DE69626118T2 - Verwendung von sulfaminsäuren derivaten, acrylsulfonamiden oder sulfonylcarbonaten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des spiegels von lipoproteinen - Google Patents
Verwendung von sulfaminsäuren derivaten, acrylsulfonamiden oder sulfonylcarbonaten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des spiegels von lipoproteinenInfo
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Description
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind vollständig beschrieben in der gleichzeitig anhängigen US-Anmeldung mit dem Aktenzeichen 08/223 932, eingereicht am 13. April 1994, veröffentlicht als WO 94/26702. Die Verwendung der Verbindungen dieser Lehre erfolgt bei Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
- Die Verbindungen der gleichzeitig anhängigen Anmeldung zeigen eine erhöhte chemische Stabilität gegenüber denen des US-Patents Nr. 5 245 068.
- Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen Lipoprotein(a), Lp(a) und insbesondere Verfahren und Mittel zur Verringerung von dessen Plasmakonzentrationen, um eine vorteilhafte therapeutische Wirkung zu erreichen.
- Das als Lipoprotein(a) oder Lp(a) bekannte Makromolekül ist ein Komplex aus Low-Density-Lipoproteinen (LDL) und einem hydrophilen Glycoprotein, das den Namen Apolipoprotein(a) oder Apo(a) erhielt. Das Hauptprotein von LDL ist Apo-B-100 und Apo(a) ist an die Apo-B-Einheit von LDL durch eine Disulfidbindung gebunden. LDL ist der Haupttransporter von Cholesterin in humanem Plasma. Die physiologische Funktion von Lp(a) ist unbekannt.
- Apo(a) ist hinsichtlich der Struktur anderen Lipoproteinen nicht ähnlich, zeigt jedoch eine Ähnlichkeit mit einem anderen Plasmaprotein mit der Bezeichnung Plasminogen. Die Struktur von Plasminogen umfasst fünf Tandern-Repeathomologe-Domänen mit der Bezeichnung Kringles (Kringles I- V), wobei dies durch drei Disulfidbrücken im Inneren stabilisierte brezelähnliche Strukturen mit einer anschließenden Proteasedomäne sind. Kringle-Strukturen wurden in verschiedenen anderen Proteinen, wie Prothrombin, Gewebeplasminogenaktivator (t-PA), Urokinase und Koagulationsfaktor XTI identifiziert (Utermann, Science, 1989; 246: 904-910). Apo(a) besitzt keine I bis III von Plasminogen ähnliche Kringles, jedoch mehrfache Kopien der der vierten von Plasminogen ähnlichen Kringle-Domäne und eine Einfachkopie einer der fünften von Plasminogen (Kringle-5) ähnlichen Kringle-Domäne. Apo(a) enthält auch eine Proteasedomäne.
- Lp(a) wurde zum ersten Mal von Berg 1963 (Berg, Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1963; 59: 363) als mit der LDL- Fraktion im Plasma von einigen Individuen verbundene Antigenaktivität identifiziert. Die Plasma-Lp(a)-Spiegel variieren bei verschiedenen Individuen von weniger als 2 mg/dL bis größer als 200 mg/dL. Erhöhte Plasma-Lp(a)-Spiegel werden als Risikofaktor für Atherosklerose entweder allein oder in Verbindung mit erhöhten LDL-Spiegeln betrachtet (Kostner et al., Circulation, 1989; 80(5): 1313-1319, worin frühere Forscher angegeben sind). Die Plasmakonzentration von Lp(a) und die Größe von Apo(a) sind genetisch bestimmt (Gavish et al., J. Clin. Invest., 1989; 84: 2021-2027).
