MX2009001869A - Inhibidores de glyt-1. - Google Patents

Inhibidores de glyt-1.

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Emmanuel Pinard
Robert Narquizian
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la formula general I (ver fórmula (I)) en donde R1 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo, los arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, amino, di-(alquilo inferior)-amino o morfolinilo; R2 es alquilo inferior, -(CH2)n-arilo, -CH2)n-heteroarilo o -(CH2)n-cicloalquilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, ciano y alcoxi inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es arilo o heteroarilo, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, los arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior; X es un enlace o -OCH2-; n es 0, 1 ó 2; o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de: 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[5-cloro-2-metoxifenil)amino]2-oxoetil]-N-benzamida, 4-metil-N-(2-oxo-2-[(2,4,6-triclorofenil)amino]etil]-N-benzamida, N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxetil]-N-fenil-benzamida, 4-metil-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-(2-oxo-2-[(2,4,6-triclorofenil)amino]etil]-N-benzamida y N-[2-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil]-N-[(2-fluorofenil)met il]-bencenoacetamida, y a su uso para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Description

INHIBIDORES DE GLYT-1 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en donde R1 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, amino, di- (alquilo inferior ) -amino o morfolinilo; R2 es alquilo inferior, - (CH2) n~arilo, - (CH2) n-heteroarilo o _ (CH2) n-cicloalquilo, los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, ciano y alcoxi inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es arilo o heteroarilo, en donde por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, en donde los arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, Ref.: 199865 alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior; X es un enlace ó -OCH2-; n es el número 0, 1 ó 2; o con sus sales de adición de ácida farmacéuticamente aceptables, con la excepción de: 4-metoxi-N- [2-oxo-2- ( fenilamino) etil] -N-fenil-benzamida , 4-cloro-N- [2- [ ( -metilfenil ) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, 4-cloro-N- [2- [ 5-cloro-2-metoxifenil ) amino] -2-oxoetil] -N-benzamida, 4-metil-N- (2-oxo-2- [(2,4, 6-triclorofenil) amino] etil] -N-benzamida, N- [2- [ ( 4-metilfenil ) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, 4-metil-N- [2- [ (4-metilfenil) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, 4-cloro-N- (2-OXO-2- [ (2,4, 6-triclorofenil) amino] etil] -N-benzamida y N- [2- [ (2, 4-dimetoxifenil) amino] -2-oxoetil ] -N- [ (2-fluorofenil) metil] -bencenoacetamida . Estos compuestos se han descrito en: Organic and Bio-Organic Chemistry 1_, 909-13, 1972, en un proceso de ciclización de a-acil-aminoácidos . La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiátricos . Se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2) . La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo sentimientos apagados, trastornos de atención y aislamiento social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A. , Neuron 2_8, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000) . Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 11 (supl. 28) , 44-51, 1999) . A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) , que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 5_, 668-679, 1999 y referencias en la presente) . Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999). La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organization of behavior, iley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361 , 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobre-expresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature: 401, 63-69, 1999) . Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiologia de la esquizofrenia, cabria s-uponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva . Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) . El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato. Una de las vías más eficaces para controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002). Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y procesos gliales finos envolventes.
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del ~50 % en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (la, Ib, le y Id) . Solamente se han encontrado dos de estas isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-la y GlyT-lb) . El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-l (Bergereon, R. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol . , 89 (2), 691-703, 2003) . Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos del estado de ánimo psicótico, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la mania o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural. Transía. 105 , 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001). Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer. Son objetivos de la presente invención los compuestos de la fórmula general I propiamente, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer. Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" indica un anillo saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo . El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor y bromo . El término "arilo" indica un radical hidrocarburo cíclico aromático monovalente, que tiene uno o más anillos fusionados, de los cuales por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo o naftilo. El término "heteroarilo, en donde por lo menos un anillo es de naturaleza aromática" indica un radical hidrocarburo cíclico aromático, que contiene uno, dos o tres heteroátomos , elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, por ejemplo el piridilo, quinoxalinilo, dihidrobenzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o isotiazolilo . El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un radical alquilo inferior ya definido antes, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo los siguientes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2C F3 , CH2CH2C1, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH ( CH2F) CH2F . El término "alcoxi inferior" indica un radical alquilo, en donde el radical alquilo inferior tiene el significado definido antes, pero está unido a través de un átomo de oxigeno . El término "alcoxi inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alcoxi, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno ya definido antes . El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p- toluenosulfónico y similares. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en donde X es un enlace. Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son también aquellos, en donde R1 y R4 son, ambos, arilo monosustituido, con preferencia fenilo sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes : 4-cloro-N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 3-difluoro-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -N- (2-fluoro-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -N-tiofen-2-il-meti1-benzamida, 4-cloro-N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -N- (2-metoxi-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- ( 3-cloro-bencil ) -N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil ] -benzamida o 4-cloro-N- (2-cloro-bencil) -N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil ] -benzamida . Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde R1 y R4 son, ambos, arilo monosustituido, en donde R1 es con preferencia fenilo sustituido con metoxi y R4 es con preferencia fenilo sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes: N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil ) -4-metoxi-benzamida o N- (3-cloro-bencil) -N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi-benzamida . También se prefieren más los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en donde R1 es heteroarilo, con preferencia benzotiofenilo, por ejemplo los compuestos siguientes : (2-cloro-bencil) - [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico, (2-cloro-bencil) - [ (3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico, (3, 5-difluoro-bencil) - [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico, [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] - (2, 6-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico, [ (3-cloro-4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] - (2, 3-difluoro-bencil ) -amida benzo [b] tiofen-2-carboxílico o [ (3-cloro-4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] - (3, 5-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico . Son también compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención aquellos, en donde R1 y R4 son arilo monosustituido, con preferencia fenilo sustituido por halógeno para R1 y fenilo sustituido por CF3 para R4, por ejemplo el compuesto siguiente: N- (2-cloro-bencil) -4-fluoro-N- [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -benzamida. Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, este proceso consiste en a) hacer reaccionar compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R2-NH2 II y con un compuesto de la fórmula O Cl IV en presencia de N-etildiisopropilamina para obtener un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o ) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula en presencia de trietilamina para obtener un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NHR3R4 IX con un compuesto de la fórmula RSAN I2-YIIW VVTTT R O III para obtener un compuesto de la fórmula en presencia de N-etildiisopropilamina y HATU [hexafluoro-fosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' N' -tetrametiluronio] , en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula ra obtener un compuesto de la fórmul en presencia de trietilamina, en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, Si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, el amoniaco y similares. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes de a) a d) del proceso, con arreglo a los siguientes esquemas de reacción y con arreglo a los ejemplos de trabajo 1 - 128. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos conocidos .
