JPH06501486A - オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オキシスルホニル尿素＾ＣＡＴ阻害剤 関連出願とのクロスリファレンス 本出願は１９９０年１１月９日提出の係属中の米国特許出願第６１１．２４５号 の部分継続である。

発　明　の　背　景 本発明は薬理活性を有する化学化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物お よび薬学的治療法に関する。

さらに詳しくは、本発明は酵素のアシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトラン スフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害する新規化合物、これらの化合物を含有する医 薬組成物、並びに高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化の治療法に 関する。

近年、高められたコレステロール血漿濃度のヒトの病理学的症状において果たす 役割が非常に注目されている。

脈管系内のコレステロールの沈着物は冠状動脈性心臓病を含む種々の病理学的症 状の原因となることが示唆されている。

当初、この問題の研究は総血清コレステロール濃度を低下させるのに有効な治療 剤の開発に向けられた。現在、コレステロールは（コレステリルエステルナトリ グリセリド）のコアと、主としてリン脂質および特定の受容体により確認される 種々のタイプのタンパク質からなる外殻とで構成される複合体粒子の形態で血液 中を輸送されることが知られている。例えば、コレステロールは低密度リポタン パク質コレステロール（ＬＤＬコレステロール）の形態で血管の沈着部位に運ば れ、そして高密度リポタンパク質コレステロール（■ＤＬコレステロール）によ りこのような沈着部位から離れる。

これらの発見の後、血清コレステロールをコントロールする治療剤の調査はこれ らの作用においてより選択的な化合物、すなわちＩ（ＤＬコレステロールの血清 濃度を高めるのに、そして／またはＬＤＬコレステロールの濃度を低下させるの に有効な薬剤の開発へと移って行った。このような薬剤は血清コレステロールの 濃度を適度にするのに有効であるが、体内において食餌性コレステロールの腸完 璧を通しての初期の吸収をコントロールするのには殆どまたは全く効果を示さな い。

腸粘膜細胞において、食餌性コレステロールはその後血流中に放出されるキロミ クロン中に包み込まれる前に酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロールアシルトラ ンスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の作用によりエステル化されなければならない遊離 コレステロールとして吸収される。したがって、ＡＣＡＴの作用を有効に阻害す る治療剤は食餌性コレステロールの血流中への腸管吸収または体自身の調節作用 により予め腸管中に放出されたコレステロールの再吸収を防止する。

情報開示陳述 Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、１００（９）、２９３８〜２９４５　（１９６７年）にはＰ ｈがフェニルを表す次式 Ｐｈ　４−ＣＩＰｈ Ｐｈ　２．６−　’）　ＣＨ３Ｐｈ Ｐｈ　２−ＣＩプロピル ｎ−ブチル　−Ｃ［１＝ＣＨｚ ｃ、ｎ、、　２．６−ジＣＨ，Ｐｈ Ｐｈ　−Ｃ１ｌ＝ＣＬ の化合物が記載されている。これらの化合物の用途については記載されていない 。

の化合物が記載されているが、その使用については記載されていない。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２４（３０）、　３０９１〜３０９ ４にはＰｈがフェニルを表す次式 （式中、ＲはＰｈ、　４−ＣＩＰｈ、　４−ビフェニリル、α−Ｃ■、ベンジル またはＣＨｓ（ＣＨｚ）＜−である）の化合物が記載されている。これらの化合 物についての有用性は述べられていない。

