DE69107217T2 - Oxysulfonylharnstoff-acat-inhibitoren. - Google Patents
Oxysulfonylharnstoff-acat-inhibitoren.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft chemische Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelzubereitungen und ein pharmazeutisches Behandlungsverfahren. Insbesondere betrifft diese Erfindung neue Verbindungen mit Hemmwirkung auf das Enzym Acylcoenzym A: Cholesterinacyltransferase (ACAT), diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelzubereitungen und ein Verfahren zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
- In den vergangenen Jahren wurde der Rolle, die erhöhte Blutplasma-Cholesterinspiegel bei pathologischen Zuständen bei Menschen spielen, zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. Ablagerungen von Cholesterin im Gefäßsystem wurden als Ursache der verschiedensten pathologischen Zustände einschließlich koronarer Herzerkrankungen angesehen.
- Zunächst richteten sich Untersuchungen hinsichtlich dieses Problems auf die Auffindung therapeutischer Mittel, die wirksam eine Senkung der Gesamtserum-Cholesterinspiegel herbeiführen könnten. Es ist nunmehr bekannt, daß Cholesterin im Blut in Form komplexer Teilchen aus einem Kern aus Cholesterylestern plus Triglyceriden und einem äußeren aus hauptsächlich Phospholipiden und den verschiedensten Proteinarten, die durch spezielle Rezeptoren erkannt werden, transportiert wird. So wird beispielsweise Cholesterin zu Ablagerungsstellen in Blutgefäßen in Form niedrigdichten Lipoprotein-Cholesterins (LDL-Cholesterin) und von solchen Stellen weg durch hochdichtes Lipoprotein-Cholesterin (HDL-Cholesterin) gebracht.
- Nach diesen Erkenntnissen hat sich die Suche nach therapeutischen Mitteln, die Serumcholesterin zu steuern vermögen, der Auffindung von Verbindungen mit stärker selektiver Wirkung, d.h. von Mitteln, die die Blutserum-Spiegel von HDL-Cholesterin zu erhöhen und/oder die Spiegel von LDL-Cholesterin zu senken vermögen, zugewandt. Während sich solche Mittel zur Milderung der Serumcholesterin-Spiegel eignen, sind sie für die Steuerung der anfänglichen Absorption von Nahrungsmittelcholesterin im Körper durch die Darmwand (allenfalls) von geringer oder (völlig) ohne Wirksamkeit.
- In den Darmschleimhautzellen wird Nahrungscholesterin als freies Cholesterin absorbiert. Dieses muß erst durch die Wirkung des Enzyms Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT) verestert werden, bevor es in den anschließend in den Blutstrom freigegebenen Chylomikronen verpackt wird. Somit verhindern therapeutische Mittel, die die Wirkung von ACAT wirksam zu hemmen vermögen, die intestinale Absorption von Nahrungscholesterin in den Blutstrom oder die Reabsorption von Cholesterin, das zuvor über die körpereigene regulatorische Wirkung in den Darm freigegeben wurde.
- "Chem. Ber." 100(9), 2938-2945 (1967) beschreibt die folgenden Verbindungen mit Ph gleich Phenyl. Für die Verbindungen wird keine Einsatzmöglichkeit angegeben. n-butyl 2-Clpropyl
- "Chem. Ber." 105, 1972, 2800-2804, beschreibt die folgenden Verbindungen ohne Angabe einer Einsatzmöglichkeit für diese.
- "Tetrahedron Letters" 24(30), 3091-3094, beschreibt die folgenden Verbindungen mit Ph gleich Phenyl ohne Angabe irgendeiner Einsatzmöglichkeit für die betreffenden Verbindungen.
