PT95912A - Processo para a preparacao de compostos inibidores do enzima acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat) - Google Patents

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Description

Descrição referente â patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPA-NY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventor: William Ho-ward Roark, residente nos E.U.A.) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS INIBIDORES DO ENZIMA ACILCOENZIMA A: COLESTEROL ACIL-TRANSFERASE (ACAT)". j
I
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO | Esta invenção refere-se a um processo para a i! preparação de compostos químicos que possuem actividade farmaco-ilógica, de composiçoes farmacêuticas que compreendem estes com-1’postos, e refere ainda um método farmacêutico de tratamento. Mai^ !particularmente, esta invenção refere-se a alguns compostos no- l· !vos que inibem a enzima acilcoenzima A: colesterol aciltransfera ise (ACAT), composições farmacêuticas contendo estes compostos, e 1 um método de tratamento da hipercolesterolemia e aterosclerose.
Nos anos recentes o papel que os teores eleva-íjdos de colesterol jogam no plasma sanguíneo em condições patolõ-ígicas no homem tem recebido muita atenção. Os depósitos de coleis ijterol no sistema vascular têm sido indicados como a causa de vã-ijrias condições patológicas incluindo a doença das coronárias car Idíacas.
I •i Inicialmente, os estudos deste problema foram • 1 λ . dirigidos para a procura de agentes terapêuticos que podiam ser 1
1 eficazes na redução dos teores de colesterol total no soro. Sa- hbe-se agora que o colesterol é transportado no sangue sob a for- iima de partículas complexas consistindo num núcleo de ésteres de :colesterilo e triglicéridos e uma parte exterior consistindo !' principalmente em fosfolípidos e vários tipos de proteínas que i1 ^ ^ ! sao reconhecidas pelos receptores específicos. Por exemplo, o co i| lesterol ê transportado para os locais de depósito nos vasos san jl ii gíneos sob a forma de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL) e para fora desses locais de depósito sob :a forma de colesterol de lipoproteína de alta densidade (coles-;; terol HDL) .
Após estas descobertas, foram feitas investiga ; ções para encontrar agentes terapêuticos que controlassem o co-lesterol no soro e procuraram-se encontrar compostos que são ^mais selectivos na sua acção,· isto é, agentes que são eficazes em elevar os teores no soro do sangue do colesterol HDL e/ou di-;jminuir o teor de colesterol LDL. Embora esses agentes sejam eficazes na moderação dos teores do colesterol do soro, eles têm ! pouco ou nenhum efeito no controlo da absorção inicial do ©Leste rol alimentar do corpo através da parede intestinal. 1 Nas células das mucosas do intestino, o coles- I terol alimentar é absorvido sob a forma de colesterol livre que | deve ser esterifiçado pela acção da enzima acil-CoA: colesterol aciltransferase (ACAT) antes de ser envolvido nos quilomicrons i;que são em seguida libertados no fluxo sanguíneo. Assim, os agen | tes terapêuticos que inibem eficazmente a acção de ACAT evitam !; a absorção intestinal do colesterol alimentar no fluxo sanguíneo ou a reabsorção do colesterol que tenha sido anteriormente liber tado no intestino através da própria acção reguladora do corpo.
li RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma classe de ; compostos que têm actividade inibidora da acil-CoA colesterol. I aciltransferase (ACAT) e a intermediários úteis na preparação dos referidos compostos possuindo a seguinte estrutura: 2
; na qual Ar ê ji !, (a) fenilíC^) - em que x é zero a 2 e em que o anel de fenilo não ê substituído ou ê substituído com 1 a 3 substituintes esco-!lhidos de entre alquilo contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono que ê linear ou ramificado, alcoxi contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono que ê linear ou ramificado, fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO alquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 ãtomos de carbono, -NR^Rg em que R,_ e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono , !j !j (b) 1- ou 2-naftilo que não i substituido ou que ê substituído icom alquilo contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono que ê linear ou !ramificado, alcoxi contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono que é li-jjnear ou ramificado, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluo ij ro metilo, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 ãto-Imos de carbono, -NR..R, em que R_ e Rr são como atrãs definidos,
j j O DO :em que cada um de m e n ê independentemente zero, um ou dois, em | que cada um de R^ e R^ são independentemente ji (a) hidrogénio, (b) um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 10 J; ãtomos de carbono, j! (c) um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 10 ã-ji tomos de carbono em que o ãtomo de carbono terminal ê substituído com hidroxi ou NRgRg em que Rg e Rg sao como atrãs definidos,
;| OU : (d) Rg ê hidrogénio e R^ é o grupo -NHR^q em que R^q é -C(=0) alquilo(1-6C) em que o radical alquilo i linear ou ramificado, !!- (C=0) 0-t-C4Hg , -C(=0)0CH2CgH5, -^NHalquilo (1-6C) em que X é .'oxigénio ou enxofre e o radical alquilo é linear ou ramificado, •í s .. • -CNHPh em que X é oxigénio ou enxofre e Ph e fenilo ou fenilo 3
substituido em que os substituintes variam em numero de 1 a 3 e |são escolhidos de entre cloro, flúor, bromo, iodo, trifluorome- !tilo, alquilo inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono liné- 1' | ar ou ramificado, alcoxi inferior contendo de 1 a 4 átomos de
I !. carbono linear ou ramificado ou NRCR^ em que R_ e R 'são como j; 0 5 6 5 6 ! atrás definidos, ou -CPh em que Ph ê fenilo ou fenilo substituindo com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre cloro, flúor, bro !|mo, iodo, trifluorometilo, alquilo inferior contendo de 1 a 4 ã-,tomos de carbono linear ou ramificado, alcoxi inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono linear ou ramificado, ou NR.-R,- em que í ~ 5 b '! Rj. e Rg são como atrás definidos, ou (e) R3 é hidrogénio e R4 ê NR12Ri3 em que cada um de R^ © R13 é escolhido de entre hidrogénio, alquilo linear ou ramificado p contendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo ou fenilo j ou benzilo substituido em qualquer das posições 2 a 6 do ansL aro mãtico com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, alquilo inferior contendo de 1 a I4 átomos de carbono linear ou ramificado, alcoxi inferior conten :! do de 1 a 4 átomos de carbono linear ou ramificado, ou NR-R- são ; 5 6 I como atrás definidos, em que cada um de R^ e R2 é independente-'mente ! (a) hidrogénio, i ?7 ii (b) o grupo -<CH2>t-í:"(CH2)w-R9
R na qual t e zero a 4, w e zero a 4 com a condição de a soma de t |; e w não ser superior a 5, R^ e Rg são independentemente escolhi-dos de entre hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou quando R„ é hidrogénio, R0 pode ser escolhido no grupo defini | do por Rg, e Rg ê fenilo ou fenilo substituido com de 1 a 3 subs I tituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado con- : tendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado | ^ (0) : contendo de 1 a 6 átomos de carbono, o grupo c_e alquilo em lí "*μ“ |que e é zero, um ou dois, e o alquilo é linear ou ramificado e [tem de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, •bromo, nitro, trifluorometilo, -C00H, COOalquilo em que o alqui- 4
lo tem de 1 a 4 átomos de carbono, ou -NRgRg em que Rg e Rg são como atrás definidos, :(c) o grupo
Ό (CVS (0¾) -C-ICH^r-Ar' na qual q ê zero a 3, r ê zero a 2, sê2a6, eAr' ê fenilo, : 1- ou 2-naftilo, fenilo ou 1- ou 2-naftilo substituido com alqui lo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, benziloxi, flúor, cloro, bromo, nitro, tri-;fluorometilo, -NH-COCHg, -CONl·^, -COOH, -COOalquilo em que o al-; quilo tem de um a 4 átomos de carbono, -CH2COOH, -CH2CONH2, -NRg j; Rg em que Rg e Rg são como atrás definidos, 1 (d) uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo j t | de 1 a 20 átomos de carbono e que é saturada ou contém de 1 a 3 !i duplas ligações, (e) um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono em que ;! o átomo de carbono terminal ê substituido com hidroxi, -NR.-R,-
i D D | em que Rg e Rg são como atrás definidos, ou -COOalquilo em que ij o alquilo é linear ou ramificado e tem de 1 a 4 átomos de carbo- (f) -(CH_) Q em que p ê um número de zero a 3 e Q é um hetero-
^ P ll ciclo monoclclico ou bicíclico fundido com 5 ou 6 membros conten jdo pelo menos 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pe- i lo menos um membro em anel, 1 jl (g) fenilo ou fenilo substituido com 1 a 3 substituintes esco-1' lhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 || átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a |;6 átomos de carbono, alquiltio linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR^Rg em que Rg e Rg são como atrás definidos, hidroxi, nitro, cloro, flúor, bromo ou trifluorometi-! lo, ou
I :(h) NR^R2 tomados juntamente são fenotiazina ou formam um grupo :heterocíclico monocíclico escolhido de entre pirrolidino, pipe- 5
jridino, morfolino ou piperazino, em que cada um não ê substituído ou é substituído com um substituinte escolhido de entre ben-
I zidrilo, alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, w-hidroxialquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono i ; fenilo, benzilo, ou fenilo substituído ou benzilo substituido em que os substituintes variam desde 1 a 3 e podem estar em qual-jjquer posição de 2 até 6 do anel aromático e são escolhidos de en ;‘tre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de car bono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou nitro, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. I Esta invenção também se refere â preparação de í composições farmacêuticas contendo os compostos com a fórmula I e refere processos para o tratamento da hipercolesterolemia e aterosclerose utilizando os compostos com a fórmula I. Os compos :tos com a Fórmula I em que e são ambos hidrogénio são úteis !j como intermediários na preparação de compostos farmaceuticamente ;úteis da invenção. Todos os outros compostos com a fórmula I são '! inibidores da ACAT.
|, DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO i | Í 0Φ ~ | Os compostos da presente invenção sao novas classes de diamidas que são inibidores da ACAT tornando-as úteis no tratamento de hipercolesterolemia e arterosclerose.
