PT92513B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido benzoico e do acido fenilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados do acido benzoico e do acido fenilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DO ACIDO
BENZSICO E DO flCIDO FENILACÉTICO E DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a novos derivados dos ácidos benzõico e fenilacêtico, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm, bem como ã utilização destes compostos na preparação dessas composições farmaceuti cas.
A presente invenção diz especialmente respeito a dos do acido benzõico e do ácido fenilacêtico de fõrmula deriva^ geral
(R-41 ou um grupo de formula geral
-2(C(.H,Ra) - (CH2)n - NH - Rb (R-l), -(T)l-0 -C6H4-CH2NH-Rc (R-2), -<Th-0 -C6H4~(NH> 1 -0 -CCNH)NH2 (R3) ou (ch2^0-2
em que
Ra representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo NH2 ou -NHCOO-alqui1 o C-|_4 ou um grupo de formula geral -NH-Z ou -NHC0CH2N(Y)-CH2CH2NH-Y em que Z representa um grupo benzi 1oxicarboni1 o e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo tert-butoxi-carbon£ lo ou benzi 1oxicarboni1 o representado pelo sTmbolo Z e n representa um numero inteiro de 1 a 6 ou Ra representa um ãtomo de hidrogénio e n representa ze ro; Rb representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo anidino ou -CÍNHl-iCH^g-g-CH^;
T representa um grupo -CH2~ ou -CH2=CH- ou um grupo de fórmula geral -C (H , Rd ]-CH 2 - na qual Rd tem o si_ gnificado definido antes para o sTmbolo Ra ou repre_ senta um grupo -NHCO- fenilo, -NHCO-fenileno-N^ ou -NHS02~ari1 o; e Rc e Rg representam, cada um, um ãto mo de hidrogénio ou um grupo amidino;
R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo CH^, OCH^, N02> NH2, -NHCO-feni1eno-COOH ou -NHCO (CH2)i_4 -COOH ou um grupo de formula ge-3ral 0Rh, -CH2-CH20Rh, -CH2CH20CH2CH20Rh ou -CH2C00Rh em que R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e
R3 representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo -C0NH2 ou arilo ou um grupo de formula geral -COR^ ou -COOR^ em que R^ representa 0 resto de um ãcido ck -aminocarboxilico ligado via 0 grupo amino ou de um seu éster ou amida; e R^ representa um ãtomo de hidrogê ni0 ou um grupo alquilo inferior, bem como aos seus hidratos ou produtos de solvatação e sais ace^ tãveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
No âmbito da presente invenção Me representa um grupo metiio, Bzl representa um grupo benzilo, t-Bu representa um grij po jt-butilo, Boe representa um grupo t_-butoxi carbonil 0, Z repre senta um grupo benzi 1 oxi carboni 1 0, Arg representa um grupo L-ar; ginilo, Orn representa um grupo L-ornitilo, Vai representa um grupo L-valilo, Phe representa um grupo L-feni1alanil 0, Leu re presenta um grupo L-leucilo, I-leu representa um grupo L-i so1e£ cilo, Ser representa um grupo L-serilo, Thr representa um grupo L-treonilo, Gly representa um grupo glicilo, Ala representa um grupo L-alanilo e Asp representa um grupo L-cf-asparti 10, termo arilo representa um resto mono- ou ciclico como, por exemplo, um grupo tolilo, fenilo e o< - ou ^-naftilo.
Exemplos de ãcidos -aminocarboxT1icos ligados atra_ vés de um grupo amina são, por exemplo, os aminoácidos Vai, Phe,
Leu, Ileu, Ser, Thr, N-i sopropi 1-G1 y , ^-ci cl o-hexi 1-Al a , /-(1-naftil)-Ala e cicloleucina,
Os compostos de formula geral I podem apresentar-se sob a forma de produtos de solvatação, especialmente sob a forma de hidratos. A hidratação pode realizar-se no decurso do processo de preparação ou pode ocorrer gradualmente como consequência das propriedades higroscõpicas de um composto de fórmula geral I inicialmente anidro.
Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico derivados dos compostos de fórmula geral I são os sais que se obtêm a partir de ácidos também compatíveis sob o ponto de vista fisiológico como, por exemplo, ácidos minerais, tais co mo o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico ou ácidos orgânicos tais como o ácido metano-sul fónico, o ácido acético, o ácido trif1uoroacêtico, o ácido cítrico, o ácfdo fumarico, o ácido succínico, ou o ácido salicílico, Os compostos de formula geral I podem também originar sais mediante reacção com bases aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. Exemplos de tais sais são os sais de metais alcalinos, os sais de metais alcalino-terrosos, os sais de amónio e os sais de a 1quflamónio como, por exemplo, os sais de sodio, potássio, cálcio ou tri me tilamõnio. Os compostos de fórmula geral I que contêm um grupo amino, anidino ou guanidino podem apresentar-se sob a forma de zwitter-ióes.
Os compostos de formula geral I que contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos, podem apresentar-se sob a forma
-5>
de enantiõmeros ou de diastereõmeros ou das suas misturas como, por exemplo, os racematos.
Um grupo preferido de compostos de fórmula geral I é con_s tituído por compostos de fórmula geral
(IA) '2a na qual
R-j representa um grupo de fórmula geral R-l , R-2 ou R 2 definidos antes;
R^a representa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo -CH^-, -OCH3, -N02> -NH2,
-NHCO-feni1eno-COOH ou
-NHCO (CH2)1_4-C00H; e R3a representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CONH^ ou um grupo de fórmula geral -CORi na qual Ri representa 0 resto de um ácido pA-aminocarboxilico ligado via 0 grupo amino.
Compostos preferidos de fórmula geral I e IA são ain da aqueles em que R representa um grupo (amino ou guanidino)- (C H 2 ) --j _ ? , -(arnino ou guanidino)-(m ou p)-tolilo ou -amino-ps
-6-tol ilmetilo em que R-j-CO- representa o resto ácido de arginina, ornitina ou ^-Boc-orniti na ou representa um grupo 3-(p-amidinofeni1)-DL-alani1 o ou p-amidinobenzoi1 o ,
Existem ainda compostos preferidos de formula geral I e IA em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxi isobutili denoaminocarbon ilo ou l-carboxi-2-(l-naftil)-e t i1i denoaminocarboni1 o, bem como aqueles em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo CHg, OCH^ ou NO^·
Os compostos de fórmula geral I podem obter-se de acordo com a presente invenção cindindo gru po(s] éster e/ou gru po(s) protector(es) dos radicais amino, amidino ou guanidino de um composto de fórmula geral
(ch2)0_i-conh-ch-ch2coor4 (Π) na qual
R-j i representa um grupo de formula R-4 ou um grupo de fórmula geral R-l, R-2, R-3 ou R-5 com os signifi cados definidos antes e comportando, eventualmente, sob a forma protegida um grupo amino, amidino ou guanidino;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo és-7ter facilmente eliminãvel; e
R2 θ R^ têm os significados definidos antes, comportar^ do a molécula, pelo menos, um grupo éster ou um grupo amino, amidino ou guanidino protegido facil mente removíveis, modificando, eventualmente, sob o ponto de vista funcional, um grupo reactivo presente no radical representado pelo símbolo R-j e convertendo, eventualmente, um composto de formula geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou convertendo um sal de um composto de fórmula geral I em uma base ou um áci do livres.
Exemplos de grupos protectores de radicais amino, amidino e guanidino protegidos são os grupos -NH-Z, -NH-Boc ou azido; -C(NH)NH-Z; -NHC(NH)NH-N02 ou -NHC(N-Boc)-NH-Boc. Os grupos me tilo, t-butilo e benzilo são exemplos de grupos éster facilmente removíveis representados pelo símbolo R^. 0 grupo benziloxj_ carboni1isobuti1idenoamino e um exemplo de um resto representado pelo símbolo R^ que se encontra presente sob a forma de um grupo ester facilmente cindível.
As cisões dos grupos ester e dos grupos protectores do radical NH2 podem realizar-se utilizando uma técnica conhecida per se. Por exemplo, um grupo éster pode saponificar-se com uma base como, por exemplo, um hidróxido de um metal alcalino tal como uma solução de hidróxido de sódio, Esteres benzílicos podem cindir-se por hidrogenação na presença de um metal nobre como catalisador tal como o paládio sobre carvão (Pd/c), no seio
-8de um dissolvente tal como o metanol, o etanol, o ácido fÕrmico ou o ácido acético, a uma temperatura ate aproximadamente 40°C, de preferencia ã temperatura ambiente. Grupos protectores dos radicais amino ou amidino, como, por exemplo, os repre sentados pelo símbolo Z ou grupos protectores do radical guani_ dino como, por exemplo, N0£ presente nos grupos representados pelo símbolo R são desse modo simultaneamente removidos,
Um grupo amino protegido como, oor exemplo, o grupo -NH-Boc, presente num substituinte representado pelo símbolo Rηi pode remover-se, por exemplo com um ácido tal como o ácido fÕ£ mico ou o ácido trif1uoroacêtico, a uma temperatura ate 40°C , de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Deste modo, os grupos éster representados pelo símbolo R^ como por exemplo o grupo t-butilo, são simultaneamente removidos, bem como os grupos protectores do radical amino como por exemplo o grupo Boc.
Nos grupos representados pelo símbolo R^ podem realizar-se modificações funcionais dos grupos reactivos utilizando métodos convencionais. Assim, pode transformar-se um grupo amino primário representado por -NH-R^ ou -NH-Re presente num substituinte representado pelo símbolo R-| num grupo guanidino utilizando, por exemplo, o ácido 2-/(ami noimi nome t ΐ 1 }-ti q7-e tano-sul^ fónico na presença de uma base tal como o carbonato de sÕdio ou o hidróxido de sÕdio, a uma temperatura até 40°C, de preferencia a uma temperatura próxima da temperatura ambiente,
Um grupo amino primário representado pelo símbolo R, pre d —
sente num substituinte representado pelo símbolo R-| pode transformar-se num grupo -NH-Boc utilizando, por exemplo, dicarbonato de di-t-butilo no seio de um dissolvente como, por exemplo , o dioxano e na presença de bromidrato de piridina e de hidrogenocarbonato de sódio, a uma temperatura ate 40°C, de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
De modo inverso, pode remover-se um grupo amino protegi_ do representado pelo símbolo R , tal como o grupo -NH-Boc pred sente num substituinte representado pelo símbolo Rp utilizando, por exemplo, ácido fórmico como se descreveu para a remoção dos grupos protectores.
Os compostos de fórmula geral II que são compostos novos constituem também um dos objectivos da presente invenção.
A preparação destes compostos realiza-se a partir de compostos conhecidos utilizando métodos convencionais.
Assim, preparam-se compostos de fórmula geral II mediar^ te uma reacção de acoplamento de um acido de formula geral
R12-C00H (III) na qual
R]2 ° significado definido antes para o símbolo R^ com uma amina de fórmula geral
(CH2)0_1-C0NH-CH-CH2C00R4 (IV) na qual e tem os significados definidos antes,
R21 tem 0 significado definidos antes para 0 símbolo de um ácido de fórmula geral r12-conh-(ch2)q_1
(V) na qual
R12 e R 21 ΐθ111 os S19ni fiemos definidos antes para os símbolos R-j e R2, respectivamente com uma amina de formula geral
H2N-CH(R3)-CH2-C00R4 (VI1
-1 1 na qual
Rg e R^ tem os significados definidos antes na qual, se encontra eventua1 mente presente um grupo amino, ami dino ou guanidino sob uma forma protegida, observando-se a for mação de uma ligação amida. Eventualmente, podem remover-se d£ pois seiectivamente grupos éster ou grupos protectores dos radicais amino, amidino ou guanidino presentes nos produtos reac cionais resultantes. As reacções de acoplamento dos ácidos de fórmula geral III e V com as aminas de fórmula geral IV e VI, respectivamente, podem realizar-se utilizando métodos convencionais da química dos péptidos.
Um ácido de fórmula geral III pode ser activado, por exemplo, com cloroformato de isobutilo e trietilamina em tetra-hidrofurano (THF), a uma temperatura compreendida entre cerca de -100C e a temperatura ambiente e submetido a reacçao com o trif1uoroacetato de uma base de formula geral IV ã temperatura fixada.
Um ácido de formula geral V pode ser activado, por exem pio, no seio de tetra-hidrofurano com 2-c1oro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina e N-metiImorfolina e submetido a reacçao com o p-tolue no-sulfonato de uma amina de fórmula geral VI. Um ácido de fó_r mula geral V pode também ser activado no seio de dimetilformami da (DMF) com cloroformato de isobutilo e N-metiImorfolina e sub metido a reacçâo com o trif1uoroacetato da amina de fórmula geral VI, a uma temperatura compreendida entre cerca de -5°C e a temperatura ambiente.
