PT95148A - Processo para a preparacao de inibidores do enzima acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat) e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de inibidores do enzima acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat) e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Descrição referente â patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da America, (inventores: Alexander Wilhelm Chucholowski, William Howard Roark, Mark Wallace Creswelle Ila Sircar, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDQRES DO ENZIMA ACIL COENZIMA A: COLESTEROL ACILTRANSFE-RASE (ACAT) E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
DESCRIÇÃO
Esta invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos químicos que possuem actividades farmaco Ilógicas, de composições farmacêuticas que incluem esses compos-•tos, e refere-se ainda a processos farmacêuticos de tratamento. jMais particularmente esta invenção refere-se a certos compostos jde amina de aminoãcido que inibem o enzima acilcoenzima A: coles terol aciltransferase (ACAT), composições farmacêuticas contendo esses compostos, e refere um processo para o tratamento de hiper colesterolemia e aterosclerose. Esta invenção também descreve no vos intermediários uteis na preparação de compostos farmacêutica ijmente activos desta invenção.
Nos anos recentes o papel que os teores elevados de colesterol no plasma sanguíneo joga em condições patolõgi cas no homem tem recebido muita atenção. Os depósitos de coleste . rol no sistema vascular têm sido indicados como a causa de vãri-* as condições patológicas incluindo a doença cardíaca das coronã- 1 m.
*
rias.
Inicialmente, os estudos deste problema foram dirigidos para a procura de agentes terapêuticos gue fossem eficazes na diminuição do teor de colesterol total no soro. Sabe-se agora que o colesterol ê transportado no sangue sob a forma de partículas complexas consistindo em núcleo de ésteres de coleste rilo e triglicêridos e uma parte exterior consistindo principalmente de fosfõlipidos e de vários tipos de proteínas gue são reconhecidos por receptores específicos. Por exemplo, o colesterol é transportado para os locais de depósito nos vasos sangúíneos sob a forma de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (co lesterol LDL) e para fora desses locais de depósito sob a forma de colesterol de lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL).
Apos estas descobertas, a procura de agentes terapêuticos que controlassem o colesterol no soro virou-se para a procura de compostos que fossem mais selectivos na sua acção,
I íisto ê, agentes que fossem eficazes no aumento dos teores de colesterol HDL no soro do sangue e/ou diminuição dos teores de colesterol LDL. Embora esses agentes sejam eficazes na diminuição dos teores de colesterol no soro, eles têm um pequeno ou nenhum efeito no controlo da absorção inicial de colesterol dietético no corpo através da parede intestinal.
Nas células da mucosa intestinal, o colesterol dietético ê absorvido como colesterol livre que deve ser esteri-ficado pela acnão de enzima acil-CoA: colesterol aciltransfase (ACAT) antes de ser introduzido nos quilomicrons que são em seguida libertados no fluxo sanguíneo. Assim, os agentes terapêuti cos que inibem eficazmente a acção de ACAT evitam a absorção intestinal de colesterol dietético no fluxo sanguíneo ou a reabsor ção de colesterol que foi previamente libertado no intestino a-travês da própria acção reguladora do corpo. i i
RESUMO DA INVENÇÃO . A presente invenção proporciona uma classe de * compostos que têm actividade inibidora de acil-coenzima A: coles 2
/> terol aciltransferase (ACAT) e intermediários úteis na preparação dos referidos compostos possuindo a seguinte fórmula geral I: Í1 / RNHC-C-N' /1 \ R_ R, R1 R2 na qual R ê (a) fenilíCI^).^ em que n ê zero a 2 e em que o anel fenilo não ê substituido ou é substituido com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono e que ê linear íou ramificado, í ; alcoxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono e que ê linear lj lou ramificado,
I fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, | trifluorometilo, | -COOH, ! -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono, -NRç.Rg em que R^ e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbo no; (b) 1- ou 2-naftilo que não ê substituido ou ê substituido com um a três substituintes escolhidos de entre ! alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono e que é linear i |ou ramificado, i „ _ alcoxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono e que e linear ou ramificado, hidroxi, flúor, cloro, - 3 - >‘
bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono -NRj-Rg em que R^ e R^ são como atrás definidos, R1 ê (a) hidrogénio ou, (b) alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono e ê linear ou ramificado, R9 ê (a) hidrogénio,
(b) uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contêm de 1 a 3 ligações duplas, (c) £-fenilmetoxibenzilo, (d) -CH2 (e) -CHLCH_S(O) 9CH9, ou 2 2 0-2 3 (f) fenilo, 1- ou 2-naftilo que não ê substituído ou ê substituído com um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e que é linear ou ramificado, i; ;alcoxi contendo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, cloro, flúor i bromo, trifluorometilo, ou amino, (g) o grupo I1 2 -(CH2)t-C-(cH2)w-Ri3 4 1 R12 2 jno qual t é zero a 4, w ê zero a 4 com a condição de que a soma ;de t e w não seja maior que 5, e R12 são independentemente jescolhidos de entre hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 6 áto-
I
Imos de carbono, ou quando R^ ê hidrogénio, R^2 pode ser escolhi do de entre os grupos definidos por R^g, e R^ ê um grupo hetero cíclico monocíclico aromático contendo de 1 a 3 átomos de azoto, • oxigénio ou enxofre, fenilo, 1- ou 2-naftilo, ou fenilo 1- ou 2-, -naftilo substituido com um ou três substituintes escolhidos de
entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxime-tilo, trifluorometilo, -COOH, COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono, ou -NRgRg em que R,. e Rg são como atrás definidos, ou -C^NR^Rg em que R,. e Rg sao como atrás definidos; ou (h) R^ e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel carbocílico saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono; r3 é (a) hidrogénio (b) iima cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contém de 1 a 3 duplas ligações, (c) o grupo -(CH_) -C- (CEL) -Ar 2 r <CH2)s na qual q é zero a 3, r é zero a2, s ê 2 a 6, e Ar é fenilo, 1- ou 2-naftilo, fenilo ou 1- ou 2-naftilo substituido com alquilo, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, linear ou ramificado, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, banziloxi, flúor, ; cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -nh-coch3, -C0NH2, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono 5
e linear ou ramificado, -ch2cooh, -ch2conh2, -NR^Rg em que R^ e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono cujo átomo de carbono terminal ê opcionalmente substituído com o grupo ORg em que Rg ê hidrogénio, alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoi lo contendo de 2 a 5 átomos de carbono, benzoilo, ou Rg e Rg jun tamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um a-nel com 5 ou 6 membros opcionalmente interrompidos por um átomo de oxigénio ou -NRg; em que Rg é como atrás definido; -CH2NR7Rg em que R7 e Rg são como atrás definidos; -CH2ORg em que Rg é como atrás definido; -COO-alquilo em que o alquilo tem de 1 a 6 átomos de carbono je ê linear ou ramificado e cujo átomo de carbono terminal i opcionalmente substituido com um grupo ORg ou NR^Rg em que R^, Rg e Rg são como atrás definidos; j -NH-(CH2)-COO-alquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono e ê linear ou ramificado; -S02NR_,Rg em que R^ e Rg são como atrás definidos; -S020Rg em que Rg é como atrás definido, ou -NH-SO2R^0 em que R1Q ê alquilo contendo de 1 a 4 átomos de ícarbono ou fenilo; t um N-éxido ou (d) o grupo Γ11 (CH2>t“f(CH2)w"R13 R12 na qual t, w, R.^, R12' e R^g são como atrás definidos; ou ij (e) 9-fluorometilo, 9-fluorenilo mono-substituido ou di-subs-tituido com cloro, bromo ou flúor, ou 9-fluorenilo mono-substitui do na posição 1, 2 ou 4 com alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroximetilo, -COOH, * -COOalquilo em que o grupo alquilo ê linear ou ramificado e tem . de um a 6 átomos de carbono, ou 6
-CONR,-Rg em que R^ e Rg são como atras definidos? R4 ê (a) hidrogénio, (b) uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que e saturada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações, (c) o grupo 111 -<CH2)t-Ç-(CH2)w-R13 R12 na qual t, w, R.^, R-j.2' e Ri3 s^° como atrás definidos; (d) -^°2Κ14 em ^Ue R14 ® morfolino, fenilo ou fenilo substitui do com alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou R^4 ê uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que é saturada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações;
S (e)
II 15
-C-NHR na qual R15 ê uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que é saturada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações, fenil(CH0) - em que x ê zero a 2 e em que o anel fenilo não ê substituido ou é substituido com um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo ou ramificado con tendo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, flúor, trifluoro metilo, NR^Rg em que Rj. e Rg são como atrás definidos, -C^NRj-Rg em que R,. e Rg são como atrás definidos, alcoxi linear ou ramifi cado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, difenilmetilo, nitro, -(CI^)p-COOR2Q em que R2Q ê hidrogénio ou alquilo linear ou ra-Jmifiçado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e p ê zero, um ou dois; (f) -C0oRn _ em que R,c é como atrás definido; | Δ iD ±0 !(g) -COR,η em que R,Q ê escolhido de entre os grupos definidos j Xo lo
Ipara R^^ ou ê alquilo linear QU ramificado contendo de 1 a 10 ã-tomos de carbono e ê substituido com 1 a 7 átomos de halogéneo escolhidos de entre cloro, flúor, ou bromo; 9-fluorenilmetileno; - 7 - . Jfli.___.... Jg—rTnii ι; ^^^^ESffiSSBanBBsnaa SSSffia-r. ^gCESSSnSS^i^S^SaB^sasash.
pirrolidino; ou o grupo: -CH-R.. _ I 16 0"|"R17
O na qual R^g é fenilo ou fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro ou bromo, e R-^ ê alquilo infe rior linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono; 0 I! (h) -CNHR,c JLd na qual R^ é como atrás definido; | (i) ou R, é hidrogénio ou uma cadeia de hidrocarboneto linear ji 4 jlou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono e R^ ê tritilo (j) 9-fluorenilo ou 9-fluorenilo substituído com 1 a 3 substi-tuintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHCOalquilo ou -C02 alquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono e é linear ou ramificado; (k) fenilo ou fenilo substituido com um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, flúor, trifluometilo, hidro-xi, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, amino ou nitro; ou (l) -(CH2)p-COOR2Q em que p e R2Q são como atrás definidos; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que cada um de entre R1, R2, R3 e R4 não seja hidrogénio ao mesmo tempo; cada um de entre R2, R^ e R4 nao se3a ao mesmo tempo uma ! cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações; e quando cada um de entre R2, R^ e R^ representar o gru-
9-fluorenilo substituído ao mesmo tempo.
Esta invenção também proporciona composições farmacêuticas contendo os compostos com a fórmula I e processos de tratamento da hipercolesterolemia e aterosclerose utilizando os compostos com a fórmula I. Os compostos com a fórmula I em que e são ambos hidrogénio são úteis como intermediários na preparação de compostos farmacêuticamente úteis da invenção. Todos os outros compostos com a fórmula X são inibidores de ACAT,
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção são represen tados pela fórmula I proporcionam uma classe nova de compostos de amida aminoãcido de Ν,Ν'-dissubstituidos que são inibidores de ACAT tornando-se úteis no tratamento da hipercolesterolemia e aterosclerose. Adicionalmente, N-/ 2,β-bis(1-metiletil)fenil/-2-bromo-2-fenilacetamida, e N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-bromo acetamida para além de serem úteis como intermediários na preparação dos compostos com a fórmula I são também úteis como inibidores de ACAT e constituem parte da presente invenção.
Exemplos ilustrativos dos grupos alquilo saturado linear ou ramificado contendo 1 a 20 átomos de carbono inclr em os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso--butilo, terc-butilo, npentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-hexadecilo, 2,2-dimetildode-cilo, 2-etiltetradecilo, e n-octadecilo.
Os grupos alquilo lineares ou ramificados ilus^ trativos contendo 1 a 20 átomos de carbono e contendo 1 a 3 duplas ligações são etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, |2-octenilo, 5-nonenilo, 4-undecèhilo, 5-hepadecenilo, 3-octadece-jnilo, 9-octadecenilo, 2,2-dimetil-ll-eicosenilo, 9,12-octadeca-idienilo, e hexadecenilo.
Os grupos alcoxi lineares ou ramificados conten • do de 1 a 6 átomos de carbono incluem, por exemplo, metoxi, etoxi . n-propoxi, t-butoxi, e pentiloxi. 9
0 grupo -d^CE^SCELj representa o derivado de sulfureto bem como a sulfona e sulfõxido e pode ser adicional mente ilustrado da seguinte meneira -CELCH_SCH0, -CH0CH0SCH_, ou
aQ μ m w μ μ O -CH0CH_SCH_. 2 3 n ό o grupo R pode representar o grupo fenil-ÍCE^) em que n ê zero, um ou dois, em que o radical fenilo não ê substituído ou ê substituído. Por outras palavras, R pode representar fenilo, benzilo ou feniletilo em que o anel fenilo ou o radical fenilo ê substituído em qualquer das posições um a seis ou não ê substituído. 0 substituinte -NR,-Rg aqui definido ê amino, isto é cada um de R,. e Rg ê hidrogénio ou é uma amina secundária quando um de R,. e Rg representa hidrogénio e o outro ê alquilo inferior ou ê uma amina terciária quando cada um de R^ e Rg representa um grupo alquilo inferior. Exemplos ilustrativos de gru jpos alquilo inferior que R,. e Rg podem representar são metilo, etilo, e n-propilo.
Exemplos ilustrativos de grupos alquilo lineares ou ramificados contendo de 1 a 6 átomos de carbono aqui uti-jlizados são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, terc-
I butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Quando o grupo substituinte R^ © 111(1 grupo fenilo substituído o anel fenilo pode ser substituido em qualquer jdas posições dois a seis. 0 grupo 9-fluoroenilo aqui utilizado significa um substituinte com a estrutura seguinte ligado através da posi-ção-9: 10 i! 0 grupo 9-fluoroenilmetIleno aqui utilizado 11 jí significa um substituinte com a seguinte estrutura:
sentar um grupo heterociclico monocíclico aromático contendo 1 a 3 oxigénios, enxofres ou azotos.
Exemplos ilustrativos destes grupos heterocí-clicos são os seguintes: I2- ou 3-tienilo; 2- ou 3-furanilo; 2-, ou 3-, ou 14-piridilo ou -piridil-N-õxidos; 2, 4, ou i 5-pirimidinilo; 3- ou 4-piradizinilo; 2-pirazinilo; 2- ou |3-pirrolilo; 3-, 4-, ou 5-pirazolilo, 3-, 4-, ou 5-isoxazolilo; 3-, 4-, ou 5-oxazolilo; 3-, 4-, ou 5-isotiazolilo, 5-tetrazolilo; 3- ou 5-(l,2,4-)triazolilo; 4- ou 5-(1,2,3-)triazolilo; 2-, 4-, ou 5-imidazolilo. j Os compostos preferidos desta invenção são a- | queles em que R é fenilo ou fenilo substituido e mais preferivel mente fenilo substituido nas posições-2,6. Outros compostos preferidos desta invenção são aqueles em que R^ representa o grupo 11
-(CH_) -C~(CH0) -Ar ql \ r (CH2)
S | ou o grupo - (CEL·) -C-(CH ) -R 2 t | 2 w 13 R12 I Ij ’ na qual q, r, s, Ar, I finida na Formula I. t, w, Rli; R12 e R13 têm a significação de-
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Fõrmula I são também incluidos como constituindo parte desta invenção.
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos a partir de uma forma de base livre dos compostos por reacção desta última com um equivalente de um ácido farmaceuticamente aceitável não toxico adequado, seguido de evaporação do solvente utilizado, se necessário, para a reacção e recristalização do sal. A base livre pode ser recuperada do sal de adição de ácido por reacção do sal com uma solução aquosa do sal com uma base a- jdequada como por exemplo carbonato de sõdio, bicarbonato de sõ- jdio, carbonato de potássio, hidróxido de sõdio, e produtos seme-
II |j lhantes. j Os ácidos adequados para a formação de sais de I adição de ácido dos compostos desta invenção incluem, mas não são necessariamente limitados aos ácidos acético, benzõico, ben-!zeno-sulfõnico, tartãrico, bromídrico, clorídrico, cítrico, fu-
I mãrico, glucõnico, glucurõnico, glutâmico, láctico, mãlico, ma-leico, metanossulfõnico, pamóico, salicxlico, esteárico, succí-nico, sulfúrico e tartãrico. A classe de ácidos adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos ê bem conhecida dos especialistas de formulações farmacêuticas, j (Ver, por exemplo, Stephen, e col., J. Pharm. Sciences, 66:1-19 ! (1977). 12
Os compostos da presente invenção podem também existir em diferentes formas estereoisomiricas em virtude da presença de um ou mais centros assimétricos no composto. A presente invenção contempla todas as formas estereoisoméricas ! dos compostos bem como as suas misturas, incluindo misturas ra- II cêmicas. Os estereoisõmeros individuais podem ser obtidos, se i: j desejado, por processos conhecidos como, por exemplo, a separa-j ção de estereoisõmeros por cromatografia de coluna quiral. íj Adicionalmente, os compostos desta invenção j podem existir em formas não solvatadas obtidas com solventes j farmacêuticamente aceitáveis como por exemplo agua, etanol e pro | dutos semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são considera-ii das equivalentes âs formas não solvatadas para o objectivo desta 1 r*· invenção.
Como se mostra pelos dados apresentados na Ta-I bela 1 seguinte, os compost.os da presente invenção são inibido-res potentes da enzima acil-CoA:colesterol aciltransferase (ACA T), e são assim eficazes na inibição da esterificação e transpor te do colesterol através da parede das células do intestino. Os compostos'da presente invenção são assim úteis em formulações farmacêuticas para o tratamento da hipercolesterolamia ou ateros clorose. A capacidade dos compostos representativos da 1 presente invenção para inibirem a ACAT foi medida utilizando um |ensaio in vitro mais completamente descrito por Field, F. J. e ;Salone, R. G., Biochemica et Biophysica 712 : 557-570 (1982). O ensaio avalia a capacidade de um composto de ensaio para inibir a acilaçio do colesterol pelo acido oleico por medida da quanti-j dade de oleato de colesterol radio-marcado numa preparação de te j eido contendo microssomas intestinais de coelho.
Os dados obtidos são apresentados na Tabela 1 i ~ „ onde sao expressos como valores ICj.q, isto e a concentração do composto de ensaio para inibir 50% da expressão da enzima. 13
TABELA 1
Composto do Exemplo IC50 ( M) 4 0.055 10 0.10 21 1.05 41 0.35 52 0.96 I Num escrutínio in vivo, designado por APCC, j foram aleatoriamente divididos ratos Sprague-Dawlew machos (200 i a 225 g) em grupos de tratamento e doseados a 4 PM com veículo ! (CMC/Tween) ou com suspensões de compostos em veículo. A dieta normal foi substituída depois pela dieta PCC (RR 740-02122) com ácido cõlico a 1% ou a 0,5%, como indicado. Os ratos consumiram esta dieta â vontade durante a noite e foram sacrificados às 8 J horas da manhã para se obterem amostras de sangue para análise | do colesterol utilizando procedimentos convencionais (RR 740-02 ;122). As diferenças estatísticas entre os valores médios de co-;lesterol para o mesmo veículo foram determinados utilizando uma ji análise de variância seguida de um ensaio de signif icâneia míni- li ,ma de Fisher. Os resultados obtidos neste ensaio para compostos !representativos da presente invenção são apresentados na Tabela ! 2. TABELA 2
Composto % de Alteração do Exemplo (mg/dl) 4 -45 10 -30 11 -3 14 -24 14 - m
Na utilização terapêutica como agentes para o tratamento de hipercolesterolemia ou aterosclorose, os compostos com a fórmula I são administrados ao paciente a níveis de dosa-gem de 250 a 3000 mg por dia. Para um homem adulto normal com a-jproximadamente 70 Kg de peso corpóreo, esta dosagem transforma- i -se numa dosagem de 5 a 40 mg/kg de peso corpóreo por dia. As dosagens específicas utilizadas, podem variar, contudo, depanden do dos requisitos de paciente, a severidade da condição a tratar i e da actividade do composto utilizado. A determinação de dosagens óptimas para uma situação particular ê fácil para o especia lista.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, podem ser utilizados veí-' culos inertes farmacêuticamente aceitáveis sólidos ou líquidos.
As preparações de formas sólidas incluem pós, comprimidos, grâ-| nulos dispersáveis, cápsulas e hóstias. ! Um veículo sólido pode ser uma ou mais substân j cias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizan-! tes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligan-tes ou agentes de desintegração de comprimidos; podem também ser um material encapsulante.
Nos pós, o veículo ê um sólido finamente dividido que ê uma mistura com o componente aetivo finamente dividido. Nos comprimidos, o composto aetivo ê misturado com o veículo ij possuindo as propriedades ligantes necessárias em proporções a-jdequadas e é compactado para a forma e tamanho desejados. ' Os pós e comprimidos contêm preferivelmente entre cerca de 5 a 70% em peso do ingrediente aetivo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, me til celulose, carboximetil celulose de sódio, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e produtos semelhantes. 0 termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto aetivo com o material encapsulante como um veí culo proporcionando uma cápsula em que o componente aetivo (com ou sem outros veículos) ê envolvido por um veículo, que está assim em associação com ele. Incluem-se de forma semelhante as hós tias. 15
Os comprimidos, põs, hóstias e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para a administração oral.
