DE69626118T2 - Verwendung von sulfaminsäuren derivaten, acrylsulfonamiden oder sulfonylcarbonaten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des spiegels von lipoproteinen - Google Patents
Verwendung von sulfaminsäuren derivaten, acrylsulfonamiden oder sulfonylcarbonaten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des spiegels von lipoproteinenInfo
- Publication number
- DE69626118T2 DE69626118T2 DE69626118T DE69626118T DE69626118T2 DE 69626118 T2 DE69626118 T2 DE 69626118T2 DE 69626118 T DE69626118 T DE 69626118T DE 69626118 T DE69626118 T DE 69626118T DE 69626118 T2 DE69626118 T2 DE 69626118T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenyl
- methylethyl
- bis
- sulfamic acid
- phenyl ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 title description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 title description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 claims description 43
- -1 2,6-bis(1-methylethyl)phenyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 claims description 35
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCNHIFFZTIRZJA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(2,6-dichlorophenyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HCNHIFFZTIRZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- YMAGTZGBRJWOIL-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C YMAGTZGBRJWOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPFCHZANSTXMQB-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-(2,2,2-triphenylacetyl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RPFCHZANSTXMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVCAXWLFXNFPRF-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-(2-thiophen-2-ylacetyl)phenyl] sulfamate Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)C=1C(=C(C(=CC1)C(C)C)OS(N)(=O)=O)C(C)C NVCAXWLFXNFPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOGOAOVZHJYIRZ-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-(2-thiophen-3-ylacetyl)phenyl] sulfamate Chemical compound S1C=C(C=C1)CC(=O)C=1C(=C(C(=CC1)C(C)C)OS(N)(=O)=O)C(C)C BOGOAOVZHJYIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNYUYZOQGFPICG-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C RNYUYZOQGFPICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXSBEGRJNHLGJI-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-(2,4,6-trimethylphenyl)acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=C(C)C=C(C)C=C1C LXSBEGRJNHLGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFHDHZYMGPGQLF-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1OCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C FFHDHZYMGPGQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WULXTSHMWQGJBB-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate;sodium Chemical compound [Na].CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C WULXTSHMWQGJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQRMTMWIXSZJNP-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]prop-2-enoyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C WQRMTMWIXSZJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKSWLSQKFBJGQJ-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]propanoyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C KKSWLSQKFBJGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNQIZEQUAUEZSA-UHFFFAOYSA-N [2,6-diphenyl-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C(C(=C1OS(N)(=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FNQIZEQUAUEZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBHZMFUKPWDNEH-UHFFFAOYSA-N [2-[2,4-di(propan-2-yl)-3-sulfamoyloxyphenyl]-2-oxo-1-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]ethyl] acetate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C(OC(C)=O)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C IBHZMFUKPWDNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNRBLGKOBXBNQA-UHFFFAOYSA-N [3-(1-phenylcyclopentanecarbonyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CCCC1 QNRBLGKOBXBNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXIWGHCSLXAJLL-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-diphenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXIWGHCSLXAJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWQGQWCZHWFFBB-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-diphenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWQGQWCZHWFFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHGJDLJINRPFDO-UHFFFAOYSA-N [3-(2-cyclohexyl-2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LHGJDLJINRPFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVZUKCLORBYVAB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-cyclohexylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1CCCCC1 TVZUKCLORBYVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRWVKVSNGVJKET-UHFFFAOYSA-N [3-(2-cyclopentyl-2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 GRWVKVSNGVJKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWMRVLOOUQKYSS-UHFFFAOYSA-N [3-(2-oxo-2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 MWMRVLOOUQKYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVUYWXXLGSVQEH-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 LVUYWXXLGSVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WERGUDHVRRAQIA-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylbutanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C WERGUDHVRRAQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONKLECGKWMBEJQ-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 ONKLECGKWMBEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUHZAAZJJIQGBP-UHFFFAOYSA-N [3-(3,3-diphenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WUHZAAZJJIQGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLCRUODBCQNCBH-UHFFFAOYSA-N [3-(3-methyl-2-phenylpentanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C QLCRUODBCQNCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKIZTHMHKWZOPD-UHFFFAOYSA-N [3-(3-methyl-2-phenylpentanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(C(C)CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C BKIZTHMHKWZOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKPBDXIXQLCDMW-UHFFFAOYSA-N [3-(3-phenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 YKPBDXIXQLCDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEUKVMHUFHMJNZ-UHFFFAOYSA-N [3-(9h-fluorene-9-carbonyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 IEUKVMHUFHMJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGCMWWNQMXOKTK-RBUKOAKNSA-N [3-[(1r,2r)-2-phenylcyclopropanecarbonyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 LGCMWWNQMXOKTK-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims description 2