Procedimiento A Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del Ejemplo 34 (N-fenil-N- (p-tolilcarbamoil-metil ) -6-trifluorometil-nicotinamida) .
A un compuesto de la fórmula III, por ejemplo la 2-bromo-N- (4-metil-fenil) -acetamida en THF, se le añade un compuesto de la fórmula II, por ejemplo la anilina, y N-etildiisopropilamina y un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo cloruro de 6-trifluorometil-nicotinoilo y se agita la mezcla de reacción en ebullición a reflujo durante una noche. Después se concentra la mezcla de reacción in vacuo y se purifica por métodos convencionales.
Procedimiento B Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 30: N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) -metil] -N- fenil-3-trifluorometil-benzamida .
R*NH- Paso 1: Compuesto de la fórmula V A un compuesto de la fórmula III, por ejemplo la 2-bromo-N- (3, 4-dicloro-fenil) -acetamida en THF, se le añade un compuesto de la fórmula II, por ejemplo la anilina, y N-etildiisopropilamina y se agita la mezcla de reacción a reflujo durante una noche. Después se filtra la sal precipitada y se concentra in vacuo el liquido filtrado. Se purifica el residuo por métodos convencionales.
Paso 2: Compuesto de la fórmula I A un compuesto de la fórmula V, por ejemplo la N-(3,4-dicloro-fenil ) -2-fenilamino-acetamida en THF, se le añade la trietilamina y un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. A esta mezcla después se le añade agua hasta que se forma un precipitado y se agita la mezcla durante 5 minutos. Se aisla el precipitado por filtración y se lava.
Procedimiento C Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del Ejemplo 30: la 4-cloro-N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- ( 2-fluoro-bencil ) -benzamida Paso 1: Compuesto de la fórmula VII A un compuesto de la fórmula VI, por ejemplo el (2, 6-dicloro-bencilamino) -acetato de etilo en suspensión en THF, se le añade la trietilamina y un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo el cloruro de 4-metoxibenzoilo, y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 min. Pasado este tiempo se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan, se concentran in vacuo y se purifican.
Paso 2: Compuesto de la fórmula VIII A un compuesto de la fórmula VII, por ejemplo la N- (3, 4-dicloro-fenil) -2-fenilamino-acetamida en etanol, se le añade NaOH y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Pasado este tiempo se neutraliza la mezcla de reacción por adición de HC1 y se elimina el etanol por evaporación. Al residuo se le añaden agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan de nuevo con agua, se secan y se concentran in vacuo.
Paso 3: Compuesto de la fórmula I A una solución de un compuesto de la fórmula IX, por ejemplo la 3-cloroanilina en DMF, se le añade la N-etildiiopropilamina, un compuesto de la fórmula VIII, por ejemplo el ácido [ (2, 6-dicloro-bencil) - (4-metoxi-benzoil) -amino] -acético y HATU y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua hasta que se forma un precipitado, se -aisla el precipitado por filtración y se lava con una mezcla de agua y etanol, obteniéndose el compuesto del titulo.
Procedimiento D Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 1: la 4-cloro-N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil ) -benzamida.
A un compuesto de la fórmula III-l, por ejemplo la N-l- ( 3-clorofenil ) -2-cloroacetamida en D F, se le añade un compuesto de la fórmula II, por ejemplo la 2,6-difluorobencilamina, y trietilamina y un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo el cloruro de 4-clorobenzoilo . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min y se purifica.
Procedimiento E Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 97: la N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N-isobutil-4-metoxi-benzamida .
Al Paso 1: bromhidrato de un compuesto de la fórmula V-1 A una solución de un compuesto de la fórmula III, por ejemplo la 2-bromo-N- (3, 4-dicloro-fenil) -acetamida en diclorometano, se le añade lentamente a 0°C la isobutilamina en diclorometano. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se agita durante 24 horas más.
Se filtra la sal y se concentra in vacuo el liquido filtrado. Después se purifica el residuo.
Paso 2: Compuesto de la fórmula 1-1. A una solución de un compuesto de la fórmula V-l, por ejemplo el bromhidrato de la N- (3, -dicloro-fenil ) -2-isobutilamino-acetamida en THF, se le añade lentamente una solución de la trietilamina en THF y una solución de un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo el cloruro de 4-metoxibenzoilo en THF, y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añade agua a la mezcla de reacción, se aisla el precipitado por filtración y se purifica. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente útiles poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) . Los compuestos se investigan de acuerdo con los métodos que se describen a continuación.
Soluciones y materiales Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies ) , suero fetal bovino (FBS) al 5 %, (Gibco Life technologies ) , Penicilina/Estreptomicina al 1 % (Gibco Life technologies) , Higromicina : 0,6 mg/ml (Gibco Life techno-logies), Glutamina 1 mM (Gibco Life technologies) Tampón de absorción (UB) : NaCl 150 mM, Hepes-tris 10 mM, pH 7.4, CaCl2 1 mM, KC1 2.5 mM, MgS04 2.5 mM, ( + ) -D-glucosa 10 mM . Células Flp-in™-CHO (Invitrogen n° de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con ADNc de mGlyT-lb.
Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-lb) En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero ( Flp-in™-CH0) , transfectadas con ADNc de mGlyT-lb, con una densidad de 40,000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con tampón de absorción (UB) . A continuación se incuban las células a 22°C durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50 % (p.ej. IC5o, la concentración de competidor que inhibe en un 50 % la absorción de la glicina) . Después se añade de inmediato una solución que contiene la glicina- [H3] 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y glicina no radiactiva 25 µ?. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con ÜB enfriado con hielo. Se lisan las células con el liquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo. Los compuestos descritos en los ejemplo 1-128 han arrojado valores de IC50 <1.0 µ?. Los datos preferidos de IC50 (<0,4 u ) de los compuestos 1-128 se recogen en la tabla 1. Los compuestos de -la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales de soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales de soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales de soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales de soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservadores, solubilizantes, estabilizantes, humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción, que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes. Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del trastorno cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer. La dosificación puede variar dentro de amplios limites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación de 0.01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y, además, podrá rebasarse el- limite superior indicado, si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda) Elem. Ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg lOOmg 500mg 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 . estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada . 2. Se seca el granulado a 50°C. 3. Se pasa el granulado por un molino idóneo. 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada. Formulación de cápsulas: Elem. Ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg lOOmg 500i 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa hidratada 159 123 148 3. almidón de maíz 25 35 40 70 4. talco 10 15 10 25 . estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos. 3. Se envasa en cápsulas adecuadas. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero sin limitarla. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Procedimiento A Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 34, la N-fenil-N- (p-tolilcarbamoil-metil ) -6-trifluorometil-nicotinamida . A la 2-bromo-N- (4-metil-fenil) -acetamida (100 mg) en THF (3.0 mi) se le añade la anilina (41 mg) , la N-etildiisopropilamina y cloruro de 6-trifluorometil-nicotinoilo (110 mg) , se agita la mezcla de reacción a reflujo durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción in vacuo y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón (127 mg, 70%).