Exemplos ilustrativos de cadeias de hidrocar-bonetos saturados lineares ou ramificadas contendo de 1 a 20 á-ií tomos de carbono incluem os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso j<propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopenti-' lo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-he-• xadecilo, 2f2-dimetildodecilo, 2-etiltetradecilo, e n-octadecilo.
Exemplos ilustrativos de cadeias de hidrocar-libonetos lineares ou ramificadas contendo de 1 a 20 átomos de car |!bono e contendo 1 a 3 ligações duplas incluem os grupos etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 2-octenilo, 5-nonenilo, 4-; -undecenilo, 5-heptadecenilo, 3-octadecenilo, 9-octadecenilo, li .1; 2,2-dimetil-ll-eicosenilo, 9,12-octadecadienilo e hexadecenilo. 6
Os grupos alcoxi lineares ou ramificados con-:tendo de 1 a 6 átomos de carbono incluem, por exemplo, metoxi, {etoxi, n-propoxi, t-butoxi, e pentiloxi. 0 termo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos de ! carbono significa o grupo alquil(1-6C)-S- em que o radical álqui 'lo é linear ou ramificado.
Um heterocíclico monocíclico com 5 ou 6 mem-;bros ou bicíclico fundido ê um anel aromático monocíclico ou bi-I cíclico fundido contendo pelo menos 1 a 4 heteroãtomos em pelo ;menos um anel, tal como azoto, oxigénio, ou enxofre ou uma sua I combinação. Esse grupo heterocíclico inclui, por exemplo, tieni-;lo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, piridilo, pirimidini-iilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazoli-:1o, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, I! | benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ou N-ôxi-:;dos de hete»cxelo contendo um átomo de azoto. || Mais especificamente, esse heterocíclo pode ser um grupo 2- ou 3-tienilo; 2- ou 3-furanilo; 2-, ou 3-, ou 4-1 piridilo ou -piridilo-N-õxido; 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo; 3- ou |i 4-piridazinilo; 2-pirazinilo; 2-pirazinilo-N-ôxido; 2- ou 3-pir- jjrolilo; 3-, 4-, ou 5-pirazolilo; 3-, 4-, ou 5-osoxazolilo; 3-, í! j| 4—, ou 5-isoxazolilo; 3-, 4-, ou 5-oxazolilo; 3-, 4-, ou 5-iso-^tiazolilo; 5-tetrazolilo; 3- ou 5-(1,2,4,-)triazolilo; 4- ou ' 5-(1,2,3-)triazolilo; 2-, 4-, ou 5-imidazolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolilo? 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinalinilo; 1-, ;Í3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinilo; 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-"-benzotiazolilo; ou 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotienilo. !; Os compostos preferidos da invenção são aque- !'les em que Ar ê fenilo ou Ar' ê fenilo ou fenilo substituído e imais preferivelmente em que Ar1 é fenilo substituído nas pcsi-i: ções 2,6. Outros compostos preferidos desta invenção são aqueles
H s; em que e representam o grupo il -(CH9) -C-(CH ) -Ar· i: ^ q^- \ z r ij n (CH2>s
I 7 1 ou o grupo i
ι7 (CH2)t-C-(CH2)w-R 9 R8 nos quais q, r, s, Ar', t, w, R^, Rg, e Rg têm as mesmas significações definidas na Formula I. li Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos com- !postos com a Fórmula I são também incluídos como parte da pressente invenção. ! Os sais ácidos podem ser obtidos da base livre ,!
Ipor reacção desta ultima com um equivalente de um ácido farmaceu ticamente aceitável, não tóxico adequado, seguido da evaporação_ do solvente utilizado para a reacção e recristalização do saL se desejado. A base livre pode ser recuperada do sal ácido por reli acçao do sal com uma solução aquosa de uma base adequada tal σόι mo carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potãs-! sio, hidróxido de sódio, e produtos semelhantes. I Os ácidos adequados para a formação de sais 'ácidos dos compostos desta invenção incluem, mas não são necessariamente limitados a ácidos acético, benzõico, benzenossulfõ-nico, bromídrico, clorídrico, cítrico, fumãrico, glucónico, glu-curónico, glutâmico, láctico, mãlico, maleico, metanossulfónico, pamõico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico, e taftãri-co. A classe dê ácidos adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos,, ê bem conhecida dos especia listas das técnicas de formulação farmacêutica (ver, por exemplo Stephen N. Berge, e col., J. Pharm. Sciences 66:1-19 (1977) ).
Os compostos da presente invenção podem também existir em formas estêriosomêricas diferentes em virtude da presença de centros assimétricos no composto. A presente invenção engloba todas as formas estereoisoméricas dos compostos bem como as suas misturas, incluindo as misturas racêmicas. Os isómeros individuais podem ser obtidos, se desejado, por processos conhecidos, por exemplo, por separação dos estereoisómeros em colunas de cromatografia quiral.
Além disso, os compostos desta invenção podem existir em formas não solvatadas e formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como por exemplo água, etanol, 8 e produtos semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consi deradas equivalentes âs formas não solvatadas para os objectivos desta invenção.
Como se mostra pelos dados apresentados a se-; guir na Tabela 1, os compostos da presente invenção são inibido-: res potentes da enzima acil-CoA: colesterol acil transferase !í (ACAT) , e são assim eficazes na inibição da esterificação e tran ;sporte do colesterol através da parede das células intestinais. ; Os compostos da presente invenção são assim úteis em formulações farmacêuticas para o tratamento da hipercolesterolemia ou ateros i[ — "clerose. A capacidade dos compostos representativos da ; presente invenção para inibirem a ACAT foi medida utilizando o ensaio in vitro mais totalmente descrito em F.J. Field e R.G. ;Salone, Biochemica et Biophysfca 712:557-570 (1982), O enssto me- ; de a capacidade de um composto de ensaio para inibir a acilação í | do colesterol por ácido oleico medindo a quantidade de oleato de 1 colesterol radiomarcado a partir de ácido oleico radiomarcado ; numa preparação de tecido contendo microssomas intestinais de [! coelho. | Os dados obtidos aparecem na Tabela I em que :| eles são expressos como valores de IC5Q, isto ê, a concentração , do composto de ensaio necessária para inibir a actividade da en-: zima de 50%. TABELA 1
Composto IC50 ( M) N-'2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(2,2-difeniletil)propanodiamida 0.77 N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(1-fenilciclopentil)metilpropanodiamida 0.99 N'-'2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(difenilmetil)propanodiamida - 9 - 0.49
0.020 !Ν1-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N,N-jbis(fenilmetil)propanodiamida N'-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(difenilmetil)-N-(1-metiletil)propanodiamida
Num dos ensaios de escrutínio in vitro desig-!nado por APCC, foram divididos aleatoriamente ratos macho Spra-|gue-Dawley (200 a 225 g) em grupos de tratamento e foram dosea-dos às 4 da tarde com o veículo (CMC/Tween) os suspensões dos compostos no veículo. A dieta de mastigação normal foi em seguida substituida com a dieta PCC com acido cõlico com 1% ou 0,5% como indicado. Os ratos consumiram esta dieta â vontade durante ; a noite e foram sacrificados às 8 horas da manhã para serem ob-| tidas amostras de sangue para analise do colesterol utilizando procedimentos convencionais. As diferenças estatísticas entre os !; valores médios de colesterol para o mesmo veículo foram determi-nadas utilizando análise da variância seguida de ensaio de signi || ficância mínima de Fischer. Os resultados deste ensaio para os |j compostos representativos da presente invenção são apresentados ;:na Tabela 2. TABELA 2
Composto % Alteração (mg/dl) N- '2,6-bis (1-metiletil) feniV-N'- (1-fenilciclopentil)metilpropanodiamida +7 N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(difenilmetil)propanodiamida -20 N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/N,N-bis(fenilmetil)propanodiamida -42 N'-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(difenilmetil)-N-(1-metiletil)propanodiamida -41 - 10 -
:! Na utilização terapêutica como agentes para o jtratamento da hipercolesterolemia ou aterosclerose os compostos jcom a Fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são
I j; administrados ao paciente em níveis de dosagem de 250 a 3000 mg i.por dia. Para um adulto humano normal com aproximadamente 70 kg j , de peso corpóreo, isto traduz-se numa dosagem de 5 a 40 mg/kg de jjpeso corpóreo por dia. As dosagens específicas utilizadas, podem ser contudo varáveis dependendo das necessidades do paciente, se veridade da condição a tratar, e actividade de composto utilizando. A determinação das dosagens óptimas para uma situação particular pertence ao especialista.
