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Die Erfindung betrifft die Verwendung einer
8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung zur Verbesserung der Konstitution der
Lipide im Blut.
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Hyperlipidämie ist als eine der Ursachen fuhr verschiedene
Erkrankungen bei Erwachsenen bekannt, und hypolipidämische Mittel, wie
Clofibrat (chemischer Name: Ethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoat),
Probucol (chemischer Name: 4,4'-[(1-methylethyliden)-bis(thio)]bis
[2-6-bis(1,1-dimethylethyl)Phenol)], usw., wurden als Mittel zur Heilung
und Prophylaxe hierfür verwendet. Innerhalb der Hyperlipidämie besitzt
die Hypercholesterolämie einen starken kausalen Zusammenhang,
insbesondere zu Arteriosklerosis. Auf der anderen Seite existiert
Cholesterin im Blut in den Formen eines Lipoproteincholesterins mit sehr
niedriger Dichte (im folgenden als VLDL-Cholesterin bezeichnet), eines
Lipoproteincholesterins mit niedriger Dichte (im folgenden als
LDL-Cholesterin bezeichnet) und eines Lipoproteincholesterins mit hoher
Dichte (im folgenden als HDL-Cholesterin bezeichnet), und unter diesen
fordern VLDL und LDL die Ablagerung von Cholesterin an den
Arterienwänden, HDL jedoch verhindert die Ablagerung von Cholesterin, wie
das im Stand der Technik bekannt ist (Annals of Internal Medicine, Band
90, Seiten 85-91, 1979). Es ist auch bekannt, daß eine negative
Korrelation zwischen HDL-Cholesterin und dem Vorkommen der ischämischen
Herzkrankheit besteht, und daß eine Person, die einen hohen Wert fuhr
HDL-Cholesterin aufweist, selten an der ischämischen Herzkrankheit leidet
(The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Band 88, Seite 941,
1976).
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Arteriosclerosis, Band 6, März 1986, Seiten 237-241;
GB-2 135 192 und GB-A-2 141 027 behandeln die Wirksamkeit von Diltiazem
bei der Reduktion der Gesamtmenge an Cholesterin im Blut, einschließlich
VLDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin.
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Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Hinblick auf den oben
beschriebenen Stand der Technik darin, Verwendung von einer Verbindung zu
machen, die die Zusammensetzung der Lipide im Blut verbessert, und die in
der Lage ist, die Menge des HDL-Cholesterins im Blut zu steigern.
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Die Losung gemäß der vorliegenden Erfindung liefert die
Verwendung von
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-c-hloro
-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (im folgenden als
"8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung" abgekürzt) oder eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zubereitung für die Verbesserung der Zusammensetzung der
Lipide im Blut.
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Die obige 8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung oder das
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz hiervon, die gemäß der
vorliegenden Erfindung den wirksamen Bestandteil darstellt, ist selbst
als pharmazeutische Verbindung geeignet, wobei man eine hypotensive
Wirksamkeit und eine zerebrale oder koronare gefäßerweiternde Wirkung
kennt (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung Nr. 225174/1984,
entsprechend US-Patent Nr. 4,567,175), jedoch weist diese Verbindung
überraschender Weise die spezielle pharmakologische Wirkung auf, daß sie
in beträchtlichem Maße nur die Menge an HDL-Cholesterin steigert, während
sie die Mengen an VLDL- und LDL-Cholesterin im Blut aufrecht hält oder
reduziert und darüberhinaus die Menge an Serumtriglycerid reduziert, und
somit ausgezeichnete Eigenschaften als ein Mittel zur Verbesserung der
Zusammensetzung der Lipide im Blut besitzt, d. h., zur Verbesserung des
Lipoprotein-Zusammensetzungsverhältnisses im Blut
(Zusammensetzungsverhältnis von HDL-Cholesterin relativ zu VLDL- und
LDL-Cholesterin). Zum Beispiel ist, wenn die
8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung (als Maleat) der vorliegenden Erfindung
Ratten vom SD-Strang mit einer Dosis von 30 mg/kg/Tag kontinuierlich über
7 Tage lang verabreicht wird, das Verhältnis von der Menge an
HDL-Cholesterin relativ zu der Gesamtmenge an Serumcholesterin um
ungefähr 30 % im Vergleich zu einer Gruppe, der die Testverbindung nicht
verabreicht wurde, gesteigert.