Procedimiento B Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 30, la N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N-fenil-3-trifluorometil-benzamida Paso 1: N- (3, -dicloro-fenil ) -2-fenilamino-acetamida A la 2-bromo-N- (3, 4-dicloro-fenil ) -acetamida (2 g) en THF (80 mi) se le añaden la anilina (41 mg) y la N-etildiisopropilamina y se agita la mezcla de reacción a reflujo durante una noche. Se filtra la sal precipitada y se concentra in vacuo el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón (1.3 g, de p.f . = 110-112°C) .
Paso 2: N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N-fenil-3-trifluorometil-benzamida A la N- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -2-fenilamino-acetamida (73 mg) en THF (3.1 mi) se le añaden la trietilamina (52 µ?) y el cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo (62 mg) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua a la mezcla hasta que se forma un precipitado y se agita la mezcla durante 5 minutos. Se aisla el precipitado por filtración y se lava con una mezcla de agua-etanol (1:1), obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (64 mg, de p.f. = 130-132°C).
Procedimiento C Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 30, la 4-cloro-N- [( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- ( 2-fluoro-bencil ) -benzamida Paso 1: N- (3, 4-dicloro-fenil) -2-fenilamino-acetamida Al (2, 6-dicloro-bencilamino) -acetato de etilo (100 mg) en suspensión en THF (5 mi) se le añaden la trietilamina (0.08 mi) y el cloruro de 4-metoxibenzoílo (78 mg) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 min.
Pasado este tiempo se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran in vacuo y se purifican por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto del título (128 mg) . EM (m/e) = 396.3 (M+H+) .
Paso 2: ácido [ (2, 6-dicloro-bencil ) - (4-metoxi-benzoil) -amino] -acético A la N- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -2-fenilamino-acetamida en etanol (10 mi) se le añade NaOH 1N (0.38 µ?) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Pasado este tiempo se neutraliza la mezcla de reacción por adición de HC1 3N y se elimina el etanol por evaporación. Al residuo se le añaden más agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan de nuevo con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran in vacuo, obteniéndose el compuesto del título (90 mg) . EM (m/e) = 366.0 (M-H) .
Paso 3: 4-cloro-N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2-fluoro-bencil ) -benzamida A una solución de 3-c 1 o roan i 1 i na (20 mg) en DMF (1.5 mi) se le añaden la N- e t i ldi i s opr op i 1 ami na (137 µ?), el ácido [ ( 2 , 6-dicloro-bencil ) - ( 4-metoxi-benzoil ) -amin-o ] -acético (58 mg) y HATU (Across 365312) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua hasta que se forma un precipitado, se aisla el precipitado por filtración y se lava con una mezcla de agua y etanol (2:1) , obteniéndose el compuesto del titulo (35 mg). EM (m/e) = 479.2 (M+H+) .
Procedimiento D Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 1, la 4-cloro-N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil) -benzamida. A la Ni- ( 3-clorofenil ) -2-cloroacetamida (61 mg) en DMF (1 mi) se le añaden la 2 , 6-difluorobencilamina (38 mg) , la trietilamina (0.1 mi) y el cloruro de 4-clorobenzoilo (58 mg) , se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min y después se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto del titulo (55 mg) , EM (m/e) = 447.0 (M-H) .
Procedimiento E Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 97, la N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N-isobutil-4-metoxi-benzamida .
Paso 1: bromhidrato de N- (3, 4-dicloro-fenil) -2-isobutilamino-acetamida A una solución de la 2-bromo-N- (3, 4-dicloro-fenil ) -acetamida (0.1 g) en diclorometano (80 mi) se le añade lentamente a 0°C la isobutilamina (52 mg) en diclorometano. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas más. Se filtra la sal y se concentra el liquido filtrado in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (0.1 g) . EM (m/e) = 357.1 (M+H+) .
Paso 2: N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N-isobutil-4-metoxi-benzamida . A una solución del bromhidrato de N- ( 3 , -dicloro-fenil) -2-isobutilamino-acetamida (0.090 g) en THF se le añaden lentamente una solución de trietilamina (0.064 mg) en THF (5 mi) y una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (47 mg) en THF (5 mi) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añade agua a la mezcla de reacción, se aisla el precipitado por filtración y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto del título (78 mg) . EM (m/e) = 409.2 (M-H, 100%). Para la obtención de los compuestos de la fórmula I se han empleado los siguientes materiales de partida: Tabla 1 Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 1 D 2,6- NI- (3- cloruro de 4- difluorobencil clorofenil) -2- clorobenzoílo amina cloroacetamida 2 D 3,4- NI- (3- cloruro de 4- difluorobencil clorofenil ) -2- clorobenzoílo amina c1oroacetamida 3 D 3,5- NI- (3- cloruro de 4- difluorobencil clorofenil ) -2- clorobenzoilo amina cloroacetamida 4 D 2,3- NI- (3- cloruro de 4- difluorobencil clorofenil ) -2- clorobenzoílo amina cloroacetamida 5 D 2,4- NI- (3- cloruro de 4- difluorobencil clorofenil) -2- clorobenzoilo amina cloroacetamida 6 D 2,5- NI- (3- cloruro de 4- difluorobencil clorofenil ) -2- clorobenzoílo amina cloroacetamida Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 7 D 4- NI- (3- cloruro de 4- fluorobencilam clorofenil ) -2- clorobenzoilo ina c1oroacetamida 8 D 3- NI- (3- cloruro de 4- fluorobencilam clorofenil) -2- clorobenzoilo ina cloroacetamida 9 D 2- NI- (3- cloruro de 4- fluorobencilam clorofenil) -2- clorobenzoilo ina c1oroacetamida D tiofen-3-il- NI- (3- cloruro de 4- metilamina clorofenil) -2- metoxibenzoilo cloroacetamida 11 D 2, 6- NI- (3- cloruro de 4- difluorobencil clorofenil ) -2- metoxibenzoilo amina cloroacetamida 12 D 3,5- NI- (3- cloruro de 4- diclorobencil- clorofenil ) -2- metoxibenzoilo amina cloroacetamida Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 13 D 2,6- NI- (3- cloruro de 4- diclorobencil- clorofenil ) -2- metoxibenzoilo amina cloro-acetamida 14 D 3- NI- (3- cloruro de 4- clorobencilami clorofenil ) -2- metoxibenzoilo na cloroacetamida D bencilamina NI- (3- cloruro de 4- clorofenil ) -2- fluorobenzoilo cloroacetamida 16 D bencilamina NI- (3- cloruro de 4- clorofenil) -2- clorobenzoílo cloroacetamida 17 D tiofen-2-il- NI- (3- cloruro de 4- metilamina clorofenil ) -2- clorobenzoilo cloroacetamida 18 D tiofen-2-il- NI- (3- cloruro de 4- metilamina clorofenil ) -2- metoxibenzoilo cloroacetamida Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 19 C ( 2 , 6-dicloro- 3-cloro-anilina cloruro de 4- bencilamino) - metoxibenzoilo acetato de etilo 20 D 3- 2-bromo-N- (3, 4- cloruro de 4- fluoroanilina dicloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida 21 D 2- 2-bromo-N- (3, 4- cloruro de 4- fluoroanilina dicloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida 22 B anilina 2-bromo-N-- (3, 4- cloruro de 4- dicloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida 23 C fenilamino- 3-cloro-2- cloruro de 4- acetato de fluoroanilina