HUT54628A - Process for producing inhibitors of acat and pharmaceutical preparatives containing such active substance - Google Patents

Process for producing inhibitors of acat and pharmaceutical preparatives containing such active substance Download PDF

Info

Publication number
HUT54628A
HUT54628A HU905708A HU570890A HUT54628A HU T54628 A HUT54628 A HU T54628A HU 905708 A HU905708 A HU 905708A HU 570890 A HU570890 A HU 570890A HU T54628 A HUT54628 A HU T54628A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
ethyl
methyl
amino
bis
Prior art date
Application number
HU905708A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Wilhelm Chucholowki
Mark Wallace Creswell
William Howard Roark
Ila Sircar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HUT54628A publication Critical patent/HUT54628A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással előállított (i) általános képletű, új aminosavamid-származékok az acil-koenzim-A : koleszterol-acil-transzferáz enzim inhibitorai.
Az (i) általános képletben
R jelentése fenilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport, amelyek bármelyike szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet;
R^ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú
1-6 szénatomos alkilcsoport;
R^ jelentése hidrogénatom, alifás csoport, aromás csoport, aralkilcsoport vagy diaril-alkil-csoport, vagy
R^ és Rp együttesen karbociklusos csoportot alkot;
R^ jelentése hidrogénatom, alifás csoport, aralkilcsoport, amelyben az alkilrész karbociklusos jellegű lehet;
R^ jelentése hidrogénatom, alifás csoport, -SO^R^^, -C/=S/NHR15, -co2R15» “C0R18 vagy -C/=O/NHR15 általános képletű. csoportok, amelyekben
R-j_4 jelentése morfolinocsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport,
Rj_5 jelentése alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport helyettesítve lehet, R18 3eleirt®se azonos R^ jelentésével, vagy halogén-alkil-csoport, 9-fluorenil-metil-csoport vagy pirrolidinocsoport.
• · ♦ < ·
52.3ö5/DE~
S.B.O.&K. f I C Ο O
BUDAPESTI NEMZETKÖZI ÜGYVÉDI » k /, *S / /fT *
ÍS SZABADALMI IRODA .1 U- ij / U
1061 BUDAPEST, DALSZÍNHÁZ U. 10. V *
TELETON: 133-3733
CöA-CA^/co . Z'T-í'/oo/ 303^^ 3///c>O / 3<?-?/coz
Cö J) z 03 / C> z A ζ>5/Ί> £>
í^c ,ζί/JJ St/Oüfe 31/Az^S7
ACAT-inhibitorok é^efcrárás- előállításukra - , (, 1 n
WARNER-LAMBERT COMPANY, MORRIS PLAINS, New Jersey,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: ALEXANDER WILHELM CHUCHOLOWSKI, YPSILANTI,
MARK WALLACE CRESWELL, CHELSEA,
WILLIAM HOWARD ROARK, ANN ARBOR,
ILA SIRCAR, ANN ARBOR,
Michigan, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1990. 08. 30.
Elsőbbségei: 1989. 08. 31. /07/401,367/,
1990. 07. 30. /557,204/,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
- 2 A találmány tárgya farmakológiai aktivitással rendelkező vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és gyógyszeres kezelési eljárás. Közelebbről a találmány bizonyos, az acil-koenzim-A : koleszterol-acil-transzferáz /ACAT/ enzimet gátló aminosavamid-származékokra, ezek előállítási eljárására, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a hiperkoleszterolémia és az atherosclerosis kezelési eljárására vonatkozik. A találmány ismertet olyan új intermediereket is, amelyek a találmány szerinti előállítási eljárásban használhatók fel.
A legutóbbi években nagy figyelem kiséri az ember patológiás állapotaiban szerepet játszó megemelkedett vérplazma koleszterinszintet. Az érrendszeri koleszterol lerakódások különféle patológiás állapotok okozói lehetnek, egyebek között a szívkoszorúér-megbetegedéseké.
Kezdetben a vizsgálatok olyan terápiás anyagok keresésére irányultak, amelyek hatásosan csökkentik a teljes szérum koleszterinszintet. Ma már ismert, hogy a koleszteroltranszport a vérben komplex részecskék formájában történik, amely komplex részecskék egy koleszterilészterekből és trigliceridekből felépülő magból és egy külső részből állnak, amely külső rész elsősorban foszfo- 3 lipidekből, különféle, specifikus receptorok által felismert proteinek típusaiból épül fel. Például a koleszterol kis sűrűségű lipoprotein koleszterol /IDL-koleszterői/ formájában kerül a lerakodási helyekre, és nagy sűrűségű lipoprotein koleszterolként /HDL-koleszterol/ távozik ezekró'l a lerakodási helyekről.
Ezeket a kutatásokat követően olyan terápiás vegyületek keresésére irányultak a vizsgálatok, amelyek a szérum koleszterol kontrollálásában szelektívebb hatást fejtenek ki. Ennek megfelelő ágensek azok, amelyek hatásosak a vérszérum HDL-koleszterolszintjének növelésében és/vagy az LDL-koleszterolszint csökkentésében. Míg az ilyen vegyületek hatásosak a szérum koleszterolszintjének szabályozásában, csak kis hatásuk van, vagy hatástalanok a testben az élelmiszer koleszterol bélfalon keresztül történő kezdeti abszorpciójának szabályozásában.
A bélnyálkahártya-sejtekben az élelmiszer koleszterol szabad koleszterolként abszorbeálódik, amelynek észtereződnie kell az acil-koenzim-A : koleszterol-acil-transzferáz /ACAT/ hatására, mielőtt beágyazódhatna a chylomicronokba, amelyek azután szabaddá válva a véráramba jutnak. így az olyan terápiás szerek, amelyek megfelelően gátolják az ACAT hatását, meggátolják az r
- 4 élelmiszer koleszterol bélabszorpcióját a véráram irányába, vagy a koleszterol reabszorpcióját, amelynek során a megelőzően szabaddá vált koleszterol a bélbe jut a test saját szabályozó mechanizmusán keresztül.
A jelen találmány olyan vegyületeket és azok előállítási eljárását mutatja be, amelyek acil-koenzim-A : : koleszterol-acil-transzferáz /ACAT/ gátló hatásúak, valamint az említett vegyületek előállításában alkalmazott intermedierek is ismertetésre kerülnek. Az ACATot gátló hatásúak az olyan (i) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése /a/ fenil-ZCH^/ - általános képletű csoport1, amelyben n értéke 0 - 2, a fenilcsoport helyettesitetlen vagy a következő szubsztituensékkel 1-3-szorosan helyettesített: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, hidroxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy -NR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú
1-4 szénatomos alkilcsoport;
/b/ helyettesitetlen vagy 1-3-szorosan helyettesített
1- vagy 2-naftilcsoport, amelynek helyettesítői a következők lehetnek: egyenesvagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, -NR^Rg általános képletii csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése a fent megadott;
R1 jelentése /a/ hidrogénatom;
/b/ egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R£ jelentése /a/ hidrogénatom;
/b/ egyenes vagy elágazó 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz;
/c/ 4-/fenil-metoxi/-benzil-csoport;
/a/ (i) képlett! csoport;
/e/ -CI^CI^S/O/ja-CH^ általános képlett! csoport,
- 6 amelyben, m értéke 0-2;
/f/ fenilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport, amely helyettesitetlen vagy 1-2-szeresen helyettesített, s amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, klóratom, fluoratom, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy aminocsoport;
/g/ (2) általános képletű csoport, amelyben t értéke 0-4, -vr értéke 0-4, azzal a megkötéssel, hogy t és w összege nem nagyobb ötnél; R-^ és R^2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha Rjelentése hidrogénatom, R^2 jelentése azonos lehet Rj-3 jelentésével; R^^ jelentése aromás monociklusos heterogyürüs csoport, amely 1-3 oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, fenilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport, vagy 1-3-szorosan helyettesített fenil-, 1- vagy 2-naftilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, hidroxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csöpört, karboxilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csöpört, -NR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott vagy -CHpNR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott; vagy /h/ R^ és R2 a közös szénatommal együtt 3-7 szénatomos telített aliciklusos csoportot képez;
R^ jelentése /a/ hidrogénatom;
/b/ egyenes vagy elágazó 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telített vagy 1-3 kettó's kötést tartalmaz;
/c/ (3) általános képletű csoport, amelyben q értéke 0-3, r értéke 0-2, s értéke 2-6,
Ar jelentése fenilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport, helyettesített fenil-, 1- vagy 2-naftilcsoportj amelyek helyettesitői a következő csoportok lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú. 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, benzil-oxi-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, acetil-amino-csoport, amino-karbonil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, -CT^COOH képletű csoport, -CHgCONH^ képletű csoport,
-NR^Rg általános képletű csoport, amelyben
Ry és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek terminális szénatomja adott esetben egyszeresen helyettesített egy
-ORg általános képletű csoporttal, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, vagy Rg és Rg együttesen a közös nitrogénatommal 5vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénatommal megszakított gyűrűt alkot vagy
-NRg általános képletű csoporttal, amelyben Rg jelentése a fent megadott;
-CF^NRyRg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése a fent megadott;
-CH2ORg általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése a fent megadott;
az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkilcsoport terminális szénatomja adott esetben egy -ORg általános képletű csoporttal vagy egy
-NRyRg általános képletű csoporttal helyettesített, amely csoportokban Ry, Rg és Rg .jelentése a fent megadott;
az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-amino-csoport; -SC^NRyRg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése a fent megadott;
-SO2ORg általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése a fent megadott vagy
-NH-SOgR^Q általános képletű csoport, amelyben
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
egy N-oxid vagy /d/ (2) általános képletű csoport, amelyben t és w értéke, valamint R11 , R12 és R^^ jelentése a fent megadott; vagy /e/ 9-fluorenilcsoport, klóratommal, brómatommal vagy fluoratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 9-fluorenilcsoport vagy az 1-es,
2-es vagy 4-es helyzetben egyszeresen helyettesített
9-fluorenilcsoport, amelynek helyettesitői a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú ' 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó •«· ·<» • · · • · · · · ♦
- 10 láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, hidroxi-metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy -CONR^Rg általános képletű csoport, amelyben és Rg jelentése a fent megadott;
R^ jelentése /a/ hidrogénatom;
/b/ egyenes vagy elágazó 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telitett vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz;
/c/ (2) általános képletű csoport, amelyben t és w értéke, valamint R-j η , R-j ? és R-^ jelentése a fent megadott;
/d/ -SOgR^ általános képletű csoport, amelyben
R^4 jelentése egyenes vagy elágazó 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz, morfolinocsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
/e/ (4) általános képletű csoport, amelyben
R^5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telitett vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz, fenil-/CH2/x- általános képletű csoport, amelyben x értéke 0-2, a fenilcsoport helyettesitetlen vagy 1-3-szorosan helyettesített a következő csoportokkal: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil-csoport, -NR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott, -CH^NR^Rg általános képletű csoport, amelyben és Rg jelentése a fent megadott, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, difenil-metil-csoport, nitrocsoport, -/CH2/.P-COOR2Q általános képletű csoport, amelyben R2Q jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, p értéke 0, 1 vagy 2;
/f/ ”^θ2^15 általános képletű csoport, amelyben ^15 jelerrtése a fent megadott;
/g/ -COR-^g általános képletű csoport, amelyben
R18 jelentése azonos R-^ jelentésével vagy 1-7-szeresen fluoratommal, klóratommal vagy brómatommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, 9-fluorenil-metilén-csoport, pirrolidino·« a »·· * · · · »
- 12 csoport vagy (5) általános képletű csoport, amelyben ^16 3θ1θη^θΞθ fenilcsoport vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluoratom, klóratom vagy brómatom, és
R1y jelentése egyenes vagy elágazó láncú
1-4 szénatomos alkilcsoport;
/h/ (ő) általános képletű csoport, amelyben jelentése a fent megadott;
/i/ vagy R^ jelentése hidrogénatom vagy egyenes láncú
1-4 szénatomos telitett szénhidrogéncsoport és
R^ jelentése tritilcsoport;
/j/ 9-fluorenilcsoport vagy 1-3-szorosan helyettesített 9-fluorenilcsöpört, amelynek szubsztitutensei a következó'k lehetnek: fluoratom, klóratom, brómatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-karbonil-aminovagy alkoxi-karbonil-csoport;
/k/ fenilcsoport vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, amelynek szubsztituensei #·*
- 13 a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú
1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, fluoratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, hidroxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy nitrocsoport; vagy /1/ -/CH^p-COORgQ általános képletű csoport, amelyben p értéke és R2q jelentése a fent megadott;
vagy farmakológiai szempontból elfogadható sóik, azzal a megkötéssel, hogy R^, R^, R^ és R^ jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom; R^ és R^ jelentése egyidejűleg nem lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz; ha R2, R^ és R^ jelentése egyidejűleg (2) általános képletű csoport, akkor R12 jelentése nem lehet azonos R-^ jelentésével; valamint R-^2 és R-^ jelentése egyidejűleg nem lehet 9-fluorenilcsoport.
A jelen találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az CO általános képletű vegyületek alkalmazásával végzett hiperkoleszterolémia és atheroscrelosis kezelési eljárásokra is. Az olyan (i) általános képletű vegyületek, amelyekben R^ és R^ jelentése hidrogénatom, intermedierként szerepelnek a gyógyászatilag alkalmazható
I ·* ·-« « «
4·· *· * f · »
- 14 (I) általános képletű vegyületek jelen találmány szerinti előállítási eljárásában. Valamennyi további (i) általános képletű vegyület ACAT inhibitor.
A találmány szerinti eljárással előállított (i) általános képletű vegyületek ACAT inhibitorok, az N,Ν’-diszubsztituált aminosavamicLok új osztályát képezik, s felhasználhatók a hiperkoleszterolémia és az atherosclerosis kezelésében. Ezen túlmenően az N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-bróm-propánamid, az N-j2,6-bisz/1-metil-et il/-f enil}-2-bróm-2-fenil-acetamid és az N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-bróm-acetamid még az ACAT inhibitorként alkalmazható (i) általános képletű vegyületek előállításában intermedierként is felhasználhatók, igy ezek is a jelen találmány részét képezik.
Az egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos telitett szénhidrogéncsoportok magukban foglalják például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, n-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-undecil-, η-docLecil-, n-hexadecil-, 2,2-dimetil-dodecil-, 2-etil-tetradecil- és a n-oktadecilcsoportot.
Az egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos,
1-3 kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportok magukban foglalják például az etenil-, 2-propenil-, ·· ·*· ·· • — · ··« ♦·<
2-bútenil-, 3-péntenil-, 2-oktenil-, 5-nonenil-,
4-undecenil-, 5-heptadecenil-, 3-oktadecenil-, 9-oktadecenil-, 2,2-dimetil-ll-eikozenil-, 9,12-oktadekadienil- és a hexadecenilcsoportot.
Az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoportok magukban foglalják például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, terc-hutoxi- és a pentil-oxi-csoportot.
A 4-/fenil-metoxi/-benzil-csoportot a (7) képlet ábrázolja.
A -CH £01^3/0/^-0113 általános képlet magában foglalja a megfelelő szulfidot /m értéke 0/, a megfelelő szulfoxidot /m értéke 1/, továbbá a megfelelő szulfont /m értéke 2/, amelyeket rendre a -CHgCHgS-CH^ és a (δ) , illetve (9) képlet ábrázol.
Az R jelentheti a fenil-ZCRg/^- általános képletű csoportot, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált. Más szavakkal R jelaitése lehet fenilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport, amelyben a fenilgyürü bármely helyzetben,2-estől 6-os pozícióig helyettesített lehet vagy szubsztituálatlan.
Az -NR^Rg általános képletű szubsztituens definiálható aminként, ha R^ és Rg jelentése hidrogén·· ν· ·« • · · ♦ ··· ··· · • · · · · ·
- 16 atom, vagy szekunder aminként, ha R^ és Rg közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másiké kis szénatomszámú alkilcsoport, illetőleg tercier amin, ha mind R^, mind Rg jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport. Az R^ és Rg jelentésében szereplő kis szénatomszámú alkilcsoport például a metil-, etil- és a n-propilcsoport.
Az egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, n-pentil- és a n-hexilcsoport.
Ha az R^^ szubsztituens jelentése helyettesitett fenilcsoport, a fenilgyürü a 2-es és a 6-os helyzet bármelyikében szubsztituált lehet.
A 9-fluorenilcsoport fenti jelentését a
ClO) képlet szemlélteti.
A (11) képlet a fentebb említett 9-fluorenil-metilén-csoportot ábrázolja.
Az R^2 ®s R-^2 csoportok jelenthetnek aromás monociklusos heterogyürüs csoportot, amely 1-3 oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz. Ilyen heterogyürüs csoportok például a 2- vagy 3-tienilcsoport, a 2- vagy 3-furanilcsoport, a 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport vagy -piridil-N-oxid, a 2-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, a 3- vagy 4-piridazinilcsoport, 2-pirazinil...:
- 17 csoport, a 2- vagy 3-pirrolilcsoport, a 3-, 4- vagy
5-pirazolilcsoport, a 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport, a 3-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, a 3-, 4- vagy 5-izotiazolilcsoport, az 5-tetrazolilcsoport, a 3- vagy 5-/1,2,4/-triazolilcsöpört, a 4- vagy 5-/1,2,3/-triazolilcsoport és a 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (i) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, még előnyösebben a fenilcsoport 2,6-diszubsztituált. Egyéb előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R^ jelentése (3) általános képletű csoport vagy (2) általános képletű csoport, amelyekben q, r, s, t és w értéke, valamint Ar, R11, R^ ®s ΐχ jelentése azonos az (i) általános képletre megadottakkal.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítási eljárásai ugyancsak a jelen találmány részét képezik.
A savaddíciós sók előállíthatok a szabad bázisból, utóbbinak és egy ekvivalens alkalmas, nemtoxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savnak a reakciójával, majd a reakció során alkalmazott oldószer desztilláció útján történő eltávolításával és szükség esetén a só átkristályositásával. A szabad bázis vissza- 18 nyerhető a savaddiciós sóból oly módon, hogy a sót egy alkalmas bázis, úgymint nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid és hasonlók vizes oldatával reagáltatják.
Az (i) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítására alkalmas savak a következők, amelyek azonban nem korlátozódnak szükségszerűen a felsoroltakra: ecetsav, benzoesav, benzolszulfonsav, borkősav, hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, citromsav, fumársav, glükonsav, glükuronsav, glutaminsav, tejsav, malonsav, maleinsav, metánszulfonsav, palmitinsav, szalicilsav, sztearinsav, borostyánkősav és kénsav. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható nemtoxikus sók előállítására alkalmas savak csoportja a gyógyszerészeti készítmények gyakorló szakembere számára jól ismert /lásd például Stephen N. Berge és munkatársai, J. Pharm. Sciences, 66 1-19 /1977//.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított (i) általános képletű vegyületek a bennük lévő egy vagy több aszimmetriacentrum következtében különböző sztereoizomerek formájában létezhetnek. A jelen találmány felöleli a vegyületek valamennyi sztereoizomer formáját éppen úgy, mint ezek keverékeit, beleértve a racém keverékeket is. Az egyes sztereoizomerek kívánt esetben ismert módszerekkel állíthatók elő, például a sztereo- 19 izomerek királis oszlopkromatográfiás elválasztásával.
Továbbá a találmány szerinti eljárással előállított ζΐ) általános képletű vegyületek előfordulhatnak szolvatálatlan állapotban éppen úgy, mint gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, mint vízzel, etanollal és hasonlókkal szolvatált állapotban. Általában a szolvatált és a nemszolvatált formák azonos értékűek a találmány céljai szempontjából.
Amint az 1. táblázat adatai bizonyítják, a jelen találmány szerinti eljárással előállított (i) általános képletű vegyületek az acil-koenzim-A : koleszterol-acil-transzferáz /ACAT/ enzim hatékony inhibitorai, ily módon eredményesen gátolják a koleszterol észteresitését és a bélsejtfalon keresztül történő transzportját. Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti eljárással előállított ¢1) általános képletű vegyületek felhasználhatók a hiperkoleszterolémia vagy atherosclerosis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekben.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított jellegzetes ω általános képletű vegyületek ACAT gátló képességének mérésére alkalmazott in vitro tesztet lásd: Field, F. J. és Salone, R. G., Biochemica et Biophysica, .712 557-570 /1982/. A teszt úgy állapítja meg a vizsgált vegyületnek a gátlóképességét a koleszterol olajsavval végzett acilezése során, hogy egy nyúl bélmikroszómákat tartalmazó szövetpreparátumban mérik az izotópjelzett olajsavból keletkező' izotóp jelzett koleszteril-oleát mennyiségét.
Az 1. táblázatban egyes vegyületek értékei találhatók, azaz az enzim aktivitásának 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációértékek.
Példa S Z ctUlcL I05O /ulS/
4 0.055
10 0.10
21 1.05
41 0.35
52 0.96
1. táblázat
A vegyületeket in vivő vizsgálatokban /APCC/ is értékeljük, amelyekben him Sprague-Dawley patkányokat /200-225 g/ véletlenszerűen szétosztunk kezelési csoportokba, és az egyes csoportokat vivőanyaggal /CMC-Tween/, illetve a vegyületeknek a vivőanyaggal képzett szuszpenziójával kezeljük. A normál táplálékot ezután kicseréljük a PCC táplálékra /RR 740-02122/, amely vagy 1 % vagy 0.5 % kólsavat tartalmaz. A patkányok az éjszaka folyamán *A kezelés időpontja; du. 4 óra.
tetszés szerint fogyasztják ezt az élelmet, majd reggel órakor vérmintákat nyerünk belőlük a standard eljárással /RR 740-02122/ végzett koleszterol analízis céljára. Az azonos vivőanyagra vonatkoztatott átlagos koleszterol értékek közötti statisztikai különbségeket Fisher minimumérték tesztjét követve variancia analízissel határozzuk meg. Néhány (i) általános képletű vegyület esetén ezen vizsgálatok eredményét a 2. táblázat mutatja be.