- Ph
- 4-ClPh
- 4-biphenylyl
- α-CH&sub3;benzyl
- CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;-
- Aus der EP-A-0 342 568 sind durch Heterocyclen substituierte Phenoxysulfonylharnstoffe als Herbizide und Pflanzenwachstumssteuerstoffe bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demgegenüber durch die Ausnahmebestimmung IV von Anspruch 1 ausgenommen.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Klasse von Verbindungen mit Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT)- Hemmaktivität, denen die folgende Strukturformel zukommt: Formel I
- In der Formel bedeuten:
- R Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder Benzyl;
- R&sub1; und R&sub2; jeweils
- (a) Wasserstoff,
- (b) die Gruppe:
- mit t gleich 0 bis 4, w gleich 0 bis 4, wobei gilt, daß die Summe t + w nicht größer ist als 5, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), oder - wenn R&sub4; für Wasserstoff steht - R&sub5; gleich einer der Gruppen entsprechend der Definition für R&sub6; und R&sub6; gleich Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), gerad- oder verzeigtkettigem Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -COOH, COO-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder -(CH&sub2;)qNR&sub7;R&sub8;, worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen und q = 0 oder 1;
- (c) eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en), die gesättigt ist oder 1 - 3 Doppelbindung(en) enthält;
- (d) eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), in welcher der endständige Kohlenstoff durch Hydroxy, -NR&sub7;R&sub8; mit R&sub7; und R&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung oder -COO-Alkyl, dessen Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 - 4 Kohlenstoffatom(e) aufweist, substituiert ist;
- (e) -(CH&sub2;)pQ mit p gleich einer Zahl von 0 bis 3 und Q gleich einem 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit mindestens 1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom(en) in mindestens einem Ringglied;
- (f) Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxy mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), gerad- oder verzweigtkettigem Alkylthio mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), -(CH&sub2;)qNR&sub7;R&sub8; mit R&sub7; und R&sub8; und q in der zuvor angegebenen Bedeutung, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor, Brom oder Trifluormethyl; oder
- (g) NR&sub1;R&sub2; zusammengenommen eine monocyclische heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Piperazino, von denen jede unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Benzhydryl, gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), Phenyl, Benzyl oder substituiertem Phenyl oder substituiertem Benzyl, worin die Substituenten zwischen 1 und 3 variieren und sich in einer beliebigen Stellung von 2 bis 6 am aromatischen Ring befinden können und aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Nitro ausgewählt sind, substituiert ist;
- R&sub3;
- (a) Phenyl, welches unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituent(en), ausgewählt aus
- Phenyl,
- einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
- einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
- Phenoxy,
- Hydroxy,
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Nitro,
- Trifluormethyl,
- -COOH,
- -COO-Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) im gerad- oder verzweigtkettigen Alkylteil,
- -(CH&sub2;)sNR&sub9;R&sub1;&sub0; mit s = 0 oder 1 und jedem Rest R&sub9; und R&sub1;&sub0; gleich Wasserstoff oder einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), substituiert ist;
- (b) 1- oder 2-Naphthyl, welches unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituent(en), ausgewählt aus
- Phenyl,
- einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
- einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
- Hydroxy,
- Phenoxy,
- Fluor,
- Chlor,
- Brom,
- Nitro,
- Trifluormethyl,
- -COOH,
- -COO-Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) im gerad- oder verzweigtkettigen Alkylteil,
- -(CH&sub2;)sNR&sub9;R&sub1;&sub0; mit s, R&sub9; und R&sub1;&sub0; in der zuvor angegebenen Bedeutung, substituiert ist;
- (c) die Gruppe
- mit t, w, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; in der zuvor angegebenen Bedeutung;
- (d) -(CH&sub2;)p-Q mit p und Q in der zuvor angegebenen Bedeutung; oder
- (e) eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en), die gesättigt ist oder
- 1 bis 3 Doppelbindung(en) enthält, oder
- deren pharmazeutisch aktzeptable Salze, mit folgenden Einschränkungen:
- (i) beide Reste R&sub1; und R&sub2; dürfen nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen;
- (ii) wenn jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; für die Gruppe:
- steht, stellt R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) dar und
- (iii) folgende Verbindungen sind ausgenommen:
- Diese Erfindung liefert ferner Arzneimittelzubereitungen mit den Verbindungen der Formel I sowie Verfahren zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose unter Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie der durch die zuvor angegebene Ausnahmebestimmung (iii) ausgeschlossenen Verbindungen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden eine neue Klasse von Oxysulfonylharnstoffen mit ACAT-Hemmwirkung, die sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose befähigt.
- Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n- Octyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Hexadecyl-, 2,2-Dimethyldodecyl-, 2-Ethyltetradecyl- und n-Octadecylgruppen.
- Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffketten mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en) und 1 bis 3 Doppelbindung(en) sind Ethenyl-, 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Octenyl-, 5-Nonenyl-, 4-Undecenyl-, 5-Heptadecenyl-, 3-Octadecenyl-, 9-Octadecenyl-, 2,2-Dimethyl-11-eicosenyl-, 9,12-Octadecadienyl- und Hexadecenylgruppen.
- Gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en) sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, tert.-Butoxy und Pentyloxy.
- Der Ausdruck "Alkylthio mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en)" umfaßt die Gruppe C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl-S- mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylteil.
- Ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer oder kondensierter bicyclischer Heterocyclus ist ein monocyclischer oder kondensierter bicyclischer aromatischer Ring mit mindestens 1 - 4 Heteroatom(en), z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder eine Kombination hiervon, in mindestens einem Ring. Zu solchen heterocyclischen Gruppen gehören beispielsweise Thienyl, Benzothienyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder N-Oxide von Heterocyclen mit einem Stickstoffatom.
- Insbesondere kann ein solcher Hetercyclus aus einem 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrazinyl-N-oxid, 2- oder 3-Pyrrolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 5-Tetrazolyl, 3- oder 5- (1,2,4-)Triazolyl, 4- oder 5-(1,2,3-)Triazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl bestehen.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für substituiertes Phenyl steht. Noch mehr bevorzugt werden Verbindungen mit R&sub1; gleich Wasserstoff und R&sub2; gleich 2,6-disubstiuiertem Phenyl. Noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, worin R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; 2,6-disubstiuiertes Phenyl bedeutet und R&sub3; Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en), die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindung(en) enthält, bedeutet.
- Einen Teil der vorliegenden Verbindung bilden auch pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I.
- Die Basesalze erhält man aus den Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung letzterer mit einem Äquivalent einer geeigneten nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Base und anschließendes Verdampfen der Reaktionslösungsmittel und, erforderlichenfalls, Umkristallisieren des Salzes. Die Verbindungen der Formel I können aus dem Basesalz durch Umsetzen des Salzes mit einer wäßrigen Lösung einer geeigneten Säure, z.B. Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff- oder Essigsäure, wieder hergestellt werden.
- Geeignete Basen zur Bildung von Basesalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind (beispielsweise) Amine, wie Triethylamin oder Dibutylamin, oder Alkalimetallbasen und Erdalkalimetallbasen. Als Salzbildner bevorzugte Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide sind die Hydroxide von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium. Diese Klasse von zur Bildung nicht-toxischer, pharmazeutisch akzeptabler Salze geeigneten Basen ist dem Galeniker wohlbekannt (vgl. beispielsweise Stephen N. Berge und Mitarbeiter in "J. Pharm. Sci." 16, 1-19 ,(1977)).
- Geeignete Säuren zur Bildung von Säuresalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer basischen Gruppe sind - ohne zwangsläufig darauf beschränkt zu sein - Essig-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Wein-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Zitronen-, Fumar-, Glucon-, Glucuron-, Glutamin-, Milch-, Äpfel-, Malein-, Methansulfon-, Pamoe-, Salicyl-, Stearin-, Bernstein-, Schwefel- und Weinsäuren. Die Säureadditionssalze werde nach auf dem einschlägigen Gebiet bekannten Maßnahmen hergestellt.
- Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können auch aufgrund der Anwesenheit asymmetrischer Zentren in der Verbindung in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren. Unter die vorliegende Erfindung fallen sämtliche stereoisomeren Formen der Verbindungen sowie Mischungen hiervon einschließlich racemischer Gemische. Einzelne Stereoisomere lassen sich gewünschtenfalls nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Stereoisomerentrennung in chiralen chromatographischen Säulen, gewinnen.
- Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in unsolvatisierten oder solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen. Im allgemeinen werden für den Erfindungszweck die solvatisierten Formen als zu den unsolvatisierten Formen äquivalent angesehen.
- Wie aus den in der später folgenden Tabelle 1 enthaltenen Daten hervorgeht, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Hemmstoffe für das Enzym Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT) dar und vermögen somit wirksam die Veresterung und den Transport von Cholesterin durch die Darmzellwand zu hemmen. Demzufolge eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in Arzneimittelzubereitungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
- Die Fähigkeit repräsentativer Verbindungen gemäß der Erfindung zur Hemmung von ACAT wurde nach dem von F. J. Field und R. G. Salone in "Biochemica et Biophysica" 712:557-570 (1982) detailliert beschriebenen in vitro-Test bestimmt. Der Test bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung zur Hemmung der Acylierung von Cholesterin durch Ölsäure, indem die Menge des aus radioaktiv markierter Ölsäure in einem Gewebepräparat mit Kaninchendarmmikrosomen gebildeten radioaktiv markierten Cholesterinoleats gemessen wird.