metoxibenzoilo etilo 24 C fenilamino- 5-amino-2 , 2- cloruro de 4- acetato de difluoro-1 , 3- metoxibenzoilo etilo benzodioxol Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo C fenilamino- 3- cloruro de 4- acetato de ( trifluorometoxi ) metoxibenzoilo etilo -anilina 26 C fenilamino- m-toluidina cloruro de 4- acetato de metoxibenzoilo etilo 27 c fenilamino- 3- cloruro de 4- acetato de aminobenzotrifluo metoxibenzoilo etilo ruro 28 c fenilamino- 3-cloroanilina cloruro de 4- acetato de metoxibenzoilo etilo 29 c fenilamino- 3-metoxibenzo- cloruro de 4- acetato de nitrilo metoxibenzoilo etilo 30 B anilina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 3- dicloro-fenil ) - trifluoro- acetamida metilbenzoilo 31 B anilina 2-bromo-N- (3, 4- cloruro de 3- dicloro-fenil ) - cianobenzoilo acetamida Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 32 B anilina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 2- dicloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida 33 B anilina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 3- dicloro-fenil ) - metilbenzoílo acetamida 34 A anilina 2-bromo-N- ( 4- cloruro de 6- metil-fenil ) - trifluorometil- acetamida nicotinoilo B anilina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 3- dicloro-fenil ) - clorobenzoilo acetamida 36 A anilina 2-bromo-N- (4- cloruro de 6- fluoro-fenil ) - trifluorometil- acetamida nicotinoilo 37 B anilina 2-bromo-N- (3, 4- cloruro de 6- dicloro-fenil ) - trifluorometil- acetamida nicotinoilo 38 B anilina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 4- dicloro-fenil) - cianobenzoilo acetamida Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 39 B anilina 2-bromo-N- (3, 4- cloruro de 2- dicloro-fenil ) - fluorobenzoilo acetamida 40 B anilina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 3- dicloro-fenil ) - fluorobenzoilo acetamida 41 B anilina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 4- dicloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida 42 B anilina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 4- dicloro-fenil ) - fluorobenzoilo acetamida 43 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 3- bencilamina trifluorornetil- metilbenzoílo fenil) -acetamida 44 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 6- bencilamina trifluorometil- trifluorometil- fenil) -acetamida nicotinoilo 45 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 3- bencilamina trifluorometil- clorobenzoilo fenil) -acetamida Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 46 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 6- bencilamina trifluorometil- trifluorometil- fenil) -acetamida nicotinoilo 47 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 6- bencilamina trifluorometil- trifluorometil- fenil) -acetamida nicotinoilo 48 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina trifluorometil- cianobenzoilo fenil) -acetamida 49 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 2- bencilamina trifluorometi1- fluorobenzoilo fenil) -acetamida 50 D 3, 5-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina trifluorometil- cianobenzoilo fenil) -acetamida 51 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de bencilamina trifluorometil- benzo [b] tiofen- fenil) -acetamida 2-carbonilo 52 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 3- bencilamina trifluorometil- fluorobenzoilo fenil) -acetamida Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 53 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina trifluorometil- clorobenzoílo fenil) -acetamida 54 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina trifluorornetil- trifluoro- fenil) -acetamida metoxibenzoilo 55 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina trifluorornetil- fluorobenzoilo fenil) -acetamida 56 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 6- bencilamina trifluorometil- trifluorometil- fenil) -acetamida bencilo 57 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de bencilamina fluoro-fenil ) - benzo [b] - acetamida tiofeno-2- carbonilo 58 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 3- bencilamina fluoro-fenil ) - fluorobenzoilo acetamida Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 59 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 3- bencilamina fluoro-fenil ) - metilbenzoílo acetamida 60 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina fluoro-fenil ) - trifluoro- acetamida metoxibenzoilo 61 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina fluoro-fenil ) - fluorobenzoilo acetamida 62 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina fluoro-fenil ) - cianobenzoilo acetamida 63 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de bencilamina fluoro-fenil ) - benzo [b] - acetamida tiofeno-2- carbonilo 64 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 3- bencilamina fluoro-fenil) - metilbenzoilo acetamida Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 65 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina fluoro-fenil ) - trifluoro- acetamida metoxibenzoilo 66 D 3, 4-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de bencilaraina fluoro-fenil ) - benzo [b] - acetamida tiofeno-2- carbonilo 67 D 3 , 4-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 3- bencilamina fluoro-fenil ) - metilbenzoílo acetamida 68 D 3 , 4-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina fluoro-fenil ) - trifluoro- acetamida metoxibenzoilo 69 D 2 , 6-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de bencilamina cloro-4-fluoro- benzo [b] - fenil) -acetamida tiofeno-2- carbonilo 70 D 2 , 6-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 3- bencilamina cloro-4-fluoro- metilbenzoílo fenil) -acetamida Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 71 D 2 , 6-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- trifluoro- fenil) -acetamida metoxibenzoilo 72 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de bencilamina cloro-4-fluoro- benzo [b] - fenil) -acetamida tiofeno-2- carbonilo 73 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 3- bencilamina cloro-4-fluoro- fluorobenzoilo fenil) -acetamida 74 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- clorobenzoílo fenil) -acetamida 75 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- trifluoro- fenil) -acetamida metoxibenzoilo 76 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- fluorobenzoilo fenil) -acetamida Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 77 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- cianobenzoilo fenil) -acetamida 78 D 2 , 6-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- fluorobenzoilo fenil) -acetamida 79 D 2-cloro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 6- bencilamina cloro-4-fluoro- trifluorometil- fenil) -acetamida bencilo 80 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de bencilamina cloro-4-fluoro- benzo [b] - fenil) -acetamida tiofeno-2- carbonilo 81 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 3- bencilamina cloro-4-fluoro- fluorobenzoilo fenil) -acetamida 82 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- clorobenzoilo fenil) -acetamida Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 83 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- trifluoro- fenil) -acetamida