- COLDWNCECCAUKF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(1-adamantyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)C=1C(=C(C(=CC=1)C(C)C)OS(N)(=O)=O)C(C)C COLDWNCECCAUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUKGWEPYJTUIFU-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC(=O)C=2C(=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=2)C(C)C)=C1 VUKGWEPYJTUIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWMCJIVWYXESEB-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C VWMCJIVWYXESEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZJUPTJTXXIRGP-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C XZJUPTJTXXIRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODLHXSJZGOAYGM-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C ODLHXSJZGOAYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBVKHCGXRZSBCL-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C XBVKHCGXRZSBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBRVUELQHAZESK-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate;sodium Chemical compound [Na].CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C SBRVUELQHAZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDHOUTXDEJOEFF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-fluoro-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C(F)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C DDHOUTXDEJOEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVDBZLKUTRQIEF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-hydroxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C(O)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C UVDBZLKUTRQIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXHYZVZSMDLNBQ-UHFFFAOYSA-N [3-decanoyl-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C DXHYZVZSMDLNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDKIUQCUWFKCBF-UHFFFAOYSA-N [3-dodecanoyl-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C SDKIUQCUWFKCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- MLTPEFJUDCICLN-UHFFFAOYSA-M sodium;n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-n-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]carbamate Chemical compound [Na+].CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)N(C([O-])=O)C1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C MLTPEFJUDCICLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- PZVXVEZHFRHQHE-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F PZVXVEZHFRHQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- RBKROWMSHXBCHZ-UHFFFAOYSA-N carbamoyl [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methanesulfonate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C(S(=O)(=O)OC(N)=O)C1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C RBKROWMSHXBCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 7
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 7
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000595925 Homo sapiens Plasminogen-like protein B Proteins 0.000 description 3
- 102100035195 Plasminogen-like protein B Human genes 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYYNMGHSYRARKT-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C OYYNMGHSYRARKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- VDVOVCQGNWNNSU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)OCl(O)F Chemical compound C1=CC=C(C=C1)OCl(O)F VDVOVCQGNWNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- LPSLDTRJJRBXNB-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]carbamic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)N(C(O)=O)C1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C LPSLDTRJJRBXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000035611 feeding Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000012177 snack cakes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind vollständig beschrieben in der gleichzeitig anhängigen US-Anmeldung mit dem Aktenzeichen 08/223 932, eingereicht am 13. April 1994, veröffentlicht als WO 94/26702. Die Verwendung der Verbindungen dieser Lehre erfolgt bei Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
- Die Verbindungen der gleichzeitig anhängigen Anmeldung zeigen eine erhöhte chemische Stabilität gegenüber denen des US-Patents Nr. 5 245 068.
- Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen Lipoprotein(a), Lp(a) und insbesondere Verfahren und Mittel zur Verringerung von dessen Plasmakonzentrationen, um eine vorteilhafte therapeutische Wirkung zu erreichen.
- Das als Lipoprotein(a) oder Lp(a) bekannte Makromolekül ist ein Komplex aus Low-Density-Lipoproteinen (LDL) und einem hydrophilen Glycoprotein, das den Namen Apolipoprotein(a) oder Apo(a) erhielt. Das Hauptprotein von LDL ist Apo-B-100 und Apo(a) ist an die Apo-B-Einheit von LDL durch eine Disulfidbindung gebunden. LDL ist der Haupttransporter von Cholesterin in humanem Plasma. Die physiologische Funktion von Lp(a) ist unbekannt.
- Apo(a) ist hinsichtlich der Struktur anderen Lipoproteinen nicht ähnlich, zeigt jedoch eine Ähnlichkeit mit einem anderen Plasmaprotein mit der Bezeichnung Plasminogen. Die Struktur von Plasminogen umfasst fünf Tandern-Repeathomologe-Domänen mit der Bezeichnung Kringles (Kringles I- V), wobei dies durch drei Disulfidbrücken im Inneren stabilisierte brezelähnliche Strukturen mit einer anschließenden Proteasedomäne sind. Kringle-Strukturen wurden in verschiedenen anderen Proteinen, wie Prothrombin, Gewebeplasminogenaktivator (t-PA), Urokinase und Koagulationsfaktor XTI identifiziert (Utermann, Science, 1989; 246: 904-910). Apo(a) besitzt keine I bis III von Plasminogen ähnliche Kringles, jedoch mehrfache Kopien der der vierten von Plasminogen ähnlichen Kringle-Domäne und eine Einfachkopie einer der fünften von Plasminogen (Kringle-5) ähnlichen Kringle-Domäne. Apo(a) enthält auch eine Proteasedomäne.
- Lp(a) wurde zum ersten Mal von Berg 1963 (Berg, Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1963; 59: 363) als mit der LDL- Fraktion im Plasma von einigen Individuen verbundene Antigenaktivität identifiziert. Die Plasma-Lp(a)-Spiegel variieren bei verschiedenen Individuen von weniger als 2 mg/dL bis größer als 200 mg/dL. Erhöhte Plasma-Lp(a)-Spiegel werden als Risikofaktor für Atherosklerose entweder allein oder in Verbindung mit erhöhten LDL-Spiegeln betrachtet (Kostner et al., Circulation, 1989; 80(5): 1313-1319, worin frühere Forscher angegeben sind). Die Plasmakonzentration von Lp(a) und die Größe von Apo(a) sind genetisch bestimmt (Gavish et al., J. Clin. Invest., 1989; 84: 2021-2027).
