JPH03220164A - Ａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

Ａｃａｔ阻害剤

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JPH03220164A
JPH03220164A JP2308982A JP30898290A JPH03220164A JP H03220164 A JPH03220164 A JP H03220164A JP 2308982 A JP2308982 A JP 2308982A JP 30898290 A JP30898290 A JP 30898290A JP H03220164 A JPH03220164 A JP H03220164A
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methylethyl
bis
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carbon atoms
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JP2308982A
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William Howard Roark
ウイリアム・ハワード・ロアーク
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療法に関する
ものである。さらに詳しくは、本発明は、酵素アシルコ
エンザイムＡ：コレステロールアンルトランスフェラー
ゼ（ＡＣＡＴ）を阻害するある新規な化合物、これらの
化合物を含有する薬学的組成物および高コレステロール
血症およびアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関
するものである。
近年、コレステロールの上昇した血漿濃度がヒトの病理
学的疾患において果す役割か非常に注目されている。血
管系におけるコレステロールの沈着は虚血性心疾患を包
含する種々な病理学的疾患の原因を示す。
初期には、この問題の研究は、全血清コレステロール濃
度を低下するのに有効である治療剤を見出すことに向け
られていた。現在ではコレステロールは、特定の受容体
により認識されるコレステリルエステル＋トリグリセリ
ドの芯および主として燐脂質および種々の型の蛋白質か
らなる外部部分からなる複合粒子の形態で血液中に移行
することか知られている。例えば、コレステロールは、
低比重リポ蛋白質コレステロール（ＬＤＬコレステロー
ル）の形態で血管中の沈着部位に運はれそして高比重リ
ボ蛋白質コレステロール（ＨＤＬコレステロール）によ
ってこのような沈着部位から取り去られる。
これらの発見によって、血清コレステロールを抑制する
治療剤に対する研究は、作用においてより選択的である
化合物、すなわち、ＨＤＬコレステロールの血清濃度を
上昇させそして（または）ＬＤＬ］レスチロールの濃度
を低下させるのに有効である化合物を見出すことに転換
されている。このような化合物は、血清コレステロール
の濃度を適度にするのに有効であるけれども、これらの
化合物は腸壁を通る体内の食餌コレステロールの初期吸
収を抑制するのに殆んど有効でない。
腸粘膜細胞において、食餌コレステロールは遊離コレス
テロールとして吸収されそしてこの遊離コレステロール
は、それがキロミクロン中に含まれそしてそれから血流
中に放出される前に、酵素アンルーＣｏＡ　：コレステ
ロールアシルトランス７エラーゼ（ＡＣＡＴ）によりエ
ステル化されなければならない。すなわち、ＡＣＡＴの
作用を有効に阻害する治療剤は、血流中への食餌コレス
テロールの腸吸収または体それ自体の調節作用、により
腸内に予め放出されたコレステロールの再吸収を阻害す
る。
発明の要約 本発明は、次の構造を有するアンルーＣｏＡ　：コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害活
性を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩およ
びこれらの化合物を製造するのに有用な中間体に関する
もので−ある。
ＯＯＲ １１１ ＡｒＮＨＣ（ＣＨ２）ＩＩ　Ｃ（ＣＨ＋）ｎ−ＣＮ　　
　　　　Ｉ＼ Ｒ３’Ｒ，Ｒ２ 上記式において、 Ａｒは、 （ａ）フェニル（ＣＨ２）ｘ−Ｃ式中、Ｘは０−２であ
りそしてフェニル環は置換されていないかまたは１〜６
個の炭素原子を有しそして直鎖状または分枝鎖状である
アルキル、１〜６個の炭素原子を有しそして直鎖状また
は分枝鎖状であるアルコキン、フェノキシ、ヒドロキシ
、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−
ＣＯＯＨ，−Ｃｏｏアルキル（アルキルは１〜４個の炭
素原子を有す）　、−ＮＲ，Ｒ，（式中、Ｒ６およびＲ
１は、独立して、水素まｔ：は１〜４個の炭素原子のア
ルキルである）から選択された１〜３゛個の置換分によ
り置換されている〕、 （ｂ）置換されていないかまたは１〜６個の炭素原子を
有しそして直鎖状または分枝鎖状であるアルキル、１〜
６個の炭素原子を有しモして直鎖状または分枝鎖状であ
るアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ
、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ，−Ｃｏｏアルキル
（アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）、−ＮＲ，Ｒ
，（式中、Ｒ，およびＲ６は上述した意義を有す）によ
り置換されているｌ−または２−ナフチルであり、ｍお
よびｎのそれぞれは、独立して、Ｏｌｌまｌ二（ま２で
あり、 Ｒ３およびＲ１のそれぞれは、独立して、（ａ）水素、 （ｂ）１−１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基、 （Ｃ）末端炭素原子がヒドロキレまたはＮＲ，ｌ？６（
式中、Ｒ６およびＲ８は上述した意義を有す）により置
換されている１〜ＩＯ個の炭素原子を有する直鎖状のア
ルキル基であるか、または（ａ）　Ｒ３は水素でありそ
してＲ６は基−ＮＨＲ，，（式中、ＲＩＧは、−Ｃ（＝
Ｏ）アルキルＣ＋−ａ　（式中、アルキル部分は直鎖状
または分枝鎖状である）、（Ｃ・０）Ｏ−ｔ−Ｃ，Ｈ！
、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮＨアルキルＣ
＋−ａ（式中、Ｘは酸素または硫黄でありそしてアルキ
ル部分は直鎖状または分校鎖状である）　、−ＣＮＨＰ
ｈ　Ｃ式中、Ｘは酸素または硫黄でありそしてｐｈはフ
ェニルまたは置換されたフェニル（置換分は１〜３個で
ありそして塩素、弗素、臭素、沃素、トリフルオロメチ
ル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
の低級アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状の低級アルコキシまたはＮＲ，Ｒ６（式中
、Ｒ５およびＲ５は上述した意義を有す）から選択され
たものである）である〕、または−ＣＰｈ〔式中、ｐｈ
はフェニルまたは塩素、弗素、臭素、沃素、トリフルオ
ロメチル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状の低級アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状の低級アルコキンまたはＮＲ５Ｒ６
（式中、Ｒ２およびＲ６は上述した意義を有す）から選
択された１〜３個の置換分で置換されたフェニルである
〕である）であるか、または （ｅ）　Ｒ３は水素でありそしてＲ２はＮＲ１２ＲＩ３
Ｃ式中、ＲＩ２およびＲ１３のそれぞれは、水素、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル、フェニルまたはベンジルまたは芳香族環の２〜６位
の何れかの位置において、弗素、塩素、臭素、沃素、ト
リフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状の低級アルキル、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状または分校鋼状の低級アルコキ／またはＮ
ＲｓＲ６（式中、Ｒ２およびＲ６は上述した意義を有す
）から選択された１〜３個の置換分で置換されているフ
ェニルまたはベンジルから選択されたものである〕であ
り、 Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して（ａ）水素、 （ｂ）基 ７ （ＣＨｔ）ｔ−ｃ−（ＣＨｚ）ｗ−Ｒｓ８ 〔式中、ｔは０〜４であり、Ｗは０〜４であり（但し、
ｔおよびＷの総計は５より大でない）、Ｒ７およびＲ８
は、独立して水素または１〜６個の炭素原子ををするア
ルキルから選択されたものであるかまたはＲ７が水素で
ある場合はＲ８はＲ４に対して定義した基から選択され
たものであることができモしてＲ９はフェニルまたは１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状また（０）ｅ は分枝鎖状のアルコキ／、基〜Ｓ−アルキル（式中、ｅ
は０、ｊまたは２でありそしてアルキルは直鎖状または
分枝鎖状でありそして１〜６藺の炭素原子を有す）、フ
ェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ　）
・リフルオロメチル、Ｃ０ＯＨ，Ｃｏｏアルキル（式中
、アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）または−ＮＲ
ｓＲ６（式中、Ｒ６およびＲ６は上述した意義を有す）
から選択された１〜３個の置換分で置換されているフェ
ニルである〕、 （Ｃ）基 （ＣＨ２）ｑ７Ｃ（ＣＨ２）「−Ａｒ （ＣＩ（２）Ｓ 〔式中、ｑは０〜３であり、ｒは０〜２であり、Ｓは２
〜６でありそしてＡｒ’は、フェニル、ｌ−または２−
ナフチル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の
炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、
弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｎ
Ｈ−ＣＯＣＨ，、Ｃ０ＮＨ！、−ＣＯＯＨ，Ｃｏｏアル
キル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子ををす）　
、−ＣＨ２ＣＯＯＨ。
−ＣＨ２ＣＯＯＨｚ、−ＮＲｓＲａ（式中、Ｒ５および
Ｒ６は上述した意義を有す）で置換されたフェニルまた
はｌ−または２−す７チルである〕、 （ｄ）１〜２０個の炭素原子を有しそして飽和であるか
または１〜３個の二重結合を含有する直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素鎖、 （ｅ）末端炭素がヒドロキシ、−ＮｓＲｓ（式中、Ｒ５
およびＲ６は上述した意義を有す）または−ｃｏｏアル
キル（式中、アルキルは直鎖状または分枝鎖状でありそ
して１〜４個の炭素原子を有す）で置換されている１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、 （ｆ）　−（ＣＨｚ）ｐＱ　Ｃ式中、ｐはｏ〜３の数で
ありそしてＱは少なくとも１個の環中に少なくとも１〜
４個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する５−員また
は６−員の一環式または縮合二環式の複素環式基である
〕、 （ｇ）フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルチオ、
−ＮＲ，Ｒ，Ｃ式中、Ｒ５およびＲ６は上述した意義を
有す）、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、弗素、臭素または
トリフルオロメチルから選択された１〜３個の置換分で
置換されたフェニルであるか、または、（ｈ）ＮＲ１Ｒ
２は一緒になってフェノチアジンであるか、または、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはピペラジノ
〔これらの基のそれぞれは、置換されていないかまたは
ベンズヒドリル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原子を有する
ω−ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジルまたは置
換されたフェニルまたは置換きれたベンジル（置換分は
、１〜３個でありそして芳香族環の２〜６位の何れかの
位置にあることができそして１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、ヒドロ
キシ、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはニ
トロから選択されたものである）から選択された１個の
置換分により置換されている〕から選択された一環式の
複素環式基を形成する。
本発明は、また、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物
および式■の化合物を使用して高コレステロール血症お
よびアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する
。ＬおよびＲ２が両方水素である式Ｉの化合物は、本゛
発明の薬学的に有用な化合物を製造する中間体として有
用である。式Ｉの他の化合物は、すべて、ＡＣＡＴ阻害
剤である。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、高コレステロール血症およびアテロ
ーム性動脈硬化症を治療するのに有用なＡＣＡＴ阻害剤
である新規な級のジアミドである。
１〜２０ｍの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
飽和炭化水素鎖の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３ブチル
、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキ／ル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデンル、ｎ−ドデ／ル
、ｎ−へキサデノル、２．２−ジメチルドデンル、２−
エチルテトラデ／ル、およびｎ−オクタデセル基を包含
する。
１〜２０個の炭素原子を有しそして１〜３個の二重結合
を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖の例は、ユ
テニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニ
ル、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル
、５−へブタデセニル、３−オクタデセニル、９−オク
タデセニル、　２．２−ジメチル−１１−エイコセニル
、９１２−オクタデカジェニルおよびヘキサデセニルを
包含する。
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルコキン基は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｔ−ブトキンおよびペンチルオキンを包含する。
１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオなる用語は、
アルキル部分が直鎖状または分枝鎖状である基０１〜６
アルキルーＳ−を意味する。
５−員または６−員の一環式または縮合二環式の複素環
式基は、少なくとも１個の環中に窒素、酸素または硫黄
またはこれらの組み合わせのような少なくとも１〜４個
の異種原子を含有する一環式または縮合二環式の芳香族
環である。
このような複素環式基は、例えば、チエニル、ベンゾチ
エニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾ
リル、イソチアゾリル、オキサシリル、インキサゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、インドリル、キノリニル、インキソリニル
、または窒素原子を含有する複素環式基のＮ−オキンド
を包含する。
さらにくわしくは、このような複素環式基は、２−　’
ｉ　ｆ二重３−チエニル、２−まｌこは３−フラニル、
２−３−または４−ピリジルまたは一ビリジルーＮ−オ
キシド、２−４−または５−ピリミジニル、３−または
４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピラジニル−
Ｎ−オキシド、２−まｌこは３−ピロリル、３−４−ま
！二は５−ヒ°ラゾリル、３−４−まｔ二は５−イソキ
サゾリル、３−４−または５−オキサシリル、３−４−
または５−インチアゾリル、５−テトラゾリル、３−ま
たは５−　（１，２，４）　トリアゾリル、４−または
５−　（１，２，３）　トリアゾリル、２−４−または
５−イミダゾリル、２−３−　４−　５−　６−または
７−インドリル、２−１３−４−１５−　６−　７−ま
たは８−キノリニル、ｌ−３−４−５−６− ７−または８−インキノリニル、２−４−５−６−また
は７−ベンゾチアゾリルまたは２−１３−　４−　５−
　６−または７−ベンゾチエニルなとである。
本発明の好ましい化合物は、Ａｒがフェニルであるかま
たはＡｒ’かフェニルまたは置換されたフェニルである
そしてさらに好ましくはＡｒ’が２．６−位において置
換されたフェニルである化合物である。本発明の他の好
ましい化合物は、Ｒ，またはＲ２基が基 （ＣＨ＋）ｑ；Ｃ１（ＣＨＪｒ−Ａｒ′） （Ｃ１ｈ）ｓ または基 Ｒフ （ＣＨ２）ｔ　　　Ｃ（ＣＨ２）ｗ−Ｒｅ８ （式中、Ｑ　％　　ｒ　％　　Ｓ　１Ａｒ’、ｔＳ　ｗ
、Ｒ７、Ｒ６およびＲ５は式■において定義された意義
を有す）を示す化合物である。
式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩もまた、本発明の
一部として包含される。
酸塩は、遊離塩基を適当な非毒性の薬学的に許容し得る
酸１当量と反応させ次いで反応に対して使用した溶剤を
蒸発しそしてもし必要ならば塩を再結晶することによっ
て、遊離塩基から得ることができる。遊離塩基は、塩を
炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウムなどのような適当な塩基の水溶液と反応
させることによって、酸塩から得ることができる。
本発明の化合物の酸塩を形成するのに適した酸は、限定
のために示すものではないけれども、酢酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フ
マール酸、クルコン酸、クルコロン酸、グルタミン酸、
乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモ
イック酸、サリチル酸、ステアリン酸、コノ１り酸、硫
酸および酒石酸を包含する。非毒性の薬学的に許容し得
る塩を形成するのに適した酸の級は、製薬処方技術の実
施者によく知られている〔例えば、５ｔｅｐｈｅｎ　Ｎ
、　Ｂａｒｇｅ等：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ　５ｃｉｅｎｃ
ｅ６６：１〜１９（１９７７）を参照されたい〕。
本発明の化合物は、また、化合物中の不斉中心の存在の
ために、異なる立体異性形態で存在することができる。
本発明は、化合物のすべての立体異性体形態ならびにラ
セミ混合物を包含するそれらの混合物を企図するもので
ある。もし必要ならば、個々の立体異性体は、例えばカ
イラルクロマトグラフィーカラムにおける立体異性体の
分離のような当該技術において知られている方法によっ
て得ることができる。
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、
エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶媒との溶
媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明の目的に対して、非溶媒和形態と均等である
とみなされる。
第１表に示したデータにより証明されるように、本発明
の化合物は、酵素アンルーＣｏＡ　：コレステロールア
シルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の強力な阻害剤で
ありそしてその結果、腸細胞１１横切るコレステロール
のエステル化および移行を阻害するのに有効である。す
なわち、本発明の化合物は、高コレステロール血症まｔ
：はアテローム性動脈硬化症を治療する薬学的処方に有
用である。
ＡＣＡＴを阻害する本発明の代表的な化合物の能力は、
Ｆ、Ｊ、Ｆｉｅｌｄ　　およびＲ，Ｇ、５ａｌｏｎｅ。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ａｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　
７１２：５５７〜５７０（１９８２）に詳細に記載され
ている試験管内試験を使用して測定した。この試験は、
ウサギの腸ミクロソームを含有する組織標本中で放射線
標識したオレイン酸から形成される放射線標識したコレ
ステロールオレエートの量を測定することによって、コ
レステロールのアシル化を阻害する試験化合物の能力を
評価する。
第１表に示したデータは、Ｉｃ、、値、すなわち、酵素
の活性度を５０％まで阻害するの必要な試験化合物の濃
度を示す。
ンジアミド ０．７７ アミド ０．４９ ＡＰＣＣと称する１つの生体内スクリーンにおいて、雄
のスブラグーダウレーラット（２００〜２２５ｇ）を不
規則に処理群に分割しそして４ＰＭにベヒクル（ＣＭＣ
／ツイーン）またはベヒクル中の化合物の懸濁液を投与
する。次に、普通の食餌（ｎｏｒｍａｌ　ｃｈｏｗ　ｄ
ｉｅｔ）を１％または０．５％のコリン酸を有するＰＣ
Ｃ食餌で置換する。ラットにこの食餌を一夜中自由に消
費させそして８Ａ旧こ犠牲にして標準操作を使用してコ
レステロール分析するための血液試料を得る。同じベヒ
クルに対する平均コレステロール値の統計学的差を、分
散分析、次いでフィッシャーの最小有意試験を使用して
測定する。本発明の代表的化合物に対するこの試験の結
果は、第２表に示される通りである。
変化％ 一メチルエチル）プロパンジアミド　　　　　　　−４
１高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症
を治療する処理剤としての治療的使用において、式■の
化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、ＩＥＩ当り
２５０〜３０００ｍｇの投与レベルにおいて患者に投与
される。体重約７０ｋｇの普通のヒト成人に対して、こ
れは、１日につき体重１ｋｇ当り５〜４０ｍｇの投与量
に相当する。しかしなから、使用される具体的な投与量
は、患者の必要性、治療される疾患の程度および使用さ
れる化合物の活性度によって変化することかできる。特
定の状況に対する最適投与量の決定は、当業者の熟練の
範囲にある。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに当り、不
活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体の何
れであってもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分
散性顆粒、カプセルおよびカンニーを包含する。
固体の担体は釈稀剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用することので
きる１種または２種以上の物質であることができる。そ
れは、また、封入物質であってもよい。
粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性成分を必要な
結合性を有する担体と適当な割合で混合しそして所望の
形状および大きさに圧縮する。
粉剤および錠剤は、好ましくは、活性成分約５〜７０重
量％を含有する。適当な担体は、重炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、
ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガントゴム、メチ
ルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ
、低融点ワンクス、ココアバターなとである。
“製剤′°なる用語は、活性成分（他の担体を有してい
るかまたは有していない）が担体により囲まれそしてこ
の担体が活性成分と一緒になったカプセルを与える担体
としての封入物質と活性化合物との処方を包含するよう
企図するものである。同様に、カンニーもまた包含され
る。
錠剤、粉剤、カンニーおよびカプセルは、経口投与に適
した固体の投与形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、経口投与に適した溶液、懸濁液また
は乳濁液を包含する。経口投与に適した水溶液は、活性
化合物を水に溶解しそして必要に応じて適当な香味剤、
着色剤、安定剤および濃化剤を加えることによって製造
することができる。経口的に使用される水性懸濁液は、
微細な活性成分を、粘稠な物質例えば、天然または合成
ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび製薬処方技術において知られて
いる他の懸濁剤と一緒に、水に分散することにより製造
することができる。
好ましくは、薬学的製剤は、単位投与形態にある。この
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を
含有する単位投与形態に分割される。単位投与形態は、
例えば包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまた
はアンプル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有す
る包装された製剤であることができる。また、単位投与
形態は、カプセル、カシェ−または錠剤それ自体であっ
てもよく、また、それはこれらの包装された適当な数の
形態であってもよい。
本発明の化合物は、一般に公知の操作である種々な方法
により製造することができる。次のチャートＩにおいて
は％Ｒ，が基−ＮＨＲ＋。またはＮＲＩ２Ｒ１３以外の
ものである式Ｉの化合物を製造する反応スキームを示す
。
チャート ■ ＡｒＮＨ。
（１） ＣＩ’Ｃ（ＣＨ７）ＩＩ　Ｃ（ＣＨｔ）ｎ　　Ｃ０ｚＣ
ｚＨ５Ｒ，Ｒ＋　　　　　　　（２） ＡｒＮＨＣ（ＣＨ２）ｍ　　Ｃ−（ＣＨ２）ｎ　　Ｃ０
２Ｃ２）１ｓＲ，Ｒイ　　　　′　（３） トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは
ピリジンのような第３級アミンの存在下において、非プ
ロトン性の非極性溶剤例えば、酢酸エチル、テトラヒド
ロ７ラン、ジエチルエーテルまたは塩化メチレン中にお
いて、アリールアミン（１）を適当な酸ハライド例えば
酸クロライド（２）と、約０〜２５°Ｃの温度で約１〜
２４時間反応させて、アミド（３）を得る。アミド（３
）は、２５〜８０℃の温度でメタノールまたはエタノー
ルのような低級アルコール中でおだやかな水性塩基、例
えば水酸化ナトリウムで約１〜２０時間処理することに
よって、遊離酸（４）に変換する。この遊離酸は、種々
な手段によってそして本質的に活性エステルを与えそし
てこれに式ＮＨＲ，Ｒ，（式中、Ｒ，およびＲ２は式Ｉ
ｊこおいて定義した意義を有す）の適当なアミンを加え
る何れかの手段によってビス−アミド（５）に変換する
ことができる。例えば、酸（４）を、塩化メチシン中に
おいてン′ンクロへキ／ル力ルポジイミドのようなカル
ボジイミドで処理しそして約０〜２５℃の温度でアミン
と反応させることかできる。また、このようにする代り
に、酸（４）を、第３級アミン例えばトリエチルアミン
の存在下において、メチル、エチルまたはインブチルク
ロロホルメートのようなりロロホルメートで処理して混
合無水物を得、次にこの化合物を式ＮＨＲ＋　Ｒ２のア
ミンと反応させることができる。ざうｉ：、Ｍ（４）ヲ
、カルボニルジイミダゾールで処理しそして適当なアミ
ンと反応させるかまたは酸（４）を塩化チオニルまたは
塩化オキザリル／ジメチルホルムアミドで処理すること
により相当する酸クロライドに変換しそして次に塩基の
存在下で式ＮＨＲ，Ｒ，の適当なアミンと反応させるこ
とができる。アミンＮＨＲ，Ｒ２は、商業的に入手する
かまたは当該技術において公知の操作により製造するこ
とかできる。
Ｒ１が基−ＮＨ）ｉ’　、。以外のものである本発明の
化合物はまた次のチャート■に示したようにして製造す
ることができる。
チャート　■ Ｒ，Ｒ。
ＡｒＮＨＣ（ＣＨｚ）ｍ　　Ｃ−（ＣＨｚ）ｎ　　Ｃ０
０ＨＲｉ　　　Ｒ＋　　　　　　（４） ＮＨＲ，Ｒ。
＼↓ Ｒ，Ｒ。
２ 　　　Ｒ ｊｌ。
ＨＯＯＣ（ＣＤＩ）ｍ　Ｃ−（ＣＨ，）。ＣＮＲ，Ｒ，
Ｒ。
（７〕 すなわち、適当なアリールアミン（１）を、非プロトン
性の非極性溶剤中で酸無水物（６）と反応させて酸（４
）を得そして次にこの酸を上述したようにしてビス−ア
ミドに変換する。チャート■のスキームにおいて、アミ
ン基の付加は逆にすることができるということは、認識
されなければならない。すなわち、酸無水物をはじめに
アミンＮ１（Ｒ，Ｒ２と反応させてチャートＨに示した
式（７）の化合物を得、次にこの化合物（７）を、上述
した方法で処理して活性エステルを得、これに式ＡｒＮ
Ｈ２の適当なアリールアミンを加えることにより、化合
物（５）に変換することかできる。
さらに、Ｒ１およびＲ４が水素以外のものである式Ｉの
化合物は、水素化ナトリウムまたは炭酸ナトリウム／ジ
メチルホルムアミドのようなおだやかな塩基で処理しそ
して式Ｒ，ハライドまたはＲ４ハライド（Ｒ３およびＲ
４は、水素でないこと以外は式Ｉにおいて定義したと同
じ意義を有しそしてハライドは例えばクロライドである
）の適当ナハロゲン化アルキルでアルキル化することに
よって、Ｒ１およびＲ３が水素である相当する化合物か
ら製造することができる。