Félda száma $-os változás /mg/dl/
4 -45
10 -30
11 -3
14 -24
2. táblázat
A terápiás használatban hiperkoleszterolémia és atherosclerosis kezelésére alkalmas anyagként az ω általános képletű vegyületeket napi 250-3000 mg dózisszinteken adagoljuk a betegeknek. Egy hozzávetőleg 70 kg testsúlyú normál felnőtt személynek az esetében ez napi
5-40 mg/testsúly kg dózist jelent. Az alkalmazott pontos dózisok ugyanakkor változhatnak, függően a beteg állapotától, a kezelt állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyületek aktivitásától. Egyedi esetekben az optimális dózis meghatározása szakember tudásához tartozik.
A találmány szerinti eljárással előállított (i) általános képletű vegyületekből készült gyógyszerkészítmények számára szükséges inért, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozók szilárd anyagok vagy folyadékok lehetnek. A szilárd formájú készítmények magukban foglalják a porokat, tablettákat, diszpergálható granulátumokat, kapszulákat és az ostyákat.
A szilárd hordozó egy vagy több komponensből, állhat, amely/ek/ higitószerként, aromaanyagként, oldhatóságot elősegítő anyagként, sikositó anyagként, szuszpendálószérként, kötőanyagként vagy tabletta szétesést elősegítő anyagként funkcionálhat/nak/. A szilárd hordozó kapszulázóanyag is lehet.
A porokban a hordozó finoman eloszlatott szilárd anyag, amelyet elkeverünk a finoman eloszlatott hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyagot összekeverjük a szükséges kötőképességü hordozóval, és a kívánt formára és méretre préseljük.
A porok és a tabletták előnyösen 5-70 tömegé
- 23 hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, laktóz, szacharóz, pektin, dextrin, keményítő, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, egy alacsony olvadáspontú viasz, kakóvaj és hasonlók.
A készítmény” kifejezés tartalmazza a hatóanyag kapszulázó anyaggal történő formálását, amelynek során egy hordozó szolgál kapszulaként, amelyben a hatóanyag /más hordozóval vagy anélkül/ egy hordozóval van körülvéve, s amely hordozó igy kapcsolatban áll a hatóanyaggal. Hasonló esetben idetartoznak az ostyák is.
A tabletták, porok, ostyák és kapszulák szilárd dózisformaként alkalmasak orális kezelésre.
A folyadék formájú készítmények orális kezelésre alkalmas oldatok vagy szuszpenziók és emulziók lehetnek. Az orálisan alkalmazható vizes oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vizben oldjuk és kívánság szerint alkalmas aromaanyagokat, színezőanyagokat, stabilizálószereket és süritőszereket adunk az oldathoz. Az orálisan alkalmazott vizes szuszpenziók előállítása során a finoman eloszlatott hatóanyagot vizben diszpergáljuk egy viszkózus anyaggal együtt, úgymint természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-cellulóz, nátrium—karboxi-metil-cellulóz és egyéb, a gyógyszerformálásból ismert szuszpendálószerekkel.
- 24 Előnyösen a gyógyszerkészítmény egységnyi dózisformában van. Ilyen formában a készítmény a hatóanyag pontos mennyiségét tartalmazza az egységnyi dózisokban. Az egységnyi dózisforma csomagolt készítmény lehet, amely csomag a készítmény pontosan meghatározott mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák és fiolában vagy ampullában lévő porok formájában. Az egységnyi dózisforma ugyancsak lehet egy kapszula, ostya vagy tabletta maga, vagy az előbbiek meghatározott darabszámú mennyisége.
A jelen találmányban ismertetett (i) általános képletű vegyületek többféle, jól ismert módszerrel előállithatók. Az I. ábra 1. reakciósorának megfelelően előállíthatok a következők szerint: egy (vi) általános képletű <X -halogén-acil-halogenidet egy (v) általános képletű aminnal reagáltatunk acetonitrilben vagy egy nempoláros aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, etil-acetátbán, dietil-éterben, metilén-kloridban vagy dioxánban, 5 perctől 2 órás időtartamig, - 78 °C és szobahőmérséklet között változó hőmérsékleten. Az igy kapott (ív) általános képletű amidhoz egy (ill) általános képletű amint adunk, és az alkalmazott amintól függően a reakciót 1 órától 3 napos időn keresztül 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten
- 25 végezzük. Lehetőség van. a (ív) általános képletű amid mellől az oldószer eltávolítására is, majd a (ív) általános képletű amidot és a (ill) általános képletű amint dimetil-formamidban reagáltatni forráshőmérsékleten. Mindegyik eljárásmód egy olyan (i) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben R^ jelentése hidrogénatom, azaz egy (il) általános képletű vegyületet. A (il) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel alkilezhetők vagy acilezhetők, igy egyéb (i) általános képletű vegyületek nyerhetők. Az alkalmazott acilező- vagy alkilezőszertől függően a reakcióidő néhány perc és több nap között változhat, oldószerként bármely aprotikus, nempoláros oldószer szerepelhet. Az alkilezési reakció dimetil-formamidban is végrehajtható, magasabb hőmérsékleten.
A jelen találmányban ismertetett (i) általános képletű vegyületek ugyancsak előállíthatok az I. ábra
2. reakciósora szerint is: egy megfelelő (x) általános képletű amint például terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal védünk /(ix) általános képletű vegyület/ oly módon, hogy az amint /terc-butil-O-CO/gO-del vagy benzil-klór-formiáttal kezeljük. A reakciót elvégezhetjük például trietil-aminban, nátrium-hidro gén-karbonát tartalmú tetrahidrof uránban, dioxánban és vízben, 1-24 órás időtartam
- 26 alatt, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A (IX) általános képletű védett amint ezután egy Hal-COOR^Q általános képletű halogén-formiáttal — a képletben Hal jelentése halogénatom, R2q jelentése például izobutilcsoport — reagáltatjuk 1-3 óra közötti időtartamban - 40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, etil-acetátban vagy dietil-éterben. Egy RNH2 általános képletű amin hozzáadásával 1-72 órás reakcióidő után a általános képletű amidot kapjuk. A (vili) általános képletű védett amidből a védőcsoportot eltávolitva, például ásványi sav, vagy trifluor-ecetsav, vagy hidrogenolizis vagy ecetsavban oldott hidrogén-bromid alkalmazásával a (vil) általános képletű szabad amint nyerjük. A védőcsoportok ugyancsak eltávolithatók metilén-kloridban oldott hidrogén-kloriddal 0 °C-on. A (vil) általános képletű aminnak a fentiekben általánosan leirt acilezése vagy alkilezése (i) általános képletű vegyületeket eredményez. Az alkilezés reduktív aminálással is megvalósítható.
Az I. ábrán alkalmazott R, R^, R2, R^.és R^ szimbólumok jelentése azonos a fentiekben az W általános képletre megadottakkal, haló jelentése klóratom vagy brómatom és B jelentése terc-butil-csoport vagy benzilcsoport.
- 27 Az 1. reakciósorban szereplő (ll) általános képletű vegyületek előállíthatok a 2. reakciósorban előforduló általános képletű amin és egy meg felelő X-CO-Y általános képletű karbamilszármazék — az X-CO-Y képlet esetén X-CH-Y általános képletű csoport R-. jelentésének felel meg — keverékének inért oldószerben történő melegítésével, például toluolban történő refluxáltatással, katalizátor, például hidrogén-klorid jelenlétében, és a keletkező viz Dean-Stark-csapdával történő eltávolításával.
Az I. ábra 1. reakciósorában, ha az R általános képletű aminban az R^ szubsztituens gátolt és, a (ív) általános képletű vegyületben R^ és R? jelentése hidrogénatomtól eltérő, erőteljesebb körülményekre /magas hőmérséklet, hosszú reakcióidő/ lehet szükség a történő átalakulásához.
Az olyan (i) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése -CI^CH^-S/O/^CH általános képletű csoport és m értéke 1 vagy 2, elvégezhető a megfelelő szulfid /m értéke 0 az előbbi csoportban/ sztöchiometrikus mennyiségű oxidálószerrel, például 3-klór-perbenzoesawal történő oxidációjával inért oldószerben, például metilén-kloridban 1-36 órás időtartam alatt.
- 28 A 2. reakciósorban szereplő (x) általános képletü aminosavak, amelyekben R-|_ jelentése hidrogénatom, előállíthatok egy malonsavszármazék [CH^CONHCH/COgCgH^/g] és egy alkil-halogenid /Rg-Hal, Hal= halogénaton/ reakciójával, megfelelő bázis, például nátrium-etoxid jelenlétében. Savval /6 n sósav/ vagy bázissal /5 n nátrium-hidroxid-oldat/ elvégezhető hidrolízissel a (x) általános képletii aminosav nyerhető.
Az (v) és (ill) általános képletű benzhidril-amin-származékok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy ismert módon előállíthatók, például a megfelelő benzofenon-oxim redukciójával, vagy egy benzhidrolszármazék és benzil-karbarnát savas közegben végzett kondenzációjával és azt követő alkálikus hidrolízissel. A benzofenonszármazékok előállítása ismert, lásd például D. A. Walsh, Synthesis, 1980, 677. oldal.
A benzhidril-aminok heterociklusos analógjainak szintéziséhez szükséges heterociklusos fenonok előállíthatok azokkal a módszerekkel, amelyeket D. A. Walsh a fenti helyen már említett összefoglaló közleményében a benzofenonszármazékok szintézisére ismertetett. A kívánt heterociklusos aminok előállitására egyéb módszerek is alkalmazhatók /például alkalmasan védett fenil-glicinonitrilekből a Meyers és Sircar által összefoglalt módszerekkel; Meyers és Sircar, Addition to the Cyano Group to form Heterocycles” cimü fejezet a ’Ohemistry of the Cyano G-roup” cimü kötetből, 341. oldal, kiadó Z. Rappoport, J. Wiley and Sons, New York, 1970/.
Az I. ábra 1. reakciósorában szereplő olyan (ill) általános képletű aminok, amelyekben Rg jelentése (3) általános képletű csoport, a II. ábra által bemutatott úton állíthatók elő. Az aminokat a J. Org. Chem., 36 /9/ 1308 /1971/ helyen leirt általános módszerrel állítjuk elő. A II. ábra szerint fenil-acetonitrilt vagy alkal masan helyettesített fenil-acetonitrilt bázis jelenlétében reagáltatva egy alfa-omega dibróm-alkánnal, a (xil) általános képletű cikloalkil-nitril keletkezik. A cikloalkil-nitril katalitikusán redukálható, hidrogén gázt alkalmazva nemesfém-katalizátor jelenlétében, és a (xill) általános képletű aril-/amino-metil/-cikloalkán keletkezik. A cikloalkil-nitril savasan hidrolizálható a megfelelő (xiv) általános képletű amiddá, amely Hofmann-lebontással a megfelelő (xv) általános képletű aminná alakítható át.
1. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-bróm -propánamid
2,6-Diizopropil-anilin /1.77 g, 10 mmol/ 1.1 g /10 mmol/ trietil-amin-tartalmú 25 ml metilén-kloridcLal • ·
- 30 készült, erőteljesen kevertetett, jéghideg oldatához hozzáadtunk 2.16 g /10 mmol/ /+/-2-bróm-propionil-bromid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A jégfürdőt 30 perc után eltávolitottuk, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 2 órán át forraltuk. Az elegyet meghigitottuk 25 ml metilén-kloriddal, az oldatot vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk, ami 3.5 g képlékeny anyagot eredményezett. Hexánnal eldörzsöltük, majd kiszűrve 2.2 g /70 %/ szilárd, fehér anyagot nyertünk. A termék az ^H-NMR spektruma alapján megegyezett a cimvegyülettel.Ha a fenti kísérletben a 2-bróm-propionil-bromid helyett klór-acetil-kloridot alkalmaztunk, 2.3 g /90 %/ /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-klór-acetanilid-származékot kaptunk. Hasonlóan, ha a 2-bróm-propionil-bromid helyett /+/-2-bróm-hexanoil-bromidot alkalmaztunk a fenti kísérletben, 2.8 g /79 %/ /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-bróm-hexánamidot nyertünk.
2. példa /+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[/1-fenil-ciklopentil/-metil] -amino] -propánamid
1·! g/3.5 mmol/ /+/-N-[2,6-Bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-bróm-propánamid, 0.62 g/3.5 mmol/ 1-fenil»
- 31 -ciklopentil-amin és 0.4 g /4.0 mmol/ trietil-amin ml acetonitrillel készült oldatának keverékét 18 órán át forraltuk. Az oldatot bepároltuk és a maradékot etil-acetátban disszolváltak. Az oldatot vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítottuk /szilikagél, metilén-klorid : metanol 9:1 térfogat arányú elegye/, ami 0.3 g /21 %/ kívánt vegyületet eredményezett.
Elemanalizis ^γΗ^θ^Ο . 0.2 ϊ^Ο összegképletre: számított: C, 79.10; Η, 9·34; N, 6.83;
talált: 0, 79-00; H, 9.44; N, 6.63.
Ha a fenti eljárásban /+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-bróm-hexánamidot alkalmaztunk hasonló körülmények között, 52 %-os hozammal /4/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [[/1-fenil-ciklopentil/-metil] -amino]-hexánamidot kaptunk.
Elemanalizis Ο^θΗ^^Ο összegképletre: számított: C, 80.35; H, 9.82; N, 6.25; talált: C, 80.13; H, 9.85; N, 6.02.
3. példa /+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -0C-[/4-morfolinil-szulfonil/-amino] -benzolpropánamid35 az benzolpropánamid = 3-fenil-propánamid ·*» ·
- 32 2.0 g /6.36 mmol/ N-morfolino-szulfonil-fen.il-alanint adtunk 4 ml jéghideg SOCl^-hoz, a reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert forgó bepárlón eltávolitottuk. Toluolt /10 ml/ adtunk a maradékhoz, majd az oldatot bepároltuk. Kétszer megismételve ezt az eljárást, a hidrogén-klorid gáz utolsó nyomait is eltávolitottuk. A maradékot tetrahidrofuránban disszolváltuk és lassan hozzáadtuk
2,6-diizopropil-anilin /1.0 g; 5.72 mmol/ és trietil-amin /1.3 ml; 12.7 mmol/ tetrahidrofurános /20 ml/ oldatához. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük a reakció teljes lejátszódása érdekében. A tetrahidrofuránt lepároltuk, a maradékot metilén-kloridban oldottuk, az oldatot sorrendben mostuk 1 n sósavval, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sóoldattal. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, bepároltuk és kromatografáltuk /szilikagél, 0-2 térfogat^ metanol : kloroforn/. A kívánt termék 3 g-ját /85 %/ kaptuk.
Elemanalizis C25H35^3°4S ’ °·45 CHCl^ összegképletre: számított: C, 57.96; H, 6.77; N, 7.97;
talált: C, 58.01; H, 6.75; N, 7.91.
Tömegspektrum: 473 [oC]23 _ 41,230 /c 0.65; kloroforn^/.
4. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [/dif enil-met il/-amino]-acetamid
8.85 g 2,6-Diizopropil-anilin és 7.0 ml trietil-amin 200 ml etil-acetáttal készült oldatához 0 °C-on
4.5 ml bróm-acetil-bromidot adtunk cseppenként. Tiz percen át 0 °C-on kevertettük az elegyet, majd 9.15 g amino-difenil-metánt és 10 ml trietil-amint adtunk hozzá. Az igy nyert keveréket eltávolitottuk a hütőfürdőből és 30 percen át gőzfürdőn melegítettük. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk szobahőmérsékleten. A keveréket szűrtük, további 30 percen át gőzfürdőn melegítettük, ismét szűrtük és bepároltuk barna, olajos szilárd anyaggá. Ezt az anyagot hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékével eldörzsöltük, a nemoldódó anyagot kiszűrtük. A kapott szilárd anyagot átszűrtük szilicium-dioxidon /0.07-0.21 mm; 70-230 mesh/ etil-acetát eluenst használva. A megfelelő frakciók bepárlásával 5.65 g fehér, szilárd terméket kaptunk. Az amyalúg bepárlásával és szilikagélen történő szűrésével a termék további 4.45 g-ját nyertük. A teljes kitermelés
10.1 g /50.5 %/.
1H-NMR /CDC13/cT 1.20 /12H, d/, 3.04 /2H, m/, 3.50 /2H, s/,
4.96 /1H, s/, 7.08-7.43 /13H, m/, 8.61 /1H, s/.
IR /KBr/λ) 3236, 2965, 1656, 1540, 1493, 1453, 1385, 766,
701 cm-1.
5. példa
N- [2,6-t>isz/l-metil-etil/-f enil] -2- [/1, l-dimetil-2-fenil-etil/-amino] -acetamid
A cimvegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő, benzhidril-amin helyett l,l-dimetil-2-fenil-etil-amint alkalmazva. 9*93 g /54.2 %/. 1H-NMR /CDCiy cT 1.18 /18H, s, d/, 2.74 /2H, s /, 8.91 /1H, széles s/, 3.01 /2H, m/, 3.48 /2H, s/, 7.15-7.34 /8H, m/. IR /KBr/ 3277, 2961, 2930, 2919, 1659, 1497, 1458, 744, 724 cm1.
6. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil -2-[[/1-fenil-ciklopentil/-metil] -amino] -acetamid
A cimvegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő, benzhidril-amin helyett fenil-ciklopentil-metil-amint alkalmazva. 2.28 g /58.2 %/.
^-NMR /CDCiycT 1.18 /12H, d/, 1.71 /4H, n/, 1.98 /4H, m/, 2.84 /2H, s/, 2.91 /2H, m/, 3.30 /2H, s/, 7.14-7.35 /8H, m/, 8.47 /1H, széles s/.
IR/film/^ 3294, 2960, 1683, 1505, 1496, 796, 749, 701 cm1.
··
7. példa /Z/-2-/9-oktadecenil-amino/-N-/2,4,6-trimetoxi-fen.il/
-acetamid
A cimvegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő, benzhidril-amin helyett oleil-amin és
2,6-diizopropil-anilin helyett 2,4,6-trimetoxi-anilin alkalmazásával. 11.45 g /58 %/.
1H-NMR /CDC13/ cT 0.88 /3H, t/, 1.2-1.52 /24H, m/, 2.01 /4H, m/, 2.71 /2H, t/, 3.42 /2H, m/, 3.68 /3H, s/, 3.79 /6H, s/, 5.33 /2H, m/, 6.13 /2H, d/, 8.31 /1H, széles s/. IR/filn/V 3310, 3003, 2928, 1669, 1346, 1062, 954, 811 cm1.
8. példa / Z/-N-/2,6-dimet il-feni1/-2-/9-oktad e c enil-amino/-acetamid
A cimvegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő, benzhidril-amin helyett oleil-amin és
2,6-diizopropil-anilin helyett 2,6-dimetil-anilin alkalmazásával. 11.2 g /65 %/.
1H-NMR /CDC13/ cT 0.88 /3H, t/, 1.24-1.73 /24H, m/,
1.98 /4H, m/, 2.23 /6H, s/, 2.72 /2H, t/, 3.43 /2H, s/,
5.34 /2H, V, 7.06 /3H, s/, 8.82 /1H, széles s/.
IR /film/2925, 2855, 1665, 1504, 1468, 1377, 768, 724 cm1.
9. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/difenil-metil/-amino] -acetamid
A cimvegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő, benzhidril-amin helyett 2-fenil-etil-amint alkalmazva. 14.8 g /88 %/.
-L-H-NMR /CDCl^/cT 1.19 /12H, d/, 1.68 /1H, széles s/,
2.87 /2H, t/, 3.01 /4H, m/, 3,45 /2H, s/, 7.10-7.34 /8H, 8.66 /1H, széles s/.
IR/KBr/λ) 3224, 2965, 1653, 1529, 1453, 700 cm1.
10. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[/fenil-amino/-tioxo-metil] -[/l-fenil-ciklopentil/-metil] -amino] -acetamid
A 6. példa szerinti termék néhány ml etil-acetáttal készült oldatához 0.103 g fenil-izotiocianátot adtunk szobahőmérsékleten. A keveréket állni hagytuk 4 napon át szobahőmérsékleten, bepároltuk, majd hexánt adtunk hozzá, és a sűrű szuszpenzióból a szilárd anyagot kiszűrtük.
0.31 g /84 %/.
1H-NMR /CDC1?/ cT 1.21 /12H, d/, 1.74-2.14 /8H, m/, 3.08 /2H, m/, 3.89 /2H, s/, 4.92 /2H, széles s/, 6.18 /1H, s/, 6.67 / 2H, d/, 7.06-7.51 /11H, m/, 8.88 /1H, s/.
IR /KBr/^2963, 2871, 1668, 1600, 1518, 1499, 1350, 1204, 703 cm'
11. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[/fenil-amino/-karbonil] -[/1-f enil-ciklopentil/-metil] -amino] -acetamid
A 6. példa szerinti termék /0.250 g/ néhány ml etil-acetáttal készült oldatához 0.092 g fenil-izocianátot adtunk szobahőmérsékleten. A keveréket állni hagytuk 4 napon át szobahőmérsékleten, bepároltuk, majd hexánt adtunk hozzá, és a sűrű szuszpenzióból a szilárd anyagot kiszűrtük. 0.30 g /94 %/.