-12(Um grupo éster, por exemplo, um grupo metoxicarboni1 o , presente num éster de formula geral II pode cindir-se selectiv^ mente, por exemplo, por saponificação no seio de uma solução me tanólica de hidróxido de sódio. Deste modo, não se remove qual quer grupo protector do radical amino, como por exemplo o grupo Boc que se encontra presente no éster de fórmula geral II,
Os grupos amino protegidos, que podem estar presentes como precursores dos grupos representados pelas fórmulas R-l , R-2 e R-3, podem preparar-se a partir dos nitrilos cor responder^ tes mediante reacção com sulfureto de hidrogénio e trietilamina no seio de piridina, obtendo-se a tioamida, metilação com iodeto de metilo e reacção subsequente com acetato de amónio no seio de metanol. Pode introduzir-se depois o grupo protector median te tratamento da amidina com cloroformato de benzilo e trietilamina no seio de tetra-hidrofurano. A partir de um grupo amino pode sintetizar-se um grupo guanidino protegido mediante reacção com Ν , N '-bi s (Jt-butoxi carboni 1 o)-S-meti 1-i soti ourei a , no seio de t-butanol e na presença de trietilamina.
As aminas de formula geral IV podem preparar-se utilizando uma técnica convencional a partir de um acido de fórmula geral Rg~ CcH2IQ_i
1 0-1
-COOH
Cvii)
na qual
Rg representa um grupo amino protegido, como por exemplo um grupo -NH-Boc, e de uma amina de fórmula geral VI citada antes; e os ácidos de formula geral V podem preparar-se a partir de um acido de fÕrmu la geral III e de um composto de fórmula geral
COOH
Cvrii) utilizando a técnica tos de formula geral nas de fÕrmula geral um acido de formula descrita antes para a reacção entre compo_s
III e compostos de fórmula geral V, As ami
IV podem também preparar-se fazendo reagir geral VII com uma amina de fórmula geral
H2NCH(C00CH3)CH2C00R4 (IX] obtendo-se um composto de fórmula geral R9’^CH2^O-1
(X]
mediante saponificação do grupo -COOCH^ e mediante reacção do ácido obtido com uma amina de formula geral HR^.
Alem do que acabamos de expor, numerosos Exemplos que se seguem contem informação pormenorizada respeitante a preparação de compostos específicos de formula geral II, Os compostos iniciais de fórmulas gerais III, VI, VIII, VIII-1 , IX e XII são conhecidos, por exemplo, de J, Med, C hem, 1 3 ( 1 9 70) 352 ; N i ρ ρ o n Kagaku Zasshi 78 ( 1 957 ) 1 768 ou do pedido da patente de invenção DOS 3 700 166 ou podem preparar-se utilizando métodos conhe eidos per se e que são familiares aos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula geral I, os seus produtos de solvatação e os seus sais inibem não so a ligação de fibrinogÕnio, da fibronectina e do factor de Willebrand ao receptor do fibrinogénio das plaquetas sanguíneas (g1icoproteína Ilb/IIIa) , mas também a ligação destes e de outras proteinas aglutinantes tais como a vitronectina, o cologénio e 1 anu ni na aos receptores correspondentes situados na superfície de diferentes tipos de células. Consequentemente, estes compostos influenciam interac ções cé1u1 a-cé1u1 a e célu1a-matriz, Particularmente , estes com postos impedem a formação de trombos de plaquetas sanguíneas e podem utilizar-se no controlo e na prevenção de perturbações co mo, por exemplo, trombose, derrame cerebral , enfarte de miocãrdio, doenças inflamatórias e arteriosclerose. Estes compostos exibem ainda acção sobre células tumorais nas quais inibem as suas metãstases, De acordo com o que acabámos de afirmar podem utilizar-se também como agentes tumorais.
A inibição da ligaçao do fibrinogênio ao seu receptor , g 1 icoproteína Ilb/IIIa, pode demonstrar-se do seguinte modo:
A glicoproteína Ilb/IIIa obtém-se de extractos de plaquetas de sangue humano submetidos a tratamento com Triton X-100 e purifica-se por cromatografia de afinidade com a lecitina (Analytical Biochemistry 151 (1985) 169-177) e por cromatografia de afinidade com Arg-Gly-Asp-Ser (Science 231 (1986), 1559-62),
A proteína do receptor assim obtida liga-se às placas microtiti^ ladoras. A ligação específica do fibrinogênio ao receptor imobilizado determina-se com a ajuda de um sistema ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), Os valores de Cl^g citados seguidamente correspondem B concentração da substancia em ensaio necessária para inibir em cerca de 50% a ligação do fibrinogênio ao receptor imobilizado:
Produto do
Exemplo: 589 10 13 14 15 17
CI5Q QuM) 0,27 0,1 6 0,24 0,26 0,22 0,3 0,08 0,38
Produto do Exemplo: 21 22 24 28 32 34 35 36
CI50 0,46 0,25 0,38 0,14 0,12 0,046 0,0001 0,27
Produto do Exemplo: 41 46 47 5 1 52 53
CI50 (/.M) 0,28 0,15 0,18 0,017 0,14 0,07
Exemplo do Produto : 54 55 56 6Q 64 65
CI50 0,01 0,025 0,005 0,05 0,22 0 ,0S4
Os compostos de fórmula geral I não são tóxicos, Assim, o produto do Exemplo 10 exibe uma DL^q superior a 1,000 mg/kg quando administrado por via intraperitoneal e superior a 2,000 mg/kg quando administrado por via oral ao murganho,
Tal como se referiu antes, os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I, um seu produto de solvatação ou um seu sal são igualmente objecto da presente invenção, bem como o processo para a preparação destes medicamentos que consis-17-
te em converter um ou mais dos compostos citados e eventualmente um ou mais de outras substancias com efeito terapêutico numa forma de administração galénica, Estes medicamentos podem admi_ nistrar-se por via entérica, por exemplo, por via oral sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, capsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões ou por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios ou sob a forma de spray, A administração pode, contudo, efectuar-se também por via parentêrica, por exemplo, sob a forma de soluções injec t a v e i s .
ingrediente activo pode misturar-se com excipientes inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico apropriados para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, e cápsulas de gelatina dura ou mole, Como excipi entes para comprimidos, drageias e capsulas de gelatina du ra podem utilizar-se, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o acido esteárico ou os seus sais. Como excipientes para cápsulas de gelatina mole podem utilizar-se óleos vegetais, ceras, gorduras, poliõis líquidos e semi-s£ lidos; contudo, no caso de cápsulas de gelatina moleonde não é necessário, na generalidade, utilizarem-se excipientes, o que depende da natureza do ingrediente activo, Para a preparação de soluções e xaropes são apropriados como excipientes, por exemplo, a água, poliõis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose, para a preparação de soluções injectaveis são apropriados, por exemplo, a água, álcoois, poliõis, a glicerina e Óleos vegetais e para a preparação de supositórios são apropriados, por exemplo, Óleos endurecidos ou naturais, ceras, gorduras e poliõis líquidos ou semi-1íquidos, Estas composições farmacêuticas podem conter ainda agentes conservantes, agentes so1u&i1izantes , agentes estabi1izantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edu 1 corantes , agentes corantes, agentes aromatizar^ tes, sais que permitem variar a pressão osmõtica, tampões, age£ tes de revestimento ou agentes antioxidantes .
Para o controlo da prevenção das doenças citadas antes, a se do ingrediente activopode variar dentro de limites muito afastados e sera evidentemente ajustada de acordo com as necessidades individuais em cada caso particular. Na generalidade e no caso de administração oral, uma dose de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg, de preferência de aproximadamente 0,5 a 4 mg/kg por dia, deve ser a dose apropriada para adultos embora o limite mã ximo apresentado se possa exceder quando a situação demonstre ser indicado.
Exemplo 1
S_ob atmosfera de hidrogénio e durante 18 horas, agitou-se no seio de 20 ml de acido fórmico 900 mg de ester benzílico da N-/m-benziloxi) - carboni lJ-N5-(N-nitroamidino}-L-orniti17-ami nç7-benzoi ,7-/ -alanina e 300 mg de palãdio sobre carvao a 5%. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado soh vazio. Trata-se o resíduo com ãgua e evapora-se novamente sob vazio. ApÓs secagem obtêm-se 545 mg de formato de N-/m-(Lτ 20
-arginilamino)-benzoí u-/> -alanina (2:3), =+39° (ãgua, c = 0,5%).
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial, activa-se ácido m-(1 -t-bu toxi f ormamido ]-benzoi co em tetr.a-hidrofurano durante 2 horas e ã temperatura de 0°C com 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina e N-meti1morfo 1ina e faz-se reagir com p-tolueno-sulfonato do éster benzilico da ^-alanina e N-metilmorfolina para se obter o éster benzTlico da N-/m-(l-t-butoxi formam ido)-benzoi -alanina. P. F. 13Q°-131°C. A cisão com ácido trif1uoroacético dã o trif1uoroacetato do éster benzTlico da N-(m-ami nobenzoTl)-^-a 1 ani na . Activa-se a N et-Z-N^-Ni tro-L -arginina durante 4 minutos e ã temperatura de -10°C com cloroformato de isobutilo e trietilamina em tetra-hidrofurano e submete-se a uma reacção de acoplamento com trifluoroacetato do é£ ter benzTlico da N-(m-aminobenzoT1)-β-a 1 anina e trietilamina ob tendo-se o éster benzTlico pretendido, P, F, 157°-160°C,
Exemplo 2 formato da N-/m-(L-argi ηΐ 1 amino }-benzoT 1^7-^-a 1 anina é adsorvido em água sobre Amberlite IR-120 (H+), uma resina per mutadora de catiões fortemente ácida que contém grupos SO^H, e lavou-se até ã neutralidade com água desionizada. Elui-se depois a N -/m-(L -arginilanino)-benzoT -alanina livre com uma solução aquosa de amonTaco a 2 %. P, F. 93°-95°C,
Exemplo 3
Sob atmosfera de hidrogénio agitam-se durante 5 horas
no seio de 2 ml de ácido formico 390 mg de éster benzílico da
N - /3 - 2-(benziloxicarbonil)-Ng-(N-nitroamidino)-L-ornitili7-aminoj-p-anisoí v/ -alanina e 160 mg de paládio sobre carvão a 5%. Evapora-se a solução filtrada e ourifica-se o resíduo so bre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de metanol/ /ácido fórmico (99:1). Obtêm-se 195 mg de formato de N<3-(L2 0
-arginilamino)-£-anísoi V-/ -alanina (1:2). r-7D = +46,6υ (H~0, C= 0,5%).
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial activa-se a N*-Z-N -nitro-L-arginina em tetra-hidrofurano com 2-cloro-4 ,6-dimetoxi- 1,3,5-triazina e N-metiImorfolina e faz-se reagir com ácido 3-amino-4-metoxibenzóico e N-metilmorfo lina para se obter o ácido 3-Y/lN2-(benziloxicarbonil)-Ng-(N-nitroamidino)-L-ornitil7-aminoJ-p-a nísico. P. F, 208°-209°C, Este ácido submete-se a uma reacção de acoplamento com p-tolueno-sul fonato do éster benzílico da )3-al an i na utilizando uma técnica si ra i 1 ar ã citada antes para se obter o éster pretendiao. P. F. 151°bo C .
Exemplo 4
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1 obtêm-se a partir de 415 mg do éster benzílico da N-^-Z/M^-íbenziloxicarbonil)-Ng-(N-nitroamidino)-L-ornitil7-amino^-p-toluí 17-/ -ala. nina, 264 mg de formato de N-Y3-(L-argΐηi1amino)-p-to1ui 17/-alanina (2:3). /<7D 20 =+18,8° (MeOH, c = Q,5%), ester utilizado como composto inicial com P, F, de
154°-156°C obtém-se utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 3 a partir da N^-Z-Nw~nitro-L-arginina e do acido 3-amiηο-4-metil-benzoico via o acido m-Z/Nn(benzi11oxicarbonil)—N5 —CN-nitro ami di no)-L-orni ti IJ-ami noJ-£-tol u i co , P, F, 235°C (com decomposição) .
Exemplo 5
Sob atmosfera de hidrogénio agitou-se durante 3 horas no seio de 10 ml de ãcido acético 545 mg de éster BenzTlico da N-Zm-Z^-Zl - ( benzi 1 oxi) - f ormami doj-hexanami dq7- benzo i tf-A -alanina e 136 mg de paládio sobre carvão. Evapora-se sob vazio a s£ lução filtrada e dissolve-se 0 resíduo em ãgua e evapora-se novamente. Obtêm-se 330 mg de N-/m-(6-amino-hexanomido)-benzoTl7-Jí-alanina. P. F. 221 °C.