- Bei den in Tabelle 1 angegebenen Daten handelt es sich um IC&sub5;&sub0;-Werte, d.h. diejenige Konzentration der Testverbindung, die zu einer 50%igen Hemmung der Aktivität des Enzyms erforderlich ist. TABELLE 1 Beispiel
- Bei einer mit "APCC" bezeichneten in-vivo-Sichtung wurden Sprague-Dawley-Rattenböcke (200 - 225 g) willkürlich in Behandlungsgruppen aufgeteilt und erhielten um 4 Uhr Nachmittag entweder Träger (CMC/Tween) oder Suspensionen von Verbindungen im Träger (30 mg/kg) verabreicht. Danach wurde das normale Futter durch ein stark fetthaltiges und stark cholesterinhaltiges Futter mit 0,5% Cholinsäure ersetzt. Die Ratten fraßen dieses Futter ad libitum während der Nacht und wurden zur Gewinnung von Blutproben zur Cholesterinanalyse nach Standardverfahren um 8 Uhr Vormittag getötet. Unter Benutzung einer Varianzanalyse entsprechend dem geringsten Signifikanztest nach Fisher wurden statistische Unterschiede zwischen den mittleren Cholesterinwerten für denselben Träger bestimmt. Die Ergebnisse dieses Versuchs für repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung erscheinen in Tabelle 2. TABELLE 2 Beispiel Prozentuale Änderung (mg/dl)
- Beim therapeutischen Gebrauch als Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose werden die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze an den Patienten in einer Dosis von 250 - 3000 mg/Tag verabreicht. Bei einem normalen Erwachsenen von etwa 70 kg Körpergewicht ergibt sich hierbei eine Dosis von 5 - 40 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die jeweiligen speziellen Dosen können jedoch entsprechend den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der Aktivität der einzusetzenden Verbindungen abgeändert werden. Die Bestimmung einer optimalen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissens des Arztes.
- Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen aus Verbindungen gemäß der Erfindung können inerte pharmazeutisch akzeptable Träger entweder in fester oder flüssiger Form eingesetzt werden. Zubereitungen in fester Form sind beispielsweise Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln oder Oblatenkapseln.
- Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanz(en), die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, löslichmachende Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde Mittel wirken können, bestehen. Es kann sich hierbei auch um ein Einkapselungsmaterial handeln.
- Bei Pulvern besteht der Träger aus einem feinteiligen Feststoff in Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente. Bei Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit den erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verfestigt.
- Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 70 Gew.-% an aktivem Bestandteil. Geeignete Träger sind Magnesiumdicarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pectin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
- Der Ausdruck "Präparat" soll auch eine Rezeptur aus aktiver Verbindung und Einkapselungsmaterial als Träger, also eine Kapsel, in der die aktive Komponente (mit oder ohne sonstigen Träger) durch einen Träger umgeben ist, umfassen. Somit steht also der Träger mit der aktiven Komponente in Verbindung. In ähnlicher Weise werden durch die Erfindung auch Oblatenkapseln umfaßt.
- Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Verabreichungsformen verwendet werden.
- Zubereitungen in flüssiger Form sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur oralen Verabreichung. Wäßrige Lösungen zur oralen Verabreichung lassen sich durch Auflösen der aktiven Verbindung in Wasser und - gewünschtenfalls - Zusatz geeigneter Aromatisierungsmittel, Färbemittel Stabilisatoren und Dickungsmittel zubereiten. Wäßrige Suspensionen zur oralen Einnahme lassen sich durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, z.B. natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und sonstigen auf dem Arzneimittelgebiet bekannten Suspendiermitteln zubereiten.
- Vorzugsweise liegt die Arzneimittelzubereitung in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dasiereinheiten mit geeigneten Mengen an der aktiven Komponente unterteilt. Die Einheitsdosisform kann aus einer verpackten Zubereitung bestehen, wobei die Packung diskrete Mengen an der Zubereitung, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen enthält. Ferner kann die Einheitsdosisform aus einer Kapsel, Oblatenkapsel oder Tablette selbst oder aus einer geeigneten Zahl derselben in abgepackter Form bestehen.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden ganz allgemein nach dem in Reaktionsschema I, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, dargestellten Verfahren hergestellt.