Para a preparação das composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, os veículos farmaceu- ticamente aceitáveis inertes podem sólidos ou líquidos. As preparações com a forma sólida incluem após, comprimidos, grânulos ildispersáveis, cápsulas e hóstias. ! Um veículo sólido pode ser uma ou mais substân |cias que também actuam como diluentes, agentes aromatizantes, so ! I _ ;lubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou ; agentes de desintegração de comprimidos; e pode também ser um ma J terial encapsulante. | Nos pós, o veículo ê um sólido finamente divi- i dido que está em mistura com o componente activo finamente divi- I' ; dido. Nos comprimidos, o componente activo e misturado com o veí ! culo que possui as propriedades ligantes necessárias em proporia ções adequadas e pouco compactado para a forma e tamanho preten-j: dido. j: Os pós e comprimidos contêm de preferência en |-tre cerca de 5% e cerca de 70% em peso do ingrediente activo. Os 'veículos adequados são o dicarbonato de magnésio, estearato de I magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tra-jjgacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma ce- !i ra de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e produtos seme- i |lhantes. | O termo "preparaçao" pretende incluir a formu- :lação do composto activo com o material encapsulante como veícu- i jlo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou 11
sem outros veículos) ê rodeado por um veículo, que está assim em i ;associação com ele. São incluidas de forma semelhante as hõstias ' Os comprimidos, põs, hóstias e capsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para a ad· i j ministraçao oral. j As formas de preparação líquidas incluem solu- IçÕes, suspensões, ou emulsões adequadas para a administração Οral. As soluções aquosas para a administração oral podem ser pre ;paradas por dissolução do composto activo em água e adição de a-|gentes aromatizantes adequados, agentes corantes, estabilizantes |;e agentes expessantes conforme desejado. As suspensões aquosas jpara utilização oral podem ser obtidas por dispersão do componen te activo finamente dividido em água juntamente como por exemplo 'jgomas naturais ou sintéticas, resinas, metil celulose, carboxime !i - ~ til celulose de sodio, e outros agentes de suspensão eonheddos de técnica de formulação farmacêutica. A composição farmacêutica está de preferência |numa forma de unidade de dosagem. Nessa forma, a preparação ê ;j dividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas de |componente activo. A forma da unidade de dosagem pode ser uma jj preparação embalada contendo quantidades discretas da preparação ilpor exemplo comprimidos embalados, cápsulas, e põs em frascos ou ! í 1 ampolas. A forma de unidade de dosagem pode também ser uma cãp- sula, hóstia, ou o próprio comprimido, ou pode ser um numero a-dequado destas formas embaladas. j| Os compostos desta invenção podem ser prepara- ':dos por diversos processos, todos eles envolvendo geralmente pro cessos bem conhecidos. No Esquema I, mostra-se um esquema de re-acção para a preparação de compostos com a fórmula I em que ê jj diferente do grupo -NHR^q ou NR^R-j^· Ê feita reagir uma arila-iimina (1) com um halogeneto de acilo adequado, por exemplo, um ;jcloreto de acilo (2) num solvente aprõtico, nao polar tal como 'j ío acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter dietílico, ou cloreto i : de metileno na presença de uma amina terciaria tal como a trieti ;jlamina, diisopropil etilamina ou piridina durante cerca de 1 a i24 horas â temperatura de cerca de 0o a 25°C para se obter a ami da (3). A amida (3) ê convertida no ácido livre (4) por tratamen jto com uma base moderada em solução aquosa, por exemplo, hidrõxi 12
lido de sódio num álcool inferior tal como o metanol ou o etanol o o la uma temperatura de cerca de 25 -80 C durante cerca de 1 a 20 Ihoras. O ácido livre pode ser convertido na bis-amida (5) por di versos meios e esseneialmente por qualquer meio que origine um I éster activado ao qual ê adicionado uma amina adequada com a fór 1 mula NHR^I^ em que R^ e R2 tem o mesmo significado definido na jiFórmula I. Por exemplo, o ácido (4) pode ser tratado com uma di-ciclohexil carbodiimida em cloreto de metileno e feito reagir ;com a amina a uma temperatura que varia de cerca de 0 a 25°C. AI ,| ternativamente, o ácido (4) pode ser tratado com um cloroformato ;; de metilo, de etilo, ou de isobutilo na presença de uma amina jí ;l terciária, por exemplo, trietilamina para se obter um anidrido misto que ê depois feito reagir com uma amina com a fórmula NHR^ r2· Adicionalmente, o ácido (4) pode ser tratado com carbonildi- imidazole e feito reagir com uma amina adequada ou o ácido (4) |pode ser convertido no cloreto de acilo adequado por tratamento '1 com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo/dimetilformamida, e feito reagir com uma amina adequada com a fórmula NHR^R2 na pre- l sença de uma base. As aminas, NHR R , são vendidas comercialmen-j -*· ^ ; te ou sao preparadas por processos bem conhecidos dos especcia-! listas.
Os compostos desta invenção em que R^ ê diferente do grupo -NHR^q podem ser também preparados como se mostra no Esquema II em que uma arila amina adequada (1) ê feita reagir com um anidrido ácido (6) num solvente aprõtico não polar pa ra se obter o ácido (4) que ê depois convertido na bis-amida da forma que foi atrás referida. Deverá ser entendido que no Esquema II a adição dos grupos amino pode ser invertida. Isto ê, o a-nidrido ácido podia primeiramente ser feito reagir com uma amina NHR^R2 para se obter um composto com a fórmula (7) referido no Esquema I que podia depois ser convertido nos compostos (5) tratando os compostos (7) da maneira acima referida para se obter um éster activado ao qual é adicionado uma arila amina adequada com a fórmula ArNE^ ·
Adicionalmente, os compostos com a fórmula I em que R3 e R4 são diferentes de hidrogénio podem ser preparados a partir dos adequados compostos em que R^ e R^ são hidrogénio por tratamento com uma base moderada como por exemplo hidreto de 13
sódio ou carbonato de sõdio/dimetilformamida e alquilando com um halogeneto de alquilo adequado com a formula R^ halogeneto ou halogeneto em que R3 e R4 têm a mesma significação definida na Formula I mas não são hidrogénio, e halogeneto ê, por exemplo cloreto. é hidro-fazerido
Os compostos desta invenção em que gênio e R^ é o grupo -NHR^q ou -1JR]^2R13 s^° PrePara^os reagir um composto com a fórmula NHPr
I R, ,00C-(CHo) -CH-COOH (A) 11 2 m na qual R^ ê alquilo inferior (1-4C) , m ê zero, um ou dois e Pr i um grupo protector como por exemplo terc-butiloxicarbonilo ou benziloxi-carbonilo com uma carbodiimida como por exemplo dici-clohexilcarbodiimida seguido de adição de uma amina com a fórmula NHR,R„ em que R. e R^ têm a mesma significação acima definida a uma temperatura que varia de cerca de 0 C a 25 C. 0 éster de amida resultante NHPr