éster utilizado como composto inicial com um P, F,
21°-122°C. obtém-se a partir do trifluoroacetato do éster ben zTlico da N-(m-ami nobenzoi 1)-JJ-al ani na e do acido 6-/Ί-£benzi 1 0 xi)-formamido7-hexanõico utilizando uma técnica similar as dos Exemplos anteriores.
Exemplo 6
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 5, obtêm-se a N- Zm-(p-alanilamino}-benzoTl7-^-alanina com um P. F, de 238°C, a partir do éster benzTlico da N-Zm-Z/ll-Chenziloxicarbonil }-β-
- a 1 a n i 17 -aminq7-benzoi 17-/ -alanina com um P, F
155°-l56°C
Exemplo 7
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 5, a partir do éster benzilico da N-/m-/8-/l-(benzi 1 oxi)-formamidq7’Octanami do^-benzoi 17-^-âl ani na obtém-se a N-/m-(8-amino-octanamido)-benzoi 17-^-al ani na . P. F. 231°-233°C.
éster utilizado como composto inicial e que apresenta um P. F. de 123°-124°C obtém-se mediante uma reacção de acoplamento do acido 8-/1-(benziloxi)-formamido-octanõico e do ãcido 3-aminobenzoico oara se obter o ãcido m-/8-/l -(benzi 1 oxi )-forma. midq7-octanamidq7-benzÕico com um P. F. de 167°-168°C e reacção deste ultimo com p-tolueno-sulfonato do éster benzilico da J)-ala nina.
Exemplo 8
Utilizando uma técnica similar ãs dos Exemplos citados antes, a partir do ãcido m-/étf-/l - (ben z i 1 οχ i J-f 0 rmami do7-p-to 1 u amidoJ-benzÕico com um P, F, de 250°C via 0 éster benzTlico da N-/m-/<-/!-(benzi loxi)-formamidq7'p-toluamidQ7-benzoil-7-p-ala nina com um P. F. de 155°-156°C, obtem-se a N-/m-(ef-amino-£-to1 uamido]-benzoil7-^-al anina , P. F, 232°C,
-23Exemplo 9
Utilizando uma técnica similar a descritas nos Exemplos anteriores, a partir do ácido m-ZÓ-/! - (benzi 1 oxi }-formamidq7-va,
1eramidq7-benzõico com um P, F. de 217°-221°C, via o éster benzi 1i co da N -/m-/5-Zl -(benziloxi)-formamidq7-valeramidq7-benzoil7-JS-alanina com um P. F. de 122°-126°C obtêm-se a 5-ami nova 1 erami do}-benzoTlJ-^J-a 1 ani na . P. F. 192°-194°C,
Exemplo 1Q
Durante 22 horas e ã temperatura de 2Q°C agitou-se no seio de 1,4 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio , 439 mg de N-£m-(6-amino-hexanamido)-benzoi !7 A -alanina (Exemplo 5) e 378 mg de acido 2-//aminoimi nometi1]-tiq7~etano-su1fónico , Separa-se por filtração, sob sucção, a N-/m-(6-guanidino-hexana mi do) -benzoi 177 -alanina precipitada, lava-se com água e purifj_ ca-se por cristalização. P, F. 248°C.
Exemplo 11
Utilizando uma técnica similar, a partir da N-/m-(8-ami_ no-octanamido]-benzoil-Jí-a 1 anina (Exemplo 7) prepara-se a N-/m-(8-guanidino-octanamido)-benzoílJ-^-a1anina, P, F, 221°-226°C,
Exemplο 12
Utilizando uma técnica similar, a partir da N-/m-(^-a 1 a. ni 1 ami no)-benzoi l_7-)J-al anina (Exemplo 6} prepara-se a N-Zm-^N-ami di no-B-a 1 an ΐ 1 )-ami no.7-benzo il_7-B-a 1 a n i na , P, F, 241°C.
Exemplo 13
Utilizando uma técnica similar ãs anteriores, a partir da N-/m-(e<-amino-p-toluamido)-benzoíl,7-^-alanina (Exemplo 8) prepara-se a N-/m-(of-guani di no-p-to 1 uami do)-benzoí l_7-p-a 1 ani na , P. F. 221°C.
Exemplo 14
Em 5Q ml de ácido acético glacial a 90%, dissolveu-se 750 mg de /m-/Z-Arg(N02)~NH7-benzoí 1_7-Asp (OBzl)-Vai-OBzl e hidrogenam-se ã temperatura ambiente na presença de paládio sobre carvão a 10%. Decorridas duas horas a hidrogenação estã concluí da. Separa-se o catalisador por filtração e liofiliza-se o fi trado. Obtêm-se 490 mg de acetato de N-ZN-/m-(L-argini 1 ami no) -benzoí lJ-L-^f-as parti V-L-val i na (1:1), EM: 508 (M+H) + , éster benzílico utilizado como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Com agitação trata-se a temperatura de --5°C uma so
-25lução de 7,07 g de Z-Arg(N02)-0H em 50 ml de dimetilformamida com 2,2 ml de N-metilmorfolina, 2,61 ml de cloroformato de iso butilo e depois com uma solução de 2,74 g de acido 3-ami no-ben_ zõico e 2,2 ml de N-meti 1 morfol i na em 40. ml de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos ã tempera_ tura de -5°C e durante 2 horas ã temperatura ambiente; partilha-se depois entre acetato de etilo e uma solução de hidrogeno-sul fato de potássio a 5% e sulfato de potássio a 10%; lava-se a fa^ se orgânica com uma solução saturada de cloreto de sõdio e seca-se sobre sulfato de sõdio. Concentra-se o filtrado, separam-se os cristais brancos por filtração mediante sucção e secam-se sob vazio. Obtém-se 3,0 g de acido m-/'/’N2-(benziloxicarbonil)-Ng-ÍNi-nitroamidinoJ-L-ornitiV-aminoJ-benzõico, P, F, 232°C, f^7D 2° = +5,9° (c = 1 ,DMF) .
b) A temperatura de -5°C trata-se sucessivamente uma solução de 1,42 g do ácido obtido na alínea a), no seio de 15 ml de dimetilformamida, com 0,33 ml de N-meti1morfolina e 0,39 ml de cloroformato de isobutilo e depois ã temperatura de -1Q°C com uma solução de 1,58 g de H-Asp (0Bz1)-Va1-OBz1 , CF^COOH e 0,33 ml de N-meti1morfo 1ina em 10 ml de dimetilformamida, Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos ã temperatura de -5°Ce durante duas horas ã temperatura ambiente a partilha-se depois entre acetato de etilo e ãgua. Lava-se a fase orgânica com uma solução de hidrogeno-sulfato de potássio a 5% e sulfato de potássio a lo%, agua, uma solução saturada de hidrogenocarbo nato de sõdio, agua e uma solução saturada de cloreto de sõdio e seca-se sobre sulfato de sõdio, Separasse o agente de secagem por filtração e concentra-se o filtrado sob vazio. Cristã-26 liza-se o resíduo no éter, Obtêm-se 1,6 g de /m-/Z-Arg(NO2)-NH]- benzoí l_7~As p (OBzl)-Vai-OBz1 , P. F. 80°C; β 2θ = -15,3* (c = 1, dimeti1formamida).
Exemplo 15
Trata-se uma solução de 142 mg de acetato de N-/íl-/m-( L-arg i ni 1 am i no )-benzoí 1J7-L-c<-a s pa rti 1J7-L-va 1 i na (Exemplo 1) em 1 ml de dioxano e 1 ml de água, sucessivamente, com 40 mg de bromidrato de piridina, 105 mg de hidrogenocarbonato de sõdio e 76 mg de dicarbonato de di-t-buti1 o, Agita-se a mistura reac cional a temperatura ambiente durante 3 horas, depois do que se acidifica até pH4 com acido acético glacial e se purifica utili. zando Sefadex G-255 , uma resina polisacarídica, em acido acêti_ co 0,2N. Liofi1iza-se a fracção principal e purifica-se por HPLC utilizando Licrosorb RP18, um gel de sílica quimicamente modificado, e como eluente uma mistura de acetato de amõnio, 0,05M e etanol. Liofiliza-se a fracção principal na ãgua. Obtêm-se 54 mg de Zm-(Boc-Arg-NH)-benzoíIJ-Asp-Val . E.M: 608 (M+H)+.
Exemplo 16
Deixa-se em repouso, à temperatura ambiente durante 18 horas, 807 mg de N-/3 -/6-(_1 - t-bu toxi f o rmami do }-R.exanami do_7-5 -n i trobenzoil_7 7 -alanina em 2,7 ml de ãcido fórmico, Evapora-se o dissolvente sob vazio. Dissolve-se o resíduo em agua e eva-ΖΊ
pora-se a solução sob vazio. Obtêm-se 573 mg de formato de N-/3-(6-ami no-hexa nami do) - 5-n i trobenzoí YJ -Ji-a 1 an i na (2:1),
EM: 367 (67, M + H).
Para a preparação do composto inicial, EM: 367 (M-Boc+H), faz-se reagir o acido 6-( l-t^-butoxif ormami do 1-hexanõi co com o ácido 3-amino-5-nitrobenzõico para se obter o acido 3-/6-(l-t-butoxiformamido)-hexanamido_7-5-nitrobenzõico, EM: 396 (2 , M+H) e faz-se reagir este uldimo com o éster metílico da ^-alanina para se obter o éster metílico da N-Z3-/'6-(l-t-butoxiformamido)-hexanami do_/-5-ni trobenzoí V-^-al ani na , EM: 381 (1 00, M-Boc + H). Este composto saponifica-se depois no seio de uma solução meta nõlica de hidróxido de sódio.
EXEMPLO 17
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir de Ν-Ζ’δ-Ζ’δ-(1-jt-butoxi f ormami do)-hexanamidq7-2-c 1 orobenzoi 1-^-alanina obtêm-se a N-/5 - ( 6 - am i no - hexa n am i do_7 - 2 - c 1 o ro he n zo í 1_7-^-alanina. P. F. 264°C quando recrista1izado em agua.
Para a preparação do composto ini cial /EM: 456 (1 ,M+H)J7, submeteu-se a uma reacçâo de acoplamento o acido 6-(l -jt-butoxi formamido)-hexanÓico e o acido 5-amiηο-2-clorobenzóico para se obter o ácido 5-^6-( 1-jt-butoxiformamido J-hexanamidq7-2-cl orobeji zóico, EM: 385 (2,M+H), submetendo-se este ultimo a uma reacçâo de acoplamento com o ester metílico da ^-alanina para se obter o éster metílico da N-Zfj-ZB-f 1 -t-butoxiformami do)-hexanami do7~
-28-2-c1orobenzoTl-β-a1anina, EM: 470 (14, M + H) e saponificando-se depois no seio de uma solução metanõlica de hidroxido de sódio.
EXEMPLO 18
Utilizando uma técnica similar a do Exemplol6, a partir do éster t-butTlico da N-/5-/?3-(l -jt-butoxi formamido)-propionami_ do7-2-ni t roben zoT 1^-^-a 1 an i na obtêm-se a N-/R-(^-alanilamino)-2-ni trobenzoí l_7-^-al anina , EM: 325 ( 77 , M+H ) ,
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial, submeteu-se a uma reacção de acoplamento a N-(t-butoxicar boni 1)-^5-alanina e o acido 5-amino-2-nitrobenzÓico para se obter o acido 5-/3-(1 -jt-butoxi formamido)-propionami dq7-2-ni trobenzõico. EM: 354 (17, M+H) e faz-se reagir este ultimo com o éster t-butTlico da 0-alanina.
Exemplo 19
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir da U-£3-Ç6-£2., 3-bis(t-butoxicarbonil)-guanidinq7-ftexanamido_7-5-ni trobenzoíl_7-^-al anina prepara-se a N-/3-(6-guani di no-hexanamido)-5-nitrobenzoí17-^-alanina, EM: 409 (100, M+H).