- Die Entdeckung der Homologie von Apo(a) zu Plasminogen führte zu weiteren Forschungen hinsichtlich der Rolle, die Lp(a) spielt. Hajjar et al., Nature, 1989; 339: 303-305 bedachten die Ähnlichkeit zwischen der Apo(a)-Komponente von Lp(a) und Plasminogen und untersuchten die Wirkung, die Lp(a) auf die Wechselwirkung zwischen Plasminogen und der Endothelzelle haben könnte, und sie ermittelten, dass Lp(a) um die Plasminogenbindungsstellen konkurrierte und offensichtlich die Aktivierung von Plasminogen auf der Oberfläche von Endothelzellen durch t-PA hemmen konnte. Dies legt nahe, dass erhöhte Spiegel von Lp(a) die Fibrinolyse von Zelloberflächen beeinträchtigen und hemmen könnten, wodurch sie das Fibrinolysesystem stören könnten. Bei Kostner et al. (aaO) wurden HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, wie Simvastatin und Lovastatin, sowie andere bekannte cholesterinvermindernde Mittel an eine Testgruppe von Patienten verabreicht und danach Plasmaproben entnommen und geprüft. Die meisten der getesteten Mittel verringerten die Lp(a)- Spiegel nicht und tatsächlich schienen in einigen Fällen die Lp(a)-Spiegel, möglicherweise aufgrund der Stimulierung der Lp(a)-Produktion, zu steigen. Die Autoren identifizierten nur zwei Mittel, nämlich Neomycin und Niacin, die sowohl die LDL- als auch die Lp(a) -Spiegel verminderten. Diese Mittel verringern Lp(a) nur in einem begrenztem Maß und daher und auch wegen toxischer Nebenwirkungen scheinen sie keinen gangbaren therapeutischen Weg zu bieten.
- Daher besteht Bedarf für ein effektives Verfahren und damit verbundene Mittel zur Verringerung der Plasma-Lp(a)- Spiegel.
- Die Rolle von Lipoprotein(a) wurde bei Patienten, die an einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung litten, untersucht und es wurde bestimmt, dass sie signifikant höhere Spiegel von Lipoprotein(a), von von Proteinen mittlerer Dichte getragenen Lipiden, Low-Density-Lipoprotein Cholesterin und niedrigere Spiegel von High-Density- Lipoproteinen als Kontrollpersonen aufweisen. Diese sind dann Hauptrisikofaktoren für eine ischämische zerebrovaskuläre Erkrankung (Pedro-Botck, Stroke, 1992; 23(11): 1556- 1562).
- Lipoprotein(a) ist ein genetischer, unabhängiger und kritischer Risikofaktor für ischämischen Schlag, insbesondere bei jungen Erwachsenen (Nagayama, Stroke, 1994; 25(1): 74- 78).
- Hohe Serum-Lipoprotein(a)-Spiegel sind ein unabhängiger Risikofaktor bei der Entwicklung eines Hirninfarkts (Shintani, Stroke, 1993; 24(7): 965-969).
- Erhöhte Plasmaspiegel von Lp(a)-Lipoprotein wurden mit der Entwicklung einer frühzeitigen Atherosklerose im Koronarkreislauf verbunden (Valentine, Arch. Intern. Med., 1994; 154: 801-806)
- Die Prophylaxe einer Restenose nach einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastik durch Verminderung der Lipoprotein(a)-Spiegel mit Low-Density-Lipoprotein-Apherese wird bei Daida, Am. J. Card., 1994; 73(15): 1037-1040 berichtet.
- Serum-Lp(a) ist ein mit der Stenose von Schlagadertransplantaten verbundener unabhängiger Faktor (Hoff, Circulation, 1988; 77(6): 1238-1243).
- Die vorliegende Erfindung ist auf neue Verwendungszwecke der Verbindungen der folgenden Formel I gerichtet.
- Die Verbindungen sind Verbindungen der Formel
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: X und Y ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und (CR'R")n, wobei n eine ganze Zahl von eins bis vier ist und R' und R" jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Cycloalkyl, optional substituiertes Phenyl sind oder R' und R" zusammen ein Spirocycloalkyl oder ein Carbonyl bilden;
- wobei mindestens einer der Reste X und Y (CR'R")n ist und wobei ferner, wenn X und Y beide (CR'R")n und R' und R" Wasserstoff sind und n eins ist, R&sub1; und R&sub2; Aryl sind;
- R Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
- R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (a) Phenyl oder Phenoxy, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 5 Substituenten, die ausgewählt sind aus
- Phenyl,
- einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt ist,
- einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt ist,
- Phenoxy,
- Hydroxy,
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Nitro,
- Trifluormethyl,
- -COOH,
- -COO-Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerade oder verzweigt ist,
- -(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p null oder eins ist und jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
- (b) 1- oder 2-Naphthyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Phenyl,
- einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt ist,
- einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt ist,
- Hydroxy,
- Phenoxy,
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Nitro,
- Trifluormethyl,
- -COOH,
- -COO-Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerade oder verzweigt ist,
- -(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebene Bedeutung besitzen;
- (c) Arylalkyl;
- (d) einer geraden oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält; oder
- (e) einer Adamantyl- oder Cycloalkylgruppe, wobei die Cycloalkyleinheit 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt;
- wobei:
- (i) wenn X (CH&sub2;)n ist, Y Sauerstoff ist und R&sub1; ein substituiertes Phenyl ist, dann R&sub2; ein substituiertes Phenyl ist;
- (ii) wenn Y Sauerstoff ist, X (CH&sub2;)n ist, R&sub2; Phenyl oder Naphthyl ist, dann R&sub1; keine gerade oder verzweigte Alkylkette ist; und
- (iii) die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
- Zweckmäßige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I:
- wobei R&sub1; Phenyl oder in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist,
- wobei R&sub2; Phenyl oder in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist, wobei jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; Phenyl ist,
- wobei jedes Phenyl in den 2,6-Positionen disubstituiert ist,
- wobei R&sub1; in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist
- und R&sub2; in den 2,4,6-Positionen trisubstituiertes Phenyl ist,
- wobei R&sub1; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl ist und R&sub2; 2,6-Bis(1- methylethyl)phenyl oder 2,4,6-Tris(1-methylethyl)phenyl ist,
- wobei einer der Reste R&sub1; und R&sub2; die Gruppe
- worin t null oder 1 bis 4 ist, w null oder 1 bis 4 ist, wobei die Summe von t und w nicht größer als 5 ist, ist; R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder, wenn R&sub5; Wasserstoff ist, R&sub6; aus den für R&sub7; definierten Gruppen ausgewählt sein kann; und R&sub7; Phenyl oder Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geraden oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl,
- -COOH, COO-Alkyl mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p, R&sub3; und R&sub4; die oben definierten Bedeutungen besitzen, ist.