I R,.00C-(CH0) -CHCONR.R0 (B) 11 2 m 12 é depois convertido numa amida ácida por hidrólise com uma base moderada para se obterem os compostos com a fórmula yHPr H00C-(CH2)m-CH-C0NR1R2 (C) que são tratados com uma carbodiimida como geralmente acima descrito seguido de adição de uma aril amina adequada com a fórmula ArNH2 em que Ar tem a mesma significação acima definida para se obterem os compostos O NHPr O II \ il
ArNHC(CH2)m-CH-CNR1R2 (D)
Se desejado, o grupo protector pode ser removido para se obterem os compostos com a Fórmula I em que R^ é 14
hidrogénio e R^ é um grupo -NR^R-^ em 3ue R]_2 e R13 s^° k-^r0"" genio. Estes últimos compostos podem ser acilados por processos geralmente conhecidos, por exemplo, por reacção com um cloreto ou isocianato ou tioisocianato de acilo adequados para se obterem os compostos com a Férmula I em que é hidrogénio e ê NHR^q ou os últimos compostos podem ser alquilados por processos geralmente conhecidos pelos especialistas para se obterem os com postos com a Formula I em que R^ ê hidrogénio e R^ ê NR^R^g em que R^2 e R-^3 não são ambos hidrogénio. É aparente da descrição anterior que os compos tos com a fórmula (E) seguinte em que n ê zero, um ou dois podem ser obtidos seguindo o processo geral acima referido, invertendo apenas a ordem das adições da amina. ti n
ArNHC-CH-(CH_) CNRnR0 (E) i λ n L z
NH
I
Pr
Os compostos com a fórmula (A) estão comercial mente disponíveis ou são obtidos através de um derivado de diês-ter adequado. EXEMPLO 1 N-/ 2,6-Bis(1-metiletil)fenil/-N1-(2,2-difeniletil)propanodiami-da (a) Adicionaram-se gota a gota 36,7 g (0,24 mol) de malonilclo-reto de etilo (técnico) a 0°C a uma mistura de 43,30 g (0,24 mol ) de 2,6-diisopropilanilina e trietilamina em excesso em 400 ml de acetato de etilo; adicionou-se mais acetato de etilo â mistura reaccional para se obter uma suspensão. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a 0°C e deixou-se em seguida em repouso â temperatura ambiente durante 30 minutos. Separou-se por fil tração o precipitado branco resultante e concentrou-se num eva-porador rotativo resultando um óleo que cristalizou. Adicionou-• -se hexano ao material cristalino e recolheu-se o sólido por fil | tração para se obter o ácido 3-/-/_2,6-bis(1-metiletil)-fenil/ 15
amino/-3-oxopropiõnico éster etílico. (b) Adicionaram-se 17 ml de NaOH 1M â temperatura ambiente a 4,6 g (0,016 mol) do éster etílico obtido acima em 50 ml de MeOH, após o que se adicionou ãgua até tornar a solução turva. Deixou--se a solução repousar à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentrou-se num evaporador rotativo, diluiu-se com H20 e EtOAc e acidificou-se com HC1 IN. Adicionou-se solução salina e separaram-se as fases, lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se em MgS04, filtrou-se, e obteve-se um solido branco em flocos. Recristalizou-se o solido de hexano para se obter o ácido 3-/ / 2-bis(2-metiletil)fenil/amino/-3-oxopropióni co. (c) Adicionaram-se 0,41 g (0,002 mol) de diciclohexilcarbodii-mida â temperatura ambiente a uma mistura de 0,52 g (0,002 mol) do ácido acima obtido e 0,40 g (0,002 mói) de 2,2-difeniletilami- na em 25 ml de CH2C12. Deixou-se a mistura reaccional repousar durante 4 dias â temperatura ambiente, em seguida diluiu-se com EtOAc, lavou-se com e solução salina, secou-se em MgSO^, filtrou-se, e concentrou-se para se obter um õleo/vidro viscoso. Recristalizou-se o concentrado de acetato de etilo e acetato de etilo/hexano (50:50) para se obter o composto do título. IV-IB 890914; EM-MB 891126; NBR-ND 893682.
Cale.: C, 78.70; H, 7.74; N, 6.33.
Det.: C, 78.42; H, 7.74; N, 6.30.
Quando no procedimento do Exemplo 1 (e) se substituiu uma quantidade adequada da amina referida na Tabela 3 seguinte, por 2,2-difeniletilamina, foram obtidos os respectivos produtos referidos na Tabela 3: TABELA 3 1-fenileiclopentil- N-/ 2^6-bis(1-metiletil)- metil amina fenil/-N'-(1-fenilciclo- pentil)metilpropanodiamida; IV (KBr) 3278, 2962_, 1670, 1653, 1628, 1497 cm - 16 - difenilmetilamina N,N-di(fenilmetil) amina N-difenilmetil-N-(1-metiletil)amina N-fenilpiperazino 4-fenilpiperidino 2-hidroximetil- pirrolidino N-fenilmetil-N-(1-metiletil)amino N- (2-piridiletil)-N-metilamina N,N-dipentilamina fenilmetilamina
N-/ 2,6-bis(1-metiletil)-fenil-N1-(difenilmetil)-propanodiamida; IV (KBr) 3262, 1664, 1644, 1521, 699 cm"1, N'-/ 2^6-bisd-metiletil)-fenil/-N,N-bis(fenilmetil)-propanodiamida; IV (KBr) 3224, 2962, 1674, 1614, 1533, 1449, 703 cm . N1-/ 2,6-bis(1-metiletil)-fenil/-N-(difenilmetil)-N-(1-metiletil)propanodiamida; IV (KBr) 3280, 2964, 1676, 1627, 708 cm . N-/ 2X6-bis(1-metiletil)-fenil/-β -οχο-4-fenil-l-piperazinopropanamida; IV (KBr) 3216, 2961γ 1684, 1628, 1506, 1459, 1230, 758 cm-1. N-/ 2x6-bis(1-metiletil)-fenil/-β -οχο-4-fenil-l-piperidinopropanamida; IV (KBr) 2965, 1660, 1645, 1496, 1445, 1214, 699 cm L. (S)-N-/ 2,£-bis(1-metiletil) fenil/-2-(hidroxi-metil)-/ -oxo-l-pirrolidino-propanamida; IV (KBr) 3371, 3248, 1640, 1534, 1451, 1067 cm 1. N'-/ 2,6-bis(1-metiletil)-fenil/-N-(1-metiletil)-N-(fenilmetil)propanadiamida; IV (KBr) 3245, 2961, 1682, 1618, 1£07, 1533, 1449, 716 cm N'-/ 2,6-bis(1-metiletil)-fenil/-N-metil-N-/ 2—(2— piridil)etil/propanodiamida; IV (KBr) 3294, 2963, 1666, 1652, 1644, 1509, 1434, 748 cm N,N-dipentil-N'-/~2,6-bis(1-metiletil)fenil/propanodiamida N-/ 2x6-bis(1-metiletil)-fenil/-N'-(fenilmetil)-propanodiamida; IV (KBr) 3316, 3234, 1650, 1546, 1528, 1256, 746 cm" . 17
N,N-di-(2-hidroxi-etil)amina N- (4-fluorofenil-metil)-N-(1-metiletil) amina N-(2-dimetilamino-etil)-N-fenil-metilamino N-(2-hidroxietil-N-fenilmetilamina N-etil-N-(2-dietilaminoetil)-amina N-(2-hidroxietil)-piperazina morfolina tiomorfolina N-(2-cianoetil)-N-(fenilmetil)amina N^N-di-(2-hidroxietil) -N' -/ 2,6-bis(1-metiletil)-fenil/propanodiamida; IV (KBr) 3410, 3252, 3254, 1655, 1634, 1363, 624 em . N*-/ ,6-bis (1-metiletil)-fenll/-N-/ (4-fluorofenil)-metil/-N-(1-metiletil)-propanodiamida; IV (KBr) 3293, 1671, 1630, 1512, 1223, 797 cm"1. N-/ 2j_6-bis (1-metiletil)-fenil/-N’-(2-dimetil-aminoetil)-N'-(fenil-metil)propanodiamida; IV (KBr) 3185, 2964, 1623, 1609, 1531, 1459, 703 cm"1. N-/ 2^6-bis(1-metiletil)-fenil/-N'-(2-hidroxietil)-N1-(fenilmetil)propanodiamida; IV (KBr) 3249, 2964, 1654, 1627, 1533, 700 cm"1. N-/-2^6-bis(1-metiletil)-fenil/-N'-(etil)-Ν'- (2-diatilaminoetil)propanodiamida; IV (filme Q) 3243, 2937, 2931, 1685, 1670, 1624, 1203, 785 cm . N-/ 2^6-bis(1-metiletil)-fenil/-β -oxo-4-(2-hidroxietil) -1-piperazina-propanamida; IV (KBr) 3426, 2961, 1638, 1525, 1054, 733 cm . N-/ 2,β-bis(1-metiletil)-fenil/ -β -oxo-l-morfolina-propanamida; IV (KBr) 3235, 1669, 1529, 1440, 1224, 798 cm" . N-/~ 2^6-bis(1-metiletil)-fenil/-β oxo-l-tiomor-folinopropanamida; IV (KBr) 3439, 1654, 1467, 1343, 961, 796 cm" . N-/ 2JL6-bis_£l-metiletil)-fenil/-N'-/ 2-eianoetil)-N’-(fenilmetil)propanodiamida; IV (KBr) 3259, 2969.. 