As preparações de forma líquida incluem solu-; ções adequadas para a administração oral, ou suspensões e emul- sões adequadas para a administração oral. As soluções aquosas | para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo o com posto activo em água e adicionando aromatisantes, agentes coran-tes, estabilizantes, e agentes espessantes adequados como dese-' jado. As suspensões aquosas para a administração oral utilizadas I podem ser obtidas dispersando o componente activo finamente di- 1 j vidido em água juntamente com um material viscoso como por exem-
I ipio goma natural ou sintética, resinas, metil celulose, carboxi-metil celulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos da técnica de formulações farmacêuticas.
I A preparação farmacêutica é utilizada preferivelmente em formas de dosagem unitárias. Nesta forma, a preparação i dividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas
I da preparação, por exemplo, comprimidos, cápsulas e põs embalados, em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode tam bem ser uma cápsula, hóstia, ou o próprio comprimido, ou pode ! ser um numero adequado de qualquer destas formas embaladas.
Os compostos desta invenção podem ser preparados por várias formas, que são todas bem conhecidas. Referindo ao Quadro I, Esquema I, os compostos podem ser preparados fazen-ij do reagir um halogeneto de «^-haloacilo (1) com uma amina (2) em acetonitrilo num solvente aprõtico não polar tal como THF, acetato de etilo, éter dietílico, diclorometano, ou dioxano entre j cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas a uma temperatura entre cerca de -78°C e a temperatura ambiente. Adiciona-se â amida resultante (3) a amina (4) e a reacção ê deixada prosseguir durante cerca de 1 hora a 3 dias a cerca de 0 a 100°C, dependendo da amina (4) utilizada. Também se pode remover o solvente da amina (3) e combinar a amida (3) e a amina (4) em DMF e aquecer-se a Imistura reaccional até à ebulição, dando cada procedimento com-
I postos com a fórmula I em que e hidrogénio (5). Os compostos 16
de (5) podem ser alquilados ou acilados para se obterem outros compostos com a fórmula I como representado em (6) por procedimentos bem conhecidos. 0 tempo de reacção pode variar de entre poucos minutos a vários dias dependendo do reagente utilizado na acilaçao e alquilação. As reacções podem ser efectuadas em qualquer solvente aprótico não polar. A reacção de alquilação | pode também ser efectuada em DMF com aquecimento. | Os compostos desta invenção podem também ser | preparados pelo processo descrito no Esquema 2 do Quadro 1 em :j que um aminoãcido adequado (7) ê protegido com, por exemplo, t- m-butoxi-carbonilo ou benziloxicarbonilo por tratamento com (t- j; | -butilC^C^O ou cloroformato de benzilo. A reacção pode ser e-j fectuada em por exemplo trietilamina, THF e bicarbonato de sódio l! dioxano e água entre 1 e 24 horas a uma temperatura entre cerca 1' Q _ „ I de 0 C ate a temperatura ambiente para se obter a amina protegida (8). A amina protegida (8) ê em seguida tratada com um halo-formato com a fórmula halo-COOOI^Q em que í^q é, por exemplo, isobutilo de 1 a 3 horas a cerca de -40°C a 0°C em solventes como por exemplo THF, diclorometano, acetato de etilo, ou éter die tílico, apôs o que ê adicionada uma amina com a fórmula RN^ e a reacção ê deixada prosseguir entre cerca de 1 a 72 horas para se obter a amida (9). A amida ê desprotegida utilizando, por e-xemplo, um ácido inorgânico ou o ácido trifluoroacético ou por |hidrogenólise em HBr ou em ácido acético para se obter a amina livre (10). A amina pode também ser desprotegida utilizando o iHC1 gasoso e cloreto de metileno a 0GC. A amina ê alquilada e | acilada como ê geralmente descrito acima para se obterem os compostos com a fórmula I. A alquilação pode também ser conseguida por aminação redutora. : No Quadro 1 os símbolos R, R^, R2, R^, e têm a mesma significação definida para a fórmula I e halogéneo ê cloro ou bromo, B ê t-butilo ou benzilo.
Os compostos representados no Esquema 1 com a fórmula (5) podem também ser preparados aquecendo-se uma mistura da amina (10) no Esquema 2 e um composto de carbamilo adequado (X-C-Y em que X-CH-Y ê R_) num solvente inerte como por exemplo 3 .j tolueno aquecido sob refluxo na presença de um catalisador como j ^ ^ L\ por exemplo cloreto de hidrogénio e removendo-se a agua produzi- 17
da com uma ratoeira de Dean Stark.
No Esquema 1 do Quadro 1 quando na amina H^NRg ê protegido e/ou R^ e R^ nos compostos com a fórmula (3) j são diferentes de hidrogénio podem ser necessárias condições se-| veras como por exemplo temperaturas altas e longos tempos de re-acção para realizar o deslocamento do halogéneo com R^NE^·
Os compostos desta invenção em que R2 represen | ta -CI^CE^S (0) 0-2-01^ e R2 é o derivado de sulfona ou sulfõxido jj são preparados por tratamento do composto correspondente de sul-j foreto com uma quantidade estequiomãtrica de um agente oxidizan-j te como por exemplo o ácido meta-cloroperbenzóico num solvente : inerte como por exemplo diclorometano durante 1 a 36 horas. li I; No Esquema 2 os aminoãcidos (7) em que R. ê
I ;! hidrogénio podem ser sintetizados fazendo reagir um derivado do ' ácido malónico /~~AcNHCH (CO2C2H2) 2_7 com um halogeneto de alquilo (R2_halogêneo) na presença de uma base adequada como por exemplo etõxido de sódio. A hidrólise catalisada com ácido (HCl 6N) ou com base ( NaOH 5N) pode ser utilizada para se obter o aminoâci-do (7).
As benzidrilaminas que os compostos (2) e (4) podem representar estão comercialmente disponíveis ou podem ser j preparadas por processos bem conhecidos, por exemplo, reduzindo--se a correspondente benzofenona oxima ou condensando-se um ben-zidrol adequado com um carbamato de benzilo num meio ácido segui ' do de hidrólise alcalina. A preparação das benzofenonas ê bem conhecida, ver, por exemplo, a revisão por D. A. Walsh, Synthe-sis, 1980, 677.
As fenonas heterocíclicas necessárias para a síntese dos análogos heterocíclicos das benzidril aminas podem ser preparadas como ê descrito para as benzofenonas por D.A.Walsh, Synthesis, 1980, 677. Processos alternativos podem também ser utilizados para a síntese as aminas heterocíclicas necessárias (por exemplo, de fenilglicinonitrilos adequadamente protegidos por processos descritos por Meyers e Sircar "Addition to the Cyano Group to form Heterocycles", em Chemistry of the Cyano Group, Ed. Z. Rappoport, J. Wiley and Sons, Nova Iorque, p. 341 * j (1970). 18 -
No Esquema 1 do Quadro 1 as-aminas (4) em que representa o grupo - (CH0) -C-(CH0) Ar q/\ ÍCH2)
S IJ são preparadas como se mostra no Quadro II. As aminas sao prepa- radas pelo processo geral descrito em Org. Chem. 36(9), 1308 :! (1971) . No que refere ao Quadro II faz-se reagir o fenilacetoni- jj jj trilo ou o fenilacetonitrilo adequadamente substituido com um li jj alfa-omega dibromoalcano na presença de uma base para se obter o | cicloalquilnitrilo (13). Pode ser reduzido catalíticamente o ci-j cloalquilnitrilo utilizando hidrogénio num catalisador de metal jnobre para se obter o aril (aminometil)cicloalcano (14). Também I se pode hidrolisar com ãcido o cicloalquilnitrilo para a amida j correspondente (15) que se converte na amida (16) por degradação ! de Hofmann.
Exemplo 1 (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-bromopropanamida
I
Adicionou-se uma solução de brometo de (+) 2--bromopropionilo (2,16 g, 10 mmol) em (5ml) a uma solução ;bem agitada arrefecida com gelo de 2,6-diisopropil anilina (1,77 :g, 10 mmol) em CI^C^ (25 ml) contendo Et^N (1,77 g, 10 mmol). |Removeu-se o banho de gelo apôs 30 minutos, e agitou-se a mistu-j ra reaccional â temperatura ambiente durante 16 horas seguido jpelo aquecimento sob refluxo durante 2 horas. Foi diluido com ÍCE^C^ (25 ml), e lava-se a solução com ãgua, seca-se em MgSO^ anidro, e evapora-se para se obterem 3,5 g de um sõlido macio. Triturou-se com hexano e filtrou-se para se obterem 2,2 g (70%) de um sólido branco. O ensaio de lH RMN era compatível com o com posto do título. Substituindo o cloreto de cloroacetilo pelo bro meto de 2-bromopropionilo na experiência acima referida obtiveram-se 2,3 g (90%) de derivado do (+)-N-/—2,6-bis (1-metiletil) jfenil/-2-cloroacetanilido. Da mesma maneira substituindo o brome •Ito de (+) 2-bromohexanoilo por brometo de 2-bromopropionilo na í -|experiência anterior obtiveram-se 2,8 g (79%) de derivado de ( + ) 19
-Ν-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-bromohexanoeamida.
Exemplo 2 j ! (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/2-/ / (l-fenilciclopentil)me-; til/amino/-propanamida | Aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas uma [mistura de 1,1 g (3,5 mmol) de (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil _/-2-bromopropanamida, 0,62 g (3,5 mmol) de ciclopentil 1-fenil amina e 0,4 g (4,0 mmol) de Et3N em CH3CN (20 ml). Evaporou-se j a solução, e dissolveu-se o resíduo em EtOAc. Lavou-se a solução | com água, secou-se em MgSO^ anidro e destilou-se para se obter | um sólido que se purificou por cromatografia (Si02, CE^C^/CH^OH ' (10%) para se obterem 0,3 g (21%) do material pretendido, j! Analisado para C27H38H2°*0 *2 H^O: | Cale: C, 79.10; H, 9.34; N, 6.83. | Determinado: C, 79.00; H, 9.44; N, 6.63.
Da mesma maneira, utilizando a (+)-N-/ 2,6-bis (1-metiletil)fenil/-2-bromohexanamida no procedimento anterior foi obtida a (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/ / (l-fenil-i ciclopentil)metil/amino/hexanamida com 52% de rendimento. Analisado para C3QH44N20:
Cale: C, 80.35; H, 9.82; N, 6.25.
I íDeterminado: C, 80.13; H, 9.85; N, 6.02. (+) -N-/—2.6-bis (1-metiletil) fenil/- *%--/ (4-morfolinilsulfunil) iamino/benzenopropanamida
Adicionaram-se 2,0 g (6,36 mmol) de N-morfoli-nossulfonilfenilanilina a S0C12 arrefecido com gelo (4 ml), e aqueceu-se gradualmente a mistura reaccional para a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite â temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente num evaporador rotativo. Adicionou-se to-lueno (10 ml) e evaporou-se a solução. Repetiu-se este procedimento por duas vezes para remover qualquer excesso de HCl(g).
[ Dissolveu-se este produto em THF (20 ml) e adicionou-se suavemen • te a uma solução de 2,6-diisopropilanilina (1,0 g, 5,72 mmol) e 20
Et?N (1,3 ml, 12,7 mmol) em THF (20 ml). Agitou-se a solução durante a noite â temperatura ambiente para completar a reacção. Evaporou-se o THF, dissolveu-se o resíduo em CHgC^/ e lavou-se a solução sucessivamente com H'C1 IN, NaHCCL· saturado, e solução li ^ I salina. Secou-se a solução em MgS04 anidro, destilou-se e croma-| tografou-se (Si02, 0-2% MeOH/CHClg) para se obterem 3 g (85%) do | produto pretendido.
Analisado para C25H3,-N304S. 0.45 CHC13:
Cale: C, 57.96; H, 6.77; N, 7.97.
Determinado: C, 58.01; H, 6.75; N, 7.91. i 0 espectro de massa indicava um pico iõnico molecular 473, 23 =-41.23 (c=0.65% CHC1-).
Exemplo 4 N-/ 2,6-bis(1-metiletil)£enil/-2-/ (difenilmetil)-amino/acetami-da j Adicionou-se gota a gota brometo de bromoace- tilo (4,5 ml) a uma solução de 8,85 g de 2,6-diisopropilanilina e 7,0 ml de trietilamina em 200 ml e EtoAc a 0°C. Apõs 10 minutos de agitação a 0°C, adicionaram-se 9,15 g de aminodifenilme-tano e 10 ml de trietilamina e removeu-se a mistura resultante do banho de arrefecimento e aqueceu-se em banho de vapor duran-;te 30 minutos. Deixou-se a mistura reaccional repousar durante J a noite â temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura, aqueceu-se I durante mais trinta minutos em banho de vapor, filtrou-se nova-|mente e concentrou-se para se obter um õleo castanho/sõlido. Tri Iturou-se este õleo/sõlido com uma solução de hexano/EtoAc, 1/1/ |e recolheu-se o material insolúvel por filtração. Em seguida fil trou-se o sõlido resultante através de SiO^ (70-230 malhas) utilizando EtoAc como eluente. A concentração das fraeções apropria das produziu 5,65 g de produto como um sõlido branco. A concentração e filtração em gel de sílica das ãguas-mãe produziram mais 4,45 g do produto. 21
Rendimento total, 10.1 g (50.5%). RMN (CDC13) & 1.20 (12H, d), δ 3.04 (2H, m) 5 3.50 (2H, s) , Ò 4.96 (lH, s), 6 7.08-7.43 (13H, m) δ 8.61 (1H, s) IV (KBr) 3236, 2965, 1656, 1540, 1493, 1453, 1385, 766, 701 em"1.
Exemplo 5 N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/ 1,l-dimetil-2-feniletil)ami-no/-acetamida ij Preparou-se o composto do título de acordo | com o procedimento do Exemplo 1 com a substituição de 1,1-dime-! til-2-feniletil amina por benzidril amina. 9.93 g (54.2%). RMN ij (CDC13) 8 1.18 (18H, s, d), δ 2.74 (2H, s) , δ 3.01 (2H, m) , ò ' 3.48 (2H, s) δ 7.15-7.34 (8H, m) 8 8.91 (1H, bs) . IV (KBr) 3277, 2961, 2930, 2919, 1659, 1497, 1458, 744, 724 cm"1. ! Exemplo 6 || | N-/~2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/ / (l-fenilciclopentil)metil/ I amino/-acetamida
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do Exemplo 1 com a substituição de fenilcielopen-tilmetilamina por benzidril amina. 2.28 g, (58.2%). RMN (CDC13) 81.18 (12H, d), δ 1.71 (4H, m) , 8 1.98 (4H, m) , 8 2.84 (2H, s) , | δ 2.91 (2H, m),δ 3.30 (2H, s), ô 7.14-7.35 (8H, m), 8 8.47 (1H, ibs). IV (filme) 3294, 2960, 1683, 1505, 1496, 796, 749, 701 cm”1
Exemplo 7 (Z)-2-(9-Octadecenilamino)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)acetamida i -------------- " —...... ....
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do Exemplo 1 substituindo a oleil amina por benzi dril amina. 2,4,6-trimetoxi anulina por 2,6-diisopropil anilina. 11.45 g (58%). RMN (CDC13) 8 0.88 (3H, t), 8 1.2-1.52 (24H, m), 82.01 (4H, m) , 5 2.71 (2H, t) , 8 3.42 (2H, m) , δ 3.68 (3H, s) , 53.79 (6H, s), 8 5.33 (2H, m) , 8 6.13, (2H, d), 8 8.31 (1H, bs) I IR (filme) 3310, 3003, 2928, 1669, 1346 1062, 954, 811 em"1. 22 -
I
Exemplo 8 (Z)-N-(2,6-dimetilfenil)-2-(9-octadecenilamino)-acetamida 1 Preparou-se o composto do título de acordo í ! com o procedimento do Exemplo 1 substituindo a oleil amina por
I 1 benzidril amina e a 2,6-dimetil anilina por 2,6-diisopropil ani-: lina. 11.2 g (65%). RMN (CDC13) â 0.88 (3H, t) , δ 1.24-1.73 (24
H, m) , δ 1.98 (4H, m) , .8 2.23 (6H, s), h 2.72 (2H, t) , b 3.43 jj (2H, s), δ 5.34 (2H, m) , δ 7.06 (3H, s) , § 8/82 (1h, bs) . IR ;! (filme) 2925, 2855, 1665, 1504, 1468, 1377, 768. 724 cm"1 2 3 4 5. li jl j Exemplo 9 1 N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/ (difenilmetil)amino/acetamida 23 1 li ; Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do Exemplo 1 substituindo a 2-feniletilamina por benzidril amina. 14.8 g (88%). RMN (CDC13) S 1.19 (12H, d), δ I. 68 (1H, bs), δ 2.87 (2H, t), 3.01 (4H, m), S 3.45 (2H, s), δ 2 7.10-7.34 (8H, m),δ 8.66 (1H, bs). IV (KBr) 3224, 2965, 1653, 1529, 1453, 700 cm"2.
Exemplo 10 3 ! N-/~2,6-bis(1-matiletil)fenll/-2-/ / (fenilamino)-tioxometil / / l-fenilciclopentil)metil/amino/-acetamida 4 1 Adicionou-se isotiocianato de fenilo (0,103 g) ;ao produto do Exemplo 6 nalguns mililitros de acetato de etllo a temperatura ambiente. Deixou-se esta mistura repousar durante 5 dias â temperatura ambiente, concentrou-se e recolheu-se o sólido resultante por filtração a partir de uma suspensão em hexa-no. 0.31 g (84%). RMN (CDCl3) δ 1.21 (12H, d), δ 1.74-2.14 (8H, |m), δ 3.08 (2H, m), δ 3.89 (2H, s), δ 4.92 (2H, bs), 5 618 (1H,
s), δ 6.67 (2H, d), δ 7.06-7.51 (11H, m), δ 8.88 (1H, s). IV (KB r) 2963, 2871, 1668, 1600, 1518, 1499, 1350, 1204, 703 cm”2.
Exemplo 11 • N-/ 2,6-bis(1-metiletll)fenll/-2-/ / (fenilamino)-carbonil// .!(l-fenilciclopentil)metil/amino /acetamida
Adicionou-se isocianato de fenilo (0,092 g) a uma solução do produto do Exemplo 6 (0,250 g) nalguns mililitros de acetato de etilo â temperatura ambiente. Deixou-se a mistura reaccional repousar durante 4 dias à temperatura ambien- i j te, concentrou-se, e recolheu-se o solido branco resultante por j filtração a partir de uma suspensão em hexano. 0.30 g (94%). RMN (CDCl3) 5 1.14 (12H, d), & 1.59-2.10 (8H, m), b 3.04 (2H, m), â 3.61 (2H, s), b 4.12 (2H, bs), δ 5.55 (1H, s), δ 6.77-7.51 (13H, m), δ 8.26 (1H, bs). IV (KBr) 2963, 2871, 1668 i 1599, 1534, 1501, 1446, 1312, 1240, 703 cm"1. • i II l· !, π Exemplo 12 j N-/~2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/~V / (2,4-difluorofenil)amino/ j| carbonil/-/ (l-fenilciclopenetil)metil7-amino/-acetamida ii Preparou-se o composto do título de acordo i com o procedimento do Exemplo 11 substituindo o isocianato de 2,4-difluorofenil por isocianato de fenilo. 0.37 g (97%) RMN (C ! DC13) δ 1.12 (12H, d), b 1.58-2.10 (8H, m), b 2.96 (2H, m) δ 3. 63 (2H, s), δ 3.97 (2H, s), δ 5.83 (1H, bs), δ 6.70-7.49 (11H, m), δ 7.85 (1H, bs). IV (KBr) 2964, 2872, 1666, 1518, 1432, 1258 1142, 968, 704 cm"1.