- Ein Amin der Formel NHR&sub1;R&sub2; wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Et&sub2;O, THF oder CH&sub2;Cl&sub2;, bei 0ºC oder darunter, mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt. Der gebildete Chlorsulfonylharnstoff kann isoliert oder in situ weiterverarbeitet werden. Er wird dann mit einem Alkohol der Formel R&sub3;OH in Gegenwart eines Säurefängers, wie Triethylamin, zu den gewünschten Oxysulfonylharnstoffen umgesetzt. Diese können dann durch Umsetzung mit einer geeigneten Metall- oder Aminbase in ihre Baseadditionssalze überführt werden. Verbindungen der Formel I, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist, werden durch Alkylieren des Basesalzes mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel R-I, worin R die angegebene Bedeutung besitzt und von Wasserstoff verschieden ist und I für Jod steht, hergestellt.
- Die Amine NHR&sub1;R&sub2; sowie die Alkohole R&sub3;OH sind bekannt oder lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren herstellen.
- Die folgenden speziellen Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher veranschaulichen.
- Eine Lösung von [[[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]- amino]-carbonyl]-sulfamoylchlorid (5,0 g, 15,7 mMol) in 80 ml THF wurde zu einer Lösung von n-Hexanol (1,60 g, 15,7 mMol) und überschüssigem Triethylamin (ungefähr 3 ml) in 150 ml THF bei Raumtemperatur unter N&sub2; Atmosphäre zutropfen gelassen. Danach wurde das Ganze 16 h lang verrührt und schließlich im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 1N HCl und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem öligen lohfarbenen Feststoff eingedampft. Beim Verreiben mit Aceton/Hexanen (9/1) erhielt man 1,56 g der Titelverbindung als weißen Feststoff eines Fp von 148 - 151 ºC.
- Wurde im Rahmen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 das n-Hexanol durch eine geeignete Menge n-Octadecanol ersetzt, erhielt man die Titelverbindung eines Fp von 95 - 98ºC.
- Wurde im Rahmen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 das n-Hexanol durch eine geeignete Menge n-Dodecanol ersetzt, erhielt man die Titelverbindung eines Fp von 112 - 115ºC.
- Eine Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (30,0 g, 0,169 Mol) in 150 ml Et&sub2;O wurde bei -15ºC (Aceton/Eis-Bad) unter einer N&sub2; Atmosphäre zu einer Lösung von N-Chlorsulfonylisocyanat (14,73 ml, 0,169 Mol) in 100 ml Et&sub2;O zutropfen gelassen. Die gebildete weißliche Suspension wurde 1 h lang bei -15ºC gerührt, worauf der Feststoff durch Vakuumfiltrieren abgetrennt wurde. Der Feststoff wurde mit Hexanen gewaschen und luftgetrocknet, wobei 53,79 g (99%) der Titelverbindung als weißer Feststoff eines Fp von 130 - 134ºC erhalten wurden.
- Wurde im Rahmen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 das n-Hexanol durch eine geeignete Menge n-Decylalkohol ersetzt, erhielt man die Titelverbindung eines Fp von 133 - 135ºC.
- Wurde im Rahmen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 das n-Hexanol durch eine geeignete Menge 2-Octanol ersetzt, erhielt man die Titelverbindung eines Fp von 109 - 113ºC.
- Wurde im Rahmen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 das n-Hexanol durch eine geeignete Menge 2,6-Diisopropylphenol ersetzt, erhielt man die Titelverbindung eines Fp von 186 - 189ºC.
- Wurde im Rahmen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 das n-Hexanol durch eine geeignete Menge 2-Dodecanol ersetzt, erhielt man die Titelverbindung eines Fp von 110 - 112ºC.
- Entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und unter Ersatz des n-Hexanols durch einen geeigneten Alkohol lassen sich folgende Verbindungen herstellen:
- 1-Methyltridecyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]- amino]-carbonyl]-sulfamat,
- 2,6-Dimethylphenyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]- amino]-carbonyl]-sulfamat,
- 2,6-Dimethoxyphenyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]- amino]-carbonyl]-sulfamat,
- 2,4,6-Trimethoxyphenyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)- phenyl]-amino]-carbonyl]-sulfamat,
- Phenyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]- carbonyl]-sulfamat,
- 2,4-Difluorphenyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]- amino]-carbonyl]-sulfamat,
- 2,6-Difluorphenyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]- amino]-carbonyl]-sulfamat,
- 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-phenyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-sulfamat,
- 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenyl-[[[2,6-bis-(1- methylethyl)-phenyl)-amino]-carbonyl]-sulfamat und
- 2,6-Bis-(1,1-Dimethylethyl)-4-methoxyphenyl-[[[2,6-bis(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-sulfamat.