1642, 1533, 1335, 742 cm-1. 18 isopropilfenil- isopropil-2-piridil-metilamina N-benzilpiperazina difenilamina isopropil-4-metil tiofenilamina ácido fenilaminoacético etílico N-(2-metoxifenil)-piperazina N-benzidril- piperazina 4-metoxibenzil-2- piridilamina fenotiazina N1-/ 2,β-bis(1-metiletil)-fenil/-N-(1-metiletil)-N-fenilpropanodiamida; IV (KBr) 3261, 2966, 1645, 1629, 1538, 1531, 1522, 1353, 703 cm"1? N-/ 2^6-bis-(1-metiletil)-fenil/-N-(1-metiletil)-N-/ (3-piridinil)metil/propano-diamida; IV (KBr) 2967, 1666, 1630, 1539, 1413, 971, 713 cm"1. N-/ 2^6-bis(1-metiletil)-fenil/-p»0X0-4-(fenil-metil) -1-piperazina-propanamida; IV (KBr) 3263, 2961, 1684, 1618, 1521, 1457, 1000^ 699 cm . N'-/ 2,6-bis(1-metiletil)-feni1/-N,N-difenilpropano-diamida; IV (KBr) 3243, 1661, 1646, 1540, 1349, 695 cm . N'-/ 2,6-bis(1-metiletil)-fenil-N- (l-metiletilj_-N-/ / -^metiltio)fenil/-metil/propanodiamida; IV (KBr) 3248, 2965, 1684, 1601, 1331, 799 cm"1. N-/ 3-/ l_ 2i6-bis(l-metiletil)-fenil/amino/-l,3-dioxo-propil/-N-fenilglieina, etil ester; IV (KBr) 3238, 1738, 1646, 1389, 1208, 763 cm . N-/ 2X6 -bis(1,1-dimetiletil)-fenil/-4-(2-metoxifenil)--oxo-l-piperaz inopropanamida; IV (KBr) 3265, 1654, 1629, 1489, 1040, 935 cm . N-/ 2x6-bis(1-metiletil)-fenil/-l-(difenilmetil)-1-piperazinopropanamida; IV (KBr) 3391, 3291,2963, 1634, 1452, 796, 706 cm . N-/ 2^6-bisJl-metiletil)-fenil/-β -/ / (4-metoxifenil)-metil/(2-piridinil)amino/--oxopropanamida; IV (KBr) 3254, 3248, 2931, 1654, 1467, 1250, 799 cm X. N-/ 2X6-bis(1-metiletil)-fenil/- β -oxo-lOH-fenotiazina-10-propanamida; 19
4-metoxifenil-2-pirimidinilamina heptilamina 2,6-diisopropil-fenilamina (4-dimetilamino-benzil)(isopropil)-amino 1,1,3,3-tetrametil-butilamina (raetil (octil) amina IV (KBr) 3330, 2963, 1654, 1474, 1344, 739 cm . N1 2,6-bis(1-metiletil)- fenil/-N-/ (4-metoxifenil)-metil/-N-(2-pirimidinil)-propanodiamida; IV (KBr) 3298, 3238, 2962, 1669, 1514, 1414, 808 cm N-/ 2^6-bis(1-metiletil)-fenil/-N'-heptilpropano-diamida; IV (KBr) 3327, 3273, 1671, 1523, 1443, 748 cm . N,N'-bis/ 2^6-bis (1-metil-etil)fenil/propanodiamida; IV (KBr) 3233, 1648, 1520, 1257, 715 cm . N'-/ 2/6-bis_(l-metiletil)-fen.il/-N-/ l_ 4-(dimetilamino)-fenil/metil/-N-(1-metiletil) propanodiamida; IV (KBr) 3262, 2963, 1617, 1525, 1447, 1346, 1069, 743 em"1. N-/ 2_L6-bis(l-metiletil)-fenil/-Nr-(1,1,3,3-tetra-metilbutil)propanodiamida; IV (KBr) 3438, 3297, 2936, 1653, 1540, 1473, 1230 cm"1. Ν’6-bis (1-metiletil) -fenil/-N-metil-N-octil~ propanodiamida; IV (KBr) 3284, 3263, 2927, 1654, 1508, 1129, 717 cm . 1,l-dimetil-2-feniletilamina 2,6-bis(dimetilamino) benzilamina (metil) (octadecil)-amina N-/ 2_L6-bis (1-metiletil) -fenil/-N'-(l,l-dimetil-2-feniletil)propanodiamida; IV (KBr) 3297, 2964, 1643, 1559, 1457, 1364, 702 cm . N-/ 2_j_6-bis (dimetilamino)-fenil/-2,6-Ms (1-metiletil) fenil/propanodiamida; IV (KBr) 3462, 3243, 1658, 1507, 1324, 727 cm . N1-/ 2,6-bis-(1-metiletil)-fenil/-N-metil-N-octadecil-propanodiamida; IV (KBr) 3297, 2961, 2923, 1653, 1629, 1512, 1406, 719 cm 20
Seguindo o procedimento geral do Exemplo 6, substituindo apenas uma quantidade adequada de piridina-3-carbo-xalddeido ou 4. dimetilaminobenzaldeído por 4-tiometilbenzaldei-do, foram obtidas as seguintes aminas adequadas: N-(1-metiletil) -3-piridino-metanamina e 4-(dimetilamino)-N-(1-metiletil)-benze-nometanamina. EXEMPLO 2 N- (1-Metiletiletil)difenilmetilamina
Agitou-se durante a noite â temperatura ambien te uma mistura de 9,88 g (0,04 mol) de brometo de benzidrilo, 2,4 g (0,04 mol) de isopropil amina, e excesso de trietilamina em 300 ml de acetato de etilo. Concentrou-se a mistura reaccio-nal em vazio, após o que se adicionou mais trietilamina e aque-ceu-se a mistura reaccional num banho de vapor. Adicionou-se um excesso de HCl, em seguida lavou-se a mistura com acetato de e-tilo, basificou-se com hidróxido de sódio, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se em sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o composto do título como um óleo. EXEMPLO 3 N-/ 2,6-Bis(1-metiletil)fenil/-N1-(dlfenilmetil)pentanodiamida (a) Aqueceu-se em banho de vapor durante a noite e em seguida deixou-se repousar durante 3 dias e 3 noites â temperatura ambiente, uma mistura de 3,34 g (0,02 mol) de 2,6-diisopropil anilina e 2,31 g (0,02 mol) de anidrido gultãrico em 50 ml de EtOAc. Retomou-se a mistura em EtOAc, lavou-se com HCl IN e solução salina, secou-se em MgSO^, filtrou-se e agitou-se para se obter um óleo viscoso. A adição de 1/1 hexano/EtOAc provocou a precipitação de cristais brancos para se obter o acido 4-/-2,6-bis(1-metiletil)-fenilaminoearbonil/-but£rico. (b) Adicionaram-se de uma só vez 0,44 g (0,0021 mol) de diciclo hexilcarbodiimina a 0°C a uma mistura de 0,58 g (0 r002 mol) do ácido anteriormente obtido, 0,40 g (0,0022 mol) de benzidrilami- 21
na, e 100 ml de CE^C^· Continuou-se a agitaçao e deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Deixou-se a mistura reaccional repousar durante 2 dias â temperatura ambiente, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Retomou-se o concentrado em CH2C12 e filtrou-se através de Si02 (70-250) utilizando CH2C12 como eluente para se obter o composto do título. IV (KBr) 3262, 1655, 1638, 1524, 697 cm EXEMPLO 4 Ãcido 4-/ 2,2-difeniletil)aminocarbonil/butirico
Aqueceu-se em banho de vapor até se dar a solução uma mistura de 0,99 g (0,005 mol) de 2,2-difeniletilamina, 0,58 g (0,005 mol) de anidrido glutãrico, e 50 ml de EtOAc. Con-centrou-se a solução em vazio para se obter um óleo, que se filtrou através de Si02 (70-250) utilizando EtOAc como eluente para se obter o composto do título.
Quando no procedimento do Exemplo 4 se substituiu uma quantidade adequada de benzidrilamina ou dibenzilamina por 2,2-difeniletilamina, foram obtidos os respectivos ácidos a seguir apresentados: ãcido 4-/ / (difenilmetil)amino/carbonil/butírico. ãcido 4-/ / Ν,Ν-bis(fenilmetil)amino/carbonil/butirico. EXEMPLO 5 Ãcido 3-/ 2(2,2-difeniletil)aminocarbonil/propiónico
Aqueceu-se até se dar a solução uma mistura de 0,99 g (0,005 mol) de 2,2-difeniletilamina e 0,50 g (0,005 mol) de anidrido succínico em 50 ml de EtOAc. Deixou-se a solução repousar durante a noite â temperatura ambiente, em seguida concentrou-se em vazio. Retomou-se o concentrado em EtOAc e he-xano, e recolheu-se o sólido resultante por filtração. Lavou-se o sólido com EtOAc para se obter o composto do título.