Para a preparação do composto inicial, EM: 509 (2, M-Boc + H) , faz-se reagir a N-/'3-(6-ami.no-íiexanamido )-5-nitrobenzoT O-p -alanina (Exemplo 16) com a N , N 1 -bi s (jt-butoxi carboni 1 ) -2
-5-meti1isotioureia no seio de jt-butanol , agua e trietilamina ã temperatura de 60°C,
Exemplo 20
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 16, a partir da N-/5-/6-Z'2,3-bis(J:-butoxicarbonil}-guanidino_7-hexanamidoJ-2-cl orobenzoíl_7-^-al anina obtém-se a N-/5-(6-guanidino-h.exa nami do) - 2-cl orobenzoí l_7-^-a 1 an i na , P, F. 235°C, composto inicial, EM: 598 (3 , M+H) , obtêm-se a partir da Ν-Ζ'δ-(6-ami no-h.exa nami do)-2-c 1 orobenzoí L7-^-a 1 ani na (Exemplo 17) e da N,N1-bis(t-butoxicarboni1)-S-meti1isotιureia,
Exemplo 21
Sob atmosfera de hidrogénio, agitam-se durante 5 horas no seio de 28 ml de ácido formico 1,43 g de ester benzílico da N-/m-/7- (1 -t^-butoxi formami do)-heptamido7-benzoí 17-/ -alanina e 476 mg de paládio sobre carvão. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado sob vazio. Trata-se o resíduo com água e evapora-se. Obtêm-se 464 mg, recrista1izados em metanol, de N-/m-(7-amino-heptanamido)-benzoílJ-^-a 1 anina . P, F. 236°C.
composto inicial, com um P, F, de 128°-129°C apõs re_ cristalização em acetato de etilo, obtem-se a partir do ácido
-3QΊ-(1 -jt-bu toxi f ormamido ) -heptanõi co e do tri.fl uoroacetato do éster benzi 1i co da N-(m-aminobenzoil)-^-alanina,
Exemplo 22
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 10, a partir da N-/m-(5-ami no-v a 1 er ami do}-benzoílj-^J-al anina (Exemplo 9) obtém-se a N-/m-(5-guani d i no va 1 e r ami do J-benzo τ 1_7 -ji-a 1 a η i na , P. F. 167°-173°C.
Exemplo 23
Utilizando uma técnica similar ãs anteriores, a partir da N-/m-(7-amino-heptanamido)-benzoílJ-^-a1anina (Exemplo 21) obtém-se a N-/m-(7-guan id i no-heptanamido )-benzoi 1 ani na , P. F. 237°C.
Exemplo 24
Utilizando uma técnica similar às anteriores, a partir da N-/m-(4-ami nobuti rami do ) -benzoí lJ-^-a 1 ani na (Exemplo 25) ob tém-se a N-/m-(4-guan i d inobu t i r ami do )-6en zoTl_7-^-a 1 an ina ,
P. F, > 260°C.
Exemplo 25
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 5, a partir do éster benzTlico da N-/m-/'4-Z'l-(benziloxi)-formamido.7-buti ramidoJ-benzoT IJ-Ji-al anina obtém-se a N-/m-(4-ami nobuti_ ramido)-benzoTl_7-p-alanina, P. F, 205o-206°C,
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial e que apresenta um P. F. de 119°-12Q°C após recrista 1iza ção em etanol, faz-se reagir o ãcido 4-/Ί-(benziloxi)-formamidoj-butírico com o ãcido m-aminobenzõico para se obter o ãcido m-/4-/T-( benzi 1 oxi)-formamido_7-buti ramidobenzõi co e faz-se reagir este ultimo com o éster benzTlico da B-alanina,
Exemplo 26
Utilizando uma técnica similar as anteriores, a partir do éster benzTlico da Ν-/πι-/*(-ΖΊ - ( benzi 1 oxi)-formami doJ-m-tol uamido7-benzoTl7-^-al ani na obtém-se a N-/m-(of-ami no-m-tol uamido)-benzoTL7-/?-al ani na . P. F. 242°C após recri stal ização em ãgua, éster utilizado como composto inicial com um ponto de fusão, compreendido entre 151°-152°C, apos recristalização em i etanol, preoara-se a partir do ãc i do -/-! (Benz ΐ 1 οχi}-f ormamidq7-m-toluico e do trTf 1uoroacetato do éster BenzTlico da N-(m-ami nobenzoTl) -alanina.
-32Exemplo 27
Utilizando uma técnica similar as anteriores, a partir do éster benzTlico da N-/m-/7'N-/'(benziloxi)-carbonil_7-3^Zp-/7l-(benziloxicarbonil)-amidinq7-fenil_7-DL-alanil7-amino7-benzoil7-alanina, prepara-se o acetato de N-Zm-ZY^-Cp-amidinofenil )-DL-alani17-aming7-benzoiT7-B-alanina, (1:1 EM: 398 (72 , M+H).
Para a preparaçao do éster utilizado como composto inicial, EM: 756 ( 1 5 , M+H), submeteu-se a uma reacção de acoplamejn to a N-(benzi1oxicarboni1)-3-(p-cianofeni1)-DL-a1 anina e o trif 1 uoroacetato do éster benzTlico da N-(m-amínobenzoTl ) -/J-a 1 a η i na para se obter o éster benzTlico da N-/m-//N-(benzi 1 oxicarboni 1)-3-(p-cianofenil)-DL-alaniT7-aminq7-benzoTl7 -B-a 1an i na.
EM: 605 ( 1 5 ,M+H), e converte-se este ultimo com sulfureto de hidrogénio e trietilamina no seio de piridina no éster benzTlico da N-Zm-Z/N- (benzi loxicarboni! )-3-/p-(tiocarhanoil ]-fenil.7-DL- a 1 a n i 1_7 - a m i
talização em acetato de etilo. Faz-se reagir depois este ultimo composto com iodeto de metilo no seio de acetona e subsequen temente com acetato de amónio no seio de metanol e trata-se com cloroformato de benzilo e trietilamina no seio de tetra-hidrof]j ra no .
Exemplo 28
Durante 3,5 horas e sob atmosfera de hidrogénio agitam-se 500 mg de éster benzTlico da N-Zm-//N^-(benzil oxicarboni 1 ) -33-
-N2-t^-butoxi carboni 1-L-orii i tij7-ami nq7-benz°i l_7-^-a 1 ani na , 10 ml de etanol, 0,05 ml de acido acético e 125 mg de paládio sobre carvão. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado sob vazio. Obtém-se 333 mg de acetato de N-Zm-^/^S) (jt-but£ xicarboni 1 )-L-orni ti 1_7 - ami nq7~be η ζοϊ Γ71 anina (1:1), =-13,1° (MeOH),c = 0,44%).
éster utilizado como composto inicial, =13,2° (MeOH, c = 0,5%), prepara-se a partir da ^-(^t-butoxicarboni 1 )-Ng-(benzi 1 oxicarboni 1 )-L-orni ti na e do trif1uoroacetato do éster benzílico da N-(m-aminobenzoí1)-β-alanina,
Exemplo 29
Agitam-se durante 4 dias a temperatura de 20°C, 512 mg de N-/m-(of-ami no-m-to 1 uami do )-benzoíl_7-^-a 1 ani na (Exemplo 26) e 553 mg de ãcido 2-/7ami noimi nometi 1 )-tioj-etano-sul fõnico em 3 ml de água e 3 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio . Separa-se o precipitado por centrifugação, agita-se durante 20 horas em 5 ml de uma solução 0,1 N de hidróxido de sódio, separa-se novamente por centrifugação e lava-se com as misturas de metanol/agua (1:1) e metanol/éter. Obtêm-se 512 mg de N-/m- (of-gua ni d i no-m-to 1 uami do)-benzo i l/7-J3-a 1 ani na , P, F, 314°C (com decompos i ção ) .
Exemplo 30
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a par-
tir do acetato da N-[m-[[(S)-N2-(t-butoxicarbonil)-L-ornitil]-amino]-benzoí1]-p-a1anina (1:1) (Exemplo 28) obtêm-se o formato de N-[m-(L-orni t i 1 ami no )-benzo 11 ]-B-a 1 an i na (1:1) Ε<7- ]θ= +40,4° (agua, c - 0,5%).
Exemplo 31
Durante 3 horas agitam-se a temperatura de 20°C, 293 mg de éster t-butílico da N-[5-[ [N-(jt-bu tox i carbon i 1 ) - -a 1 a ni 1 ] - amj_ no]-antra-ni 1 oTl ]- -alanina, no seio de 1,3 ml de tri f 1 uoroacétj_ co. Evapora-se o dissolvente sob vazio, dissolve-se o resíduo em agua e evapora-se sob vazio. Obtêm-se 324 mg de trifluoroace tato de N-[5-Cp-alanilamino)-antraniloíl]-8-alanina (1:2) .
EM: 295 (100, M + H).
Para a preparação do éster utilizado como composto inicial, EM: 468 (18, ó+NH^), 451 ( 1 00 ,M+H), faz-se reagir a N-(t-butoxicarboni1)-£-a 1anina com o ãcido 5-amino-2-nitrobenzõico para se obter o ãcido 5-[3-[l-jt-butoxiformamido)-proprionamido]- 2-nitrobenzõico. EM: 354 ( 1 7 , M+H). Faz-se reagir o último composto com éster t-butílico da ]ô-alanina para se obter o éster t-butílico da N-[5-[3-(l-t-butoxiformamido)-propionamido]-2-nitrobenzoí1]-P-a1anina que depois se hidrogena em palãdio sobre carvão, no seio de etanol.
Exemplo 32
Sob atmosfera de hidrogénio e durante 7 horas, agitam-
-se no seio de 6 ml de acido acético 296 mg de éster benzTlico da N-Zm-Z^-(0<-azi do-p-tol i 1 J-acetami dq7-benzoTl_7-^-al anina e 74 mg de paládio sobre carvão. Após a adição de 3 ml de água, filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado sob vazio. Retoma-se o resTduo com água e evapora-se a suspensão sob vazio. Tritura-se o resíduo com metanol, elimina-se por filtração sob su£ ção e seca-se. Obtêm-se 125 mg de N-Zm-Z2-^'-amino-p-tol i 1 ) - a ce tami dq^-benzo i 17-Jfc-a 1 a n i na (3:4 sob a forma de hidrato).
P. F. 226°C.
éster utilizado como composto inicial com um P, F. 108°-109°C, apÓs recrista 1ização em etanol, prepara-se a partir do ãcido (o(-azi do-p-tol i 1)-acêti co e do tri f 1 uoroacetato do Ó£ ter benzTlico da N-(m-aminobenzoTl) -0- a 1 a η ΐ n a ,
Exemplo 33
A) Durante 2 horas conserva-se ã temperatura ambiente, enquanto se faz borbulhar ãrgon, uma solução de 55 mg de -£C3- (jP-amidinofenil)-N_2(_t-butoxicarbonil)-DL-*alanilJ-amino7-benzoT17-3-(£-butoxi carboni1 ) - L - a 1 a n i - 3 - (1 - n a f t i 1 ) -L-alanina (1:1 sob a forma de um epTmero) no seio de uma mistura de 10 ml de cloreto de metileno e 5 ml de ãcido trifluoroacêtico.
ApÓs evaporação do dissolvente obtem-se 84% da quantida de teórica de trifluoroacetato da N-ZN-Zm-f/^-Íp-amidinofenil)-DL-alanil7~amin(i7-benzoTl7 -L-ef-as parti 17-3-(1-naf-36/
ti 1)-L-alanina (1:2). P. F. 165°C (com decomposição apos recristalização numa mistura de etanol/acetato de etilo). EM: 639 (M+H)+.
B) 0 composto inicial prepara-se do seguinte modo:
a) Leva-se a pH 8, uma solução arrefecida a 0°C, de 1,95g de ãcido N-Z-amino-benzóico mediante a adição, gota a gota, de N-meti1morfolina e com agitação, depois do que se adicionam 2 g de hexaf1uorofosfato de O-bejn zotriazoli1-N,N,N,N-tetrameti1uronio (HBTU) e uma so lução de 2,1 g de Η-Asp(0tBu)-OMe em 160 ml de dimeti1formamida. Agita-se a mistura a temperatura de 0°C durante 1 hora fazendo ao mesmo tempo borbulhar ãrgon e conserva-se no frigorifico durante toda a noite, Trata-se o resíduo obtido por evaporação do dissolven te com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de h.i drogenocarbonato de sódio, ãgua, uma solução a 10% de hidrogenosulfato de potãs_ sio e ãgua, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se, Obtêm-se 88% do rendimento teórico de N -/m - f 1 - ( b e n z i 1 ο x ΐ 1 - f o r m a m i d qJ - be η z ο T V - L -a s p a r t a t o de 1-metilo e 4-t^-butilo, P, F, 115°-116°C, apos re cristalização em uma mistura de eter/h.exano, Ε. M:
457 (M+H)+.
b) Com arrefecimento com gelo e agitação adicionam-se , gota a gota, 70 ml de hidróxido de sódio IN a uma so lução de 27,0 g do produto preparado em a) no seio de 200 ml de acetona e continua-se a agitação a esta i temperatura durante 2 horas, Ajusta-se o pH ate. 4 me diante a adição de uma solução aquosa de acido cítrico a 10% e elimina-se o dissolvente, Por cristalização e subsequente extracção com èter obtêm-se, apos recrista 1ização em uma mistura de cloreto de metileno/hexano, 89% do rendimento teórico de N-/m-/1-(benzi 1oxij-formamidqj-benzoiV-L-asparta to de 1-hidrogénio e 4-t-butilo, P. F. 140°-142°C. EM: 443 (M+H)+,
c) Utilizando uma técnica similar a descrita na alínea
a), obtêm-se mediante uma reacção de acoplamento do produto preparado em b) com (S )-o(-amino-1 -nafta 1 enopropionato de metilo 63% do rendimento teórico de éster metTlico da N-/Tl-£m-£l-^benzi 1 oxi )-f ormamidqj-ben zoTlJ-3-(t-butoxicarbonil)-L- a 1 ani 1J - 3 -(1 -nafti1)-L-alanina. P. F. 95°-98°: apos recrista1ização em uma mistura acetato de eti1o/hexano, EM: 654 (M+H) .