発　明　の　概　要 本発明によれば、アシル−ＣＯ＾：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ ＾ＣＡＴ）阻害活性を有する次の構造式 〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル またはベンジルであり：Ｒ，およびＲ２はそれぞれ、 （ａ）水素、 （ｂ）基−（ＣＨｚ）ｔ−ＣＲ４Ｒｓ−（ＣＨ２）ｖ−Ｒｓ（式中、ｔは０〜４ であり：Ｗは０〜４であり、但しｔおよびＷの合計は５以下であり：Ｒ４および Ｒ３は独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択され、 あるいはＲ４が水素の時、Ｒ３はＲｏについて定義された基から選択することが でき；そしてＲ６はフェニル、または１〜６ＷＡの炭素原子を有する直鎖もしく は分校鎖状アルキル、１〜６ｍの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコ キシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメ チル、−ＣＯＯＨ１Ｃｏｏアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有 する）もしくは（ＣＬ）ｑ−ＮＲＪｓ　（ここでＲ７およびＲ６は独立して水素 または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてｑは０または１であ る）から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである）： （ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２型詰合を含む 直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖； （ｄ）１〜６個の炭素原子を有し、末端炭素がヒドロキシ、−ＮＲ，ｌ？ｓ（こ こでＲ，およびＲｓは上記で定義された通りである）または−０００アルキル（ ここでアルキルは直鎖もしくは分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有する） で置換されたアルキル基： （ｅ）　−（ＣＪ）ｐＱ　（式中、ｐは０〜３であり、そしてＱは少なくとも１ 個の環上に少なくとも１〜４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む５−または ６−員の単環式もしくは縮合二環式複素環である）： （ｆ）フェニル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アル キル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、１〜６個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分校鎖状アルキルチオ、（ＣＨ２）Ｑ−ＮＲ７ Ｒ８（ここでＲア、Ｒ８およびｑは上記で定義された通りである）、ヒドロキシ 、ニトロ、塩素、フッ素、臭素もしくはトリフルオロメチルから選択される１〜 ３個の置換基で置換されたフェニルであり二または、（ｇ）　ＮＲ＋Ｒｚは一緒 になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ（それぞれ未置 換であるか、またはベンズヒドリル、１〜６個の炭素原子を有する直ｍもしくは 分枝鎖状アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルもしくは置換ベンジル（ ここで置換基は１〜３個であり、芳香環の２〜６位の何れかに位置することがで き、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜４ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、 塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはニトロから選択される）から選択され る１個の置換基で置換される）から選択される単環式複素環基を形成し：Ｒ３は （ａ）未置換の、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ 、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル 、−ｃｏｏＢ、−ｃｏｏアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有し 、直鎖または分枝鎖状である）、−（ＣＩＴ２）ｓＮＲｅＲ＋ｏ　（ここでＳは ０または１であり、そして ＲｏおよびＲ１６はそれぞれ水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もし くは分枝鎖状アルキル基から選択される）から選択される１〜３個の置換基で置 換されたフェニル； （ｂ）未置換の、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ 、ヒドロキシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル 、−ｃｏｏｎ、　−ｃｏｏアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有 し、直鎖または分枝鎖状である）　、−（ＣＨｔ）ｓＮＲＪ＋ｅ　（ここでｓ、 ＲｓおよびＲＩＧは上記で定義された通りである）から選択される１〜３個の置 換基で置換された１−または２−ナフチル：（ｃ）基−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲＪｓ −（ＣＨ２）ｗ−Ｒｅ（式中、ｔ、ｗ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義され た通りである）：（ｄ）　−（Ｃｕｔ）ｐ−Ｑ（ここでｐおよびＱは上記で定義 された通りである）： （ｅ）１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２重結合を含む 直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖；から選択されるが、但し、（ｉ）Ｒ＋および Ｒ７の両方が同時に水素であることはなく；（ｎ）Ｒ＋およびＲ２がそれぞれ− （ＣＨｚ）ｔ−ＣＲ４Ｒｓ−ＣＣＦＩ２）ｗ−Ｒｅ基である場合、Ｒ３は水素ま たは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり：そして（ｉｆｉ）次の場合の 化合物 Ｒ，Ｒ２Ｒ３ Ｐｈ　Ｈ４−ＣＩＰｈ Ｐｈ　Ｈ２，６−ジＣ島ｐｈ Ｐｈ　１１　−ＣＨ＝ＣＨ。

ｎ　−Ｃ，Ｈ，Ｉ’ｌ　−ＣＩ（＝ＣＨ２は除外される〕を有する化合物群また はこれらの薬学的に許容しつる塩が提供される。

本発明によればまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、並びに式Ｉの化合物 および上記の但書（ｆｆｌ）で除外される化合物を使用する高コレステロール血 症およびアテローム性動脈硬化の治療法が提供される。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化の治療に有 用な＾ＣＡＴ阻害剤である新規なオキシスルホニル尿素群を与える。