Quando no procedimento do Exemplo 5 se substituiu uma quantidade adequada de difenilmetilamina ou dibenzila- 22
mina por 2,2-difeniletilamina foram obtidos os seguintes ácidos: ácido 3-/~~(difenilmetil) aminocarbonil/propionico. ácido 3-/ / Ν,Ν-bis(fenilmetil)amino/carbonil/propionico. EXEMPLO 6 N-(1-Metiletil)-4-(metiltio)benzenometanamina
Misturaram-se em conjunto em 200 ml de metanol com cerca de 40 g de sulfato de cálcio como agente secante, 4--tiometilbenzaldeido (15,3 g, 100 mmol) e isopropilamina (8,0 g; 140 mmol). Agitou-se a mistura durante a noite á temperatura ambiente após o que se adicionaram 3,9 g de borohidreto de sódio durante 0,5 horas. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite â temperatura ambiente e em seguida filtrou-se através de fil tro de celite. Filtrou-se o concentrado até â secura, e repartiu-se o resíduo resultante entre 150 ml de hidróxido de sódb In! e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com cloreto de sódio saturado aquoso, secou-se em sulfato de magnésio, filtrou-se e destilou-se até se formar um óleo puro para se obter o composto do título. IV (KBr) 3248, 1684, 1601, 1522, 1331, 799 cm"1. EXEMPLO 7 N'-/ 2,6-Bis(1-metiletil)fenil/-N-(1-metiletil)-N-/ / 4-(metilsu lfinil)fenil/-metil/propanodiamida
Agitou-se durante a noite â temperatura ambiente N'-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(1-metiletil)-N-/ / 4-metl tiltio)fenil/metil/propanodiamida (1,40 g, 3,2 mmol) e ácido me-tacloroperbenzóieo (0,69 g, 80¾). Concentrou-se a mistura reaccional até â secura, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com NaHSOj aquoso, K^CO^ aquoso, e NaCl aquoso, secou-se (MgSO^)-e concentrou-se. Purificou-se o produto por filtração através de SiC>2 (70-230 malhas) utilizando acetato de etilo como eluente , Obteve-se o produto como uma espuma branca. 0.51 g, 35%. IV • (KBr) 3253, 2965, 1677, 1637, 1521, 799 cm"1. 23
EXEMPLO 8 Ν'-/ 2,6-Bis (1-metiletil) fenil/-2,2-dimetil--N-(1-metiletil)-N--(fenilmetil)propanodiamida
Adicionou-se cloreto de oxalilo (50 ml) a 5,0 g de ácido dimetilmalónico e algumas gotas de DMF (dimetilforma-mida) à temperatura ambiente. A reacção foi imediata. Removeu-se o cloreto oxãlico em excesso no evaporador rotativo, resultando um óleo amarelo fluido. Adicionou-se este óleo a uma mistura de 6,7 g de 2,6-diisopropilamina, 5,6 g de N-benzil isopropilamina, e excesso de trietilamina em 250 ml de acetato de etilo â temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional até â secura, depois deixou-se em repouso dutante 30 minutos à temperatura ambiente. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo e concentrou- i -se novamente no evaporador rotativo. Retomou-se o resíduo em a-cetato de etilo, lavou-se com 20G ml de HCl IN e solução salina, secou-se em MgS04, filtrou-se, e concentrou-se para se obter um óleo castanho. Tentou-se a cristalização de hexano e 1/1 hexano/ /EtOAc obtendo-se apenas um produto impuro. Em seguida filtrou--se o óleo castanho através de gel de sílica (70-230 malhas) u-tilizando 1/1 hexano/EtOAc como eluente para se obter o produto como um óleo. Cristalizou-se o óleo de éter dietílico. 1.66 g, 10.4%. XV (KBr) 3335, 2967, 1670, 1624, 1497 cm"1. EXEMPLO 9 Ãcido (+)/-1-/ / / 2,6-bis(1-metiletil)fenil/amino/carbonil/-2--/ (1-metiletil) (fenilmetil)amino/-2-oxoetil/carbâmico, éster de 1,1-dimetiletilo (a) Arrefeceu-se para 0°C uma solução de 31,7 g (150 mmol) de cloridrato de aminomalonato de dietilo em 400 ml de 1/1 THF/H^O e adicionaram-se 20 ml de trietilamina seguidos de 35 g de di-carbonato de di-t-butilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1,25 horas a 0°C e em seguida agueceu-se rapidamente para 50°C. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite â temperatura am . biente, concentrou-se para se remover o THF, diluiu-se em aceta-’ to de etilo, lavou-se com 200 ml de solução de ãcido cítrico a 24
10% e solução salina, secou-se (MgS04), filtrou-se, e concentrou -se para se obter um líquido viscoso puro que era o acido N-/ bis(etoxicarbonil)metil/carbâmico, éster de 1,1-dimetiletilo. 43.3 g, 100%. IV (LF) 2938, 1761, 1720, 1506, 1370, 1163, 780 -1 cm (b) Misturou-se o éster obtido em (a) anterior (11,2 g, 40 mmol ) em 30 ml de etanol com 40 ml de NaOHlN e em seguida aqueceu-se gradualmente (40 C) enquanto se removia suavemente o solvente no evaporador rotativo. Adicionou-se agua e concentrou-se a mistura para se obter um óleo viscoso. Retomou-se o õleo em H20 e deixou -se em repouso durante a noite â temperatura ambiente. Diluiu-se a solução aquosa com E^O, acidificou-se com solução de acido cítrico a 10%, e extraiu-se por duas vezes com éter dietílico. Secou-se a solução de éter (MgSO^), filtrou-se, e concentrou-se pa ra se obter o ácido N-/ (carboxi)-(etoxicarbonil)metil/carbâmico éster de 1,1-dimetiletilo como um õleo (9,19 g, 92,8%), que se cristalizou em repouso. IV (KBr) 3288, 2985, 1767, 1757, 1665, 1656, 1369, 1169, 777 cm"1. (c) Arrefeceu-se para 0°C uma mistura do éster de (b) anterior (9,0 g 36,4 mmol) e 2,6-diisopropilanilina (7,0 g) em 400 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se de uma sõ vez 8,0 g de di-ciclohexilearbodiimida. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C e deixou-se aquecer suavemente para a temperatura ambiente e em seguida agitou-se durante a noite â temperatura ambiente. Refluxou-se suavemente a mistura reaccional durante 2 horas e em seguida concentrou-se â secura. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com solução de ácido cítrico a 10%, NaHCC>3 (aq) e NaCl (aq). Secou-se a fase orgânica (MgSC>4), filtrou-se, e con centrou-se para se obter um solido incolor que se suspendeu em hexano e recolheu-se por filtração para se obter o ácido 3-/— 2,6 -bis(1-metiletil)fenil/amino/-2-/ /_ (1,1-dimetiletoxi) carbonil/ -amino/-3-oxopropanõico, éster etílico, 9,51 g (64%). IV (KBr) 3267, 2966, 1666, 1528, 1311, 735 cm"1. (d) Retomou-se o éster de (c) anterior (7,7 g, 19 mmol) em 50 ml de metanol e adicionaram-se à temperatura ambiente 25 ml de | NaOH IN. Concentrou-se a mistura reaccional num evaporador rota- í tivo, adicionou-se água, adicionaram-se mais 5 ml de NaOH IN, e 25
adicionaram-se 10 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura rapidamente (~5 minutos) em banho de vapor, em seguida concentrou-se num evaporador rotativo para remover o metanol, diluiu-se com água e lavou-se com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa com solução de ácido cítrico, saturou-se com NaCl (s), e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a solução de acetato de etilo (Mg S04), filtrou-se, e concentrou-se para se obter o ácido 3-/ 2,6--bis(1-metiletil)-fenil/amino/-2-/ / (1,1-dimetiletoxi)carbonil/ -amino/-3-oxopropanóico como um solido branco, 5,69 g, 79.5%. IV (KBr) 3307, 2968, 1692, 1661, 1507, 1166, 744 cm"1. (e) Adicionou-se carbonil dimidazole (2,5 g) a uma mistura de 5,0 g (13,2 mmol) do ácido obtido em (d) anterior e 200 ml de CH2C12 â temperatura ambiente. Aqueceu-se a solução amarela resultante para 30°C durante ~5 minutos e em seguida adicionaram--se 2,5 g de N-benzil isopropilamina. Agitou-se a mistura reac-cional durante a noite â temperatura ambiente, concentrou-se â secura e retomou-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com H20, solução de ácido cítrico a 10%, NaHCC>3 (aq) , e solução salina, secou-se (MgSO^), filtrou-se, e concentrou-se pa ra se obter um õleo amarelo. Purificou-se o óleo por filtração através de gel de sílica (70-230 malhas) utilizando 8/2 hexano/ /EtOAc como eluente. Obteve-se o composto do título como uma mis tura de éleo/espuma, 4,96 g (73,7%). 4.96 g (73.7%). IV (KLr) 3278, 1729, 1669, 1499, 1364, 1282, 781 cm"1. j EXEMPLO 10 2-Amino-N1-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(1-metiletil)-N-(fenil metil)propanodiamida
Adicionou-se â temperatura ambiente ácido tri-fluoroacêtico (15 ml) ao produto do Exemplo 9 (2,47 g, 4,8 mmol) Deixou-se a mistura reaceional repousar â temperatura ambiente durante o fim de semana (2 dias). Concentrou-se a mistura reacci onal para se obter um oleo viscoso que se repartiu entre NaHCO^ (aq) e acetato de etilò. Lavou-se a solução de acetato de etilo ' com NaCl (aq), secou-se (MgSO.)/ filtrou-se, e concentrou-se pa-• ra se obter o composto do título como uma espuma esbranquiçada 26
2,81 g (94,3%). IV (Kbr) 3297, 2965, 1646, 1496, 925, 729 cm -1. EXEMPLO 11 N1-/ 2,6-Bls(1-metiletil)fenil/-N-(1-metlletil)-N-(fenilmetil)--2-/ / (propllamlno)carbonil/amino/propanodiamida