Exemplo 13 ;N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/ / / / 2,6-bis-(1-metiletil) fenil/amino/-carbonil// (1-fenilciclopentil)metil/ /amino/ace- tamida
Agitaram-se isocianato de 2,6-diisopropilfeni-lo (0,24 g) e o produto do Exemplo 6 (0,45 g) e em seguida diluiu-se com alguns mililitros de acetato de etilo. Agueceu-se a so lução num bahho de vapor e em seguida concentrou-se para vim õleo que se aqueceu no banho de vapor. Apds arrefecimento para a temperatura ambiente parte do oleo solidificou. A adiçao de hexano /EtoAc, 1/1, cristalizou o produto que se recolheu por filtração 0.30 g (44%). RMN (CDCl^ δ 1.08 (12H, d), δ 1.17 (12H, d), b 1.60-2.13 (8H, m), δ 2.65 (2H, m), δ 3.04 (2H, m),δ 3.71 (2H, s) $4.04 (2H, bs) , $ 5.24 (1H, bs) , δ 7.04-7.48 (11H, m) , ò 7.94 (1H, bs). IV (KBr) 3025, 2965, 2871, 1682, 1637, 1519, 1364, 24 t
1230, 958, 801, 700 cm”1 2. j ! i
Exemplo 14 | __ ' N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/ / (4-metilfeniletil)-sulfo-í nil// (l-fenllciclopentll)metil/amlno/acetamida
Adicionaram-se 0,22 g de cloreto de p-tolueno-ssulfonilo a uma mistura do produto do Exemplo 6 (0,46 g) e ex cesso de trietilamina â temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo, concentrou-se e adicionou-se uma segunda vez trietilamina e acetato de etilo. Em seguida concentrou-se a mistura reaccional para um õleo castanho. Apõs agitação durante 5 dias â temperatura ambiente, retomou-se o õleo em acetato de etilo, lavou-se com soluções NaHCO^ e de NaCl, secou-se em MgS04, filtrou-se, e concentrou-se para um õleo. Purificou-se o õleo por cromatografia em gel de sílica utilizando hexano/EtoAc, 8/21, com eluente. Concentraram-se as fracções adequadas para um õleo que se cristalizou apõs trituração com hexano. 0.44 g (69%). RMN (CDClj) δ 1.17 (6H, d), δ 1.64-1.82 (4H, m), 8 2.03 (4H, m), § 2.42 (3H, s), δ 2.97 (2H, m), 8 3.42 (2H, s), δ 3.55 (2H, s), s 7.13-7.65 (12H, m). IV (KBr) 3370, 2965, 2870, 1673, 1497, 1328, 1158,1092, 755, 550 cm”2.
Exemplo 15 |N-/ 2-/ / 2,6-bis(1-metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-/ (1-fe-nilciclopentil)metil/benzamida 25 - 1
Adicionaram-se de uma sõ vez 0,16 ml de cloreto de benzoilo a uma solução de 0,48 g do produto do Exemplo 6 ; e um excesso de trietilamina em acetato de etilo â temperatura ambiente. Deixou-se a mistura reaccional repousar durante 4 dias â temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a solução com aceta to de etilo e lavou-se com soluções diluidas de HC1, NaHCC>3, e NaCl, secou-se em MgSO^, filtrou-se, e concentrou-se para um õ-leo que cristalizou a partir de éter dietílico. Recolheu-se o 2 _ ·;solido branco por filtraçao. 0.48 g (61%). RMN (CDC13) δ 1.12 .;(12H, d),δ 1.6-2.15 (8H, m) ,δ 2.99 (2H, m), δ 3.27 (2H, bs), §
^“gsssaffla
3.80 (2H, bs), δβ.20 (lH, bs) 5 7.04-7.42 (13H, m) . IV (KBr) 3269, 2963, 2869, 1696, 1600, 1520, 1461, 1254, 1222, 703 cm"1. j Exemplo 16 |l (Z)-2-/ (9-octadecenil)(fenllmetil)amino/-N-(2,4,6-trimetoxife-; nil)-acetamida li i Adicionou-se um excesso de trietilamina e ace- .tato de etilo a uma mistura de 0,50 g do produto do Exemplo 7 e 0,3 g de brometo de benzilo. Aqueceu-se a mistura em banho de i | vapor e em seguida deixou-se repousar durante 3 dias â tempera-
i M j tura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com soluçoes de Na i; HC03 e de NaCl, secou-se a fase orgânica com MgS04, filtrou-se, j e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em SiC^ (70-230 ma-| lhas) utilizando hexano/EtoAc, 1/1, como eluente. A combinação das fracções adequadas e a concentração produziu o produto como | um óleo amarelo claro. 0.91 g (32%). RMN (CDCl^) δ 0.88 (3H, t), ! δ 1.25 (24H, m), δ 1.55 (2H, m),b 1.97 (4H, m), δ 2.54 (2H, m), δ 3.23 (2H, s), 5 3.73 (9H, m), δ 5.32 (2H, m), δ 6.15 (2H, s), δ 7.25-7.38 (5H, m), δ 8.38 (1H, bs). IV (filme) 3353, 2925, 1599, 1517, 1466, 1206, 1131, 699 em"1.
Exemplo 17
I I _ __ _ _ _ j (Z)-2-/ 9-0ctadecenil/ / (2-feniletil)amino/carbonil-amino/-N-j-(2,4,6-trimetoxifenil)acetamida
Aqueceu-se brevemente num banho de vapor uma mistura de 0,50 g do produto do Exemplo 7, 0,2 g de isocianato de 2-fenetilo, e alguns mililitros de acetato de etilo e em se-| guida deixou-se repousar durante 3 dias â temperatura ambiente. | Em seguida lavou-se a mistura reaccional com soluções diluidas de H3P04, NaHC03, e HaCl, secou-se em MgS04, filtrou-se e concen trou-se para um õleo. Cromatografou-se o óleo em SiC>2 (70-230 malhas) utilizando EtoAc como eluente. Obteve-se o produto como um õleo que cristalizou em repouso. 0.28 g (44%). RMN (CDC13) 50.88 (3H, t) , § 1-25 (24H, m) , δ 1·96 (4H, m) δ 2.84 (2H, t) , •| δ 3.23 (2H, t), δ 3.51 (2H, q), 5 3.69 (6H, s), § 3.77 (3H, s), !j δ 4.03 (2H, s), δ 4.70 (1H, t), δ 5.35 (2H, t), 5 6.13 (2H, s), 26
§ 7.16-7.31 (5Η, m), g 7.46 (1H, s). IR (KBr) 3251, 2925, 1662, 1621, 1533, 1465, 1156, 1128, 810 cm"1 2.
Exemplo 18 (Z)~/~/—/~/—2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/carbonil/-9-octadece nilamlno/-N-/ 2,4,6-trlmetoxifenll)-acetamida 27 1 | Deixou-se repousar durante 3 dias â temperatu- I ra ambiente uma mistura de 0,50 g do produto do Exemplo 7, 0,22 li g de isocianato de 2,6-diisopropilfenilo e alguns mililitros de acetato de etilo. Removeu-se o solvente e cromatografou-se o re-síduo em SiC^ (70-230 malhas) utilizando hexano/EtoAc, 1/1, como Ueluente. Obteve-se o produto como um solido branco. 0.33 g (46%) !| RMN (CDC13) § 0.88 (3H, t) , δ 1*15 (12H, d), ô 1.21-1.26 (22H, l! m) δ 1.78 (2H, m) , δ 2.02 (4H, m) , δ 3.10 (2H, m) , % 3.47 (2H, t) , ! δ 3.75 (6H, s), δ 3.80 (3H, s), δ 4.17 (2H, s), δ 5.35 (2H, t), π ; 5 6.07 (1H, s), 5 6.14 (2H, s) , § 7.13-7.25 (3H, m) , ô 7.72 (1H, j s). IV (KBr) 3242, 2959, 2525, 1675, 1627, 1508, 1156, 1135 cm”2 2
Exemplo 19 || (Z) -2-/ / (4-Metilfenil) sulfonil/ (9-octadecenil) -amlno/-N- (2,4, 6-trimetoxifenil)acetamida
Adicionaram-se 0,25 g de cloreto de p-tolueno i sulfonilo a uma mistura de 0,50 g do produto do Exemplo 7, exces so de trietilamina, e acetato de etilo â temperatura ambiente e deixou-se repousar durante 3 dias â temperatura ambiente. Em se- j | guida lavou-se a mistura reaccional com soluções de H^PO^, NaHC 0^, e NaCl, secou-se em MgS04, filtrou-se, e destilou-se para se obter um Sleo. Purificou-se este õleo por cromatografia em gel de sílica (70-230 malhas) utilizando 1/1 hexano/EtoAc como eluente. Obteve-se o produto como um õleo viscoso. 0.28 g (42%). RMN (CDC13) δ 0.88 (3H, z), δ 1.26 (24H, m), % 1.66 (2H, m), 5 2.01 (4H, m), δ 2.44 (3H, s), δ 3.21 (2H, m), ò 3.79-3.88 (9H, m) , δ 5.34 (2H, m), Õ 6.15 (2H, s), δ 7.26-7.75 (5H, m). IV (KB r) 3019, 2925, 1599, 1466, 1206 cm"2.
Exemplo 20 /2-// 2,6-bis- (1-metiletil) -fenil/amino/-2-oxo~l-/ / 4- (fenil-metoxi)fenil/-metil/etil/carbamato de (S)-1,1-dimetiletilo ' Adicionou-se trietilamina (4,13 ml/ 29,6 mmol) j a uma solução arrefecida (-10°C) de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina (10,0 g, 26,9 mmol) em THF (130 ml). Agitou-se (15 min, -10°C) i ! a solução resultante, em seguida adicionou-se numa porção 2,6- I -diisopropilanilina (5,59 ml, 29,6 mmol). Aqueceu-se a suspensão resultante para a temperatura ambiente, agitou-se (16 horas, 25° i C), em seguida filtrou-se. Concentrou-se o filtrado em vazio, e li retomou-se o resíduo em acetato de etilo (300 ml) . Lavou-se a i! j: fase de acetato de etilo com ãgua (1 X 100 ml) com bicarbonato
II jj de sodio aquoso saturado (1 X 100 ml) , com solução salina (1 X jj X 100 ml) , em seguida secou-se (MgSC>4) e concentrou-se. Lavou-se j; o solido resultante com éter: hexano arrefecido (1:1), recolheu-! -se por filtração, e secou-se num forno de vazio a 45°C para se obterem 8,8 g (61,5%) do composto do título como um sólido branco.
Anal. para C33H42N2°4!
Cale: C, 74.69; H, 7.98; N, 5.28.
Determinado: C, 74.48; H, 7.91;. N, 5.06. 1H RMN (CDC13): S 7.45-7.20 (m, 8H), 7.11 (d, 2H, jJ = 8.1 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.14 (br d, 1H, | J = 8.1 Hz), .04 (s, 2H), 4.53 (q, 1H, J = 7.4 Hz), *3.11 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), e 1.08 i (aparente t, 12H). IV: absorção principal 3400, 2870, 1695, 1650 1250, e 1150 cm \ Ponto de fusão: 144-150°C.
I | Exemplo 21 í /~2-/~~/~2,6-bis- (1-metiletil) -fenil/amino/-!-/ (4-hidroxifenil) --metil/-2-oxoetil/carbamato de (S)-1,1-dimetiletilo
Adicionou-se numa porção paládio em carvão ac-tivado (0,2 g, 20%) a uma solução de / 2-/ / 2,6-bis(1-metiletil )-fenil/amino)-2-oxo-l-/ /~4-(fenilmetoxi)fenil/-metil/etilcarba * mato de (S)-1,1-dimetiletilo (1,0 g, 1,9 mmol) em metanol (100 • ml numa atmosfera de azoto. Evacuou-se o azoto e introduziram--se 345 KPa de hidrogénio. Após vigorosa agitação (22 horas, 28
25°C) filtrou-se a suspensão resultante concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 0,73 g (88,0%) do composto do título como uma espuma sólida.RMN (CDCl^): δ 7.37 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12 (sobreposição de d, 2H, d, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.12 (br d, 1H), 4.51 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 3.09 (m, 2H), j 2.77 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H) 1.47 (s, 9H), e 1.08 t aparente, 12H). IV: absorção principal 3300, 2950, 1670, 1520, 1250, e 1170 cm *". Ponto de fusão: 92°-107°C.
I jj Exemplo 22
I j (S) ~ 'x--Amino-N-/ 2,6-bis (1-metiletil) -f enil/-4— (fenilmetoxi) -jj benzenopropanamida
Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso ! através de uma solução arrefecida (0°C) de C^~LL 2,6-bis(1-metiletil) -fenil/amino/-2-oxo-l-/ 4-(fenilmetoxi)fenil/metil/etil/ -carbamato de (S)-1,1-dimetiletilo (6,0 g, 11,3 mmol) em dicloro metano (100 ml) durante 5 minutos. Agitou-se (1 hora, 0°C) a solução resultante, em seguida adicionou-se suavemente um excesso de bicarbonato de sódio sólido. Aqueceu-se 'a suspensão resultante para a temperatura ambiente, agitou-se (20 minutos, 25°C), em seguida repartiu-se entre diclorometano (200 ml) e ãgua (100 ml). Lavou-se a fase orgânica com solução salina (IX 100 ml), em seguida secou-se e concentrou-se num óleo. Adicionou-se éter e recolheu-se o sólido resultante por filtração e lavou-se com éter jfrio para se obterem 4,3 g (88,3%) do composto do título como um pó branco. ΧΗ RMN (CDC13): & 8.83 (s, 1H), 7.46-7.10 (m, 10H), 6.95 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H, J = 9.2, 3.9 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 13.8, 3.9 Hz), 2.97 (hepteto, 2H, t J = 6.9 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 13.8, 9.2 Hz), 1.63 (s, 2H), e 1.17 (d, 12H, J = 6.9 Hz). IV: absorções principais 3300, 2950, 1670, 1510, 1250 e 750 cm"1. Ponto de fusão: 117-122°C.
Exemplo 23 (S)-N-/ 2,6-bis (1-metiletil) fenil/- °~~1_ L L (1/ 1-dimetiletil) a-, mino/-carbonil/amino7-4-fenilmetoxi)benzenopropanamida
I • · • !
-I i
I - 29 -
Agitou-se (16 horas, 25°C) uma solução de (S)-- ^-amino-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil7“4-(fenilmetoxi)benzeno-propanamida (1,4 g, 3,3 mmol) e isocianato de terc-butilo (0,37 ml, 3,3 mmol) em acetato de etilo (100 ml). Arrefeceu-se (0°C) i I a mistura resultante, e recolheu-se o sólido (gel) por filtra-1 ção. Secou-se o sólido resultante num forno de vazio a 45°C para se obterem 1,3 g (75,6%) do composto do título, ponto de fusão 228-231°C. 1H RMN (DMSO-d,.) : δ 9.20 (s, 1H) , 7.46-7.28 (m, Ό 5H), 7.19 (t aparente, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.86 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (q, 1H, J = 7.8 Hz), 2.96 (dd, 1H, |j J = 13.6, 7.0 Hz) , 2.78 (dd, 1H, J = 13.6, 7.7 Hz) , ji !| 1.24 (s, 9H) , e 1.03 (t aparente, 12H) . IV: absorções principais '1 3300, 2950, 1650, 1550, 1250, 750, e 695 em"1. i: i!
Exemplo 2 4 (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-^-/ (3,3-dimetil-l-oxobutil) I amino/-4-(fenilmetoxi)benzenopropanamida
Adicionou-se gota a gota cloreto de terc-butil acetilo (0,39 ml, 2.80 mmol) a uma solução arrefecida (0°C) de (S)— ^-amino-N-/ S,6-bis(1-metiletil)fenil/-4-(fenilmetoxi)-ben-zeno propanamida (1,15 g, 2,67 mmol) e trietilamina (0,37 ml, |2,67 mmol) em THF (50 ml). Aqueceu-se a suspensão resultante pa-ira 25°C e agitou-se (1 hora, 25°C). Diluiu-se a suspensão resultante com acetato de etilo (200 ml). Lavou-se a fase orgânica com HCl 1,0 N aquoso (1 x 65 ml), com solução salina (1 x 65 ml), com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 x 65 ml), com solução salina novamente (1 x 65 ml), e em seguida secou-se (MgSO^) ;e concentrou-se. Triturou-se o óleo resultante com éter, e arre- i ^ feceu-se. Recolheu-se por filtraçao o solido resultante, lavou--se com éter frio, e secou-se num forno de vazio a 40°C para se obterem 1,2 g (85,1%) do composto do título como um sólido bran-
fW O co, ponto de fusão 209-211,5 C.
Anal. para C34H44N2°3
Cale: C, 77.24; H, 8.39; N, 5.30.
[ Determinado: C, 77.01; H, 8.37; N, 5.00. 30
RMN (CDCl^): δ 7.75 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.21 (t aparente, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 6.89 (d, 2H) J = 8.6 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.10 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.07 (d, 6H, J = 6.8 ! Hz), 1.01 (d, 6H, J = 6.7 Hz), e 0.88 (s, 9H). IV: absorções principais 3300, 2950, 1640, 1500 e 1240 cm
Exemplo 25 I/ 2-oxo-1-/ /4-(fenilmetoxi)-fenil/metil/-2-/ (2,4,6-trifluoro || fenil) amino/-etil/carbamato de (S)-1,1-dimetiletilo il !| Preparou-se o composto do título empregando o jj processo do Exemplo 20, mas utilizando 2,4,6-trifluoroanilina ;i em vez de 2,6-diisopropilanilina, ponto de fusão 145-155°C dec. !1H RMN (CDC13): 5 7.92 (br s, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.16 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 5.23 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.09 (dd, 2H, J = 6.45, 6.45), e 1.39 (s, 9H). IV: absorções princi-j pais 3300, 1680, 1530, 1250, 1170, 1120, e 1050.
Exemplo 26 i (S)- α-Amino-4-(fenilmetoxi)-N-(2,4,6-trifluorofenil)benzenopro-panamida ! Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 22, mas utilizando /^2-oxo-l-/-/ 4-(fenilmetoxi ) -fenil/metil/-2-/ (2,4,6-trifluorofenil)amino/-etil/carbama to de (S)-1,1-dimetiletilo em vez de /~/~2,6-bis(1-metiletil)fe-ni1/amino/-2-oxo-1-/ /"4- (fenilmetoxi)fenil/metil/etil/carbamato de (S)-1,1-dimetiletilo, p.f. 80,5-86,5°C. λΕ RMN (CDC13): δ 8.88 (s, lH), 7.38 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = = 8.6 Hz), 6.73 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.78 (dd, 1H, J = 8.8, 4.2 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 14.0, 4.2 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 14.0, 8.8 Hz), e 1.74 (br s, 2H). IV: absorções principais 3300, 1670, 1600, 1550, 1520, 1450, 1250, 1130, e 1050. - 31 -
Exemplo 27 (S) — Ά -/ / l_ (1,1-Dimetiletil) amino7carbonil/amino/-4- (fenilme-toxl)-N-(2,4,6-trifluorofenil)benzenopropanamida í j Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 23, mas utilizando (S)- ^-amino-4-(fenilme-! toxi)-N-(2,4,6-trifluorofenil)benzenopropanamida em vez de (S)-| - Q--amino-N-/~2,6-bis(1-metiletil)fenil7“4-(fenilmetoxi)-benzeno j! propanamida, p.f. 195-196°C dec. i Analisado para ^y^gF^NgOg:
Cale: C, 64.92; H, 5.65; N, 8.41. ί Determinado: C, 64.74; H, 5.60; 8.21. li 1 i H RMN (CDClg): 5 8.91 (s, 1H) , 7.04 (m, 5H), 6.85 (d, 2H, J = = 8.6 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.40 (t aparente, 2H), 5.67 | (d, 1H, J = 8.3), 5.44 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.40 (q, aparente I 1H), 2.78 (dd, 1H, J = 13.9, 6.1 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 13.9, | 6.9 Hz), e 0.93 (s, 9H). IV: absorções principais 3400, 3200, 3050, 2950, 1640, 1540, 1450, 1250, 1140, e 1050 cm"1. ί j Exemplo 28 (S) -ct.-/ (3,3-Dimetil-l-oxobutil) amino/-4- (fenilmetoxi)-N- (2,4, 6-trifluorofenil)benzenopropanamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 24, mas utilizando (S) -<aí-amino-4- (fenilmetoxi) -N-(2,4,6-trifluorofenil)benzenopropanamida em vez de (S)- &- -amino-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-4-(fenilmetoxi)-benzenopro panamida, p.f. 150-157°C.
Analisado para C„oH„_F_N.0_: 2o 29 3 2 3
Cale: C, 67.46; H, 5.86; N, 5.62.
Determinado: C, 67.58; H, 5.87; N, 5.38. ’ή RMN (CDClg) : Ê 8.58 (s, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 7.16 (d, 2H, J = = 8.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.64 (t aparente, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.09 (q aparente, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.17 (dd, 1H, J = 14.1, 6.5 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 14.1, 7.7 Hz), 2.01 (s, 2H), e 0.89 (s, 9H). IV: absorções principais 3300, - 32 - 1650, 1550, 1520, 1450, 1240, 1120, 1000.
Exemplo 29 /2-// 2,6-bls(l-metiletil)-fenil/amino/-l-(lH-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil/-Garbamato de (S)-1.,1-dimetiletilo
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 20, mas utilizando N-boc-(L)-tritofano, em vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina, p.f. 87-99°C dec.
Analisado para C2gH3^N303:
Cale: C, 72.54; H, 8.04; N, 9.06.