- Die Entdeckung der Homologie von Apo(a) zu Plasminogen führte zu weiteren Forschungen hinsichtlich der Rolle, die Lp(a) spielt. Hajjar et al., Nature, 1989; 339: 303-305 bedachten die Ähnlichkeit zwischen der Apo(a)-Komponente von Lp(a) und Plasminogen und untersuchten die Wirkung, die Lp(a) auf die Wechselwirkung zwischen Plasminogen und der Endothelzelle haben könnte, und sie ermittelten, dass Lp(a) um die Plasminogenbindungsstellen konkurrierte und offensichtlich die Aktivierung von Plasminogen auf der Oberfläche von Endothelzellen durch t-PA hemmen konnte. Dies legt nahe, dass erhöhte Spiegel von Lp(a) die Fibrinolyse von Zelloberflächen beeinträchtigen und hemmen könnten, wodurch sie das Fibrinolysesystem stören könnten. Bei Kostner et al. (aaO) wurden HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, wie Simvastatin und Lovastatin, sowie andere bekannte cholesterinvermindernde Mittel an eine Testgruppe von Patienten verabreicht und danach Plasmaproben entnommen und geprüft. Die meisten der getesteten Mittel verringerten die Lp(a)- Spiegel nicht und tatsächlich schienen in einigen Fällen die Lp(a)-Spiegel, möglicherweise aufgrund der Stimulierung der Lp(a)-Produktion, zu steigen. Die Autoren identifizierten nur zwei Mittel, nämlich Neomycin und Niacin, die sowohl die LDL- als auch die Lp(a) -Spiegel verminderten. Diese Mittel verringern Lp(a) nur in einem begrenztem Maß und daher und auch wegen toxischer Nebenwirkungen scheinen sie keinen gangbaren therapeutischen Weg zu bieten.
- Daher besteht Bedarf für ein effektives Verfahren und damit verbundene Mittel zur Verringerung der Plasma-Lp(a)- Spiegel.
- Die Rolle von Lipoprotein(a) wurde bei Patienten, die an einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung litten, untersucht und es wurde bestimmt, dass sie signifikant höhere Spiegel von Lipoprotein(a), von von Proteinen mittlerer Dichte getragenen Lipiden, Low-Density-Lipoprotein Cholesterin und niedrigere Spiegel von High-Density- Lipoproteinen als Kontrollpersonen aufweisen. Diese sind dann Hauptrisikofaktoren für eine ischämische zerebrovaskuläre Erkrankung (Pedro-Botck, Stroke, 1992; 23(11): 1556- 1562).
- Lipoprotein(a) ist ein genetischer, unabhängiger und kritischer Risikofaktor für ischämischen Schlag, insbesondere bei jungen Erwachsenen (Nagayama, Stroke, 1994; 25(1): 74- 78).
- Hohe Serum-Lipoprotein(a)-Spiegel sind ein unabhängiger Risikofaktor bei der Entwicklung eines Hirninfarkts (Shintani, Stroke, 1993; 24(7): 965-969).
- Erhöhte Plasmaspiegel von Lp(a)-Lipoprotein wurden mit der Entwicklung einer frühzeitigen Atherosklerose im Koronarkreislauf verbunden (Valentine, Arch. Intern. Med., 1994; 154: 801-806)
- Die Prophylaxe einer Restenose nach einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastik durch Verminderung der Lipoprotein(a)-Spiegel mit Low-Density-Lipoprotein-Apherese wird bei Daida, Am. J. Card., 1994; 73(15): 1037-1040 berichtet.
- Serum-Lp(a) ist ein mit der Stenose von Schlagadertransplantaten verbundener unabhängiger Faktor (Hoff, Circulation, 1988; 77(6): 1238-1243).
- Die vorliegende Erfindung ist auf neue Verwendungszwecke der Verbindungen der folgenden Formel I gerichtet.