Adicionou-se à temperatura ambiente isocianato de propilo (0,5 ml) ao produto do Exemplo 10 (0,36 g, 0,88 mmol) em 15 ml de acetato de etilo. Concentrou-se a mistura reaccional num evaporador rotativo e tratou-se o resíduo uma segunda vez com 0,5 ml de isocianato de propilo em acetato de etilo. Removeram-se os voláteis em vazio e deixou-se o resíduo repousar duran te a noite à temperatura ambiente. A adição de hexano/EtOAc 1/1 causou a precipitação de um sólido branco que se recolheu por filtração para se obterem 0,32 g (75%) do composto do título. IV (Kbr) 3362, 1631, 1466, 732 cm"1. EXEMPLO 12 N1-/ 2,6-Bis(1-metiletil)fenil/-2-/ (4-fluorobenzoil)amino/-N~( (1-metiletil)-N-(fenilmetil)propanodlamida
Tratou-se â temperatura ambiente uma mistura do produto do Exemplo 10 (0,33 g, 0,81 mmol) e excesso de trie-tilamina em acetato de etilo com 0,17 g do cloreto de benzoilo 4-F. Deixou-se a mistura reaccional repousar durante 5 dias â temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com ^200^ (aq), HC1 IN, NaCl ( aq), secou-se (MgSO^), filtrou-se, e concentrou-se para se obter o composto do título como um sólido branco, 0,38 g (88,4%). IV (Kbr) 3272, 2967, 1625, 1489, 1237, 768 cm”1. EXEMPLO 13 N1-/ 2,6-Bis(1-metiletil)fenil/--2-/ / / (2-metoxifenil)amino/car * bonil/amino/-N-(1-metiletil)-N-(fenilmetil)propanodiamida • ' ' - 27 - 1
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 10
(0f35 g, 0,85 minol) em 15 ml de acetato de etilo com 0,14 g de isoclanato de 2-metoxifenilo. Concentrou-se a mistura reaccional para se obter um óleo viscoso. Dissolveu-se o óleo em acetato de etilo e deixou-se repousar durante 5 dias â temperatura ambiente. Formou-se um sólido branco ao qual se adicionou hexano e recolheu-se por filtração para se obter o composto do título, 0,33 g (70%). IV (Kbr) 3374, 1686, 1546, 1516, 1443, 743 cm"1. EXEMPLO 14 N1-/ 2,6-Bis(1-metiletil)fenil/-2-/ / / (4-dimetilamino)fenil/ amino/-tioxometil/amino/-N-(1-metiletil)-N-fenilmetil)propano-diamida
Deixou-se repousar durante 8 dias â temperatura ambiente em acetato de etilo uma mistura do produto do Exemplo 10 (0,32 g, 0,78 mmol) e 0,16 g de isotiocianato de 4-dime-tilaminofenilo. Concentrou-se a mistura reaccional para se obter um óleo viscoso, que cristalizou com a adição de 9/1 hexano/ace-tato de etilo. Recolheu-se o produto por filtração para se obter o composto do título, 0,40 g (87%). IV (Kbr) 3316, 3199, 1515, 1362, 1173, 732 cm"1.
ArNH(1)
ESQUEMA I 0 + C1C(ra2)«-^(CH2,n-002C2H5V R4 (2)
0II
ArNHC(CH0) -C-(CH-) -C0oConc ώ ^ à n 2* à d R_ R; (3) 0 II ArNHC(CH„) -C~(CH„) “COOH á ry ^ “R^ R, (4) NHR1R2
O 0 li " / ArNHC(CH0) -C-(CH.) CN^ 2 m„ κ 2 n \ R„
R 7 \ R, R2(5) 29
ESQUEMA II
ArNH +
R- X (CH ) (CH , 2 IU 2 Π 0 C C\ / 0 Ό
0II (6)
ArNHC(CH„) -C-(CHJ -COOH 2 iti/ v 2 n R/XR '4>R3 4
nhrxr2 O
ArNHC(CH_) -C-(CH0) CN 2 2 η \R3 R4 R1 r2(5)
O R, HOOC(CH_) -C-(CH_) CN^ 2 \ 2 n *·>.R3 R4 R2(7) - 30 -

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um composto com a formula geral I
    0 li ArNHC(CH,) -C-(CH-) -C-N i nj/ l n R, R, na qual Ar ê (a) fenil(CH?) -em que X ê zero a 2 e em que o anel fenilo não ê substituído ou ê substituido com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre alquilo contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono que é linear ou ramificado, alcoxi contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono que ê linear ou ramificado, fenoxi, hidro xi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 ãtomos de carbono -NRj.Rg em que Rg e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono. (b) 1- ou 2-naftilo que não ê substituido ou que ê substituido com alquilo contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono que é linear ou ramificado, alcoxi contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono que ê linear ou ramificado, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 ãtomos de carbono, -NRgRg em que Rg e Rg são como atrãs definidos, em que cada um de m e n ê indepen dentanente zero, um ou dois, cada um de Rg e R^ são indepen- (a) hidrogénio, (b) um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 10 ãtomos de carbono, (c) um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 10 ãtomos de carbono em que o átomo de carbono terminal ê subs tituido com hidroxi ou NRgRg em que Rg e Rg são como atrãs - 31 -
    definidos, (d) R3 ê hidrogénio e e o grupo -NHR1Q em que R^0 i -C(=0)alquilo(1-6C) em que o radical alquilo é linear ou ramificado, -(C=0)0-t-C4H9, -C(=0)0CH2C6H5, -^NHalquilo(1--6C) em que X é oxigénio ou enxofre e o radical alquilo ê linear ou ramificado, -i^NHPh em que X ê oxigénio ou enxofre e pH é fenilo ou fenilo substituido em que os substituintes variam em número de 1 a 3 e são escolhidos de entre ctoro, flúor, bromo, iodo, trifluorometilo, alquilo inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono que é linear ou ramificado, alcoxi inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono que ê linear ou ramificado ou NR_R._ em que Rc e Rc são como a-trás definidos, ou -CPh em que Ph ê fenilo ou fenilo substituido com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre Oloro, flúor, bromo, iodo, trifluorometilo, alquilo inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono que ê linear ou ramificado, alcoxi inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono que e linear ou ramificado, ou NR5Rg em que R5 e Rg são como a-trãs definidos, ou (e) R3 é hidrogénio e R^ ê NR^R·^ em que cada um de R^ e ^3 é escolhido de entre hidrogénio, alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo ou fenilo ou benzilo substituido em qualquer das posições 2 a 6 do anel aromático com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre flúor, coloro, bromo, iodo, trifluorometilo,alquilo inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono que ê linear ou ramificado, alcoxi inferior contendo de 1 a 4 átomos de carbono linear ou ramificado, ou NR^R^ em que Rj. e R^ são como atrás definidos, em que cada um de R^ e R2 ê independentemente (a) hidrogénio, (b) o grupo R„ -CH2)t-C-(CH2)w-R9 I Ro 32
    na qual t ê zero a 4, w ê zero a 4 com a condição de que a soma de t e w não ser superior a 5f e Rg são independen temente escolhidos de entre hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou quando R^ ê hidrogénio, Rg pode ser escolhido no grupo definido para RQ, e R_ i fenilo ou feni-lo substituído com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, aleoxi linear ογ^ριιηίficado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, o grupo -S- e alquilo em que e ê zero, um ou dois, e o alquilo é linear ou ramificado e tem de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono, ou -NRj-Rg em que R,. e Rg sao como atrás definidos, (c) o grupo -CH ) -C-(CH ) -Ar' 2 q^x 2 r <“2)3 na qual q é zero a 3, ré zero a2, s é 2 a6, e Ar' i fenilo, 1- ou 2-naftilo, fenilo ou 1- ou 2-naftilo substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, aleoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, benziloxi, flúor, cio ro, bromo, nitro, trifluorometilo, -NH-COCHg, -CONH2, -COOH , -COOalquilo em que o alquilo tem de um a quatro átomos de carbono, -C^COOH, -C^CON^, -NR^Rg em que R^ e Rg são como atrás definidos, (d) uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contém de 1 a 3 duplas ligações, (e) um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal ê substituído com hidroxi, -NRC D R^ em que R^ e Rg são como atrás definidos, ou -COOalquilo em que o alquilo é linear ou ramificado e tem de 1 a 4 átomos de carbono, (f) -(CH«) Q em que p ê um número de zero a 3 e Q ê um hetero-^ P ciclo monocíclico ou biciclico fundido com 5 ou 6 membros 33
    contendo pelo menos 1 a 4 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um membro em anel, fenilo ou fenilo substituído com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR^Rg em que R5 e Rg são como atrás definidos, hidroxi, nitro, cloro, flúor bromo ou trifluorometilo, NR^R£ tomados juntamente são fenotiazina ou formam um grupo heterocíclico monocíclico escolhido de entre pirrolidi-no, piperidino, morfolino ou piperazino, em que cada um não ê substituído ou é substituído com um substituinte escolhido de entre benzidrilo, alquilo linear ou ramificado conten do de 1 a 6 átomos de earbono, W-hidroxialquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, ou fenilo substituído ou benzilo substituído em que os substituintes variam desde 1 a 3 e podem estar em qualquer posição de 2 até 6 do anel aromático e são escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou nitro, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por, quando ê diferente do grupo NHR^g ou do grupo NR.^ R^/ fazer-se reagir uma alquilamina com a fórmula ArNI^ com um cloreto de acilo com a fórmula (a) dC! (ch2 ) m"p- (ch2 ) n”C02C2H5 r3 r4 num solvente aprõtico não polar na presença de uma amina terciária para se obter um éster de amida com a fórmula (b) ArNHC (CH ) -C- (CH.) -CO^H,.