Determinado: C, 72.18; H, 7.70; N, 8.59. 1H RMN (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, ; J = 7.4 Hz), 7.38-7.02 (m, 8H), 5.20 (br d, 1H), 4.74 (q aparente, 1H, J = 6.5 Hz), 3.34 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.70 (br s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.05 (d, 6H, J = = 6.8 Hz), e 1.00 (br d, 6H, J= 7.4 Hz). IV: absorções principais 3400, 2950, 1680, 1500, 1170, e 750 cm \ (S)- ft-Amino-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)-fenil/-lH-indole-3-propa-
Analisado para C Cale: C, 76.00; Determinado: C, 23H29N30: H, 8.04; 75.78; H, N, 11.56. 8.08; N, 11.25. -½ RMN (CDC13) : δ 9.77 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H,J = = 7.7 Hz), 7.41-7.05(m, 7H), 3.93 (dd, 1H, J = 9.4, 3.9 Hz), 3.49 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 1.66 (br s, 2H), e 1.67 (sobreposição de d, d, 12H). IV: absorções principais 3300, 2950, 1670, e 750 cm 1 2. 33 1 namida
Preparou-se o composto do título empregando o ; processo do Exemplo 22, mas utilizando / 2-/ /_ 2,6-bis(1-metile-I til)fenil/-amino/-l-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil7carbamato de j (S)-1,1-dimetiletilo em vez de / 2-/ / 2,6-bis(1-metiletil)fenil 2 _7amino7-2-oxo-l-/ / 4-(fenilmetoxi)-fenil/metil7carbamato de (S)-1,1-dimetiletilo, p.f. 185-187°C.
Exemplo 31 / lH-indol-3-ilmetll)-2-oxo-2-/ 2,4,6-trifluorofenil)amino/etil /carbamato de (S)-l,l-dimetiletilo í j Preparou-se o composto do título empregando o jprocesso do Exemplo 20, mas utilizando 2,4,6-trifluoroanilina em vez de 2,6-diisopropilanilina e N-boc-(L)-triptofano em vez de N-boc-O-benzil-(L)-torosina, p.f. 69-85°C dec.
Analisado para C22H22F3N3°3:
Cale: C, 60.97; H, 5.12.
Determinado; C, 61.37; H, 5.28. ΧΗ RMN (CDC13): S 8.16 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46-7.11 (m, 5H), 6.69 t aparente, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.33 (t br aparente, 2H), e 1.43 (s, 9H). IV: absorções principais 3400, 1700, 1530, 1450, 1350, 1180, 1140, 1050, e 750 -1 cm
Exemplo 32 | (S)- a -Amino-N-(2,4,6-trifluorofenil)lH-indole-3-propanamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 22, mas utilizando /""l-lH-indol-3-ilmetil)--2-ΟΧΟ-2-/-2,4,6-trifluorofenil)amino/etil/carbamato de (S)-l,l-!-dimetiletilo em vez de / 2-/""/ 2,6-bis (1-metiletil)-fenil/amino _/-2-oxo-l-/ / 4-(-fenilmetoxi)fenil/-metil/etil/carbamato de (S)-1,1-dimetiletilo, p.f. 45-55°C.
I |
J
Exemplo 33 Ãcido (S)-/~2-/"~/~2,6-bis(1-metiletil)fenil7-amino7-2-oxo-l-fe-niletil/-carbamico, éster de fenilmetilo
Preparou-se o composto do título empregando o proceseo do Exemplo 20, mas utilizando N-CBZ-(L)-fenilglicina em vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina, p.f. 199-202,5°C. ! | Exemplo 34 ] 2-/ (Difenilmetil)amino/-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-acetamida - 34 -
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do Exemplo 4 substituindo 2,4,6-trimetoxi anilina por 2,6-diisopropilanilina. 3.93 g (48%). RMN (CDClg) $3.42 (2H, s) , 8 3.78 (9H, s) , .§ 4.98 (1H, s), δ 6.16 (2H, s), δ 3.78 (9H, s), S 4.98 (1H, s), S 6.16 (2H, s), δ 7,05-7.25 (10H, m), S 8.20 (1H, s). IV (LF) 3004, 1671, 1598, 1519, 1205, 1130, 703 cm”1. I Exemplo 35 ; Acido (S)-/~l-/~~/-/—2,6-bis(1-metiletil)-fenil7amino7~carbonil/ -3-(metil-tio)propil/carbâmico, éster de 1,1-dimetiletilo ; Preparou-se o composto do título empregando o j ;processo do Exemplo 20, mas utilizando N-boc-(L)-metionina em 1 vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina, p.f. 187-189°C. jl
Exemplo 36 ; Acido (S)-/ 2-/~/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-1-metiletil/ carbâmico, éster de 1,1-dimetiletilo
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 20, mas utilizando N-boc-(L)-alanina em vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina, p.f. 179-182°C.
Exemplo 37
Acido (S) —/ 2-/~J~2,6-bis (1-metiletil) fenil7-ainino7-2-oxo-l- (£e-|nilmetil)etiVcarbâmico acid, éster de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Preparou-se o composto do título empregando o |processo do Exemplo 20, mas utilizando N-FMOC-(L)-fenilalanina em vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina, p.f. 210-212,5°C.
Exemplo 38
Acido (S) —/ 2-/"~/ 2,6-bis (1-metiletil) fenil/-amino/-2-oxo-l-/ /~4-(fenilmetoxi)fenil/metil/-etil/carbâmico, éster de 9H-fluo-ren-9-1lmetilo * Preparou-se o composto do título empregando o • processo do Exemplo 20, mas utilizando N-FMOC-O-benzil-(L)-tiro- 35 - sina em vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina, p.f. 168,5-171°C.
Exemplo 39 (+)-N-/~2,6-bis(1-metlletil)fenil/-^-/ (fenilmetil)amino/-ben-zenoacetamida
Fase 1 - Preparação da (+)-N-/ 2,6-bis(1-me-tiletil) fenil/- -bromobenzenoacetamida
Refluxou-se (2 horas), arrefeceu-se (25°C), e agitou-se (25°C, 14 horas) uma solução de ácido Λ-bromofenilacé tico (19,3 g, 89,7 mmol) em cloreto de tionilo (100 ml). Concen trou-se a solução resultante em vazio, diluiu-se com êter, e concentrou-se novamente para se obterem 21,0 g (100%) de cloreto de «· -bromofenilacetilo como um õleo levemente amarelo que se utilizou sem qualquer purificação.
Adicionou-se lentamente por meio de uma pipetc. o cloreto de Λ -bromofenilacetilo (21,0 g, 89,7 mmol) a uma solução arrefecida de 2,6- diisopropilanilina (15,9 g, 89,7 mmol) e trietilamina (12,5 ml, 89,7 mmol) em acetato de etilo (1600 ml). Aqueceu-se (25°C) a suspensão resultante e em seguida agi-tou-se (1 hora). Diluiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (1000 ml) e diclorometano (500 ml), em seguida lavou-se com agua (100 ml), com HC1 0,5 N aquoso (2 x 100 ml), com bicar bonato de sódio aquoso saturado (1 x 600 ml), com solução salina (1 x 600 ml), em seguida secou-se (MgS04) e concentrou-se para um sólido. Recristalizou-se o sólido de acetato de etilo para se obterem 27,2 g (81,0%) de (+)-N-/~2,6-bis(1-metiletil)fenil/- «·-bromobenzeno-acetamida como um sólido branco, p.f. 207--209,5°C.
Fase 2 - Preparação de (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-^-/ (fenilmetil)amino/-benzenoacetamida
Refluxou-se (96 horas) em tolueno e em seguida arrefeceu-se e concentrou-se em vazio uma solução de (+)-N--/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/- α-bromobenzenoacetamida (4,3 g, 12 mmol), benzilamina (1,8 g, 18 mmol), e trietilamina (8,0 ml, 57 mmol). Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (300 ml), la- 36
vou-se com agua (2 x 100 ml), com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 x 100 ml), com solução salina (1 x 100 ml), em seguida secou-se (MgSO^) e concentrou-se para um solido. Recris-talizou-se o sólido de aceto de etilo/hexano para se obterem 3,35 g (72,8%) do composto do título como um sólido branco, p.f 134-137°C.
Exemplo 40 (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/ (2,2-difeniletil)amino/--propanamida
Fase 1 - Prep-aração da (+)-N-/ 2,6-bis (1-metiletll) fenil-2-bro-mopropanamida
Adicionou-se gota a gota brometo de bromopro-pionilo (9,4 ml, 90 mmol) a uma solução arrefecida de 2,6-diiso-propilanilina (15,9 g, 89,7 mmol), e trietilamina (12,5 ml, 89,7 mmol) em acetato de etilo (1600 ml). Aqueceu-se a suspensão resultante (25°C) e agitou-se (1,5 horas, 25°C). Diluiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (500 ml), lavou-se com ã-gua (1 x 1000 ml), com HCl 0,5 N aquoso (2 x 600 ml), com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 x 600 ml), com solução salina (1 x 600 ml), em seguida secou-se (MgSO^) e concentrou-se. Lavou -se o sólido resultante com êter frio e secou-se num forno de vazio a 40°C (16 horas) para se obterem 21,33 g (76,1%) de (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-bromopropanamida como um sólido branco.
Anal. para C]_5H22BrN®:
Cale: C, 57.70; H, 7.10; N, 4.49.
Determinado: C, 57.81; H, 7.01; N, 4.37.
Fase 2 - Preparação do (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-/ ( (2,2-difeniletil)amino/-propanamida
Refluxou-se (96 horas) e em seguida arrefeceu--se (25°C) uma solução de (+)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2--bromopropanamida (2,0 g, 6,4 mmol), 2,2-difeniletilamina (1,26 g, 6,41 mmol) e trietilamina (1,8 ml, 13 mmol) em acetonitrilo (30 ml). Diluiu-se a suspensão resultante com acetato de etilo 37
(300 ml), lavou-se com ãgua (1 x 100 ml), com bicarbonato de sõdio aquoso saturado (1 x 100 ml), com solução salina (1 x 100 ml), em seguida secou-se (MgSOj e concentrou-se. A cristaliza- j ^ j çao de acetato de etilo/hexano produziu 2,0 g (72,8%) do compos
I ^ Q | to do título como um sõlido branco, p.f. 206,5-208,5 C.
Exemplo 41 : (S) - -N- (2,6-Diisopropilfenil)benzenopropanamida
Dissolveram-se em 200 ml de diclorometano, 10 |i ]| g de N-L-fenilalanina e 4,55 ml (0,0415 mmol) de N-metil morfo-j lina. Arrefeceu-se a solução para -10 C e adicionaram-se gota a j gota 5,42 ml (0,0415 mol) de cloroformato de iso-butilo. Apôs i j! 30 minutos adicionaram-se 8,5 ml (0,045 mol) de 2,6-diisopropil-' anilina. Removeu-se o banho frio e agitou-se a mistura reaccio-nal durante 64 horas â temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com 100 ml de diclorometano e lavou-se num funil ! de separação com ácido cítrico 1 N e hidróxido de sódio aquoso i 0,5 N. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtrou -se, e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de diclorometano/ /éter do petróleo. Obtiveram-se 10,48 g de cristais brancos com p.f. 192-193°C.
I | Exemplo 42 | (S)- - (Acetilamino) -N- (2,6-dietilfenil)benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 41 utilizando apenas quantidades adequadas de 2,6-dietilanilina e N-acetil-L-fenilanilina, p.f. 205-206°C.
Exemplo 43 (+)-2-/ (2,6-Dimetilfenil)amino/-2-oxo-l-(fenilmetil)etil/-ear-bamato de fenilmetilo
Obteve-se o composto do título seguindo o procedimento do Exemplo 41 utilizando apenas 2,6-dimetilanilina e • N-benziloxicarbonil-D,L-fenilanilina, p.f. 164-165°C. i 38
Exemplo 44 (+) -2-/ (2 /6-Dietilfenil) amino/-2-oxo-l- (fenilmetil) etil/-caxba mato de fenilmetilo I ...... , . ! j Obteve-se o composto do título seguindo o pro ' cedimento do Exemplo 41 utilizando apenas 2,6-dietilanilina e : N-benziloxicarbonil-D,L-fenilanilina, p.f. 165-166°C.
I li i. Exemplo 45 li (+)-/~/~2,6-bis (1-metiletil) fenil7amino7-2-oxo-l- (fenilmetil) j! _ h etil/-carbamato de fenilmetilo lj Obteve-se o composto do título seguindo o pro j cedimento do Exemplo 1 utilizando apenas 2,6-disopropilanilina j e N-benziloxicarbonil-D,L-fenilanilina, p.f. 170-171°C. | i Exemplo 46 (S)- “ -(Acetilamino)-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-benzenopro- panamida i
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 41 utilizando apenas 2,6-diisopropilanili-na e N-acetil-L-fenilanilina, p.f. 228-229°C.
Exemplo 47 | (S)-2-oxo-l-(fenilmetil)-2-/ (2,4,6-trifluorofenil)-amino/etil/ carbamato de 1^-dimetiletilo
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 41 utilizando apenas 2,4,6-trifluoroanili-na e N-t-butoxicarbonil-L-fenilanilina, p.f. 125-126°C.
Exemplo 48 (S)- ^ -(Acetilamino)-N-/~2,6-dimetilfenil/-benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 41 utilizando apenas 2,6-dimetilanilina e , N-acetil-L-fenilanilina, p.f. 217-218°C. 39
(S)- -Amino-N-/ 2,6-bis (1-metiletil) fenilbenzenopropanamida
Suspenderam-se 9,23 g de 2,6-diisopropilanili ; na)-N-BOC-L-fenilanina em 150 ml de ácido clorídrico 1 N e a-; queceu-se sob refluxo. Cerca de 25 minutos depois do material de partida se encontrar completamente dissolvido arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente. Ajustou-se a i j mistura reaccional a pH 12 com carbonato de sodio e em seguida j extraiu-se bem com diclorometano. Secaram-se os extractos orgây nicos combinados com sulfato de magnésio, filtraram-se e concen j traram-se em vazio. Obtiveram-se: 6,94 g de õleo incolor que se i| cristalizou em repouso, p.f. 153-154°C. !i ;i
Exemplo 50 (S)- Λ -Amino-N-(2,4,6-trifluorofenil)benzenopropanamida j Obteve-se o composto do título seguindo o pro I cedimento do Exemplo 49 partindo apenas do produto do Exemplo j 47. 1HNMK. (DMSO) : δ 7.25 (m, 7H) , 3.65 (dd, 1H) , 3.32 (s, 2H) , 3.05 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H). i Exemplo 51 i (+)- & -Amino-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)/benzenopropanamida .
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 49 partindo apenas do produto do Exemplo 45, p.f. 153-154°C.
Exemplo 52 (S)-N-/~2,6-bis (1-Metiletil) fenil?-1* -/""/ (4-metilfenil) sulfo-nil/amino/-benzenopropanamida . .
Adicionaram-se 0,38 g (2,0 mmol) de cloreto de tosilo a uma solução de 0,61 g (1,88 mmol) de (2,6-diisopro-| pilanilina)-L-fenilalanina e 0,3 ml de trietilamina em 20 ml de
• I •! diclorometano a 0°C. Apõs 30 minutos removeu-se o banho frio e 40
agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas. Retomou-se a mistura reaccional em diclorometano e lavou-se sucessivamente com ãcido acético aquoso diluido e água. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se. Obteve--se um pé branco que se recristalizou de éter dietilico. Obtive ram-se: 0,75 g, p.f. 183-184°C.
Exemplo 53 (S)-N-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/- -/ (4-cloro-l-oxobutil) amino/-benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 52 substituindo apenas o cloreto de 4-clo-1 robutilo por cloreto de tosilo, p.f. 212-215°C.
Exemplo 54 (+)- - (Benzoilamino)-N-/ 2,6-bis (1-metiletil) fenil/benzenopro panamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 52 utilizando apenas o produto do Exemplo 51 e cloreto de benzoilo, p.f. 257-258°C.
Exemplo 55 j i (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/- ft -/ (1-oxopentil)-amino/-5 benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 52 utilizando apenas o produto do Exemplo 51 e anidrido valêrico, p.f. 237-238°C. | Exemplo 56 ! (S)-a-/ / (4-Metiletilfenil)sulfonil/amino/-N-(2,4,6-trifluoro fenil)-benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 52 utilizando apenas o produto do Exemplo I 50 e cloreto de tosilo, p.f. 180-181°C. 41 i
Exemplo 57 (+) -cis-N—/~2,6-bis (1-Metiletil) fenil/- - (l-oxo-9-octadecenil) -benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 52 utilizando apenas o produto do Exemplo 51 e cloreto de 9- octadecenoilo. ^HNMR (CDCl^) 8 7.45-7.05 (m, 9Y), 6.23 (d, 1H), 5.37 (m, 2H) , 4.92 (q, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.73 (larga s, 2H), 2.20 (t, 2H) , 2.05 (m, 4H), 1.7-1.5 (m, 4H) , 1.30 (m, 18H), 1.08 (df 12H), 0.88 (t, 3H).
Exemplo 58 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-^-/ / (fenilamino)-etil)-amino/ carbonil/-amino/-benzenopropanamida ;! Dissolveram-se 0,65 g (2,0 mol) de (2,6-diiso propilanilina)-L-fenilalanina em 2 ml de diclorometano. Apôs a adição de 0,25 ml (2,4 mol) de isocianato de fenilo formou-se I um precipitado branco. Apôs quatro horas recolheu-se o precipitado, lavou-se com iter dietílico e secou-se num forno de vazio a 50°C. Obtiveram-se: 0,62 g de um sólido branco, p.f. 270-271° C.
Exemplo 59 j N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/- - /_/_/_ (1,1-dimetiletil) -aminc I /carboni1/-amino/-benzenopropanamida I Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 58 utilizando apenas o produto do Exemplo 51 e isocianato de t-butilo, p.f. 241-242°C.
Exemplo 60 (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-Λ -/ / (butilamino)-tioxome-ti1/-amino/ybenz enopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 58 substituindo apenas isocianato de n-bu-tiltio por isocianato de fenilo, p.f. 214-215°C. 1
Exemplo 61 (S)- Λ ~/~~/ (Fenilamino)carbonil/amino/-N-(2,4,6-trifluorofenil )-benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 58 utilizando apenas o produto do Exemplo 50 e isocianato de fenilo, p.f. 225-233°C. I li
Exemplo 62 (S)- a / /_ / (1,1-Dimetiletil) amino/carbonjl/amino/-N- (2,4,6-trifluorofenil)-benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 58 utilizando apenas o produto do Exemplo 50 e isocianato de t-butilo, p.f. 205-206°C.
Exemplo 63" í (S)-N-/~2,6-bis (1-Metiletil) fenil/- g -/""/ /_ (fenilmetil) amino/ | carbonil/-amino/benzenopropanamida
Obteve-se o composto do título seguindo o pro cedimento do Exemplo 58 utilizando apenas o produto do Exemplo o 49 e isocianato de fenilo, p.f. 240-241 C. | Exemplo 64 ji (S)- -/ / (Butilamino) carbonil/amino/-N- (2,4,6-trifluorofenil) j! -benzenopropanamida i! I Obteve-se o composto do título seguindo o pro | cedimento do Exemplo 58 utilizando apenas o produto do Exemplo ! 50 e isocianato de t-butilo, p.f. 217-218 C.
Exemplo 65 2-/_ Acetil (difenilmetil) amino/-N-/ 2,6-bis (metiletil) fenil/ace-tamida
Adicionou-se anidrido acético (40 ml) ao produto do Exemplo 4 (0,60 g) e agitou-se a mistura resultante à secura num evaporador rotativo a 60°C. Repetiu-se este processo e adieionou-se EtOAc/hexano 1/1 ao resíduo e obteve-se um sõli- 43
do branco. Adicionou-se hexano e recolheu-se o solido por filtra ção. 0.48 g (73%). RMN (CDC13) δ 1.09 (12H, d), 5 2.32 (3H, s), δ 2.73 (2H, m) δ 4.25 (2H, s) , δ 6.35 (1H, s) , δ 7.0-7.5 (13H, m) 67.81 (1H, s). IV (KBr) 3437, 2964, 1634, 1383, 700 cm”1. i
Exemplo 66 IAcido / 2-/ L 2,6-bis(1-metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-(dife-jnilmetil)-carbâmico, éster de metilo
Adicionaram-se alguns mililitros de clorofor-iimato de metilo ao produto do Exemplo 4 (0,60 g) numa mistura de i] ! excesso de Et^N e EtOAc ã temperatura ambiente. Ocorreu uma vigo rosa libertação de gases com a formação de um precipitado. Agi-tou-se a solução â secura e retomou-se o resíduo numa mistura de |;50 ml de THF e 50 ml de solução saturada de NaHCO^. Adicionou-se excesso de cloroformato de metilo à temperatura ambiente. Deixou j-se esta solução em repouso durante 5 dias â temperatura ambien-'te. Diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc e lavou-se com solução aquosa de ^CO^ e s°lução aquosa de NaCl. Secou-se a fase orgânica em MgSO^, filtrou-se, e concentrou-se para um solido branco. Suspendeu-se o sõlido em hexano/EtOAc 9/1 e recolheu-se por filtração. 0.55 g (80%). RMN (CDC13) 8 1.06 (12H, d), δ 2.56 |(2H, m), 8 3.84 (3H, s), 8 4.20 (2H, s), δ 6,80 (1H, bs), ò 7.0-7.5 (13H, m). IV (KBr) 3443, 2963, 1705, 1685, 699 cm"1.