d) Na presença de 0,1 g de paládio sobre carvão a 10% hi_ drogena-se uma solução de 1,9 g do produto preparado em c) em 100 ml de metanol, Apos o tratamento da quantidade teórica de hidrogénio filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado até ã secura, A purificação por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de meti 1eno/metanol (98:2) da 84% da quantidade teórica de éster metTlico da N-£N-(m-ami nobenzoT1)- 3 -(t-butox i carbonil) - L-a 1 ani lj-3-(1-nafti1)-L-alanina, P, F, 70°-72°C apos recri^ talização em hexano, EM: 520 (M+H)+,
-38-,
e) A uma solução de 200 mg de N-Boc-3-(p-cianofeni1)-DL-alanina e 294 mg do produto preparado em d) em 10 ml de dimeti 1formamida adicionaram-se, com agitação e fa zendo borbulhar ãrgon, 67 mg de N-meti1 morfo 1ina e 250 mg de HBTU e conservou-se a mistura em repouso du. rante toda a noite, Dissolve-se em acetato de etilo o Õleo obtido após evaporação do dissolvente, lava-se a solução com uma solução aquosa a 5% de hidrogenocar^ bonato de sõdio e com agua, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se e purifica-se a espuma residual por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Obteve-se 39% do rendimeji to teórico de éster metílico da N-/-(t-butoxicarbonil}- N - Zm - Z/N - £ Jt - b u t o x i c a r b o n i 1 )-3-(p-cianofenil )-DL-alaniV-aminq7-benzoíl/-L-alam'V-3-(l-naftil)-L-alanina (epímeros a 1:1). P, F, 182°-185°C apÕs recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano,
EM: 792 (M+H)+.
f) Dissolveram-se 362 mg do produto preparado em e) em 40 ml de piridina e 3 ml de trietilamina, Após satu ração com sulfureto de hidrogénio conserva-se a mis tu ra em repouso durante 2 dias, agita-se no seio de ãgua e extrai-se com acetato de etilo, Purifica-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de meti 1 eno/metanol (97:3) , Obtêm-se 58% do rendimento teórico de éster metílico da N-Z^-ft-butoxícarbonil)-N-Zm-f/N-ft-bu toxi ca rboni 1 )-3-Zp-Cti?ocarbamoT 1 ) -fe-39 n i lj - D L - a 1 a n i U ~am i n oj - b e η z ο ί 17 - L - a 1 a η i -3 - (1 - n a f t i 1) -alanina (epímeros a 1:1). P. F. 131°C (com decompoção ). EM: 826 (M+H)+.
g) Dissolve-se a tioamida preparada em f) em 30 ml de acetona, trata-se com 0,6 ml de iodeto de metilo e aquece-se sob refluxo durante 3 horas, Apõs filtração e concentração, precipita-se 0 produto por adição de éter. Obtém-se 75% do rendimento teorico de iodidrato do éster metílico da N-/’3-(t-butoxicarbonil)-N-/m-/7^-( t-but oxicarboni1)-S-Zp-Zlmetiltio)-formimidoil7-fenilJ-DL-alanil7-aminQ7-benzoí],7-L-alanil7-3-(1-nafti1)-L-alanina (epímeros a 1:1). P, F. 162°-163°C após recristalização em éter. EM: 840 (M+H)+,
h) Trata-se uma solução de 180 mg de iodidrato de tioimi dato de metilo preparado na alínea f) em 30 ml de metanol com 36 mg de acetato de amónio e aquece-se ã temperatura de 60°C durante 5 horas, Adõs arrefecimento e filtração, precipita-se 0 produto bruto com éter. Obtêm-se 71% do rendimento teórico de iodidra_ to do ester metílico da N -ZN-Zm - /73 - (p -am i d i n0f e η i 1 )-N-(^t-butoxicarbonil)-DL-alani(7~amin^-benzoílJ7-3- (t-butox i carboni l)-L-alaniU-3-(l-naftil)-L-alan ina (epímeros a 1:1), P. F. 170°—171°C (com decomposição) após recristalização em éter. ME: 809 (M+H) + .·
i) Utilizando uma técnica similar ã da alínea b) , obtem-se por saponificação alcalina do produto preparado na alínea h) 94% do rendimento teórico de Ντ/Ν-/πι-£/3-(p-amidinofenil)-N-(t -butoxicarbonil)-DL-alanií7-amino^/ -benzoílJ-3-(t-butoxi carboni! )-L-alaniL7~3-(l-nafti1)-L-alanina /epímeros na proporção de (1 : 1J^
P. F. 263°-265°C apos recristalização em ãgua,
EM: 795 (M+H)+,
Exemplo 34
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 33, por acidó 1 ise da N-/N-£rn-(p-amidinobenzamido]-benzo; V-3-(t-butoxicarbo ni 1 )-L-alani 1J-3-(1-nafti 1)-L-alanina obtêm-se 54% do rendimen to teórico do trifluoroacetao da N-ZN-Zm-(p-amidinobenzamido)-benzoÍL7-L-o(-asparti V-3-(1-nafti 1 )-L-a 1 anina . P, F. 130° (com decomposição) após recristalização em hexano, EM: 595 (M+H)+.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Mediante uma reacção de acoplamento do ãcido 4-cianobenzÕico com o éster metílico da N-^N-Zm-aminobenzoíl)- 3 - (t - butoxi carboni l)-L-alanit7-3-(l-naftil)-L-alani na obtêm-se 56% do rendimento teórico do éster metíl/ co da N-/’3-(t-butoxicarbonil)-N-/m-(p-cianobenzamido)-benzoílJ-L-alaniL7-3-(1-naftil)-L-alanina, EM: 649 (M+H)+.
b) Mediante reacçao com enxofre, metilação e uma amonÓli se do produto preparado em a) obtêm-se 74% do rendimento teórico do iodidrato do éster metílico da N-/N-£m-(p-amidinobenzamido)-benzoTL7-3-(t-butoxicarboni 1)-L-al ani 1.7-3-(1-naf ti 1}-L-al ani na , P. F, 87° (com decomposição) após recristalização em hexano, EM: 666 (M+H)+:
c) Por saponificação alcalina da fase anterior obtém-se 34% do rendimento teórico de N-/N-Z*m-(p-ami'dinobenz£ mi do) -benzoTl_J-3-(jt-butoxi carboni 1 )-L-alanil7-3-(l-nafti 1)-L-alanina. P. F. 230°C (com decomposição), EM: 652 (M+H)+,
Exemplo 35
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 32, obtêm-se 268 mg de N-/m-/p-ami di nobenzami do)-benzoTl-^J-al ani na de P ,
F. 276° (com decoraoosição) , a partir de 579 mg do éster benzTlico da N-/m-áp-Z^-(benziloxicarbonil)-amidino7-benzamidq7-benzoTl7-B-a 1 ani na .
Para a preparação do éster inicial (P.F, 192°C) fazem-se reagir cloridrato do cloreto de p-amidinobenzoTlo, trifluoroacetato do éster benzTlico da m-ami nobenzoTl-jB-al anina e trietilamina, durante 20 horas a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C, no seio de tetra-hidrofurano, Trata-se depois a mistura com cloroformato de benzilo e trietilamina e a reacção prossegue durante 30 horas a uma temperatura compreendida entre
0° e 5°C
Exemplo 36
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1, obtém-se o formato da N-Zrn-Z*( N-ami dinogl i ci 1 )-ami noj-benzoT 1_7-^J-a 1 ani na (2:1), a partir do éster benzTlico da N-/m-Z7*N-/N , N '-bis (jt-buto xicarbonil)-amidinoJ-gliciV-aminoJ-benzoíl^-^5- alanina,
EM: 308 (33,M+H)+.
éster inicial /ΪΜ: 598 (4, M+H)J, obtém-se a partir da glicina e da N , N ' - b i s (t.-bu toxi carboni 1 ) - S-meti 1 i so ti u re i a via a N-/*N ,N 1-bi s (t-butoxi carboni 1 )-ami di no7-gl i cina e o trifluoroacetato do éster benzTlico da N-(m-aminobenzoT1)-ô-a1 anina.
Exemplo 37
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 1, a partir do éster benzTlico da N-Zm-Z’Ng-Z’(benziloxicarbonilJ-N2’(t-butoxicarboni 1 )-L-l isi lJ^-benzoTlJ-^-alanina obtém-se o formato da N-Zm-(L-1isi1amino)-benzoTIJ-^-a 1 anina, EM: 337 (7 , M+H)'.
composto inicial ZEM: 661 (7, M+H)7 obtêm-se a partir do éster de hidroxissuccinimida da Ng-(benz i 1 oxi carbonΐ 1 )-^“((t-b^ toxicarboni1)-L-lisina e do éster benzTlico da N-(m-aminobenzoTl ) -JJ-al ani na no seio de tetra-hidrofurano em ebulição, /
Exemplo 38
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1, a partir do éster benzílico da DL-N-/m-/5-(l-j;-butoxiformamido)-valerami dq7-benzoi 17-3-feni 1-^J-al ani na obtém-se 0 formato da DL-N-/m- ( 5-ami nova 1 erami do) -benzoí 17-3-feni 1-JB-al ani na (2:1), EM:384 (100, M + H).
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Esterifica-se 0 acido DL-3-amino-3-feni1propiónico com álcool benzílico e acido p-tolueno-sulfónico para se obter 0 p-tolueno-sulfato do éster benzílico do acido DL-3-amino-3-feni1propiónico, EM: 164 (23, M-CyH?).
b) Submete-se 0 acido 5-/1 -(jt-butoxi )1-formamidoJ7-val êri co a uma reacção de acoplamento com 0 acido m-aminobenzõi_ co obtendo-se 0 acido m-/5-(1 -t_-bu tox i formami do)-va 1 eramidq7-benzÓico (P. F. 188°C) e faz-se reagir este ΰ}_ timo com 0 p-tolueno-sulfonato do éster benzílico do acido 3-amino-3-feni1propiÓnico obtendo-se 0 éster ben zílico da DL-N-/m-/5 -(l-^t-butoxiformamido)-valeramido<7-benzoí lJ-3-feni 1-JJ-a 1 ani na , EM 574 ( 1 7 , M+H),
Exemplo 39
Utilizando uma técnica similar â do Exemplo 1, a partir do éster t-butílico da N-/3-/5-(1-t-butoxi formami do )-vai erami -44doJ-4-cl orobenzoil/-JI-al ani na obtém-se o formato da N-/3-(5-ami_ nova 1 erami do)-4-cl orobenzoí 1.7-^f-a 1 ani na (2:1), P. F. 184°-186°C.
Para a preparação do composto inicial submeteu-se a uma reacção e acoplamento o ácido 5-/Ί - (t-butoxif ormamido7-val êri co e o ácido 3-amino-clorobenzõico para se obter o ácido 3-/5-(1-t-butoxiformamido)-vaieramidq7-4-clorobenzõico, (P, F, 203°C) e submete-se este ultimo a uma reacção de acoplamento com o éster jt-butílico da ^-alanina para se obter o éster t-butílico da N-/3-/5-(1 -jt-butoxi formamido)-valeramido/-4-clorobenzoi V-/ -ala nina. EM: 498 (60, M+H).