- Weitere zweckmäßige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
- worin
- X Sauerstoff, Schwefel oder (CR'R")n ist;
- Y Sauerstoff, Schwefel oder (CR'R")n mit dem Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste X oder Y (CR'R")n ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R' und R" jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, optional substituiertes Phenyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Cycloalkyl sind oder R' und R" zusammen eine Carbonyl- oder Spirocycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, ist;
- R Wasserstoff ist;
- R&sub1; optional substituiertes Phenyl, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
- R&sub2; optional substituiertes Phenyl, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, optional substituiertes Phenoxy ist, mit dem Vorbehalt, dass nur, wenn X (CR'R")n ist, R&sub1; optional substituiertes Phenoxy sein kann, und nur, wenn Y (CR'R")n ist, R&sub2; optional substituiertes Phenoxy sein kann, und mit dem weiteren Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub2; optional substituiertes Phenyl oder Phenoxy ist.
- Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
- X Sauerstoff ist;
- Y (CR'R")n, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, ist;
- R Wasserstoff ist;
- R&sub1; optional substituiertes Phenyl ist;
- R&sub2; optional substituiertes Phenyl oder Phenoxy, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
- R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, optional substituiertes Phenyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Cycloalkyl sind oder R' und R" zusammen ein Carbonyl oder Spirocycloalkyl bilden.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen stellen eine Klasse von N-Acyl-sulfamsäureestern (oder -thioestern), N-Acyl-sulfonamiden und N-Sulfonyl-carbaminsäureestern (oder -thioestern) bereit, die ACAT- Inhibitoren sind, von denen nun ermittelt wurde, dass sie bei der Behandlung einer zerebrovaskulären Erkrankung, wie Schlaganfall, eine periphere Gefäßerkrankung und Restenose, verwendbar sind. Es wurde ermittelt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verringerung von Lp(a) wirksam sind.
- In der obigen Formel umfassen erläuternde Beispiele für gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1-20 Kohlenstoffatomen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Hexadecyl-, 2,2-Dimethyldodecyl-, 2-Tetradecyl- und n-Octadecylgruppen.
- Erläuternde Beispiele für gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1-20 Kohlenstoffatomen und 1-3 Doppelbindungen umfassen Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3- Pentenyl, 2-Octenyl, 5-Nonenyl, 4-Undecenyl, 5-Heptadecenyl, 3-Octadecenyl, 9-Octadecenyl, 2,2-Dimethyl-11- eicosenyl, 9,12-Octadecadienyl und Hexadecenyl.
- Gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen umfassen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, tert-Butoxy und Pentyloxy.
- Erläuternde Beispiele für gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die in Formel I verwendet werden, umfassen Ethyl, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Pentyl, n-Butyl und tert-Butyl.
- Erläuternde Beispiele für Cycloalkylgruppen, die in Formel I verwendet werden, umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Tetrahydronaphthyl und 1- oder 2-Adamantyl.
- Spirocycloalkylgruppen sind beispielsweise Spirocyclopropyl, Spirocyclobutyl, Spirocyclopentyl und Spirocyclohexyl.
- Erläuternde Beispiele für Arylalkylgruppen sind Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, Benzhydryl, 2,2-Diphenylethyl und 3,3-Diphenylpropyl.
- Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I werden ebenfalls als Teil der vorliegenden Erfindung umfasst.
- Die Basesalze können aus Verbindungen der Formel I durch Reaktion der letzteren mit einem Äquivalent einer geeigneten nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Base und anschließendes Abdampfen des für die Reaktion verwendeten Lösemittels und, falls erforderlich, Umkristallisieren des Salzes gebildet werden. Die Verbindungen der Formel I können aus dem Basesalz durch Reaktion des Salzes mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Säure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder Essigsäure, zurückgewonnen werden.
- Geeignete Basen zur Bildung von Basesalzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Amine, wie Triethylamin oder Dibutylamin, oder Alkalimetallbasen und Erdalkalimetallbasen. Als Salzbildner bevorzugte Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide sind die Hydroxide von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium. Die zur Bildung von nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salzen geeignete Klasse von Basen ist Praktikern auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt. Siehe beispielsweise SN Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19.
- Geeignete Säuren zur Bildung von Säuresalzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine basische Gruppe enthalten, umfassen, ohne hierauf zwangsläufig beschränkt zu sein, Essigsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Weinsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Pamoasäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure und Weinsäure. Die Säureadditionssalze werden durch einschlägig bekannte Verfahren gebildet.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer Zentren in der Verbindung in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrachtet alle stereoisomeren Formen der Verbindung sowie Gemische derselben einschließlich der racemischen Gemische.
- Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl., existieren. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als mit den nicht-solvatisierten Formen äquivalent betrachtet.
- Übliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, worin einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Phenyl ist, und zweckmäßigerweise, worin einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein substituiertes Phenyl ist, und vorzugsweise, worin einer der Reste R&sub1; und R&sub2; in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform sind sowohl R&sub1; als auch R&sub2; in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R&sub1; in den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl und R&sub2; in den 2,4,6- Positionen trisubstituiert.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R&sub1; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl; und R&sub2; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl oder 2,4,6-Tris(1- methylethyl)phenyl.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden:
- Sulfamsäure-(phenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]- 2,4,6-tris(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,4,6- tris(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[adamantanacetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
- Sulfamsäure-(decanoyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(dodecanoyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- 2,6-Bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]benzolacetamid,
- 2,6-Bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]benzolacetamid-natriumsalz,
- 2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,4,6-tris(1- methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]carbamat,
- 2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,4,6-tris(1- methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]carbamat-natriumsalz,
- Sulfamsäure-(1-oxo-3,3-diphenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,6-dichlorphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,6-dichlorphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-trans-[(2-phenylcyclopropyl)carbonyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,5-dimethoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,4,6-trimethoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2,4,6-trimethylphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2-thiophenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[3-thiophenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2-methoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(oxophenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[2-trifluormethylphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1- methylethyl)phenyleter,
- Sulfamsäure-(1-oxo-2-phenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(cyclopentylphenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(cyclohexylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(diphenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(triphenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[(1-phenylcyclopentyl)-carbonyl]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(3-methyl-1-oxo-2-phenylpentyl)-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(1-oxo-2-phenylbutyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(cyclohexylphenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(1-oxo-2,2-diphenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[(9H-fluoren-9-yl)carbonyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(1-oxo-3-phenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-2- propenyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]propyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[(acetyloxy)[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[hydroxy[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[fluor[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]- 2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-(3-methyl-1-oxo-2-phenyl-pentyl)-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester-natriumsalz;
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-phenoxy]acetyl]- 2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
- Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenoxy]acetyl]-2,6- bis(1-methylethyl)phenylester und
- Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-phenyl]acetyl]-2,6- bis(phenyl)phenylester.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Lp(a) zu verringern, ist in der folgenden Tabelle I zusammengefasst. Das Verfahren war: neun männliche "Cynomolgus"- Affen (Macaca fascicularis, 4-5 kg) wurden bei Standardaffenfutter (das weniger als 5% Fett und nur Spurenmengen von Cholesterin enthielt) gehalten. Das Futter stand täglich von 9 Uhr morgens bis 2 Uhr nachmittags zur Verfügung. Diese Tiere transportieren etwa gleiche Mengen Cholesterin in HDL (47%) und LDL (51%) und sie besitzen im Vergleich zu Menschen wenig Triglyceride (etwa 50 mg/dL). Fünf wöchentliche Blutproben wurden betäubten festgehaltenen Tieren entnommen, und danach erhielten die Tiere täglich vor den Mahlzeiten (während drei Wochen mit 30 mg/kg) Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-2,6-bis(1- methylethyl)phenylester (im folgenden die Verbindung) durch Einarbeiten desselben in Hafermehlsahnepasteten (Little Debbie Snack Cakes, McKee Foods, Collegedale, Tennessee). "Tang breakfast beverage crystals" (Kraft General Foods, Inc., White Plains, New York) und eine zusätzliche Sahnefüllung wurden ebenfalls einzelnen Nahrungsgaben zugeführt. Die meisten Tiere verzehrten das arzneimittelhaltige Behandlungsmittel unmittelbar, da sie während der Nacht ohne Nahrung waren. Sie erhielten ihre Tagesmahlzeit erst, wenn sie das Behandlungsmittel verzehrt hatten. Die mittleren Plasmacholesterinwerte (obere Zeile) und Lp(a)-Werte (untere Zeile) sind im folgenden angegeben (alle Werte in mg/dL). Die Arzneimittelbehandlung erfolgte in den Wochen 6 bis 8 und ist in Tabelle I in Fettdruck angegeben. TABELLE 1
- Die durchschnittlichen Grundlinienwerte für Cholesterin und Lp(a) betrugen 154 bzw. 16,6 mg/dL. Unter Verwendung dieser Werte beträgt die prozentuale Abnahme für Cholesterin und Lp(a) 28% bzw. 31%. Es ist wichtig, anzumerken, dass jedes Tier eine Abnahme von Cholesterin und Lp(a) zeigte, d. h. es gab keine auf die Verbindung nicht ansprechenden Tiere. Die Abnahme des Gesamtcholesterins beruhte hauptsächlich auf einer Abnahme von LDL-Cholesterin.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher in pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von Schlaganfall, einer peripheren Gefäßerkrankung und Restenose verwendbar.
- Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel zur Behandlung von Schlaganfall, einer peripheren Gefäßerkrankung und Restenose werden die Verbindungen der Formel I oder II oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben mit Dosismengen von 250 bis 3000 mg pro Tag an den Patienten verabreicht. Für einen normalen erwachsenen Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht lässt sich dies in eine Dosierung von 5 bis 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag übersetzen. Die speziell verwendeten Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der Aktivität der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig.