Exemplo 67 jN-/ / / 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-(dife-jnilmetil)amino/carbonil/glicina, éster de etilo I Adicionou-se isocianato acetato de etilo (1 |ml) a uma mistura do produto do Exemplo 4 (0,60 g) e acetato de jetilo (100 ml) â temperatura ambiente. Concentrou-se à secura o sõlido branco resultante. Adicionou-se acetato de etilo ao sõlido e adicionou-se novamente isocianato acetato de etilo. Concentrou-se a mistura reaccional â secura. Recolheu-se o sõlido bran co restante por filtração de uma suspensão em hexano/EtOAc, 1/1. (0.49 g (62%). RMN (CDC13) δ 1.09 (12H, d)δ 1.26 (3H, t), 8 2.72 j(2H, m) , 8 3.99 (2H, d), δ 4.13-4.22 (4H, m) , δ 5.70 (1H, bt) , 8 6.69 (1H, s), δ 7.0-7.5 (13H, m). IV (KBr) 3389, 2963, 1757, 1652 i 44
1641, 1497, 1194, 700.
Exemplo 68 N-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetll-N-(difenil-metil)-benzamida I Adicionou-se cloreto de benzoilo (0,4 ml) a juma mistura do produto do Exemplo 4, excesso de Et^N, e EtOAc â !itemperatura ambiente. Deixou-se a mistura reaccional repousar "durante 8 dias â temperatura ambiente em seguida diluiu-se com li EtOAc, lavou-se com K2CO- (aq) e NaCl (aq), secou-se em MgSO., ij ^ ’ ,, filtrou-se, e destilou-se para se obter um õleo/sõlido. Triturou ii —se o õleo/sõlido com hexano e recolheu-se o sólido resultante ji !por filtraçao, (0.66 g) (87%). RMN (CDC13) δ 1.10 (12H, d),δ 2. ; .78 (2H, m) , δ 4.39 (2H, bs) , δ 6.34 (1H, bs) , δ 7.0-7.6 (18, m) . IV (KBr) 3437, 1623, 1496, 699 cm"1.
Exemplo 69 N-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil7~2-/ (difenilmetil)-/~(fenilamino)--carbonil/amino/acetamida
Adicionou-se excesso de isocianato de fenilo (0,44 g) a uma mistura do produto do Exemplo 4 (0,60 g) em 100 ml jde EtOAc â temperatura ambiente. Apõs agitação durante um curto período de tempo à temperatura ambiente, removeu-se o solvente jem vazio. Adicionou-se EtOAc ao resíduo e deixou-se repousar du-jrante 2 dias â temperatura ambiente. Removeu-se o acetato de eti-ilo no evaporador rotativo. Suspendeu-se o solido residual em he-^ano/EtOAc, 1/1 e recolheu-se por filtração. (0.82 g) (100%).RMN !(CDC13) δ 1.06 (12H, d), δ 2.66 (2H, m) , δ 4.24 (2H, s) , δ 6.44 |(1H, bs) , δ 6.9-7.5 (18H, m) , δ 7.93 (1H, bs) . IV (KBr) 3391, 2964, 1648, 1531, 1444, 752, 700 cm"1.
Exemplo 70 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (2,2-difeniletil)amino/acèta-jnida 45
Preparou-se o composto do título de acordo com o procedimento do Exemplo 4 substituindo 2,2-difeniletilemi-na por benzidrilamina. 13.25 g (68%). RMN (CDCl^) & 1.16 (12H, d), 8 2.95 (2H, m) S 3.4 (2H, d), & 3.48 (2H, s), 5 4.18 (1H, t) ! δ 7.0-7.4 (13H, m) , δ 8.59 (1H, s). IV (KBr) 3210, 2963, 1674, '1652, 1641, 1495, 1136, 698 cm"1. |
Exemplo 71 ;N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (fenilmetil)amino/acetamida li | Adicionou-se em porções brometo de bromoaceti |lo (4,5 ml) a uma mistura de 8,85 g de 2,6-diisopropilanilina e li7,0 ml de trietilamina em 300 ml de EtOAc a 0°C. Apõs a adição 1'estar completa, adicionaram-se excesso de trietilamina e 5,4 g |de benzilamina e aqueceu-se a mistura global em banho de vapor durante 30 minutos. Deixou-se a mistura reaccional repousar du-jrante a noite â temperatura ambiente, e em seguida filtrou-se, !concentrou-se, e filtrou-se através de gel de sílica (70-230 ma- i lhas) utilizando hexano/EtoAc, 1/1, como eluente. Obteve-se um |total de 15,62 g (96%) do produto do título.
Anal. para C2iH28N20:
Cale: C, 77.74; H, 8.70; N, 8.63.
Determinado: C, 76.88; H, 8.46; N, 8.25. jiv (KBr) 3336, 3289, 2955, 1677, 1499, 750 cm"1. |i i
Exemplo 72 12—/ (Difenilmetil)amino/-N-(2,4,6-trimetoxifenil)acetamida
Obteve-se o composto do título quando no pro-
Icedimento do Exemplo 71 se substituiu uma quantidade adequada de benzidrilamina por benzilamina e se substituiu uma quantidade a- dequada de 2,4,6-trimetoxianilina por 2,6-diisopropilanilina e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 71.
Anal. para C-.EL^ISLO.: r 24 26 2 4
Cale: C, 70.92; H, 6.45; N, 6.89.
Determinado: C, 70.53; H, 6.61; N, 6.52. . !lV (filme) 3004, 2940, 1684, 1676, 1598, 1519, 1130, 750 cm-1. 46
Exemplo 73 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ /—/ (4-(dimeti lamino)fenil/ metil/-amino/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no pro-,cedimento do Exemplo 71 se substituiu uma quantidade adequada de i4-dimetilaminobenzilamina por benzilamina e se seguiu o procedi-jmento geral do Exemplo 71. jRendimento total 1,29 g (16%). jlAnal. para C23H33N30: ||Cale: C, 75.16; H, 9.05; N, 11.43. jj De terminado: C, 74.61; H, 9.10; N, 10.98. l!IV (filme) 3284, 3263, 3245, 2932, 1725, 1684, 1675, 1653, 1506, 910, 730 cm"1. !j
Exemplo 74 N- (2,6-Difluorofenil)-2-/ (difeniletil)amino/acetamida | Obteve-se o composto do título quando no pro cedimento do Exemplo 71 se substituiu uma quantidade adequada de benzidrilamina por benzilamina e se substituiu uma quantidade a-dequada de 2,6-difluoroanilina por 2,6-diisopropilanilina e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 71.
Rendimento total, 4.53 g (26%). 1 jAnal. para C2iHi8F2N20: jCalc: C, 71.58; H, 5.15; N, 7.95. 1
Determinadoí C, 71.96; H, 5.49; N, 7.22. IV (filme) 3027, 1694, 1685, 1521, 1516, 1016, 783, 743 cm"1. | Exemplo 75 1 N-(2,6-Dietilfenil)-2-/ (difenilmetil)amino/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 71 se substituiu uma quantidade adequada de benzidrilamina por benzilamina e se substituiu uma quantidade a-dequada de 2,6-dietilanilina por 2,6-diisopropilanilina e se se-guiu o procedimento geral do Exemplo 71. Rendimento total, 6,67 • lg (36%) . 47 -
25 28 2
Cale: C, 80.61; H, 7.58; N, 7.52.
Determinado: C, 80.36; H, 7.58; N, 7.36. IV (KBr) 3238, 3231, 2966, 1652, 1531, 1454, 748, 683 cm"1. i ! i
I
Exemplo 76 N-/—2,6-Dimetilfenil)-2-/~(difenilmetil)amino/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no pro-jicedimento do Exemplo 71 se substituiu uma quantidade adequada de
Ibenzidrilamina por benzilamina e se substituiu uma quantidade a- ! !dequada de 2,6-dimetilanilina por 2,6-diisopropilanilina e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 71. Rendimento total, 7,08 "g (41%). jÍAnal. para C23H24N20: j Cale.: C, 80.20; H, 7.02; N, 8.13.
I {Determinado: C, 79.79; H, 7.08; N, 8.04. IV (KBr) 3233, 3032, 1657, 1538, 1469, 1297, 1271, 960, 702 cm"1.
Exemplo 77 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-(9H-fluoren-9-1lamino)acetamida
Obteve-se o composto do título quando no pro-Icedimento do Exemplo 71 se substituiu uma quantidade adequada de Í9-fluorenilamina por benzilamina e se seguiu o procedimento ge-jral do Exemplo 71. Rendimento total, 7,19 g (36%). !Anal. para C27H30N2O:
Cale: C, 81.37; H, 7.59; N, 7.04.
Determinado: C, 81.05; H, 7.68; N, 6,84. iiv (KBr) 3309, 1655, 1499 , 1449, 740 cm"1.
Exemplo 7 8
Acido 4-/~£2-/~/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil7(fe nilmetil)-amino/-4-oxo-butanõico
Aqueceu-se em banho de vapor atê se dar a so-jlução, uma mistura de 0,65 g do produto do Exemplo 71 e 0,22 g [ |de anidrido succínico em 10 ml de EtoAc. Concentrou-se a mistura Mreaccional â secura, dissolveu-se em EtoAc, aqueceu-se em banho I - 48 -
de vapor durante 30 minutos, deixou-se repousar durante a noite â temperatura ambiente, concentrou-se â secura, e triturou-se com hexano/EtoAc, 20/1 para se obter o produto como um sólido. Rendimento total, 0,66 g (78%). ! ,Anal. para C 25H32N2°4·
Cale: C, 70.73; H, 7.60; N, 6.60.
Determinado: C, 70.40; H, 7.59; N, 6.36. IV (KBr) 3259, 3233, 3216, 1683, 1669, 1653, 1532, 1456, 1401, Ι700 cm”1 2 3 4 5. | Exemplo 79 12—/ Acetil(l,l-dimetil-2-feniletil)amino/-N-/ 2,6-bis(1-metile-i til)-fenil/acetamida 49 1 2 j Aqueceu-se em banho de vapor durante duas ho ras o produto do Exemplo 5 (0,73 g) e 30 ml de anidrido acético. Removeu-se o excesso de anidrido acético no evaporador rotativo e triturou-se o resíduo com hexano/EtoAc, 40/1.
Arrefeceu-se o sólido resultante por filtração para se obterem 0,59 g (73%) do composto do título. 3
Anal. para C26H36N2°2:
Cale: C, 76.43; H, 8.88; N, 6.86.
Determinado: C, 76.22; H, 8.77; N, 6.75. IV (KBr) 3476, 3433, 3272, 1698, 1645, 1637, 1213, 702 cm"1, i Exemplo 80 N-/ / /~2-/ /~~2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxoetil/ (2,2--difeniletil)amino/carbonil/glicina, éster de etilo 4 j 5
Aqueceu-se em banho de vapor durante uma hora juma mistura de 0,76 g do produto do Exemplo 70 e 0,31 g de iso-cianato acetato de etilo em 10 ml de EtoAc. Concentrou-se â secura a mistura reaccional e triturou-se o resíduo com hexano/Eto Ac 10/1 para se obter um sólido que se recolheu por filtração para se obter o composto do título. Rendimento total, 0,64 g ( 64%).
Anal. para C^H^N^O^:
Cale.: C, 73,17; H, 7.26; N, 7.76.
Determinado: C, 72.75; H, 7.65; N, 7.56. IV (KBr) 3356, 2962, 1750, 1747, 1744, 1663, 1653, 1522, 1490, 702 cm"1. ! Exemplo 81 2-/ Acetil/ / 4-(dlmetilamino)fenil/metil7amino7-N-/~2,6-bis(1--metiletil)fenil/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 79 se substitui uma quantidade adequada do jExemplo 73 pelo produto do Exemplo 5. Rendimento total, 0,41 g (73%). i! iíAnal. para C„,-H__N_0o: j , JJ J ώ
Cale: C, 73.31; H, 8.61; N, 10.26. ilDeterminado: C, 72.97; H, 8.76; N, 10.11. IV (KBr) 3292, 3244, 2961, 1695, 1683, 1662, 1652, 1646, 1524, 1444, 1235, 805 cm"1. j
Exemplo 82 N-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(fenilme-til)-acetamida
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 79 se substitui uma quantidade adequada do produto do Exemplo 71 pelo produto do Exemplo 5. Rendimento total p,51 g (79%). knal. para
Cale.: C, 75.38; H, 8.25; N, 7.64. peterminado: C, 75.01; H, 8.30; N, 7.35 tv (KBr) 2964, 1666, 1645, 1431, 736 cm"1. j Exemplo 83 I _ _ IST— (2,6-Dimetilfenil) -2-/ / N- (difenilmetil) -N- (fenilamino) carbo-: iil/-amino7acetamida
Obteve-se o composto do título quando no pro-bedimento do Exemplo 80 se substitui uma quantidade adequada do ‘produto do Exemplo 76, por uma quantidade adequada do produto do 70, e se substituiu uma quantidade adequada de isocianato 50
anWMfw;
de fenilo por isocianato acetato de etilo e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 80. Rendimento total, 1,30 g (96%).
Anal. para C30H29N3C>2ol/3 C4H3°2:
Cale. C, 76.35; H, 6.47; N, 8.52. ’Determinado: C, 75.18; H, 6.40; N, 7.90. IV (KBr) 3242, 2961, 1659, 1522, 1056, 697 cm”1.
Exemplo 84 |N-(2,6-bis(1-Metiletll)fenil//-2-/ (difenilmetil)-/ / 2-metoxife |nil)-amino/carbonil7-amino7acetamida | | Obteve-se o composto do título quando no pro- licedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada de i2-metoxiisocianato de fenilo por isocianato acetato de etilo e I jise substituiu uma quantidade adequada do produto do Exemplo 4 pe !lo produto do Exemplo 70 e se seguiu o procedimento geral do E-xemplo 80. Rendimento total, 1,56 g (76%).
Anal. para
Cale.: C, 76.47; H, 7.15; N, 7.64.
Determinado: C, 76.51; H, 7.08; N, 7.27. IV (KBr) 2963, 1695, 1683, 1662, 1652, 1496, 748 cm”1.
Exemplo 85 ;N-/ / / 2-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxoetil/(fenil-
Iletil)-amino/carbonil/glicina, ister de etilo '1 Obteve-se o composto do título quando no pro-
Icedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada do produto do Exemplo 71 pelo produto do Exemplo 70 e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 80.
Rendimento total, 0,77 g (88%).
Anal. para ^26H35^3^4:
Cale.: C, 68.85; H, 7.78; N, 9.26.
Determinado: C, 69.30; H, 7.79; N, 9.05. IV (KBr) 3362, 3238, 2962, 1732, 1649, 1515, 1262, 701 cm"1.
Exemplo 86 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / (fenilamino)carbonil/(fenll metil)-amino/acetamida
Obteve-se o composto do título guando no procedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada de isocianato de fenilo por isocianato acetato de etilo e se substituiu uma quantidade adequada do produto do Exemplo 71 pelo pro duto do Exemplo 70 e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 180- Rendimento total, 0,73 g (81%). j lAnal. para ^28^33^3^2:
Cale.: C, 75.82; H, 7.50; N, 9.47. |iDeterminado: C, 75.90; H, 7.55; N, 9.33. ίIV (KBr) 3261, 2962, 1683, 1667, 1652, 1533, 1445, 1311 cm-1 iÍ l·
I | Exemplo 87 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ 9H-fluoren-9-i1/ (propilamino) ί-carbonil/amino/acetamida I Obteve-se o composto do título quando no pro- :cedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada do i produto do Exemplo 77 pelo produto do Exemplo 70 e se substituiu uma quantidade adequada isocianato de propilo por isocianato ace tato de etilo e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 80. i IRendimento total, 0,73 g (68%). |Anal. para C^H^N^C^: iCalc.: C, 76.98; H, 7.71; N, 8.69. .Determinado: C, 76.63; H, 7.79; N, 8.47. jIV (KBr) 3278, 2966, 1736, 1719, 1636, 1539, 1452, 1230, 997, |701 cm_1.
Exemplo 88 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ gH-fluoren-g^-il/ (fenilamino) --carbonil/amino/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada do \ jproduto do Exemplo 77 pelo produto do Exemplo 70 e se substituiu ^juma quantidade adequada de isocianato de fenilo por isocianato 52
acetato de etilo e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 80. Rendimento total, 0,53 g (68%).
Anal. para C34H35N3°2:
Cale.: C, 78.89; H, 6.81; N, 8.12.
Determinado: C, 78.49; H, 6.71; N, 8.00. iiv (KBr) 3290, 2963, 1683, 1674, 1669, 1642, 1540, 1500, 1446, 1745 cm"1.'
Exemplo 89 |n-(2,6-Dietilfenil)-2-/ / / (2,6-dimetilfenil)-amino/carbonil/-|-(difenilmetil)amino/acetamida ij Obteve-se o composto do título quando no pro cedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada do Ηproduto do Exemplo 75 pelo produto do Exemplo 70 e se substituiu uma quantidade adequada de 2,6-dimetilisocianato de fenilo por isocianato acetato de etilo e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 80. Rendimento total, 0,98 g (94%).
Analisado para C34H37N3°2:
Cale: C, 78.58; H, 7.18; N, 8.09.
Determinado: C, 78.32; H, 7.33; N, 8.04. IV (KBr) 3352, 3349, 3296, 3286, 1655, 1647, 1639, 1601, 1519, 1515, 1451, 1306, 771, 698 em-1. 53 -1 1
Exemplo 90 ! jN-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / / (4-dimetilamino)fenil/-|-amino/-tioxometil/(fenilmetil)amino/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada do produto do Exemplo 71 pelo produto do Exemplo 70 e se substituiu uma quantidade adequada de isotiocianato de 4-dimetilaminofenilo por isocianato acetato de etilo.
Rendimento total, 0,84 g (80%).
Anal. para C^qH^qN^OS:
Cale.: C, 71.68; H, 7.62; N, 11.15.
Determinado: C, 71.74; H, 7.66; N, 10.89. IV (KBr) 3247, 3226, 2959, 1683, 1663, 1473, 1338, 1209, 1200, 699 cm
Ν-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / / / (4-dimetilamino)fenil/--amino/-tioxometil/(2,2-difeniletil)amino/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no pro-icedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada de isotiocianato de 4-dimetilaminofenilo por isocianato acetato de etilo e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 80. Rendimento total, 1/15 g (70%). ,Anal. para C^H^N^OS:
Cale.: C/ 74.96; H, 7.48; N, 9.45. ! Determinado: C, 74.93; H, 7.49; N, 9.08. jjIV (KBr) 3256, 2962, 1665, 1538, 1523, 1180 cm"1.
Exemplo 92 N-/~2,6-bis(1-Metiletll)£enil/-2-/ (difenilmetil)-/ / (4-metoxi-|fenil)-amino/-tioxometil//amino/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada de isotiocianato de 4-metoxifenil por isocianato acetato de etilo e se substituiu uma quantidade adequada e se substituiu o produto do Exemplo 4 pelo produto do Exemplo 70 e se seguiu o procedi mento do Exemplo 80. Rendimento total, 1,69 g (80%). ;Anal. para C35H39N3C>2S: iCalc.: C, 74.30; H, 6.95; N, 7.43. 'Determinado: C, 73.66; H, 6.83; N, 7.09. IV (KBr) 2964, 1662, 1513, 1497, 1361, 702 cm"1.
[ ! Exemplo 9 3 N-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil7~2~/ / /~/—4-(dimetilamino)fenil/-amino7-tioxometil/(difenilmetil)amino/acetamida
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada de isotiocianato de 4-dimetilaminofenilo por isocianato acetato de i ietilo e se substituiu uma quantidade adequada do produto do Exem * !plo 4 pelo produto do Exemplo 70 e se seguiu o procedimento do • IExemplo 80. Rendimento total, 0,38 g (33%). 54
Anal. para CggH^N^OS:
Cale.: C, 74.70; H, 7.31; N, 9.68.
Determinado: C, 73.62; H, 7.28; N, 9.06. ]IV (KBr) 3356, 2963, 1660, 1521, 1466, 1359, 1221, 703 em"1. 1 Exemplo 94 !n-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenil Imetil)-2-metoxibenzamida I Adicionou-se cloreto de 2-metoxi benzoilo (0, 65 g ) a uma mistura de 1,50 g do produto do Exemplo 4 e excesso 'jde trietilamina em 100 ml de EtoAc. Deixou-se a mistura reaccio-;|nal repousar durante 2 dias â temperatura ambiente e em seguida |jconcentrou-se â secura, dissolveu-se o resíduo em 250 ml de CH0 I!C12, lavou-se a solução orgânica com ácido sulfurico diluido, jsolução salina, solução de carbonato de potássio, e solução sali na. Secou-se a solução em MgSO^, filtrou-se, e concentrou-se num óleo que cristalizou com a adição de 1/1 de hexano/EtoAc para se iobter o composto do título. Rendimento total, 1,53 g (76%).