1H-NMR /CDC13/ cT 1.14 /12H, d/, 1.59-2.10 /8H, m/, 3.04 /2H, m/, 3.61 /2H, s/, 4.12 /2H, széles s/, 5.55 /1H, s/, 6.77-7.51 /13H, n/, 8.26 /1H, széles s/.
IR /KBr/9 2963,2871, 1668, 1599, 1534, 1501, 1446, 1312, 1240, 703 cm1.
12. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[[/2,4-difluor-f enil/-amino] -karbonil] -[/l-fenil-ciklopentil/-metil] -amino] -acetamid
A cimvegyületet a 11. példa szerinti eljárással állítottuk elő, fenil-izocianát helyett 2,4-difluor-fenil-izocianát alkalmazásával. 0.37 g /97 %/. ^-NNR /CDC13/ cT 1.12 /12H, d/, 1.58-2.10 /8H, m/, 2.96 /2H, n/, 3.63 /2H, s/, 3.97 /2H, s/, 5.83 /1H, széles s/, 6.70-7.49 /UH, m/, 7.85 /1H, széles s/.
IR /KBr/9 2964, 2872, 1666, 1518, 1432, 1258, 1142, 968, 704 cm1.
13· példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[[[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -karbonil] -[/1-f enil-ciklopentil/-metil] -amino] -acetamid
A 6. példa szerinti termék 0.45 g-ját és 0.24 g
2,6-diizopropil-fenil-izocianátot összekevertünk, majd néhány ml etil-acetáttal meghigitottuk. Az oldatot gőzfürdőn melegítettük, majd bepároltuk és a kapott olajat gőzfürdőn melegítettük. A szobahőmérsékletre való hűtés közben az olaj részben megszilárdult. Hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú, keverékének hozzáadására a termék kristályosodott, a kristályokat kiszűrtük. 0.30 g /44 %/.
1H-NMR /CDC13/cT 1.08 /12H, d/, 1.17 /12H, d/, 1.60-2.13 /8H, n/, 2.65 /2H, π/, 3.04 /2H, m/> 3.71 /2H, s/, 4.04 /2H, széles s/, 5.24 /1H, széles s/, 7·04-7·48 /11H, m/,
7.94 /1H, széles s/.
IR /KBr/9 3025, 2965, 2871, 1682, 1637, 1519, 1364, 1230, 958, 801, 700 cm1.
14. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [[/4-metil-f enil/- 39 -szulf onil] - [/1 -fenil-ciklopentil/-metil]-amino] -acetamid
A 6. példa szerinti termék /0.46 g/ és feleslegben lévő trietil-amin keverékéhez szobahőmérsékleten 0.22 g p-toluolszulfonil-kloridot adtunk. A keveréket meghigitottuk etil-acetáttal, .bepároltuk és még egyszer trietil-amint és etil-acetátot adtunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet barna olajjá pároltuk be. Öt napi szobahőmérsékleten történő állás után az olajat felvettük etil-acetátban, mostuk nátrium-hidrogén-kartonát- és nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott olajat szilikagélen tisztítottuk hexán/etil-acetát 8:21 térfogatarányú elegyét használva eluensként. A megfelelő frakciók bepárlásával nyert olaj hexánnal eldörzsölve bekristályosodott. 0.44 g /69 %/.
1H-NMR /CDC13/(T1.17 /6H, d/, 1.64-1.82 /4H, π/, 2.03 /4H, m/, 2.42 /3H, s/, 2.97 /2H, m/, 3.42 /2H, s/, 3.55 /2H, s/, 7.13-7.65 /12H, m/.
IR /KBr/93370, 2965, 2870, 1673, 1497, 1328, 1158, 1092, 755, 550 cm-1.
15. példa
N-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino] -2-oxo-etilJ -N- [/1-f enil-ciklopentil/’-metil] -benzamid
A 6. példa szerinti termék /0.48 g/ és feleslegben
- 40 lévő trietil-amin etil-acetátos oldatához szobahőmérsékleten egy részletben 0.16 ml benzoil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet négy napon át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezt követően az oldatot meghigitottuk etil-acetáttal és mostuk hig sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott olajat dietil-éterből kristályosítottuk. A fehér, szilárd anyagot kiszűrtük. 0.48 g /61 %/.
^H-NMR /CDCiycT 1.12 /12H, d/, 1.6-2.15 /8H, m/, 2.99 /2H, m/, 3.27 /2H, széles s/, 3.8 /2H, széles s/, 6.20 /1H, széles s/, 7.04-7.42 /13H, m/.
IR/KBr/>) 3269, 2963, 2869, 1696, 1600, 1520, 1461, 1254, 1222, 703 cm-1.
16. példa /Z/—2— [/9-oktadecenil/-/fenil-metil/-amino] -N-/2,4,6-trimetoxi-fenil/-acetamid
A 7. példa szerinti termék /0.50 g/ és benzil-bromid /0.3 g/ keverékéhez feleslegben lévő mennyiségű trietil-amint és etil-acetátot adtunk. A keveréket gőzfürdőn melegítettük, majd állni hagytuk három napon át. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mostuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A ι
- 41 maradékot szilicium-dioxidon /0.07-0.21 mm/ kromatografáltuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keveréket alkalmazva. A megfelelő frakciók egyesítésével és Lepárlásával a terméket halványsárga olaj formájában nyertük. 0.91 g /32 %/.
-’-H-NMR /CDC13/ cT 0.88 /3H, t/, 1.25 /24H, m/, 1.55 /2H, m/,
1.97 /4H, m/, 2.54 /2H, m/, 3·23 /2H, s/, 3.73 /9H, n/, 5.32 /2H, n/, 6.15 /2H, s/ 7.25-7.38 /5H, n/, 8.38 /1H, széles s/.
IR /filn/9 3353, 2925, 1599, 1517, 1466, 1206, 1131,
699 cm~\
1?. példa /Z/-2- [9-oktadecenil-[[/2-f enil-etil/-amino] -karbonil] -amino] -N-/2,4,6-trimetoxi-f enil/-acetamid
A 7. példa szerinti termék /0.50 g/, 2-fenil-etil-izocianát /0.2 g/ és néhány ml etil-acetát keverékét rövid ideig gőzfürdőn melegítettük, majd három napon át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezt követően a reakcióelegyet hig foszforsav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A kapott olajat szilicium-dioxidon /0.07-0.21 mm/ kromatografáltuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. Az olajként nyert termék állás közben kristályosodott. 0.28 g /44 %/.
- 42 ''H-NMR /CDC13/ cT 0.88 /3H, t/, 1.25 /24H, m/, 1.96 /4H, m/,
2.84/2H, t/, 3.23 /2H, t/, 3.51 /2H, q/, 3·69 /6H, s/,
3.77 /3H, s/, 4.03 /2H, s/, 4.70 /1H, t/, 5.35 /2H, t/,
6.13 /2H, s/, 7.16-7.31 /5H, m/, 7.46 /1H, s/.
IR /KBr/9 3251, 2925, 1662, 1621, 1533, 1465, 1156, 1128, 810 cm-1.
18. példa /Z/- [[[[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -karbonil] -9-oktadecenil-amino]-N-/2,4,6-trimetoxi-fenil/-acetamid
A 7· példa szerinti termék /0.50 g/, 2,6-diizopropil-fenil-izocianát és néhány ml etil-acetát keverékét három napon át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az oldószert eltávolitottuk és a maradékot szilicium-dioxidon /0.07-0.21 mm/ kromatografáltuk, hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva eluensként. A terméket fehér, szilárd anyagként kaptuk. 0.33 g /46 %/. ^•H-NMR /CDC13/ cT 0.88 /3H, t/, 1.15 /12H, d/, 1.21-1.26 /22H, m/, 1.78 /2H, m/, 2.02 /4H, m/, 3-10 /2H, m/, 3.47 /2H, t/, 3.75 /6H, s/, 3.80 /3H, s/, 4.17 /2H, s/, 5.35 /2H, t/, 6.07 /IH, s/, 6.14 /2H, s/, 7.13-7.25 /3H, m/,
7.72 /IH, s/.
IR/KBr/^ 3242, 2959, 1675, 1627, 1508, 1156, 1135, 2525 cm-1.
19. példa
- 43 /Ζ/-2 -[£/4-metil-fen.il/-szulfonil] -/9-oktadecenil/-amino]-N-/2,4,6-trimetoxi-fenil/-acetamid
A 7. példa szerinti termék /0.50 g/, feleslegben lévő mennyiségű trietil-amin és etilacetát keverékéhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0.25 g p-toluolszulfonil-kloridot, majd három napon át állni hagytuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet foszforsav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott olajat szilikagélen /0.07-0.21 mm/ tisztítottuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékét alkalmazva. A terméket viszkózus olaj formájában kaptuk.
0.28 g /42 %/.
1H-NMR /CDC13/ cf 0.88 /3H, t/, 1.26 /24H, m/, 1.66 /2H, V, 2.01 /4H, m/, 2.44 /3H, s/, 3.21 /2H, m/, 3.79-3-88 /9H, m/, 5.34 /2H, m/, 6.15 /2H, s/,7.26-7.75 /5H, m/. IR /KBr/3019, 2925, 1599, 1466, 1206 cm-1.
20. példa /S/-1,1-dimetil-etil-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-l- [[4-/f enil-metoxi/-fenil] -metil]-etil]-karbamát
Tetrahidrofurán /130 ml/ és N-boc-O-benzil-L-.
boc jelentése terc-butil-oxi-karbonil-csoport
- 44 -tirozin /10.0 g, 26.9 mmol/ hűtött / - 10 °C/ oldatához
4.13 ml /29.6 mmol/ trietil-amint adtunk. A kapott oldatot -10 °C-on 15 percen át kevertettük, majd egy részletben 5.59 ml /29.6 mmol/ 2,6-diizopropil-anilint adtunk hozzá. A kapott sűrű szuszpenziót hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, 16 órán át 25 °C-on kevertettük, majd szűrtük. A szürletet vákuumban bepároltuk és a maradékot 300 ml etil-acetátban felvettük. Az etil-acetátos fázist egyszer 100 ml vízzel, egyszer 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 100 ml sóoldattal mostuk, majd szárítottuk /magnézium-szulfát/ és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éter/hexán 1:1 térfogatarányú hideg elegyével mostuk, kiszűrtük és vákuumkemencében 45 °C-on szárítottuk. A cimvegyület 8.8 g-ját /61.5 %/ nyertük fehér, szilárd anyag formájában. 1H-NMR /CDC13/cT 7.45-7.20 /8H, m/, 7.11 /2H, d, J = 8.1 Hz/, 6.93 /2H, d, J = 8.1 Hz/, 5.14 /1H, széles d, J = 8.1 Hz/, 5.04 /2H, s/, 4.53 /1H, q, J = 7.4 Hz/, 3.11 /2H, m/,
2.76 /2H, n/> 1-46 /9H, s/, 1.08 /látszólagos t, 12H/.
IR /jellemző abszorpciók/ 3400, 2870, 1695, 1650, 1250, 1150 cm1.
Olvadáspont: 144-150 °C.
Elemanalizis 833^2^2^4 általános képletre:
számított: 0,74.69; H, 7-98; N, 5.28; talált: C, 74.48;H, 7-91; N, 5.06.
21. példa /S/-1,1-dimetil-etil-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -l-[/4-hidroxi-f enil/-metil] -2-oxo-etil] -karbamát /S/-1,1-dimetil-etil-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-l- [[4-/fenil-metoxi/-fenil] -metil] -etil]-karbamát /1.0 g, 1.9 mmol/ 100 ml metanollal készült oldatához nitrogénatmoszférában egy részletben 0.2 g /20 %/ aktivált szénen abszorbeált palládiumot adtunk. A nitrogént eltávolitottuk, majd 3.45*10 Pa nyomásig hidrogént vezettünk be. Erőteljes rázás után /22 óra, 25 °C/ a kapott szuszpenziót szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk, igy a cimvegyület 0.73 g-ját /88.0 %/ szilárd habként nyertük.
1H-NMR /CDC13/(T7.37 /s, 1H/, 7.26 /t,lH, J = 7-7 Hz/, 7.12 /d, 2H és d,2H átfedésben/, 5.86 /széles s, 1H/, 5.12 /széles d, 1H/, 4.51 /q, 1H, J = 8.0 Hz/, 3.09 /m, 2H/,
2.77 /m, 2H/, 1.68 /széles s, 1H/, 1.47 /s, 9H/, 1.08 /látszólagos t, 12H/.
IR /jellemző abszorpciók/ 33OC, 2950, 1670, 1520, 1250, 1170 cm-1.
Olvadáspont: 92-107 °C.
22. példa /S/-OC -amino-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid /S/-1,1-dimetil-etil- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-l- [4-/fenil-metoxi/-fenil]-metil] -etil]-karbamát /6.0 g, 11.3 mmol/ és metilén-klorid /100 ml/ 0 °C-ra hütött oldatán keresztül 5 percen át hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. A kapott oldatot egy órán át 0 °C-on kevertettük, majd lassan feleslegben lévő mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá. A kapott sürü szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítettük és 25 °C-on 20 percen át kevertettük, majd 200 ml metilén-klorid és 100 ml viz között megosztottuk. A szerves fázist egyszer 100 ml sóoldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A kapott olajhoz dietil-étert adtunk és az anyagot alapos eldörzsölés után szilárd formában kiszűrtük, hideg dietil-éterrel mostuk. A 4.3 g /88.3 %/ cim szerinti vegyületet fehér porként nyertük.
-Lh-NMR /CDC13/cT 8.83 /s, 1H/, 7.46-7.10 /m, 10H/, 6.95 /d, 2H, J = 8.5 Hz/, 5.06 /s, 2H/, 3-79 /dd, 1H, J = 9-2,
3.9 Hz/, 3.28 /dd,lH, J = 13.8 Hz, 3-9 Hz/, 2.97 /heptett, 2H, J = 6.9 Hz/, 2.86 /dd, 1H, J = 13.8, 9-2 Hz/, 1.63 /s, 2H/, 1.17 /d, 12H, J = 6.9 Hz/.
IR /jellemző abszorpciók/ 3300, 2950, 1670, 1510, 1250,
750 cm-1.
Olvadáspont: 117-122 °C.
23. példa /S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil} -OC - [[[/1,1-dimetil-etil/-amino} -karbonil}-amino} -4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid /S/-(X -Amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil} -4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid /1.4 g, 3-3 mmol/ és terc-butil-izocianát /0.37 ml, 3.3 mmol/ 100 ml etil-acetáttal készült oldatát 16 órán át 25 °C-on kevertettük. A kapott keveréket 0 °C-ra hütöttük és a gélszerű szilárd anyagot kiszűrtük, majd 45 °C-on vákuumkemencében szárítottuk. így a cimvegyület 1.3 g-ját /75.6 %/ nyertük, amelynek olvadáspontja 228-231°C.
/DMSO-dg/(T9.20 /s, 1H/, 7.46-7.28 /m, 5H/, 7.19 /látszólagos t, 3H/, 7.06 /d, 2H, J = 7.4 Hz/, 6.92 /d, 2H, J = 8.5 Hz/, 6.06 /d, 1H, J = 8.7 Hz/, 5.86 /s, 1H/, 5.06 /s, 2H/, 4.61 /q, 1H, J = 7.8 Hz/, 2.96 /dd, 1H, J = 13.6, 7.0 Hz/, 2.78 /dd, 1H, J = 13.6, 7.7 Hz/, 1.24 /s, 9H/, 1.03 /látszólagos t, 12H/.
IR /jellemző abszorpciók/ 3300, 2950, 1650, 1550, 1250, 750, 695 cm-1.
24. példa /S/-H-[2,6 -bisz/l-metil-etil/-f enil} -0C-[/3,3-dimetil-l-oxo-butil/-amino] -4-/f enil-metoxi/-benzolpropánamid /S/-QC-Amino-N- [2y.6-bisz/l-metil-etil/-f enil] * * · c ·
J ♦ · · · « · • · · · M
- 48 -4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid /1.15 g, 2.67 mmol/ és trietil-amin /0.37 ml, 2.67 mmol/ 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-ra hütöttük, majd cseppenként 0.39 ml /2.80 mmol/ terc-butil-kloridot adtunk hozzá. A kapott sürü szuszpenziót 25 °C-ra melegítettük és egy órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. A sürü szuszpenziót meghigitottuk 200 ml etil-acetáttal. A szerves fázist egyszer 65 ml 1.0 n sósavoldattal, egyszer 65 ml sóoldattal, egyszer 65 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál és ismét egyszer 65 ml sóoldattal mostuk, szárítottuk /magnézium-szulfát/ és bepároltuk. A kapott olajat dietil-éterrel mostuk, eldörzsöltük és hütöttük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, hideg dietil-éterrel mostuk, vákuumkemencében 40 °C-on szárítottuk, igy 1.2 g /85.1 %/ fehér, szilárd anyagként kaptuk a cimvegyületet, olvadáspontja 209-211.5 °C. Elemanalizis ^34^44^0^ összegképletre;
számított: C, 77.24; H, 8.39; N, 5.30; talált: C, 77.01; H, 8.37; N, 5.00.
1H-NMR /CDCiy cf 7.75 /s, 1H/, 7.36 /m, 5H/, 7.21 /látszólagos t, 3H/, 7.08 /d, 2H , J = 7.4 Hz/, 6.89 /d, 2H, J = 8.6 Hz/, 6.56 /d, 1H, J = 8.3 Hz/, 5.10 /q, 1H, J = 7.9 Hz/, 4.99 /s, 2H/, 3.13 /m, 2H/, 2.71 /m, 2H/, 1.99 /s, 2H/, 1.07 /d, 6H, J = 6.8 Hz/, 1.01 /d, 6H, J = 6.7 Hz/, 0.88 /s, 9H/.
- 49 IR /jellemző abszorpciók/ 3300, 2950, 1640, 1500, 1240 cm 1.
25· példa /S/—1,1—dimetil—etil—[2—0x0—1—[[4—/fenil—metoxi/—
-f enil] -metil] —2—[/2,4,6-trif lour-f enil/-amino] -etil] -karbamát
A 20. példa szerinti módszerrel, de 2,6-diizopropil-anilin helyett 2,4,6-trifluor-anilint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 145-155 °C /bomlás közben/.
1H-NMR /CDC13/cT 7.92 /széles s, 1H/, 7-36 /m, 5H/, 7.16 /d, 2H, J = 8.5 Hz/, 6.91 /d, 2H, J = 8.5 Hz/, 6.68 /t,
2H, J = 8.1 Hz/, 5.23 /széles d, 1H, J = 7.4 Hz/, 5.01 /s, 2H/, 4.61 /széles s, 1H/, 3.09 /dd, 2H, J = 6.45, 6.45/, 1.39 /s, 9H/.
IR /jellemző abszorpciók/ 3300, 1680, 1530, 1250, 1170, 1120, 1050 cm1.
26. példa /S/-0C-amino-4-/f enil-metoxi/-N-/2,4,6-trif luor-f enil/-b enz olpr opánamid
A 22. példa szerinti módszerrel, de /S/- 1,1-dimetil-etil- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino]-2-oxo-l- Γ[4—/f enil-metoxi/-f enil] -metil] -etil] -karbamát helyett /S/-1,l-dimetil-etil-[2-oxo-l- [[4-/fenil-metoxi/ ··· ··«
- 50-f enil] -metil] -2- [/2,4,6-trif luor-f enil/-amino] -etil] -karbamátot alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 80.5-86.5 °C.
Elemanalizis ^22^19^3^2^2 összegképletre: számított: C, 66.00; H, 4.78; N, 7.00;
talált: C, 65.89; H. 4.68; N, 6.61.
1H-RMR /CDClyfT8.88 /s,lH/, 7-38 /m, 5H/, 7.17 /d, 2H, J = 8.6 Hz/, 6.73 /t, 2H, J = 8.1 Hz/, 5.04 /s, 2H/,
3.78 /dd, 1H, J = 8.8, 4.2 Hz/, 3.25 /dd, 1H, J = 14.0,
4.2 Hz/, 2.85 /dd, 1H, J = 14.0, 8.8 Hz/, 1.74 /széles s, 2H/. IR /jellemző abszorpciók/ 3300, 1670, 1600, 1550, 1520, 1450, 1250, 1130, 1050 cm”1.
27. példa /S/-OC- [[[/1,1-dimetil-etil/-amino] -karbonil] -amino] -4-7^ enil-metoxi/-N-/ 2,4,6-trif luor-f enil/-benzolpropánamid
A 23. példa szerinti módszerrel, de /S/-0C-amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid helyett /S/-0C-amino-4-/fenil-metoxi/-N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamidot alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 195-196 °C /bomlás közben/.
Elemanalizis c 27^28^3^3° 3 összegképletre: számított: C, 64.92; H, 5.65; N, 8.41;
talált: C, 64.74; H, 5.60; N, 8.21.
^H-NMR /CDC13/cT8.91 /s, 1H/, 7.04 /m, 5H/, 6.85 /d, 2H, J = 8.6 Hz/, 6.55 /d, 2H, J = 8.6 Hz/, 6.40 /látszólagos
- 51 t, 2H/, 5.67 /d, IH, J = 8.3/, 5.44 /s, IH/, 4.69 /s, 2H/,
4.40 /látszólagos q, IH/, 2.78 /dd, IH, J = 13.9, 6.1 Hz/, 0.93 /s, 9H/.