Claims (11)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
derselben, worin:
X und Y ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und
(CR'R")n, wobei n eine ganze Zahl von eins bis vier
ist und R' und R" jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Acyloxy,
Cycloalkyl, optional substituiertes Phenyl sind oder
R' und R" zusammen ein Spirocycloalkyl oder ein
Carbonyl bilden;
wobei mindestens einer der Reste X und Y (CR'R")n ist
und wobei ferner, wenn X und Y beide (CR'R")n und R'
und R" Wasserstoff sind und n eins ist, R&sub1; und R&sub2; Aryl
sind;
R Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus
(a) Phenyl oder Phenoxy, die jeweils unsubstituiert
oder substituiert sind mit 1 bis 5 Substituenten, die
ausgewählt sind aus
Phenyl,
einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
gerade oder verzweigt ist,
einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
gerade oder verzweigt ist,
Phenoxy,
Hydroxy,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro, Trifluormethyl,
-COOH,
-COO-Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweist und gerade oder verzweigt ist,
-(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p null oder eins ist und jeder der
Reste R&sub3; und R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder
einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen;
(b) 1- oder 2-Naphthyl, das unsubstituiert oder
substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die
ausgewählt sind aus
Phenyl,
einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
gerade oder verzweigt ist,
einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
gerade oder verzweigt ist,
Hydroxy,
Phenoxy,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro,
Trifluormethyl,
-COOH,
-COO-Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweist und gerade oder verzweigt ist,
-(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebene
Bedeutung
besitzen;
(c) Arylalkyl;
(d) einer geraden oder verzweigten Alkylkette mit 1
bis 20 Kohlenstoffatomen, die gesättigt ist oder 1 bis
3 Doppelbindungen enthält; oder
(e) einer Adamantyl- oder Cycloalkylgruppe, wobei die
Cycloalkyleinheit 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt;
wobei:
(i) wenn X (CH&sub2;)n ist, Y Sauerstoff ist und R&sub1; ein
substituiertes Phenyl ist, dann R&sub2; ein substituiertes
Phenyl ist;
(ii) wenn Y Sauerstoff ist, X (CH&sub2;)n ist, R&sub2; Phenyl
oder Naphthyl ist, dann R&sub1; keine gerade oder
verzweigte Alkylkette ist; und
(iii) die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Senkung des
Serum- oder Plasmaspiegels von Lp (a) bei einem
Säugetier, zur Behandlung einer Erkrankung peripherer
Gefäße, von Restenose oder einer cerebrovaskulären
Erkrankung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; Phenyl oder in
den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; Phenyl oder in
den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei jeder der Reste R&sub1;
und R&sub2; Phenyl ist oder jedes Phenyl in den 2,6-
Positionen disubstituiert ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; in den 2,6-
Positionen disubstituiertes Phenyl ist und R&sub2; in den
2,4,6-Positionen trisubstituiertes Phenyl ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; 2,6-Bis(1-
methylethyl)phenyl und R&sub2; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl
oder 2,4,6-Tris(1-methylethyl)phenyl ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; Phenyl oder in
den 2,6-Positionen disubstituiertes Phenyl ist, wobei
R&sub2; Phenyl oder in den 2,6-Positionen disubstituiertes
Phenyl ist, wobei jeder der Reste R&sub1; und 1% Phenyl ist,
wobei jedes Phenyl in den 2,6-Positionen
disubstituiert ist, wobei R&sub1; in den 2,6-Positionen
disubstituiertes Phenyl ist und R&sub2; in den 2,4,6-Positionen
trisubstituiertes Phenyl ist, wobei R&sub1; 2,6-Bis(1-
methylethyl)phenyl ist und R&sub2; 2,6-Bis(1-
methylethyl)phenyl oder 2,4,6-Tris(1-
methylethyl)phenyl ist, wobei einer der Reste R&sub1; und R&sub2;
die Gruppe
worin t null oder 1 bis 4 ist, w null oder 1 bis 4
ist, wobei die Summe von t und w nicht größer als 5
ist, ist; R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander aus
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ausgewählt sind, oder, wenn R&sub5; Wasserstoff ist, R&sub6; aus
den für R&sub7; definierten Gruppen ausgewählt sein kann;
und R&sub7; Phenyl oder Phenyl, das mit 1 bis 3
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus einer
geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, einer geraden oder verzweigten
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy,
Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl,
-COOH, COO-Alkyl mit Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)pNR&sub3;R&sub4;, wobei p, R&sub3; und R&sub4; die oben
definierten Bedeutungen besitzen, ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, worin
X Sauerstoff, Schwefel oder (CR'R")n ist;
Y Sauerstoff, Schwefel oder (CR'R")n mit dem
Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste X oder Y
(CR'R")n ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist
und R' und R" jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffen, optional substituiertes Phenyl, Halogen,
Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Cycloalkyl sind oder R' und
R" zusammen eine Carbonyl- oder Spirocycloalkylgruppe
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, ist;
R Wasserstoff ist;
R&sub1; optional substituiertes Phenyl, gerades oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub2; optional substituiertes Phenyl, gerades oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, optional
substituiertes Phenoxy ist, mit dem Vorbehalt, dass nur, wenn
X (CR'R")n ist, R&sub1; optional substituiertes Phenoxy sein
kann, und nur, wenn Y (CR'R")n ist, R&sub2; optional
substituiertes Phenoxy sein kann, und mit dem weiteren
Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub2;
optional substituiertes Phenyl oder Phenoxy ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei
X Sauerstoff ist;
Y (CR'R")n, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist,
ist;
R Wasserstoff ist;
R&sub1; optional substituiertes Phenyl ist;