  2. 2 IO/' 2 n 2 2 5 R R 34
    que ê tratada com uma base aquosa moderada para se obter uma amida acida com a formula (c) ArNHC(CH0) -C-(CH ) -COOH 2 m/ 2 n que ê convertida para as bis amidas com a formula (d) por reacção com uma amina com a formula HNR^R2 R, 0 II ArNHC(CH0) -C-(CH0)£CN< 2 ny 'v 2 n R, R, na qual Ar, R.^ R2, R3, R4, m e n são como acima definidos com a excepção de ser diferente de NHR^q ou ^2.2^13 ou alternativamente fazer-se reagir uma arilamina com a fõrmu· la ArNH2 com um anidrido de acilo com a fórmula
    num solvente aprõtico não polar para se obter uma amida ácida com a fórmula (c) acima referida que ê convertida para a bis-amida com a fórmula (d) como descrita acima, e quando se pretender um composto com a fórmula 1 em que R^ ê NHR^q ou Nsi2R13' fazer-se reagir um composto com a fórmula Pr R11OOC-(CH_) -CH-COOH li 2 m 35
    na qual m tem a significação anterior, e alquilo inferior e Pr ê t-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo com uma carbodiimida seguido pela adição de uma amina com a fórmula HNR^R^ em que R^ e R2 são como acima definidos para se obter um éster de amida com a fórmula NHPr R. n OOC- (CH„) -CHCONRt Rn 11 2 m 12 que i hidrolisado para a correspondente amida acida com a fórmula Pr. HOOC-(CH2)m-CHCONR1R2 que ê tratada com uma carbodiimida e feita reagir com uma amina com a fórmula ArNH2 em que Ar tem a significação acima definida para se obterem os compostos com a fórmula 0 NHPr 1 i ArNHC(CH-) -CH-C-NR.R0 z m «L z II 0 que podem ser desprotegidos e acilados ou alquilados para se obterem os compostos com a fórmula (I) em que R^ ê NHR^q ou NR^2R^2* - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obter um composto em que Ar ê fenilo(CH_) em Z X que x é zero ou dois. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 2 carac terizado por se obter um composto em que o anel fenilo não ê substituído. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 2 carac 36
    terizado por se obter um composto em que o anel fenilo é substituído . - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 4 carac terizado por se obter um composto em que o anel fenilo é substituído nas posições 2,6. Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obter um composto em que cada um de e é independentemente hidrogénio ou o grupo:
    ! -<CH2)t-C-(CH2)w-R9 I
    Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obter um composto em que cada um de e é independentemente hidrogénio ou o grupo: -(CH ) -C-(CH ) -Ar' λ q^-s 2 r <CH2>s - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(2,2-difeniletil)propanodiami-da, N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(l-fenilciclopentil)metilpro-panodiamida,' N '/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(difenilmetil)propanodiamida, N*-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N,N-bis-(fenilmetil)propanodiami-da, Ν'-/2,6-bis (1-metiletil) fenil/-N- (difenilmetil)-N- (1-metiletil) - 37
    propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-/-oxo-4-fenil-l-piperazinopropana-mida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-/-oxo-4-fenil-l-piperidinopropana-mida, (S) -N-/2,6-bis (1-metiletil) fenil/-2- (hidroximetil) -/^-oxo-l-pirro lidinopropanamida, Ν' -/2,6-bis (1-metiletil) fen.il/-N-metil-N-/2- (2-piridil)etil/-pro panodiamida, N1-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(1-metiletil)-N-(fenilmetil)-(fenilmetil)propanodiamida, N,N-dipentil-N'-/2,6-bis(1-metiletil)-fenil/propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(fenilmetil)propanodiamida, N,N-di-(2-hidroxietil)-N'-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/propanodia mida, N'-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-/(4-fluorofenil)metil/-N-(1-me-tiletil)propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(2-dimetilaminoetil)-Ν'-(fenilmetil) propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(2-hidroxietil)-Ν'-(fenilmetil) propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N1-(etil)—N * —(2-dietilaminoetil)-propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-/-oxo-4-(2-hidroxietil)-1-pipera-zinopropanamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-/^-oxo-l-morfolinopropanamida, N-/2,6-bis (1-metiletil) fenil/-/^-oxo-l-tiomorfolinopropanamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-/2-cianoetil)-Ν'-(fenilmetil)-propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(difenilmetil)pentanamida, N'-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(1-metiletil)-N-/ /A-(metilsul-finil)fenil/-metil/propanodiamida, N1-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2,2-dimetil-N-(1-metiletil)-N-(fenilmetil)-propanodiamida, N1-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(1-metiletil)-N-fenilpropanodia mida, 38
    N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(1-metiletil)-N-/(3-piridinil)-metil/propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/- -oxo-4-(fenilmetil)-1-piperazino-propanamida, N1-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-(1-metiletil)-N-/ /4-(metiltio) fenil/-metil/propanodiamida, N-/3-/ /2,6-bis(1-metiletil)fenil/amino/-l,3-dioxopropil/-N-fe-nilglicina, etil éster: N-/2,6-bis (1,1-dimetiletil) fenil/-4- (2-metoxifenil) -/^-oxo-l-pi-perazinopropanamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-l-(difenilmetil)-1-piperazinopro-panamida, N-/2,6-bis (1-metiletil) fenil/-/?-/ /(4-metoxifenil) metil/ (2-piri-dinil)amino/- -oxopropanamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-/?-oxo-10H-fenotiazina-10-propana-mida, N'-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-/(4-metoxifenil)metil/-N-(2-pi-rimidinil)-propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-heptilpropanodiamida, N,N'-bis/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-propanodiamida, N'-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-/ /4-(dimetilamino)fenil/metil/ -N-(1-metiletil)propanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(1,1,3,3-tetrametilbutil)propanodiamida, N'-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-metil-N-octilpropanodiamida, N-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-(l,l-dimetil-2-feniletil)propanodiamida, N-/2,6-bis(dimetilamino)fenil/-2,6-bis(1-metiletil)fenil/propano diamida, e N1-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N-metil-N-octadecilpropanodiamida. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 16 de Novembro de 1989 e - 39 em 9 de Outubro de 1990, sob os numeros de serie 437,727 e 594,484, respectivamente. Lisboa, 15 de Novembro de 1990
    40
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