Ｒ３が水素でありモしてＲ４が基−ＮＨＲ＋　ｏまたは
ＮＲ＋　２ＲＩ　３である本発明の化合物は、式％式％
（） （式中、Ｒ１１はＣＩ〜、低級アルキルであり、ｍは０
、ｌまたは２でありそしてＰｒは第３ブチルオキシカル
ボニルまたはベンジルオキシカルボニルのような保護基
である）の化合物なジシクロへキシルカルボジイミドの
ようなカルボジイミドと反応させ次いで式ＮＨＲＩＲ２
（式中、Ｒ１およびＲ２は上述した意義を有す）のアミ
ンを約０〜２５℃の温度で添加する。次に、得られたア
ミドエステｊし ＨＰｒ Ｒ１＋　ＯＯＣ−（ＣＨ２）ＩＩＣＨＣＯＮ　ＲＩＲ２
（Ｂ　）を、おだやかな塩基加水分解によってアミド酸
に変換して式 の化合物を得、この化合物を一般に上述したようにカル
ボジイミドで処理し次いで式ＡｒＮＨｚ（式中、Ａｒは
上述した意義を有す）の適当なアリールアミンを添加し
て化合物 を得る。もし必要ならば、保護基を除去してＲ１が水素
でありモしてＲ４が基−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２
およびＲ＋３は水素である）である式■の化合物を得る
ことができる。後者の化合物を、一般に既知の操作によ
って、例えば適当な酸クロライドまたはインシアネート
またはチオイソシアネートとの反応によってアシル化し
てＲ１が水素でありそしてＲ２かＮＨＲ＋。である式Ｉ
の化合物を得るかまたは後者の化合物を当該技術におい
て一般に知られている操作によりアルキル化してＲ１が
水素でありモしてＲ４がＮＲ，２Ｒ，、（式中、Ｒ１２
およびＲ１３は両方水素でない）である式Ｉの化合物を
得ることができる。
上述したことから明らかであるように、式（Ｅ）Ｐｒ （式中、ｎは０．Ｊまたは２である）の化合物は、単に
アミン添加の順序を逆にして、上記−船釣操作によって
得ることができる。
式（Ａ）の化合物は、商業的に入手するかまたは相当す
るジエステル誘導体から得ることができる。
実施例　ｌ Ｎ　−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’　−（２，２−ジフェニルエチル）プロパンジア
ミド （ａ）酢酸エチル４００ｍＱ中の２，６−ジイツプロビ
ルアニリン４３．３０ｇ（０，２４モル）および過剰の
トリエチルアミンの混合物に、０℃でエチルマロニルク
ロライド（工業的級）　３６．７ｙ　（０，２４モル）
を滴加しそして反応混合物がスラリーとなるにつれて、
さらに酢酸エチルを加える。反応混合物を０℃で１時間
撹拌しそれから室温で３０分保持する。得られた白色の
沈澱を枦去しそして回転蒸発器上で濃縮して油を得る。
この油は、結晶化する。結晶性物質にヘキサンを加えそ
して固体を濾過により集めて３−　Ｃ（２，６−ビス（
１−メチルエチル）フェニルコアミノ）−３−オキソプ
ロピオン酸エチルエステルを得る。
（ｂ）　ＭｅＯＨ５０ｍＱ中の上述したようにして得ら
れたエチルエステル４．６ｇ（０，０１６モル）に、室
温でｌ　Ｍ　ＮａＯＨ１７ｍＱを加え、その後溶液がく
もるまで水を加える。この溶液を室温で２時間放置し、
それから回転蒸発器上で濃縮し、Ｈ２ＯおよびＥＬＯＡ
ｃでうすめ次にｌＮＨＣｌ１＋−？’酸性にする。
食塩水を加えそして層を分離し、有機層を食塩水で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し次に溶剤を除去して
白色の薄片状の固体を得る。この固体をヘキサンから再
結晶して３−（（２，６〜ビス（２−メチル）フェニル
〕アミノ〕−３−オキソプロピオン酸を得る。
（Ｃ）　ＣＨ２ＣＱ２　２Ｓｍｒｉ中の上述したように
して得られた酸０．５２ｇ（０，００２モル）および２
．２−ジフェニルエチルアミン０．４０ｇ（０，００２
モル）の混合物に、室温でジシクロへキシルカルボジイ
ミド０．４１ｇ（０，００２モル）を加える。反応混合
物を室温で４日間放置し、それからＥｔＯＡｃでうすめ
、）１．ＰＯ，および食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で
乾燥し、濾過し次に濃縮して粘稠な油／ガラスを得る。
この濃縮物を酢酸エチルおよび酢酸エチル／ヘキサン（
５０：５０）から再結晶して標記化合物を得る。
ＩＲ−ＩＢ　８９０９１４　；　ＭＳ−ＭＢ　８９１１
２６　；　ＮＢＲ−ＮＤ８９３６８２゜ 計算値：　Ｃ７８，７０Ｈ７，７４Ｎ　６．３３実測値
：　Ｃ７８，４２Ｈ７，７４Ｎ　６．３０実施例１　（
Ｃ）の操作において、第３表に示したアミンの適当量を
２．２−ジフェニルエチルアミンの代りに使用した場合
、第３表に示したそれぞれの生成物が得られる。
第３表 ア　　ミ　　ン 生 成 物 １５３３、１４４９．７１６ｃｍ−１゜１５２１、６９
９ｃｍ−’。
１４３４、７４８ｃｒｆ’。
７５８ｃ＋＊−’。
１５３１、１４５９．７０３ｃｍ−１゜１４５１、１０
６７ｃｍ−’。
ア　　ミ　　ン 生 成 物 （ＫＢｒ）　３２４９．２９６４．１６５４．１６２７
．１５３３゜７００ｃｍ　−’。
アミン アミノエチル）プロパンジアミド；　ＩＲ（Ｑフィルム
）３２４３．２９３７．２９３＋、　１６８５．１６７
０゜１６２４、１２０３．７８５ｃｍ”。
３３ｃｍ パンアミド、　ＩＲ（にＢｒ）　３２３５．１６６９．
１５２９゜１４４０、１２２４．７９８ｃｍ−’。
プロパンアミド；　ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３９．１６５
４１４６７、１３４３．９６１．７９６ｃｍ”。
７４２ｃｍ−’。
２９６６、１６４５．　＋６２９．１５３８．１５３＋
、　１５２２゜アニ・ 生 成 物 ３２９１、２９６３．１６３４．１４５２．７９６．７
０６ｃｍ”。
２９３１、１６５４．１４６７、１２５０．７９９ｃＴ
ｎ２９６３、１６５４．１４７４．１３４４．７３９ｃ
ｔｎ−’。
１６６９、１５＋４．１４１４．８０８ｃｍ”。
７４８ｃｉ−’。
１６４８、１５２０．１２５７．７１５ｃｍ”。
１６１７、　＋５２５．４４４７．１３４６．１０６９
．７４３Ｃ＋ｌ−’。
ア　　ミ　　ン １４１３、９７１．７１３ｃｍ−１゜ １４５７．１０００．６９９ｃ＋＋＋−皿。
１３４９、６９５ｃｍ−１゜ １６８４、１６０１．１３３１．７９９ｃｍ”。
１３８９、１２０８．７６３ｃｍ−’。
ア　　ミ　　ン ３２９７、２９３６．１６５３．１５４０．１４７３．
１２３０ｃｍ−’。
７０２ｃｒｃ凰。
実施例６の一般的操作に従ってそして適当な量のピリジ
ン−３−カルポクスアルデヒドまたは４−ジメチルアミ
ノベンズアルデヒドを４−チオメチルベンズアルデヒド
の代りに使用することによって、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−３〜ピリジン−メタンアミンおよび４−（ジメチ
ルアミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−ベンゼンメタ
ンアミンを得られる。
実施例　２ Ｎ−（１−メチルエチル）ジフェニルメチルアミン 酢酸エチル３００ｍ＋２中のベンズヒドリルブロマイド
９．８８９（０，０４モル）、イソプロピルアミン２．
４ｇ（０，０４モル）および過剰のトリエチルアミンの
混合物を、室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空濃縮
し、その後さらにトリエチルアミンを加えそして反応混
合物を蒸気浴上で加熱する。
過剰の濃ＨＣＱを加え、それから混合物を酢酸エチルで
洗浄し、水酸化ナトリウムで塩基性となし、酢酸エチル
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に真
空濃縮して油として標記化合物を得る。
実施例　３ Ｎ　−（２，６−ヒス（ｌ−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’−（ジフェニルメチル）ペンタンジアミド（ａ）
　ＥｔＯＡｃ　　５０ｍ１２中の２．６−ジイツブロビ
ルアニリン３．３４ｇ（０，０２モル）およびグルタル
酸無水物２．３１ｇ（０，０２モル）の混合物を、蒸気
浴上で一夜加熱しそれから室温で３日と夜間放置する。
混合物をＥｔＯＡｃにとり、１ＮＨＣＱおよび食塩水で
洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しそして溶剤を除去して粘
稠な油を得る。ｌ／ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃの添加に
よって白色結晶の沈澱をおこさせて、４−　（２，６−
ヒス（１−メチルエチル）−フェニルアミノカルボ二ロ
酪酸を得る。
（ｂ）上述したようにして得られた酸０．５８９（０，
００２モル）、ベンズヒドリルアミン０．４（ｈ（０，
００２２モル）およびＣＨ２ＣＱ２１０ＣＪｍＱの混合
物に、０℃でジシクロへキシルカルボジイミド０．４４
９（０，００２１モル）を−度に加える。撹拌をつづけ
そして反応混合物を一夜室温に加温する。反応混合物を
室温で２日放置し、濾過し次に真空濃縮する。濃縮物を
ＣＨ，ＣＯ２にとりモして溶離剤としてＣＨ２ＣＱ２を
使用して５ｉＯｚ　（７Ｏ−２５０）を通して濾過して
標記化合物を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）　３２６２゜１６５
５、１６３８．１５２４．６９７ｃｍ−’実施例　４ ４−　（２，２−ジフェニルエチル）アミノカルボニル
〕酪酸 ２．２−ジフェニルエチルアミン０．９９ｇ（０，００
５モル）、グルタル酸無水物０．５８９（０，００５モ
ル）およびＥｔＯＡｃ　５０ｍＱの混合物を、蒸気浴上
で溶解するまで加熱する。溶液を真空濃縮して油を得、
この油を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用してＳｉｎ。
（７０−２５０）を通して濾過して標記化合物を得る。
実施例４の操作において、適当な量のベンズヒドリルア
ミンまたはジベンジルアミンを２，２−ジフェニルエチ
ルアミンの代りに使用した場合、次のそれぞれの酸か得
られる。
４−ＣＣＣジフェニルメチル）アミン〕カルボニル〕酪
酸 ４−　ＣＣＮ、Ｎ−ヒス（フェニルメチル）アミノ〕カ
ルボニル〕酪酸 実施例　５ ３−Ｃ２（２，２−ジフェニルエチル）アミノカルボニ
ル〕プロピオン酸 ＥｔＯＡｃ　　５０ｍ（ｌ中の２．２−ジフェニルエチ