Exemplo 40
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 1, a partir do éster benzílico da N-/3-/5-(l-£-butoxiformamido)valeramidq7-p-tol uoi l_/-^-al ani na obtêm-se a N-/3-(4-aminovaleramido)-p-to1 uoi V-^- a 1 a ni na sob a forma de hidrato (2:1). P, F. 212°-213°C,
Para a preparação do composto inicial submeteu-se a uma reacção de acoplamento o ácido 5-/1 - (jt-butoxi f ormamido7-va 1 êri co e o ácido 3-amino-p-to 1uico para se obter o ácido 3-/5-(l-t-butoxi formami do)-va1erami doj-p-tolui co (P, F, 212°C) e submete-se este ultimo a uma reacção de acoplamento com o éster benzílico da ^-alanina para se obter o éster benzílico da N-/3-/5- (1 -t-butoxi formam! do)- vai erami doj-p-tol ui V-/ -a 1ani na,
P. F. 1120-n3°C.
Exemplo 41
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1, a partir da DL-N-/m-/3-( 1 -1-butoxiformam ido)-valerami d oJ-benzoT37-3-(5-indani 1 ) -p-a1anina obtém-se o trifluoroacetato da DL-N-/m-(5-aminovaleramido)-benzoilj- 3-(5-indanil }-p>-alanina (2:3),
EM: 424 (36, M+H).
composto inicial, EM: 524 (87, M+H), obtém-se a partir do ácido m-/3-(1 -t-bu tox i f ormami do )-va 1 erami doJ7-benzõi co e do ácido /J-amiηο-5-indanopropiÕnico,
Exemplo 42
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 5, a partir do éster benzílico da N-/m-/trans-4-//*l-(benziloxi)-formamido.7-metiV-ciclo-hexanocarboxami d oj- benzoí υ-ρ -alanina obtém-se a N-/rn-/trans-4-(aminometi l)-ciclo-hexanocarboxami d o7-benzoí 1_7 ~p~ -alanina. P. F. 248°-249°C, composto inicial (P. F. 145°-146°C), obtêm-se mediante uma reacção de acoplamento do ácido trans-4-Zfl-(benziloxi)-formami doj-meti lj-ci cl o-hexanocarboxíl i co com o éster benzílico da N-(m-aminobenzoí1)-p-a1anina,
Exemplo 43
-γ
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 5, a partir do éster benzTlico da N-^m-^n-/*(benziloxi)-carboniV-amidino^-benzami do7-benzoi Tj-JJ-al ani na obtém-se a N-/m-(m-amidinobenzami do) - - benzoT V-JJ-a 1 an i na . P. F. 221°-223°C (com decomposição)
Para a preparação do composto inicial (P, F, 182°-183°C) submeteu-se a uma reacção de acoplamento o ãcido 3-cianobenzoico e o trif1uoroacetato do éster benzTlico da N-(m-aminobenzoil) -^-alanina obtendo-se o éster benzTlico da N-/m-(m-cianobenzami do) - be η ζ ο T V-j$-a 1 anina , EM: 428 (100 M+H) e converte-se este último composto, mediante uma reacção com sulfureto de hidrogénio e trietilamina no seio de piridina, no éster benzTlico da N-/m-/m-(tiocarbamoTl )-benzam i d o_7-benzoTl_7-JJ-alanina, P. F.1280-131°C. Faz-se reagir depois este último composto com iodeto de metilo no seio de acetona e depois com acetato de amonio no seio de metanol e trata-se com cloroformato de benzilo e trietilamina no seio de tetra-hidrofurano,
Exemplo 44
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir da DL-N-fm-Z5-nE/Z)-2,3-bis(t-butoxicarbonil)-guanidin(i7-valerami doy-benzojlJ-3-( 5-i ndani 1 ) -^-a 1 ani na o formato de DL-N-/m-(S-guanidinovaleramidoJ-benzoTlJ-B-TS-indanil )-J0-alanina (2:1 ) , EM: 466 (100, M+H).
Ί-
Ο composto inicial obtêm-se a partir do trif1uoroaceta to da DL-N-/m-(5-aminova 1eramido)-benzoT-3-(5-indani1) -^-a1 a nina e da N , N'-bis-(t-butoxicarbonil)-5-meti1isotioureia,
Exemplo 45
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 5, a partir da N-Z/ni-Ze<-£l - benziloxi)-formamidq.7-p-toluamidQ7-fenil.7_aceti IJ-p-alanina por hidrogenação no seio de uma mistura de acido acético e metanol (1:1) obtêm-se a N-27m-(p<-amino-p-toluamido)-feniV-aceti17-B-alanina . EM: 356 ( 1 00 , M+H), composto inicial (P. F. 208°-210°C), pode preparar-se:
a) Mediante uma reacção de acoplamento entre o ãcido mnitrofeni1 acético e o éster benzTlico da ^-alanina obtêm-se o éster benzTlico da N-ZTm-nitrofenil)-aceti lJ-^-al a ni na , EM: 236 (6 , M-C 6 H 5 - C H 2 0) ;
b) Mediante hidrogenação do composto preparado em a) obtém-se a N-^m-ami nofeni 1 )-aceti IJ-^-al ani na , EM: 223, (100, M+H); e
c) Mediante acoplamento deste ultimo composto com o ãcido o(-/l-(benziloxi ) - formami d oj-p- tol u ico ,
Exemplo 46
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 16, a partir da N-/2-(benzi1oxi)-5-/5-(1-t-butoxiformamido)-va1eramido/-benzoi IJ-JJ-al ani na obtém-se a N-/5-( 5-ami nov a 1 er ami do)-2-(benzi 1 oxi )-benzoí XJ-fi-a} anina , apos uma reacçao de 2 horas.
P. F. 227°-228°C.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Mediante uma reacçâo de acoplamento entre o ácido 5-/1 (t-butoxi )-f ormami do7-val êri co e o ácido 5-amino-salicílico obtém-se o ácido 5-/5-( 1 -t-butoxi formamj_ do )-vai erami do/-sal icil i co . P. F. 181°C,
b) A partir do composto preparado em a) obtém-se, mediaji te reacçao com brometo de benzilo e carbonato de potássio no seio de dimetilformamida, o /4-//4-(benzi1 ox i) -3-/( benz i 1 ox i) - carbon i l/-f en i 1J7-car bamoíl/-bu ti lj-carbamato de _t-butilo. P. F. 1O4°-1Q6°C,
c) Por saponificação com hidróxido de sódio em t-butanol obtêm-se, a partir do composto preparado em b), o ãci do 2-(benz i1ox i)-5-/5-( 1 -t-butoxi formam ido)-va1eramido7-benzóico. P. F. 133°-134°C,
d) 0 ácido preparado em c) submete-se a uma reacçao de acoplamento com o éter benzílico da ^-alanina obtendo-se o éster benzílico da N-/2 - (benz ΐ 1 ox i)_-5 -/5-(1/
-t-butoxiformamidoJ-valeramido^-benzoTl^ alanina .
P. F. 97°-99°C.
e) Saponifica-se o composto preparado em d) no seio de metanol com hidróxido de sódio, obtendo-se a N- Cí-(benzi 1oxi)-5-/^-(1 -t-butoxiformamido)-valerami d qJ -benzoT tf-JJ- alanina, EM: 514 (51 , M+H) .
Exemplo 47
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 16, a partir da N-/’2-(benziloxi)-5-2’5-Z’(E/Z)-N,N,-bis(t-butoxicarbonil)- guani d i no.7 - va 1 erami dq7-benzoí 1,7-J5-a 1 a ni na obtém-se a N-/2-(be£ zi 1 oxi ) - 5-(5-guani di nova 1 erami do) - benzoT IJ-JJ-a 1 an i na , P. F. 242°-245°C .
composto inicial /EM: 656 (32, M+H)7 obtêm-se a partir da Ν-/ΪΙ- ( 5 -ami no va 1 erami do ) - 2- ( ben z i 1 ox i)-benzoT 1J -^-a 1 an_i_ na (Exemplo 46) e da N , N 1-bi s (jt-bu toxi ca rboηΐ 1 )-S-metΐ 1 - i sot i o ureia.
Exemplo 48
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir da N-/^-/^-/(E ou Z)-2,3-bis(t-butoxicarbonil)-guanidinq7-valeramidtj7-saliciloT L7-?- alanina obtêm-se a N- -(5-guanidinova 1 erami do)-sal i ci 1 oT]J-^-al ani na . P. F, ^260°C, EM: 366 (100, M+H),
-50.
composto inicial £?.F,>250°C; EM: 566 ( 28 , M + H)7 , obtém-se a partir da N-/’2-(benzi1oxi)-5Z5-Z~CE/Z]-N,N',bis(t;-butoxicarbonil)-guanidino7-valerami dç/-benzoí 1J7 -Ji-a 1 anina no etanol com hidrogénio e paládio sobre carvão.
Exemplo 49
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 5, a partir do éster benzílico da N-Zõf-Zp-Zh-Z^benziloxij-carbonil^-amidino7-benzami doJ-m-tol uoíl7“^-al ani na obtém-se a N ~Z*-(P -ami d i n£ benzami do )-m-to 1 uoí IJ-JJ-a 1 ani na . P. F. 286°C, composto inicial, (P. F. 157°C) pode Dreparar-se do seguinte modo:
a) Mediante uma reacção de acoplamento entre o ácidoo(-(1-t-butoxiformamido)-m-toluico e o éter benzílico da JJ-alanina obtém-se o éster benzílico da N-A-(l-jt-butoxi formami do )-m-tol uoí V-^-a 1 ani na , EM: 413 (4 , M+H).
b) A partir do composto preparado na alínea a) mediante reacção com o acido trif1uoroacético obtém-se o trifl uoroacetato do éster benzílico da N-. rc* -amino)-m-1 o 1u ο ί 1J -fi- alanina.
c) Faz-se reagir depois o composto preparado em b) primeiro com cloreto de p-amidinobenzòílo no ;séio de cio /
reto de metileno na presença de uma solução aquosa sa turada de hidrogenocarbonato de sodio e depois com cloroformato de benzilo na presença de uma solução de carbonato de sodio.
Exemplo 50
Utilizando uma técnica similar a do Exemplo 1, a partir do éster benzTlico da N-/ô<-/p-/N-/(benziloxi)-carbonil<7-amidinoj-benzami dqj-p-tol uoT V-^-al ani na obtém-se a N- #-(P -amidinobenzami do )-p-tol uoTlJ-j8-al ani na . P. F. ^ 300°C, EM. 369 (100, M+H).
composto inicial (P, F. 188°-192°C) pode preparar-se do seguinte modo:
a) Mediante uma reacção de acoplamento, entre o ãcidoo<
-(1-t-butoxiformamido)-p-to 1uico e o éster benzTlico da JJ-alanina, obtém-se o éster benzTlico da N-f*-(1-t-butoxi formamido)-p-toluoT 17/ -alanina. P, F.
Π 3°-l16°C .
b) A partir do composto preparado em a), mediante reacção com ãcido trifluoroacético obtem-se o trifluoroacetato do ester benzTlico da N-/(o(-ami no-p-tol uoTlJ7-φ-alanina.
c) Faz-se reagir o composto preparado em 6) inicialmente com cloreto de p-amidino-benzoílo e depois com cio formato de benzilo.
Exemplo 51
Em 10 ml de ácido trifluoroacêtico , agitou-se durante 1 hora 550 mg de N-Z*p-Zp-/Tl ,N ,N 1-tri s (t-butoxi carboni 1 )-ami dino<7-benzamidq7-benzoíli7-J$-al ani na . Evapora-se o dissolvente sob vazio, dissolve-se o resíduo em agua e evapora-se a solução novamente. Retoma-se o resíduo sõlidócom água e a justar-se com amoníacoo pH da suspensão até um valor compreendido entre 8 e 9, ApÕs agitação durante um curto período, filtra-se sob sucção os cris. tais da N-/p-(p-amidinobenzamido)-benzoí17-^-a1 a ηina , lavam-se com água e secam-se, P. F, ^>250°C. EM: 355 (21, M+H).
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Faz-se reagir o cloridrato do p-amidinobenzoato de me tilo com dicarbonato de di-t-butilo no seio de cloreto de metileno e de uma solução aquosa de carbonato de sodio, para se obter o p-£N-(t-butoxi carboni 1 )-ami_ dinoj-benzoato de metilo. P, F. 157°C,
b) Faz-se reagir o composto preparado em a) com dicarbonato de di-t-butilo e p-dimetilaminopiridina no seio de acetonitrilo obtendo-se o p-£(E/Z)-tri (Jt-but.çxi car bonil)-amidinoj-benzoato de metilo, P, F, 70°-73°C, ’3ί ·*
c) Saponifica-se o produto preparado em b) com uma solução metanõlica de hidróxido de sódio obtendo-se o ãcj_ do p-[(E/Z)-tri(t-butoxicarboni!)-amidino]-benzóico.
P. F. 157°C.
d) Faz-se reagir a N-( p-ami nobenzami do) ^-al ani na com ã]_ cool benzílico e ãcido p-tolueno-sulfónico para se o£ ter o éster benzílico da N-( p-ami nobenzami do) -J8-a 1 an£ na. P. F. 96°-97°C.
e) Mediante uma reacção de acoplamento do composto prep£ rado na alínea d) com o acido p-[(E/Z)-tris-(t-butox£ carboni1)-amidino]-benzõico obtém-se o éster benzílico da N-[P-[N , N , N 1 - tr i s] - (;t-bu tox i ca rboni 1 )-ami d i no] -benzamido]-benzoí1] -£-a1anina . P. F. 154°-165°C.
f) Por hidrogenação catalítica, a partir do composto pre parado na alínea e) obtém-se a N-[p-[p-[N,N,N'-tris(t-butoxicarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoíl]-^-a 1 ani na. P. F. ]>160°C (com decomposição).