- Eine Lösung von Dodecyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-sulfamat (2,85 g, 6,08 mMol) in 75 ml THF wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,24 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 6,08 mMol) in 25 ml THF zutropfen gelassen. Die erhaltene Lösung wurde 2 h lang bei 0ºC verrührt und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde in heißen Hexanen aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobie 2,62 g eines weißlichen Schaums erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7.09 (breites s, 1H), 7.05-7.03 (m, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.24 (breites s, 18H), 1.10 (d, 12H), 0.85 (t, 3H).
- 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wird in eine Lösung von Dodecyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-carbonyl]- sulfamat und Methyljodid in Acetonitril eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 16 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Die Verbindung wird durch Verdünnen mit Ethylacetat und Waschen mit 1N HCl und anschließendes Chromatographieren isoliert, wobei die Titelverbindung erhalten wird. REAKTIONSSCHEMA I Säurefänger Base
Claims (13)
1. Verbindung der Formel:
Formel I
worin bedeuten:
R Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit
1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder Benzyl;
R&sub1; und R&sub2; jeweils
(a) Wasserstoff,
(b) die Gruppe:
mit t gleich 0 bis 4, w gleich 0 bis 4, wobei gilt, daß
die Summe t + w nicht größer ist als 5, R&sub4; und R&sub5;
unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder Alkyl mit 1
bis 6 Kohlenstoffatom(en), oder - wenn R&sub4; für
Wasserstoff steht - R&sub5; gleich einer der Gruppen entsprechend
der Definition für R&sub6; und R&sub6; gleich Phenyl oder Phenyl,
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus
gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en), gerad- oder verzeigtkettigem Alkoxy mit
1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Phenoxy, Hydroxy, Fluor,
Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -COOH, COO-Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder
-(CH&sub2;)qNR&sub7;R&sub8;, worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en) stehen und q = 0 oder 1;
(c) eine gerad- oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en), die
gesättigt ist oder 1 - 3 Doppelbindung(en) enthält;
(d) eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
in welcher der endständige Kohlenstoff durch Hydroxy,
-NR&sub7;R&sub8; mit R&sub7; und R&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung
oder -COO-Alkyl, dessen Alkylteil gerad- oder
verzweigtkettig ist und 1 - 4 Kohlenstoffatom(e) aufweist,
substituiert ist;
(e) -(CH&sub2;)pQ mit p gleich einer Zahl von 0 bis 3 und Q
gleich einem 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder
kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit mindestens
1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom(en) in
mindestens einem Ringglied;
(f) Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 3
Substituenten, ausgewählt aus gerad- oder
verzweigtkettigem Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), gerad- oder
verzweigtkettigem Alkoxy mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
gerad- oder verzweigtkettigem Alkylthio mit 1 - 6
Kohlenstoffatom(en), -(CH&sub2;)gNR&sub7;R&sub8; mit R&sub7; und R&sub8; und q in
der zuvor angegebenen Bedeutung, Hydroxy, Nitro, Chlor,
Fluor, Brom oder Trifluormethyl; oder
(g) NR&sub1;R&sub2; zusammengenommen eine monocyclische
heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Pyrrolidino,
Piperidino, Morpholino oder Piperazino, von denen jede
unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt
aus Benzhydryl, gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit
1 - 6 Kohlenstoffatom(en), Phenyl, Benzyl oder
substituiertem Phenyl oder substituiertem Benzyl, worin die
Substituenten zwischen 1 und 3 variieren und sich in
einer beliebigen Stellung von 2 bis 6 am aromatischen
Ring befinden können und aus gerad- oder
verzweigtkettigem Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en),
gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxy mit 1 - 4
Kohlenstoffatom(en), Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl
oder Nitro ausgewählt sind, substituiert ist;
R&sub3;
(a) Phenyl, welches unsubstituiert oder mit 1 bis 3
Substituent(en), ausgewählt aus
Phenyl,
einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
Phenoxy,
Hydroxy,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro,
Trifluormethyl,
-COOH,
-COO-Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatam(en) im
gerad- oder verzweigtkettigen Alkylteil,