metoxibenzoilo 84 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- fluorobenzoilo fenil) -acetamida 85 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- cianobenzoilo fenil) -acetamida 86 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 6- bencilamina cloro-4-fluoro- trifluorometil- fenil) -acetamida bencilo 87 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de bencilamina cloro-4-fluoro- benzo [b] - fenil) -acetamida tiofeno-2- carbonilo 88 D 2 , 6-difluoro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- cianobenzoilo fenil) -acetamida Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 89 D 2 , 3-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 3- bencilamina cloro-4-fluoro- metilbenzoilo fenil) -acetamida 90 D 3, 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- trifluoro- fenil) -acetamida metoxibenzoilo 91 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- fluorobenzoilo fenil) -acetamida 92 D 3 , 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-4-fluoro- cianobenzoilo fenil) -acetamida 93 D 3, 5-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 6- bencilamina cloro-4-fluoro- trifluorometil- fenil) -acetamida bencilo 94 D 3, 4-difluoro- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de bencilamina cloro-4-fluoro- benzo [b] tiofen- fenil) -acetamida 2-carbonilo 95 D 2 , 2-dimetil- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- propilamina cloro-fenil ) - clorobenzoilo acetamida Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 96 D 3 , 3-dimetil- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- butilamina cloro-fenil ) - clorobenzoilo acetamida 97 E isobutilamina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 4- dicloro-fenil) - metoxibenzoilo acetamida 98 E 3-metil- 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 4- butilamina dicloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida 99 B bencilamina 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 4- dicloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida 100 D 3-ciano- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-fenil ) - clorobenzoilo acetamida 101 D 3-metoxi- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-fenil) - clorobenzoilo acetamida 102 D 2-metoxi- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-fenil ) - clorobenzoilo acetamida Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 103 D 3-metil- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-fenil ) - clorobenzoílo acetamida 104 D 2-metil- 2-cloro-N- ( 3- cloruro de 4- bencilamina cloro-fenil ) - clorobenzoilo acetamida 105 D 3-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-fenil ) - clorobenzoílo acetamida 106 D 2-cloro- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- bencilamina cloro-fenil ) - clorobenzoílo acetamida 107 D C-furan-2-il- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- metilamina cloro-fenil) - clorobenzoilo acetamida 108 C fenilamino- 2-bromo-N- (3,4- cloruro de 4- acetato de dicloro-fenil ) - metoxi-benzollo etilo acetamida 119 B 2-fluoro- 3-eloro-anilina cloruro de 6- bencilamina morfolin-4-il- nicotinoilo Ej. Procedi Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 120 B 2-fluoro- 3-cloro-anilina cloruro de 6- bencilamina cloro- nicotinoilo 121 B 2-fluoro- 3-cloro-anilina cloruro de 2- bencilamina cloro- isonicotinoilo 122 B 2-fluoro- 3-cloro-anilina cloruro de 2,6- bencilamina dicloro- isónicotinoilo 123 A C-ciclohexil- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- metilamina cloro-fenil ) - clorobenzoilo acetamida 124 A C-ciclohexil- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- metilamina cloro-fenil ) - clorobenzoilo acetamida 125 A C-ciclohexil- 2-cloro-N- (3- cloruro de 4- metilamina cloro'-fenil ) - fluorobenzoilo acetamida 126 A Ciclopentil- 2, -dicloro-N- (3- cloruro de 4- amina cloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida Ej. Procedí Amina/ Cloro-amida o Cloruro de miento anilina bromo-amida acilo 127 A Ciclopropil- 2, 4-dicloro-N- (3- cloruro de 4- amina cloro-fenil ) - metoxibenzoilo acetamida 128 A ciclohexilamín 2, 4-dicloro-N- (3- cloruro de 4- a cloro-fenil ) - metoxibenzoílo acetamida Los compuestos siguientes se han obtenido de acuerdo i tabla 1: ?? ?? ?? ?? ?? Tabla 3: Nombre del compuesto PM E EM Ej. obtenido modo 4-cloro-N- [ (3-cloro- 449.28 447.0 neg . 1 fenilcarbamoil) -metil] -N- (2, 6- difluoro-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 449.28 447.0 neg . 2 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3, 4- difluoro-bencil ) -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo 4-cloro-N- [ (3-cloro- 449.28 447.0 neg . 3 · fenilcarbamoil) -metil] -N- (3,5-difluoro-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 449.28 449.2 pos . 4 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 3-difluoro-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 449.28 449.2 pos . 5 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 4-difluoro-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 449.28 449.2 pos . 6 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 5-difluoro-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 431.29 431.4 pos . 7 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (4-fluoro-bencil) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 431.29 431.4 pos . 8 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3-fluoro-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 431.29 431.4 pos . 9 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2-fluoro-bencil ) -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) - 414.9 415.3 pos . 10 metil] -4-metoxi-N-tiofen-3-ilmetil-benzamida N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) - 444.9 443.2 neg . 11 metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil ) -4-metoxi-benzamida N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) - 477.8 477.1 . pos . 12 metil] -N- (3, 5-dicloro-bencil) -4-metoxi-benzamida N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) - 477.8 479.2 pos . 13 metil] -N- (2, 5-dicloro-bencil) -4-metoxi-benzamida N- ( 3-cloro-bencil ) -N- [ (3-cloro- 443.3 443.3 pos . 14 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi-benzamida N-bencil-N- [ (3-cloro- 496.8 497.1 pos . 15 fenilcarbamoil ) -metil] -4-fluoro-benzamida N-bencil-4-cloro-N- [ (3-cloro- 413.3 413.2 pos . 16 fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo 4-cloro-N- [ (3-cloro- 419.3 419.1 pos . 17 fenilcarbamoil ) -metil] -N-tiofen- 2-ilmetil-benzamida N- [.(3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 449.4 449.1 pos . 18 metil] -4-metoxi-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) - 477.8 479.2 pos . 19 metil] -N- (2, 6-dicloro-bencil ) -4-metoxi-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 447.3 447.1 pos . 20 metil] -N- (3-fluoro-fenil) -4-metoxi-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 447.3 447.1 pos . 21 metil] -N- (2-fluoro-fenil) -4-metoxi-benzamida [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 379.3 379.3 pos . 22 metil ] -fenil-amida del ácido pentanoico N- [ ( 3-cloro-2-fluoro- 412.8 413.4 pos . 23 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi- N-fenil-benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- [ (2, 2-difluoro- 440.4 441.0 pos . 