IR /jellemző abszorpciók/ 3400, 3200, 3050, 2950, 1640, 1540, 1450, 1250, 1140, 1050 cm-1.
28. példa /S/— QC-[/3,3-dimetil-l-oxo-butil/-amino] -4-/f enil-metoxi/-N-/ 2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid
A 24. példa szerinti módszerrel, de /S/-0C-amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid helyett /S/-0C-amino-4-/fenil-metoxi/-N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamidot alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 150-157 °C. Elemanalizis C28H29P3N2O3 összegképletre: számított: C, 67.46; H, 5.86; N, 5.62;
talált: C, 67.58; H, 5.87; N, 5.38.
1H-NMR /CDCl^/8.58 /s, IH/, 7.36 /m, 5H/, 7.16 /d, 2H, J = 8.5 Hz/, 6.87 /d, 2H, J = 8.5 Hz/, 6.64 /látszólagos t, 2H/, 6.52 /d, IH, J = 8.1 Hz/, 5.09 /látszólagos q, IH/, 4.99 /s, 2H/, 3.17 /dd, IH, J = 14.1, 6.5 Hz/, 3.04 /dd, IH, J = 14.1, 7.7 Hz/, 2.01 /s, 2H/, 0.89 /s, 9H/.
IR /jellemző abszorpciók/\) 3300, 1650, 1550, 1520, 1450, 1240, 1120, 1000 cm1.
29· példa
- 52 /S/-1 , l-dimetil-etil-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino]-l-/lH-indol-3-il-metil/-2-oxo-etil] -karbamát
A 20. példa szerinti módszerrel, de N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett N-boc-L-triptofánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 87-99 °C /bomlás közben/.
Elemanalizis C28H37N3°3 összegképletre:
számított: C, 72.54; H, 8.04; N, 9.06;
talált: C, 72.18; H, 7-70; N, 8.59· ^-NMR /CDCI3/ cf 8.19 /s, 1H/, 8.73 /d, 1H, J = 7.4 Hz/, 7.38-7.02 /m, 8H/, 5.20 /széles d, 1H/, 4.74 /látszólagos q, 1H, J = 6.5 Hz/, 3.34 /d, 2H, J = 6.5 Hz/, 2.70 /széles s, 2H/, 1.47 /s, 9H/, 1.05 /d, 6H, J = 6.8 Hz/, 1.00 /széles d, 6H, J = 7.4 Hz/.
IR /jellemző abszorpciók/3400, 2950, 1680, 1500, 1170, 750 cm-1.
30. példa /S/-OC-amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -IH-indol-3-propánamid
A 22. példa szerinti módszerrel, de /S/-l,l-dimetil-etil- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-1-[ [4-/fenil-metoxi/-fenil] -metil] -etil] -karbamát helyett /S/-1,1-dimetil-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -l-/lH-indol-3-il-metil/-2-oxo-etil] -karbamátot alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja
- 53 185-187 °C.
Elemanalizis ^23^29^3θ összegképletre: számított: C, 76.00; H, 8.04; N, 11.56; talált: C, 75.78; H, 8.08; N, 11.25.
1H-NMR /CDC13/ cT 9.77 /s, 1H/, 8.96 /s, 1H/, 7.70 /d, 1H, J = 7.7 Hz/, 7.41-7.05 /m, 7H/, 3.93 /dd, 1H, J = 9-4,
3.9 Hz/, 3.49 /m, 1H/, 3.00 /m, 3H/, 1.66 /széles s, 2H/, 1.67 /átfedő d, d, 12H/.
IR /jellemző abszorpciók/ 3300, 2950, 1670, 750 cm-1.
31. példa /S/-/1,1-dimetil-etil-[l-/lH-indol-3-il-metil/-2-oxo-2-[2,4,6-trifluor-fenil/-amino]-etil]-karbamát
A 20. példa szerinti módszerrel, de 2,6-diizopropil-anilin helyett 2,4,6-trifluor-anilint, valamint N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett N-boc-L-triptofánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 65-85 °C /bomlás közben/.
Elemanalizis ^22^22^3^3^3 össze£képletre:
számított: C, 60.97; H, 5.12;
talált: C, 61.37; H, 5.28.
^H-NMR /CDCl3/cT 8.16 /s, 1H/, 7-70 /d, 1H, J = 7.6 Hz/, 7.46-7.11 /m, 5H/, 6.69 /látszólagos t, 2H/, 5.17 /széles s, 1H/, 4.68 /széles s, 1H/, 3·33 /látszólagos széles t, 2H/, 1.43 /s, 9H/.
IR /jelemző abszorpciók/V 3400, 1700, 1530, 1450, 1350, * ’ · Ζ ’ • ·
- 54 1180, 1140, 1050, 750 cm1.
32. példa /S/— 00—amino—Ν—/ 2,4,6-trifluor-f enil/-lH-indol-3-propánamid
A 22. példa szerinti módszerrel, de /S/-l,l-dimetil-etil-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-l- [[4-/fenil-metoxi/-fenil] -metil]-etil] -karbamát helyett /S/-/1,1-dimetil-etil-[l-lH-indol-3-il-metil/-2-OXO-2-[/2,4,6-trifluor-f enil/-amino] -etil] -karbamátot alkalmazva a cimvegyűleteket állítottuk elő, olvadáspontja 45-55 °C.
33· példa /S/- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-1-fenil-etil -karbamidsav fenil-metil-észtere
A 20. példa szerinti módszerrel, de N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett N-CBZ-L-fenil-glicintH alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 199-202.5 °C.
34. példa
2- [/dif enil-met il/-amino] -N-/ 2,4,6-trime t oxi-f enil/-acetamid
A cimvegyületet a 4. példa szerinti eljárással állítottuk elő úgy, hogy 2,6-diizopropil-anilin helyett CBZ jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport
2,4,6-trimetoxi-anilint alkalmaztunk. 3.93 g /48 %/. ^H-NMR /CDC13/ cf 3-42 /2H, s/, 3·7δ /9H, s/, 4.98 /1H, s/, 6.16 /2H, s/, 7.05-7.25 /10H, m/, 8.20 /1H, s/.
IR /folyadékfiln/ 3004, 1671, 1598, 1519, 1205, 1130,
703 cm \
35. példa /S/-[l-[[[2, 6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -karbonil] -3-/metil-tio/-propil] -karbamidsav 1,1-dimet il-etil-ész tere
A 20. példa szerinti módszerrel, de N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett N-boc-L-metionint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 187-189 °C.
36. példa /S/—[2-[[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -1-metil-etil] -karbamidsav 1,1-dimetil-etil-észtere
A 20. példa szerinti módszerrel, de N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett N-boc-L-alanint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 179-182 °C.
%
37. példa /S/— [2- [ [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-1-/fenil-metil/-etil] -karbamidsav 9H-fluorén-9-;il-nietil-észtere
- 56 A 20. példa szerinti módszerrel, de N-boc-0-benzil-L-tirozin helyett N-FMOC-L-fenil-alanint* alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 210-212.5 °C.
38. példa /S/-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-1- [£4-/f enil-metoxi/-f enil] -metil] -etil] -karbamidsav 9H-fluorén-9-il-metil-észtere
A 20. példa szerinti módszerrel, de N-boc-Oi
-benzil-L-tirozin helyett N-FMOC-O-benzil-L-tirozint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja
168.5-171 °C.
39· példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -OC-£/f enil-metil/-amino]-benzolpropánamid
1. lépés /+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -OC-bróm-benzolacetamid előállítása
OC-Bróm-fenil-ecetsav /19*3 g, 89.7 mmol/ 100 ml tionil-kloridos oldatát 2 órán át refluxáltűk, 25 °C-ra hütöttük, majd 14 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. A kapott oldatot vákuumban bepároltuk, dietil-éterrel megM FMOC = fluorenil-metoxi-karbonil-csoport hígítottuk, majd ismét bepároltuk. így 21.0 g /100 %/ (X -bróm-fenil-acetil-klóridőt állítottunk elő, halványsárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
2,6-Diizopropil-anilin /15.9 g, 89.7 mmol/ és trietil-amin /12.5 ml, 89.7 mmol/ 1600 ml etil-acetáttal készült és 0 °C-ra hütött oldatához pipettával lassan 21.0 g /89.7 mmol/OC-bróm-fenil-acetil-kloridot adagoltunk. A kapott sürü szuszpenziót hagytuk felmelegedni 25 °C-ra, majd 1 órán át kevertettük. A nyert keveréket 1000 ml etil-acetáttal és 500 ml metilén-kloriddal meghigitottuk, majd 1000 ml vízzel, kétszer 1000 ml 0.5 n sósavoldattal, egyszer 600 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 600 ml eócldattal mostuk, szárítottuk /magnézium-szálfát/ és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályositva
27.2 g /81 %/ fehér, szilárd /+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-OC-bróm-benzolacetamidhoz jutottunk, olvadáspontja 207-209.5 °C.
2. lépés /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -0C-[/fenil-metil/-amino]-benzolacetamid előállítása /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -CC -bróm-benzolacetamid /4.3 g, 12 mmol/, benzil-amin /1.8 g, 18 mmol/ és trietil-amin /8.0 ml, 57 mmol/ toluolos
- 58 oldatát 96 órán át refluxáltuk, majd lehűlés után vákuumban bepároltuk. A maradékot felvettük 300 ml etil-acetátban, kétszer 100 ml vizzel, egyszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, egyszer 100 ml sóoldattal mostuk, majd szárítottuk /magnszium-szulfát/ és bepároltuk. A szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyéböl átkristályositottuk, igy 3.35 g /72.8 %/ fehér cimvegyületet nyertünk, olvadáspontja 134-137 °C.
40. példa /+/-N- [.2,6-bisz/l-met il-e til/-f enil] -2- [/2,2-difenil-etil·/- amino] -propánamid
1. lépés /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-bróm-propánamid előállítása
2,6-Diizopropil-anilin /15.9 g, 89.7 mmol/ és trietil-amin /12.5 ml, 89.7 mmol/ 1600 ml etil-acetáttal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként 9.4 ml /90 mmol/ bróm-propionil-bromidot adtunk. A kapott sűrű szuszpenziót hagytuk felmelegedni 25 °C-ra és 1.5 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. A keveréket 500 ml etil-acetáttal meghigitottuk, egyszer 1000 ml vizzel, kétszer 600 ml 0^5 n sósavoldattal, egyszer 600 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 600 ml sóoldattal mostuk, majd szárítottuk /magnézium-szulfát/ és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot hideg dietil-
- 59 -éterrel mostuk és vákuumkemencében 40 °C-on 16 órán át szárítva 21.33 g /76.1 %/ fehér, szilárd /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-bróm-propánamidot nyertünk.
Elemanalizis C-^gf^BrNO összegképletre: számított: C, 57.70; H, 7.10; N, 4.49; talált : C, 57.81; H, 7.01; N, 4.37.
2.lépés /4/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/2,2-difenil-etil/-amino] -propánamid előállítása /+/-N- [2,6-Bisz/l-metil-e til/-f enil] -2-bróm-propánamid /2.0 g, 6.4 mmol/, 2,2-difenil-etil-amin /1.26 g, 6.41 mmol/ és trietil-amin /1.8 ml, 13 mmol/ 30 ml acetonitrillel készült oldatát 96 órán át refluxáltuk, majd 25 °C-ra hütöttük. A kapott sürü szuszpenziót meghigitottuk 300 ml etil-acetáttal, egyszer 100 ml vízzel, egyszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 100 ml sóoldattal mostuk, majd szárítottuk /magnézium-szulfát/ és bepároltuk. Etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítva 2.0 g /72.8 %/ fehér, szilárd cimvegyületet nyertünk, olvadáspontja
206.5-208.5 °C.
41. példa /S/-0C-N-/2,6-diizopropil-f enil/-benzolpropánamid • ·
- 60 Metilén-kloridban /200 ml/ 10 g N-L-fenil-alanint és 4.55 ml /0.0415 mól/ N-metil-morfolint disszolváltunk. Az oldatot - 10 °C-ra hütöttük és cseppenként 5.42 ml /0.0415 mól/ izobutil-klór-formiátot adtunk hozzá. Harminc perc elteltével 8.5 ml /0.045 mól/
2,6-diizopropil-anilint adtunk a reakcióelegyhez. A hütőfürdőt eltávolitottuk, és a keveréket 64 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet 100 ml metilén-kloriddal meghigitottuk, és választótölcsérben 1 n citromsawal és 0.5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot metilén-klorid/petroléter elegyéből kristályosítottuk. Hozam: 10.48 g, fehér kristály, olvadáspontja 192-193 °C.
42. példa /S/-0C-/acetil-amino/-N-/2,6-dietil-f enil/-benzolpropánamid
Követve a 41. példa eljárását, de 2,6-dietil-anilin és N-acetil-L-fenil-alanin megfelelő' mennyiségeit alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 205-206 °C. 43· példa
F enil-metil-/+/-2- [/2,6-dimetil-f enil/-amino] -2-oxo-l-/fenil-metil/-etil]-karbamát
Követve a 41. példa eljárását, de 2,6-dimetil« ·
- 61 -anilint és N-benzil-oxi-karbonil-D,L-fenil-alanint alkalmazva a cimvegyűletet kaptuk, olvadáspontja 164-165 °C.
44. példa
Fenil-metil-/+/-2-/2,6-dietil-fenil/-amino] -2-oxo—1—/fenil-metil/-etilj-karbamát
Követve a 41. példa eljárását, de 2,6-dietil-anilint és N-benzil-oxi-karbonil-D,L-fenil-alanint alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 165-166 °C.
45. példa
Fenil-metil-/4/-[2- [[2,6-bisz/l-metil~etil/-fenil] -amino] -2-oxo-l-/f enil-metil/-etil] -karbamát
Követve a 41. példa eljárását, de 2,6-diizopropil-anilint és N-benzil-oxi-karbonil-D,L-fenil-alanint alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 170-171 °C.
46. példa /S/— OC -/ac e t il-amino/-N- [2,6-bis z/1 -me t il-e t il/-f enilj -benzolpropánamid
Követve a 41. példa eljárását, de 2,6-diizopropil-anilint és N-acetil-L-fenil-alanint alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 228-229 °C.
47· példa • « l,l-dimetil-etil-/S/-2-oxo-l-/fenil-metil/-2[/2,4,6-trifluor-fen.il/-amino] -etilj -karbamát
Követve a 41. példa eljárását, de 2,4,6-trifluor-anilint és N-terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanint alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 125-126 °C.
48. példa /S/-OC-/acetil-amino/-N- [2,6-dimetil-fenil] -benzolpropánamid
Követve a 41. példa eljárását, de 2,6-dimetil-anilint és N-acetil-L-fenil-alanint alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 217-218 °C.
49. példa /S/-OC-amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -benzolpropánamid /2,6-Diizopropil-anilin/-N-boc-L-fenil-alanint /9.23 g/ 150 ml 1 n sósavoldatban szuszpendáltunk, majd forráshőmérsékletre melegítettük. Miután a kiindulási anyag teljesen feloldódott /kb. 25 perc elteltével/, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttük. A reakcióelegy pH-ját nátrium-karbonáttal 12-es értékre állítottuk be, majd metilén-kloriddal alaposan extráháltuk. Az egyesitett szerves extraktumokat magnézium^szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. Hozam:
6.94 g, színtelen, olaj, amely állás közben bekristályosodott. Olvadáspontja 153-154 °C.
50. példa /S/— 0C-am.in.o-N-/2,4,6-trif luor-f enil/-benz olpropánamid
Követve a 49· példa szerinti eljárást, de a 47. példa termékéből kiindulva a cimvegyületet kaptuk.
-^Í-NMR /DMSO/ (Γ 7.25 /m, 7H/, 3.65 /dd, 1H/, 3-32 /s, 2H/, 3.05 /dd, 1H/, 2.75 /dd, 1H/.
51. példa /±/-oc -amino-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/]“benzolpropánamid
Követve a 49« példa szerinti eljárást, de a
45. példa termékéből kiindulva a cimvegyűletet kaptuk, olvadáspontja 153-154 °C.
52. példa /S/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-0C- [[/4-metil-fenil/-szulfonil] -amino] -benzolpropánamid /2,6-Diizopropil-anilin/-L-fenil-alanin /0.61 g,
1.88 mmol/ és trietil-amin /0.3 ml/ 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadtunk 0.38 g /2.0 mmol/ tozil-kloridot. A hütőfürdőt 30 perc elteltével eltávolitottuk, és a reakcióelegyet 16 órán át kevertettük. A reakcióelegyet diklór-metánban felvettük, és hig, vizes citromsavval és vízzel alaposan mostuk. A szerves fázist
- 64 magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott fehér port dietil-éterbó'l átkristályositottuk. Kitermelés: 0.75 g, olvadáspontja 183-184°C.
53· példa /S/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-o(-[/4-klór-l-oxo-butil/-amino]-benzolpropánamid
Követve az 52. példa eljárását, de tozil-klorid helyett 4-klór-butiril-kloridot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 212-215 °C.
54. példa /4/ - OC-/benzoil-amino/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-benz olpropánamid
Követve az 52. példa eljárását, de az 51. példa termékét és benzoil-kloridot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 257-258 °C.
55. példa /+/ “N- 6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-OC-[/l-oxo-pentil/-amino]-benzolpropánamid
Követve az 52. példa eljárását, de az 51. példa termékét és valeriánsavanhidridet alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 237-238 °C.
··· ··«
56. példa /δ/ - OC- [£/4-metil-f enil/-szüli onil] -amino] -N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid
- 65 Követve az 52. példa eljárását, de az 50. példa termékét és tozil-kloridot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 180-181 °C.
57. példa /+/—cisz—N—[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]- oC-/l-oxo-9-oktadecenil/-benzolpropánamid
Követve az 52. példa eljárását, de az 51. példa termékét és 9-oktadecenoil-kloridot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk.
^H-NMR /CDClg/cT 7.45-7.05 /m, 9H/, 6.23 /d, 1H/, 5.37 /m, 2H/, 4.92 /q, 1H/, 3.24 /dd, 1H/, 3.73 /széles s, 2H/, 2.20 /t, 2H/, 2.05 /m, 4H/, 1.7-1.5 /m, 4H/, 1.30 /m, 18H/, 1.08 /d, 12H/, 0.88 /t, 3H/, 3.14 /dd, 1H/.
58. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -OC-£C/fenil-amino/
-etil -amino jninoj-karbonilJ-amino j-benzolpropánamid
Metilén-kloridban /2 ml/ disszolváltunk 0.65 g /2.0 mmol/ /2,6-diizopropil-anilin/-L-fenil-alanint. Fenil-izocianátot /0.25 ml, 2.4 mmol/ adtunk hozzá, miközben fehér csapadékkiválás kezdődött. Négy óra elteltével a csapadékot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk,
... ··· • · ·
- 66 és vákuumkemencében 50 °C-on szárítottuk. Kitermelés: 0.62 g fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 270-271 °C.
59· példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -(£- [ f/1,1-dimetil-et il/-amino] -karbonil] -amino]-benzolpropánamid
Követve az 58. példa eljárását, de az 51. példa termékét és terc-butil-izocianátot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 241-242 °C.
60. példa /S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -$C- [[/butil-amino/-tioxo-metil] -amino]-benzolpropánamid
Követve az 58. példa eljárását, de fenil-izocianát helyett n-butil-tioizocianátot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 214-215 °C.
61. példa /S/- OC- [[/f enil-amino/-karbonil] -amino] -N-/2,4,6-trifluor-f enil/-benzolpropánamid
Követve az 58. példa eljárását, de az 50. példa termékét és fenil-izocianátot alkalmazva a cimvegyűletet kaptuk, olvadáspontja 225-233 °C.
62. példa /S/-CC- [_[[/l,l-dimetil-etil/-amino] -karbonil] -amino]-N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid .·* I
... ··· · J • · · · · · •· ·· ··
- 67 Követve az 58. példa eljárását, de az 50. példa termékét és terc-butil-izocianátot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 205-206 °C.
63. példa /S/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -(£- [[[/f enil-metil/-amino^ -karbonig -amino^ -bénzolpropánamid
Követve az 58. példa eljárását, de a 49. példa termékét és fenil-izocianátot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 240-241 °C.
64. példa /S/-OC- [[/bútil-amino/-karbonilj -aminoj -N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid
Követve az 58. példa eljárását, de az 50. példa termékét és n-butil-izocianátot alkalmazva a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 217-218 °C.
65. példa
2-[acetil-/cLifenil-metil/-amino] -N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -acetamid
A 4. példa termékének 0.60 g-jához 40 ml ecetsavanhidridet adtunk, majd a keveréket rotációs bepárlón 60 °C-on szárazra pároltuk. A folyamatot megismételtük, és etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét adtuk a maradékhoz, igy fehér, szilárd anyaghoz jutottunk.
- 68 F
Hexánt adtunk hozzá, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. 0.48 g /73 %/.
1H-NMR /CDCl^/íT 1.09 /12H, d/, 2.32 /3H, s/, 2.73 /2H, m/, 4.25 /2H, s/, 6.35 /1H, s/, 7.0-7.5 /13H, m/, 7.81 /1H, s/.
IR /KBr/\) 3437, 2964, 1634, 1383, 700 cm-1.