-(CH&sub2;)sNR&sub9;R&sub1;&sub0; mit s = 0 oder 1 und jedem Rest R&sub9;
und R&sub1;&sub0; gleich Wasserstoff oder einer gerad- oder
verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 - 4
Kohlenstoffatom(en), substituiert ist;
(b) 1- oder 2-Naphthyl, welches unsubstituiert oder
mit 1 bis 3 Substituent(en), ausgewählt aus
Phenyl,
einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
Hydroxy,
Phenoxy,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro,
Trifluormethyl,
-COOH,
-COO-Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) im
gerad- oder verzweigtkettigen Alkylteil,
-(CH&sub2;)pNR&sub9;R&sub1;&sub0; mit p, R&sub9; und R&sub1;&sub0; in der zuvor
angegebenen Bedeutung, substituiert ist;
(c) die Gruppe
mit t, w, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; in der zuvor angegebenen
Bedeutung;
(d) -(CH&sub2;)p-Q mit p und Q in der zuvor angegebenen
Bedeutung; oder
(e) eine gerad- oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en), die
gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindung(en)
enthält, oder
deren pharmazeutisch aktzeptable Salze, mit
folgenden Einschränkungen:
(i) beide Reste R&sub1; und R&sub2; dürfen nicht
gleichzeitig für Wasserstoff stehen;
(ii) wenn jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; für die
Gruppe:
steht, stellt R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 6
Kohlenstoffatom(en) dar und
(iii) folgende Verbindungen sind ausgenommen:
(iv) wenn einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; für einen
Heterocyclus steht und R Wasserstoff darstellt,
darf R&sub3; nicht für in 2-Stellung alkoxy- oder
phenoxysubstituiertes Phenyl stehen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin einer der Reste R&sub1;
und R&sub2; für substituiertes Phenyl steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin einer der Reste R&sub1;
und R&sub2; für in 2- und 6-Stellung disubstituiertes Phenyl
steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; für Wasserstoff
steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sub3; für Phenyl oder
substituiertes Phenyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sub2; für substituiertes
Phenyl steht.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R&sub2; für in 2- und 6-
Stellung disubstituiertes Phenyl steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sub3; für in 2- und 6-
Stellung disubstituiertes Phenyl steht.
9. Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sub2; für substituiertes
Phenyl steht und R&sub3; eine gerad- oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en)
bedeutet und gesättigt ist oder 1 bis 3
Doppelbindung(en) enthält.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
Hexyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-
carbonyl-sulfamat,
Octadecyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-
carbonyl]-sulfamat,
Dodecyl-N-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-
carbonyl]-sulfamat,
Decyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-
carbonyl]-sulfamat,
(±)-1-Methylheptyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-
amino]-carbonyl]-sulfamat,
2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-carbonyl]-sulfamat,
(±)-1-Methylundecyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-
amino]-carbonyl]-sulfamat und
Dodecyl-[[[2,6-bis-(1-methylethyl)-phenyl]-amino]-
carbonyl]-sulfamat, Natriumsalz.
11. Arzneimittelzubereitung, umfassend eine Verbindung (der
Formel):
worin bedeuten:
R Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit
1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder Benzyl;
R&sub1; und R&sub2; jeweils
(a) Wasserstoff,
(b) die Gruppe:
mit t gleich 0 bis 4, w gleich 0 bis 4, wobei gilt, daß
die Summe t + w nicht größer ist als 5, R&sub4; und R&sub5;
unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder Alkyl mit 1
bis 6 Kohlenstoffatom(en), oder - wenn R&sub4; für
Wasserstoff steht - R&sub5; gleich einer der Gruppen entsprechend
der Definition für R&sub6; und R&sub6; gleich Phenyl oder Phenyl,
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus
gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en), gerad- oder verzeigtkettigem Alkoxy mit
1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Phenoxy, Hydroxy, Fluor,
Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -COOH, COO-Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder
-(CH&sub2;)qNR&sub7;R&sub8;, worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en) stehen und g = 0 oder 1;
(c) eine gerad- oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en), die
gesättigt ist oder 1 - 3 Doppelbindung(en) enthält;
(d) eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en),