Exemplo 52
Mediante uma técnica similar ã do Exemplo 5, a partir do ester benzílico da N-[m-[2-[p-[[1-benzi1oxi)-formamido]-forminidoí1]-feni1]-acetamido]-benzoí1]-3-a1 anina obtém-se após 48 horas, a N-[m-[2-(p-amidinofeni1)-acetamido]-benzoíl]-3-a1 anina sob a forma de hidrato (1:1). P. F. 270°C (com decomposição)
composto inicial (P. F. 167°C) pode preparar-se do s£ guinte modo:
a) Submetem-se o acido p-cianofenΐ1 acético e o trifluoroacetato do éster benzTlico da N-(m-aminobenzoTl)-β-a 1 £ nina a uma reacção de acoplamento para se obter o éster benzTlico da N-/7n-/2-( p-ci anofenil)-acetamidó7-benzoTT7-^-alanina. P. F. 98°-99°C,
b) No seio de piridina converte-se o composto preparado em a), mediante reacção com sulfureto de hidrogénio e trietilamina, no éster benzTlico da N -/η-/^-/ρ -(t ΐ o c a£ bamoTl)-fenili7-acetamidQ7-benzoT - a 1 a n i n a ,
P. F. 163°C (com decomposição).
c) Faz-se reagir o composto preparado na alTnea b) com iodeto de metilo no seio de acetona e depois com aceta_ to de amónio no seio de metanol e finalmente com cloro formato de benzilo no seio de acetato de etilo e de uma solução saturada de carbonato de sódio,
Exemplo 53
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 5, a partir do éster benzTlico da N-/Tn-/-/I-/^benzi 1 oxi)-carboni l_7-4-pi peH di ni IJ-propionamido7-benzof V-^-a 1 anina obtêm-se a N-/m-£3-(4-p/ peri di ni 1 )-propi onami do/7-benzoTIJ-JJ-al anina sob a forma de um produto de solvatação de metanol (4:3), P, F, 153°C, após recris
-55-<
talização em metanol, composto inicial /EM: 572 (11,M+H)/, obtém-se mediaji te uma reacção de acoplamento entre o acido l-/(benziloxi)-carboni U-4-pi peri di nopropi óni co e o tri f 1 uoroa ceta to do éster bejn zílico da N-(m-aminobenzoí1)-B-a1anina.
Exemplo 54
Por uma técnica similar ã do Exemplo 16, a partir da N-/2-(benziloxi)-5-/p-/N-(_t-butoxicarbonil)-amidino/-benzamid(i7-benzoí l/-^$-al ani na obtém-se após 4 horas a N-/5-(p-amidinobenzamido)-2-(benzi1oxi)-benzoí 1/-^-a1anina sob a forma de hidrato (1:4). P. F. 215°-217°C apõs liofilização, composto inicial /P. F. ^>235°C (com decomposição)/ pode preparar-se do seguinte modo:
a) Faz-se reagir o ácido 5-amino-sa1icí1ico com dicarbona_ to de di-jt-butilo e trietilamina no seio de t-butanol e ãgua para se obter o ácido 5-(1-t-butoxiformamido)-salicílico. P. F. >270°C. EM: 253 (8,M).
b) Mediante reacção do composto preparado em a) com brometo de benzilo e carbonato de potássio no seio de acetona, obtém-se o 2-(õenzi1oxi)-5-(1-t-butoxiformami do)-benzoato de benzilo. P. F, 113°-115°C,
-56c) Saponifica-se o composto preparado na alínea 6] no seio de uma solução metanõlica de hidróxido de sódio, obtendo-se o acido 2-(benz i 1 oxi )-5-( l-t^-butoxi formami do)-benzóico. P. F. 1 360-1 390C.
d) Submete-se o composto preparado em c) a uma reacção de acoplamento com o éster metilico da jj-alanina obtendo-se assim o éster metilico da N-/*2~(benzi 1 oxi)-5-( 1-t-butoxi formami do)-benzoi IJ-j^-al ani na , P, F, 139°-141°C,
e) No seio do acido trif1uoroacético , a partir do composto preparado na alínea d) obtem-se o éster metilico da N-/*5-amino-2-(benziloxi)-benzoTl7 -jB-al an i na,
P. F. 80°-83°C.
f) Faz-se reagir o composto preparado na alínea e) com cio reto de p-amidinobenzoTlo e depois com dicarbonato de di-jt-butilo obtendo-se um éster metilico da N-/2-(benzilox i) - 5- Zp-/N- (t^-butoxi carbon i1)-ami d ino7-benzamidq7 -benzoi lJ-JJ-al ani na , P. F, >270°C (com decomposição), EM: 575 (14, M+H).
g) A saponificação do éster preparado na alTnea f) com uma solução de hidróxido de sódio em uma mistura de me tanol/tetra-hidrofurano permite a obtenção do composto inicial,
-51/Exemplo
Agitam-se durante 4 horas a uma temperatura de 20°c ,
173 mg de N-/4-(benzi 1oxi)- 3-fp-fN -( t-bu toxi ca rbonΐ 1 J-ami dino/-benzami dqj-benzoí 1.7-^-a lani na em 4 ml de ãcido fórmico, Evapo ra-se a mistura reaccional sob vazio, suspende-se o resíduo em ãgua e ajusta-se o pH para um valor compreendido entre 8 e 9 com amoníaco. ApÕs a agitação durante um curto período, filtra-se a mistura sob sucção, lava-se o resíduo com ãgua e seca-se ã temperatura de 50°C sob vazio, Obtém-se 136 mg de N-/3-(p-amidinobenzamido)-4-(benzi 1 oxi )-benzoí V-^3-al anína sob a forma de hidrato (1:1). P. F. >250°C, EM: 461 [41, M+H), composto inicial £? , F, >190°C [com decomposição); EM: 561 (29 , M+H)/, pode preparar-se a oartir do ãcido 3-amino-4-hidroxibenzõico utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 54 a partir dos compostos intermédios seguintes;
a) ãcido 3-(1 -t-bu tox i fo rmami do)-4-h.i droxi benzô ico ,
P. F. >185°C (com decomposição); EM: 197 (40, M-C^ h8J >
b) 4-( benzi 1 oxi )-3-( 1 -jt-bu toxi f ormamido)-benzoato de benzilo; EM: 433 (.3 , M) ;
c) acido 4-[benzi 1oxi)-3-(1-t-butoxíformamido)-benzÕico ;
P. F. 20Q°-201°C;
d) éster metílico da N-/4-[benzi1 οχΐ)-3-[V-t-butoxiforma-58-
mi do) -benzoTlJ ’£-alanina;
EM: 421 (58, M+H[;
e) ester metílico da N-23-ami no-4-(benzi'l oxi [-Benzoi -alanina. P. F. 121°-122°C, e
f) éster metílico da N-Z’4-(benziloxi]-3-/p^/N-/t-butoxicarbonilJ-amidinoJ-benzamido^-benzoTV -fi- a 1 a η ΐ n a .
P. F. j> 260°C (com decomposição], EM: 575 (21, M+H] ,
Exemplo 56
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 55, a partir da N-^3-Z’p_Z’N-(t-bu tox i ca rbonΐ 1 )-ami dinoj-benzamidq^-4-hi droxi benzoTlJ-jB-al anina obtém-se a N-^3-(p-amidino-benzamido)-4-hidroxibenzoilJ-^-alanina . P. F. 253°-255°C (com decomposição.
composto inical obtêm-se a partir do éster metílico da N-/4-(benzi loxi )-3-/p-/N-(t-butoxicarõoni 1 ]-amidinq7-benzamidct7-benzoT -alanina por hidrogenaçao catalTfica. utilizando paládio sobre carvão no seio de uma mistura de etanol/dimeti 1 formami da (2:1), obtendo-se o éster metTlico da N-Z5-/p-/N-(t-butoxicarbonil)-amidinoj- benzam idq7-4-hidroxibenzoTl7 -JB- a 1 a. nina £P. F. ^180°C (com decomposição); EM: 485 (78, M+H)7 e saponificação do ultimo composto numa solução metanólica de hidróxido de sódio.
Exemplo 57
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 55, a partir da N-[5-[p-[N-(t-butoxicarbonil)-amidino]-benzamido]-sali c i1oí1]-J3-alanina obtêm-se a N-[5-(p-amidinobenzamido)-sa1ici1oí1]-3-a1£ nina. P. F. 260°C. EM: >371 (8, M+H).
composto inicial [β. F. 189°-195°C (com decomposição)], obtém-se a partir do éster metílico da N-E2-(benziloxi)-5-[p-[N-(t-butoxicarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoíl]-3-alanina por hidrogenação catalítica utilizando carvão sobre paládio no seio de dimeti1formamida, obtendo-se o éster metílico da N-[5-[p-[N-(t-butoxicarbonil)-amidino]-benzamido]-saliciloíl]-^-alanina.
(P. F. 177°-179°C) e saponificação do ultimo composto no seio de uma solução metanolica de hidróxido de sódio.
Exemplo p8
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 31, a partir da N-[m-[3-[1 -[(E ou Z)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)-amidido]-4-piperidini1]-propionamido]-benzoí1]-3-a 1 anina obtém-se o trifluoroacetato da N-[m-[3-(1 -ami d i ηο-4-ρ i peri d i n i1)-propionado]-benzoíl]-P-alanina (2:3). Ε. M. 390 ( 38 , M+H).
composto inicial [P. F. > 140°C (com decomposição], obtém-se a partir da N-[m-[3-(4-piperidini1)-propionamido]-benz o í 1 ] -3 -alanina e da N , N ' , - b i s (t-bu tox i ca rbon i 1 )-S-met i 1 - i so t i u_ re i a.
Exemplo 59
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 33, parte B), alínea h), faz-se reagir uma solução metanólica do iodidrato do éster metílico da 3-(t>butoxi carbonil ]-N-/m-£p-/1 - . (meti 11i o) - f ormimi doí 17-benzami dq7-benzoíl7-L-a 1 anina com acetato de amónio, Obtém-se 71% de rendimento do iodidrato do éster metílico da N-/m-(p-amidinobenzamido}-benzoí~\J-3-(t--but£ xicarboni1)-L-alanina sob a forma de um sólido incolor,
P. F. 118°-l20°C £põs recrista 1ização em uma mistura éter/éter i sopropíl i co . EM: 469 (M+l )+, composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Activa-se o ácido 4-cianobenzóico com 2-cloro-4,6-dime toxi-1 ,3 , 5-1riazina e N-meti 1morfo 1ina utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 1 e fazendo reagir depois com ácido 3-aminobenzóico no seio de dimeti 1formamida e diclorometano. Obtém-se o ácido n~(p-cianobenzamido) -benzÓico sob a forma de cristais incolores. Rendimento 70%, P, F, 267°C após recristalização numa mistura de acetato de etilo/acetonitrilo,
b) activa-se o ác i do m-( p-ci anobenzami do) -benzÓi co utilizar^ do uma técnica similar ã descrita antes na alínea a) e realiza-se depois uma reacção de acoplamento com o p-to 1ueno-sulfonato de H-Asp (OtBu)OMe em dimetilformamida ã temperatura ambiente. Obtém-se o ester metílico da 3-(jt-butoxicarbonil)-N-Zm-(p-cianobenzamido)-benzoílJ1-L-alanina sob a forma de cristais incolores, Rendimento 65%,
P. F. 83°-84°C apÕs recristalização em hexano,
c) Trata-se o nitrilo da alínea b) com sulfureto de hidro génio utilizando uma técnica similar ã descrita no Exem pio 33 parte b) f) , obtendo-se desse modo o éster metí1ico da 3-(t-butoxicarboni 1 )-N-/m-/p-(tiocarbamoi 1)-ben zamidq7-benzoíV-L-a1anina sob a forma de um solido ama relo. Rendimento 93%. P. F. 97°-99°C apÕs recristalização em hexano.
d) A reacção entre a tioamida da alínea c) e o iodeto de metilo realiza-se utilizando uma técnica similar ã de£ crita no Exemplo 33, parte b], alínea g), obtém-se o io drato de éster metílico da 3-(t-butoxicarbonil)-N-/m-/p-/1 -meti 1 tio) - f ormimidoí V-benzamidoJ-benzoí 17“L-a 1 ani na sob a forma de cristais amarelos, Rendimento 90%,
P. F. 167°-1690C, (com decomposição apÕs recristaliza ção em éter). EM: 500 (M+l )+
Exemplo 60
Durante 3 horas conserva-se em repouso ã temperatura am biente uma solução de iodidrato do éster metílico da N-/m-(p-amid i no-benzam i do)-benzoí l/-3 - (t-bu to x i ca rbon il )-L-a 1 an i na numa mi£ tura de diclorometano e ácido trifluoroacêtico, ApÕs eliminação do dissolvente e recristalização do resíduo em uma mistura de etanol/éter obtém-se o trif1uoroacetato do ácido (S)-3-/m-62-(p-amidinobenzamido)-benzamido.7-3-(metoxicarhonil)-propiõnico sob a forma de um sólido incolor. Rendimento 75%, P. F. 132°-134°C (com decomposição), EM: 413 (M+H)+,
Exemplo 61
Trata-se uma solução metanolica do iodrato do éster meti 1 i co da N- /m -(p-amidi nobenzami do)-benzoí 1J-3-(t-butoxi carboni 1)-L-a 1 ani na com uma solução IN de hidróxido de sódio, Deco£ ridas 3 horas ã temperatura ambiente, neutraliza-se a mistura com ãcido clorídrico IN. Filtra-se sob sucção o produto separ£ do, isto é, a N-/m-(p-amidinobenzamido)-benzoíV-3-(t-butoxicar boni1)-L-alanina e seca-se sob vazio elevado. Rendimento 75%. P. F. 218°-220°C. EM: 455 (M+H)+.