１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素鎖の実例にはメ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ− ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク チル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、２，２−ジメチルド デシル、２−エチルテトラデシルおよびｎ−オクタデシル基が含まれる。

１〜２０個の炭素原子および１〜３個の２重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭 化水素鎖の実例にはエチニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル 、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３ −オクタデセニル、９−オクタデセニル、２．２−ジメチル−１１−エイコセニ ル、９．１２−オクタデカジェニルおよびヘキサデセニルが含まれる。

１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ基には例えばメトキ シ、ニドキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびペンチルオキシが含まれる 。

１〜６個の炭素原子を有する「アルキルチオ」なる用語はアルキル部分が直鎖ま たは分枝鎖である０１−６−アルキル−８−基を意味する。

５−または６−員の単環式または縮合二環式複素環は少なくとも１個の環に少な くとも１〜４個のへテロ原子例えば窒素、酸素、硫黄もしくはこれらの組合せを 含有する単環式または縮合二環式芳香環である。このような複素環基には例えば チェニル、ベンゾチェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニ ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキ サシリル、イソオキサシリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミ ダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたは 窒素原子を含有する複素環のＮ−オキシドが含まれる。

さらに詳しくは、このような複素環は２−または３−チェニル；２−または３− フラニル；２−１３−または４−ピリジル：２−１３−または４−ピリジル−Ｎ −オキシド：２−１４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル ：２−ピラジニル：２−ピラジニル−Ｎ−オキシド、２−または３−ピロリル； ３−１４−または５−ピラゾリル、２−１４−または５−チアゾリル：３〜．４ −または５−イソオキサシリル；２−１４−または５−オキサシリル：３−１４ −または５−イツチアゾリル：５−テトラゾリル：３−または５−（１，２，４ −）　Ｆ−リアゾリル：４−または５−　（１，２，３−）トリアゾリル：２− １４−または５−イミダゾリル：２−１３−１４−１５−１６−または７−イン ドリル：２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル；１−１３ −１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル：２−１４−１５−１６ −または７−ペンゾチアジンル：あるいは２−１３−１４−１５−１６−または ７−ベンゾチェニルであってよい。

本発明の好ましい化合物はｌ？、およびＲ２の一方が置換フェニルである化合物 であり、またＲ１が水素であり、そしてＲ２が２，６−位でジ置換されたフェニ ルである化合物がより好ましい。Ｒｏが水素であり、Ｒ１が２．６−位で、ジ置 換されたフェニルであり、モしてＲ３がフェニル、置換フェニルまたは１〜２０ 個の炭素原子を有し、飽和したもしくは１〜３個の２重結合を含む直鎖もしくは 分枝鎖状炭化水素鎖である化合物がより好ましい。

式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩もまた本発明の範囲に含まれる。

塩基塩は式１の化合物からこれを１当量の適当な非毒性の薬学的に許容しつる塩 基と反応させ、次いで反応に使用した溶媒を蒸発させ、そして必要に応じて塩の 再結晶を行なうことによって生成させることができる。式Ｉの化合物は塩基塩か らこの塩を臭化水素酸、塩酸または酢酸のような適当な酸の水溶液と反応させる ことによって再生することができる。

本発明の化合物の塩基塩を生成するのに適した塩基には、トリエチルアミンもし くはジブチルアミンのようなアミン、またはアルカリ金属塩基およびアルカリ土 類金属塩基が含まれる。塩生成剤として好ましいアルカリ金属水酸化物およびア ルカリ土類金属水酸化物はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまた はカルシウムの水酸化物である。非毒性の薬学的に許容しつる塩の生成に適した 塩基群は薬品製造分野の当業者に良（知られている。例えば、５ｔｅｐｈｅｎ　 Ｎ、ＢｅｒｇｅらのＪ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、１６．　１〜１９　（１９７７年）を参照されたい。

塩基性基を含有する本発明の化合物の酸塩を生成するのに適した酸には、酢酸、 安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フマル 酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、 メタンスルホン酸、パモ酸（Ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）　、サリチル酸、ステアリ ン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸が含まれるが、必ずしもこれらに限定されな い。酸付加塩は当該技術分野において良く知られている方法により生成される。