- Die Verbindungen sind Verbindungen der Formel
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: X und Y ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und (CR'R")n, wobei n eine ganze Zahl von eins bis vier ist und R' und R" jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Cycloalkyl, optional substituiertes Phenyl sind oder R' und R" zusammen ein Spirocycloalkyl oder ein Carbonyl bilden;
- wobei mindestens einer der Reste X und Y (CR'R")n ist und wobei ferner, wenn X und Y beide (CR'R")n und R' und R" Wasserstoff sind und n eins ist, R&sub1; und R&sub2; Aryl sind;
- R Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
- R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (a) Phenyl oder Phenoxy, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 5 Substituenten, die ausgewählt sind aus
- Phenyl,
- einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt ist,
- einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt ist,
- Phenoxy,
- Hydroxy,
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Nitro,
- Trifluormethyl,
- -COOH,
- -COO-Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerade oder verzweigt ist,
- -(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p null oder eins ist und jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
- (b) 1- oder 2-Naphthyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Phenyl,
- einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt ist,
- einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt ist,
- Hydroxy,
- Phenoxy,
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Nitro,
- Trifluormethyl,
- -COOH,
- -COO-Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerade oder verzweigt ist,
- -(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebene Bedeutung besitzen;
- (c) Arylalkyl;
- (d) einer geraden oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält; oder
- (e) einer Adamantyl- oder Cycloalkylgruppe, wobei die Cycloalkyleinheit 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt;
- wobei:
- (i) wenn X (CH&sub2;)n ist, Y Sauerstoff ist und R&sub1; ein substituiertes Phenyl ist, dann R&sub2; ein substituiertes Phenyl ist;
- (ii) wenn Y Sauerstoff ist, X (CH&sub2;)n ist, R&sub2; Phenyl oder Naphthyl ist, dann R&sub1; keine gerade oder verzweigte Alkylkette ist; und
- (iii) die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
- Zweckmäßige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I:
- wobei R&sub1; Phenyl oder in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist,
- wobei R&sub2; Phenyl oder in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist, wobei jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; Phenyl ist,
- wobei jedes Phenyl in den 2,6-Positionen disubstituiert ist,
- wobei R&sub1; in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist
- und R&sub2; in den 2,4,6-Positionen trisubstituiertes Phenyl ist,
- wobei R&sub1; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl ist und R&sub2; 2,6-Bis(1- methylethyl)phenyl oder 2,4,6-Tris(1-methylethyl)phenyl ist,
- wobei einer der Reste R&sub1; und R&sub2; die Gruppe
- worin t null oder 1 bis 4 ist, w null oder 1 bis 4 ist, wobei die Summe von t und w nicht größer als 5 ist, ist; R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder, wenn R&sub5; Wasserstoff ist, R&sub6; aus den für R&sub7; definierten Gruppen ausgewählt sein kann; und R&sub7; Phenyl oder Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geraden oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl,
- -COOH, COO-Alkyl mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p, R&sub3; und R&sub4; die oben definierten Bedeutungen besitzen, ist.
- Weitere zweckmäßige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
- worin
- X Sauerstoff, Schwefel oder (CR'R")n ist;
- Y Sauerstoff, Schwefel oder (CR'R")n mit dem Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste X oder Y (CR'R")n ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R' und R" jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, optional substituiertes Phenyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Cycloalkyl sind oder R' und R" zusammen eine Carbonyl- oder Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, ist;
- R Wasserstoff ist;
- R&sub1; optional substituiertes Phenyl, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
- R&sub2; optional substituiertes Phenyl, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, optional substituiertes Phenoxy ist, mit dem Vorbehalt, dass nur, wenn X (CR'R")n ist, R&sub1; optional substituiertes Phenoxy sein kann, und nur, wenn Y (CR'R")n ist, R&sub2; optional substituiertes Phenoxy sein kann, und mit dem weiteren Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub2; optional substituiertes Phenyl oder Phenoxy ist.
- Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
- X Sauerstoff ist;
- Y (CR'R")n, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, ist;
- R Wasserstoff ist;
- R&sub1; optional substituiertes Phenyl ist;
- R&sub2; optional substituiertes Phenyl oder Phenoxy, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
- R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, optional substituiertes Phenyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Cycloalkyl sind oder R' und R" zusammen ein Carbonyl oder Spirocycloalkyl bilden.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen stellen eine Klasse von N-Acyl-sulfamsäureestern (oder -thioestern), N-Acyl-sulfonamiden und N-Sulfonyl-carbaminsäureestern (oder -thioestern) bereit, die ACAT- Inhibitoren sind, von denen nun ermittelt wurde, dass sie bei der Behandlung einer zerebrovaskulären Erkrankung, wie Schlaganfall, eine periphere Gefäßerkrankung und Restenose, verwendbar sind. Es wurde ermittelt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verringerung von Lp(a) wirksam sind.