66. példa [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-etil]-/dif enil-met il/-karbami dsav metilésztere
Etil-acetát, feleslegben lévő trietil-amin és a 4. példa termékének /0.60 g/ keverékéhez néhány ml metil-klór-formiátot adtunk szobahőmérsékleten. Erőteljes gázfejlődés mellet csapadékkiválás történt. Az oldatot szárazra pároltuk, majd a maradékot felvettük 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékében. Feleslegben lévő metil-klór-formiátot adtunk az elegyhez szobahőmérsékleten. Ezt az oldatot 5 napig állni hagytuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal meghigitottuk, vizes kálium-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A fehér, szilárd anyagot felszuszpendáltuk hexán/etil-acetát 9ί1 térfogatarányú elegyében és szűrtük. 0.55 g /80 %/i 1H-NMR /CDCiy (Γ 1.06 /12H, d/, 2.56 /2H, n/, 3.84 /3H, s/,
- 69 4.20 /2Η, s/, 6.80 /1Η, széles s/, 7.0-7.5 /13H, m/.
IR /KBr/93443, 2963, 1705, 1685, 699 cm1.
67· példa
-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil] -/dif enil-metil/-amino] -karbonilj -glicin etilésztere
A 4. példa termékének /0.60 g/ és etil-acetátnak /100 ml/ a keverékéhez 1 ml etil-izocianáto-acetátot adtunk szobahőmérsékleten. A szárazra bepárlás alatt fehér, szilárd anyag vált ki. A szilárd anyaghoz etil-acetátot és ismét 1 ml etil-izocianáto-acetátot adtunk. A reakciókeveréket szárazra pároltuk. A fehér, szilárd maradékot hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyében felszuszpendáltuk, majd szűrtük. 0.49 g /62 %/. 1H-NMR /CDCiy cT 1.09 /12H, d/, 1.26 /3H, t/, 2.72 /2H, m/, 3.99 /2H, d/, 4.13-4.22 /4H, V, 5-70 /1H, széles t/,
6.69 /1H, s/, 7.0-7.5 /13H, τα/,
IR /KBr/ 9 3389, 2963,1757, 1652, 1641, 1497, 1194, 700 cm1.
68. példa
N-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-etil—N—/difenil-metil/-benzamid
A 4. példa termékének, feleslegben lévő trietilaminnak és etil-acetátnak a keverékéhez 0.4 ml benzoil-kloridot adtunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet
- 70 nyolc napon át állni hagytuk szobahőmérsékleten, majd meghigitottuk etil-acetáttal, kálium-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A félszilárd olajos maradékot eldörzsöltük hexánnal, és az igy nyert szilárd anyagot kiszűrtük /0.66 g, 87 %/.
1H-NMR /CDC13/cT 1.10 /12H, d/, 2.78 /2H, m/, 4.39 /2H, széles s/, 6.34 /1H, széles s/, 7.07.6 /18 H, m/. IR /KBr/V3437, 1623, 1496, 699 cm-1.
69. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/difenil-metil/- [/fenil-amino/ -karbonil] -amino] -acetamid
A 4. példa szerinti termék /0.60 g/ és etil-acetát /100 ml/ keverékéhez feleslegben lévő fenil-izocianátot /0.44 g/ adtunk szobahőmérsékleten. Rövid ideig állni hagytuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolitottuk. Etil-acetátot adtunk a maradékhoz és két napon át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az etil-acetátot rotációs bepárlón eltávolitottuk. A szilárd maradékot felszuszpendáltuk hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyében, majd szűrtük /0.82 g, 100 %/.
Lh-NMR /CDC13/(T 1.06 /12H, d/, 2.66 /2H, m/, 4.24 /2H, s/, 6.44 /1H, széles s/, 6.9-7.5 /18H, m/,.7.93 /1H, széles s/.
- 71 IR/KBr/'sl 3391, 2964, 1648, 1531, 1444, 752, 700 cm-1.
70. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enilj -2-[/2,2-difenil-etil/-amino] -acetamid
A 4. példa szerint állítottuk elő a cimvegyületet, de benzhidril-amin helyett 2,2-difenil-etil-amint alkalmaztunk. 13.25 g /68 %/.
1H-NMR /CDC13/ <T 1.16 /12H, d/, 2.95 /2H, m/, 3·4 /2H, d/, 3.48 /2H, s/, 4.18 /1H, t/, 7.0-7.4 /13H, m/, 8.59 /1H, s/.
IR /KBr/3210, 2963, 1674, 1652, 1641, 1495, 1136, 698 cm1.
71. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/f enil-metil/-amino] -acetamid
2,6-Diizopropil-anilin /8.85 g/, trietil-amin /7.0 ml/ és etil-acetát /300 ml/ keverékéhez 0 °C-on részletekben 4.5 ml bróm-acetil-bromidot adtunk. A beadagolás befejezésével egyidejűleg feleslegben lévő trietil-amint és 5.4 g benzil-amint adtunk hozzá, és az egész keveréket 30 percen át gőzfürdőn melegítettük. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk szobahőmérsékleten, majd szűrtük, bepároltuk és szilikagélen átszűrve /0.21-0.0? mm/ tisztítottuk hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva eluensként. A cim-
- 72 vegyületet 15.62 g /96 %/ összmennyiségben kaptuk. Elemanalizis C^H^I^O összegképletre:
számított: C, 77.74; H, 8.70; N, 8.63; talált: C, 76.88; H, 8.46; N, 8.25.
IR /KBr/)3336, 3289, 2955, 1677, 1499, 750 cm-1.
72. példa
2- [/dif enil-met il/-amino] -N-/2,4,6-trime toxi-f enil/-acetamid
Ha a 71. példa szerinti eljárásban benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű benzhidril-amint és 2,6-diizopropil-anilin helyett 2,4,6-trimetoxi-anilint alkalmaztunk és a 71. példa általános eljárását követtük, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 3·93 g /48 %/.
Elemanalizis θ24^26^2^4 összegképletre: számított: C, 70.92; H, 6.45; N, 6.89;
talált: C, 70.53; H, 6.61; N, 6.52.
IR /film/)3004, 2940, 1684, 1676, 1598, 1519, 1130, 750 cm1.
73. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[[4-/dimetil-amino/-fenil]-metil]-amino]-acetamid
Ha a 71. példa szerinti eljárásban benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű 4-dimetil-amino-benzil- 73 -amint alkalmaztunk és követtük a 71. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés
1.29 g /16 %/.
Elemanalizis C^H^N^O összegképletre:
számított: C, 75.16; H, 9.05; N, 11.43; talált: C, 74.61; H, 9-10; N, 10.98.
IR /film/? 3284, 3263, 3245, 2932, 1725, 1684, 1675, 1653, 1506, 910, 730 cm-1.
74. példa
N-/2,6-difluor-f enil/-2-[/dif enil-metil/-amino] -acetamió.
Ha a. 71. példa eljárásában benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű benzhidril-amint és 2,6-diizopropil-anilin helyett 2,6-difluor-anilint alkalmaztunk és követtük a 71. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 4.53 g /26 %/. Elemanalizis c21^18^2^2° összegképletre:
számított: C, 71.58; H, 5.15; N, 7.95; talált: C, 71.96; H, 5.49; N, 7.22.
IR /film/? 3027, 1694, 1685, 1521, 1516, 1016, 783, 743 cm-1.
75. példa N-/2,6-dietil-fenil/-2-[/difenil-metil/-amino] -acetamid
Ha a 71. példa szerinti eljárásban benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű benzhidril-amint és 2,6-di- 74 izopropil-anilin helyett megfelelő mennyiségű. 2,6-dietil-anilint alkalmaztunk és követtük a 71. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 6.67 g /36 %/.
Elemanalizis összegképletre:
számított: C, 80.61; H, 7.58; N, 7.52; talált: C, 80.36; H, 7.58; N, 7.36.
IR /KBr/\)3238, 3231, 2966, 1652, 1531, 1454, 748, 683 cm-1.
76. példa
N-/ 2,6-dimetil-f enil/-2- [/dif enil-metil/-amino} -acetamid
Ha a 71. példa szerinti eljárásban benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű benzhidril-amint és 2,6-diizopropil-anilin helyett megfelelő mennyiségű. 2,6-dimetil-anilint alkalmaztunk és követtük a 71· példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 7.08 g /41 %/.
Elemanalizis 23^24^2® összegképletre: számibtt: C, 80.20; H, 7.02; N, 8.13;
talált: 0, 79.79; H, 7.08; N, 8.04.
IR /KBr/93233, 3032, 1657, 1538, 1469, 1297, 1271,
960, 702 cm-1.
77. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil} -2-/9H-fluorén-9-il-amino/-acetamid • «
- 75 Ha a 71· példa szrinti eljárásban benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű 9-fluorenil-amint alkalmaztunk és követtük a 71. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 7.19 g /35 %/. Elemanalizis θ27^3Ο^2θ összegképletre: számított: C, 81.37; Η, 7·59; N, 7.04; talált: C, 81.05; H, 7.68; N, 6.84.
IR /KBr/'Q 3309, 1655, 1499, 1449, 740 cm1.
78. példa
4- [[2- [£2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino]-2-oxo-etil] -/f enil-metil/-amino] -4-oxo-va jsav
A 71. példa termékének /0.65 g/, borostyánkősavanhidridnek /0.22 g/ és etil-acetátnak /10 ml/ a keverékét gőzfürdőn teljes oldódásig melegítettük. A reakciókeveréket szárazra pároltuk, etil-acetátbán ismét disszolváltuk, 30 percen át gőzfürdőn melegítettük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagytuk, szárazra pároltuk és hexán/etil-acetát 20:1 térfogatarányú keverékében eldörzsölve a maradékot, szilárd terméket nyertünk. A teljes kitermelés 0.66 g /78 %/. Elemanalizis: ^25^32^2^4 8sszeSképletre'í számított: C, 70.73; H, 7.60; N, 6.60; talált: C, 70.40; H, 7-59; N, 6.36.
IR /KBr/V 3259, 3233, 3216, 1683, 1669, 1653, 1532, 1456, 1401, 700 cm-1.
- 76 79· példa
2-[acetil-/l, 1-dimet il-2-fenil-etil/-amino]-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -acetamid
Az 5. példa termékét /0.73 g/ és 30 ml ecetsavanhidridet 2 órán át melegítettünk gőzfürdőn. Az ecetsavanhidrid feleslegét rotációs Lepárlón eltávolítóttűk, és a maradékot be-srán/etil-acetát 40:1 térfogat arányú elegyével eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtük és a cimvegyületet kaptuk, 0.59 g /73 %/· Elemanalizis C26H36N2°2 °sszeSképletre: számított: C, 76.43; H, 8.88; N, 6.86;
talált: C, 76.22; H, 8.77; N, 6.75.
IR /KBr/ V 3476, 3433, 3272, 1698, 1645, 1637, 1213,
702 cm1.
80. példa
N-[[[2-[[2>6 -bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo- etil] -/2,2-difenil-etil/-amino]-karbonil] -glicin etilészter
A 70. példa termékének 0.76 g-ját és 0.31 g etil-izocianáto-acetátot 10 ml etil-acetátbán gőzfürdőn egy órán át melegítettünk. A reakciókeveréket szárazra pároltuk, és a maradékot hexán/etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöltük, a kapott szilárd anyagot kiszűrtük és a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.64 g /64 %/.
- 77 Elemanalizis ^33^39^3^4 összegképletre:
számított; C, 73.17; H, 7.26; N, 7.76;
talált: C, 72.75; H, 7.65; N, 7.56.
IR /KEr/l 3356, 2962, 1750, 1747, 1744, 1663, 1653,
1522, 1490, 702 cm1.
81. példa
2- [acetil- [[4-/dimetil-amino/-fenil] -metil] -amino] -N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -acetamid
Ha a 79. példa szerinti eljárásban az 5. példa terméke helyett a 73· példa megfelelő mennyiségű termékét alkalmaztuk, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.41 g /73 %/,
Elemanalizis: ^25^33^3^2 °ssze£képleire: számított: C, 73.31; H, 8.61; N, 10.26; talált: C, 72.97; H, 8.76; N, 10.11.
IR /KEr/-9 3292, 3244, 2961, 1695, 1683, 1662, 1652, 1646, 1524, 1444, 1235, 805 cm1.
82. példa
N- [2- [{2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil] -N-/fenil-metil/-acetamid
Ha a 79· példa szerinti eljárásban az 5. példa terméke helyett a 71. példa megfelelő mennyiségű termékét alkalmaztuk, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.51 g /79 %/.
• « összegképletre:
♦ · *· •· ·· ·»«· • · ·
- 78 Elemanalizis C23H3ON2°2
C, 75.38; H, számított
8.25; N, 7.64;
talált:
C, 75.01; H,
8.30; N, 7.35
IR /KBr/ Ό
2964, 1666, 1645, 1431, 736 cm1
83. példa
N-/2,6-dimetil-fenil/-2- [[N-/difenil-metil/-N-/f enil-amino/-karbonil] -amino] -acetamid
Amennyiben a 80. példa szerinti eljárásban a 70. példa terméke helyett a 76. példa megfelelő mennyiségű termékét és etil-izocianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű fenil-izocianátot alkalmaztunk és követtük a 80. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 1.30 g /96 %/.
Elemanalizis ^^0^25^02 . 1/3 C^HgO2 összegképletre:
számított: C, 76.35; H, 6.47; N, 8.52;
talált: C, 75.18; H, 6.40; N, 7.90.
IR/KBr/V 3242, 2961, 1659, 1522, 1056, 697 cm _1.
84. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/difenil-metil/-[[/2-metoxi-f enil/-amino]-karboni!] -amino] -acetamid
Amennyiben a 80. példa szerinti eljárásban etil-izocianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű 2-metoxi-fenil-izocianátot és a 70. példa terméke helyett a 4. példa megfelelő mennyiségű termékét alkalmaztunk és kör
vettük a 80. példa általános eljárását, a cinrvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 1.56 g /76 %/.
Elemanalizis C^H^gN-^O^ összegképletre: számított: C, 7β·47; H, 7.15; N, 7.64; talált: C, 76.51; H, 7.09; N, 7.27.
IR /Or/\) 2963, 1695, 1683, 1662, 1652, 1496, 748 cm1.
85. példa
N- [[[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-etil] -/f enil-met il/-amino] -karbonil] -glicin etilészter
Ha a 80. példa szerinti eljárásban a 70. példa terméke helyett a 71. példa megfelelő mennyiségű termékét alkalmaztuk, és követtük a 80. példa ál tál áros eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.77 g /88 %/.
Elemanalizis ^26^35^3° 4 összeSképletre: számított: C, 68.85; H, 7.78; N, 9.26; talált: C, 69.30; H, 7.79; N, 9.05.
IR /KBr/·') 3362, 3238, 2962, 1732, 1649, 1515, 1262,
701 cm-1.
86. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [[/f enil-amino/-karbonil] -/f enil-me til/-amino] -ac e t amid
Ha a 80. példa szerinti eljárásban etil-izo ··· ···
-80cianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű, fenil-izocianátot és a 70. példa terméke helyett a 71· példa megfelelő mennyiségű, termékét alkalmaztuk, és követtük a 80. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.73 g /81 %/.
Elemanalizis ^28^3^3° 2 összegképletre: számított: C, 75.82; Η, 7·5Ο; N, 9.47;
talált: C, 75.90; H, 7-55; N, 9.33.
IR /KBr/\) 3261, 2962, 1683, 1667, 1652, 1533, 1445,
1311 cm-1.
87. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-2- [9H-flucrén-9-il- [/propil-amino/-ka.rbonil] -amino] -acetamid
Amennyiben a 80. példa szerinti eljárásban a
70. példa terméke helyett a 77. példa megfelelő mennyiségű termékét és etil-izocianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű propil-izocianátot alkalmaztunk, és követtük a 80. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.73 g /68 %/. Elemanalizis C^H^yN^Og összegképletre: számított: C, 76.98; Η, 7·71; N, 8.69;
talált: 0, 76.63; H, 7-79; N, 8.47.
IR /KBr/V 3278, 2966, 1736, 1719, 1636, 1539, 1452, 1230, 997, 701 cm1.
··· *·* • · · · ·
88. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-[9H-fluorén-9-il- [/f enil-amino/-karbonil] -amino] -acetamid
Ha a 80. példa szerinti eljárásban a 70. példa terméke helyett a 77· példa megfelelő mennyiségű termékét és etil-izocianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű, fenil-izocianátot alkalmaztunk, és követtük a 80. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.53 g /68 %/.
Elemanalizis ^34^35^3^2 összegképletre: számított: C, 78.89; H, 6.81; N, 8.12;
talált: C, 78.49; H, 6.71; N, 8.00.
IR /KBr/V 3290, 2963, 1683, 1674, 1669, 1642, 1540, 1500, 1446, 745 cm-1.
89. példa
N-/2,6-dietil-fenil/-2- [[[/2,6-dimetil- fenil/-amino] -karbonil] -/difenil-metil/-amino]-acetamid
Ha a 80. példa szerinti eljárásban a 70. példa terméke helyett a 75. példa termékének megfelelő mennyiségét és etil-izocianáto-acetát helyett 2,6-dimetil-fenil-izocianát megfelelő mennyiségét alkalmaztuk, és követtük a 80. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés O.98 g /94 %/.
Elemanalizis ^34^37^3®2 összegképletre:
számított: C, 78.58; H, 7.18; N, 8.09;
- 82 talált; C, 78.32; H, 7.33; N, 8.04.
IR /KBr/V 3352, 3349, 3296, 3286, 1655, 1647, 1639,
1601, 1519, 1515, 1451, 1306, 771, 698 cm1.
90. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[[[4-/dimetil-amino/-fenil] -amino] -tioxo-metil] -/fenil-metil/-amino] -acetamid
Ha a 80. példa szerinti eljárásban a 70. példa terméke helyett a 71. példa megfelelő mennyiségű termékét és etil-izocianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű 4-dimetil-amino-fenil-izotiocianátot alkalmaztunk, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.84 g, /80 %/. Elemanalizis Ο^θΗ^θΝ^Οδ összegképletre:
számitött; C, 71.68; H, 7.62; N, 11.15; talált: C, 71.74; H, 7.66; N, 10.89.
IR /KBr/ 3247, 3226, 2959, 1683, 1663, 1473, 1338, 1209, 1200, 699 cm1.
91. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2- [[[[4-/dimetil-amino/-fenil]-amino] -tioxo-metil] -/2,2-difenil-etil/-amino]-acetamid
Ha a 80. példa szerinti eljárásban etil-izocianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű 4-dimetil-amino-fenil-izötiocianátot alkalmaztunk, és követtük a 80,
- 83 példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 1.15 g /70 %/.
Elemanalizis C^H^N^OS összegképletre: számított: C, 74.96; H, 7.48; N, 9-45;
talált: C, 74.93; H, 7.49; N, 9.08.
IR /KBr/ψ 3256, 2962, 1665, 1538, 1523, 1180 cm-1.
92. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [/difenil-metil/-[[/4-metoxi-f enil/-amino] -tioxo-metil]] -amino]-acet amid
Ha a 80. példa szerinti eljárásban etil-izocianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű 4-metoxi-fenil-izotiocianátot és a 70. példa terméke helyett a 4. példa megfelelő mennyiségű termékét alkalmaztuk, és követtük a 80. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 1.69 g /80 %/. Elemanalizis ^35^39^3^2^ összegképletre:
számított: C, 74.30; H, 6.95; N, 7.43; talált: C, 73.66; H, 6.83; N, 7.09.
IR /KBr/2964, 1662, 1513, 1497, 1361, 702 cm1.
93. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [[[[4-/dimetil-amino/-fenil] -amino] -tioxo-metil] -/dif enil-metil/-amino] -acetamid
Ha a 80. példa szerinti eljárásban etil-izo- 84 cianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű 4-dimetil-amino-fenil-izotiocianátot és a 70. példa terméke helyett a 4. példa megfelelő mennyiségű termékét alkalmaztuk és követtük a 80. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.38 g /33 %/. Elemanalizis C^gH^N^OS összegképletre:
számított: C, 74.70; H, 7.31; N, 9.68; talált: C, 73.62; H, 7-28; N, 9.06.
IR /KBr/ 3356, 2963, 1660, 1521, 1466, 1359, 1221,
703 cm-1.
94. példa
N-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-etil] -N-/dif enil-metil/-2-metoxi-benzamid
A 4. példa szerinti termék /1.50 g/, feleslegben lévő trietil-aminnak és etil-acetátnak /100 ml/ a keverékéhez 0.65 g 2-metoxi-benzoil-kloridot adtunk. A reakciókeveréket két napon át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd szárazra pároltuk, a maradékot 250 ml metilén-kloridban disszolváltuk, a szerves oldatot hig kénsavval, sóoldattal, kálium-karbonáttal és sóoldattal mostuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A kapott olajat hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk és a cimvegyületet nyertük. A teljes kitermelés 1.53 g /76 %/. Elemanalizis ^35^38^2°3 összegképletre:
- 85 számított: C, 78.62; H, 7.16; N, 5.24; talált: C, 77-39; H, 7.21; N, 4.73.
IR /KBr/9 3272, 2962, 1615, 1601, 1463, 1245, 752 cm1.
95. példa
4- [[[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino]-2-oxo-etil] -/dif enil-met il/-amino] -karbonil] -benzoesav metilésztere
Ha a 94. példa szerinti eljárásban 2-metoxi-benzoil-klorid helyett megfelelő mennyiségű 4-metoxi-karbonil-benzoil-kloridot alkalmaztunk és követtük a 94. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 1.82 g /86 %/.