本発明の特定の化合物はまた、化合物中に不斉中心が存在するため種々の立体異 性体形態で存在しつる。本発明はすべての立体異性体形態の化合物およびこれら の混合物（例えばラセミ混合物）を包含する。所望ならば、個々の立体異性体は 例えばキラルクロマトグラフイーカラムでの立体異性体の分離のような当該技術 分野において公知の方法により得ることができる。

さらに、本発明の化合物は非溶媒和形態および水、エタノールなどのような薬学 的に許容しつる溶媒との溶媒和形態で存在しつる。一般に、本発明の目的におい て溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考えられる。

下記の表１に掲げたデータかられかるように、本発明の化合物は酵素アシル−Ｃ ｏＡ　：コレステロールアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の強力な阻害剤 であり、そのためエステル化および腸の細胞壁を横切るコレステロールの輸送を 阻害するのに有効である。したがつて、本発明の化合物は高コレステロール血症 またはアテローム性動脈硬化の治療のための医薬製剤に有用である。

本発明の代表的化合物のＡＣＡＴを阻害する能力はＦ、　Ｊ。

ＦｉｅｌｄおよびＲ，Ｇ、５ａｌｏｎｅのＢｉｏｃｈｅｓｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏ ｐｈｙｓｉｃａ７１２　：　５５７〜５７０（１９８２年）により詳しく記載さ れているインビトロ試験を用いて測定した。この試験はラビットの腸ミクロソー ムを含む組織標本において放射性標識オレイン酸から生成した放射性標識コレス テロールオレエートの量を測定することにより、供試化合物のオレイン酸による コレステロールのアシル化を阻害する能力を評価するものである。

表１にＩＣ，、値、すなわち酵素の活性を５０％阻害するのに必要な供試化合物 の濃度として表わされるデータを示す。

表　１ ■＾■ 八ＰＣＣという名称のインビボスクリーニングにおいて、雄のＳｐｒａｇｕｅ− Ｄａｖｌｅｙラット（２００〜２２５ｇ）をランダムに処置群に分割し、ビヒク ル（ＣＭＣ／ツイーン）またはビヒクル中における化合物の懸濁液（３０厘ｇ／ 　ＪＺ９）を午後４時に投与した。次に、通常の食物の食餌を０．５％のコール 酸を含んだ高脂肪、高コレステロールの食餌に換えた。

ラットにこの食餌を夜の間自由に取らせ、午前８時に致死させ、そして標準法を 用いるコレステロール分析のだめの血液試料を採取した。同じビヒクルについて 平均コレステロール値間の統計的な差を分散分析、次いでフィッシャー最下位試 験を用いて測定した。本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表２に 示す。

表　２ 高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化の治療剤としての治療上の使 用において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しつる塩は１日あたり２５０ 〜３．０００肩９の投与量で患者に投与される。体重が約７０ｂｙの普通の成人 においては、１日あたり５〜４０ｍｑ／ｈａ体重の投与量となる。しかしながら 、使用する特定の投与量は患者の必要、治療する症状の程度および使用する化合 物の活性に応じて変えてもよい。特定の状況についての最適投与量の決定は当業 者に委ねられる。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するため、不活性の薬学的に許容しうる担 体は固体または液体の何れであってもよい。固体形態の製剤には散剤、錠剤、分 散性顆粒剤、カプセル剤およびカシェ剤が含まれる。

固体状の担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠 剤崩壊剤としても作用する１種以上の物質であってよく、またカプセル封入物質 であってよい。

散剤において、担体は微粉状の活性成分と混合される微粉状の固体である。錠剤 において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所 望の形状およびサイズに圧縮される。

散剤および錠剤は好ましくは約５〜７０重量％の活性成分を含有する。好適な担 体はマグネシウムジカーボネート、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクト ース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロー ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カカオ脂などである 。