ルアミン０．９９ｙ　（０，００５モル）およびコハク
酸無水物０．５（ｈ　（０，００５モル）の混合物を溶
解するまで加熱する。この溶液を室温で一夜放置しそれ
から真空濃縮する。この濃縮物をＥｔＯＡｃおよびヘキ
サンにとりそして得られた固体を濾過により集める。こ
の固体をＥｔＯＡｃで洗浄して標記化合物を得る。
実施例５の操作において、適当な量のジフェニルメチル
アミンまたはジベンジルアミンを２．２−ジフェニルエ
チルアミンの代りに使用した場合、次の酸か得られる。
３−（（ジフェニルメチル）アミ７カルポニル〕プロピ
オン酸 ３−　ＣＣＮ、Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ〕カ
ルボニル〕プロピオン酸 実施例　６ Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（メチルチオ）ベンゼ
ンメタンアミン ４−チオメチルベンズアルデヒド（１５，３９゜１００
ミリモル）およびイソプロピルアミン（８，０ｇ。
１４０ミリモル）を、メタノール２００ｍ（ｌ中におい
て、乾燥剤としての硫酸カルシウム約４０９と一緒に混
合する。この混合物を室温で一夜撹拌し、その後、硼水
素化ナトリウム３．９ｇを３０分にわたって加える。反
応混合物を室温で一夜撹拌し次に濾過セルを通して濾過
する。炉液を濃縮乾固しそして得られた残留物をＩＮ水
酸化ナトリウム１５０ｍＱと酢酸エチルとの間に分配す
る。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し次に溶剤を除去して透明
な油として標記化合物を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）３２４８
、１６８４．１６０１．１５２２．１３３１．７９９ｃ
ｍ−’実施例　７ Ｎ’−（２，６−ヒス（ｌ−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（４−（メチルス
ルフィニル）フェニル〕メチル〕プロパンジアミド Ｎ’−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ−（１−メチルエチル）　−Ｎ−（［４（メチルチ
オ）フェニル〕メチル〕プロパンジアミド（１，４０ｇ
、　３．２ミリモル）およびメタクロロ過安息香酸（０
，６９ｉ、、　８０％）を、室温で一夜撹拌する。反応
混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルにとり、水性ＮａＨ３
Ｏ３、水性に２Ｃｏ、および水性ＮａＣＱで洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ次に濃縮する。
生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してＳｉＯ□
（７０〜２３０メツシユ）を通して濾過することにより
精製する。生成物を白色ホーム状物として得る。０．５
１ｇ。３５％。ＩＲ（ＫＢｒ）　３２５３．２９６５゜
１６７７、１６３７．１５２１．７９９ｃｍ−’実施例
　８ Ｎ’　−Ｃ２，６−ビス（Ｉ−メチルエチル）フェニル
クー２．２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）Ｎ−
（フェニルメチル）プロパンジアミド塩化オキザリル（
５０ｍ１２）を、ジメチルマロンＨ５，ＯｇおよびＤＭ
Ｆ数滴に室温で加える。反応はすぐに起る。過剰の塩化
オキザリルを回転蒸発器上で除去して流動性の黄色の油
を得る。この油を、室温で酢酸エチル２５０ｍ１２中の
２．６−ジイツプロピルアニリン６．７Ｌ　Ｎ−ベンジ
ルイソプロピルアミン５．６ｇおよび過剰のトリエチル
アミンの混合物に加える。反応混合物を、室温で３０分
撹拌した後に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルにとり
そして再び回転蒸発器上で濃縮する。
残留物を酢酸エチルにとり、ｌ　Ｎ　ＨＣｌ２２００ｍ
Ｑおよび食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過
し次に濃縮して褐色の油を得る。ヘキサンおよびＩ／Ｉ
のヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化して不純な生成物を
得る。次にこの褐色の油を、溶離剤として１／１のヘキ
サン／　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃを使用してシリカゲル（７０
〜２３０メツシユ）を通して濾過して油として生成物を
得る。この油をジエチルエーテルから結晶化させる。１
．６６９゜１０．４％。ＩＲ（ＫＢｒ）　３３３５．２
９６７、１６７０．１６２４．１４９７ｃｍ−’実施例
　９ （±）−［１−［（（２，６−ビス（１−メチルエチル
）フェニル〕アミノ〕カルボニル）−２−（（１−メチ
ルエチル）（フェニルメチル）アミノコ２−オキソエチ
ル〕カルバミン酸、１．■−ジメチルエチルエステル （ａ）　ｆ／ＩのＴＨＦ／Ｈ２０４００ｍ（ｌ中のジエ
チルアミノマロネート塩酸塩３１．７９（１５０ミリモ
ル）の溶液を０°Ｃに冷却しそしてトリエチルアミン２
０ｍＱ次いでジーｔ−ブチルジカルポ不一ト３５ｇを加
える。反応混合物を０°Ｃで１．２５時間撹拌し次に簡
単に５０℃に加温する。反応混合物を室温で一夜撹拌し
、濃縮してＴＨＦを除去し、酢酸エチルでうすめ、１０
％クエン酸溶液２００＋＋＋Ｑおよび食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌ、濾過し次に濃縮して透明な粘
稠な液体としてＮ−［ビス（エトキシカルボニル）メチ
ル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステルを得
る。４３．３ｇ。１００％。
ＩＲ（ＬＦ）　２９３８．１７６１．１７２０．１５０
６．１３７０．．１１６３゜７８０ｃｍ−’ （ｂ）エタノール３０ｍＱ中の上記（ａ）で得られたエ
ステル（１１，０２９，４０ミリモル）をｌＮｌＮＮａ
ＯＨ４Ｑと混合しそしてそれから溶剤を回転蒸発器上で
徐々に除去しながらおだやかに４０°Ｃに加熱する。水
を加えそして混合物を濃縮して粘稠な油を得る。この油
を８２０にとりそして室温で一夜放置する。水溶液をＨ
２Ｃでうすめ、１０％クエン酸溶液で酸性にしそしてジ
エチルエーテルで２回抽出する。このエーテル溶液を、
乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し次に濃縮して油として
Ｎ−〔（カルボキン）（エトキシカルボニル）メチル〕
カルバミン酸　１．１−ジメチルエチルエステル（９，
１９ｇ、　９２．８％）を得る。このものは、放置によ
り結晶化する。ＩＲ（ＫＢｒ）　３２８８．２９ｇ５．
１７６７゜１７５７、１６６５．１６５６．１３６９．
１１６９．７７７ｃｒｒＶ’（Ｃ）塩化メチレン４００
ｍＱ中の上記（ｂ）からのエステル（９，０ｇ、　３６
．４ミリモル）および２．６−ジイツプロピルアニリン
（７，０ｇ）の混合物を、０℃に冷却しそしてジシクロ
へキシルカルボジイミドｆ３．Ｏｇを一度に加える。反
応混合物を０℃で撹拌しそして室温に徐々に加温しそし
てそれから室温で一夜撹拌する。反応混合物を２時間お
だやかに還流し次Ｉこ濃縮乾固する。残留物を酢酸エチ
ルにとり、１０％クエン酸溶液、ＮａＨＣＯｚ　（水性
）およびＮａＣＱ　（水性）で洗浄する。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し次ｊこ濃縮して灰白色の固
体を得、この固体をヘキサン中でスラリー化しそして濾
過により集めて３−　（（２，６−ビス（ｌ−メチルエ
チル）フェニルコアミノ）−２−〔（（１゜１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕３−オキップロパン
酸エチルエステル９．５１ｇ（６４％）を得る。ＩＲ（
ＫＢｒ）　３２６７、２９６６、１６６６゜１５２８、
１３１１．７３５ｃｍ−’ （ｄ）上記（ｃ）からのエステル（７，７９，１９ミリ
モル）を、メタノール５０ＩＩＩＱにとりそしてｌ　Ｎ
　　ＮａＯＨ２５ｍＱを室温に加える。反応混合物を回
転蒸発器上で濃縮し、水を加え、さらにｌ　Ｎ　ＮａＯ
Ｈ５ｍＱを加え次にメタノール１０ｍｆｆを加える。混
合物を蒸気浴上で簡単に（〜５分）加熱しそれから回転
蒸発器上で濃縮してメタノールを除去し、水でうすめ次
に酢酸エチルで洗浄する。水性層をクエン酸溶液で酸性
にし、ＮａＣＱで飽和し次に酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル溶液を乾燥ＣＭｇ５Ｏａ）　　Ｌ、濾過し次に
濃縮して白色の固体として３−Ｃ（２，６−ビス（ｌ−
メチルエチル）フェニルコアミノ）　−２−ＣＩ：（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−３−
オキップロバン酸を得る。５．６９ｇ。７９．５％。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　３３０７゜２９６８、１６９２．１６６
１．１５０７．１１６６、７４４ｃｍ−’（ｅ）カルボ
ニルジイミダゾール（２゜５ｇ）を、室温で上記（ｄ）
で得られた酸５．ｈ（１３，２ミリモル）およびＣ，Ｈ
２ＣＩ２２２００ｍＱの混合物に加える。得られた黄色
の溶液を〜５分３０°Ｃに加温し、それからＮ−ベンジ
ルイソプロピルアミン２，５ｇを加える。
反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾固しそして残留
物を酢酸エチルにとる。この溶液を８２０．１０％クエ
ン酸溶液、ＮａＨＣＯｓ　（水性）、および食塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、濾過し次に濃縮して黄
色の油を得る。この油を、溶離剤として８／２のヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル（７０〜２３０メ
ツンユ）を通して濾過することにより精製する。標記化
合物を油／ホーム状物として得る・。４．９６ｇ（７３