- In der obigen Formel umfassen erläuternde Beispiele für gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1-20 Kohlenstoffatomen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Hexadecyl-, 2,2-Dimethyldodecyl-, 2-Tetradecyl- und n-Octadecylgruppen.
- Erläuternde Beispiele für gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1-20 Kohlenstoffatomen und 1-3 Doppelbindungen umfassen Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3- Pentenyl, 2-Octenyl, 5-Nonenyl, 4-Undecenyl, 5-Heptadecenyl, 3-Octadecenyl, 9-Octadecenyl, 2,2-Dimethyl-11- eicosenyl, 9,12-Octadecadienyl und Hexadecenyl.
- Gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen umfassen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, tert-Butoxy und Pentyloxy.
- Erläuternde Beispiele für gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die in Formel I verwendet werden, umfassen Ethyl, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Pentyl, n-Butyl und tert-Butyl.
- Erläuternde Beispiele für Cycloalkylgruppen, die in Formel I verwendet werden, umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Tetrahydronaphthyl und 1- oder 2-Adamantyl.
- Spirocycloalkylgruppen sind beispielsweise Spirocyclopropyl, Spirocyclobutyl, Spirocyclopentyl und Spirocyclohexyl.
- Erläuternde Beispiele für Arylalkylgruppen sind Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, Benzhydryl, 2,2-Diphenylethyl und 3,3-Diphenylpropyl.
- Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I werden ebenfalls als Teil der vorliegenden Erfindung umfasst.
- Die Basesalze können aus Verbindungen der Formel I durch Reaktion der letzteren mit einem Äquivalent einer geeigneten nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Base und anschließendes Abdampfen des für die Reaktion verwendeten Lösemittels und, falls erforderlich, Umkristallisieren des Salzes gebildet werden. Die Verbindungen der Formel I können aus dem Basesalz durch Reaktion des Salzes mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Säure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder Essigsäure, zurückgewonnen werden.
- Geeignete Basen zur Bildung von Basesalzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Amine, wie Triethylamin oder Dibutylamin, oder Alkalimetallbasen und Erdalkalimetallbasen. Als Salzbildner bevorzugte Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide sind die Hydroxide von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium. Die zur Bildung von nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salzen geeignete Klasse von Basen ist Praktikern auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt. Siehe beispielsweise SN Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19.
- Geeignete Säuren zur Bildung von Säuresalzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine basische Gruppe enthalten, umfassen, ohne hierauf zwangsläufig beschränkt zu sein, Essigsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Weinsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Pamoasäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure und Weinsäure. Die Säureadditionssalze werden durch einschlägig bekannte Verfahren gebildet.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer Zentren in der Verbindung in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrachtet alle stereoisomeren Formen der Verbindung sowie Gemische derselben einschließlich der racemischen Gemische.
- Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl., existieren. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als mit den nicht-solvatisierten Formen äquivalent betrachtet.
- Übliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, worin einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Phenyl ist, und zweckmäßigerweise, worin einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein substituiertes Phenyl ist, und vorzugsweise, worin einer der Reste R&sub1; und R&sub2; in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform sind sowohl R&sub1; als auch R&sub2; in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R&sub1; in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl und R&sub2; in den 2,4,6- Positionen trisubstituiert.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R&sub1; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl; und R&sub2; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl oder 2,4,6-Tris(1- methylethyl)phenyl.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden:
- Sulfamsäure-(phenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]- 2,4,6-tris(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,4,6- tris(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[adamantanacetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
- Sulfamsäure-(decanoyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(dodecanoyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- 2,6-Bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]benzolacetamid,
- 2,6-Bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]benzolacetamid-natriumsalz,
- 2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,4,6-tris(1- methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]carbamat,
- 2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,4,6-tris(1- methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]carbamat-natriumsalz,
- Sulfamsäure-(1-oxo-3,3-diphenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,6-dichlorphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,6-dichlorphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-trans-[(2-phenylcyclopropyl)carbonyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,5-dimethoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,4,6-trimethoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,4,6-trimethylphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2-thiophenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[3-thiophenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2-methoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(oxophenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2-trifluormethylphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1- methylethyl)phenyleter,
- Sulfamsäure-(1-oxo-2-phenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(cyclopentylphenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(cyclohexylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(diphenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(triphenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[(1-phenylcyclopentyl)-carbonyl]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(3-methyl-1-oxo-2-phenylpentyl)-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(1-oxo-2-phenylbutyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(cyclohexylphenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(1-oxo-2,2-diphenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[(9H-fluoren-9-yl)carbonyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(1-oxo-3-phenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-2- propenyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]propyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[(acetyloxy)[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[hydroxy[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[fluor[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]- 2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(3-methyl-1-oxo-2-phenyl-pentyl)-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester-natriumsalz;
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-phenoxy]acetyl]- 2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenoxy]acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester und
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-phenyl]acetyl]-2,6- bis(phenyl)phenylester.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Lp(a) zu verringern, ist in der folgenden Tabelle I zusammengefasst. Das Verfahren war: neun männliche "Cynomolgus"- Affen (Macaca fascicularis, 4-5 kg) wurden bei Standardaffenfutter (das weniger als 5% Fett und nur Spurenmengen von Cholesterin enthielt) gehalten. Das Futter stand täglich von 9 Uhr morgens bis 2 Uhr nachmittags zur Verfügung. Diese Tiere transportieren etwa gleiche Mengen Cholesterin in HDL (47%) und LDL (51%) und sie besitzen im Vergleich zu Menschen wenig Triglyceride (etwa 50 mg/dL). Fünf wöchentliche Blutproben wurden betäubten festgehaltenen Tieren entnommen, und danach erhielten die Tiere täglich vor den Mahlzeiten (während drei Wochen mit 30 mg/kg) Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester (im folgenden die Verbindung) durch Einarbeiten desselben in Hafermehlsahnepasteten (Little Debbie Snack Cakes, McKee Foods, Collegedale, Tennessee). "Tang breakfast beverage crystals" (Kraft General Foods, Inc., White Plains, New York) und eine zusätzliche Sahnefüllung wurden ebenfalls einzelnen Nahrungsgaben zugeführt. Die meisten Tiere verzehrten das arzneimittelhaltige Behandlungsmittel unmittelbar, da sie während der Nacht ohne Nahrung waren. Sie erhielten ihre Tagesmahlzeit erst, wenn sie das Behandlungsmittel verzehrt hatten. Die mittleren Plasmacholesterinwerte (obere Zeile) und Lp(a)-Werte (untere Zeile) sind im folgenden angegeben (alle Werte in mg/dL). Die Arzneimittelbehandlung erfolgte in den Wochen 6 bis 8 und ist in Tabelle I in Fettdruck angegeben. TABELLE 1
- Die durchschnittlichen Grundlinienwerte für Cholesterin und Lp(a) betrugen 154 bzw. 16,6 mg/dL. Unter Verwendung dieser Werte beträgt die prozentuale Abnahme für Cholesterin und Lp(a) 28% bzw. 31%. Es ist wichtig, anzumerken, dass jedes Tier eine Abnahme von Cholesterin und Lp(a) zeigte, d. h. es gab keine auf die Verbindung nicht ansprechenden Tiere. Die Abnahme des Gesamtcholesterins beruhte hauptsächlich auf einer Abnahme von LDL-Cholesterin.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher in pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von Schlaganfall, einer peripheren Gefäßerkrankung und Restenose verwendbar.
- Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel zur Behandlung von Schlaganfall, einer peripheren Gefäßerkrankung und Restenose werden die Verbindungen der Formel I oder II oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben mit Dosismengen von 250 bis 3000 mg pro Tag an den Patienten verabreicht. Für einen normalen erwachsenen Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht lässt sich dies in eine Dosierung von 5 bis 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag übersetzen. Die speziell verwendeten Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der Aktivität der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig.