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Die pharmazeutische Zusammensetzung mit der Wirkverbindung der
vorliegenden Erfindung kann entweder oral oder parenteral verabreicht
werden. Im Falle einer oralen Verabreichung kann die
8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz hiervon als solches oder als pharmazeutische
Zubereitung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, der fuhr die orale
Verabreichung geeignet ist, wie z. B. einem Träger, einem Binder, einem
Trennmittel und einem Schmiermittel, verwendet werden. Als
pharmazeutische Träger können z. B. übliche Träger, Bindemittel,
Trennmittel, Schmiermittel, wie Stärke, Laktose, Glukose, Gelatine,
Sorbit, Tragacanthgummi, Polyvinylpyrrolidon, Zucker, Maisstärke,
Polyethylenglycol, Talk, Kaliumphosphat und Magnesiumstearat, in
geeigneter Weise eingesetzt werden. Weiterhin kann die Dosierungsform
eine Feststoffzubereitung, wie in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln,
Zäpfchen, sein, oder sie kann auch eine Flüssigzubereitung, wie Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen, darstellen. Auf der anderen Seite kann im
Falle einer parenteralen Verabreichung die pharmazeutische
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise als
Injektionszubereitung verwendet werden, und als pharmazeutischer Träger
für diesen Zweck können auch destilliertes Wasser für die Injektion, ein
pflanzliches Öl und Propylenglykol in geeigneter Weise verwendet werden,
und es können auch weiterhin Mittel zur Unterstützung des Auflösens,
Puffermittel und Stabilisatoren enthalten sein.
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Die 8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung, die der Wirkstoff der
vorliegenden Erfindung ist, kann als freie Base oder als pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz hiervon eingesetzt werden. Beispiele des
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes können anorganische
Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid,
Perchlorat, Sulfat, Phosphat, oder organische Säureadditionssalze, wie
Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Methansulfonat, einschließen.
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Die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung mit der
Wirkverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in Abhängigkeit von
der Art der Krankheit, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, der
Ernsthaftigkeit der Krankheit und dem Verabreichungsweg variieren, jedoch
kann die Dosierung der 8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon, die den
wirksamen Bestandteil darstellen, im allgemeinen 3 bis 500 mg,
vorzugsweise 5 bis 100 mg, pro Tag bei einem erwachsenen Menschen im
Falle der oralen Verabreichung betragen.
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Wie oben beschrieben, besitzt die pharmazeutische Zusammensetzung, die
die 8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz hiervon als Wirkstoff enthält, eine
Wirkung hinsichtlich der Verbesserung der Lipidzusammensetzung im Blut,
z. B. die Wirkung, daß die Menge an HDL-Cholesterin im Blut ansteigt,
wohingegen die Mengen an VLDL- und LDL-Cholesterin im Blut beibehalten
oder reduziert werden, und weiterhin auch die Menge an Serumtriglycerid
reduziert wird, und deshalb kann sie wirksam als Mittel zur Behandlung
und Prophylaxe von verschiedenen Krankheiten eingesetzt werden, die durch
einen Anstieg der Lipide im Blut, wie von Cholesterin, verursacht werden.
Versuchsbeispiel 1
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Männliche Ratten vom SD-Strang (eine Gruppe: 8 Ratten;
durchschnittliches Körpergewicht: 135 g) wurden ad libitum mit einer
Nahrung gefüttert, die 2 Gew.-% Cholesterin und 0,5 Gew.-% Natriumcholat
(CE-2; hergestellt von Nihon CLEA) enthielt, und die
(+)-cis-8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung (Maleat) (suspendiert in 10 ml
destilliertem Wasser) wurde oral über eine Magenröhre 7 Tage lang mit
einer Dosierung von 30 mg oder 60 mg/kg/Tag verabreicht. Auf der anderen
Seite wurden in der Kontrollgruppe die Ratten ad libitum mit der obigen
Nahrung, die Cholesterin und Natriumcholat enthielt, gefüttert. Nach der
Verabreichung wurde Blut aus der abdominalen Hauptschlagader unter
Ethernarkose gesammelt, und die im Serum enthaltene Menge an Cholesterin,
die durch Zentrifugieren des Blutes gewonnen wurde, wurde gemäß einem
enzymatischen Verfahren (Clinical Chemistry, Band 20, Seite 470, 1974)
bestimmt. Aus einem Teil dieses Serums wurde HDL-Serum gemäß dem
Lipoprotein-Fällungsverfahren unter Verwendung von Natriumdextransulfat
(Canadian Journal of Biochemistry, Band 47, Seite 1043, 1969) abgetrennt,
und die Menge an HDL-Cholesterin wurde gemäß dem obigen enzymatischen
Verfahren bestimmt. Die Menge an Serumtriglycerid wurde gemäß einem
enzymatischen Verfahren bestimmt (Rinsho Kensa (Clinical Test), Band 22,
Seite 1304, 1978).
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1
Gruppe mit Verabreichung der Test-Verbindung (Dosierung; mg/kg/Tag) Kontroll-Gruppe Menge an Serumcholesterin Menge an HDL-Cholesterin [Zunahme des Verhältnisses (%)a)] Menge an Serumtriglycerid [Abnahme des Verhältnisses (%)b)] a): "Zunahme des Verhältnisses" bedeutet den Prozentsatz der Menge, um die die Menge an HDL-Cholesterin zunahm, bei einem Vergleich der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, und der Kontrollgruppe. b): "Abnahme des Verhältnisses" bedeutet den Prozentsatz der Menge, um die die Menge an Serumtriglycerid abnahm, bei einem Vergleich der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, und der Kontrollgruppe.