，７％）　、　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７８゜１７２９、
１６６９．１４９９．１３６４．１２８２．７８１ｃｍ
−皇実施例　１０ ２−アミノ−Ｎ’　−［２，６−ビス（ｌ−メチルエチ
ル）フェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル〕Ｎ−（フェ
ニルメチル）プロパンジアミドトリフルオロ酢酸（１５
＋＋＋１２）を、室温で、実施例９の生成物（２，４７
ｇ、　４．８　ミリモル）に加える。
反応混合物を室温度で週末にわたって（２日）放置する
。反応混合物を濃縮して粘稠な油を得、これをＮａｔ（
ＣＯ３（水性）と酢酸エチルとの間に分配する。酢酸エ
チル溶液を、ＮａＣ＋２　（水性）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ＊）　Ｌ、濾過し次に濃縮して灰白色のホーム状
物として標記化合物を得る。
２．８１ｇ（９４，３％）　。ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９
７．２９６５．１６４６゜１４９６、９２５．７２９ｃ
ｒｒＶ’ 実施例　１１ Ｎ’−Ｃ２，６−ビス（Ｉ−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）
−２−Ｃ（（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ〕プ
ロパンジアミド プロピルイソシア不一ト（０，５ｍ１２）を、室温で酢
酸エチル１５ｍＩ２中の実施例ＩＯの生成物（０，３６
９゜０．８８ミリモル）に加える。反応混合物を回転蒸
発器上で濃縮しそして残留物を、酢酸エチル中でプロピ
ルイソシアネート０．５ｍＱで２回処理する。揮発性物
質を真空除去しそして残留物を室温で一夜放置する。ｌ
／ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃヲ添加して白色の固体を沈
澱させ、これをか過により集めて標記化合物（１３２ｇ
（７５％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）　３３６２．１６３
１．１４６６、７３２ｃｍ実施例　１２ Ｎ　／−Ｃ２、６−ヒス（１−メチルエチル）フェニル
〕−２−Ｃ（４−フルオロベンゾイル）アミン〕−Ｎ−
（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−プロ
パンジアミド 酢酸エチル中の実施例１Ｏの生成物（０，３３ｇ。
０．８１　ミリモル）および過剰のトリエチルアミンの
混合物を室温で４−Ｆ塩化ベンゾイル０．１７ｇで地理
する。反応混合物を、室温で５日間放置する。次に反応
混合物を酢酸エチルでうすめ、Ｎａ、Ｃｏ、（水性）、
ｌ　Ｎ　ＨＣＱ、　ＮａＣ１２（水性）で洗浄し、乾燥
（ｌＪｇｓＯ＋）　Ｌ、濾過、し次に濃縮して白色の固
体として標記化合物を得る。０．３８ｇ（８８，４％）
。ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７２．２９６７、１６２５．１
４８９゜１２３７、７６８ｃｍ−’ 実施例　１３ Ｎ’　−〔２，６−ヒス（１−メチルエチル）フェニル
〕−２−（［（２−メトキンフェニル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ（フェ
ニルメチル）プロパンジアミド酢酸エチル１５ｍ４中の
実施例ＩＯの生成物（０，３５ｇ。
０．８５ミリモル）の溶液を、２−メトキシフェニルイ
ソシアネート０．１４ｇで処理する。反応混合物を濃縮
して粘稠な油を得る。この油を酢酸エチルに溶解しそし
て室温で５日間放置する。白色の固体が形成する。次に
、ヘキサンを添加することによって白色の固体をか過に
より集めて標記化合物０．３３ｇ（７０％）を得る。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３３７４、１６ｇ６．１５４６．１５１６
．１４４３．７４３ｃｍ−’実施例　１４ Ｎ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル〕
−２−（Ｃ（［４−（ジメチルアミノ）フェニル〕アミ
ノ〕チオキソメーチル〕アミノ）−Ｎ−（１−メチルエ
チル）　−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンジアミド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 上記式において、 Ａｒは、 （ａ）フェニル（ＣＨ＿２）＿ｘ−〔式中、ｘは０〜２
    でありそしてフェニル環は置換されていないかまたは１
    〜６個の炭素原子を有しそして直鎖状または分枝鎖状で
    あるアルキル、１〜６個の炭素原子を有しそして直鎖状
    または分枝鎖状であるアルコキシ、フェノキシ、ヒドロ
    キシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル
    、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（アルキルは１〜４個
    の炭素原子を有す）、−ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５
    およびＲ＿６は、独立して、水素または１〜４個の炭素
    原子のアルキルである）から選択された１〜３個の置換
    分により置換されている〕、 （ｂ）置換されていないかまたは１〜６個の炭素原子を
    有しそして直鎖状または分枝鎖状であるアルキル、１〜
    ６個の炭素原子を有しそして直鎖状または分枝鎖状であ
    るアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ
    、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル
    （アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）、−ＮＲ＿５
    Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は上述した意義を有
    す）により置換されている１−または２−ナフチルであ
    り、 ｍおよびｎのそれぞれは、独立して、０、 １または２であり、 Ｒ＿３およびＲ＿４のそれぞれは、独立して、 （ａ）水素、 （ｂ）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
    鎖状のアルキル基、 （ｃ）末端炭素原子がヒドロキシまたは ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は上述した
    意義を有す）により置換されている１〜１０個の炭素原
    子を有する直鎖状のアルキル基であるか、または （ｄ）Ｒ＿３は水素でありそしてＲ＿４は基−ＮＨＲ＿
    １＿０｛式中、Ｒ＿１＿０は、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルＣ
    ＿１＿〜＿６（式中、アルキル部分は直鎖状または分枝
    鎖状であ る）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９、−Ｃ（＝Ｏ
    ）ＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼アルキルＣ＿１＿〜＿６（式中、Ｘは酸素また
    は硫黄でありそしてアルキル部分は直鎖状または分枝鎖
    状である）、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
    、Ｘは酸素または硫黄でありそしてＰｈはフェニルまた
    は置換されたフェニル（置換分は１〜３個でありそして
    塩素、弗素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、１〜４
    個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アル
    キル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
    状の低級アルコキシまたはＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿
    ５およびＲ＿６は上述した意義を有す）から選択された
    ものである）である〕、または▲数式、化学式、表等が
    あります▼〔式中、Ｐｈはフェニルまたは塩素、弗素、
    臭素、沃素、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子
    を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル、１〜４
    個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アル
    コキシまたはＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿
    ６は上述した意義を有す）から選択された１〜３個の置
    換分で置換されたフェニルである〕である｝であるか、
    または （ｅ）Ｒ＿３は水素でありそしてＲ＿４はＮＲ＿１＿２
    Ｒ＿１＿３〔式中、Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３のそれ
    ぞれは、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状また
    は分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはベンジルまたは
    芳香族環の２〜６位の何れかの位置において、弗素、塩
    素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素
    原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル、１
    〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級
    アルコキシまたはＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５および
    Ｒ＿６は上述した意義を有す）から選択された１〜３個
    の置換分で置換されているフェニルまたはベンジルから
    選択されたものである〕であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２のそれぞれは、独立して（ａ）水素
    、 （ｂ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｔは０〜４であり、ｗは０〜４であり（但し、
    ｔおよびｗの総計は５より大でない）、Ｒ＿７およびＲ
    ＿８は、独立して水素または１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルから選択されたものであるかまたはＲ＿７が
    水素である場合はＲ＿８はＲ＿９に対して定義した基か
    ら選択されたものであることができそしてＲ＿９はフェ
    ニルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分
    枝鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
    または分枝鎖状のアルコキシ、基▲数式、化学式、表等
    があります▼アルキル（式中、ｅは０、１または２であ
    りそしてアルキルは直鎖状または分枝鎖状でありそして
    １〜６個の炭素原子を有 す）、フェノキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニ
    トロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキ
    ル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）また
    は−ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は上述
    した意義を有す）から選択された１〜３個の置換分で置
    換されているフェニル・である〕、 （ｃ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｑは０〜３であり、ｒは０〜２であり、ｓは２
    〜６でありそしてＡｒ′は、フェニル、１−または２−
    ナフチル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の
    炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、
    弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｎ
    Ｈ−ＣＯＣＨ＿３、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＨ、ＣＯ
    Ｏアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有
    す）、−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２、
    −ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は上述し
    た意義を有す）で置換されたフェニルまたは１−または
    ２−ナフチルである〕、 （ｄ）１〜２０個の炭素原子を有しそして飽和であるか
    または１〜３個の二重結合を含有する直鎖状または分枝
    鎖状の炭化水素鎖、 （ｅ）末端炭素がヒドロキシ、−Ｎ＿５Ｒ＿６（式中、
    Ｒ＿５およびＲ＿６は上述した意義を有す）または−Ｃ
    ＯＯアルキル（式中、アルキルは直鎖状または分枝鎖状
    でありそして１〜４個の炭素原子を有す）で置換されて
    いる１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、 （ｆ）−（ＣＨ＿２）＿ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の数で
    ありそしてＱは少なくとも１個の環中に少なくとも１〜
    ４個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する５−員また
    は６−員の一環式または縮合二環式の複素環式基である
    〕、 （ｇ）フェニルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖
    状または分枝鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原子を有
    する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、１〜６個の炭
    素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルチオ、
    −ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は上述し
    た意義を有す）、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、弗素、臭
    素またはトリフルオロメチルから選択された１〜３個の
    置換分で置換されたフェニルであるかまたは、 （ｈ）ＮＲ＿１Ｒ＿２は一緒になってフェノチアジンで
    あるか、または、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
    、またはピペラジノ〔これらの基のそれぞれは、置換さ
    れていないかまたはベンズヒドリル、１〜６個の炭素原
    子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜６個
    の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキル、フェニル
    、ベンジルまたは置換されたフェニルまたは置換された
    ベンジル（置換分は、１〜３個でありそして芳香族環の
    ２〜６位の何れかの位置にあることができそして１〜４
    個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル
    、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
    アルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、トリフル
    オロメチルまたはニトロから選択されたものである）か
    ら選択された１個の置換分により置換されている〕から
    選択された一環式の複素環式基を形成する。 ２）Ａｒがフェニル（ＣＨ＿２）＿ｘ（式中、ｘは０ま
    たは２である）である請求項１記載の化合物。 ３）フェニル環が置換されていない請求項２記載の化合
    物。 ４）フェニル環が置換されている請求項２記載の化合物
    。 ５）フェニル環が２，６−位において置換されている請
    求項４記載の化合物。 ６）Ｒ＿１およびＲ＿２のそれぞれが独立して、水素ま
    たは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。 ７）Ｒ＿１およびＲ＿２のそれぞれが、独立して、水素
    または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。 ８）化合物が Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（２，２−ジフェニルエチル）プロパンジアミド
    、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（１−フェニルシクロペンチル）メチルプロパン
    ジアミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ′−（ジフェニルメチル）プロパンジアミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ，Ｎ−ビス−（フェニルメチル）プロパンジアミド
    、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルエチル
    ）プロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    β−オキソ−４−フェニル−１−ピペラジンプロパンア
    ミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    β−オキソ−４−フェニル−１−ピペリジンプロパンア
    ミド、 （Ｓ）−Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
    ニル〕−２−（ヒドロキシメチル）−β−オキソ−１−
    ピロリジンプロパンアミド、Ｎ′−〔２，６−ビス（１
    −メチルエチル）フェニル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
    （２−ピリジル）エチル〕プロパンジアミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）
    プロパンジアミド、 Ｎ、Ｎ−ジペンチル−Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチ
    ルエチル）−フェニル〕プロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（フェニルメチル）プロパンジアミド、 Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−〔２，
    ６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕プロパンジア
    ミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１
    −メチルエチル）プロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル−Ｎ
    ′−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ′−（フェニル
    メチル）プロパンジアミド、Ｎ−〔２，６−ビス（１−
    メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−（２−ヒドロキシエ
    チル）−Ｎ′−（フェニルメチル）プロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（エチル）−Ｎ′−（２−ジエチルアミノエチル
    ）プロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    β−オキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
    ラジンプロパンアミド、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチ
    ルエチル）フェニル〕−β−オキソ−１−モルホリンプ
    ロパンアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    β−オキソ−１−チオモルホリンプロパンアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（２−シアノエチル）−Ｎ′−（フェニルメチル
    ）プロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（ジフェニルメチル）ペンタンアミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ− 〔〔４−（メチルスルフィニル）フェニル〕−メチル〕
    プロパンジアミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−
    （フェニルメチル）−プロパンジアミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルプロパンジ
    アミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−〔（３−ピリジニル）
    メチル〕プロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    β−オキソ−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジン
    プロパンアミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ− 〔〔４−メチルチオ）フェニル〕−メチル〕プロパンジ
    アミド、 Ｎ−〔３−〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
    ニル〕アミノ〕−１，３−ジオキソプロピル〕−Ｎ−フ
    ェニルグリシン、エチルエステル； Ｎ−〔２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニ
    ル〕−４−（２−メトキシフェニル）−β−オキソ−１
    −ピペラジンプロパンアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    １−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジンプロパンア
    ミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    β−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕（２−ピリ
    ジニル）アミノ〕−β−オキソプロパンアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    β−オキソ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−プロパン
    アミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−（２
    −ピリミジニル）−プロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−ヘプチルプロパンジアミド、Ｎ，Ｎ′−ビス〔２
    ，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−プロパン
    ジアミド、Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
    フェニル〕−Ｎ−〔〔４−（ジメチルアミノ）フェニル
    〕メチル〕−Ｎ−（１−メチルエチル）プロパンジアミ
    ド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）プロパ
    ンジアミド、 Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルプロパンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
    Ｎ′−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）プロ
    パンジアミド、 Ｎ−〔２，６−ビス（ジメチルアミノ）フェニル〕−２
    ，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕プロパンジ
    アミド、および Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
    −Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルプロパンジアミド である請求項１記載の化合物。 ９）第３アミンの存在下において非プロトン性の非極性
    溶剤中で式ＡｒＮＨ＿２のアリールアミンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の酸クロライドと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） のエステルアミドを得、この化合物をおだやかな水性塩
    基で処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） の酸アミドを得、この化合物を式ＨＮＲ＿１Ｒ＿２のア
    ミンとの反応によって式（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） のビスアミドに変換する（式中、Ｒ＿４がＮＨＲ＿１＿
    ０またはＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３であるほかは、Ａｒ、
    Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｍおよびｎは請求項
    １において定義した意義を有す）か、または式ＡｒＮＨ
    ＿２のアリールアミンを非プロトン性の非極性溶剤中で
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸無水物と反応させて上記式（ｃ）のアミド酸を得、
    この化合物を上述したようにして式（ｄ）のビス−アミ
    ドに変換することからなるＲ＿４が基ＮＨＲ＿１＿０ま
    たは基ＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３以外のものである請求項
    １記載の化合物を製造する方法からなりそしてＲ＿４が
    ＮＨＲ＿１＿０またはＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３である請
    求項１記載の化合物が必要である場合は、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは請求項１において定義した意義を有し、Ｒ
    ＿１＿１は低級アルキルでありそしてＰｒは第３ブトキ
    シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）
    の化合物をカルボジイミドと反応させ次いで式ＨＮＲ＿
    １Ｒ＿２（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１におい
    て定義した通りである）のアミンを添加して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のエステルアミドを得、この化合物を加水分解して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の相当するアミド酸となし、この化合物をカルボジイミ
    ドで処理しそして式ＡｒＮＨ＿２（式中、Ａｒは請求項
    １において定義した意義を有す）のアミンと反応させて
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得、この化合物を脱保護しそしてアシル化ま
    たはアルキル化してＲ＿４がＮＨＲ＿１＿０またはＮＲ
    ＿１＿２Ｒ＿１＿３である請求項１記載の化合物を得る
    方法。
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