「製剤」なる用語は活性成分が（他の担体を含んで、または含まず）担体により 取り囲まれ、それによりこれと混合されるカプセル剤を与える、活性化合物のカ プセル封入物質を担体として用いた製剤化を包含するものである。同様に、カシ ェ剤もまた包含される。

錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体状の投与形態と して使用することができる。

液状形態の製剤には経口投与に適した液剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。経口 投与用水性液剤は活性化合物を水に溶解し、そして所望により適当な芳香剤、着 色剤、安定剤および濃稠化剤を加えることにより製造できる。

経口投与用水性懸濁剤は微粉状の活性成分を天然または合成ゴム、樹脂、メチル セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび薬品製造分野におい て公知の他の懸濁化剤のような粘性物質とともに水に分散することにより製造で きる。

好ましくは、医薬製剤は単位投与形態である。このような形態において、製剤は 適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位投与形態は個別量 の製剤を含有する包装製剤、例えば小包錠剤、カプセル剤およびバイアルまたは アンプル中の散剤であってよい。単位形態はまた、カプセル剤、カシェ剤または 錠剤そのものであってよく、あるいは適当な数のこれらの包装形態であってよい 。

一般式■の化合物は一般的にチャートＩ　（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式 Ｉで定義された通りである）で示されるようにして製造される。

式ＮＩＩＲ＋Ｒ２のアミンをクロロスルホニルイソシアネートとＥｔ、０１ＴＨ Ｆ、　ＣＩ、Ｃ／のような適当な有機溶媒中、０℃以下で反応させる。得られる クロロスルホニル尿素は単離またはその場で使用することができる。これを式Ｒ ８０１１のアルコールとトリエチルアミンのような酸スカベンジヤーの存在下で 反応させて所望のオキシスルホニル尿素を得る。これらは適当な金属またはアミ ン塩基と反応させることによりこれらの塩基付加塩に変換することができる。Ｒ が水素以外のものである式Ｔの化合物は塩基塩を式Ｒ−１（式中、Ｒは上記で定 義された通りで水素以外のものであり、そして■は沃素である）の適当なアルキ ル化剤を用いてアルキル化することにより製造される。

アミンＮＨＲ＋ＲｚおよびアルコールＲ，ＯＨは当該技術分野において知られた ものであり、または当該技術分野において一般に知られている方法により製造さ れる。

次の実施例は本発明の化合物の製造をさらに説明するものである。

実施例　１ ヘキシル［［（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕スルファメートの合成８０認ｌのＴＩＩＦ中における（（（２，６−ビス（ １−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファモイルクロライド （５，ｈ、１５．７　ミリモル）の溶液をＮ２雰囲気下、室温で１５０冨ｌのＴ ＨＰ中におけるｎ−ヘキサノール（１，６０ｇ、１５．７ミリモル）および過剰 のトリエチルアミン（〜３ｍ１）の溶液に滴加した。これを１６時間撹拌し、次 いで真空濃縮した。残留物を１ＮＦＩＣ１およびＥｔＯ＾Ｃに分配し、そして有 機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて油状の淡褐色の固体を得 た。