24 benzo [1,3] dioxol-5-ilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi-N-fenil-benzamida 4-metoxi-N-fenil-N- [ (3- 444.4 445.1 pos . 25 trifluorometoxi-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida 4-metoxi-N-fenil-N- (m- 374.4. 375.1 pos . 26 tolilcarbamoil-metil ) -benzamida 4-metoxi-N-fenil-N- [ (3- 428.4 429.0 pos . 27 trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) - 394.9 395.0 pos . 28 metil] -4-metoxi-N-fenil-benzamida 4-metoxi-N- [ (3-metoxi- 390.4 391.3 pos . 29 fenilcarbamoil ) -metil] -N-fenil-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 467.3 467.0 pos . 30 metil] -N-fenil-3-trifluorometil-benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo 3-ciano-N- [ (3, 4-dicloro- 424.3 467.0 pos . 31 fenilcarbamoil) -metil] -N-fenil-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 429.3 429, 2 pos . 32 metil] -2-metoxi-N-fenil-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 413.3 413.2 pos . 33 metil ] -3-metil-N-fenil-benzamida N-fenil-N- (p-tolilcarbamoil- 413.4 414.4 pos . 34 metil) -6-trifluorometil-nicotinamida 3-cloro-N- [ (3, 4-dicloro- 433.7 433.0 pos . 35 fenilcarbamoil) -metil] -N-fenil-benzamida N- [ (4-fluoro-fenilcarbamoil) - 417.4 418.0 pos . 36 metil] -N-fenil- 6-trifluorometil-nicotinamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 468.3 468.1 pos . 37 metil ] -N-fenil- 6-trifluorometil-nicotinamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo 4-ciano-N- [ (3, -dicloro- 424.3 424.0 pos . 38 fenilcarbamoil) -metil] -N-fenil-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 417.3 417.3 pos . 39 metil] -2-fluoro-N-fenil-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 417.3 417.1 pos . 40 metil] -3-fluoro-N-fenil-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 429.3 429.3 pos . 41 metil] -4-metoxi-N-fenil-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) - 417.3 417.1 pos . 42 metil] -4-fluoro-N-fenil-benzamida N- (2-cloro-bencil) -4-ciano-N- 471.9 472.2 pos . 43 [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -benzamida N- (2-cloro-bencil) -3- 514.9 515.2 pos . 44 trifluorometil-N- [ (3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo (3, 5-difluoro-bencil ) - [ (3- 504.5 506.2 pos . 45 trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil ] -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico N- (3, 5-difluoro-bencil ) -3- 466.4 467.2 pos . 46 fluoro-N- [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida 4-cloro-N- (3, 5-difluoro-bencil ) - 482.8 483.4 pos . 47 N- [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida N- (3, 5-difluoro-bencil) -4- 432.4 433.2 pos . 48 trifluorometoxi-N- [ (3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida N- (3, 5-difluoro-bencil) -4- 466.4 467.2 pos . 49 fluoro-N- [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida 4-ciano-N- (3, 5-difluoro-bencil ) - 473.4 474.2 pos . 50 N- [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida Nombre del compuesto PM E EM Ej. obtenido modo (2-cloro-bencil) - [ (3- 502.9 503.1 pos . 51 trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico N- (2-cloro-bencil) -3-fluoro-N- 464.9 465.3 pos . 52 [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -benzamida 4-cloro-N- (2-cloro-bencil) -N- 481.3 481.2 pos . 53 [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -benzamida N- (2-cloro-bencil) -4- 530.9 531.1 pos . 54 trifluorometoxi-N- [ (3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida N- (2-cloro-bencil) -4-fluoro-N- 464.9 465.3 pos . 55 [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -benzamida N- (3, 5-difluoro-bencil ) -3- 516.4 517.2 pos . 56 trifluorometil-N- [ (3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo (2-cloro-bencil) - [ (3-fluoro- 452.9 453.0 pos . 57 fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico N- (2-cloro-bencil) -3-fluoro-N- 414.8 415.3 pos . 58 [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida 4-cloro-N- (2-cloro-bencil) -N- 431.3 431.1 pos . 59 [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida N- (2-cloro-bencil) -N- [ (3-fluoro- 480.8 481.1 pos . 60 fenilcarbamoil) -metil] -4-trif1uorornetoxi-benzamida N- (2-cloro-bencil) -4-fluoro-N- 414.8 415.2 pos . 61 [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida N- (2-cloro-bencil) -4-ciano-N- 421.9 422.1 pos . 62 [ (3-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo (3, 5-difluoro-bencil) - [ (3- 454.5 455.2 pos . 63 fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico 4-cloro-N- (3, 5-difluoro-bencil ) - 432.8 433.2 pos . 64 N- [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida N- (3, 5-difluoro-bencil) -N- [ (3- 482.4 483.1 pos . 65 fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -4-trifluorometoxi-benzamida (3, 4-difluoro-bencil) - [ (3- 454.5 455.2 pos . 66 fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico 4-cloro-N- (3, 4-difluoro-bencil ) - 432.8 433.2 pos . 67 N- [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida N- (3, -difluoro-bencil) -N- [ (3- 482.4 483.4 pos . 68 fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -4-trifluorometoxi-benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo [ ( 3-cloro-4-fluoro- 488.9 489.1 pos . 69 fenilcarbamoil ) -metil] -(2,6-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico 4-cloro-N-[ ( 3-cloro-4-fluoro- 467.3 467.1 pos . 70 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil ) -benzamida N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 518.8 517.1 pos . 71 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil ) -4-trifluorornetoxi-benzamida (2-cloro-bencil) - [ (3-cloro-4- 487.4 487.2 pos . 72 fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico N- (2-cloro-bencil) -N- [ (3-cloro- 449.3 449.1 pos . 73 4-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] - 3-fluoro-benzamida 4-cloro-N- (2-cloro-bencil) -N- 465.7 465.2 pos . 74 [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- (2-cloro-bencil) -N- [ (3-cloro- 515.3 512.3 pos . 75 4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -4-trif1uorornetoxi-benzamida N- (2-cloro-bencil) -N- [ (3-cloro- 449.3 449.1 pos . 76 4-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -4-fluoro-benzamida N- (2-cloro-bencil) -N- [ (3-cloro- 456.3 456.3 pos . 77 4-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -4-ciano-benzamida N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 450.8 451.1 pos . 78 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil ) -4-fluoro-benzamida N- (2-cloro-bencil) -N- [ (3-cloro- 499.3 499.2 pos . 79 4-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -3-trifluorometil-benzamida [ ( 3-cloro-4-fluoro- 488.9 489.2 pos . 80 fenilcarbamoil ) -metil] -(2,3-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 450.8 451.1 pos . 81 fenilcarbamoil) -metil] -N- (2, 3-difluoro-bencil) -3-fluoro-benzamida 4-cloro-N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 467.3 467.2 pos . 82 fenilcarbamoil) -metil] -N- (2, 3-difluoro-bencil ) -benzamida N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 516.8 517.1 pos . 83 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 3-difluoro-bencil ) -4-trifluorometoxi-benzamida N- [ (3-cloro-4-fluoro- 450.8 451.1 pos . 