Anal. para
Cale.: C, 78,62; H, 7.16; N, 5.24.
Determinado: C, 77.39; H, 7.21; N, 4.73. IV (KBr) 3272, 2962, 1615, 1601, 1463, 1254, 752 cm"1. ; Exemplo 95 ;Ãcido_4-/ / / 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/--(difenilmetil)amino/carbonil/benzoico, éster de metllo
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 94 se substituiu uma quantidade adequada de cloreto de 4-metoxicarbonilbenzoilo por cloreto de 2-metoxiban-zoilo e se seguiu o procedimento do Exemplo 94. Rendimento total 1,82 g (86%).
Analisado para C3gH38N2°4:
Cale.: C, 76.84; H, 6.81; N, 4.98.
I jDeterminado: C, 75.81; H, 6.68; N, 4.56.
JlV (KBr) 3359, 2964, 1725, 1689, 1635, 1505, 1435, 1277, 743 cm"1 • j • 1 ! - 55 -
Exemplo 96 N-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/aino/-2-oxoetil/-N-(difenil-metil)-2-(trlfluorometil)benzamida
Obteve-se o composto do título guando no pro- j !cedimento do Exemplo 94 se substituiu uma quantidade adequada de .cloreto de 2-trifluorometilbenzoilo por cloreto de 2-metoxiben-jzoilo e se seguiu o procedimento do Exemplo 94. Rendimento total jl,77 g (82%). |Anal. para : jCalc.: C, 73,41; H, 6.16; N, 4.89.
Determinado; C, 73.39; H, 6.23; N, 4.89. IV (KBr) 3435, 2967, 2928, 1683, 1630, 1508, 1399, 1315, 1171, -1 755 cm i; Exemplo 97 N-/-2-/"/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenil imetil)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutamida
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 79 se substituiu uma quantidade adequada do produto do Exemplo 4 pelo produto do Exemplo 5 e se substituiu (uma quantidade adequada de anidrido heptafluorobutírico por anidro acético e se seguiu o procedimento do Exemplo 79. Rendimento ítotal, 1,33 g (59%).
Anal. para C3]_H3]_F7N2°2 :
Cale.: C, 62.41; H, 5.24; N, 4.70. !i (Determinado; C, 61.72; H, 5.11; N, 4.27. |IV (KBr) 3340, 1703, 1687, 1659, 1497, 1232, 1217, 700 cm-1. i
Exemplo 98 N-/ 2t/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(DIFEnil-metil)-4-nitro benzamida
Obteve-se o composto do título quando no proce jdimento do Exemplo 94 se substituiu uma quantidade adequada de (cloreto de 4-nitrobenzoilo por cloreto de 2-metoxibenzoilo e se
I jseguiu o procedimento do Exemplo 94. Rendimento total, 1,60 g 1(78%) . 56 í
* 34 35 3 4'
Cale.: C, 74.29; Η, 6.42; Ν, 7.64.
Determinado: C, 74.28; Η, 6.38; Ν, 7.36. IV (KBr) 3352, 2965, 1684, 1637, 1523, 1507, 1352, 1313, 862, 701. i|
Exemplo 99 Ν-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenil metil)-2,5-dimetoxibenzamlda ;i i Obteve-se o composto do título quando no pro- !cedimento do Exemplo 94 se substituiu uma quantidade adequada de jcloreto de 2,6-dimetoxibenzoilo por cloreto de 2-metoxibenzoilo jje se seguiu o procedimento do Exemplo 94. Rendimento total, 1,69 I'g (80%) . j! lAnal. para C3gH4oN2°4:
Calculado: C 76.57; H, 7.14; N, 4.96.
Determ.: C, 76.72; H, 7.14; N, 4.65. jiv (KBr) 3392, 2967, 1680, 1653, 1641, 1500, 1432, 1222, 1038, 749 cm *".
Exemplo 100 N-/ 2-/ (2,6- (1-dimetiletil)£enil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenilme Itil) -benzamida j Obteve-se o composto do título quando no pro- jcedimento do Exemplo 94 se substituiu uma quantidade adequada do jproduto do Exemplo 75 pelo produto do Exemplo 4 e se substituiu juma quantidade adequada de cloreto de 2,5-dimetoxibenzoilo por Icloreto de 2-metoxibenzoilo e se seguiu o procedimento do Exemplo 94. Rendimento total, 0,35 g (51%).
Anal. para C32H32N2°2:
Cale.: C, 80.64; H, 6.66; N, 5.88.
Determinado: C, 80.29; H, 6.66; N, 5.79. IV (KBr)3304, 3029, 2966, 1695, 1672, 1640, 1601, 1539, 1521, 1448, 1223, 752, 740 cm"1. 57 i
Exemplo 101
Acido N-/ / 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-(2,2-difenilmetil)amino/-4-oxobutan5ico
Obteve-se o composto do título quando no pro-ícedimento do Exemplo 78 se substituiu uma quantidade adequada do jproduto do Exemplo 70 pelo produto do Exemplo 71 e se seguiu o procedimento do Exemplo 78. Rendimento total, 1,69 g (80%).
Anal. para C_„H„oNo0.:
Ju J O Li 4 ÍCalc.: C, 74,68; H, 7.44? N, 5.44. jDeterminado: C, 72.45; H, 7.40; N, 4.99. |IV (KBr) 3271, 3264, 2962, 1721, 1702, 1696, 1652, 1637, 1451, . í1178, 701 cm \ ! i 11
Exemplo 102 N-/ 2-/ /"2,6-bis (1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(9H-fluo ren-9-il)benzamida | Obteve-se o composto do título quando no pro cedimento do Exemplo 94 se substituiu uma quantidade adequada do produto do Exemplo 77 pelo produto do Exemplo 4 e se substituiu uma quantidade adequada de cloreto de benzoilo por cloreto de 2--metoxibenzoilo e se seguiu o procedimento do Exemplo 94, Rendi-jmento total, 0,56 g (76%). ;Anal. para C34H34N2^2: :Calc.; C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57. iDeterminado: C, 80.54; H, 6,95; N, 5.17. IV (KBr) 3357, 2963, 1691, 1631, 1601, 1501, 1453, 1399, 1217, 750, 742 cm"1. i
Exemplo 103 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ bis(fenilmetil)-amino/acetami da
Misturou-se o produto do Exemplo 71 (0,72 g) com 0,42 g de brometo de benzilo, e excesso de trietilamina em |50 ml de EtoAc e em seguida aqueceu-se em banho de vapor 2 horas. ] Concentrou-se a mistura reaccional â secura, retomou-se o resí-íduo em EtoAc, filtrou-se a solução e em seguida concentrou-se nun. 58
sólido branco. Purificou-se o sólido por cromatografia de gel de sílica(70-230 malhas) utilizando hexano/EtoAc, 1/1, como eluente, Obteve-se o produto como um sólido branco. Rendimento total, 0,3'! g (36%).
Anal. para C28H34K20:
Cale. : C, 81.12; H, 8.27;· N, 6.75. jDeterminado: C, 80.94; H, 8.36; N, 6.40. IV (KBr) 3317, 2966, 2833, 1667, 1494, 1486, 1473, 702 cm"1. ;; Exemplo 104 j N-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(fenilme Itil)glicina, éster de etilo I, jí Obteve-se o composto do título quando no pro-
Jcedimento do Exemplo 103 se substituiu uma quantidade de ácido :bromoacético éster de etilo, pelo brometo de benzilo e se seguiu jo procedimento geral do Exemplo 103. Rendimento total, 0,64 g ! (50%)
Anal. para C25H34N2°3:
Cale.: C, 73.14; H, 8.35; N, 6.82.
Determinado: C, 73.17; H, 8.47; N, 6.55. IV (KBr) 3277, 2967, 1730, 1678, 1496, 1204, 799 cm"1.
Exemplo 105 Ãcido /”"2-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxoetil/-f9H-flu oren-9-il)carbamico, éster de fenilo
Obteve-se o composto do título quando no procedimento do Exemplo 94 se substituiu uma quantidade adequada do iproduto do Exemplo 77 pelo produto do Exemplo 4 e se substituiu uma quantidade adequada de cloreto de fenoxicarbonilo por cloreto de 2-metoxibenzoilo e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 94. Rendimento total, 04 g (82%).
Anal. para C34H34N2°3:
Cale.: C, 78.74; H, 6.61; N, 5.40.
Determinado: C, 78.87; H, 6.70; N, 5.30. IV (KBr) 3313, 1714, 1701, 1685, 1653, 1507, 1442, 1383, 1202, 744 cm 1. - 59 -
Exemplo 106 N-(2,6-Dietllfenil)-2-/ / / / 4-(dimetilamlno)fenil/amlno/tioxo-
Imetil/-(dlfenllmetil)amino /acetamida i ! Obteve-se o composto do título quando no pro- i icedimento do Exemplo 80 se substituiu uma quantidade adequada de lisotiocianato de 4-dimetilaminofenilo por isocianato acetato e- ί jitilo e se substituiu uma quantidade adequada do produto do Exem- I i ilplo 4 pelo produto do Exemplo 70 e se seguiu o procedimento do jExemplo 80. Rendimento total, 0,68 g (62%). iiAnal. para C^^H^gN^OS: jjcalc. : C, 74.15; H, 6.95; N, 10.17. I!Determinado: C, 76.21; H, 6.98; N, 8.98. !'IV (KBr) 3233, 1652, 1539 , 1522, 1509, 1362, 702 cm""1. i|
I II ti ;| Exemplo 107 i t __ _ — —. _ 5 /_ 2-/ 2,6-bis- (1-metiletil) fenil/amino/-2-oxoetil/-carbamato de |(S)-1,l-dimetiletilo
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 20, mas utilizando uma quantidade adequada de N-boc-glisina em vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina, p.f. 130--135°C. jj Exemplo 108 j' (S) -N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/- -/ (fenilmetil) -amino/-benze jinopropanamida 1 Aqueceu-se uma solução de (S) - <*· -amino-N-/2,6- i _ j-bis (1-metiletil)fenil/benzenopropanamida (1,0 g 3,1 mmol) e ben-jzaldeido (0,33 g, 3,1 mmol) em tolueno (100 ml) sob refluxo durante 1 hora com remoção azeotropica de agua seguido de arrefecimento (25°C). Adicionou-se um equivalente de níquel de Raney â solução resultante, agitou-se vigorosamente a suspensão resultante em hidrogénio (365 kPa, 82 min a 25°C. Filtrou-se a suspensão resultante, e concentrou-se o filtrado. Triturou-se o óleo resul- ! . ;tante com éter/hexano (1:1), e recolheu-se o precipitado resul- I ~ • tante por filtraçao para se obterem 0,27 g (21%) do composto do 60 [ título, p.f. 120-124°C.
Exemplo 1G9 (S) -N-/ 2,6-bis (1-Metlletil) fenil/-4- (fenilmetoxi) - * -/ (fenilme Ítil)-amlno/-benzenopropanamlda ί Aqueceu-se uma solução de (S)- «-amino-4-fenil jmetoxi)-N-(2,4,6-trifluorofenil)benzenopropanamida (1,0 g, 2,3 |'mmol) e benzaldeido (0,25 g, 2,3 mmol) em tolueno sob refluxo ; j icom remoção azeotrõpica de ãgua (1 hora) . Arrefeceu-se a solução resultante (25°C), em seguida adicionou-se metanol (30 ml) e um excesso de borohidreto de sodio, e agitou-se a suspensão resul-itante (2 h, 25°C) . Adicionou-se H2C>2 aquoso a 3% (cerca de lOml) iâ mistura resultante, e agitou-se novamente a mistura resultante I o j| (1 hora, 25 C) . Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (200 ml) i|lavou-se com ãgua (2 x 100 ml) , lavou-se com solução salina (1 x ! i |x 100 ml), em seguida secou-se (MgSO^) e concentrou-se. Triturou -se o õleo resultante com êter/hexano (1:1), e recolheu-se o pre cipitado resultante por filtração para se obterem 0,11 g (9,1%) do composto do título, p.f. 127-129°C.
Exemplo 110 Z 2-/ / 2,6-bis(1-metlletil)-fenil/amino/-2-oxo-l-fenilmetil)e-til/metilcarbamato de (+)-(1,1-dimetiletilo | Preparou-se o composto do título empregando o ^processo do Exemplo 20, mas utilizando uma quantidade adequada de (+)-N-boc-N-metilfenilalanina em vez de N-boc-O-benzil-(L)- -tirozina. I o
ip.f. 90-92°C H, 6.39. 8.52, N, 6.20.
Anal. para C27H38N2°3: Cale.: C, 73.94; H, 8.73; Determinado: C, 73.92; H,
Exemplo 111 \/~2-/ l_ 2,6-bis (1-metiletil) -fenil/amino/-2-oxo-l-f enilmetil) e-• [til7metilcarbamato de(s)-(1,1-dimetiletilo 61 -
Preparou-se o composto do título como um oleo empregando o processo do Exemplo 20, mas utilizando uma quantida de adequada de (S)-N-boc-N-metilfenilalanina em vez de N-boc-O--benzil-(L)-tirosina. ' H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 7.51 (S, 1H), 7.2 (m, 8H), 5.07 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.90 (S, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.48 (S, 9H), 1.08 (d, 6H), e 1.04 (d, 6H).
Exemplo 112 Ãcido (s)-/~l-/~ΓC2/6~bis (1-Metiletil) fenil/amino/carbonil/-3--fenilpropil/-carbamico, éster de 1,1-dimetiletilo í Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 20, mas utilizando uma quantidade adequada jde ãcido (S)-N-boc-Λ -amino-4-fenilbutanóico em vez de N-boc-O--benzil-(1)-tirosina, p.f. 193-197°C.
Exemplo 113 (S)-2-Amino-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/propanamlda
Preparou-se o composto do título empregando o i processo do Exemplo 22, mas utilizando uma quantidade adequada de ãcido (S)-/ 2-/ 2,6-bis(metiletil)-fenil/-amino/-l-metiletil/ carbâmico, éster de 1,1-dimetiletilo em vez de / 2-/ 2,6-bis(1--metiletil)-fenil/amino/-2-oxo-l-/ 4-(fenilmetoxi)fenil/metil/ !etil/-carbamato de (S)-(1,1-dimetiletilo, p.f. 118,5-121,5°C.
Exemplo 114 ; j(S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (difenilmetil)amino/propa [namida | Aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas uma so jlução de (S)-2-amino-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/propanamida (5,0 g, 20 mmol), brometo de benzidrilo (5,0 g, 20 mmol), e trie tilamina (2,8 ml, 20 mmol) em acetonitrilo (100 ml). Arrefeceu--se a solução resultante (25°C) e concentrou-se em vazio. Reto-|mou-se o resíduo em acetato de etilo (300 ml) , lavou-se com ãgua (1 x 100 ml), lavou-se com bicarbonato de sédio saturado (1 x 100 (ml) , lavou-se com solução salina (1 x 100 ml) , em seguida secou-
-se (MgSO^) e concentrou-se em vazio. Recristalizou-se o solido resultante de êter/hexano para se obterem 4,77 g (57,1%) do composto do título como cristais finos brancos, p.f. 134-138°C i Exemplo 115 , (S)-N-/ 2-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-l-metil-2-oxoetll/- ij - -f enilbenzenoacetamida i ! Adicionou-se uma solução de cloreto de difenil iacetilo (0,93 g, 4,0 mmol) em THF (5 ml) a uma solução arrefeci-S;da (0°C) de (S)-2-amino-N-/ 2,6-bis (1-metiletil)-fenil/propanami |da (1,0 g, 4,0 mmol) e trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) em THF j (20 ml), gota a gota por meio de uma pipeta. Removeu-se o banho Ide gelo e agitou-se a suspensão resultante (1 hora, 25°C). Dilu-!jiu-se a suspensão resultante com diclorometano (200ml) , lavou-se !com HC1 IN (2 x 65 ml), lavou-se com solução salina (1 x 69 ml), lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (1 x 65 ml), novamente com solução salina (1 x 65 ml) em seguida secou-se (MgS04) e concentrou-se em vazio. Recristalizou-se o sólido resultante de acetato de etilo para se obterem 1,36 g (76,3%) do composto do título como um sólido branco, p.f. 264-265, 5°C.
Exemplo 116 jÃcido (S)—/ 2-/~~/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxo-l-/ / 4 -(fenilmetoxi)fenil/metil/etil/carbâmico, éster de metilo
Adicionou-se cloroformato de metilo (0,97 ml, 12,5 mmol) a uma solução arrefecida (0°C) de (S)- Λ-amino-N-/ 2,6-bis (1-metiletil)fenil/-4-(fenilmetoxi)benzenopropanamida (4,50 g, 10,5 mmol) e trietilamina (1,75 ml, 12,5 mmol) em THF | (125 ml). Agitou-se a suspensão resultante (1 hora, 0°C) em seguida filtrou-se, e concentrou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (300 ml), lavou-se com água (1 x ml), la vou-se com bicarbonato de sódio saturado (1 x 100 ml), lavou-se com solução salina (1 x 100 ml), em seguida secou-se (MgSO^) e concentrou-se em vazio. Recristalizou-se o sólido resultante de . acetato de etilo para se obterem 3,0 g (59%) do composto do tí-*; tulo, p.f. 179-182°C.
• I 63
Exemplo 117 (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/- (dlmetilamlno)-4-(fenilme-toxl)benezenopropanamida í Agitou-se â temperatura ambiente (3 horas) uma solução de (S)-N-/ 2,6-bis(l-Metiletil)fenil/-aL-(dimetila-;mino)-4-(fenilmetoxi)-benzenopropanamida (3,0 g, 7,0 mmol), for-jmaldeido aquoso a 30% (2,1 ml, 21 mmol), e cianoborohidreto de !'s5dio (0,88 g, 14 mmol) em etanol (100 ml) e, utilizando bromo-jicresol verde como indicador, manteve-se num ponto de azul-verde Jpela adição de HC1 aquoso 1,0 N. Concentrou-se a mistura resul-5tante. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (300 ml), lavou-jl-se com bicarbonato de sõdio saturado (1 x 100 ml) , lavou-se com !i iisolução salina (1 x 100 ml) , em seguida secou-se (MgSO^) e con-|centrou-se em vazio. Cristalizou-se o 5leo resultante por tritu-|ração com êter/hexano para se obterem 2,3 g (72%) do composto do jtítulo, p.f. 103-107°C.
I i
Exemplo 118 (S) -N-/~~2,6-bis (1-Metiletil) fenil- -/ (difenilmetil) amino/-4-(fenilmetoxi)benzenopropanamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 114, mas utilizando uma quantidade adequada jde (S)-Λ-amino-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-4-(fenilmetoxi) benzenopropanamida em vez de (S)-2-amino-N-/ 2,6-bis(1-metiletil) fenil/propanamida, p.f. 148,5-150°C t
I ! Exemplo 119 | Ãcido (S)-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/ amino/-l-metil-2-oxoetil/metilcarbâmico, éster de 1,1-dimetileti-_ lo
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 20, mas utilizando uma quantidade adequada de N-boc-N-metil-(L)-alanina em vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosi-na, p.f. 108-110°C.
I i ; i > | ‘ - 64 -
Exemplo 120 Ãcido (S)—/ 2-Oxo-l-/ / 4-(fenilmetoxi)fenil/metil/-2-/ (2,4,6-trimetoxifenil)amino/etil/carbâmico, éster de 1,1-dimetiletilo
Preparou-se o composto do título empregando o
I 'processo do Exemplo 20, mas utilizando uma quantidade adequada de cloreto de 2,4,6-trimetoxianilina e trietilamina em vez de 2,6-diisopropilanilina, p.f. 89-95°C. :i
Exemplo 121 ; Ãcido (S)-/ lH-Indol-3-ilmetil)-2-ΟΧΟ-2-/ 2,4,6-trimetoxifenil) jamino/-etil/-carbamico, éster de 1,1-dimetiletilo ! Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 20, mas utilizando uma quantidade adequada de N-boc-(L)-triptano em vez de N-boc-O-benzil-(L)-tirosina e utilizando uma mistura de cloreto de 2,4,6-trimetoxianilina e trietilamina em vez de 2,6-diisopropilanilina, p.f. 89,5-97,5°C.
Exemplo 122 (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (2-naftalenil)fenilmetil/ i -amlnoacetamida
Adicionou-se N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/--2-bromoacetamida (1,1 g, 3,4 mmol) a uma solução de trietilami-ina (0,6 ml), 4,2 mmol) e amino(2-naftil)fenilmetano (1,0 g, 4,2 mmol) em tolueno (10 ml), Aqueceu-se a mistura sob refluxo duran te 3 horas. Após arrefecimento e filtração, concentrou-se o filtrado. A cromatografia rápida em gel de sílica (3:7 acetato de |etilo/hexano)produziu 1,4 g de uma espuma branca, que se recris- i talizou (acetato de etilo/hexano) e produziu 1,0 g (69%) de produto como um sólido branco, p.f. 146-148°C. IV (KBr) 3248, 2962, 1656, 1507, 1493, 1452, 816, 747, 701 cm-1; 1½ RMN (250 MHz, CDC1.J Ô 8.61 (s, 1H) , 7.90-7.77 (m, 4H) , 7.50-! o -7.15 (m, 11H), 5.12 (s, lH), 3.56 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.48 (brs, 1H), 1.20 (d, 12H).