アセトン／ヘキサン（９：　１）で摩砕して１．５６　ｇの表題化合物を白色の 固体として得た。融点１４８〜１５１℃実施例　２ オクタデシル［（［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カル ボニル〕スルファメート実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを適 当な量のｎ−オクタデカノールに置き換えて表題化合物を得た。融点９５〜９８ ℃ 実施例　３ ドデシル［（（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕スルファメート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを適当な量のｎ−ドデカノー ルに置き換えて表題化合物を得た。融点１１２〜１１５℃ 実施例　４ （（［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スル ファモイルクロライドの合成１５（１＋ＪのＥｔ２０中における２、６〜ジイソ プロピルアニリン（３０，ｈ、０．１６９モル）の溶液をＮ２雰囲気下、−１５ ℃（アセトン／氷浴）で１０（ｂｌのＥｔ、０中におけるＮ−クロロスルホニル イソシアネート（１４，７３ｉ＋Ｊ、　０．１６９モル）の溶液に滴加した。得 られたオフホワイト色の懸濁液を一１５℃で１時間撹拌し、そして固体を真空濾 過によって集めた。固体をヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥して５３．７９ｑ 　（９９％）の表題化合物を白色の固体として得た。融点１．３０〜１３４℃ 実施例　５ デシル（（（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル 〕スルファメート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを適当な量のｎ−デシルアル コールに置き換えて表題化合物を得た。融点１３３〜１３５℃ 実施例　６ （±）ｌ−メチルヘプチル［［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 アミノ〕カルボニル］スルファメート実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキ サノールを適当な量のｎ−オクタツールに置き換えて表題化合物を得た。融点１ ０９〜１１３℃ 実施例　７ ２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル（（［２，６−ビス（１−メチルエ チル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを適当な量の２．６−ジイツ プロビルフエノールに置き換えて表題化合物を得た。融点１８６〜１８９℃実施 例　８ （±）１−メチルトリデシル［［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル ］アミノ］カルボニル〕スルファメート実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘ キサノールを適当な量の２−ドデカノールに置き換えて表題化合物を得た。融点 １．１０〜１１２℃ ｎ−ヘキサノールを適当なアルコールに置き換えることを除いて実施例１の一般 的な操作に従って、次の化合物を製造することができる： １−メチルトリデシル（［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミ ノ〕カルボニル〕スルファメート、２．６−シメチルフエニル［［［２，６−ビ ス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニル］スルファメート、２． ６−シメトキシフエニル［［（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］ア ミノ〕カルボニル〕スルファメート、２．４．６−　）リメトキシフェニル（［ 〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファ メート、 フェニルＣＣＣ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕スルファメート、２．４−ジフルオロフェニル［［［２，６−ビス（１−メ チルエチル）フェニル］アミノ］カルボニル〕スルファメート、２．６−ジフル オロフェニル［（［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］カル ボニルＪスルファメート、２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）フェニル（ ［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕カルボニル〕スルフ ァメート、 ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェニル［［［２，６− ビス（１−メチルエチル）フェニルゴアミノ］カルボニル〕スルファメート、お よび２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル［（（２ ，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕カルボニル〕スルファメー ト。

実施例　９ ドデシル（（（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕スルファメートナトリウム塩の合７５ｍ１のＴＨＦ中におけるドデシル［［ ［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファ メート（２，８５ｇ、６．０８ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、０℃で２５ｙ ｉｌのＴｔｌＦ中における水素化ナトリウム（０，２４ｇ、鉱油中における６０ ％分散液、６．０８ミリモル）の懸濁液に滴加した。得られた溶液を０℃で２時 間撹拌し、真空濃縮し、そして残留物を熱ヘキサンに取り、濾過した。濾液を濃 縮して２．６２９のオフホワイト色の泡状物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３ ）　α７．０９（ｂｓ、１■）、７．０５〜７．０３（ｍ、　３Ｈ）、３．８３ （ｍ、　２Ｈ）、３．２２（ｍ、　２１）、１．５３（ｍ、　２１１）、１．２ ４（ｂｓ、　１８■）、１．．１０（ｄ、　１２Ｈ）、０．８５（ｔ、　３■） 。

実施例　１０ ドデシル（（［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］メチルアミノ〕カ ルボニル〕スルファメートの合成１．８−ジアザビンクロ（５，４，０）ウンデ カ−７−エンをアセトニトリル中におけるドデシル（［（２，６−ビス（１−メ チルエチル）フェニル］アミノ〕カルボニル〕スルファメートおよび沃化メチル の溶液に滴加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。化合物を酢酸エチ ルで希釈して単離し、そして１．Ｎ　ＨＣＩで洗浄し、次いでクロマトグラフィ ーによって表題化合物を得た。