84 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 3-difluoro-bencil ) -4-fluoro-benzamida N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 457.8 458.3 pos . 85 fenilcarbamoil ) -metil] -4-ciano- N- ( 2 , 3-difluoro-bencil ) -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 500.8 501.1 pos . 86 fenilcarbamoil) -metil] -N- (2, 3-difluoro-bencil ) -3-trifluorometil-benzamida [ ( 3-cloro-4-fluoro- 488.9 499.1 pos . 87 fenilcarbamoil ) -metil] -(3,5-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 457.8 458.3 pos . 88 fenilcarbamoil ) -metil] -4-ciano- N- (2, 6-difluoro-bencil ) -benzamida 4-cloro-N-[ ( 3-cloro-4-fluoro- 467.3 467.4 pos . 89 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3, 5-difluoro-bencil ) -benzamida N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 516.8 517.1 pos . 90 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3, 5-difluoro-bencil ) -4-trifluorometoxi-benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 450.8 451.1 pos . 91 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3, 5-difluoro-bencil ) -4-fluoro-benzamida N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 457.8 458.3 pos . 92 fenilcarbamoil ) -metil] -4-ciano- N- (3, 5-difluoro-bencil) -benzamida N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 500.8 501.1 pos . 93 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3, 5-difluoro-bencil ) -3-trifluorometil-benzamida [ ( 3-cloro-4-fluoro- 488.9 489.1 pos . 94 fenilcarbamoil ) -metil] -(3,4-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico 4-cloro-N- [ (3-cloro- 393.3 393.1 neg . 95 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 2-dimetil-propil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 407.3 408.3 neg . 96 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3, 3-dimetil-butil ) -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- [ (3, -dicloro-fenilcarbamoil) - 409.3 409.2 neg . 97 metil] -N-isobutil-4-metoxi-benzamida N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 423.3 421.0 neg . 98 metil] -4-metoxi-N- (3-metil-butil) -benzamida N-bencil-N- [ (3, 4-dicloro- 443.3 441.2 neg . 99 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi-benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 438.3 436.0 neg . 100 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3-ciano-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 443.3 440.9 neg . 101 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3-me-toxi-bencil) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 443.3 440.9 neg . 102 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2-metoxi-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 427.3 446.8 neg . 103 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (3-metil-bencil) -benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo 4-cloro-N- [ (3-cloro- 427.3 424.9 neg . 104 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2-metil-bencil ) -benzamida 4-cloro-N- (3-cloro-bencil) -N- 447.8 446.8 neg . 105 [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida 4-cloro-N- ( 2-cloro-bencil ) -N- 447.8 446.8 neg . 106 [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida 4-cloro-N- [ (3-cloro- 403.3 401.0 neg . 107 fenilcarbamoil ) -metil] -N-furan- 2-ilmetil-benzamida N- [ ( 3-cloro-4-fluoro- 412.9 413.0 pos . 108 fenilcarbamoil) -metil] -4-metoxi- N-fenil-benzamida N- [ ( 5-cloro-2-metil- 408.9 409.2 pos . 109 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi- N-fenil-benzamida N-[ (3-cloro-4-metil- 408.9 409.2 pos . 110 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi- N-fenil-benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- [ (3, 5-dicloro-fenilcarbamoil) - 429.3 429.3 pos . 111 metil] -4-metoxi-N-fenil-benzamida N- [ ( 4-bromo-3-cloro- 473.8 472.9 pos . 112 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi-N-fenil-benzamida [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 455.4 454.9 pos . 113 metil ] -fenil-amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 483.3 482.9 pos . 114 metil] -N-fenil-4-trifluorometoxi-benzamida [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 390.2 390.0 pos . 115 metil ] -fenil-amida del ácido isoxazol-5-carboxilico N- [ (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil ) - 442.3 442.0 pos . 116 metil] -4-dimetilamino-N-fenil-benzamida N- ( 3-cloro-fenil ) -N- [(3,4- 463.7 462.8 pos . 117 dicloro-fenilcarbamoil) -metil] -4-metoxi-benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo 2- (4-cloro-fenoxi) -N- [ (3,4- 463.7 462.8 pos . 118 dicloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N-fenil-acetamida N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) - 462.9 483.5 pos . 119 metil] -N- (2-fluoro-bencil) -6-morfolin-4-il-nicotinamida 6-cloro-N- [ (3-cloro- 432.3 432.2 pos . 120 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2-fluoro-bencil ) -nicotinamida 2-cloro-N- [ (3-cloro- 432.3 432.1 pos . 121 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2-fluoro-bencil ) -isonicotinamida 2, 6-dicloro-N- [ (3-cloro- 466.7 468.1 pos . 122 fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2-fluoro-bencil ) -isonicotinamida 4-cloro-N-{ [ (3-cloro-fenil) - 445.3 445.4 pos . 123 metil-carbamoil ] -metil } -N- ( 3-fluoro-bencil ) -benzamida 4-cloro-N-[ (3-cloro- 419.4 419.1 pos . 124 fenilcarbamoil) -metil] -N-ciclo-hexilmetil-benzamida Nombre del compuesto PM EM EM Ej. obtenido modo N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) - 402.9 403.3 pos . 125 metil] -N-ciclohexilmetil-4-fluo o-benzamida N-ciclopentil-N- [ (3, 4-dicloro- 421.3 420.9 pos . 126 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi-benzamida N-ciclopropil-N- [ (3, 4-dicloro- 393.3 393.0 pos . 127 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi-benzamida N-ciclohexil-N- [ (3, 4-dicloro- 435.3 435.1 pos . 128 fenilcarbamoil ) -metil] -4-metoxi-benzamida Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES . Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general I caracterizados porque R1 es arilo o heteroarilo, en donde los arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo Ci- 7, alcoxi inferior, alquilo Ci_7 sustituido por halógeno, alcoxi Ci-7 sustituido por halógeno, ciano, amino, di- (alquilo Ci-7) -amino o morfolinilo; R2 es alquilo Ci_7, - (CH2) n_arilo, - (CH2) n-heteroarilo o - (CH2) n-cicloalquilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, ciano y alcoxi C1-7; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R4 es arilo o heteroarilo, en donde por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, los arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi Ci_7 sustituido por halógeno, alquilo Ci_7; X es un enlace; n es el número 0, 1 ó 2; o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de: 4-metoxi-N- [2-oxo-2- (fenilamino) etil] -N-fenil-benzamida , 4-cloro-N- [2- [ ( 4-metilfenil ) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, N- [2- [ ( 4-metilfenil ) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, 4-metil-N- [2- [ ( 4-metilfenil ) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, N- [2- [ (2, 4-dimetoxifenil) amino] -2-oxoetil] -N- [ (2-fluorofenil ) metil ] -bencenacetamida . 4-metoxi-N-fenil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida o N-metoxi-N-fenil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida .
  2. 2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R4 son, ambos, arilo monosustituido .
  3. 3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque el arilo monosustituido es fenilo sustituido por halógeno.
  4. 4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque son: 4-cloro-N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -N- (2, 3-difluoro-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -N- (2-fluoro-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N-tiofen-2-ilmetil-benzamida, 4-cloro-N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -N- (2-metoxi-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- ( 3-cloro-bencil ) -N- [ ( 3-cloro-fenilcarbamoil ) -metil] -benzamida o 4-cloro-N- (2-cloro-bencil) -N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -benzamida.
  5. 5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R1 es fenilo sustituido por metoxi y R4 es fenilo sustituido por halógeno. .
  6. 6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque son: N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -N- (2, 6-difluoro-bencil ) -4-metoxi-benzamida o N- (3-cloro-bencil) -N- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -4-metoxi-benzamida .
  7. 7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R1 es fenilo sustituido por halógeno y R4 es fenilo sustituido por CF3.
  8. 8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque es N-(2-cloro-bencil) -4-fluoro-N- [ (3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -metil] -benzamida .
  9. 9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es heteroarilo.
  10. 10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R1 es benzotiofenilo .
  11. 11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque son: (2-cloro-bencil ) - [ ( 3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico, (2-cloro-bencil) - [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico, (3, 5-difluoro-bencil ) - [ ( 3-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico, [ (3-cloro-4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] - (2, 6-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico, [ (3-cloro-4-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil] - (2, 3-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico o [ (3-cloro-4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] - (3, 5-difluoro-bencil ) -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico .
  12. 12. Procesos para la obtención de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque consisten en: a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R2-NH2 II con un compuesto de la fórmul en presencia de N-etildiisopropilamina para obtener un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, ó b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula en presencia de trietilamina para obtener un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NHR3R4 IX con un compuesto de la fórmula VIII para obtener un compuesto de la fórmula en presencia de N-etildiisopropilamina y HATU [hexafluoro-fosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' N' -tetrametil-uronio] , en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V-l con un compuesto de la fórmul ra obtener un compuesto de la fórmul O R Álkyl O en presencia de trietilamina, en donde los sustituyentes tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizado porque contiene 4-metoxi-N- [2-oxo-2- (fenilamino) etil] -N-fenil-benzamida, 4-cloro-N- [2- [ ( 4-metilfenil ) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, N- [2- [ (4-metilfenil) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida , 4-metil-N- [2- [ ( 4-metilfenil ) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, N- [2- [ (2, 4-dimetoxifenil) amino] -2-oxoetil] -N- [ (2-fluorofenil ) metil ] -bencenacetamida, 4-metoxi-N-fenil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida , 4-cloro-N-fenil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida, ó N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Medicamento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades, con base en el inhibidor de absorción de glicina.
  15. 15. Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque las enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
  16. 16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y de los compuestos 4-metoxi-N- [2-oxo-2- (fenilamino) etil] -N-fenil-benzamida, 4-cloro-N- [2- [ (4-metilfenil) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, N- [2- [ (4-metilfenil) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, 4-metil-N- [2- [ (4-metilfenil) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, N- [2- [ (2, 4-dimetoxifenil) amino] -2-oxoetil] -N- [ (2-fluorofenil)metil] -bencenacetamida, 4-metoxi-N-fenil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida ó N-metil-N-fenil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la psicosis, dolor, disfunción de memoria y del aprendizaje, déficit de atención, esquizofrenia, trastornos de demencia o enfermedad de Alzheimer. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I I en donde R1 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo, los arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, amino, di- (alquilo inferior ) -amino o morfolinilo; es alquilo inferior, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo o _ (CH2) n-cicloalquilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, ciano y alcoxi inferior; es hidrógeno o alquilo inferior; es arilo o heteroarilo, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, los arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior; X es un enlace o -OCH2-; n es 0 , 1 ó 2 ; o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de: 4-metoxi-N- [2-oxo-2- (fenilamino) etil] -N-fenil-benzamida, 4-cloro-N- [2- [ (4-metilfenil) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, 4-cloro-N- [2- [ 5-cloro-2-metoxifenil ) amino] -2-oxoetil] -N-benzamida, 4-metil-N- (2-oxo-2- [(2,4, 6-triclorofenil ) amino] etil] -N-benzamida, N- [2- [ (4-metilfenil) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, 4-metil-N- [2- [ (4-metilfenil) amino] -2-oxoetil] -N-fenil-benzamida, 4-cloro-N- ( 2-???-2- [ (2, 4, 6-triclorofenil) amino] etil ] -N-benzamida y N- [2- [ (2, -dimetoxifenil) amino] -2-oxoetil ] -N- [ (2-fluorofenil ) metil ] -bencenoacetamida, y a su uso para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos .
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