Versuchsbeispiel 2
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Die (+)-cis-8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung (Maleat) (gelöst in 5 ml
destilliertem Wasser) wurde männlichen Ratten vom SHR-Strang (Alter: 21
Wochen; Gruppe mit der verabreichten Testverbindung: 11 Ratten;
Kontrollgruppe: 13 Ratten) oral über 28 Tage hinweg mit einer Dosierung
von 30 oder 60 mg/kg/Tag verabreicht. Andererseits wurde der
Kontrollgruppe destilliertes Wasser mit einer Dosierung von 5 ml/kg/Tag
verabreicht. Nach der Verabreichung wurde Blut aus der abdominalen
Hauptschlagader unter Ethernarkose gesammelt, und das Blut wurde in der
gleichen Weise wie im Versuchsbeispiel 1 behandelt, um die Menge an
Serumcholesterin und die Menge an HDL-Cholesterin zu bestimmen. Auf der
Grundlage dieser Ergebnisse wurde das
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Lipoprotein-Zusammensetzungsverhältnis im Blut gemäß der folgenden
Gleichung berechnet.
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Lipoprotein-Zusammensetzungsverhältnis im Blut
HDL-Cholesterin-Menge/Serumcholesterin - HDL-Cholesterin-Menge
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Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
TABELLE 2
Gruppe mit verabreichter Testverbindung (Dosierung; mg/kg/Tag) Kontrollgruppe Serumcholesterin-Menge HDL-Cholesterin-Menge Lipoprotein-Zusammensetzungsverhältnis im Blut [Verbesserungsverhältnis c) (%)] c) "Verbesserungsverhältnis" bedeutet den Prozentsatz, um den das Lipoprotein-Zusammensetzungsverhältnis angestiegen ist, bei einem Vergleich der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, und der Kontrollgruppe.
Versuchsbeispiel 3
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Männliche Ratten vom SD-Strang (eine Gruppe: 5 Ratten; durchschnittliches
Körpergewicht: ungefähr 120 g) wurden ad libitum 7 Tage lang mit einer
Nahrung gefüttert, die 0,2 Gew.-% der
(+)-cis-8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung (Maleat), 2 Gew.-% Cholesterin
und 0,5 Gew.-% Natriumcholat enthielt. Auf der anderen Seite wurde die
Kontrollgruppe ad libitum mit einer Nahrung gefüttert, die Cholesterin
und Natriumcholat allein enthielt. Nach der Verabreichung wurde das Blut
aus der abdominalen Hauptschlagader unter Ethernarkose gesammelt, und das
Blut wurde in der gleichen Weise wie im Versuchsbeispiel 1 behandelt, um
die Menge an Serumcholesterin und an HDL-Cholesterin zu bestimmen.
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Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
TABELLE 3
Gruppe mit der verabreichten Testverbindung Kontrollgruppe Menge an Serumcholesterin Menge an HDL-Cholesterin [Steigerungsverhältnis a) (%)] a): Vgl. Anmerkung zu Tabelle 1.
BEISPIEL 1
(Tablette)
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(+) -cis-8-Chlorobenzothiazepin-
Verbindung (Maleat) 45,0 g
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Maisstärke 20,1 g
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Laktose 82,4 g
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Polyvinylpyrrolidon 3,0 g
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Kristalline Zellulose 38,0 g
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Magnesiumstearat 1'5 g
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Gesamt 190,0 g
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Die (+)-cis-8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung (Maleat), Laktose und
Maisstärke wurden mit einer Alkohollösung von Polyvinylpyrrolidon
vermengt und über das Naßgranulier-Verfahren durch Kneten granuliert und
anschließend getrocknet, um Granulen zu bilden. Anschließend wurden
Magnesiumstearat und kristalline Zellulose zu den Granulen hinzugegeben,
und die Mischung wurde mittels einer Tablettiervorrichtung unter Erhalt
von Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 190 mg
gepreßt.
BEISPIEL 2
(Injektion)
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10 g der (+)-cis-8-Chlorobenzothiazepin-Verbindung (Maleat)
wurden in 2 l destilliertem Wasser für die Injektion gelöst. Die Lösung
wurde durch einen Membranfilter mit einer Porengroße von 0,22 Rum
filtriert und wurde in Ampullen unter aseptischen Bedingungen jeweils zu
2 ml gegeben und als Injektionsampullen verschlossen.
BEISPIEL 3
(Pulver)
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(+)-cis-8-Chlorobenzothiazepin-
Verbindung (Maleat) 10 g
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Laktose 90 g
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Gesamt 100 g
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Die obengenannten Bestandteile wurden homogen in einem doppelkonischen
Mischer vermengt, wobei man einen zehnfache Feinmahlung erhielt.