チャート！ 国際調査報告 一■ｐｅｒ／ｍＡ／１１０１−ｍ−Ｉ−ｍ　１１１１−１１６ａ９１　ａｌｌＦ 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１１／１ ６　９１６５−４Ｃ２１３／４０　６７０１−４Ｃ ２１７１００７４３１−４Ｃ ２３１／４０　７４３１−４Ｃ ２６１１０８９２８３−４Ｃ ２６１／１４　９２８３−４Ｃ ２６３／３２　９２８３−４Ｃ ２６３／４８　９２８３−４Ｃ ２９５／２０　Ａ　６７０１−４Ｃ Ｚ　６７０１−４Ｃ ３０７／１４　７２５２−４Ｃ ３３３／２０　７２５２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、 ＪＰ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり；Ｒ１およびＲ ２はそれぞれ、 （ａ）水素、 （ｂ）基、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ４Ｒ５−（ＣＨ２）ｗＲ６（式中、ｔは０〜４ であり；ｗは０〜４であるが、但し、ｔおよびｗの合計は５以下であり；Ｒ４お よびＲ５は独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択さ れ、あるいはＲ４が水素の時、Ｒ５はＲ６について定義された基から選択するこ とができ；そしてＲ６はフェニルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく は分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコ キシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメ チル、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有 する）もしくは（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は独立して水 素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてｑは０または１で ある）から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである）； （ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２重結合を含む 直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖； （ｄ）１〜６個の炭素原子を有し、末端炭素がヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８（ここ でＲ７およびＲ８は上記で定義された通りである）または−ＣＯＯアルキル（こ こでアルキルは直鎖もしくは分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有する）で 置換されたアルキル基； （ｅ）−（ＣＨ２）ｐＱ（式中、ｐは０〜３であり、そしてＱは少なくとも１個 の環上に少なくとも１〜４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む５−または６ −員の単環式もしくは縮合二環式複素環である）；（ｆ）フェニル、または１〜 ６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖状アルキルチオ、（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７、Ｒ８およ びｑは上記で定義された通りである）、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、フッ素、臭 素もしくはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されたフ ェニルであり；または （ｇ）ＮＲ１Ｒ２は一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピ ペラジノ（それぞれ未置換であるか、またはベンズヒドリル、１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル もしくは置換ベンジル（ここで置換基は１〜３個であり、芳香環の２〜６位の何 れかに位置することができ、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ 、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはニトロから選 択される）から選択される１個の置換基で置換される）から選択される単環式複 素環基を形成し； Ｒ３は（ａ）の未置換の、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状ア ルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオ ロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原 子を有し、直鎖または分枝鎖状である）、−（ＣＨ２）ｓＮＲ９Ｒ１０（ここで ｓは０または１であり、そしてＲ９およびＲ１０はそれぞれ水素または１〜４個 の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から選択される）から選 択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；（ｂ）未置換のまたはフェニ ル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、フ ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖状である） 、−（ＣＨ２）ｓＮＲ９Ｒ１０（ここでｓ、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義され た通りである）から選択される１〜３個の置換基で置換された１−または２−ナ フチル； （ｃ）基、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ４Ｒ５−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６（式中、ｔ、ｗ、 Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りである）；（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ −Ｑ（ここでｐおよびＱは上記で定義された通りである）； （ｅ）１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２重結合を有す る直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖；から選択されるが、但し、（ｉ）Ｒ１およ びＲ２の両方が同時に水素であることはなく；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２がそれぞ れ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ４Ｒ５−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６基である場合、Ｒ５は水素 または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；そして（ｉｉｉ）次の場合 の化合物Ｒ１　　　　　Ｒ２　Ｒ３ Ｐｈ　　　　　Ｈ　　４−ＣｌＰｈ Ｐｈ　　　　　Ｈ　　２．６−ジＣＨ３ＰｈＰｈ　　　　　Ｈ　　−ＣＨ＝ＣＨ ２ ｎ−Ｃ４Ｈ９　Ｈ　　−ＣＨ＝ＣＨ２ は除外される〕を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 ２．Ｒ１およびＲ２の１つが置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ１およびＲ２の１つが２．６−位でジ置換されたフェニルである請求項２ 記載の化合物。 ４．Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ３がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ２が置換されたフェニルである請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ２が２．６−位でジ置換されたフェニルである請求項６記載の化合物。 ８．Ｒ３が２．６−位でジ置換されたフェニルである請求項７記載の化合物。 ９．Ｒ２が置換されたフェニルであり、そしてＲ３が１〜２０個の炭素原子を有 し、飽和したもしくは１〜３個の２重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖状炭化水 素鎖である請求項４記載の化合物。 １０．ヘキシル〔〔〔２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カ ルボニル〕スルファメート、オクタデシル〔〔〔２．６−ビス（１−メチルエチ ル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート、ドデシル−Ｎ−〔〔〔２ ．