Anal. para C^H^^O:
IjCalc. : C, 82.63; H, 7.60; N, 6.22. • iDeterminado: C, 82.32; H, 7.63; N, 5.98. 65 *
Exemplo 123 (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil7~2~/ (4-bromofenil)fenilmetil/ -aminoacetamida ! Preparou-se o composto do título empregando ,o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino(4-bromofenil)fenilmetano em vez de amino(2-naftil)fe Ínilmetano, p.f. 154-155°C. li i! !i Exemplo 124 Ϊ !(+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)£enil/-2-/ (4-metoxifenil)fenilmetil/' ;-aminoacetamida ! Preparou-se o composto do título empregando o jl jjprocesso do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada jide amino (4-metoxifenil)-fenilmetano em vez de amino(2-naftil)fe-nil metano, p.f. 117.118°C. i j Exemplo 125 í _ _ _ (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ fenil-(2-tienil)metil/- aminoacetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada Ide aminofenil(2-tienil)metano em vez de amino(2-naftl)fenil)meta no, p.f. 164-166°C. : Exemplo 126 (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ fenil(2-piridinil)metil/--aminoacetamida li
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de aminofenil(2-piridinil)-metano em vez de amino(2-naftil)fenil metano, p.f. 135-136°C.
Exemplo 127 l (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (1-naftalenil)fenilmetil/ • -aminoacetamida 66
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino(1-naftil)fenilmetano em vez de amino(2-naftil)fenilmeta no, p.f. 149-151°C. i Exemplo 128 (+)-N-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ bis(2-piridinil)metil/--aminoacetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequa- í "da de amino-bis(2-piridinil)-metano em vez de amino(2-naftil)fe-jnilmetano, p.f. 134-135°C. í Exemplo 129 (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / 4-(dimetilamino)fenil/ fenilmetil-aminoacetamida
Preparou-se o composto do título empregando o !processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino/ 4-(dimetilamino)-fenil/fenilmetano em vez de amino (2--naftil)-fenilmetano, p.f. 116-117°C. ' Exemplo 130 (+)-N-/~2,6-bis(1-metiletil)fenil7~2~/~(4-hidroxifenil)fenilmeti]. 7-aminoacetamida ; Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino(4-hidroxifenil)-fenilmetano em vez de amino(2-naftil) jfenilmetano, p.f. 190-192°C.
Exemplo 131 (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil7-2-/~l-/~(l-nftalenil)etil/--amino/-acetamida
Preparou-se o composto do título empregando o . proceseo do Exemplo .122, mas utilizando uma quantidade adequada ide (S)-1-(1-naftil)-etilamina em vez de amino (2-naftil) fenilme- 67 i tano, p.f. 154-155°C. / 1_/^3 = “8.6°C (1.08%, CHC13) .
Exemplo 132 (R)-N-/ 2,6-bis(1-Metlletil)fenil/-2-/ (1-naftalenil)etil/amino/ j-acetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adeq.ua-|| da de (R)-1-(1-naftil)-etilamina em vez de amino (2-naftil) fenil-|j metano, p.f. 153-155°C. /V ~/13 = +8.8, (1.0%, CHC1,). !i Cl ô ! Exemplo 133 ii (R) -N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/ (1-feniletil) amino/acêta-!'mida !| Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de (R)- Λ-metilbenzilamina em vez de amino(2-naftil)fenilmetano, p.f. 119-120°C. = +34 (l.l*f CHC13).
Exemplo 134 (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (1-feniletil)amino/acõta-mida
Preparou-se o composto do título empregando o |iprocesso do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada jde (S)- Λ -metil benzilamina em vez de amino(2-naftil)fenilmetano, p.f. i20-i2i°c. = "36 d** chci3).
Exemplo 135 | (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ 1-(2-metoxifenil)etil/--aminoacetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de 1-(2-metoxifenil)-etilamina em vez de amino(2-naftil)fenilmetano, p.f. 68-70°C. ( 68
Exemplo 136 (4·) -N-/~2,6-bis (l-Metiletil) fenil/-2-/ 1- (2-piridinil) etil/-ami-noacetamida ; Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de 1-(2-piridinil)-etilamina em vez de amino(2-naftil)fenilmeta-no, p.f. 99-101°C. i:
Exemplo 137 N-/~2,6-bis(l-Metiletil)fenil/-2-/ / bis(4-clorofenil)metilamina jj /-acetamida. || Preparou-se o composto do título empregando jj o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequa-|da de amino bis(4-clorofenil)metano em vez de amino(2-naftil)fe-nilmetano, p.f. 180-181°C.
Exemplo 138 (+)-N-/~2,6-bis(l-Metiletil)fenil/-2-/ / (4-fluorofenil)fenilme-til/amino-acetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada jde amino(4-fluorofenil)-fenilmetano em vez de amino(2-naftil)fe-Inilmetano, p.f. 161°C. j !
Exemplo 139 (+)-N-/ 2,6-bis(l-Metiletil)fenil/-2-/ / (2-metoxifenil)fenilme-til/amino-acetamida i i ! Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino(2-metoxifenil)-fenilmetano em vez de amino(2-naftil)fe-inilmetano, p.f. 133-134°C.
Exemplo 140 (+)-N-/~2,6-bis(l-Metiletil)fenil/-2-/ / (4-metilfenil)fenilme-til/amino/- acetamida 69
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino(4-metilfenilmetil)fenilmetano em vez de amino(2-naftil) fenilmetano, p.f. 165-166°C. í
Exemplo 141 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / bis(4-fluorofenil)metil/ami no/-acetamida li Preparou-se o composto do título empregando o il processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada !j de amino-bis (4-fluorofenil) metano em vez de amino(2-naftil)fenil |jmetano, p.f. 150-151°C. jj Exemplo 142 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / bis(4-metoxifenil)metil/ami | no/-acetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino bis(4-metoxifenil)-metano em vez de amino(2-naftil)fenij. metano, p.f. 84-85°C.
Exemplo 143 (+)-N-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / (3-metilfenil)fenilme-| til/amino/-acetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino(3-metilfenil)fenilmetano, em vez de amino(2-naftil)fenilmetano, p.f. 119-120°C. ii
Exemplo 144 (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / (2-clorofenil)fenilme-t il/amino/acetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada • de amino ( 2 clorofenil ) -fenilmetano em vez de amino (2-naf- 70
til)fenilmetano, p.f. 119-121 C.
Exemplo 145 (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / (2-metilfenil)fenilme-;til/amino/-acetamida
Preparou-se o composto do título empregando o jprocesso do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada !de amino(2-metilfenil)-fenilmetano em vez de amino(2-naftil)fe- li o ^nilmetano, p.f. 163-164 C.
Exemplo 146 ii i (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / til/amino/-aeetamida (4-nitrofenil)fenilme- | Preparou-se o composto do título empregando o jjprocesso do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada !de amino(4-nitrofenil)-fenilmetano em vez de amino(2-naftil)fenilmetano, p.f. 177-179°C.
Exemplo 147 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / bis(3-(trifluorometil)fenil) metil/-amino/acetamida
Preparou-se o composto do titulo empregando o jíprocesso do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada jde amino-bis/~3-(trifluorometil)fenil/metano em vez de amino (2-j-naftil)fenilmetano, p.f. 144-145°C. i j
Exemplo 148 (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / (3,5-dimetoxifenil)fenil metil/-amino/acetamida
Preparou-se o composto do título empregando o processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de amino/~~3,5-dimetoxifenil)-fenilmetano em vez de amino (2-naftil) fenilmetano, p.f. 111-112°C. 71 -
Exemplo 149 Ãcido (+) -3-/ / / 2-/ / 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxoe-til7amino7~fenilmetil/benz5ico, éster de metilo
Preparou-se o composto do título empregando o i !processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de éster 3-(aminofenilmetil)-benzoicacidmetil em vez de amino(2-naftil)fenilmetano, p.f. 131-132°C. | ;j Exemplo 150 l· | ( + ) -N-/~~2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/ / / 3- (hidroximetil) fenil/ -fenilmetil/amino/acetamida I, Preparou-se o composto do título pela redução do produto do Exemplo 149 por LÍA1H4 â temperatura ambiente, p. f. 57-62°C.
Exemplo 151 i Ãcido (+)-3-/~/ / 2-/~/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoe-til/amino/-fenilmetil/benz5ico | Preparou-se o composto do título pela hidrõli se do produto do Exemplo 149 por NaOH em metanol aquoso, p.f. 190-191°C. J Exemplo 152
I ÍAcido (+) -4-/ /_ / 2_-/ / 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxoe~ til/amino/-fenilmetil/benz5ico, éster de metilo
Preparou-se o composto do título empregando o jprocesso do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada de ãcido 4-(aminofenilmetil)benzõico, éster de metilo em vez de amino(2-naftil)-fenilmetano, p.f. 139-140°C.
Exemplo 153 Ácido (+)-4-/ / / 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoe- j _ _ _ • ;til/amino/-fenilmetil/benz5ico 72
Preparou-se o composto do título pela hidrólise do produto do Exemplo 152 por NaOH em metanol aquoso, p.f. 245-246°C.
Exemplo 154 j: (+) -N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/~/ (3,5-dimetoxifenil) (2- !-metilfenil)metil/amino/acetamida
I j Preparou-se o composto do título empregando o i|processo do Exemplo 122, mas utilizando uma quantidade adequada j!de amino(3,5-dimetoxifenil) (2-metilfenil)metano, p.f. 138-139°C.
II !! j| Exemplo 155 ; (+) -2-/ Acetil/ (3,5-dimetoxifenil) (2-metilfenil) -metil/amino/-|~N~/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/acetamida j Adicionou-se cloreto de acetilo (0,08 g, 1.0 jmmol) a uma solução bem agitada de (+)-N-/ 2,6-/ bis-(1-metile-!til)feni1/-2-/-(3,5-dimetoxi)-(2-metilfenil)metil/amino/acetami-da (0,48 g, 1.0 mmol), trietilamina (0,1 g, l,o mmol) em tolueno (20 ml). Agitou-se a suspensão resultante durante 30 minutos e filtrou-se. Diluiu-se com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se com solução salina (1 x 50 ml), bicarbonato de sódio saturado (1 x 50 ml), com solução salina novamente (1 x 50 ml), em segui-jda secou-se (MgSO^) e concentrou-se. A cromatografia rápida em :gel de sílica (1:1 acetato de etilo/hexano) produziu 0,45 g de Isólido branco, que se recristalizou (acetato de etilo/hexano) pa ra produzir 0,33 g (64%) de produto, p.f. 142-145°C.
I i | Exemplo 156 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-(+)-/ (2,2-difeniletil)amino/-ben zenoacetamida
Obteve-se o composto do título quando no proce dimento da Fase 2, do Exemplo 39, se substituiu uma quantidade adequada de 2,2-difeniletilamina por benzil amina e se seguiu o jprocedimento geral do Exemplo 39, p.f. 174-176°C. 73
Exemplo 157 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-(+)-/ (2-£eniletil)-amino7~benze- noacetamida í | Obteve-se o composto do título quando no pro- !cedimento da Fase 2, do Exemplo 39, se substituiu uma quantidade adequada de feniletilamina por benzilamina e se seguiu o pro-j; cedimento geral do Exemplo 39, p.f. 120-123°C. jj Exemplo 158 !; _ _ !; N-/ 2,6-bis (1-Metiletll) fenil/- (+) - (hexilamino) -benzenoacetamida
Obteve-se o composto do título quando no pro-|! cedimento da fase 2, do Exemplo 39, se substituiu uma quantida-|de adequada de hexilamina por benzilamina e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 39, p.f. 110-112°C. í
Exemplo 159 N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-bromoacetamida
Adicionou-se gota a gota brometo de bromoaceti lo (17,0 g, 84,6 mmol) a uma solução bem agitada arrefecida em gelo de 2,6-diisopropilanilina (10,0 g, 56,4 mmol) em acetona (25 ml) e água (25 ml) contendo acetato de sódio (15,3 g, 122,8 mmol). Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante uma hora e em seguida diluiu-se com água (100 ml). Filtrou -se o produto e lavou-se com agua arrefecida, bicarbonato de só- 'í dio saturado, novamente com agua, e finalmente com hexano. Secou -se em vazio a 40°C para se obterem 14,5 g (86%) do composto do título como um sólido branco 1H RMN consistente com o composto
I do titulo.
Obteve-se a N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2--bromofenilacetamida quando no procedimento do Exemplo 159, se substituiu uma quantidade adequada de brometo de <*· -bromofenil-acetilo por brometo de bromoacetilo e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 159. 74
QUADRO I
Esquema 1: halo C-Í halo + RNH, Λ R1 R2 > RNHCC halo/\ R1 R2
(D (2) (3) (3) + H2NR3
I íí f4 RNHCC-NHR-·-> RNHCCNR, /\R1 R2 /\ '1 R2 (4) (5) (6)
Esquema 2:
Q 8 H0CCNHo-ΛR1 R2
BOC halo 0 O II II
HOC-C-NHCOB ΛR1 R2 (7) (8) 8 8 RNHC-C-NHCOB — —^ rnhI-c-nh.·— -> Formula I /\ /\ R2 R1 R2 (9) (10) 75
^“SSSíSEí.r^---- 1'., ‘"‘-'^ZLKT.
QUADRO II
Br-(CH2) -Br (CH2)
Ar(CH2) -CN r
> Ar-C -J
Base
CN (11) (13)
Pd/C H,
Ar Γ.-ç.__'
(CHJ r o/ C-NH, (CH ) Ar-C n I CH2-NH2 (15) H2°
Br,
OH ‘(CH,
Ar-C__J s
I 2 (14) NH, 76 (16)

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparação de um composto com 'a formula R. O R, RNHCC-N /\ \ R-. R- na qual R ê (a) fenil (CH2)n-em que n i de zero a 2 e em que o anel fenilo não i substituído ou i substituído com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono e que é linear ou ramificado, alcoxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono e que ê linear ou ramificado, fenoxi, hi-droxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono, -NR,-Rg em que R5 e Rg são independentemente hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, (b) 1- ou 2-naftilo que não ê substituído ou que ê substituído com um a tris substituintes escolhidos de entre alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono e que ê linear ou ramificado, alcoxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono e que ê linear ou ramificado, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono, -NR^R^ em que R^ e R^ são como atrás definidos, R^ ê (a) ê hidrogénio ou, (b) alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono e é linear ou ra mifiçado, 77
    (a) (b) (c) (d) !'” li (f) 1' (g) R2 e hidrogénio, uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 ãtomos de carbono e que é saturada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações, £-fenilmetoxibenzilo, -CH,
    -CH2CH2S(0)o.2CH3, ou fenilo, 1- ou 2-naftilo que não ê substituído ou ê substitui do com um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo contendo de 1 a 4 ãtomos de carbono e que ê linear ou ramifi cado, alcoxi contendo de 1 a 4 ãtomos de carbono, hidroxi, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo, ou amino, o grupo R11 -(CH2)t-C-(CH2)w-R13 I R12 no qual t ê zero a 4, w é zero a 4 com a condição de que a soma de t e w não seja superior a 5, R^ e R12 são independentemente escolhidos de entre hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou quando R^ ê hidrogénio, R^2 ser escolhido de entre os grupos definidos por R-j.3' e R^3 é um grupo heterocíclico monocíclico ou aromático conten do de 1 a 3 ãtomos de azoto, oxigénio ou enxofre, fenilo, Ιου 2-naftilo, ou fenil 1- ou 2-naftilo substituído com um a três substituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 6 ãtomos de carbono, fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroximetilo, trifluorometilo, -C00H, COOalquilo em que alquilo tem de 1 a 4 ãtomos de carbono, e ê linear ou ramificado, -NR..R, em que R-, e D O o R,. são como atrás definidos, ou -CH0NRcR., em que R,. e Rr são 6 2 5 6 ^56 78 -
    como atrás definidos, (h) R^ e r2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono, R3 é (a) hidrogénio (b) uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações, (c) o grupo -CTjiq-C-KVr-ta (CVs ji na qual q ê zero a 3, r é zero a2, sê2a6, e Ar é fenilo li ii 1- ou 2-naftilo, fenilo ou 1- ou 2-naftilo substituído com alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, al-coxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, hidro xi, benziloxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, -NH-COCHg, -CONH2/ -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono e ê linear ou ramificado, -CE^COO H, -CH2CONH2, -NR^Rg em que R7 e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em que o ã-tomo de carbono terminal ê opcionalmente substituído com o | grupo ORg em que ê hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo contendo de 2 a 5 átomos de carbono, i benzoilo, ou R,. e Rg tomados em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente interrompido com um átomo de oxigénio ou -NRg, em que Rg é como atrás definido, -CE^NR^Rg em que R^ e Rg s.ão como atrás definidos, -CH2ORg em que Rg ê como atrás definido, -COO-alquilo em que o alquilo tem de 1 a 6 átomos de carbono e ê linear ou ramificado e o átomo de carbono terminal que ê opcionalmente substituído com um grupo ORg ou NR^ Rg em que R^, Rg e Rg são como atrás definidos, -NH-(CH2)--COO-alquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono , e ê linear ou ramificado, -SC^NR^Rg em que e Rg são como | atrás definidos, -SC^OR^ em que Rg é como atrás definido, ou 79
    -NH-S02R^q em que R^q ê alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo, (ã) o grupo R11 I (CH2)t-C-(CH2)w-R13 I R 12 i! (e) na qual t, w, R.^, Ri2' e R13 s^° CGmo atras definidos, ou 9-fluorenilo, 9-fluorenilo mono-substituido ou di-substitui-do com cloro, flúor ou bromo, ou 9-fluorenilo mono-substitui do na posição 1, 2 ou 4 com alquilo linear ou ramificado con tendo de 1 a 6. átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroximeti lo, -COOH, -COOalquilo em que o grupo alquilo ê linear ou ramificado e tem de 1 a 6 átomos de carbono, ou -CONR-R^ em D 0 gue Rp- e Rg são como atrãs definidos, r4 ê (a) hidrogénio (b) uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada conten do de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações, (c) o grupo R11 -(CH2)t-C-(CH2)w-R13 I R12 na qual t, w, R-^, R]_2 e R13 s^° COItl° atrãs definidos, (d) “S02R14 em que R14 é morfolino, fenilo, fenilo substitui do com alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 ã-tomos de carbono, ou R^4 i uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contêm de 1 a 3 ligações duplas, S II -C-NHR15 80
    na qual R^,- e uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê sa turada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações, fenil(CH0) - c* Ã em que x ê zero a 2 e em que o anel fenilo nao ê substituído ou e substituido com um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, flúor, trifluo rometilo, NRj-Rg em que R,. e Rg são como atrás definidos, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, difenilmetilo, nitro, -(CH2)p-COOR20 em que p ê zero, um ou dois e R2Q é hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, (f) -C02R.^ em que R^,- ê como atrás definido, (g) -C0R18 em que Rlg ê escolhido de entre os grupos definidos para R^ ou ê alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 10 átomos de carbono e é substituido com 1 a 7 á-tomos de halogeneo escolhido de entre cloro, flúor, ou bromo, 9-fluorenilmetileno, pirrolidino, ou o grupo: -CH-R 1 16 O-C-R, _ II 17 o na qual R^g e fenilo ou fenilo substituido com um ou dois grupos escolhidos de entre alquilo linear ou ramifi cado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro ou bromo, e R^ ê alquilo inferior linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, 0 11 (h) -CNHR15 na qual R^g ê como atrás definido, (i) ou Rg é hidrogénio ou uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono e R^ ê tritilo, (j) 9-fluorenilo ou 9-fluorenilo substituido com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, alqui 81 - lo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono. -NHCO alquilo ou -CC^ alquilo em que alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono e é linear ou ramificado, (k) fenilo ou fenilo substituido com um ou dois substituin-tes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado con tendo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, flúor, trifluoro-metilo, hidroxi, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, amino ou nitro, ou (l) -(CE^)p-COOI^Q em que p e R^q são como atrás definidos, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de que cada um de R^, R^r R3 e R^ não ser hidrogénio ao mesmo tempo, cada um de R2, R^ e R^ não ser ao mesmo tempo uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contém de 1 a 3 duplas ligações, e quando cada um de R2, R^ e R^ representar o grupo R. 11 -<CH2)t-C-(CH2)w-R13 R12 Rl2 não ter a mesma significação que R^ e R^ © R-^ não serem 9-fluorenilo substituido ao mesmo tempo, caracteri zado por se fazer reagir um halogeneto de ^-haloacilo com a formula (1) O halo C-C halo Λ R1 R2 (1) com uma amina com a fórmula