Claims (11)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
derselben, worin:
X und Y ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und
(CR'R")n, wobei n eine ganze Zahl von eins bis vier
ist und R' und R" jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Acyloxy,
Cycloalkyl, optional substituiertes Phenyl sind oder
R' und R" zusammen ein Spirocycloalkyl oder ein
Carbonyl bilden;
wobei mindestens einer der Reste X und Y (CR'R")n ist
und wobei ferner, wenn X und Y beide (CR'R")n und R'
und R" Wasserstoff sind und n eins ist, R&sub1; und R&sub2; Aryl
sind;
R Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus
(a) Phenyl oder Phenoxy, die jeweils unsubstituiert
oder substituiert sind mit 1 bis 5 Substituenten, die
ausgewählt sind aus
Phenyl,
einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
gerade oder verzweigt ist,
einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
gerade oder verzweigt ist,
Phenoxy,
Hydroxy,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro, Trifluormethyl,
-COOH,
-COO-Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweist und gerade oder verzweigt ist,
-(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p null oder eins ist und jeder der
Reste R&sub3; und R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder
einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen;
(b) 1- oder 2-Naphthyl, das unsubstituiert oder
substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die
ausgewählt sind aus
Phenyl,
einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
gerade oder verzweigt ist,
einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
gerade oder verzweigt ist,
Hydroxy,
Phenoxy,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro,
Trifluormethyl,
-COOH,
-COO-Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweist und gerade oder verzweigt ist,
-(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebene
Bedeutung
besitzen;
(c) Arylalkyl;
(d) einer geraden oder verzweigten Alkylkette mit 1
bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis
3 Doppelbindungen enthält; oder
(e) einer Adamantyl- oder Cycloalkylgruppe, wobei die
Cycloalkyleinheit 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt;
wobei:
(i) wenn X (CH&sub2;)n ist, Y Sauerstoff ist und R&sub1; ein
substituiertes Phenyl ist, dann R&sub2; ein substituiertes
Phenyl ist;
(ii) wenn Y Sauerstoff ist, X (CH&sub2;)n ist, R&sub2; Phenyl
oder Naphthyl ist, dann R&sub1; keine gerade oder
verzweigte Alkylkette ist; und
(iii) die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Senkung des
Serum- oder Plasmaspiegels von Lp (a) bei einem
Säugetier, zur Behandlung einer Erkrankung peripherer
Gefäße, von Restenose oder einer cerebrovaskulären
Erkrankung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; Phenyl oder in
den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; Phenyl oder in
den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei jeder der Reste R&sub1;
und R&sub2; Phenyl ist oder jedes Phenyl in den 2,6-
Positionen disubstituiert ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; in den 2,6-
Positionen disubstituiertes Phenyl ist und R&sub2; in den
2,4,6-Positionen trisubstituiertes Phenyl ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; 2,6-Bis(1-
methylethyl)phenyl und R&sub2; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl
oder 2,4,6-Tris(1-methylethyl)phenyl ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; Phenyl oder in
den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist, wobei
R&sub2; Phenyl oder in den 2,6-Positionen disubstituiertes
Phenyl ist, wobei jeder der Reste R&sub1; und 1% Phenyl ist,
wobei jedes Phenyl in den 2,6-Positionen
disubstituiert ist, wobei R&sub1; in den 2,6-Positionen
disubstituiertes Phenyl ist und R&sub2; in den 2,4,6-Positionen
trisubstituiertes Phenyl ist, wobei R&sub1; 2,6-Bis(1-
methylethyl)phenyl ist und R&sub2; 2,6-Bis(1-
methylethyl)phenyl oder 2,4,6-Tris(1-
methylethyl)phenyl ist, wobei einer der Reste R&sub1; und R&sub2;
die Gruppe
worin t null oder 1 bis 4 ist, w null oder 1 bis 4
ist, wobei die Summe von t und w nicht größer als 5
ist, ist; R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander aus
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ausgewählt sind, oder, wenn R&sub5; Wasserstoff ist, R&sub6; aus
den für R&sub7; definierten Gruppen ausgewählt sein kann;
und R&sub7; Phenyl oder Phenyl, das mit 1 bis 3
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer
geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, einer geraden oder verzweigten
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy,
Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl,
-COOH, COO-Alkyl mit Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p, R&sub3; und R&sub4; die oben
definierten Bedeutungen besitzen, ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, worin
X Sauerstoff, Schwefel oder (CR'R")n ist;
Y Sauerstoff, Schwefel oder (CR'R")n mit dem
Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste X oder Y
(CR'R")n ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist
und R' und R" jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffen, optional substituiertes Phenyl, Halogen,
Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Cycloalkyl sind oder R' und
R" zusammen eine Carbonyl- oder Spirocycloalkylgruppe
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, ist;