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメー ト、デシル〔〔〔２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボ ニル〕スルファメート、（±）１−メチルヘプチル〔〔〔２．６−ビス（１−メ チルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート、 ２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔〔２．６−ビス（１−メチルエ チル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート、 （±）１−メチルウンデシル〔〔〔２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート、および ドデシル〔〔〔２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕スルファメートナトリウム塩である請求項１記載の化合物。 １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル またはベンジルであり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、 （ａ）水素、 （ｂ）基、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ４Ｒ５−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６（式中、ｔは０〜 ４であり；ｗは０〜４であるが、但し、ｔおよびｗの合計は５以下であり；Ｒ４ およびＲ５は独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択 され、あるいはＲ４が水素の時、Ｒ５はＲ６について定義された基から選択する ことができ；そしてＲ６はフェニル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状ア ルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオ ロメチル、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子 を有する）もしくは（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は独立し て水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてｑは０または １である）から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである）； （ｃ）１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２重結合を含む 直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖； （ｄ）１〜６個の炭素原子を有し、末端炭素がヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８（ここ でＲ７およびＲ８は上記で定義された通りである）または−ＣＯＯアルキル（こ こでアルキルは直鎖もしくは分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有する）で 置換されたアルキル基； （ｅ）−（ＣＨ２）ｐＱ（式中、ｐは０〜３であり、そしてＱは少なくとも１個 の環上に少なくとも１〜４個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む５−または６ −員の単環式もしくは縮合二環式複素環である）；（ｆ）フェニル、または１〜 ６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖状アルキルチオ、（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７、Ｒ８およ びｑは上記で定義された通りである）、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、フッ素、臭 素もしくはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されたフ ェニルであり；または （ｇ）ＮＲ１Ｒ２は一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピ ペラジノ（それぞれ未置換であるか、またはベンズヒドリル、１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル もしくは置換ベンジル（ここで置換基は１〜３個であり、芳香環の２〜６位の何 れかに位置することができ、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ 、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはニトロから選 択される）から選択される１個の置換基で置換される）から選択される単環式複 素環基を形成し； Ｒ３は（ａ）の未置換の、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状ア ルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオ ロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原 子を有し、直鎖または分枝鎖状である）、−（ＣＨ２）ｓＮＲ９Ｒ１０（ここで ｓは０または１であり、そしてＲ９およびＲ１０はそれぞれ水素または１〜４個 の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から選択される）から選 択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；（ｂ）未置換のまたはフェニ ル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、フ ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキ ル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖状である） 、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０（ここでｐ、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義され た通りである）から選択される１〜３個の置換基で置換された１−または２−ナ フチル； （ｃ）基、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ４Ｒ５−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６（式中、ｔ、ｗ、 Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りである）；（ｄ）−（ＣＨ２）ｐ −Ｑ（ここでｐおよびＱは上記で定義された通りである）； （ｅ）１〜２０個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜３個の２重結合を有す る直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖；から選択されるが、但し、（ｉ）Ｒ１およ びＲ２の両方が同時に水素であることはなく；（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２がそれぞ れ、基−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ４Ｒ５−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ６である場合、Ｒ５は水 素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである〕 を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。 １２．請求項１１記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、高コレ ステロール血症を治療し、血中コレステロールを低下させる方法。 １３．式ＮＨＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りである ）のアミンをクロロスルホニルイソシアネートと適当な溶媒中で反応させ、次い で得られるクロロスルホニル尿素を式Ｒ３ＯＨ（式中、Ｒ３は請求項１で定義し た通りである）のアルコールと酸スカベンジャーの存在下で反応させ、そして薬 学的に許容しうる塩が所望ならば得られた生成物を適当な金属またはアミン塩基 と反応させ、またＲが水素以外のものである請求項１記載の化合物が所望ならば この塩基塩を式Ｒ−Ｉのアルキル化剤と反応させることからなる、請求項１記載 の化合物の製造法。