in welcher der endständige Kohlenstoff durch Hydroxy,
-NR&sub7;R&sub8; mit R&sub7; und R&sub8; in der zuvor angegebenen Bedeutung
oder -COO-Alkyl, dessen Alkylteil gerad- oder
verzweigtkettig ist und 1 - 4 Kohlenstoffatom(e) aufweist,
substituiert ist;
(e) -(CH&sub2;)pQ mit p gleich einer Zahl von 0 bis 3 und Q
gleich einem 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder
kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit mindestens
1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom(en) in
mindestens einem Ringglied;
(f) Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 3
Substituenten, ausgewählt aus gerad- oder
verzweigtkettigem Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), gerad- oder
verzweigtkettigem Alkoxy mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
gerad- oder verzweigtkettigem Alkylthio mit 1 - 6
Kohlenstoffatom(en), -(CH&sub2;)qNR&sub7;R&sub8; mit R&sub7; und R&sub8; und q in
der zuvor angegebenen Bedeutung, Hydroxy, Nitro, Chlor,
Fluor, Brom oder Trifluormethyl; oder
(g) NR&sub1;R&sub2; zusammengenommen eine monocyclische
heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Pyrrolidino,
Piperidino, Morpholino oder Piperazino, von denen jede
unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt
aus Benzhydryl, gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit
1 - 6 Kohlenstoffatom(en), Phenyl, Benzyl oder
substituiertem Phenyl oder substituiertem Benzyl, worin die
Substituenten zwischen 1 und 3 variieren und sich in
einer beliebigen Stellung von 2 bis 6 am aromatischen
Ring befinden können und aus gerad- oder
verzweigtkettigem Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en),
gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxy mit 1 - 4
Kohlenstoffatom(en), Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom,
Trifluormethyl oder Nitro ausgewählt sind, substituiert
ist;
R&sub3;
(a) Phenyl, welches unsubstituiert oder mit 1 bis 3
Substituent(en), ausgewählt aus
Phenyl,
einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
Phenoxy,
Hydroxy,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro,
Trifluormethyl,
-COOH,
-COO-Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) im
gerad- oder verzweigtkettigen Alkylteil,
-(CH&sub2;)sNR&sub9;R&sub1;&sub0; mit s = 0 oder 1 und jedem Rest R&sub9;
und R&sub1;&sub0; gleich Wasserstoff oder einer gerad- oder
verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 - 4
Kohlenstoffatom(en), substituiert ist;
(b) 1- oder 2-Naphthyl, welches unsubstituiert oder
mit 1 bis 3 Substituent(en), ausgewählt aus
Phenyl,
einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe
mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en),
Hydroxy,
Phenoxy,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro,
Trifluormethyl,
-COOH,
-COO-Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) im
gerad- oder verzweigtkettigen Alkylteil,
-(CH&sub2;)pNR&sub9;R&sub1;&sub0; mit p, R&sub9; und R&sub1;&sub0; in der zuvor
angegebenen Bedeutung, substituiert ist;
(c) die Gruppe
mit t, w, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; in der zuvor angegebenen
Bedeutung;
(d) -(CH&sub2;)p-Q mit p und Q in der zuvor angegebenen
Bedeutung; oder
(e) eine gerad- oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 20 Kohlenstoffatom(en), die
gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindung(en)
enthält, oder
deren pharmazeutisch aktzeptable Salze, mit
folgenden Einschränkungen:
(i) beide Reste R&sub1; und R&sub2; dürfen nicht
gleichzeitig für Wasserstoff stehen;
(ii) wenn jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; für die
Gruppe:
steht, stellt R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 6
Konlenstoffatom(en) dar.
12. Zubereitung nach Anspruch 11 zur Verwendung bei einem
Verfahren zur Behandlung von Hypercholesterinämie und
zur Senkung des Blutcholesterins bei einem Patienten
mit Bedarf hierfür durch Verabreichung einer wirksamen
Menge der Zubereitung an den betreffenden Patienten.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1 durch Umsetzen eines Amins der Formel NHR&sub1;R&sub2;
mit Chlorsulfonylisocyanat in einem geeigneten
Lösungsmittel und Umsetzen des erhaltenen
Chlorsulfonylharnstoffs mit einem Alkohol der Formel R&sub3;OH in Gegenwart
eines Säurefängers, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung besitzen, und im Falle, daß ein
pharmazeutisch akzeptables Salz gewünscht wird,
Umsetzen des gebildeten Produkts mit einer geeigneten
Metall- oder Aminbase und, im Falle daß eine Verbindung
nach Anspruch 1 mit R ungleich Wasserstoff gewünscht
wird, Umsetzen des Basesalzes mit einem
Alkylierungsmittel der Formel R-I.
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