Elemanalizis ^35^38^2^4 °ssze£képletre: számított: C, 76.84; H, 6.81; N, 4.98; talált: C, 75.81; H, 6.68; N, 4.56.
IR /KBr/) 3359, 2964, 1725, 1689, 1635, 1505, 1435, 1277, 743 cm-1.
96. példa
N- [2-[[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-etil] -N-/dif enil-metil/-2-/trifluor-metil/-benzamid
Ha a 94. példa szerinti eljárásban 2-metoxi-benzoil-klorid helyett megfelelő mennyiségű 2-trifluor-metil-benzoil-kloridot alkalmaztunk, és követtük a 94. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk.
- 86 A teljes kitermelés 1.77 g /82 %/.
Elemanalizis ^35^35^'2^3^2 összegképletre: számított: C, 73.41; H, 6.16; N, 4.89;
talált: C, 73.39; H, 6.23; N, 4.89.
IR/KBr/'tf 3435, 2967, 2928, 1683, 1630, 1508, 1399, 1315, 1171, 755 cm-1.
97· példa
N- [2- [[2,6-t)isz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil]-N-/difenil-metil/-2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butánajmid
Ha a 79· példa szerinti eljárásban az 5. példa terméke helyett a 4. példa megfelelő mennyiségű termékét és ecetsavanhidrid helyett megfelelő mennyiségű, heptafluor-vajsavanhidridet alkalmaztunk és követtük a 79· példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 1.33 g /59 $/·
Elemanalizis ^3^3^7^02 összegképletre: számított: C, 62.41; H, 5.24; N, 4.70;
talált: C, 61.72; H, 5.11; N, 4.27·
IR /KBr/ 3340, 1703, 1687, 1659, 1497, 1232, 1217, 700 cm-·*·.
98. példa
N-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil] -N-/difenil-metil/-4-nitro-benzamid
- 87 Amennyiben a 94. példa szerinti eljárásban 2-metoxi-benzoil-klorid helyett megfelelő mennyiségű
4-nitro-benzoil-kloridot alkalmaztunk és követtük a 94. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 1.60 g /78 %/.
Elemanalizis C^H^N^O^ összegképletre: számított: C, 74.29; H, 6.42; N, 7.64; talált: C, 74.28; H, 6.38; N, 7.36.
IR /KBr/V 3352, 2965, 1684, 1637, 1523, 1507, 1352, 1313, 862, 701 cm-1.
99. példa
N- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-etil]-N-/difenil-metil/-2,5-dimetoxi-benzamid
Amennyiben a 94. példa szerinti eljárásban 2-metoxi-benzoil-klorid helyett megfelelő mennyiségű
2,6-dimetoxi-benzoil-klóridőt alkalmaztunk, és követtük a 94. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 1.69 g /80 %/.
Elemanalizis CEgH^^O^ összegképletre: számított: C, 76.57; H, 7.14; N, 4.96; talált: C, 76.72; H, 7.14; N, 4.65.
IR /KBr/'Q 3392, 2967, 1680, 1653, 1641, 1500, 1432, 1222, 1038, 749 cm1.
100. példa
- 88 Ν- [2-^/2,6-dietil-fenil/-amino]-2-oxo-etil] -N-/dif enil-met il/-benzamid
Ha a 94. példa szerinti eljárásban a 4. példa terméke helyett a 75. példa megfelelő mennyiségű termékét és 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 2,5-dimetoxi-benzoil-kloridot alkalmaztunk, és követtük a 94. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.35 g /51 %/.
Elemanalizis ^32H32N2°2 összeSképletre: számított: C, 80.64; H, 6.66; N, 5.88;
talált: C, 80.29; H, 6.66; N, 5.79.
IR /KBr/3304, 3029, 2966, 1695, 1672, 1640, 1601, 1539, 1521, 1448, 1223, 752, 740 cm-1.
101. példa
4- [[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil] -/2,2-difenil-etil/-amino] -4-oxo-butánsav
Ha a 78. példa szerinti eljárásban a 71· példa terméke helyett a 70. példa megfelelő mennyiségű termékét alkalmaztuk, és követtük a 78. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.74 g /79 %/.
Elemanalizis C-^H^^O^ összegképletre:
számított: C, 74.68; H, 7.44; N, 5.44; talált: C, 72.45; H, 7.40; N, 4.99.
IR /KBr/>) 3271, 2962, 1721, 1702, 1696, 1652, 1637,
- 89 3264, 1451, 1178, 701 cm-1.
102. példa
H-[2-[[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino]-2-oxo-e t ilJ-N-/9H-f luor én-9-il/-benz amid
Ha a 94. példa szerinti eljárásban a 4. példa terméke helyett a 77· példa megfelelő mennyiségi! termékét és 2-metoxi-benzoil-klorid helyett megfelelő mennyiségű benzoil-kloridot alkalmaztunk, és követtük a 94. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.56 g /76 %/·
Elemanalizis összegképletre:
számított: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57; talált: C, 80.54; H, 6.95; N, 5.17·
IR /KBr/9 3357, 2936, 1691, 1631, 1601, 1501, 1453, 1399, 1217, 750, 742 cm-1.
103. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [bisz/f enil-metil/-amino]-acet amid
A 71· példa termékét /0.72 g/ összekevertük
0.42 g benzil-bromid és feleslegben lévő trietil-amin ml etil-acetáttal készült oldatával, majd két órán át gőzfürdőn melegítettük a keveréket. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot felvettük etil-acetátban, az oldatot szűrtük és bepároltuk. A fehér, szilárd anya- 90 got szilikagélen /70-230 mesh; 0.07-0.21 miq/ kromatografáltuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékét alkalmazva. A teljes kitermelés 0.33 g /36 %/.
Elemanalizis C^gH^^N^O összegképletre: számított: C, 81.12; H, 8.27; N, 6.75; talált: C, 80.94; H, 8.36; N, 6.40.
IR /KBr/9 3317, 2966, 2833, 1667, 1494, 1486, 1473,
702 cm-1.
104. példa
N- [2- [^2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil] -N-/fenil-metil/-glicin etilésztere
Amennyiben a 103· példa szerinti eljárásban benzil-bromid helyett megfelelő mennyiségű etil-bróm-acetátot alkalmaztunk, és követtük a 103. példa általános eljárását, a cimvegyületet nyertük. A teljes kitermelés 0.64 g /50 %/.
Elemanalizis ^25^34^2^3 össze£képletre:
számított: C, 73.14; H, 8.35; N, 6.82; talált: C, 73.17; H, 8.47; N, 6.55.
IR /KBr/^ 3277, 2967, 1730, 1678, 1496, 1204, 799 cm-1.
105. példa [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2*-oxo-etil] -/9H-fluorén-9-il/-karbamidsav fenilésztere
- 91 Ha a 94· példa szerinti eljárásban a 4. példa terméke helyett a 77. példa megfelelő mennyiségű termékét és 2-metoxi-benzoil-klorid helyett megfelelő mennyiségű fenoxi-karbonil-kloridot alkalmaztunk, és követtük a 94. példa általános eljárását, a cimvegyületet nyertük. A teljes kitermelés 0.94 g /82 %/. Elemanalizis Ο^Η-^^θβ összegképletre: számított: C, 78.74; H, 6.61, N, 5.40; talált: C, 78.87; H, 6.70; N, 5.30.
IR /KBr/3313, 1714, 1701, 1685, 1653, 1507, 1442, 1383, 1202, 744 cm”1.
«
106. példa
N-/2,6-dietil-f enil/-2-[[[[4-/dimetil-amino/-fenil] -amino] -tioxo-metil] -/difenil-metil/-amino] -acetamid
Ha a 80. példa szerinti eljárásban etil-izocianáto-acetát helyett megfelelő mennyiségű 4-dimetil-amino-fenil-izotiocianátot és a 70. példa terméke helyett a 4. példa megfelelő mennyiségű termékét alkalmaztuk, és követtük a 80. példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk. A teljes kitermelés 0.68 g /62 %/. Elemanalizis C^H^gN^OS összegképletre: számított: C, 74.15; H, 6.95; h, 10.17;
talált: C, 76.21; H, 6.98; N, 8.98.
IR /KBr/>) 3233, 1652, 1539, 1522, 1509, 1362, 702 cm”1.
107. példa
1,1-dimetil-etil-[2- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-etil] -karbamát
A 20. példa szerinti eljárást alkalmazva, de N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett megfelelő, mennyiségű N-boc-glicint használva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 130-135 °C.
108. példa /S/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -DC-[/f enil-metil/-amino] -benzolpropánamid /S/-OC-Amino-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -benzolpropánamid /1.0 g, 3·1 mmol/ és benzaldehid /0.33 g,
3.1 mmol/ toluolos /100 ml/ oldatát refluxáltűk 1 órán át, a yiz egyidejű azeotrópos eltávolításával, majd 25 °Cra hütöttük. A kapott oldathoz 1 ekvivalens Raney-nikkelt adtunk és a kapott sűrű szuszpenziót hidrogén alatt erőteljesen ráztuk /3.65*10^ Pa, 82 perc, 25 °C/. A szuszpenziót szűrtük, és a szürletet bepároltuk. Az igy nyert olajat eldörzsöltük dietil-éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a csapadékot kiszűrtük, ily módon a cimvegyület 0.27 g-ját /21 %/ kaptuk, olvadáspontja 120-124 °C.
109. példa /S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -4-/fenil-metoxi/- 0C~ [/f enil-metil/-amino] -benzolpropánamid
- 93 /S/-OC-Amino-4-/ f enil-metoxi/-N-/ 2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid /1.0 g, 2.3 mmol/ és benzaldehid /0.25 g, 2.3 mmol/ toluolos oldatát egy órán át refluxáltattűk, a viz egyidejű azeotrópos eltávolításával. A kapott oldatot 25 °C-ra hütöttük, majd 30 ml metanolt és feleslegben vett nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá és a szuszpenziót 25 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertettük. A keverékhez 10 ml 3 %-os vizes hidrogén-peroxidot adtunk és ismét kevertettük 1 órán át 25 °C-on. A kapott keveréket meghigitottuk 200 ml etil-acetáttal, ezt követően kétszer 100 ml vízzel, egyszer 100 ml sóoldattal mostuk, szárítottuk /magnézium-szulfát/ és bepároltuk. Az igy nyert olajat eldörzsöltük dietil-éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegyében és a kapott csapadékot kiszűrtük. A cimvegyület /0.11 g,
9.1 %/ olvadáspontja 127-129 °θ·
110. példa /+/-1,l-dimetil-etil-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino] -2-oxo-l-74'enil-metil/-etil]-metil-karbamát
A 20. példa szerinti módszert alkalmazva, de
N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett megfelelő mennyiségű /+/-N-boc-N-metil-fenil-alanint használva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 90-92 °C.
• · · ♦ · ·
- 94 •talált: C, 73.92; H, 8.52; N, 6.20.
111. példa /S/-1,1-dimetil-etil- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fen.il] -amino] -2-oxo-l-/fenil-metil/-etil] -metil-karbamát
A 20. példa szerinti eljárást alkalmazva, de N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett megfelelő mennyiségű /S/-N-boc-N-metil-fenil-alanint használva a cimvegyűletet állítottuk elő, olaj formájában. 1H-NMR /250 MHz, CDC^/cT 7.51 /s, IH/, 7.2 /m, 8H/, 5.07 /dd, IH/, 3.43 /dd, IH/, 2.98 /dd, IH/, 2.90 /s, 3H/, 2.76 /m, 2H/, 1.48 /s, 9H/, 1.08 /d, 6H/, 1.04 /d, 6H/.
112. példa /S/-[l- [[[2,6 -bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -karbonil] -3-fenil-propil] -karbamicLsav 1,1-dimetil-etil-észtere
A 20. példa szerinti eljárást alkalmazva, de N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett megfelelő mennyiségű /S/-N-boc-X-amino-4-fenil-butánsavat használva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 193-197 °C.
113. példa /S/-2-amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -propánamid
A 22. példa sérinti eljárást alkalmazva, de
·. · · « • · · ««· · * · · · · » /S/-l,l-dimetil-etil- [2-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -aminoj-2-oxo-l- [4-/fenil-metoxi/-f enil]-metil] -etil] -karbamát helyett megfelelő mennyiségű /S/-[2-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -1-metil-etil] -karbamidsav-1,1-cLimetil-etil-észtert használtunk, a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 118.5-121.5 °C.
114. példa /S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil3 -2-[/difenil-metil/-amino] -propánamid /S/-2-Amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -propánamid /5.0 g, 20 mmol/, benzhidril-bromid /5.0 g, 20 mmol/ és trietil-amin /2.8 ml, 20 mmol/ 100 ml acetonitrillel készült oldatát 5 órán át refluxáltattűk. A kapott oldatot 25 °C-ra hütöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot felvettük 300 ml etil-acetátban, egyszer 100 ml vízzel, egyszer 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 100 ml sóoldattal mostuk, majd vákuumban bepároltuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éter/hexán elegyéből átkristályositottuk. A cimvegyület 4.77 g-ját /57.1 Í°/ finom, fehér tükristályok formájában nyertük, olvadáspontja 134-138.5 °C.
115. példa /S/-N- [2- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -1-metil-2-oxo-etil] -oC-fenil-benzolacetamidH M benzolacetamid = fenil-CHg-CO-NE^ ** *· ·· • « · «·· 4«· • · · · ·
- 96 /S/—2-Amino-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -propánamid /1.0 g, 4.0 mmol/ és trietil-amin /0.56 ml, 4.0 mmol/ 20 ml tetrahidrofuránnal készült hütött, 0 °Cos oldatához pipettával cseppenként 0.93 g /4.0 mmol/ difenil-acetil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adtuk. A jégfürdőt eltávolitottuk, és a szuszpenziót egy órán át 25 °C-on kevertettük. A ázuszpenziót meghigitottuk 200 ml metilén-kloriddal, majd kétszer 65 ml 2 n sósavoldattal, egyszer 69 ml sóoldattal, egyszer 65 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét egyszer 65 ml sóoldattal mostuk, ezután szárítottuk /magnézium-szulfát/ és vákuumban bepároltuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályositottuk. A fehér, szilárd cimvegyület 1.36 g-ját /76.3 %/ kaptuk, olvadáspontja 264-265.5 °C.
116. példa /S/— [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-amino] -2-oxo-l- [[4-/fenil-metoxi/-fenil] -metil]-etil]-karbamidsav metilésztere /S/-oC-Amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid /4.50 g, 10.5 mmol/ és trietil-amin /1.75 ml7 12.5 mmol/ 125 ml tetrahidrofuránnal készült hütött /0 °C/ oldatához metil-klór-formiátot /0.97 ml, 12.5 mmol/ adtunk. A szuszpenziót egy órán át 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szűr-
tűk és a szürletet bepároltuk. A maradékot felvettük 300 ml etil-acetátban, egyszer 100 ml vizzel, egyszer 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 100 ml sóoldattal mostuk, majd szárítottuk /magnézium-szulfát/ és vákuumban bepároltuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályositottuk és a cimvegyület 3.0 g-ját /59 %/ kaptuk, olvadáspontja 179-182 °C.
117. példa /S/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -OC~/dimetil-amino/-4-/f enil-metoxi/-benzolpropánamid /S/-0C-Amino-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil·]-4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid /3.0 g, 7.0 mmol/, 30 %-os vizes formaldehid /2.1 ml, 21 mmol/ és nátrium-ciano-bór-hidrid /0.88 g, 14 mmol/ 100 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át kevertettük, majd indikátorként bróm-krezol-zöldet alkalmazva kékeszöld végpontot tartottunk fenn 1.0 n sósavoldat adagolásával. A keveréket bepároltuk. A maradékot felvettük 300 ml etil-acetátban, egyszer 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 100 ml sóoldattal mostuk, majd szárítottuk /magnézium-szulfát/ és vákuumban bepároltuk. A kapott olajat dietil-éter/hexán elegyével való eldörzsöléssel kristáylositottuk. A cimvegyület 2.3 g-ját nyertük, olvadáspontja 103-107 °C. A hozam 72 %.
• ·
118. példa /S/-N- [2,6-bisz/l~metil-etil/-f enilj-oC - [/dif enil-metil/-amino] -4-/f enil-metoxi/-benzolpropánamid
A 114. példa szerinti eljárást alkalmazva, de /S/-2-amino-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -propánamid helyett megfelelő mennyiségű. /S/-0C-amino-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamidot használva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja
148.5-150 °C.
119. példa /S/— [2- [[2, 6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-amino] -1-metil-2-oxo-etil] -metil-karbamidsav 1,1-dimetil-etil-észtere
A 20. példa szerinti eljárást alkalmazva, de
N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett megfelelő mennyiségű N-boc-N-metil-L-alanint használva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 108-110 °C.
120. példa /S/— [2-oxo-l- [[4-/f enil-metoxi/-fenil] -metil] -2- [/2,4,6-trimetoxi-f enil/-amino] -etil] -karbamidsav
1,1-dimetil-etil-észtere
A 20. példa szerinti eljárást alkalmazva, de
2,6-diizopropil-anilin helyett 2,4,6-trimetoxi-anilin-hidroklorid és trietil-amin keverékének megfelelő mennyiségét használva a cimvegyületet állítottuk elő, ••Λ ···
- 99 olvadáspontja 89-95 °C.
121. példa /S/—[l-/lH-indol-3-il-metil/-2-oxo-2-[2,4,6-trimetoxi-fenil/-amino] -etil]-karbamidsav 1,1-dimetil-etil-észtere
A 20. példa szerinti eljárást alkalmazva, de N-boc-O-benzil-L-tirozin helyett megfelelő mennyiségű N-boc-L-triptofánt és 2,6-diizopropil-anilin helyett
2,4,6-trimetoxi-anilin-hidroklorid és trietil-amin keverékének megfelelő mennyiségét használva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 89.5-97.5 °C.
122. példa /j/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/2-naftalenil/-fenil-met il]-amino-acetamid
Trietil-amin /0.6 ml, 4.2 mmol/ és amino-/2-naftil/-fenil-metán /1.0 g, 4.2 mmol/ 10 ml toluollal készült oldatához 1.1 g /3*4 mmol/ N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-bróm-acetamidot adtunk. A keveréket 3 órán át refluxáltattuk. Lehűtés és szűrés után a szűrletet bepároltuk. Szilikagélen végzett gyorskromatográfia /”flash chromatography”/ 3:7 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával 1.4 g fehér habot eredményezett. A habot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályositottuk, a fehér, szilárd termék 1.0 g-ját /69 %/ nyertük, olvadáspontja 146-148 °C.
• · 4 · ··· ··· * • * · · · ·
- 100 IR /KBr/\) 3248, 2962, 1656, 1507, 1493, 1452, 816, 747,
701 cm”1.
1H-NMR /250 MHz, CDC13/<T 8.61 /s, IH/, 7.90-7-77 /m, 4H/, 7.50-7.15 /m, UH/, 5.12 /s, IH/, 3.56 /s, 2H/, 3.02 /m, 2H/, 2.48 /széles s, IH/, 1.20 /d, 12H/.
Elemanalizis C^H^^O összegképletre: számított: C, 82.63; H, 7.60; N, 6.22; talált: C, 82.32; H, 7.63; N, 5.98.
123· példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/4-bróm-fenil/-fenil-metil] -amino-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/4-bróm-fenil/-f enil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 154-155 °C.
124. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/4-metoxi-f enil/-f enil-metil] -amino-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/4-metoxi-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimI vegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 117-118 °C.
• · • ·· ··· · • · · · · ·
- 101 125» példa /4/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [f enil-/2-t i enil/-me t il] -amino -ac e t ami d
A 122. példa szerinti eljárással, de amino/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű, amino-fenil-/2-tienil/-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 164-166 °C.
126. példa /+/-N- [2,6-bis z/1-metil-etil/-f enil] -2- [fenil-/2-piridinil/-metil]-amino-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű, amino-fenil-/2-piridinil/-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 135-136 °C.
127· példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [/1-naftalenil/-fenil-metil]-amino-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű, amino-/l-naftil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 149-151 °C.
- -JU
128. példa /+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-[bisz/2-piridinil/-metil] -amino-acetamid
- 102 A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű. amino-bisz/2-piridinil/-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 134-135 °C.
129. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [ [4-/dimetil-amino/-f enil] -f enil -me t il] - amino -ac e t ami d
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naf til/-fenil—metán helyett megfelelő mennyiségű amino- [4-/dimetil-amino/-f enil]-f enil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 116-11? °C.
130. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/4-hidroxi-f enil/-f enil-metil] -amino-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/4í-hidroxi-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 190-192 °C.
131. példa /S/-N- [2,6-bisz/L-metil-etil/-f enil]-2-[l-[./l-nafta1eni1/-et il]-amino]-acet amid
A 122. példa szerinti eljárással, dé amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű
- 103 '/S/-l-/l-naftil/-etil-amint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 154-155 °C, [(Xjjp - 8.6 0 /c 1.08; klorofornv/.
132. példa /R/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[l-[/l-naftalenil/-etil]-aminoj-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű /R/-l-/l-naftil/-etil-amint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 153-155 °C, [ΰΟ]^ + 8.8 0 /c 1.0; kloroform/.
133· példa /R/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/l-f enil-etil/-aminoj-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű /R/-OC-metil-benzil-amint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 119-120 °C, [oCj-^p + 34 0 /c 1.1; kloroforn/.
134. példa /S/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/l-f enil-etil/-aminoj-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino- 104
-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű /S/-(X_-metil-benzil-amint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 120-121 °C, [jxJiP - 36 0 /c 1; kloroform/.