R Wasserstoff ist;
R&sub1; optional substituiertes Phenyl, gerades oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub2; optional substituiertes Phenyl, gerades oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, optional
substituiertes Phenoxy ist, mit dem Vorbehalt, dass nur, wenn
X (CR'R")n ist, R&sub1; optional substituiertes Phenoxy sein
kann, und nur, wenn Y (CR'R")n ist, R&sub2; optional
substituiertes Phenoxy sein kann, und mit dem weiteren
Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub2;
optional substituiertes Phenyl oder Phenoxy ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei
X Sauerstoff ist;
Y (CR'R")n, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist,
ist;
R Wasserstoff ist;
R&sub1; optional substituiertes Phenyl ist;
R&sub2; optional substituiertes Phenyl oder Phenoxy,
gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
ist;
R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, gerades
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
optional substituiertes Phenyl, Halogen, Hydroxy,
Alkoxy, Acyloxy, Cycloalkyl sind oder R' und R" zusammen
ein Carbonyl oder Spirocycloalkyl bilden.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die verwendete
Verbindung ausgewählt ist aus:
Sulfamsäure-(phenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-
2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-
acetyl]-2,4,6-tris(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl] -
2,4,6-tris(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[adamantanacetyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-
2,6-bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-
acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
Sulfamsäure-(decanoyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(dodecanoyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
2,6-Bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]benzolacetamid,
2,6-Bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]benzolacetamidnatriumsalz,
2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,4,6-tris(1-
methylethyl) phenyl] methyl] sulfonyl] carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]carbamatnatriumsalz,
Sulfamsäure-(1-oxo-3,3-diphenylpropyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,6-dichlorphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,6-dichlorphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-trans-[(2-phenylcyclopropyl)carbonyl]-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,5-dimethoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,4,6-trimethoxyphenyl(acetyl)]-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,4,6-trimethylphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2-thiophenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[3-thiophenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2-methoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(oxophenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2-trifluormethylphenyl(acetyl)]-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(1-oxo-2-phenylpropyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(cyclopentylphenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(cyclohexylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(diphenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(triphenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[(1-phenylcyclopentyl)-carbonyl]-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(3-methyl-1-oxo-2-phenylpentyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(1-oxo-2-phenylbutyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(cyclohexylphenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(1-oxo-2,2-diphenylpropyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[(9H-fluoren-9-yl)carbonyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(1-oxo-3-phenylpropyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]-2-propenyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]propyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[(acetyloxy)[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[hydroxy[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[fluor[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(3-methyl-1-oxo-2-phenyl-pentyl)-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-
phenoxy]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenoxy]acetyl]-
2,6-bis(1-methylethyl)phenylester und
Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-
phenyl]acetyl]-2,6-bis(phenyl)phenylester.
11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Sulfamsäure-[[2,4,6-
tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester verabreicht wird.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US303195P | 1995-08-04 | 1995-08-04 | |
PCT/US1996/011366 WO1997005868A1 (en) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69626118D1 DE69626118D1 (de) | 2003-03-13 |
DE69626118T2 true DE69626118T2 (de) | 2003-11-27 |
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ID=21703764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69626118T Expired - Fee Related DE69626118T2 (de) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Verwendung von sulfaminsäuren derivaten, acrylsulfonamiden oder sulfonylcarbonaten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des spiegels von lipoproteinen |
Country Status (27)
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