R&sub2; optional substituiertes Phenyl oder Phenoxy,
gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
ist;
R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, gerades
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
optional substituiertes Phenyl, Halogen, Hydroxy,
Alkoxy, Acyloxy, Cycloalkyl sind oder R' und R" zusammen
ein Carbonyl oder Spirocycloalkyl bilden.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die verwendete
Verbindung ausgewählt ist aus:
Sulfamsäure-(phenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-
2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-
acetyl]-2,4,6-tris(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl] -
2,4,6-tris(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[adamantanacetyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]-acetyl]-
2,6-bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]-
acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
Sulfamsäure-(decanoyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(dodecanoyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
2,6-Bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]benzolacetamid,
2,6-Bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]benzolacetamidnatriumsalz,
2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,4,6-tris(1-
methylethyl) phenyl] methyl] sulfonyl] carbamat,
2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]methyl]sulfonyl]carbamatnatriumsalz,
Sulfamsäure-(1-oxo-3,3-diphenylpropyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,6-dichlorphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,6-dichlorphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-trans-[(2-phenylcyclopropyl)carbonyl]-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,5-dimethoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,4,6-trimethoxyphenyl(acetyl)]-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2,4,6-trimethylphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2-thiophenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[3-thiophenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2-methoxyphenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(oxophenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[2-trifluormethylphenyl(acetyl)]-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(1-oxo-2-phenylpropyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(cyclopentylphenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(cyclohexylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(diphenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(triphenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[(1-phenylcyclopentyl)-carbonyl]-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(3-methyl-1-oxo-2-phenylpentyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(1-oxo-2-phenylbutyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(cyclohexylphenylacetyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(1-oxo-2,2-diphenylpropyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[(9H-fluoren-9-yl)carbonyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(1-oxo-3-phenylpropyl)-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]-2-propenyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]propyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[(acetyloxy)[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[hydroxy[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[fluor[2,4,6-tris(1-
methylethyl)phenyl]acetyl]-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-(3-methyl-1-oxo-2-phenyl-pentyl)-2,6-
bis(1-methylethyl)phenylester-natriumsalz,
Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-
phenoxy]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)phenylester,
Sulfamsäure-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenoxy]acetyl]-
2,6-bis(1-methylethyl)phenylester und
Sulfamsäure-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-
phenyl]acetyl]-2,6-bis(phenyl)phenylester.
11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Sulfamsäure-[[2,4,6-
tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl-2,6-bis(1-
methylethyl)phenylester verabreicht wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US303195P | 1995-08-04 | 1995-08-04 | |
| PCT/US1996/011366 WO1997005868A1 (en) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69626118D1 DE69626118D1 (de) | 2003-03-13 |
| DE69626118T2 true DE69626118T2 (de) | 2003-11-27 |
Family
ID=21703764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69626118T Expired - Fee Related DE69626118T2 (de) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Verwendung von sulfaminsäuren derivaten, acrylsulfonamiden oder sulfonylcarbonaten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des spiegels von lipoproteinen |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117909A (de) |
| EP (1) | EP0841913B1 (de) |
| JP (1) | JPH11510184A (de) |
| KR (1) | KR19990036127A (de) |
| CN (1) | CN1192140A (de) |
| AT (1) | ATE232097T1 (de) |
| AU (1) | AU716255B2 (de) |
| BG (1) | BG63863B1 (de) |
| CA (1) | CA2221729A1 (de) |
| CZ (1) | CZ26198A3 (de) |
| DE (1) | DE69626118T2 (de) |
| DK (1) | DK0841913T3 (de) |
| EA (1) | EA002435B1 (de) |
| EE (1) | EE9800037A (de) |
| ES (1) | ES2191762T3 (de) |
| GE (1) | GEP20012511B (de) |
| HR (1) | HRP960341A2 (de) |
| HU (1) | HUP9900668A3 (de) |
| IL (1) | IL122247A0 (de) |
| NO (1) | NO980466D0 (de) |
| NZ (1) | NZ312571A (de) |
| PL (1) | PL185943B1 (de) |
| PT (1) | PT841913E (de) |
| SK (1) | SK12598A3 (de) |
| UA (1) | UA46030C2 (de) |
| WO (1) | WO1997005868A1 (de) |
| ZA (1) | ZA966617B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1584333A3 (de) * | 1998-01-28 | 2009-04-29 | Warner-Lambert Company LLC | Verwendung von Acetylcoenzyme A Inhibitoren zur Behandlung von Alzheimer |
| YU3501A (sh) * | 1998-07-21 | 2005-06-10 | Warner-Lambert Company | Zajedničko ordiniranje inhibitora acat i mmp za tretman oštećenja od ateroskleroze |
| IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| KR20020050257A (ko) * | 1999-11-05 | 2002-06-26 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | Ａｃａｔ 저해제에 의한 플라크 파열의 방지 |
| CA2369967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-12 | Joseph Anthony Cornicelli | Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders |
| AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| US6939224B2 (en) * | 2002-03-12 | 2005-09-06 | Igt | Gaming device having varying risk player selections |
| US11498904B2 (en) | 2017-11-14 | 2022-11-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors |
| CA3082108A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003106A (en) * | 1983-07-19 | 1991-03-26 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| DK0555351T3 (da) * | 1990-10-30 | 1995-06-06 | Warner Lambert Co | Oxysulfonylcarbamater |
| IL101785A0 (en) * | 1991-05-10 | 1992-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
-
1996
- 1996-07-08 EA EA199800176A patent/EA002435B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EE EE9800037A patent/EE9800037A/xx unknown
- 1996-07-08 CN CN96196033A patent/CN1192140A/zh active Pending
- 1996-07-08 HU HU9900668A patent/HUP9900668A3/hu unknown
- 1996-07-08 AU AU64541/96A patent/AU716255B2/en not_active Ceased
- 1996-07-08 AT AT96923687T patent/ATE232097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PT PT96923687T patent/PT841913E/pt unknown
- 1996-07-08 IL IL12224796A patent/IL122247A0/xx unknown
- 1996-07-08 ES ES96923687T patent/ES2191762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 SK SK125-98A patent/SK12598A3/sk unknown
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011366 patent/WO1997005868A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 GE GEAP19964165A patent/GEP20012511B/en unknown
- 1996-07-08 US US09/000,296 patent/US6117909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 JP JP9508427A patent/JPH11510184A/ja active Pending
- 1996-07-08 DE DE69626118T patent/DE69626118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 CA CA002221729A patent/CA2221729A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-08 EP EP96923687A patent/EP0841913B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 NZ NZ312571A patent/NZ312571A/en unknown
- 1996-07-08 KR KR1019980700795A patent/KR19990036127A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 PL PL96324908A patent/PL185943B1/pl unknown
- 1996-07-08 CZ CZ98261A patent/CZ26198A3/cs unknown
- 1996-07-08 DK DK96923687T patent/DK0841913T3/da active
- 1996-07-16 HR HR60/003,031A patent/HRP960341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 ZA ZA9606617A patent/ZA966617B/xx unknown
- 1996-08-07 UA UA97126430A patent/UA46030C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-30 BG BG102222A patent/BG63863B1/bg unknown
- 1998-02-03 NO NO980466A patent/NO980466D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0841913B1 (de) | 2003-02-05 |
| IL122247A0 (en) | 1998-04-05 |
| PL185943B1 (pl) | 2003-09-30 |
| GEP20012511B (en) | 2001-08-27 |
| JPH11510184A (ja) | 1999-09-07 |
| KR19990036127A (ko) | 1999-05-25 |
| EA002435B1 (ru) | 2002-04-25 |
| US6117909A (en) | 2000-09-12 |
| CZ26198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| DE69626118D1 (de) | 2003-03-13 |
| NZ312571A (en) | 2000-07-28 |
| HRP960341A2 (en) | 1998-02-28 |
| CN1192140A (zh) | 1998-09-02 |
| PL324908A1 (en) | 1998-06-22 |
| DK0841913T3 (da) | 2003-05-05 |
| NO980466L (no) | 1998-02-03 |
| NO980466D0 (no) | 1998-02-03 |
| EE9800037A (et) | 1998-08-17 |
| EP0841913A1 (de) | 1998-05-20 |
| UA46030C2 (uk) | 2002-05-15 |
| BG102222A (en) | 1998-09-30 |
| ATE232097T1 (de) | 2003-02-15 |
| HUP9900668A3 (en) | 2000-08-28 |
| AU6454196A (en) | 1997-03-05 |
| SK12598A3 (en) | 1999-02-11 |
| ZA966617B (en) | 1997-02-18 |
| WO1997005868A1 (en) | 1997-02-20 |
| HUP9900668A2 (hu) | 1999-06-28 |
| AU716255B2 (en) | 2000-02-24 |
| BG63863B1 (bg) | 2003-04-30 |
| ES2191762T3 (es) | 2003-09-16 |
| EA199800176A1 (ru) | 1998-10-29 |
| PT841913E (pt) | 2003-06-30 |
| CA2221729A1 (en) | 1997-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69636783T2 (de) | Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration | |
| DE69822665T2 (de) | Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen | |
| DE69838179T2 (de) | Chronische bolusgabe von d-threo methylphenidat | |
| EP0804239B1 (de) | Arzneimittel gegen stress, beeinträchtigung und altwerden und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE68907359T2 (de) | N-(((2,6-disubstituierte)phenyl)-n'-diarylalkyl) harnstoffe als antihyperlipidemische und antiatherosclerotische mittel. | |
| DE69400382T2 (de) | Zusammensetzung zur Förderung des Lipidmetabolismus | |
| DE69829763T2 (de) | Verwendung von tetrahydolipstatin in der behandlung von diabetes typ ii | |
| DE69626118T2 (de) | Verwendung von sulfaminsäuren derivaten, acrylsulfonamiden oder sulfonylcarbonaten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des spiegels von lipoproteinen | |
| DE3540632A1 (de) | Immun-regulator | |
| DE69102936T2 (de) | Bis(alkyl-substituierte-4-hydroxyphenylthio)alkan-Analoga als Inhibitoren der Kataraktentstehung. | |
| DE69327153T2 (de) | Anti-hiv-medikament | |
| DE69501359T2 (de) | Verwendung von Phosphatdiestern zur Behandlung von Erkrankungen der Retina | |
| DE69107217T2 (de) | Oxysulfonylharnstoff-acat-inhibitoren. | |
| EP0231367B1 (de) | Verwendung von oxirancarbonsäuren zur behandlung der hyperlipämie | |
| DE69303015T2 (de) | Verwendung von phenothiazin-derivaten zur behandlung der ischämie und/oder der hypoxämie | |
| DE69106386T2 (de) | Oxysulfonylcarbamate. | |
| DE69209115T2 (de) | Sauerstoffradikalfänger | |
| DE69600714T2 (de) | Antiallergische Zusammensetzung enthaltend eine Phosphorsäurediester-Verbindung | |
| DE69300945T2 (de) | Fettstoffwechsel verbessernde Zusammensetzung. | |
| DE3781456T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung, die eine 8-chlor-benzothiazepin-verbindung enthaelt und ihre verwendung. | |
| DE3308004A1 (de) | Verwendung von dibenzocycloheptenyliden-verbindungen zur modulation der immunreaktion | |
| DE69411833T2 (de) | Verwendung von Chinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von allergischer Rhinitis | |
| DE2502678C3 (de) | Arzneimittel zur Behandlung primärer und sekundärer Hyperlipoproteinämien | |
| DE2038836B2 (de) | Arzneimittel | |
| DE3518559A1 (de) | Neue verwendung von dihydroergotamin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |