HUT57705A - Process for producing acat-inhibitors - Google Patents

Process for producing acat-inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HUT57705A
HUT57705A HU907154A HU715490A HUT57705A HU T57705 A HUT57705 A HU T57705A HU 907154 A HU907154 A HU 907154A HU 715490 A HU715490 A HU 715490A HU T57705 A HUT57705 A HU T57705A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
methylethyl
bis
formula
diamide
Prior art date
Application number
HU907154A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907154D0 (en
Inventor
William Howard Roark
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HU907154D0 publication Critical patent/HU907154D0/hu
Publication of HUT57705A publication Critical patent/HUT57705A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/06—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/30—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with acyl radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány gyógyászati hatású vegyületekre, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyászati kezelési eljárásra vonatkozik. A találmány főleg olyan uj vegyületekre is vonatkozik, amelyek gátolják az acilkoenzim A : koleszterin aciltranszferáz (ACAT) enzimet, vonatkozik továbbá ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint hiperkoleszterolémia és atheroszklerózis kezelési módszerére.
Az utóbbi években nagy érdeklődést keltett az a szerep, amelyet a koleszterin megemelkedett vérplazma szintje játszik az emberi szervezetben patologikus körülmények között. Az érrendszerben a koleszterin lerakódások számos patológiai tünet, igy például a szívkoszorúér megbetegedését jelzik.
Korábban e problémának a tanulmányozása olyan gyógyszerek kutatására irányult, amelyek a teljes szérumkoleszterinszint csökkenésére hatnak. Ma már ismert, hogy a koleszterint a vér szállitja olyan komplex részecskék formájában, amelyek koleszterin-észterekből plusz trigliceridekből álló magból és egy külső részből tevődnek öszsze, az utóbbi elsősorban foszfolipidekből és számos proteinféléből áll, amelyeket specifikus receptorok ismernek fel. Például a koleszterin a kis sűrűségű lipoprotein koleszterinből (LDL koleszterin) a véredényekben lévő lerakóhelyekre kerül, majd az ilyen lerakóhelyektől távolra a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinnel (HOL koleszterin) jut el.
Ezeket a felfedezéseket követően a szérum koleszterin ellenőrzésére szolgáló gyógyászati anyagok kutatása olyan vegyületek keresésére irányult, amelyek szelek tivebb hatásúak, hatékonyak a HDL koleszterin vérszérum szint jének megemelésében és/vagy az LDL koleszterin szintjének lecsökkentésében. Miközben az ilyen anyagok hatékonyan mérséklik a szérum koleszterin szintet, a szervezetben a bélfalon keresztül az étkezési koleszterin kezdeti abszorpciójának szabályozésára nincs, vagy csak csekély hatásuk van.
A bél nyálkasejtjeiben az étkezési koleszterin szabad koleszterinként abszorbeálódik. Ezt a szabad koleszterint kell észteresiteni az acil-CoA ; koleszterin aciltranszferéz (ACAT) enzimmel, mielőtt a hilomikronokba beépül, amelyből azután visszakerül a véráramba. így gyógyhatású ágensek hatékonyan meggátolják az ACAT hatását, megelőzve a táplálékkal felvett koleszterin bélfalon történő abszorpcióját és a véráramba jutását, vagy a szervezet saját szabályozó hatásának következtében előzőleg a bélben felszabadult koleszterinnek az újra abszorbeálódását.
A találmány (I) általános képletű vegyületek olyan csoportjára vonatkozik, amelyeknek acil-CoA ; koleszterin aciltranszferáz (ACAT) inhibitor aktivitásuk van, vonatkozik továbbá ezeknek a vegyületeknek az előállításához alkalmazható intermedierekre is. Az (I) általános képletben
Ar jelentése (a) fenil-(CH2)x- képletű csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2 és a fenilgyürű szubsztituálatlan, vagy az alábbi szubsztituensek közül 1, 2 vagy 3mal szubsztituált:
1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,
1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
-NRgRg képletű csoport, amelyben
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
(b) 1- vagy 2-naftilcsoport, amely szubszti- tuálatlan vagy az alábbiak valamelyikével szubsztituált:
1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,
1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport.
hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport -NRj-Rg képletü csoport, amelyben Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottakkal egyezik;
m és n értéke egymástól függetlenül O, 1 vagy 2;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom;
(b) 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport;
(c) egyenes szénláncu, olyan 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely a láncvégi szénatomon hidroxil- vagy -NRgRg képletü csoporttal van szubsztituálva, Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottal megegyezik;
(d) Rg jelentése hidrogénatom, és jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú.
t-butoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport t (1-6 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, (1-6 szénatomos alkil)-tiokarboxamido-csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, fenil-karboxamido-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül 1-3-mal: klór-, fluor-, jódatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport, vagy -NR^Rg képletü csoport, ahol Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottakkal megegyezik, fenil-tiokarboxamido-csoport, ahol a fenilrész szubsztituálatlan vagy az előzőek7 ben felsorolt szubsztituensekkel helyettesített lehet, fenil-karbonil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül 1-3-mal: klór-, fluor-, jódatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport, vagy -NR^Rg képletű csoport, ahol Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottal megegyezik, (e) R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése _NR^2R13 képletű csoport, amelyben R^2 és R^j jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül 1-3-mal: fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor8
-metil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó .láncú alkoxicsoport vagy -NRgRg képletü csoport, ahol R5 és Rg jelentése a korábbiakban megadottal megegyezik, benzilcsoport, amely a fenilgyürün adott esetben szubsztituálva lehet az előzőekben megadott szubsztituensekkel;
R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) (A) általános képletü csoport, amelyben t értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; w értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
azzal a megkötéssel, hogy t és w összege nem nagyobb 5-nél;
R? és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy abban az esetben, ha Ry hidrogénatomot jelent, akkor Rg jelentése választható Rg jelentésénél meghatározott csoportból is;
Rg jelentése fenilcsoport vagy az alábbiak közül választható 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil— -csoport, vagy
NRgRg képletü csoport, amelyben R5 és Rg jelentése a korábbiakban megadottakkal azonos, (c) (B) általános képletü csoport, amelyben q értéke 0, 1, 2 vagy 3, r értéke 0, 1 vagy 2,
• ·
- 10 9 értéke 2, 3, 4, 5- vagy 6, és
Ar* jelentése fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport, amelyek adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve:
1-6 szénatomos alkilcsoport,
1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, benzil-oxi-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, acetamidocsoport, karbamoilcsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karboxi-metil-csoport, karbamoil-metil-csoport, -NRgRg képletü csoport, amelyben
R5 és βθ jelentése a korábbiakban megadottakkal azo nos, (d) 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely telített vagy 1-3 kettőskötést tartalmaz;
(e) 1-6 szénatomos alkil-csoport, amely a láncvégi szénatomon szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-oxi-karbonil-csoporttal vagy -NRgRg képletü csoporttal, ahol Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottakkal azonos;
(f) -CHgJpO képletü csoport, amelyben p értéke 0, 1, 2 vagy 3 és
Q 5- vagy 6-tagu, mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely legalább az egyik gyűrűben legalább 1-4 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz;
(g) fenilcsoport vagy az alábbi szubsztituensek közül 1-3-mmal helyettesitett fenilcsoport:
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-csoport,
-NR5R6 képletü csoport, amelyben Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottakkal azonos, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom.
• · • * ·« · · · • · · · « • * > · » « ·4 · ···
- 12 fluoratom, brómatom vagy t rifluor-metil-csoport;
(h) olyan -NR^Rg képletű csoport, amelyben R^ és Rg a kapcsolódó nitrogénatommal együtt fenotiazincsoportot vagy pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoportot jelent, az alábbiak közűi egy szubsztituenssel adott esetben helyettesítve benzhidrilcsoport,
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
1-6 szénatomos G/-hidroxi-alkil-csoport, fenil-, benzilcsoport, amelyek a fenil gyűrű bármely szénatomján adott esetben helyettesítve lehetnek 1-3 szubsztituenssel az alábbiak közül:
1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy nit ro csoport.
·· ··««
- 13 A találmány vonatkozik továbbá a fenti vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóira is.
A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is, és az (I) általános képletű vegyületek használatára hiperkoleszterolémia és ateroszklerózis kezelése során. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ és Rg hidrogénatomot jelent, a találmány szerinti gyógyászatilag hasznos vegyületek előállításánál intermedierként használhatók. A többi (I) általános képletű vegyület ACAT inhibitor.
A találmány szerinti vegyületek a diamidok olyan uj osztályát jelentik, amelyek ACAT inhibitorok és hiperkoleszterolémia és ateroszklerózis kezelésére használhatók.
Az 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telitett szénhidrogéncsoportok közül kiemeljük az alábbiakat: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, n-heptil-, η-oktil-, η-undecil-, n-dodecil-, η-hexadecil-, 2,2-dimetil-dodecil-, 2-etil-tetradecil- és n-oktadecilcsoport.
Az 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú,
1-3 kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportok közűi kiemeljük az alábbiakat: etenil-, 2-propenil-, 2-butenil-,
3-pentenil-, 2-oktenil-, 5-nonenil-, 4-undecil-, 5-heptadecenil-, 3-oktadecenil-, 9-oktadecenil-, 2,2-dimetil-11-eikozenil-, 9,12-oktadekadienil- és hexadecenil.
• ·· ·*·· • •4 · · «
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, terc-butoxi- és pentil-oxi-csoport,
Az 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportban az alkilrész egyenes vagy elágazó.
Az 5- vagy 6-tagu monociklusos vagy fuzionált biciklusos heterociklusos csoport egy legalább az egyik gyűrűben legalább 1-4 heteroatomot tartalmazó mono- vagy biciklusos aromás gyűrű. Ilyen heteroatomok a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, vagy ezek kombinációja. Ilyen heterociklusos csoportokként megemlítjük például tienil-, benzo-tienil-, furil-, benzo-furil-, piridil-, pirimidil-, piridazinil-, pirazinil-, pirrolil-, pirazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, benz-tiazolil-, indolil-, kinolil-, izokinolilcsoport vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok N-oxidjai.
Közelebbről az ilyen heterociklusos csoportok a következők lehetnek: 2- vagy 3-tienil-; 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport vagy piridil-N-oxid; 2-, 4- vagy 5-pirimidil-;
3- vagy 4-piridazinil-; 2-pirazínil-csoport; 2-pirazinil-N-oxid; 2- vagy 3-pirrolil-; 3-, 4- vagy 5-pirazolil-;
2- , 4- vagy 5-oxazolil-; 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-, 2-, 4vagy 5-tiazolil-; 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-; 5-tetrazolil-;
3- vagy 5-(1,2,4-triazol)-il-; 4- vagy 5—(1,2,3-triazol)-il-; 2-, 4- vagy 5-imidazolil-; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy • · ·*·
7-indolil-; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-; 1-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolil-; 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benztiazolil-; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo-tienil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül azokat emeljük ki, amelyek képletében Ar fenilcsoportot, Ar* fenilvagy szubsztituált fenilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Ar* a 2,6-helyzetekben szubsztituált fenilcsoport. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek képletében R^ vagy Rg (A) vagy (B) általános képletű csoportot jelent, ezekben a képletekben q, r, s, Ar*, t, w, R?, Rg és Rg jelentése az (I) éltalános képlet értelmezésénél megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatileg is alkalmazható sói is a találmány részét képezik.
A savval képzett sók a szabad bázisból állíthatók elő a bázis egy gyógyászatilag alkalmazható megfelelő nem toxikus sav egy ekvivalensével való reagáltatásával, majd a reakció során alkalmazott oldószer lepárlásával és ha szükséges, a só átkristélyositásával. A szabad bázis a savval képzett sóból felszabadítható olyan reakcióval, melynek során a sót egy alkalmas bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid és hasonló, vizes oldatával reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek savakkal képzett sóinak előállitására alkalmas savak lehetnek az aláb- 16 biak: ecetsav, benzoesav, benzolszulfonsav, borkősav, hidrogén -bro mid, sósav, citromsav, fumársav, glükonsav, glükuronsav, glutaminsav, tejsav, malonsav, maleinsav, metánszulfonsav, pamoasav, szalicilsav, sztearinsav, borostyánkősav és kénsav. A nemtoxikus, gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmas savak a gyógyszerformálési technikából jól ismertek (ld., pld. Stephen N.Berge és mtsa, 3. Pharm. Sciences 66: 1-19 11977]).
A találmány szerinti vegyületek a vegyületben levő asszzimetria centrumok jelenléte következtében különböző sztereoizomer formákban is létezhetnek. A találmány magábanfoglalja a vegyületek összes sztereoizomer formáját, azok keverékét is, beleértve a racém elegyekct is. Az egyes sztereoizomerek kívánt esetben a technika állásából ismert módszerekkel állíthatók elő, pld. a királis töltetű kromatográfiás kolonnán történő elválasztással.
A találmány szerinti vegyületek továbbá létezhetnek vagy szolvatálatlan vagy gyógyászatilag alkalmazható oldószerekkel, igy vízzel, etanollal és hasonlóval szolvatált formában is. Általában a szolvatált formák egyenértékűek a szolvatálatlanokkal e találmány szerinti célokra.
Mint az 1. táblázatban felsorolt adatok is mutatják, a találmány szerinti vegyületek potenciális acil-CoA : koleszterin aciltranszferázenzim (ACAT) inhibitorok, a koleszterin észterezésének valamint a koleszterin bél-sejtfalon keresztül történő szállításának hatékony inhibitorai.
- 17 így a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények hiperkoleszterolémia vagy ateroszklerózis kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek egyes képviselőinek ACAT-gátló képességét olyan in vitro tesztet használva mértük, amelyet F.O. Field és R.G. Salone írtak le részletesen (Biochemica at biophisica 712: 557-570 [19821). Ez a teszt a vizsgált vegyületeknek a koleszterin oleinsavval történő acilezésgátló képességét állapítja meg úgy, hogy méri az izotóppal jelzett koleszterin-oleát mennyiségét. Az izotóppal jelzett koleszterin-oleát nyulbél mikroszómát tartalmazó szövetpreparátumban képződik izotóppal jelzett öleinsavból.
Az 1. táblázatban felsorolt adatok ΙΟ^θ értékekben vannak kifejezve, ez a vizsgálandó vegyületnek az a koncentrációja, amely az enzimaktivitás 50 %-os gátlásához szükséges.
1. táblázat
Vegyű let IC50 (pM)
N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N'-(2,2-difenil-etil)-propán-1,3-diamid 0,77
N- l2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*- [(1- -fenil-ciklopentil)-metil]-propán-1,3- -diamid 0,99
Ν' - [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-(difenil-metil)-propán-1,3-diamid 0,49
N* - (2,6-bisz(1-met il-etil)-fenil]-N,N-bisz(fenil-metil)-propán-1,3-diamid 0,013
N* [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-(difenil-metil)-N-(1-metil-etil)-propán-1,3-diamid 0,020
- 19 Egy APCC-vel jelölt in vivő vizsgálatban him
Sprawue-Dawley patkányokat (200-225 g) véletlenszerűen kezelési csoportokra osztottunk és délután 4 órakor vivőanyagot (CMC/Tween) vagy a vegyületek vivőanyagban készült szuszpenzióját adtunk nekik.
A normál táplálékot PCC étellel helyettesítettük, amely 1 % vagy 0,5 % kolinsawal van megjelölve. A patkányok ezt a táplálékot az éjszaka folyamán tetszés szerint fogyasztották el, reggel 8 órakor felnyitottuk őket, hogy a standard eljárásnál használt koleszterin analízishez vérmintákat kapjunk. Statisztikai különbségeket határoztunk meg Fischer kevésbé szignifikáns tesztjét követő differenciális analízist használva, ugyanazon vivőanyagra vonatkozó középértékek között.
A találmány szerinti vegyületek egyes képviselőire vonatkozó kísérlet eredményei a 2. táblázatban találhatók:
2, táblázat
Vegyület Változási % mg/dl
N- I2t6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*- 1(1- -fenil-ciklopentil)-metil]-propán-1,3diamid +7
N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-difenil-metil)-propán-1,3-diamid -20
N*~ [2,6-bxsz(1-metxl-etil)-fenil]-N,N- -bisz(fenil-metil)-propán-1,3- -diamid -42
Ν'- [2t6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N- -(difenil-metil)-N-(l-metil-etil)- -propán-1,3-diamid -41
A szerek hiperkoleszterolémia vagy ateroszklerózis kezelésére való gyógyászati használatánál az (I) általános képletü vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat 250-3000 mg/nap dózisszinten kell bejuttatni a kezelendő páciensbe. Ez egy közelítőleg 70 kg testsulyu felnőtt ember számára napi 5-40 mg/testsuly kilogramm dózist jelent. Az alkalmazott specifikus dózis azonban a páciens kívánalmaitól, a kezelt betegség súlyosságától, valamint a használt vegyület aktivitásától függően változhat. Adott esetben az optimális dózis meghatározása a technika állásából ismert.
Ezekből, a találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítmények előállitására inért, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagok, szilárdak, vagy folyadékok lehetnek szilárd készítmények a porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák és ostyák. Szilárd vivőanyagként alkalmazható egy vagy több olyan anyag, amely higitószerként, izesitőanyagként szolubilizálószerként, sikositószerként, szuszpendálószerként, kötőanyagként vagy tablettaszétesést elősegítő szerként működik; ezek a vivőanyagok kapszulázó anyagok is lehetnek.
Porokban a hordozóanyag egy olyan finomeloszlásu szilárd anyag, amely a finomeloszlásu hatóanyaggal van összekeverve. Tablettákban a hatóanyag olyan hordozóanyaggal van összekeverve, amelyiknek megfelelő arányban kötőtulajdonságokkal kell rendelkeznie, és kivánt alakra valamint méretre van összesajtolva.
A porok és a tabletták előnyösen 5-70 tömegszázalék hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő hordozóanyagokként megemlítjük a magnézium-dikarbonátot, magnézium-sztearátot, talkumot, laktózt, cukrot, pektint, dextrint, keményítőt, tragantmézgát, metil-cellulózt, (nátrium-karboximetil)-cellulózt, alacsony olvadáspontu gyantát, kókuszvajat és hasonlókat.
Az előállítás kifejezés a hatóanyagnak kapszulázó anyaggal való formázását jelenti. Ez az a vivőanyag, amelyik létrehoz egy kapszulát, amelyben a hatóanyag (további hordozókkal, vagy azok nélkül) körül van véve egy olyan hordozóval, amelyik igy kapcsolódik a hatóanyaghoz. Hasonló módon állitjuk elő az ostyákat is.
Tabletták, porok, ostyák és kapszulák használhatók szilárd dózis formaként, ezek alkalmasak orális bejuttatásra.
Folyékony készítmény formák az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, ezek alkalmasak orális bejuttatásra. Az orális alkalmazásra való vizes oldatok a hatóanyagnak vizben való feloldásával és alkalmas izesitőanyagok, színezőanyagok, stabilizáló szerek és kívánt esetben sűrítőanyagok hozzáadásával állíthatók elő. Orális használatra való vizes szuszpenziók finomeloszlésu hatóanyagnak vizben egy viszkózus anyaggal való diszpergélásával állítható elő.
Ilyen viszkózus anyagok a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz és más, a gyógyszerformálási technikából ismert szuszpendálószerek.
• · ·
- 23 A gyógyszerelőállitásnál előnyös dózisegységeket készíteni. Az ilyen készitményelőállitás során a hatóanyag megfelelő mennyisége van egy dózisegységbe elosztva. Az egységdózisu készítmények olyan készletekbe csomagolhatók, amelyek a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazzák pl. dobozolt tabletták, kapszulák és fiolákban vagy ampullákban levő porok. A dózisegység lehet egy kapszula, tabletta vagy ostya, vagy ezeknek a csomagolt készítmény formáiknak megfelelő száma.
A találmány szerinti vegyületek különféle módszerekkel állíthatók elő, ezek mindegyike általában jól ismert eljárás. Az első reakcióvázlaton olyan (I) általános képletü vegyületek előállításának reakciósémáiét mutatjuk be, amelyeknél a képletben R4 jelentése -NHR^Q vagy NR12R13 cs°P°rttól eltérő. Egy (II) általános képletü aril-amint reagáltatunk egy megfelelő savhalogeniddel, például egy (III) általános képletü savkloriddal, aprotikus apoláros oldószerben igy etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-kloridban, tercier amin, igy trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin jelenlétében, huszonnégy órán át, 0-25°C közötti hőmérsékleten, s igy (IV) általános képletü amidot kaptunk. A (IV) általános képletü amidot (V) általános képletü szabad savvá alakítjuk enyhe vizes bázissal pl. nátrium-hidroxiddal való kezeléssel, rövidszénláncu alkohol, igy metanol vagy etanol jelenlétében, 25-80°C közötti hőmérsékleten, 1-20 órán át.
A szabad savat különféle módszerekkel az (I) általános képletü biszamiddá alakíthatjuk, tulajdonképpen bármely olyan módszerrel, amelyben egy aktivált észtert egy NHR^Rg képletü megfelelő aminhoz adnak, az ebben a képletben R^ ás Rg jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadott jelentéssel. Például az (V) általános képletű savat kezelhetjük egy karbodiimiddel, igy diciklohexil-karbodiimiddel metilén-kloridban és reagáltathatjuk 0~25°C közötti hőmérsékleten aminnal az (V) általános képletű savat kezelhetjük klór-hangyasav-észterrel, igy metil-, etil- vagy izobutil-észterrel, tercier amin, igy trietil-amin jelenlétében, ezúton vegyes anhidrid keletkezik, amelyet NHR^Rg általános képletű aminnal reagáltatunk. Az (V) általános képletü savat kezelhetjük továbbá karbonil-diimidazollal és ezt követően reagáltatjuk a megfelelő aminnal, vagy az (V) általános képletű savat tionil-kloriddal vagy oxalkil-kloriddal kezelve dimetil-formamidban átalakíthatjuk a megfelelő savkloriddá s ezt követően bázis jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő NHR^Rg általános képletű aminnal. Az NHR^Rg általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy a technika állása szerint ismert módszerekkel előállithatók.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R^ jelentése NHR^Q csoporttól eltérő, szintén előállithatók a 2. reakcióvázlat szerint, melynek
- 25 során a megfelelő (II) általános képletű aril-amint reagáltatjuk aprotikus apoláros oldószerben egy (VI) általános képletű savanhidriddel, s igy olyan (V) általános képletű sav keletkezik, amelyet az előzőekben leirt módon alakíthatunk át biszamiddá. Amint a 2. reakcióvázlatból is látszik, az aminok hozzáadási sorrendje felcserélhető, így, ha a savanhidridet először NHR^Rg képletű aminnal reagáltatjuk, akkor (XII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet az előbbiekben leirt módon kezelve (I) általános képletű vegyűletekké alakíthatunk át, melynek során egy aktivált észteren keresztül jutunk el az (I) általános képletű vegyülethez a megfelelő ArNHg általános képletű aril-amin hozzáadásával.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R^ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, előállithatók azokból a megfelelő vegyületekből, amelyekben Rg és R^ hidrogénatomot jelent, egy enyhe bázissal, igy nátrium-hidriddel vagy nátrium-karbonáttal való kezeléssel dimetilformamid jelenlétében és azt követően a megfelelő Rg-halogenid vagy R^-halogenid képletű alkilhalogeniddel való alkilezéssel, ezekben a képletekben Rg és jelentése megegyezik az (I) éltalános képletben megadottakkal a hidrogénatom kivételével és a halogenid például klorid.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknek a képletében Rj hidrogénatomot és R^ -NHR^Q vagy “NR-|2R13 * » ·» ···· * * ♦ · • · < · ♦ · képletű csoportot jelent, előállíthat ók egy (VII) általános képletű vegyület - a képletben R^ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 0, 1 vagy 2 és R terc-butilvagy benzilcsoportot jelent - karbodiimiddel, igy diciklohexil-karbodiimiddel való reagáltatésával, majd ezt követően az NHR^Rg képletű amin - ebben a képletben R^ és Rg jelentése az előzőekben megadott - hozzáadásával 0-25°C hőmérsékleten. A keletkező (VIII) általános képletű amidésztert aztán enyhe bázissal hidrolizálva amid-savvá alakítunk, s igy (IX) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet az előzőekben általánosan leirt módon karbo-diimiddel kezelünk, majd ezt követően a megfelelő ArNHg képletű aril-amint adjuk hozzá - ebben a képletben Ar jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, s igy (X) általános képletű vegyületet kapunk. Kivánt esetben az alkoxi-karbonil védőcsoportot eltávolíthatjuk, ezáltal olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R^ hidrogénatomot és R^ olyan NR12R13 kóPl®tQ csoportot jelent, ahöl R^g és R^j jelentése hidrogénatom. Az utóbbi vegyületek általánosan ismert eljárásokkal acilezhetők, például a megfelelő savkloriddal vagy izocianáttal vagy izotiocianáttal való reagáltatással olyan (I) éltalános képletű vegyületeket kapunk, amelyben R^ hidrogénatomot és R^ -NHR^0 képletű csoportot jelent; az utóbbi vegyületek a technika állásából általánosan ismert eljárásokkal alkilezhetők, ezáltal olyan (I) általános képletü vegyületekhez jutunk, amelyekben Rj hidrogénatomot, R^ olyan NR^gR^3 képletű csoportot jelent, ahol R^g és R^3 egyike sem hidrogénatom.
• 9
Az előzőekben nyilvánvalóan következik, hogy azok a (XI) általános képletü vegyületek, amelyekben n értéke 0, 1 vagy 2, előállithatók a fenti általános eljárással, csak az aminaddiciók sorrendjét kell megfordítani.
A (VII) általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy a megfelelő diészter-származékokból állíthatók elő.
1. példa
N- [2.6-Bisz( 1-metil-etil)-f enil]-Nf-(2-2-difenil-etil)-propén-1,3-diamid
a) 43,30 (0,24 mól) 2,6-diizopropil-anilin és feleslegben vett trietil-amin 400 ml etil-acetáttal készült oldatához 35,7 g (0,24 mól) technikai etil-malonil-kloridot adtunk cseppenként 0°C-on; amint a reakcióelegy sűrűbb lett további etil-acetátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0°c-on kevertettük, majd szobahőfokon állni hagytuk percig. A keletkező fehér csapadékot kiszűrtük és a szűrletet rotadeszt készüléken bepároltuk, az olajszerü maradék kristályosodott. A szilárd anyaghoz hexánt adtunk, a terméket ezután leszűrtük, igy3-í[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenilj-amino]-3-oxo-propionsav-etil-észter kaptunk.
b) A fent kapott etil-észter 4,6 g-ját (0,016 mól) 50 ml metanolban oldottuk és az oldathoz 17 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatot adtunk szobahőfokon, majd annyi vi28 ·· «· ··' • « · · ··· · ·· zet adtunk a reakcióelegyhez, hogy az zavarossá vált. Az oldatot ezután 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk és rotadeszt készüléken koncentráltuk, vizet és etil-acetétot adunk hozzá, majd 1N sósavval megsavanyitottuk. Sós vizet adtunk hozzá, a fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist sós vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük, bepárlás után fehér pelyhes anyaghoz jutottunk, amit hexánból átkristályositottuk és 3-l l2,6-bisz( 1-metil-etil)-fenil]-amino]-3-oxo-propionsavat kaptunk.
c) A fent kapott sav 0,52 g-jának (0,002 mól) és 0,4 g (0,002 mól) 2,2-difenil-etil-aminnak 25 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,41 g (0,002 mól) diciklohexil-karbodiimidet adtunk szobahőfúkon. A reakcióelegyet négy napon át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd etil-acetáttal hígítottuk; foszforsavas és sós vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, olajszerű viszkózus anyagot kaptunk, amelyet etil-acetátból és etil-acetát/hexán 50.50 arányú elegyéből átkristályositottunk és a cimszerinti vegyületet kaptunk.
IR-IB 890914; MS-MB 891125; NBR-ND 893682
Számított: C:- 78,70; H: 7,74; N: 5,33. Talált: C: 78,42; H: 7,74; N: 6,30.
Ha az 1(c) példa szerint jártunk el és a 2,2-difenil-etil-amin helyett a 3. táblázatban felsorolt, megfelelő mennyiségű aminokat alkalmaztuk, a 3. táblázatban ismertetett termékeket kaptuk:
··
3. táblázat
Amin Termék
(1-fenil-ciklopentil- N- l2,6-bisz(1-metil-etil)-
-metil)-amin -fenil]-N*- [(1-fenil-ciklopentil)-metil]-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3278, 2962, 1670, 1653, 1628, 1497 cm1.
(difenil-metil)-amin N-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-(difenil-metil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3262, 1664, 1644. 1521, -1 699 cm .
N,N-bisz(fenil-metil)- N*- [2,6-bisz(1-metil)-fenil]-
-amin -N,N-bisz(fenil-metil)-propán- -1,3-diamid; IR (KBr) 3224, 2962, 1674, 1614, 1533, 1449, 703 cm1.
N-(difenil-metil)-N-(1- N*- [2,6-bisz( 1-metil-etil)-fenil]-
-metil-etil)-amin -N-(1-metil-etil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3280, 2964, 1676, 1627, 708 cm1.
~
3. táblázat (folytatása)
Amin T érmék
N-fenil-piperazin N- [2,6-bisz( 1-met il-etil)-fenil]-3-OXO-3- l4-fenil-1-piperazinilj-propánamid; IR (KBr) 3216, 2961, 1684, 1628, 1506, 1459, 1230, 758 cm’1.
4-fenil-piperidin N- [2,6-bisz( 1-met il-etil)-fenil]-3-oxo-3- (4-fenil-1-piperidinil]-propánamid; IR (KBr) 2965, 1660, 1645, 1496, 1445, 1214, 699 cm1.
2-(hidroxi-metil)-pirro- (S)-N- [2,6-bisz( 1-met il-etil)-fenil]-
lidin -3-ΟΧΟ-3- [2-(hidroxi-metil)-1-pirrolidinil]-propánamid; IR (KBr) 3371, 3248, 1640, 1534, 1451, 1067 cm1.
N-(fenil-metil)-N-(1-me- N*- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
til-etil)-amin -hl-(1-metil-etil)-N-( fenil-metil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3245, 2961, 1682, 1618, 1607, 1533, 1449, 716 cm’1.
- 31 3. táblázat (folytatása)
Amin Termék
N- [2-(2-piridil)-etilí
-N-metil-amin
N,N-dipentil-amin (fenil-metil)-amin
N,N~bisz(2-hidroxi-etil)-amin
N-(4-fluor-fenil-metil) -N-(1-metil-etil)-amin
Ν'- [2,6-bisz(1-met il-etil)-fenil] -N-metil-N- [2-(2-piridil)-etil]-propán-1,3-diamid;
IR (KBr) 3294, 2953, 1666, 1652, 1644, 1509, 1434, 748 cm1.
N,N-dipentil-N*- [2,6-bisz(1-metil -etil)-fenil]-propán-1,3-diamid;
N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-(fenil-metil)-propán-1,3diamid;
IR (KBr) 3316, 3234, 1650, 1546, 1528, 1526, 746 cm1.
N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-N*-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-propán -1,3-diamid;
IR (KBr) 3410, 3252, 3245, 1655, 1634, 1363, 624 cm1.
N*-[2,6-bisz(1-metil-et il)-fenil] -N- l(4-f luor-f enil)-met il]-N-(1-metil-etil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3293, 1671, 1630, 1512, 1223, 797 cm1.
3. táblázat (folytatás)
Amin Termék
N-(2-/dimetil-amino/-etil)- N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-N-(fenil-metil)-amin -N*-(2-/dimetil-amino/-etil)-N*- (fenil-metil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3185, 2964, 1623, 1609, 1531, 1459, 703 cm1.
N-(2-hidroxi-etil)-N- N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-(fenil-metil)-amin -N*-(2-hidroxi-etil)-N*-( fenil-metil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3249, 2964, 1654, 1627, 1533, 700 cm1.
N-etil-N-(2-/dietil-amino/- N- l2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-etil)-amin -N*-etil-N*-(2-/dietil-araino/-etil)-propán-1,3-diamid; IR (Q film) 3243, 2937, 2931, 1685, 1670, 1624, 1203, 785 cm1.
N-( 2-h id rox i- et il)- N- 12,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-piperazin -3-ΟΧΟ-3- [4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-propánamid; IR (KBr) 3426, 2951, 1638, 1525, 1054, 733 cm1.
morfolin N- I2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-3-oxo-3-mo rfolino-propán amid; IR )KBr) 3235, 1669, 1529, 1440, 1224, 798 cm1,
3. táblázat (folytatása)
Amin Termék
t iomorfolin N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-3-oxo-3-tiomorfolino-propánamid; IR (KBr) 3439, 1654, 1467, 1343, -1 961 cm .
N-(2-ciano-et il)-N- N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-(fenil-metil)-amin -N'-(2-ciano-etil)-N*(fenil-metil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3259, 2969, 1642, 1533, 1335, 742 cm1.
izopropil-fenil-amin Ν'- [2,6-bisz(1-metil-et il)-fenil]-N-(1-metil-etil)-N-fenil-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3261, 2966, 1645, 1629, 1538, 1531, 1522, 1353, 703 cm1.
izopropil-2-piridil- N*- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-metil-amin -N-(1-metil-etil)-N- [(3-piridil)-metil]-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 2967, 1666, 1630, 1539, 1413, 971 cm1.
N-benzil-piperazin N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-3-oxo-3- (4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-propánamid; IR (KBr) 3263, 2961, 1684, 1618, 1521, 1457, 1000 699 cm1.
3. táblázat (folytatása)
Amin Termék
difenil-amin Ν’- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]~ -Ν,Ν-difenil-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3243, 1661, 1646, 1540, 1349, 695 cm1.
izopropil-[4-(metil~tio)~ N*-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-fenil]-amin -N-(1-metil-etil)-N- [ [4-(metil-tio)-fenil]-metil]-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3248, 2965, 1684, 1601, 1331, 799 cm1.
fenil-amino-ecetsav- N- [3- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenilJ-
-etil-észter -amino]-1,3-dioxo-propil]-N-fenil-glicin-etil-észter; IR (KBr) 3238, 1738, 1646, 1389, 1208, 763 cm1.
N-(2-metoxi-fenil)- N- [2,6-bisz(1,1-dimetil-etil)-fenil]-
-piperazin -3- [4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazinil]-3-oxo-propánamid; IR (KBr) 3265, 1654, 1629, 1489, 1040, 935 cm1.
N-benzhidril-piperazin N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-3- [4-(difenil-metil)-1-piperazinil]-propánamid; IR (KBr) 3391, 3291, 2963, 1634, 1452, 796, 706 cm1.
3. táblázat (folytatása)
Amin Termék
(4-metoxi-benzil)-(2- N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-piridil)-amin -Ν' - [(4-metoxi-f enil)-metil ]-N*-(2-piridil)-3-oxo-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3254, 3248, 2931, 1654, 1467, 1250, 799 cm1.
fentiazin N- l2,6-bisz(1-metil-etil)-f enil]-β-οχο-β- [10H-fentiazin-10-il]-propánamid; IR (KBr) 3330, 2963, 1654, 1474, 1344, 739 cm1.
(4-metoxi-fenil)-(2- N*- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-pirimidil)-amin -N- [(4-metoxi-fenil)-metil]-N-(2-pirimidil)-propán-1,3-diamidi IR (KBr) 3298, 3238, 2962, 1669, 1514, 1414, 808 cm1.
heptil-amin N- [2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil]-N*-heptil-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3327, 3273, 1671, 1523, 1443, 748 cm1.
2,6-diizopropil-fenil- N,N*-bisz [2,6-bisz(1-metil-etil)-
-amin -fenil]-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3233, 1648, 1520, 1257, 715 cm1.
• · ·
- 36 3. táblázat (folytatása)
Amin Termék
(4-/d imát il-amino/- Ν'- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-benzil)-izopropil-amin -N- [ [4-(dimetil-amino)-fenil] -metil]-N-(1-metil-etil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3262, 2963, 1617, 1525, 1447, 1346, 1069, 743 cm”1.
1,1,3,3-tetrametil- N- [2,6-bisz( 1-metil-etil)-fenil]-
-butilamin -N*-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3438, 3297, 2936, 1653, 1540, 1473, 1230 cm1.
met il-okt il-amin Ν' - [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-metil-N-oktil-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3284, 3263, 2927, 1654, 1508, 1129, 717 cm”1.
1,1-dimetil-2-fenil- N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-
-etil-amin -N*-(1,1-dimetil-2-fenil-etil)-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3297, 2964, 1643, 1559, 1457, 1364, 702 cm”1.
3. táblázat (folytatása)
Amin Termék
2,6-bisz(dimetil-amino)- N- [2,6-bisz(dimetil-amino)-fenil]-
-benzil-amin -2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3462, 3243, 1658, 1507, 1324, 727 cm1.
metil-oktadecil-amin Ν'- í2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-metil-N-oktadecil-propán-1,3-diamid; IR (KBr) 3297, 2961, 2923, 1653, 1629, 1512, 1406, 719 cm1.
A 6. példában ismertetett eljárással piridin-3-karboxaldehid és 4-(dimetil-amino)-benzaldehid megfelelő mennyiségét alkalmazva a 4-(metil-tio)-benzaldehid helyett a következő aminokat kaptuk: N-(1~metil-etil)-N-(3-piridil-metil)-amin és N-[4-(dimetil-amino)-fenil-metil]-N-(1-metil-etil)-amin.
• ·
2. példa
N-(1-Metil-etil)-N-( difenil-metil)~amin
9,88 g (0,04 mól) benzhidril-bromid, 2,4 g (0,04 mól) izopropil-amin és feleslegben vett trietil-amin 300 ml etil-acetáttal készült oldatát éjszakán át szobahőfokon kevertettük. A reakcióelegyet ezután bepároltuk vákuumban, majd még trietil-amint adtunk hozzá és a reakcióelegyet vízfürdőn melegítettük. Tömény sósavat adtunk hozzá, ezután a savas reakcióelegyet etil-acetáttal mostuk, nátrium-hidroxiddal lugositottuk, etil-acetáttal extraháltuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük, vákuumban bepároltuk s a cimszerinti vegyületet olaj formájában nyertük.
3. példa
N- [2,6-Bisz(1-metil~etil)-fenil]-N*-(difenil-metil)-pentán-1.3-diamid
a) 3,34 g (0,02 mól) 2,6-diizopropil-anilin és 2,31 g (0,02 mól) glutársav-anhidrid 50 ml etil-acetáttal készült oldatát éjszakán át vízfürdőn melegítettük, majd 3 napon át éjen át szobahőfokon hagytuk állni. Az elegyet ezután etil-acetátban felvettük, 1N sósavoldattal és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük, bepároltuk, s igy viszkózus olajat kaptunk. 1:1 arányú hexán/etil-acetát hozzáadására a termék, a 4-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil-amino-karbonil-vajsav fehér kristályok formájában vált le.
• ·
b) 0,58 g (0,002 mól) mennyiséget a fenti savból és 0,40 g (0,0022 mól) benzhidril-amint 100 tál diklór-metánban oldottunk és az oldathoz 0,44 g (0,0021 mól) diciklohexil-karbodiimidet adtunk 0°C-on. A reakcióelegyet kevertettük és hagytuk szobahőfokra melegedni éjszakán ét, majd további két napig hagytuk állni szobahőmérsékleten. Ezután szűrtük, majd vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban felvettük, szilcium-dioxidon (SiOg, 70-250) átszűrtük diklór-metán eluenst alkalmazva, s igy a cimszerinti vegyületet kaptuk. IR (KBr) 3262, 1655, 1638, 1524, 697 cm”1.
4. példa
4- [(2.2-Difenil-etil)-amino-karbonil]-te.1sav
0,99 g (0,005 mól) 2,2-difenil-etil-amin és
0,58 g (0,005 mól) glutársavanhidrid 50 ml etil-acetáttal készült elegyét vízfürdőn oldódásig melegítettük. Az oldatot vákuumban bepároltuk, az olaj szerű maradékot SiOg (70-250) oszlopon etil-acetát eluenst alkalmazva tisztítottuk, s a cimszerinti vegyületet kaptuk.
A 4. példában leirt eljárással 2,2-difenil-etil-amin helyett benzhidril-amint vagy dibenzil-amint alkalmazva az alábbi megfelelő savakat kaptuk:
4- I [(difenil-metil)-amino]-karbonill-vajsav,
4- [ [N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-karbonil]-vajsav.
• · · *« ·**· ·· · · · · • ··* · · · • · · · · • · · ·· ···« · · «
5. példa
3-(2„2-Difenil-etil-amino-karbonil)~propionsav
0,99 g (0,05 mól) 2,2-difenil-etil-amin ás 0,5 g (0,005 mól) borostyánkősav-anhidrid 50 ml etil-acetáttal készült elegyét vízfürdőn oldódásig melegítettük. Az oldatot ezután éjszaka szobahőfokon állni hagytuk, majd vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban és hexánban felvettük és a képződött szilárd terméket szűrtük, etil-acetáttal mostuk s a cimszerinti vegyületet kaptuk.
Ha az 5, példában ismertetett eljárás szerint (2,2-difenil-etil)-amin helyett (difenil-metil)-amint vagy dibenzil-amint alkalmaztunk, az alábbi savakat kaptuk:
3-í(difenil-metil)-amino-karbonill-propionsav,
3- [ [N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-karbonil]-propionsav.
6, példa
N-(l-Metil-etiD-Ns [4-(metil-tio)-fenil-metilJ-amin
15,3 g (100 mmól) 4-(metil-tio)-benzaldehid és
8,0 g (140 mmól) izopropil-amin 200 ml metanollal képzett oldatét együtt kevertettük kb. 40 g kalcium-szulfát száritószerrel. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőfokon kevertettük, majd 3,9 g nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá fél óra alatt. A reakcióelegyet ezután ismét szobahőfokon
- 41 kevertettük egy éjszakán át, majd szürőcellán leszűrtük. A szürletet szárazra pároltuk és a maradékot 150 ml 1N nátrium-hidroxid és etil-acetát elegyével extraháltuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük, bepároltuk, és a cimszerinti vegyületet kaptuk világos olaj formájában. IR (KBr) 3248, 1684, 1601, 1522, 1331, 799 cm**1.
7. példa
N*- [2.6-Biszí 1-metil-etil)-f enil] -N-(1-metil-etil)-N- I (4-(metil-szulfinil)-fenil]-metil]-propán-1,3-diamid
N··- [2,6-Bisz(1-metil-etil)-fenil-N-(1-metil-etil)-N- [ [4-(metil-tio)-fenil]-metilJ-propán-1,3-diamidból 1,4 g-ot (3,2 mmól) és 0,69 g (80 %) meta-klór-perbenzoesavat egy éjszakán át szobahőfokon kevertettünk. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, etil-acetátban felvettük, vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, vizes kálium-karbonáttal és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk magnézium-szulfáttal, majd bepároltuk. A maradékot szilicium-dioxid oszlopon (SiOg, 70-230) történő szűréssel, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítottuk. A terméket fehér habszerü formában nyertük ki, súlya 0,51 g, 35 IR (KBr) 3253, 2965, 1677, 1637, 1521, 799 cm1.
•· ·*·
8. példa
N*- [2.6-Bisz(1-metil-etil)-fenil]-2.2-dimetil-N-(1-metil-etil)-N-(fenil-metil)-propán-1,3-diamid
5,0 g dimetil-malonsavhoz 50 ml oxalil-kloridot és néhány csepp dimetil-formamidot adtunk szobahőfokon. A reakció azonnal megkezdődött. Az oxalil-klorid feleslegét rotadeszt készüléken ledesztilláltuk és igy hig olajat kaptunk maradékul. Ezt az olajat 6,7 g 2,6-diizopropil-anilin,
5,6 g N-benzil-izopropil-amin és feleslegben vett trietil-arain 250 ml etil-acetéttal készült oldatához adtuk szobahőfokon. Azután, hogy a reakcióelegyet 30 percig szőbahőmérsékleten állni hagytuk bepároltuk ismét. A bepárlási maradékot etil-acetátbán felvettük rotadeszt készüléken ismét bepároltuk. A maradékot ismét felvettük etil-acetátban, mostuk 200 ml 1N sósavval és sósvizzel, szárítottuk magnézium-szulfáttal, szűrtük és bepároltuk, barna olajat kaptunk. Hexánból és hexán/etil-acetét 1/1 arányú elegyéből történő átkristályositási próbálkozás sem eredményezett tiszta terméket. A barna olajat szilikagélen (70-230 mesh) 1/1 arányú hexán/etil-acetét eluens alkalmazásával tisztítottuk. A tiszta olajszerű terméket dietil-éterből kristályosítottuk, 1,66 g, 10,4 % anyagot kaptunk.
IR (KBr) 3335, 2967, 1670, 1624, 1497 cm“1.
·4«4 ·· ♦ ·#
- 43 9. példa ( + ) Í1- [ [ [2,6-Bisz(1-metil-etil)-fenil]-amino]-karbonil]-2- l(1-metil-etil)~(fenil-metil)-amino-2-oxo-etil]-karbamidsav-1,1-dimetil-etil-észter
a) 31,7 g (150 mmól)-dietil-amino-malonát-hidroklorid 400 ml 1/1 arányú tetrahidro-furán/viz elegyével készült oldatát 0°C-ra hütöttük és 20 ml trietil-amint majd 35 g di(t-butil)-dikarbonátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 1,25 órán át 0°C-on kevertettük, majd óvatosan 50°c-ra melegítettük. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőfokon kevertettük, a tetrahidrofuránt lepároltuk, a maradékot etil-acetátban oldottuk, 200 ml 10 %-os citromsav oldattal, majd sósvizzel mostuk, szárítottuk magnézium-szulfáttal, szűrtük, bepároltuk, 43,3 g (100 %) N- [bisz(etoxi-karbonil)-metil]-karbamidsav-(1,1-dimetil-etil)-észtert kaptunk tiszta, viszkózus folyadék formájában.
IR (LF) 2938, 1761, 1720, 1506, 1370, 1163, 780 cm1.
b) A fenti a) példában kapott észterből 11,02 g-ot (40 mmól) 30 ml etanolban oldottunk és 40 ml 1N nátrium-hidroxidot adtunk hozzá, majd enyhén melegítettük (40°C-on) rotadeszt készüléken, mig az oldószer lepárlódott. Vizet adtunk a bepárlási maradékhoz, és az elegyet koncentráltuk viszkózus olajjá. Az olajat vízben felvettük, és egy éjszakán át szobahőfokon állni hagytuk. A vizes elegyet vizzel tovább higitottuk, 10 %-os citromsav oldattal savanyítottuk.
• ·ν ·· *··* • •4Λ · « • ···· ·« • * · ·9 ··· ·· ···· ··· dietil-éterrel kétszer extraháltuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és bepárlás után 9,19 g (92,8 %) N- [(karboxi)-(etoxi-karbonil)-metil]-karbamidsav-(1,1-dimetil-etil)-észtert kaptunk olaj formában, amely állás közben kristályosodott. IR (KBr) 3288, 2985, 1767, 1757, 1665, 1656, 1369, 1169, 777 cm“1.
c) A b) leirás szerint kapott észter 9,0 g-jának (36,4 mmól) és 7,0 g 2,6-diizopropil-anilinnek 400 ml diklőr-metánnal készült elegyét 0°C-ra hütöttük és azonnal 8,0 g diciklohexil-karbodiimidet adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 0°C-on kevertettük, majd hagytuk lassan szobahőfokra felmelegedni és egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően két órán át refluxáltattuk, majd szárazra pároltuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban felvettük, 10 %-os citromsav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk.
A szerves részt magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük, és bepároltuk, fehér szilérd anyagot kaptunk, melyet hexánnal kezeltünk és szűréssel összegyűjtöttünk, igy 9,51 g (64 %) 3- [ í2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-amino]-2-2- 11(1,1-dimetil-etoxi)~karbonil-amino]-3-oxo~propánsav-etil-észtert kaptunk. IR (KBr) 3267, 2966, 1666, 1528, 1311, 735 cm“1.
d) A c) példában nyert észter 7,7 g-ját (19 mmól) 50 ml metanolban oldottuk és 25 ml 1N nátrium-hidroxid ol46 maradókot kaptunk. Az olajat szilikagélen (70-230) tisztítottuk eluensként hexán/etil-acetát 8/2 arányú elegyét használva. A cimszerinti vegyületet olaj formájában nyertük (4,96 g, 73,7 %). IT (KBr) 3278, 1729, 1669, 1499, 1364,
1282, 781 cm”1.
10. példa
2-Amino-N*- [2,6-bisz( 1-metil-etil)-fenil]-N-( 1-metil-etil)-N-(fenil-metil)-propán-1,3-diamid
A 9. példában előállított termék 2,47 g-nyi mennyiségéhez (4,8 mmól) 15 ml trifluor-ecetsavat adtunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőfokon állni hagytuk két napik (hét végén). Bepárlás után viszkózus olajat kaptunk, amelyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etil-acetát elegyével extraháltunk. Az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. Bepárlás után 2,81 g (97,3 %) cimszerinti vegyületet kaptunk áttetsző, habszerü anyag formájában. IR (KBr) 3297, 2965, 1646, 1496, 925, 729 cm”1.
11, példa
Ν’-[2,6-Bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-(1-metil-etil)-N-(f enil-metil)-2- [ [(propil-amino)-.karbonil]-amino]-propán-1,3-diamid
A 10. példában előállított vegyület 0,36 g-nyi (0,88 mmól) mennyiségét 15 ml etil-acetátban oldottuk és
- 47 0,5 ml propil-izocianátot adtunk hozzá szobahőfokon. A reakcióelegyet rotadeszt-készüléken bepároltuk és a bepárlási maradékot még egyszer kezeltük 5 ml propil-izocianáttal etil-acetátban. Az oldószert vákuumban desztillációval eltávolitottuk, a bepárlási maradékot egy éjszakén át szobahőfokon állni hagytuk. Hexán/etil-acetát 1/1 arányú elegyének hozzáadására a termék fehér szilárd anyagként kicspódott, amelyet szűrtünk, 0,32 g (75 %) cimszerinti vegyületet kaptunk. IR (KBr) 3362, 1631, 1466, 732 cm1.
12. példa
N*- [2,6-Bisz(1-metil-etil)-fenil]-2- I(4-fluor-benzöil)-amino1-N-(1-metil-etil)-N-(fenil-metil)-propán-1,3-diamid
A 10. példában előállított vegyület 0,33 g-nyi (0,81 mmól) mennyiségének etil-acetáttal és feleslegben vett trietil-aminnal készült elegyét 0,17 g 4-fluor-benzoil-kloriddal kezeltünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 napig szobahőfokon állni hagytuk, majd ezt követően etil-acetáttal hígítottuk, vizes nátrium-hidrogén-kerbonát oldattal, 1N sósav oldattal, vizes nátrium-kloriddal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük majd bepároltuk, s igy 0,38 g (88,4 %) cimszerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag formájában. IR (KBr) 3272, 2967, 1625, 1489, 1237, 768 cm1.
13. példa
Ν*- [2,6-Bisz(1-metil-etil)-feniJ-2- [ [ [(2-metoxi-fenil)-amino]-karbonil]-amino]-N-(1-metil-etil)-N~( fenil-metil)-propán-1.3-diamid
A 10. példában előállított vegyület 0,35 g-nyi (0,85 mmól) mennyiségének 15 ml etil-acetáttal készült oldatát 0,14 g 2-metoxi-fenil-izocianáttal kezeltük. A reakcióelegyet bepároltuk, viszkózus olajat kaptunk. Az olajat etil-acetátban feloldottuk és 5 napon át szobahőfokon állni hagytuk a reakcióelegyet. Ezalatt a reakcióelegyben fehér szilárd anyag képződött, amelyet hexán hozzáadása után leszűrtük, s igy 0,33 g (70 %) cimszerinti vegyületet kaptunk. IR (KBr) 3374, 1686, 1546, 1516, 1443, 743 cm1.
14. példa
N*- [2»6-Bisz(1-metil-etil)-fenil]-2- ([ [ [4-(dimet il-amino)-fenil]-amino ]-tiokarbonil]-amino ]-N-( 1-met il-etil)-N-(fenil-metil)-propán-1.3-diamid
A 10. példában előállított vegyület 0,32 g-nyi (0,78 mmól) mennyiségéhez 0,16 g 4-(dimetil-amino)-fenil-izotiocianátot adtunk és az elegyet etil-acetátban 8 napon át szobahőfokon állni hagytuk. Az oldószer bepárlása után viszkózus olajat kaptunk, amely hetán/etil-acetét 9/1 arányú elegyének hozzáadása után kristályosodott. Szűrés után 0,4 g (87 %) cimszerinti vegyületet kaptunk. IR (KBr) 3316, 3199, 1515, 1362, 1173, 732 cm1.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletü vegyület és gyógyászatilag alkalmazható sója, amelyre jellemző, hogy a képletben Ar jelentése (a) fenil-(CH2)x- képletü csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2 és a fenilgyürü szubsztituálatlan, vagy az alábbi szubsztituensek közül 1,2 vagy 3-mal szubsztituált:
    1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,
    1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
    -NRgRg képletü csoport, amelyben
    Rg és Rg jelentése egymástól füg getlenül hidrogénatom, vagy 1-4
    50 szénatomos alkilcsoport;
    (b) 1- vagy 2-naftilcsoport, amely szubsztitu- álatlan vagy az alábbiak valamelyikével szubsztituált:
    1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport,
    1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncű alkoxicsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
    -NRgRg képletű csoport, amelyben és Rg jelentése a korábbiakban megadottal megegyezik;
    m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom;
    (b) 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szén- láncu alkilcsoport;
    (c) egyenes szénláncu, olyan 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely a láncvégi szénatomon hidroxil- vagy NRgRg képletű csoporttal van szubsztituálva, R5 és Rg jelentése a korábbiakban megadottal megegyezik;
    (d) Rj jelentése hidrogénatom, és
    R^ jelentése -NHR^Q képletű csoport, amelyben
    R^q jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, t-butoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-karboxamido-csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, (1-6 szénatomos alkil)-tiokarboxamido-csoport, ahol az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, fenil-karboxamido-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közűi 1-3-mal: klór-, fluor-, jódatom.
    trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,
    1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport, vagy -NR^R^ képletü csoport, ahol Rg és R6 jelentése a korábbiakban megadottal megegyezik, fenil-tiokarboxamido-csoport, ahol a fenilrész szubsztituálatlan vagy az előzőekben felsorolt szubsztituensekkel helyettesített lehet, fenil-karbonil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül 1-3-mal: klór-, fluor-, jódatom, trifluor-metilcsoport, 1-4 szánatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,
    1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport, vagy -NRgRg képle- 53 tű csoport, ahol R5 és Rg jelentése a korábbiakban megadottal megegyezik, (e) Rj jelentése hidrogénatom és
    R^ jelentése -NR^3R^3 képletü csoport, amelyben R^2 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül 1-3-mal: fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy -NRgRg képletü csoport, ahol Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottal megegyezik, benzilcsoport, amely a fenilgyürün adott esetben szubsztituálva lehet az előzőekben megadott szubszt ituensekkel;
    R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) (A) általános képletű csoport, amelyben t értéke 0, 1, 2, 3 vagy A;
    ví értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    azzal a megkötéssel, hogy t és w öszszege nem nagyobb 5-nél;
    R? és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy
    1-6 szénatomos alkilcsoport, vag^j abban az esetben, ha R? hidrogénatomot jelent, akkor βθ jelentése választható RQ jelentésénél meghatározott csoportból is;
    Rg jelentése fenilcsoport vagy az alábbiak közül választható 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport ;
    1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
    1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, fenoxicsoport, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport,· karboxil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, vagy
    -NRgRg képletü csoport, amelyben R5 és Rg jelentése a korábbiakban megadottakkal azonos, (c) (B) általános képletü csoport, amelyben q értéke 0, 1, 2,vagy 3, r értéke 0, 1 vagy 2, s értéke 2, 3, 4, 5- vagy 6, és Ar* jelentése fenil-, 1-naftil~ vagy 2-naftil-csoport, amelyek adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve:
    1-5 szénatomos alkilcsoport,
    1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, benzil-oxi-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom.
    • · ♦
    56 nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, acetamidocsoport, karbamoilcsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karboxi-metil-csoport, karbamoil-met il-csoport, -NRgRg képletű csoport, amelyben
    Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottakkal azonos, (d) 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely telitett vagy 1-3 kettőskőtést tartalmaz;
    (d) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelya láncvégi szénatomon szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-oxi-karbonil-csoporttal vagy -NR5Rg képletű csoporttal, ahol Rg és Rg jelentése a korábbiakban megadottakkal azonos;
    (f) -(CH2)pQ képletű csoportamelyben p értéke 0, 1, 2 vagy 3„ és
    Q 5- vagy 6-tagu, mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely legalább az • ·
    - 57 egyik gyűrűben legalább 1-4 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz;
    (g) fenilcsoport vagy az alábbi szubsztituensek közül 1-3-mal helyettesitett fenilcsoport:
    1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
    1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-csoport,
    -nr5r6 képletü csoport, amelyben Rc és R- iexentése a korábbiak□ o bán megadottakkal azonos, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom, brómatom vagy trifluor-metil-csoport;
    (h) olyan -NR^Rg képletü csoport, amelyben
    R^ és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt fenotiazincsoportot vagy pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoportot jelent, az alábbiak közül egy szubsztituenssel adott esetben helyettesítve benzhidrilcsoport,
    1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    1-6 szénatomos -hidroxi-alkil-csoport, fenil-benzilcsoport, amelyen a fenil gyűrű bármely szénatomján adott esetben helyettesítve lehetnek 1-3 szubsztituenssel az alábbiak közül:
    1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy nitrocsoport.
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti vegyület, amelyre jellemző, hogy a képletben Ar jelentése olyan fenil-(CH2)xképletü csoport, amelyben x értéke 0 vagy 2.
  3. 3. A 2, igénypont szerinti vegyület, amelyre jellemző, hogy a fenilgyürü szubsztituálatlan.
  4. 4. A 2, igénypont szerinti vegyület, amelyre jellemző, hogy a fenilgyürü szubsztituált.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyre jellemző, hogy a fenilgyürü e 2,6-helyzetekben szubsztituált.
  6. 6. Az 1, igénypont szerinti vegyület, amelyre jellemző, hogy R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (A) általános képletü csoport, ebben a képletben R?, Rg, Rg, t és vi jelentése az 1. igénypontban megadott.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyre jellemző, hogy R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (B) általános képletü csoport, ebben a képletben Ar*, q, r és s jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyre jellemző, hogy ez a vegyület
    N-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-(2,2-difenil-etil)-propán-1,3-diamid,
    N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-(1-fenil-ciklopentil-metil)-propán-1,3-diamid,
    Ν’- [2,6-bisz(1-me il-etil)-fenil]-N'-(difenil-metil)-propán-1,3-diamid,
    N·-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N,N-bisz(fenil-metil)-propán-1,3-diamid,
    N*-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-( difenil-metil)-N-(1-metil-etil)-propán-1,3-diamid,
    N-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)-propánamid,
    N-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperidil)-propánamid.
    - 60 (S)-N- [2#6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-2-(hidroxi-metil)-3-oxo-3-(1-pirrolídil)-propánamid,
    N*- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-metil-N- [2-(2-piridil)-etil]-propán-1,3-diamid,
    N··- [2t6-bisz(1-metil-atil)-fenil]~N-(1-metil-etil)-N-(fenil-metil)-propán-1,3-diamid,
    Ν,Ν-dipentil-N[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenill-propán-1,3-diamid,
    N-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenill~N*-(fenil-metil)-propán-1,3-diamid,
    N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-N*-[2,6-bisz(1-metil-etil)-f©nil]-propán-1,3-diamid,
    N*~ [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N- l(4-fluor-fenil)-metil]-N-(1-metil-etil)-propán-1t3-diamidf
    N-[2,6-bisz(1-metil-etil)-fenxlí-N*(2-/dimetil-amino/-etil)-N*-(fenil-metil)-propán-1,3-diamid,
    N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenill-N'-(2-hidroxi-etil)-N*-(fenil-metil)-propán-1#3-diamid,
    N~ [2,6-bisz(1-metil-etíl)-fenil]-N*-(etil)-N·-(2-/dietil-amino/-etil)-propán-1,3-diamid,
    N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenill-3-oxo-3-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinilJ-propánamid,
    N4 [2.6-bisz(1-metil-etil)-fenil]~3-oxo-3-morfolino-propánamid,
    N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-3-oxo-3-tiomorfolino-propánamid,
    Ν- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-(2-ciano-etil)-N'-(fenil-metil)-propán-1,3-diamid,
    N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-difenil-metil)-pentán-1,5-diamid,
    Ν’- [2,6-bisz(1-metil-etil)-f enil]-N-(1-metil-etil)-N-í[4-(metil-szulfinil)-fenil]-metil]-propán-1,3-diamid,
    N·- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-2,2-dimetil-N-(1-metil-etil)-N-(fenil-metil)-propán-1,3-diamid,
    N* - [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-(1-metil-etil)-N-fenil-propán-1,3-diamid,
    N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-(1-metil-etil)-N- [(3-piridinil)-metil]-metil]-propán-1,3-diamid,
    N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenill-3-oxo-3- Í4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-propánamid,
    N·- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-(1-metil-etil)-N- [ [4-(metil-tio)-fenil]-metil]-propán-1,3-diamid,
    N- [3- [ [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-amino]-1,3-dioxo-propill-N-fenil-glicin-etil-észter,
    N- [2,6-bisz(1,1-dimetil-etil)-fenil]-3-oxo-[4-(2-metoxi-fenil-1-piperazinil]-propánamid,
    N-í2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-1-(difenil-metil) -1-piperazinil-propánamid,
    N- (2,6-bisz(1-metil-etil)-f enill-β- [ [(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-piridinil)-amino]-fí-oxo-propán.
    - 62 N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-fí-oxo-(10H-fenotiazin~10-il)-propánamid,
    N*- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N- [(4-metoxi-fenil)-metil]-N-(2-pirimidil)-propán-1,3-diamid,
    N- I2,6-b isz( 1-met i l-etil)-f enil]-N*-hetpil-propán-1,3-diamid,
    N,N*-bisz [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-propán-1,3-diamid,
    N*- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-[[4-(dimetil-amino)-fenil]-metil]-N-(1-metil-etil)-propán-1,3-diamid,
    N-í2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-propán-1,3-diamid,
    Ν'- [2,6-bisz( 1-met il-etil )-f enil]-N-metil-N-oktil-propán-1,3-diamid,
    N- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N*-( 1,1-dimetil-2-fenil-etil)-propán-1,3-diamid,
    N-[2,6-bisz(dimetil-amino)-fenil]-N* [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-propán-1,3-diamid és
    N‘- [2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil]-N-metil-N-oktadecil-propán-1,3-diamid.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Ar, R1* R2* R3* R4» ra és n 3e3-entése az 1.- igénypontban megadott - azzal jellemezve, hogy • ·· ·· ···· ·· · « · · • ·♦· * ·· • · * · · ··· ·· ···· ···
    a) olan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében Ar, R^ , Rg, Rj, m és n jelentése a fenti és R^ jelentése a fenti, kivéve az
    -NHR.|q és az -NR^gR^j általános képletű csoportokat, a^) egy (II) általános képletű aril-amint reagáltatunk egy (III) általános képletű savkloriddal aprotikus apoláros oldószerben, tercier amin jelenlétében, a keletkezett (IV) általános képletű észter-amidot enyhe vizes bázissal kezeljük, s igy (V) általános képletű sav-amidot kapunk, amelyet NHR^Rg általános képletű aminnal reagáltatunk (I) általános képletű biszamiddá;
    3g) egy (11) általános képletű aril-amint aprotikus apoláros oldószerben egy (VI) általános képletű gyűrűs savanhidriddel, igy a fenti (V) általános képletű sav-amidot kapjuk, amelyet az a^) eljárás utolsó lépésében leirt módon (I) általános képletű biszamiddá alakítunk, a fenti képletekben Ar, R^, Rg, R^, R^, m és n jelentése az a)-ban megadott,
    b) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében Ar, R^, Rg és m jelentése a fenti,
    Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 0 és
    R^ jelentése -NHR^0 vagy -NR^gR^ általános képletű csoport, ezekben a képletekben R^o, R^2 Rj3 jelentése az
    1. igénypontban megadott.
    4¼ ··<· egy (VII) általános képletü védőcsoportos sav-észtert reagáltatunk egy karbodiimiddel, majd ezt kö- • · · « vetően a reakcióelegyhez egy HNR^Rg általános képletü amint adunk, s igy (VIII) általános képletü észter-amid keletkezik, amelyet a megfelelő (IX) általános képletü amid-savvá hidrolizálunk, a keletkezett vegyületet karbodiimiddel kezeljük és (II) éltalános képletü aril-aminnal reagáltatjuk, igy (X) általános képletü triszamidot kapunk, amelyről a védőcsoportot lehasitjuk és acilezve vagy alkilezve kapjuk az (I) általános képletü vegyületeket.
    megadott, R jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport és
    R_j.| jelentése rövidszénláncu alkilcsoport.
HU907154A 1989-11-16 1990-11-15 Process for producing acat-inhibitors HUT57705A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43772789A 1989-11-16 1989-11-16
US59448490A 1990-10-09 1990-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU907154D0 HU907154D0 (en) 1991-05-28
HUT57705A true HUT57705A (en) 1991-12-30

Family

ID=27031407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907154A HUT57705A (en) 1989-11-16 1990-11-15 Process for producing acat-inhibitors

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0433662A3 (hu)
JP (1) JPH03220164A (hu)
KR (1) KR910009639A (hu)
CN (1) CN1051733A (hu)
AU (1) AU6659090A (hu)
CA (1) CA2030105A1 (hu)
FI (1) FI905645A (hu)
HU (1) HUT57705A (hu)
IE (1) IE904131A1 (hu)
NO (1) NO904955L (hu)
PT (1) PT95912A (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
USRE38506E1 (en) 1991-10-04 2004-04-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
AU668871B2 (en) * 1992-06-22 1996-05-23 Auckland Division Cancer Society Of New Zealand Inc Bis-(substituted-phenyl) derivatives with cytotoxic and anticancer activity
WO1998035939A1 (fr) * 1997-02-18 1998-08-20 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Derives de diamide malonique et utilisation de ces derniers
ATE386716T1 (de) 2000-12-26 2008-03-15 Pola Pharma Inc Biphenylderivate
JP2007508291A (ja) * 2003-10-09 2007-04-05 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 皮脂産生を減少させるためのマロンアミド誘導体を含んでなる医薬組成物
AU2006217529C1 (en) * 2005-02-24 2013-03-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Crystalline ACAT inhibitor
WO2007142431A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Ewha University - Industry Collaboration Foundation New non-peptide compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP5148636B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
CN102036666A (zh) 2008-03-20 2011-04-27 森林实验室控股有限公司 作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶的抑制剂的新型哌嗪衍生物
MX2010010241A (es) 2008-03-20 2010-12-06 Forest Lab Holdings Ltd Derivados de piperidina novedosos como inhibidores de estearoil-coa desaturasa.
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL264432A (hu) * 1900-01-01
GB1124837A (en) * 1966-06-03 1968-08-21 Wyeth John & Brother Ltd Substituted anilides
DE3305569A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Biscarboxamide zur bekaempfung von erkrankungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3531836C1 (de) * 1985-09-06 1986-10-23 Starcosa Gmbh, 3300 Braunschweig Membrantrennverfahren und Vorrichtung zur Abtrennung von Fluessigkeiten aus Fermentationssuspensionen
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
ATE61574T1 (de) * 1987-07-02 1991-03-15 Warner Lambert Co N-((2,6-disubstituierte)-phenyl>-harnstoff und - carbamat-inhibitoren der acyl-coenzym a:cholesterol-acyltransferase.

Also Published As

Publication number Publication date
FI905645A (fi) 1991-05-17
CA2030105A1 (en) 1991-05-17
FI905645A0 (fi) 1990-11-14
KR910009639A (ko) 1991-06-28
NO904955D0 (no) 1990-11-15
EP0433662A2 (en) 1991-06-26
AU6659090A (en) 1991-06-13
IE904131A1 (en) 1991-05-22
HU907154D0 (en) 1991-05-28
EP0433662A3 (en) 1991-07-03
NO904955L (no) 1991-05-21
PT95912A (pt) 1991-09-13
CN1051733A (zh) 1991-05-29
JPH03220164A (ja) 1991-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5153226A (en) Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
US5510379A (en) Sulfonate ACAT inhibitors
HUT57705A (en) Process for producing acat-inhibitors
EP0344425B1 (en) N-[[(2,6-disubstituted)phenyl]-N&#39;- arylalkyl] ureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US7893279B2 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
EP0293880B1 (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
EP0790240A1 (en) Phenol-derivatives having pharmaceutical activity and process for preparing the same
EP0335374B1 (en) N-[[(2,6-disubstituted)phenyl]-N&#39;-diarylalkyl] ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents
IE59998B1 (en) Fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase
EA002921B1 (ru) Новые ацилгуанидиновые производные в качестве ингибиторов резорбции костной ткани и антагонистов витронектиновых рецепторов
JP2000319179A (ja) 高コレステロール血症またはアテローム硬化症の治療剤
JP3256541B2 (ja) アミノスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
EP2493846A1 (en) 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
EP0297610A1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
JP3177245B2 (ja) オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
CA2010184A1 (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
JP3541384B2 (ja) オキシスルホニルカルバメート
US6518458B1 (en) (Aminoiminomethyl) amino) alkane-carboxamides and their applications in therapy
EP2116526A1 (en) Derivates of substituted tartaric aicd and usage for preparating beta secretase inhibitors
JPH0635445B2 (ja) イミダゾール含有ペプチド
KR100292070B1 (ko) 라스변이세포의성장을억제하는티오우레아유도체또는이들의무독성염
US5153223A (en) Biurets, aminocarbonyl carbamates, and aminocarbonyl thiocarbamates useful as ACAT inhibitors
DD297400A5 (de) Acat-inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application