  2. (2) RNH2 (2) em acetonitrilo ou num solvente aprótico não polar tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, éter dietílico, diclorometano, ou dioxano entre cerca de 5 minutos a cer 82 -
    RNHCp halo R1 R2 (3) a amina com a fórmula (4) h2nr3 (4) e deixar-se prosseguir a reacção por um período de tempo compreendido entre cerca de 1 hora e 3 dias entre cerca de 0°C e 100°C. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obter um composto em que é hidrogénio, - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obter um composto em que dois de entre R^ R2 e R3 são hidrogénio. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 3 carac terizado por se obter um composto em que R^ ê o grupo Hl -(CH2)t-C-(CH2)w-R13 I R. 12 - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 4 carac terizado por se obter um composto em que R é fenilo ou fenilo 83
    substituído com um a três substituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroximetilo, tri-fluorometilo, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono e ê linear ou ramificado, -NR^Rg em que.cada ;Rj. e Rg ê hidrogénio ou um grupo alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou -CH_NR_R- em que R,_ e R-. são como atrás defi- Δ Ο Ό DO ! nidos. ! - 6a - II || Processo de acordo com a reivindicação 5 carac |i — ijterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: j';N—/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/ (difenilmetil) amino/acetamida; ||n-/—2,6-bis (1-Metiletil) fenil7-2-/ (l,l-dimetil-2-feniletil) ami-|no/-acetamida; N-/—2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (difenilmetil)amino/acetamida; j2-/ (Difenilmetil)amino7~N-(2,4,6-trimetoxifenil)acetamida; (+)-N-/~”2,6-bis(1-Metiletil)fenil7~^-/—(fenilmetil)amino/benze-noacetamida; (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (2,2-difeniletil)amino/-propanamida; N-/~”2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (2,2-difeniletil)amino/-aceta mida; N-A2,6-bis (1-Metiletil) fenil7“2-/f"(fenilmetil)amino/acetamida; N-(2,6-difluorofenil)-2-/ (difenilmetil)amino/acetamida; N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / / 4-(dimetilamino)fenil/me-til/-amino/acetamida; |N-(2,6-Dietilfenil)-2-/ (difenilmetil)amino/-acetamida; 2/ (Difenilmetil)amino/-N-/ 2,4,6-trimetoxifenil)acetamida; N-(2,6-dimetilfenil)-2-/ (difenilmetil)amino/-acetamida; 2-/~Acetil(l,l-dimetil-2-feniletil)amino/-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil) -fenil/acetamida; N-/ / / 2-/ (_ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxoetil/(2,2-di feniletil)amino/carbonil/glinina, éster etilico; 2-/ Acetil/ / 4-(dimetilamino)fenil/metil/amino/-N-/ 2,6-bis-(1-' -Metiletil)fenil/acetamida; • N-/—2-/—/—2,6-bis(1-metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(fenilme 84 -
    til)acetamida? N-/—2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (difenilmetil)/~(2-metoxi-fenil)amino/carbonil7amino/acetamida; N-(2,6-Dietilfenil)-2-/ / £ (2,6-dimetilfenil)-amino/carbonil/ : (difenilmetil)amino/acetamida; N-/”~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / / 4-(dimetilamino)fenil/ami no/-tioxometil/(2,2-difeniletil)amino/acetamida; N-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (difenilmetil)-/ / (4-metoxi-jj fenil) amino/tioxometil//amino/acetamida; N-/ 2,6-bis (1-Metiletil)fenil/-2-/ /_/_/_ 4-(dimetilamino)fenil/ amino/tioxometil/(difenilmetil)amino/acetamida; N-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenilmetil) -2-metoxibenzamida; !ácido 4-/—/ / 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/ jj (difenilmetil) amino/carbonil/benzóico éster metílico; N-/ 2/-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenilmetil) -2-(trifluorometil)-benzamida; N-/-2-/~/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenilmetil) -2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanamida; N-(2,6-Dimetilfenil)-2-/ / N-(difenilmetil)-N-(fenilamino)carbo-nil/amino/acetamida; N-/—2-/~/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenilmetil) -4-nitro benzamida; N-/—2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil/-N-(difenil metil)-2,5-dimetoxi benzamida; IN—/ 2-/ (2,6-dietilfenil)amino/-2-oxoetil/-N-(difenilmetil)benzamida; ácido 4-/ /_ 2-/ / 2,6-bis (1-Metiletil) feni]1/amino/-2-oxoetil/- (2, |2-difeniletil)amino/-4-oxo butanoico; jN-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ bis(fenilmetil)amino/acetami-jda; ;N-(2,6-Dietilfenil)-2-/ /_{_/_ 4-(dimetilamino)-fenil/amino/tioxo-metil/(difenilmetil)-amino/acetamida; (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-^-/ (fenilmetil)amino/benze- inopropanamida; ! (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-4-(fenilmetoxi)--/ (fenilme til)amino/benzenepropanamida; (S)-N-/—2,6-bis(1-Metiletil)fenil7-2-/ (difenilmetil)amino/propa 85 * t *
    namida; (S)-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil- <£ -/ (difenilmetil)amino/-4--(fenilmetoxi)benzenepropanamida; (+)-N-/"2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (4-metoxifenil)fenilmetil/ j1 -aminoacetamida; (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / 4-(dimetilamino)fenil/-í fenilmetil/amino-acetamida; ;! (R)-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/ (1-feniletil) amino/aceta-!;mida; j| (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (1-feniletil) amino/acèta- '1 ];mida? j; (+) -N-/~2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/ (4-hidroxi-fenil) fenilme-i^til/aminoacetamida; li — || (+)-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/ 1-(2-metoxifenil)etil/ami llnoacetamida; N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / bis(4-clorofenil)metilamino _/acetamida; (+)-N-/~2,6-bis(m-Metiletil)fenil/-2-/ / (4-fluorofenil)fenilme-!til/amino/acetamida; (+)-N-/-2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / (2-metoxifenil)fenilme-(til/amino/acetamida; (+)-N-/—2;6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / (4-metilfenil)fenilme-til/amino/acetamida; N-/—2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / bis(4-fluorofenil)metil/ami-ino/acetamida; |N-/~2,6-bis (1-Metiletil) feniV-2-/-/ bis (4-metoxifenil)metil/ami-jno/acetamida; '(+)-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil)fenil/-2-/ /_ 3-metilfenil) fenilmetil/ ! amino/acetamida; (+) -N-/*”2,6-bis (1-metiletil) fenil/-2-/ / 2-clorofenil) fenilmetil/ amino/acetamida; (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / (2-metilfenil)fenilmetil/ amino/acetamida ; (+)-N-/-2,6-bis(1-Metiletil)feniV-2-/-/ (4-nitro-fenil)fenilmetil/ amino/acetamida; . N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ / bis(3-(trifluorometil)fenil) ' meti1/amino/acetamida; 86 » ι α (+)-Ν-/-2,6-bis(1-Metiletil)fenil7-2-/_/~(3,5-dimetoxifenil)fe-nil-metil/amino/acetamida; ácido (+)-3-/~/_2-/_/_2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoe-til/amino/fenilmetil/benzoico éster metílico; (+)-N-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil72-/_/_/ 3-(hidroximetil)fenil/ 1fenilmetil/amino/acetamida; ||ácido (+)-3-/V / 2-/ / 2,6-bis(l-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoe-jjtil/-amino/f enilmetil/benzoico; j|ácido (+) -4-/~/~~/~2-/—/~~2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxoe-jjtil/-amino/fenilmetil/benz5ico éster metílico; ;jácido (+) -4~ΓΓL 2"L L 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxoe-jitil/-amino/f enilmetil/benzoico; !j(+)-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/ l_ (3,5-dimetoxifenil) (2-!|-metilfenil)metil/amino/-acetamida; |(±)-2-/-Acetil/~(3,5-dimetoxifenil)(2-metilfenil)metil/amino/-N--/—2,6-bis(1-Metilfenil)fenil/acetamida; N-/—2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-(+)-/ (2,2-difenilmetil)amino/ben zeneacetamida; ou N-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-(+)-/ (2-feniletil)amino/benzenea cetamida; - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 4 carac-· terizado por se obter um composto em que é 1" ou 2-naftalo jsubstituido com um a três substituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroximetilo, tri: fluorometilo, -COOH, -COOalquilo em que o alquilo tem de 1 a 4 játomos de carbono e é linear ou ramificado, -NR,_Rg em que cada R^ e Rg ê hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou -CH0NR_R_ em que Rr e R., são como atrás definidos. 2 5 6 ^ 5 6 - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 7 carac terizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: i . (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (1-naftalenil)fenilmetil/ -aminoacetamida; I 87 (S)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ 1-/ (1-naftalenil)etil/-jamino/acetamida; ou (R)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ 1-/ (1-naftalenil)etil/ amino/acetamida. í! - 9a - 1· 1' j; Processo de acordo com a reivindicação 4 carac terizado por se obter um composto em que R13 ê um grupo heterocí jclico monocíclico aromático contendo de 1 a 3 átomos de azoto, !oxigénio ou enxofre. ! 10 a I Processo de acordo com a reivindicação 9 carac j‘terizado por se obter nomeadamente os seguintes compostos: Ij (+) -N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/—fenil- (2-tienil)metil/ami |noacetamida; (+)-N-/—2,6-bis(1-Metiletil)£enil7-2-/~fenil)2-piridinil)metil/ -aminoacetamida; I (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ bis(2-piridinil)metil/-aminoacetamida; (+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ 1-(2-piridinil)etil/amino acetamida; a - 11 Processo de acordo com a reivindicação 3 carac jterizado por se obter um composto em que e o grupo -COR^g em jque R^g i alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 10 átomos |de carbono, fenil(CH2)x~ em que x ê zero e 2 e em que o anel fe- ínilo não ê substituido ou ê substituido com um ou dois substitu- I - intes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, flúor, trifluorometilo NRgRg em que Rg e Rg são como atrás definidos, -CE^NRgRg em que Rg e Rg têm as significações anteriores, -NH(CH2)bPh em que b é zero ou um, e Ph i fenilo, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, difenilmetilo, nitro, -(CH2)p-COOR2Q em que p ê zero, um ou dois e R2q ê hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono em que o alquilo ê substituido com 1 a 7 átomos de halogêneo escolhidos de entre cloro, flúor, ou bromo, 9-fluorenilometileno, pirrolidino, ou o - 88 - grupo: "CH-Ri6 » O-C-R,7 II 17 0 |na qual é fenilo ou fenilo substituído com um ou dois grupos escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro ou bromo, e R^ ê alquilo infe Irior linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Π i 0a i -12 i j Processo de acordo com a reivindicação 11 ca- i|racterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: j(S)-N~/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-^ -/ (3,3-dimetil-l-oxobutil) jjairu.no/-4- (fenilmetoxi) -benzenepropanamida; ;| (S)-«< -/ (3,3-Dimetil-l-oxobutil)-amino7-4-(fenilmetoxi)-N-(2,4, 6-trifluorofenil)-benzenepropanamida; (S) - ^-N-(2,6-Diisopropilfenil)benzenepropanamida; (S)-°^ _ (Acetilamino)-N- (2,6-dietilfenil)benzenepropanamida; (S)-°^ -(Acetilamino)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/benzenepropa-namida; (S)-®4 -(Acetilamino)-N-/ 2,6-dimetilfenil/benzene-propanamida; (S)-N“7 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-^ -/ (4-cloro-l-oxobutil)ami-no/-benzenepropanamida; |(+)-^ -(Benzioilamino)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)-fenil/benzenepro i |panamida; 5(+)-N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-^ -/ (l-oxopentil)amino/benze jnepropanamida ; j(+) -cis-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/- </ - (l-oxo-9-octadecenil) -benzenepropanamida; 2-/ Acetil(difenilmetil)amino/-N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-ace tamida ? N-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxoetil-N-(difenilme til)-benz amida; ou (S)-N-/"~ 2-/~2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-l-metil-2-oxoetil7-- -fenilbenzenoacetamida. 89 * ·.
    Λ**· - 13a - Processo de acordo com a reivindicação 3 carac terizado por se obter um composto em que R^ ê o grupo ”C02R15 em que ê uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contém de 1 a 3 duplas ligações, fenil(CH„) - em que x ê zero a 2 e em que o anel fenilo não ê substituido ou ê substituido com um ou dòis substituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, flúor, triflu orometilo, NR^Rg em que R,. e Rg são como atrás definidos, alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono, dife-nil metilo, nitro, - (CH,,)^-COC^q em que p ê zero, um, ou dois e R2Q ê hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. - 14a - Processo de acordo com a reivindicação 13 ca-racterizado por se obter nomeadamente os seguintes compostos: (S) -/ 2-/ l_ 2,6-bis-(1-metiletil) fenil/amino/-2-oxo-l-/ / 4-(fe-nil-metoxi)fenil/metil/etil/carbamato de 1,1-dimetiletílico; (S)-/ 2-/ / 2,6-bis-(1-metiletil)fenil/amino/-l-/ (4-hidroxife-Inil)-metil/-2-oxoetil/carbamato de 1,1-dimetiletilo; |(S)-/ 2-oxo-l-/ /_ 4-(fenilmetoxi)fenil/metil/-2-^ (2,4,6-trifluo jro-fenil)amino/etil/carbamato de 1,1-dimetiletilo; :(S)-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)£enil/amino/-l-(lH-indol-3-ilme-til)-2-oxo-etil/carbamato de 1,1-dimetiletilo; (S)-/"” 1-(lH-indol-3-ilmetil)-2-ΟΧΟ-2-/-2,4,6-trifluorofenil)aminc _/-etil/-carbamato de 1,1-dimetiletilo; [ácido (S) -/ 2-/ 2-/ {_ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/-2-oxo-l-feniletil/carbamico éster de fenilmetilo; ácido (S)—/ 1-/ / / 2,6-bis(1-Metiletil)-fenil/amino/-carbonil/--3-(metiltio)propil/carbâmico éster de 1,1-dimetiletilo; ácido (S)-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-l-metiletil/ carbâmico éster de 1,1-dimetiletil;
    ácido (S)-/ 2-/ /”2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxo-l-/ /—4-j-(fenilmetoxi)fenil/metil/etil/-carbâmico éster de 9H-fluoren-9-j-ilmetil; -jãcido (S) -/ 2-/ / 2-6-bis (1-metiletil) fenil/amino/-2-oxo-l-/~/4- 90 5
    -(fenilmetoxi)fenil/metil/etil/-carbâmico éster de 9H-fluoren-9--ilmetil; (+)-2-/ (2,6-dimetilfenil)amino/-2-oxo-l-(fenilmetil)etil/carba-mato de fenilmetilo; i _ _ j X+)-2-(2,6-dietilfenil)amino/-2-oxo-l-(fenilmetil)etil/carbamato de fenilmetilo; j(+)-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metilfenil)-fenil/amino/-2-oxo-l-(fenilme-!til)-etil/-carbamato de fenilmetilo; ! (S)-2-oxo-l-(fenilmetil)-2-/ (2,4,6-trifluorofenil)amino/etil/ !i |carbamato de 1,1-dimetiletilo; I jácido / 2-/ / 2/6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxo-etil/-(dife- i jnilmetil)-carbâmico éster de metilo; y 2-/ 2,6-bis-(1-metiletil)-fenil/amino/-2-oxoetil/carbamato de ii j| 1,1-dimetiletil; ; (+)-/ 2-/~/ 2,6-bis(l-metiletil)fenil/amino7-2-oxo-l-fenilmetil)-etil/metil-carbamato a 1,1-dimetiletil; (S)-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxo-l-fenilmetil)-etil/metilcarbamato; de 1,1-dimetiletil; ácido (s)-/ 1-/ / / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/carbonil/-3-fenilpropil/-carbâmico éster de 1,1-dimetiletil; ácido/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxo-l-/ / 4-(fenilmetoxi) fenil/metil/etil/carbâmico éster de metil; ácido (S)-/ 2-/ / 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-l-metil-2-oxo-jetil/metilcarbâmico éster de 1,1-dimetiletil; jãcido (S)-/ 2-oxo-l-/ / 4-(fenilmetoxi)fenil/metil/-2-/ (2,4,6-j-trimetoxifenil)amino/etil/carbâmico éster de 1,1-dimetiletil; e ácido (s)-/ 1-(lH-Indol-3-ilmetil)-2-OXO-2-/ 2,4,6-trimetoxi-fe-nil)amino/etil/carbâmico éster de 1,1-dimetiletil. - 15a - i ; Processo de acordo com a reivindicação 3 carac- jterizado por se obter um composto em que ê -CONHR^ em que R^^ ê uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono e que ê saturada ou contêm de 1 a 3 duplas ligações, fenil(CH0) - em que x ê zero a dois e em que o a-nel fenilo não ê substituido ou é substituido com um ou dois subs ] tituintes escolhidos de entre alquilo linear ou ramificado conten • Ido de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, flúor, trifluorome- 91
    tilo, NRrR, em que R,. e R,. são como atrás definidos, -CH-NR.-R., '56^56 '256 em que Rj. e Rg são como atrás definidos, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, difenilmetilo, nitro, - (CE^) p-COC^Q em que p ê zero um ou dois e R2Q e hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. 1 - 16a - ! Processo de acordo com a reivindicação 15 ca- j'racterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: 1' (S)-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/--/ / /_ (1,1-dimetiletil)ami no/-carbamoil/amino/-4-fenilmetoxi)benzenopropanamida; (S)-oí -/ l_ / (l,l-Dimetiletil)amino/carbonil/amino/-4-(fenilmeto i xj_) (2,4,6-trif luorofenil) benzenopropanamida; !n-/—2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-^ =/ / (fenilamino)etil)amino/car bonil/amino/benzenopropanamida; N-/_2,6-bis (1-Metiletil) fenil/- o( -/ / / (1,1-dimetiletil)amino/ | carbonil/amino/benzenopropanamida; : (s)-o^-/ / (Fenilamino) carbonil/airri.no/-N-(2,4,6-trif luorofenil) I benzenopropanamida; (S)-°^ -/ / / (1,1-Dimetiletil)amino/carbonil/amino/-N-(2,4,6-tri fluorofenil)benzenopropanamida; (S)-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/- ^ -/ [_ /_ (fenilmetil) amino/ carbonil/amino/benzenopropanamida; !(S)-/ -/ / (Butilamino)carbonil/amino/N-(2,4,6-trifluorofenil)- j |benzenopropanamida; |N—/ ΓL 2“/~L 2·6-bis(1-Metiletil)fenil/amino/-2-oxo-etil/ (dife-nil-metil) ariri.no/carbonil/-glicina éster de etilo: N-/ 2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-2-/ (difenilmetil)-/ (fenilamino) | carbonil/amino/acetamida; e N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-2-/ / (fenilamino)carbonil/(fenil metil)amino/acetamida. - 17a - Processo de acordo com a reivindicação 3 carac terizado por se obter um composto em que R^ ê uma cadeia de hi-drocarboneto linear ou ramificada que i saturada ou contêm de 1 • a 3 duplas ligações. - 92 Processo de acordo com a reivindicação 17 ca-racterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: (Z)-2-/ (9-0ctadecenil)(fenilmetil)amino/-N-(2,4,6-trimetoxife-nil)-acetamida; (Z)-2-/ 9-Octadecenil,/ / (2-feniletil)amino/carbonil/amino/-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-acetamida; (Z)-/ [_ /_ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/amino/carbonil/-9-octadece-nilamino/-N-/ 2,4,6-triacetamida; (Z)-2-/~/ (4-Metilfenil)sulfonil/(9-octadecenil)-amino/-N-(2,4, 6,-trimetoxifenil)acetamida; jj (Z)-2- (9-0ctadecenilamino) -N- (2,4,6-trimetoxifenil) acetamida; e !! (Z) -N- (2,6-dimetilfenil) -2- (9-octadecenilamino) acetamida. II !' - 19a - Processo de acordo com a reivindicação 3 carac terizado por se obter um composto em que ê o grupo “S02Ri4 em que ê morfolino, fenilo, fenilo substituído com alquilo line ar ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou R^ é uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono que ê saturada ou contém de 1 a 3 duplas ligações. - 20a - Processo de acordo com a reivindicação 19 ca-racterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: (+)-N-/ 2,6-bis (1-Metiletil) fenil/-°< -/ (4-morfolinilsulfonil) amino/benzenopropanamida; (S)-N-/-2,6-bis(1-Metiletil)fenil/-^-/ / (4-metilfenil)sulfonil/ 'amino/benzenopropanamida; e (g)_o£-/—/ (4-Metilfenil)sulfonil/amino/-N-(2,4,6-trifluorofenil -benzenopropanamida. - 21a - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: . N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-bromopropanamida; m N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-bromoacetamida e - 93 - »s *r A N-/ 2,6-bis(1-metiletil)fenil/-2-bromofenilacetamida. - 22a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para a regulação do colesterol caracterizado por se I 'incorporar como ingrediente activo um composto guando preparado !de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo far jmacêuticamente aceitável. i | i i j; A requerente reivindica as prioridades dos pe- Jjdidos norte-americanos apresentados em 31 de Agosto de 1989 e ||em 30 de Julho de 1990, sob os numeros de série 401, 367 e 557, !| |j 204, respectivamente. Lisboa, 30 de Agosto de 1990
    I
    - 94
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