135. példa /+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[l-/2-metoxiamino-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű l-/2-metoxi-fenil/-etil-amint alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 68-70 °C.
136. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[l-/2-piridinil/-etil]-amino-acetamid
A 122. példa szerinti eljárást alkalmazva, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű l-/2-piridinil/-etil-aminból kiindulva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 99-101 °C.
137. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[[bisz/4-klór-fenil/-metil-amino]-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű
- 105 amino-bisz/4-klór-fenil/-metant alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 180-181 °C
138. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil·/-fenil] -2- [£/4-fluor-fenil/-fenil-metil] -amino]-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/4-fluor-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 161 °C.
139. példa /4/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[[/2-metoxi-fenil/-fenil-metil]-amino] -acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/2-metoxi-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 133-134 °C.
140. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-2- [[/4-metil-f enil/ -f enil-metil] -amino] -ac et amid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/4-metil-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 165-166 °C.
- 106
141. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[bisz/4-fluor-fenil/-metil]-amino]-ac etamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű. amino-bisz/4-fluor-fenil/-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 150-151 °C.
142. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- [[bisz/4-metoxi-f enil/-metil] -amino] -acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-bisz/4-metoxi-fenil/-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 84-85 °C.
143. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[.[/3-metil-fenil/-fenil-metil]-amino] -acetamid
I
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/3-metil-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 119-120 °C.
144. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [[/ 2-klór-f enil/-f enil-metil] -amino] -acetamid
- 107 A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű, amino-/2-klór-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 119-121 °C.
145· példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil/] -2-[[/2-metil-fenil/-f enil-metil] -amino] -acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-f enil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/2-metil-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 163-164 °C.
146. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-2- [[/4-nitro-f enil/-f enil-me til] -amino] -ac et amid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/4-nitro-fenil/-fenil-metant alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 177- 179 °C.
147· példa
N- [2,6-hisz/l-metil-etil/-fenil]-2- [[bisz/3-trifluor-me t il-f enil/-me t il] -amino] -acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű
- 108 amino-bisz/-3-trifluor-metil-fenil/-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 144-145 °C.
148. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-2- [[/3,5-dimet oxi-f enil/-f enil-metil]-amino] -acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/3,5-dimetoxi-fenil/-fenil-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 111-112 °C.
149. példa /V-3- -bisz/l-metil-etil/-f enil]-amino] -2-oxo-etil]-amino] -fenil-metil]-benzoesav metilésztere
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiságü metil-3-/amino-fenil-metil/-benzoátot alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 131-132 °C.
150. példa /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-2- [[_[3-/hidroxi-metil/-f enil] -f enil-metil]-amino] -acetamid
A cimvegyületet a 14 9. példa cimvegyületének litium-aluminium-hidriddel, szobahőmérsékleten végzett redukciójával állítottuk elő, olvadáspontja 57-62 °C.
- 109 -
151. példa /V-3-[[[2-[[2,6 -bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino] -2-oxo-etil]-amino]-fenil-metil]-benzoesav /
A cimvegyületet a 149· példa termékének nátrium-hidroxiddal, vizes metanolban végzett hidrolízisével állítottuk elő, olvadáspontja 190-191 °C.
152. példa /+/-4- [[[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino]-2-oxo-etil]-amino]-fenil-metil]-benzoesav etilésztere
A 122. példa szerinti eljárással, de amino-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű etil-4-/amino-fenil-metil/-benzoátot alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 139-140 °C.
153· példa /+/-4- [[[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-0 xo-et il]-amino] -fenil-me t il] -be nz 0 e s av . A cimvegyületet a 152. példa termékének nátrium-hidroxiddal, vizes metanolban végzett hidrolízisével állítottuk elő, olvadáspontja 245-246 °C.
154. példa /4/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil3 -2-[[/3,5-dimetoxi-fenil/-/2-metil-f enil/-metil]]-amino]]-acetamid
A 122. példa szerinti eljárással, de amino- 110
-/2-naftil/-fenil-metán helyett megfelelő mennyiségű amino-/3,5-dimetoxi-fenil/-/2-metil-fenil/-metánt alkalmazva a cimvegyületet állítottuk elő, olvadáspontja 138-139 °C.
155. példa /+/-2-[acetil-[/3,5-dimetoxi-fenil/-/2-metil-fenil/-metil] -amino] -N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] 1
-acetamid /+/-N-[2,6-Bisz/l-metil-etil/-fenil]—2—f/3,5-dimetoxi/-/2-metil-fenil/-metil]-amino]-acetamid /0.48 g, 1.0 mmol/ és trietil-amin /0.1 g, 1.0 mmol/ 20 ml toluollal készült oldatához erőteljes keverés közbtn 0.08 g /1.0 mmol/ acetil-kloridot adtunk. A szuszpenziót 30 percen át kevertettük és szűrtük. Meghigitottuk 50 ml etil-acetáttal, egyszer 50 ml sóoldattal, egyszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét egyszer 50 ml sóoldattal mostuk, majd szárítottuk /magnézium-szulfát/ és bepároltuk. Szilikagélen végzett gyorskromatográfia /eluens: 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán/ eredményeként 0.45 g fehér, szilárd anyagot nyertünk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből kristályosítottunk át, s a termék 0.33 g-ját /64 %/ kaptuk, olvadáspontja 142-145 °C.
- 111
156. példa
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-/+/-[/2,2-difenil-etil/-amino] -benzolacetamid
Ha a 39· példa 2. lépése szerinti eljárásban benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű 2,2-difenil-etil-amint alkalmaztunk és követtük a 39· példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 174-176 °C.
157. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-/+/- [/2-f enil-etil/-amino] -benzolacetamid
Ha a 39· példa 2. lépése szerinti eljárásban benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű fenil-etil-amint alkalmaztunk és követtük a 39· példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 120-123 °C.
158. példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -/+/-/hexil-amino/-benzolacetamid
Ha a 39· példa 2. lépése szerinti eljárásban benzil-amin helyett megfelelő mennyiségű hexil-amint alkalmaztunk, és követtük a 39· példa általános eljárását, a cimvegyületet kaptuk, olvadáspontja 110 112 °C.
- 112
159· példa
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-bróm-acetamid
2,6-Diizopropil-anilin /10.0 g, 56.4 mmol/ ml acetonnal készült oldatának és 15.3 g /112.8 mmol/ nátrium-acetát 25 ml vízzel készült oldatának erőteljesen kevert, jéghideg elegyéhez cseppenként 17.0 g /84.6 mmol/ bróm-acetil-bromidot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertettük, majd meghigitottuk 100 ml vízzel. A terméket kiszűrtük, mostuk hideg vízzel, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét vízzel és végül hexánnal. Vákuumban 40 °C-on szárítottuk, igy a cimvegyület 14.5 g-ját /86 %/ kaptuk fehér, szilárd anyag formájában. Az ^H-NMR spektrum megfelelt a cimvegyületnek.
Ha a 159. példa szerinti eljárásban bróm-acetil-bromid helyett megfelelő mennyiségű CC-bróm-fenil-acetil-bromidot alkalmaztunk és követtük a 159· példa általános eljárását, termékként N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-bróm-f enil-acetamidot kaptunk.
- 113 -

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. reakciósor o
II halo-C-C-halo + ✓ \ Rí R2 (VI) (V) (IV) (ív) + h2nr3 ----> rnhcc-nhr3 ----->
Rí R2 (III) (II)
II · rnhccnr3
Rí R2 (I)
1,1-dimetil-etil-észtere; és /S/— £l-/lH-indol-3-il-me til/ -2-oxo -2- [2,4,6-tr íme toxi-f enil/-amino] -etil] -karbamidsav 1,1-dimet il-etil-észtere.
15. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R4 jelentése
-CONHR-L5 általános képletű. csoport, amelyben
- 136 R^g jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz, vagy fenil-/CH2/x- általános képletű. csoport, amelyben x értéke 0-2, a fenilcsoport helyettesitetlen vagy 1-3-szorosan helyettesített a következő csoportokkal: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil-csoport, -NR^Rg általános képletű csoport, amelyben Rg és Rg jelentése a fent megadott,
-CH^NRgRg általános képletű csoport, amelyben
Rg és Rg jelentése a fent megadott, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi csoport, difenil-metil-csoport, nitrocsoport, -/CHg/p-COORgQ általános képletű csoport, amelyben
R20 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, p értéke 0, 1 vagy 2.
16. A 15. igénypont szerinti /S/-N-[2, 6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -Οζ-ΕΠ/1, -dimet il-etil/ -amino] -karbonil] -amino] -4-f enil-metoxi/ -benzolpropánamid;
/S/~ cC- EEE/1, l-dime til-etil/-amino] -karbonil] -amino] -4-/fenil-metoxi/-N-/ 2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid;
- 137 -
Ν-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-(£-[[[/1,1-dimetil-etil/-amino] -karbonil] -amino] -benzolpropánamid;
/S/- - [[/f enil-amino/-karbonil] -amino] -N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid;
/S/-oC-[[[/l,l-dimetil-etil/-amino] -karbonil] -amino]-N-/2,4,6-trifluor-f enil/-benzolpropánamid;
/S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenií]-oC-[[[/f enil-metil/-amino] -karbonil] -amino] -benzolpropán amid ;
/S/- cZ - [[/bút il-amino/-karbonil] -amino] -N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid;
N-[[[2-[[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] - etilésztere;
N- [2,6-bisz/l-metil-et il/-f enil] -2-[/dif enil-metil/-[/fenil-amino/-karbonil]-amino]-acetamid; és
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[[/fenil-amino/-karbonil] -/f enil-metil/-amino] -acetamid.
17. A 3· igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely telitett vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz.
- 138 -
18. A 17. igénypont szerinti / Z/-2-[/9-okt ad e c enil/ -/ f enil-metil/ -amino] -N-/2,4,6-trimetoxi-fenil/-acetamid;
/Z/-2-[9-oktadecenil- [[/2-f enil-etil/-amino] -karbonil]-amino] -N-/2,4,6-trimetoxi-f enil/-acetamid;
/z/— LELE2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -aminoj-karbonil] -9-oktadecenil-amino^-N- [2,4,6-tri
-acetamid;
/Z/-2-EE/ 4-metil-f enil/-szulf onilj -/9-oktadecenil/-aminoj -N-/2,4,6-trímetoxi-fenil/-acetamid;
/Z/-2-/9-oktadecenil-amino/-N-/ 2,4,6-trimetoxi-fenil/-acetamid; és /Z/-N-/2,6-dimetil-fenil/-2-/9-oktadecenil-amino/-acetamid.
19. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése
-SO^R^^ általános képletű csoport, amelyben
R14 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely telitett vagy 1-3 kettó's kötést tartalmaz, morfolinocsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
··· ···
- 139 -
20. A 19. igénypont szerinti /+/-N- , 6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -c£-[/4-morf olinil-szulf onil/-amino] -benzolpropánamid;
/S/-N-[2,6-bisz/l-meti-etil/-fenil]-oC-[[/4-metil-f enil/-szulfonil] -amino] -benzolpropánamid; és /S/-c/-[[/4-metil-f enil/-szulfonil] -amino] -N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benzolpropánamid.
21. Az alábbi vegyületek egyike:
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-bróm-propánamid;
N- [2,6-bisz/l-met il-etil/-fenil] -2-bróm-acetamid; és
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-bróm-fenil-acetamid.
22. Gyógyszerkészítmény a koleszterol szabályozására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozót tartalmaz.
23» Eljárás hiperkoleszterolémia és atherosclerosis kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy beteget egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségével és egy gyógyszerészeti szempontból elfogad··· ··· * 4 4 · 4
- 140 ható hordozóval együttesen kezelnek.
24. Eljárás ζΐ) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — a képletben R, R-^, R^, Rg és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott — azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat r e agáit a tünk.
A meghatalmazott S.B.G. &K budapesti nemzető ÉS SZABAD 1061 BUDAPEST.?· i
··♦ ··· .0
Η I (1) (3)
S
I — C—NH—R15 (4) — C—NH—R15 (6)
3/2 í
RNHCC-halo
RNH2
I. ábra
1,1-dimet il-et il- [2-[2,6-bisz/l-met il-et il/ -fenilj -aminoJ -2-oxo-etilJ -karbamát;
/+/-l,l-dimetil-etil-[2-[[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-l-/enil-metil/-etil] -metil-karbamát;
/S/-1,1-dimetil-etil- £2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-l-fenil-metil/etil] -metil-karbamát;
/s/- £1- [££2,6-bisz/l-metil-etil/-fenií] -amino]-karbonil] -3-fenil-propil]-karbamidsav 1,1-dimetil-etil-észtere;
1-4 szénatomos telitett szénhidrogéncsoport és
R^ jelentése tritilcsoport;
/j/ 9-fluorenilcsoport vagy 1-3-szorosan helyettesitett 9-fluorenilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: fluoratom, klóratom, brómatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino vagy alkoxi-karbonil-csoport;
/k/ fenilcsoport vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, fluoratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, hidroxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy nitro csoport; vagy /1/ -/CHg/^-COORgQ általános képletű csoport, amelyben p értéke és Rg^ jelentése a fent megadott;
vagy farmakológiai szempontból elfogadható sóik, azzal a megkötéssel, hogy R^, Rg, R^ és R^ jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom; Rg, R^ és jelentése egyidejűleg nem lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely telitett vagy 1-3 kettős kötést ·*· ··· • · · · ·
- 122 tartalmaz; ha R2, és R^ jelentése egyidejűleg ¢2) általános képletű csoport, akkor R^2 jelentése nem lehet azonos R^^ jelentésével; valamint R^2 és R-^ jelentése egyidejűleg nem lehet 9-fluorenilcsöpört.
1-4 szénatomos alkilcsoport;
/h/ (β) általános képletű csoport, amelyben jelentése a fent megadott;
- 121 /i/ vagy jelentése hidrogénatom vagy egyenes láncú
1-3 kettó's kötést tartalmaz, morfolinocsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
/e/ (4) általános képletű csoport, amelyben R15 0eleirfc®se egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz, fenil-- általános képletű csoport, amelyben x értéke 0-2, a fenilcsoport helyettesitetlen vagy 1-3-szorosan helyettesített a következő csoportokkal: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil-csoport, -NR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott, -CI^NR^Rg általános képletű csoport, amelyben
Rr és Rg jelentése a fent megadott, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, difenil-metil-csoport, nitrocsoport,
- 120
-/CE^/p-COOl^Q általános képletű csoport, amelyben RgQ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, p értéke 0, 1 vagy 2;
/f/ -COgR-^ általános képletű csoport, amelyben R15 3elen'tése a fent megadott;
/g/ -COR^g általános képletű csoport, amelyben ®18 Oelen^sse azonos R^ jelentésével vagy 1-7-szeresen fluoratommal, klóratommal vagy brómatommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, 9-fluorenil-metilén-csoport, pirrolidinocsoport vagy (5) általános képletű csoport, amelyben
R16 jelentése fenilcsoport vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluoratom, klóratom vagy brómatom, és
R-^γ jelentése egyenes vagy elágazó láncú
1-6 szénatomos
- 117 alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoil csoport, benzoilcsoport, vagy Rg és Rg együttesen a közös nitrogénatommal 5vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigén atommal megszakított gyűrűt alkot vagy
-NRg általános képletű csoporttal, amelyben Rg jelentése a fent megadott;
-CH^NRyRg általános képletű csoport, amelyben Ry és Rg jelentése a fent megadott;
-CHgORg általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése a fent megadott;
az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkilcsoport terminális szénatomja adott esetben egy -ORg általános képletű csoporttal vagy egy -NRyRg általános képletű csoporttal helyettesített, amely csoportokban Ry, Rg és Rg jelentése a fent megadott;
az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-amino-csoport; -SÍ^KRyRg általános képletű csoport, amelyben
Ry és Rg jelentése-a fent megadott;
-SO2ORg általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése a fent megadott vagy
- 118 -NH-SO2R1O általános képletű csoport, amelyben R10 3elentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
N-oxid vagy egy /d/ (2) általános képletű csoport, amelyben t és w értéke, valamint R^, R12 és R13 jelentése a fent megadott; vagy /e/ 9-fluorenilcsoport, klóratommal, brómatommal vagy fluoratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 9-fluorenilcsoport vagy az 1-es,
1. Az ω általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése amelyben n értéke 0 - 2, a fenilcsoport helyettesit etlen vagy a következő szúbsztituensekkel 1-3-szorosan helyettesített: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, hidroxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy -NR^Rg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport;
/b/ helyettesitetlen vagy 1-3-szorosan helyettesített 1- vagy 2-naftilcsoport, amelynek helyettesitői a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport,
- 114 fluoratom, klóratom, ‘brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
-NR^Rg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése a fent megadott;
R1 jelentése /a/ hidrogénatom;
/b/ egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
Rg jelentése /a/ hidrogénatom;
/b/ egyenes vagy elágazó 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telitett vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz;
/c/ 4-/fenil-metoxi/-benzil-csoport;
/d/ (1} képletű csoport;
/e/ -CHgCHgS/O/j^-CH·^ általános képletű csoport, amelyben, m értéke 0-2;
/f/ fenilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport, amely helyettesitetlen vagy 1-2-szeresen helyettesített, s amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxicsoport, klóratom, fluoratom, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy aminocsoport;
- 115 /g/ (2) általános képletű csoport, amelyben t értéke 0-4, w értéke 0-4, azzal a megkötéssel,
I hogy t és w összege nem nagyobb ötnél; R^-^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha R-^^ jelentése hidrogénatom, R^ jelentése azonos lehet R^^ jelentésével; R^ jelentése aromás monociklusos heterogyürüs csoport, amely 1-3 oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, fenilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport, vagy 1-3-szorosan helyettesitett fenil-, 1- vagy 2-naftilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, hidroxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csöpört, -NR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott vagy -CHgNR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott; vagy /h/ R^ és Rg a közös szénatommal együtt 3-7 szénatomos telitett aliciklusos csoportot képez;
• · ·
- 116
R^ jelentése /a/ hidrogénatom;
/b/ egyenes vagy elágazó 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telitett vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz;
/c/ (3) általános képletű csoport, amelyben q értéke 0-3, r értéke 0-2, s értéke 2-6,
Ar jelentése fenilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsöpört, helyettesített fenil-, 1- vagy 2-naftilcsoport, amelyek helyettesitői a következő csoportok lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, benzil-oxi-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, acetil-amino-csoport, amino-karbonil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csöpört, -CHgCOOH képletű csoport, -CI^CONHg képletű csoport, -NRyRg általános képletű csoport, amelyben
Ήγ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek terminális szénatomja adott esetben egyszeresen helyettesített egy
-ORq általános képletű csoporttal, amelyben • · jelentése hidrogénatom,
2. reakciósor
H
HOCCNH2 rÍ\2
BOC-halo o
Il II
HOC-C-NHCOB z \
R1 R2 (X) (ix)
0
II »
RNHC-C-NHCOB / \
Rí R2 (VIII)
II
RNHC-C-NH2 / \ Ri R2 (VII) ♦ (I)
2- ££2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo“1“ ££4-/fenil-metoxi/-fenil]-metil]-etil]-karbamidsav metilésztere;
/S/— £2- [£2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -l-metil-2-oxo-etií] -metil-karbamidsav 1,1-dimetil-etil-észtere;
/S/-[2 -oxo-1- £[4-/f enil-metoxi/-f enil] -metil] -2-£/2,4,6-trimetoxi-f enil/ -amino] -etil] -karbamidsav
2- [[2, 6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil]-/difenil-metil/-karbamidsav metilésztere;
- 135
2-[ac etil-/dif enil-me til/-amino] -N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -acetamid;
N-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-eti^-N-/difenil-metil/-benzamid; és /S/-N- [2- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -1-metil-2-oxo-etil] -(£-f enil-benzolacetamid.
13. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése
-CO2R]_5 általános képletű csoport, amelyben ^15 3elentése egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz, vagy fenil-/CH2/x- általános képletű csoport, amelyben x értéke 0-2, a fenilcsoport helyettesitetlen vagy 1-3-szorosan helyettesített a következő csoportokkal: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil-csoport, -NR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott,
-CI^NR^Rg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése a fent megadott, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi- 133 csoport, difenil-metil-csoport, nitrocsoport, -/CH^p-COC^Q általános képletű csoport, amelyben
R2Q jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, p értéke Ο, 1 vagy 2
14. A 13. igénypont szerinti /S/-1,1-dimetil-etil- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino]-2-oxo-1- [[4-/f enil-metoxi/-f enil] -metil] -etil] -karbamát;
/S/-1,1-dimetil-etil-[2-[[2,6-bisz/l -metil-etil/-fenil]-amino] -l-[/4-hidroxi-fenil/-metil]-2-oxo-etil]-karbamát;
/S/-1,1-dimet il-e t il-[2-0x0-1- [ [4-/fenil-metoxi/-fenil] -metil] -2-[/2,4, β-trifluor-f enil/-amino]-etil]-karbamát;
/S/-1,1-dimetil-etil-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -aminoJ -l-/lH-indol-3-il-met il/-2-oxo-etil]-karbamát;
• ·
- 134 /S/-/l,l-dimetil-etil-[l-/lH-indol-3-il-metil/-2-oxo-2-[2,4,6-trif luor-f enil/-amino] -etil] -kariamat;
/S/-[2- £[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino]-2-oxo-l-fenil-etil]-karbamidsav fenil-metil-észtere;
/S/-[l- ELE2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-amino] -karbonil] -3-/me til-tio/-propil] -karbamidsav 1,1-dimetil-etil-észtere;
/S/— [2- [[2,6-bisz/l-metil-e til/-fenil] -amino] -1-metil-etil]-karbamidsav 1,1-diemtil-etil-észtere;
/S/-E2-EE2, β-bisz/l-metil-e til/-fenil]-amino] -2-oxo-l- [[4-/fenil-metoxi/-fenil] -metil] -etil] -karbamidsav 9H-fluorén-9-il-metil-észtere;
/S/-[2-LL2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-amino] -2-oxo-l- Q[4-/fenil-metoxi/-fenil]-metil]-etil]-karbamidsav 9H-fluorén-9-il-metil-észtere;
fenil-metil-/+/-2-£/2,6-dimetil-fenil/-amino]-2-oxo-l-/fenil-metil/-etil] -karbamát;
f enil-metil-/+/-2-p2,6-dietil-f enil/-amino] -2-oxo-1-/ f enil-metil/ -etil] -karbamát;
f enil-metil-/+/- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino] -2-oxo-l-/fenil-metil/-etil]-karbamát;
l,l-dimetil-etil-/S/-2-oxo-l-/f enil-metil/-2-f/2,4,6-tri-fluor-f enil/-amino] -etil] -karbamát;
/±/- 2-facetil-[/3,5-dimetoxi-fenil/-/2-metil-f enil/-metil] -amino] -N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -acetamid;
N— £2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -/+/-[/2,2-difenil-etil/-amino] -benzolacetamid; vagy
N-£2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-/+/-[/2-f enil-et il/-amino] -benzolac etamid.
7. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése 1-3-szorosan helyettesített 1- vagy 2-naftilcsöpört, amelynek helyettesitői a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, hidroxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, hidroxi-metil-csoport, trifluor-
- 129 -metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
-NR^Rg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
-CHgNR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott.
8. A 7. igénypont szerinti /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/l-naf talenil/-f enil-metil] -amino-acetamid;
/S/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-[l-[/l- /R/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [1-Γ/1-naftalenil/-etil] -amino] -acetamid.
9· A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben amely 1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti /+/ -N- [2,6-bisz/l-met il-etil/-f enil] -2-[f enil-/2-tienil/-metil] -amino-acetamid;
/+/-N- E?»6-bisz/l-met il-e t il/-f enil] -2- [f enil-/2-piridinil/-metil] -amino-acetamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[bisz/2• ·
- 130 -piridinil/-metilj -amino-acetamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enilj -2- [1-/2-piridinil/-etil]-amino-acetamid.
11. A 3· igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése
-COR-j-g általános képletű csoport, amelyben R18 Oelentése egy eres vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- - általános képletű csoport, amelyben
X x értéke 0-2, és a fenilcsoport helyettesitetlen vagy 1-2-szeresen helyettesített a következő csoportokkal: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil-csoport,
-NR^Rg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése a fent megadott,
-NH/CH^-g-fenil általános képletű csoport, amelyben b értéke 0 vagy 1, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, difenil-metil-csoport, nitrocsoport, -/CH^ -COORgQ általános képletű csoport, amelyben p értéke 0, 1 vagy 2,
RpQ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
- 131 R^g további jelentése 1-7-szeresen fluoratommal, klóratommal vagy brómatommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, 9-fluorenil-metilén-csoport, pirrolidinocsoport' vagy (5) általános képlett! csoport, amelyben ^16 ^elenl®se fenücsoPork vagy egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, amelynek helyettesitó'i a következó'k lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluoratom, klóratom vagy brómatom, és
R-^γ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.
12. A 11. igénypont szerinti /S/-N-[2,; 6—bisz/1—metil—etil/—f enil] -θ€-β/3,3-
-dimetil-l-oxo-butil/-amino] -4-/fenil-metoxi/-benzolpropánamid;
/S/- 0C-[/3,3-dimetil-l-oxo-butil/-amino] -4-/f enil-metoxi/-N-/2,4,6-trifluor-fenil/-benz olpropánamid; /S/—OC-N-/2,6-diizopropil-fenil/-benz olpropánamid; /S/-0C-/acetil-amino/-N-/2,6-dietil-f enil/-benzolpropánamid;
/S/- OC-/ ac et il-amino/ -N- £2, β-bisz/l-metil-etil/-fenil] -benzolpropánamid;
/S/-OC-/acetil-amino/-N- [2,6-dimetil-f enil] -b enz olpropánami d;
- 132 /S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -pC-f/4-klór-l-oxo-butil/-amino] -benzolpropánamid;
/+/-0Í -/benzoil-amino/-N- [2,6-bisz/l-met il-et il/-f enil] -benzolpropánamid;
/+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -0£-[/1-οχο-pentil/-amino] -benzolpropánamid;
/+/-cisz-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-OC-/I-οχο-9-oktadec enil/-benzolpropánamid;
2- [acetil- [[4-/dimetil-amino/-f enil] -metilj -amino] -N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -acetamid;
N- [2- [[2,6-bisz/l-metil-et il/-f enil] -amino] -2-oxo-etil]-N-/fenil-metil/-acetamid;
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-[/difenil-metil/-[[/2-metoxi-f enil/-amino] -karbonil] -amino] -acetamid;
N-/2,6-dietil-fenil/-2- [[[/2,6-dimetil-f enil/-amino] -karbonil] -/dif enil-metil/-amino] -acetamid;
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [llU—/dimetil-amino/-f enil] -amino] -tioxo-metil]-/2,2-dif enil-etil/-amino]-acetamid;
- 125
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[/dif enil-metil/- [[/4-metoxi-f en.il/-amino] -tioxo-metil]] -amino] -acetamid;
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2- [[[[4-/dimetil-amino/-f enil] -amino] -tioxo-metil]-/dif enil-metil/-amino] -acetamid;
N- [2- £[2,6-t>isz/l-metil-etil/-fenil]-amino]-2-oxo-etil] -N-/dif enil-metil/-2-metoxi-benzamid;
4- [[[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino] -2-oxo-etil] -/dif enil-metil/-amino] -karbonil]-benzoesav metilésztere;
N- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil·/-fenil] -amino] -2-oxo-etil] -N-/dif enil-metil/-2-/trifluor-met il/-benzamid;
N- [2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-et il] -N-/ dif enil-metil/-2,2,3,3,4,4,4-hept af luor-butánamid;
N-/2,6-dimetil-f enil/-2- [[N-/dif enil-metil/-N-/f enil-amino/-karbonil] -amino] -acetamid;
N-[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-amino] -2-oxo-etil]-N-/dif enil-metil/-4-nitro-benzamid;
N-[2- EE2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-amino] -2-oxo-etil]-N-/dif enil-metil/-2,5-dimetoxi-benzamid;
N- [2-[/2,6-dietil-f enil/-amino] -2-oxo-etil]-N-/dif enil-metil/-benzamid;
4- EE^— Er2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino]-2-oxo-etií] -/ 2,2-dif enil-etil/-am.ino] -4-oxo-butánsav;
- 126
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil[]-2-[bisz/f enil-metil/-amino] -acet amid;
ΓΤ-/2,6-dietil-f enil/-2- [[[[4-/dimetil-amino/-f enil3-amino] -tioxo-metil] -/dif enil-met il/-amino]
-acetamid;
/S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -(£-[/f enil-metil/-amino'] -benzolpropánamid;
/S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -4-/f enil-metoxi/-oC ~[/f enil-metil/-amino]-benzolpropánamid;
/S/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-[/dif enil-met il/-amino3 -propánamid;
/ S/ -N- [2,6-bis z/l-me t il-e t il/-f enil]- oC - [/dif enil-met il/-amino] -4-/f enil-met oxi/-benzolprcpánamicL; /+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-2-[/4-met oxi-f enil/ -f enil-metil] -amino-ac etamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [[4-/dimet il-amino/-f enil] -f enil-me til] -amino-acetamid;
/R/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[/l-f enil-etil/-amino] -acetamid;
/S/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[/l-fenil-etil/-amino]-ac etamid;
/+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-[/4-hidroxi-f enil/-f enil-met il] -amino-ac etamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-[1-/2-met oxi-f enil/-etil] -amino-ac etamid;
- 127 N-^2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2- £[bisz/4-klór-f enil/ -meti^-amino] -ac etamid;
/+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[[/4-fluor-fenil/-fenil-metil]-amino]-acetamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[Γ/2-metoxi-f enil/-f enil-metil] -amino] -ac etamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[^/4-metil-f enil/-f enil-metil] -amino] -ac etamid;
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [[bisz/4-fluor-fenil/-metil] -amino] -acetamid;
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2- [[bisz/4-metoxi-f enil/-metil] -amino] -ac etamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- J[/3~ -metil-f enil/-f enil-metil] -amino] -acetamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[[/2-klór-fenil/-f enil-metil] -amino] -acetamid;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-2- [f/2-metil-f enil/-f enil-metil]-amino] -ac etamid;
/+/-N- [[2,6-bisz/l-metil-et il/-fenil] -2-[£/4-nitro-f enil/-f enil-metil] -amino] -acetamid;
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2- Qbisz/3-/trifluor-metil/-f enil/-metil] -amino] -acetamid;
/+/-N- [2.6-bisz/l-metiJ -etil/-f enil] -2-[£/3,5-dimetoxi-f enil/-f enil-metil] -amino] -acetamid;
/+/-3- [E[2- [.[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil]-amino]-fenil-metil]-benzoesav metilesztere;
- 128 /+/-N-f2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2- [[[3-/hidroxi-me t il/ -f enil] -f enil-me til] -amino] -acetamid;
/+/-3- [[[2-[[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -amino] -2-oxo-etil] -amino] -fenil-metil] -benzoesav;
/4/-4- [£[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -amino]-2-oxo-etil]-amino] -fenil-metil]-benzoesav etilésztere;
/+/-4- [[£2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/ -f enil] -amino] -2-oxo-etil]-amino]-fenil-metil] -benzoesav;
/+/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[[/3,5-dimetoxi-fenil/-/2-metil-fenil/-metil] -amino]-acetamid;
2- [acetil-/l,1-dimetil-2-f enil-etil/ -amino] -N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-acetamid;
N- [[[2- [[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-amino]-2-oxo-etil]-/2,2-dif enil-et il/-amino]-karbonil] -glicin etilésztere;
2-[/dif enil-metil/-amino] -N-/2,4,6-trimetoxi-f enil/-ac etamid;
N-/2, 6-dimetil-fenil/-2-[/difenil-metil/-amino] -acetamid;
2- [/dif enil-metil/-amino] -N-/2,4, β-trimetoxi-f enil/ -ac e tárni d;
/4/-N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -0C-[/f enil-metil/-amino]-benzolacetamid;
/+/-N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[/2,2-dif enil-etil/-amino] -propánamicL;
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[/2,2-dif enil-etil/-amino] -acetamid;
N-[2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil]-2-[/fenil-metil/-aminoj-acetamid;
N-/2,6-difluor-f enil/-2-[/dif enil-metil/-amino] -acetamid;
- 124 N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil]-2- [[[4-/dimetil-amino/-f enil] -metil] -amino] -acetamid;
N-/2,6-dietil-f enil/-2-[/dif enil-metil/-amino] -acetamid;
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (i) általános képletében jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek, (i)általános képletében R^, R2 és R^ közül kettő jelentése hidrogénatom.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R^ jelentése (2) általános képletű csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R13 jelentése fenilcsoport vagy 1-3-szorosan helyettesített fenilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, hidroxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, hidroxi-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ·· «V ·· • · · · ··· ··· ·
- 123
-NR^Rg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
-CHgNR^Rg általános képletű csoport, amelyben
R^ és Rg jelentése a fenti.
6. Az 5. igénypont szerinti
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-f enil] -2-[/difenil-metil/-amino] -acetamid;
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/l,l-dimetil-2-fenil-etil/-amino]-acetamid;
N- [2,6-bisz/l-metil-etil/-fenil] -2-[/difenil-metil/-amino] -acetamid;
2-es vagy 4-es helyzetben egyszeresen helyettesített 9-fluorenilcsoport, amelynek helyettesitői a következők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, hidroxi-metil-csoport, karboxilcsoport, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csöpört vagy
-CONR^Rg általános képletű csoport, amelyben R^ és Rg jelentése a fent megadott;
R4 jelentése /a/ hidrogénatom;
/b/ egyenes vagy elágazó 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telitett vagy 1-3 kettős kötést tartalmaz;
/c/ (2) általános képletű csoport, amelyben
- 119 a fent megadott;
/d/ -SO^R^^ általános képletű csoport, amelyben
R-j^ jelentése egyenes vagy elágazó 1-20 szénatomos szénhidrogénlánc, amely telitett vagy
3/3
II. ábra
Br-(CH2)g-Br Ar(CH2)r-CN ---------------> bázis (CH2) Ar-C J »'— CN (xi) (xii)
<(ch2)s ^c-nh2 0 (XIV)
Fd/C H2
Φ
Γ<CH‘>n
Ar-C^_Z
I ch2-nh2 (XIII) h2o
OH'
Br2 ( (CH2) λγ-c
NH2 (XV)
HU905708A 1989-08-31 1990-08-30 Process for producing inhibitors of acat and pharmaceutical preparatives containing such active substance HUT54628A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40136789A 1989-08-31 1989-08-31
US07/557,204 US5153226A (en) 1989-08-31 1990-07-30 Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT54628A true HUT54628A (en) 1991-03-28

Family

ID=27017414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905708A HUT54628A (en) 1989-08-31 1990-08-30 Process for producing inhibitors of acat and pharmaceutical preparatives containing such active substance

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5153226A (hu)
EP (1) EP0415413A1 (hu)
JP (1) JPH03148247A (hu)
KR (1) KR910004543A (hu)
CN (1) CN1050376A (hu)
AU (1) AU640680B2 (hu)
CA (1) CA2024300A1 (hu)
FI (1) FI904223A0 (hu)
HU (1) HUT54628A (hu)
IE (1) IE903150A1 (hu)
IL (1) IL95372A0 (hu)
NO (1) NO903799L (hu)
NZ (1) NZ235109A (hu)
PH (1) PH27372A (hu)
PT (1) PT95148A (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE72090B1 (en) * 1991-07-05 1997-03-12 Merck Sharp & Dohme Aromatic compounds pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
GB9211193D0 (en) * 1992-05-27 1992-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3429338B2 (ja) * 1992-07-27 2003-07-22 杏林製薬株式会社 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
CN1042728C (zh) * 1992-07-27 1999-03-31 杏林制药株式会社 芳基甘氨酰胺衍生物及其制备方法
AU4293193A (en) * 1993-04-28 1994-11-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5420339A (en) * 1993-11-22 1995-05-30 Warner-Lambert Company Alpha-aryl or heteroaryl-substituted amide ester ACAT inhibitors
FR2729665B1 (fr) * 1995-01-19 1997-04-18 Pf Medicament Nouveaux derives de glycylanilides, leur preparation et leur application en therapeutique
IL123939A (en) * 1995-10-05 2001-11-25 Kyoto Pharma Ind The history of the heterocycles and the pharmaceutical preparations containing them
ATE311383T1 (de) * 1996-08-22 2005-12-15 Warner Lambert Co Nicht-peptidische bombesin rezeptor antagonisten
NZ334543A (en) * 1996-09-10 2000-06-23 Thomae Gmbh Dr K Modified amino acids for production of antibodies and labelled compounds suitable for RIA and ELISA assays
US5741926A (en) * 1997-02-12 1998-04-21 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Aniline derivatives having antihyperglycemic activity
US6048899A (en) * 1997-03-17 2000-04-11 Research Corporation Tech., Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
WO1999026614A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6103733A (en) * 1998-09-09 2000-08-15 Bachmann; Kenneth A. Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
US6613801B2 (en) * 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
US6987131B1 (en) 2000-06-26 2006-01-17 Burzynski Stanislaw R Phenylacetic acid compositions for treating or preventing hypercholesterolemia
KR100389292B1 (ko) * 2001-01-22 2003-06-27 박용석 신규한 양전하 지질 및 전기 양전하 지질을 함유하는 리포솜
WO2002070473A2 (en) * 2001-03-05 2002-09-12 Transtech Pharma, Inc. Carboxamide derivatives as therapeutic agents
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
DK1482931T3 (da) * 2002-03-05 2011-12-19 Transtech Pharma Inc Mono- og bicycliske azolderivater der inhiberer interaktionen af ligander med RAGE
US7244743B2 (en) * 2002-06-05 2007-07-17 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Non-peptidic BRS-3 agonists
IL166313A0 (en) * 2002-07-17 2006-01-15 Kyoto Pharma Ind Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CN1805743A (zh) * 2003-05-20 2006-07-19 特兰斯泰克制药公司 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
WO2007060026A1 (en) 2005-11-25 2007-05-31 Galapagos Sas Urea derivatives useful as calcium receptor modulators
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
MX2009001869A (es) * 2006-08-30 2009-03-02 Hoffmann La Roche Inhibidores de glyt-1.
US8324396B2 (en) 2007-07-10 2012-12-04 Amgen Inc. Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
US8580833B2 (en) 2009-09-30 2013-11-12 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives and methods of use thereof
TWI407049B (zh) 2010-04-19 2013-09-01 Ind Tech Res Inst 燈具結構
WO2013137832A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Nanyang Technological University Myostatin inhibitors
EP3752250B1 (en) 2018-02-16 2022-08-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
CA3091342A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Susbstituted aryl and heteroaryl acetamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as p300/cbp hat_inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3592916A (en) * 1967-09-07 1971-07-13 Gino J Marco Certain 2-haloacetanilides as growth promotants
FR2068405A1 (en) * 1969-10-15 1971-08-27 Sudaka Charles Synergistic acetanilide type/benzoic ester type local anaesthetics
US3812147A (en) * 1970-12-22 1974-05-21 Astra Pharma Prod Acylxylidide local anaesthetics
GB1309874A (en) * 1971-06-04 1973-03-14 Etd Ind Pharma Centre Xylidene derivative
US4218477A (en) * 1971-07-28 1980-08-19 Astra Pharmaceutical Products, Inc. Primary aminoacylanilides, methods of making the same and use as antiarrhythmic drugs
US4310429A (en) * 1978-06-19 1982-01-12 The B. F. Goodrich Company Stabilized polymers, novel stabilizers, and synthesis thereof
DE3010599A1 (de) * 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
US4500662A (en) * 1981-04-03 1985-02-19 The B. F. Goodrich Company Polysubstituted α-aminoacetamides
US4536346A (en) * 1983-05-06 1985-08-20 American Cyanamid Company Aralkanamidophenyl compounds
HU193171B (en) * 1983-07-21 1987-08-28 Eszakmagyar Vegyimuevek Herbicide preparations containing antidote of n-/dichlor-acetyl/-n-substituted.glycine-n', n-disubstituted-amide-type, or containing agent and antidote, as well as process for the production of the antidote
GB8517854D0 (en) * 1985-07-15 1985-08-21 Roussell Lab Ltd Chemical compounds
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
IE61716B1 (en) * 1987-06-02 1994-11-30 Warner Lambert Co Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
US4891058A (en) * 1988-07-18 1990-01-02 Ici Americas Inc. 1-alkyl-3-aryl imidazolidine-2,4-diones and herbicidal use
US4944796A (en) * 1988-11-14 1990-07-31 Ici Americas Inc. Certain 2-(disubstituted amino) acetanilide herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
US5153226A (en) 1992-10-06
AU6190190A (en) 1991-03-07
IE903150A1 (en) 1991-03-13
CA2024300A1 (en) 1991-03-01
JPH03148247A (ja) 1991-06-25
NO903799L (no) 1991-03-01
NZ235109A (en) 1992-10-28
PH27372A (en) 1993-06-21
EP0415413A1 (en) 1991-03-06
FI904223A0 (fi) 1990-08-27
CN1050376A (zh) 1991-04-03
IL95372A0 (en) 1991-06-30
PT95148A (pt) 1991-05-22
AU640680B2 (en) 1993-09-02
NO903799D0 (no) 1990-08-30
KR910004543A (ko) 1991-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT54628A (en) Process for producing inhibitors of acat and pharmaceutical preparatives containing such active substance
RU2126382C1 (ru) Соединения с сульфамоильной и амидиногруппой, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US7026510B2 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
RU2072986C1 (ru) Способ получения амидов карбоновых или сульфоновых кислот или их физиологически совместимых солей
AU712418B2 (en) Nonpeptides as tachykinin antagonists
US5036054A (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US6100278A (en) N-(arylsulphonyl)amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2000515493A (ja) パラ―置換フェニレン誘導体
EA002921B1 (ru) Новые ацилгуанидиновые производные в качестве ингибиторов резорбции костной ткани и антагонистов витронектиновых рецепторов
PT92513B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do acido benzoico e do acido fenilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem
IE63934B1 (en) N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
JP2001503400A (ja) マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのα―アミノスルホニルヒドロキサム酸類
PL211429B1 (pl) Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania
US5382590A (en) N-phenyl-N-acetamidoglycinamides, their preparation and medicaments containing them
AU2004268707A1 (en) Cathepsin inhibitors
US5475106A (en) N-phenylglycinamide CCK antagonists and pharmaceutical compositions containing them
JP2014508103A (ja) カルシウム感知受容体活性化合物
US5036104A (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents
HUT57705A (en) Process for producing acat-inhibitors
US5223529A (en) N-phenylamides and medicinal products containing them
US4840967A (en) Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
FI89716B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat
AU2001289642B2 (en) Aniline derivatives
US5922697A (en) Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application