Exemplo 62
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 60, a partir da N-/m-(p-amidinobenzamido) -benzoí lJ-3-(t^-butoxi carboni 1 ) -L-alanina obtem-se o trif1uoroacetato da N-/m-(p-amTdinobenzamido)-benzoílJ-L-asparagina (1:2) sob a forma de um sólido incolor. Rendimento 80%. P. F, 107°-108°C (com decomposição) — __ _ + apos recristalização em eter. EM: 399 (M+l) .
Exemplo 63
A amonõlise do ãcido (S)-3-/m-(p-amidinobenzamido)-ben-63-,
zami do_7-3 - (metoxi ca r boni 1 )-prop i õn i co em uma mistura de solução de amonTaco/metanol dã, apõs eliminação do dissolvente, o ãcido (S)-3-/m- (p-amidinobenzamido)-benzamidq7-3-(aminocarbonil)-propiõnico sob a forma de um sólido incolor. Rendimento 50%.
P. F. 248°-249°C (com decomposição) apõs recris ta 1ização em metanol.
Exemplo 64
A reacção de acoplamento do éster jt-butilico da N-/N(m-ami nobenzoTl ) - 3- (t-butox i carbon il)-L-alan 11/-3 - feni 1-L-a 1anina com o ãcido 1-amidino-4-piperidinocarboxi1ico realiza-se utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 33 B) a) na presen. ça do cloridrato de piridinio. Apõs o processamento usual tr£ ta-se o produto resultante, uma vez com uma mistura de ãcido trj_ fl uoroacético/diclorometano, obtendo-se deste modo, apÓs evapo ração do dissolvente e recristalização em uma mistura de metanol/ /acetato de etilo, o trif1uoroacetato de N-/N-/m-(l-amidino-4-piperidinocarboxamidoi-benzoTlJ-L-ô(-asparti l/-3-feni 1-L-alanina sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento 11% (das duas fases). P. F. 150°C. EM: 553 (M+H)+.
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
mediante uma reacção de acoplamento do ãcido 3-aminoben zõico com H-Asp(0tBu)-Phe-0tBu (composto obtido mediante e condensação de Ζ-Asp(OtBu)-OH com H-Phe-OtBu seguida de hidrogenÕ lise) utilizando a técnica descrita no Exemplo 59 a), obtém-se
ο éster t-butTlico da N-[-(m-aminobenzoil)-3-(t-butoxicarboni1) -L-alani1]-3-feni1-L-alanina. EM: 512 (M+l)+.
Exemplo 65
Utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 60, por acidolise do iodidrato do éster t-butTlico da N-[N-[m-[2-(p-amj_ dinofenil)-acetamido]-benzoTl]-3-(t.-butoxicarbonil)-L-alanil]-3-feni1 -L-a 1 anina (1:1) obtém-se o trifluoroacetato da N-[N-[m-[2-(p-amidinofenil)-acetamido]-benzoTl]-L-</-aspartil]-3-fenil-L-alanina sob a forma de um sólido de cor bege. Rendimento 51%. P. F. 160°C, (com decomposição, após recrista1ização em uma mistura de acetato de eti1 o/hexano) . EM: 560 (M+l) + .
composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) A reacção de acoplamento do éster t-butTlico da N-[N-(m-aminobenzoTl)-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil]-3-feni1-L-alanina (Exemplo 64) com o ãcido 4-cianofenilacético utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 33, parte B), alTnea a), permite a obtenção do éster t-butTlico da N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-[m-[2-(p-cianofenil)-acetamido]-benzoTl]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina. Rendimento:
: 64%. P. F. 90°C após recristalização numa mistura de acetato de eti1 o/hexano . EM: 655 (M + l) + .
b) Mediante tionação do produto preparado na alTnea a) de acordo com a técnica descrita no Exemplo 33 B) f), ob-6 5 tem-se o éster jt-butílico da N-/3-(_t-butoxi carboni 1)-N- / m - Z2 -£p -1 i o c a r b a m ο T 1 ) - f e n i 1/- a c e t a m i d oj - b e η z ο T 1J7 - L - a 1 £ ni lJ-3-feni1-L-alanina sob a forma de cristais amarelos. Rendimento: 78%. P. F, 9 9°C com decomposição após recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano, EM: 689 (M+l)+.
c) Por metilação do produto preparado na alTnea b), utilizando uma técnica similar ã do Exemplo 33, parte B) , alTnea g), obtém-se o iodidrato do éster t-butílico da N-/3-(t-butoxi carboni 1 ) -N-/m-/2-/p-/l - (metil tio ) -formi midoTl7-fenil7-acetamidQ7-benzoTlJ-L-alanTV-3-fenil-L-alanina. Rendimento: 77%, P, F. 115°C com decomposição apos recrista 1ização em uma mistura de acetato de etilo/hexano. EM: 703 (Μ +1) + ,
d) A amonÕlise do produto preparado na alínea c) utilizan do uma técnica similar ã do Exemplo 33, parte B), alTnea h), da o iodidrato do éster t-butílico da N-/N-/m-2*2-(p-ami dinofen i 1 )-acetamidoJ-benzoT !J-3-( t-bu toxi car boni1)-L-a1aniV-3-feni1-L-alanina, Rendimento: 89%,
P. F. 125°C (com decomposição) após recristalização na mistura de acetato de etilo/hexano. EM: 672 (M+l)+,
Exemplo A
Utilizando uma técnica convencional pode utilizar-se per se um composto de formula geral I como ingrediente activo na prepa
66ração de comprimidos com a composição seguinte:
Por comprimido
Ingrediente activo 200 mg
Celulose microcristalina 155 mg
Amido de milho 25 mg
Talco 25 mg
HidroxipropiImetilcelulose 20 mg
425 mg
Exemplo B
Utilizando um método convencional pode utilízar-se um
composto de fórmula geral I per se como ingrediente activo
preparaçao de capsulas com a composição seguinte:
Por capsula
Ingrediente activo 1 00,0 mg
Amido de mi 1ho 20,0 mg
Lactose 95 ,Q mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnésio ' 0,5 mg
220,0 mg

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral ^-CONH-(CH2) t (CH2)0-1_CONH_CH_CH2COOH
    r.
    R.
    na qual
    R-^ representa um grupo ch2nh2 (r-4;
    ou um grupo de fórmula geral -C(H,Ra)-(CH2)n-NH-Rb (R-l),
    -(T)1_0-C6H4-CH2NH-Rc (R-2) (R-2), (T)1_o-C6H4_{NH)1_o-C(NH)NH2 (R-3) ou em que ι
    R representa um átomo de hidrogénio, um grupo NHO ou
    -NHCOO-alquilo C^_4 ou um grupo de fórmula geral -NH-Z ou -NHCOCH2N(Υ)-CH2CH2NH-Y em que Z representa um grupo benziloxicarbonilo e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo butiloxi terc.-carbonilo ou benziloxicarbonilo representado pelo símbolo Z e n representa um número inteiro de 1 a 6 ou R representa um átomo de hidrogénio e n representa zero; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amidino ou
    -C(NH)-(CH2)q_3-CH3;
    T representa um grupo -CHg- ou -CH=CH- ou um grupo de fórmula geral -C(H,R^)-CH2~ na qual R^ tem o significado definido antes para o símbolo ou representa um grupo -NHCO-fenilo, -NHCO-fenileno-Ng ou -NHSOg-arilo; e Rc e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo amidino;
    r2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo CHg , OCHg , N02, NHg , -NHCO-fenileno-COOH ou -NHCO (CHg)^_4~COOH ou um grupo de fórmula geral OR^, -CH2-CH2ORh, -Ch’2CH2OCH2CH2ORh ou -CH2COORh em que Rh representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e
    Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo -CONHg ou arilo ou um grupo de fórmula geral -COR^ ou -COOR^ em que R^ representa o resto de um ácido oZ-aminocar/
    -69boxílico ligado via o grupo amino ou de um seu éster ou amida; e R reoresenta um átomo de hidrogénio ou um g grupo alquilo inferior, bem como dos seus hidratos ou produtos de solvatação e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se cindir(em) grupo(s) éster e/ou grupo(s) protector (es) dos radicais amino, amidino ou guanidino de um composto de fórmula geral
    R -CONH-(CH2)q_1 (CHnte .-CONH-CH-CH„COOR. 2 U-i | z 4
    II na qual
    R^l representa um grupo de fórmula R-4 ou um grupo de fórmula geral R-l, R-2, R-3 ou R-5 com os significados definidos antes e comportando, eventualmente, sob a forma protegida um grupo amino, amidino ou guanidino;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster facilmente eliminável; e
    R2 e R^ têm os significados definidos antes, comportando a molécula, pelo menos, um grupo éster ou um grupo amino, amidino ou guanidino protegido facilmente elimináveis , de se modificar, eventualmente, sob o ponto de vista funcional, um grupo reactivo presente no radical representado pelo símbolo R^ e de se converter, eventualmente, um composto de fórmula
    -70geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou de se converter um sal de um composto de fórmula geral I em uma base ou um ãcido livres.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composto de fórmula geral na qual
    R representa um grupo de fórmula geral geral _L 3
    R-l, R-2 ou R-3 definido antes;
    R„ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo Λ 3 ou um grupo -CH^, -OCH^-NC^,-NH2, -NHCO-fenileno-COOH ou -NHCO(CH ) -COOH; e
    R_ representa um átomo de hidrogénio, um grupo
    -CONH2 ou um grupo de fórmula geral -CORi na qual Ri representa o resto de um ãcido cC-aminocarboxílico ligado via o grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicaçãc paração de compostos de fórmula geral I na qual R^
    1, para a prerepresenta um ί
    -71grupo de fórmula geral R-l com o significado definido antes na rei_ vindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo (amino ou guanidino) - (CH?) ]__-y ou ° grupo de fórmula geral R-CO- representa um resto ácido de arginina, ornitina, N^-butiloxi ter.-carbonilo-arginina ou N^-butiloxi ter.-carbonilo--ornitina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um resto R-2ccm o significado definido antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preoaração de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo (amino ou guanidino)-(m ou p)-tolilo ou °C-amino-p-tolilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um resto R-3 com o significado definido antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula R^-CO- representa um grupo 3-(p-amidinofenil)-DL-alanilo ou p-amidinobenzoilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um resto R-4, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um resto de fórmula geral R-5, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo carboxiisobutilidenoaminocarbonilo, 2-carboxifenilaminocarbonilo ou 1-car boxi-2-(1-nafti 1)-etilidenoaminocarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  12. 12, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo -CH^, -OCH3 ou -NC^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13, - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de:
    N-/· m-(L-arginilamino)-benzoil J- -alanina , formato de N-/ m-(L-arginilamino)-benzoil J- β-alanina, formato de N-/- 3-(L-arginilamino)-p-anisoil J- β-alanina, formato de N-/- 3-(L-arginilamino)-p-toluoil J- P-alanina, N-/· m- (6-amino-hexanamido) -benzoil J- -alanina ,
    N-/ m-(fi -alanilamino)-benzoil_J- p-alanina,
    N-/- m- (8-aminooctanamido) - benzoil J- β - alanina ,
    N-/~ m-(5-aminovaleramido)-benzoil J- β-alanina,
    N-/” m-(6-guanidino-hexanamido)-benzoil J- β -alanina ,
    N-/ m-( 8-guanidinooctanamido)-benzoil J- fà-alanina ,
    N-/ m-/~ (N-amidino--alanil)-amino _7~benzoi 1 J- β -alanina , Acetato de η-Ζ’Ν-/' m-(L-arginilamino)-benzoil J-E- ct-aspartil_/-L-valina, formato de N-/~ 3-(6-amino-hexanamido)-5-nitrobenzoil β-alanina,
    N-/ 5-(6-amino-hexariamido)-2-clorobenzoil J- -alanina,
    N-/5-( β -alanilamino)-2-nitrobenzoi 1 }- P> -alanina ,
    N-/ 3- (6-guanidino-hexanamido) - 5-nitrobenzoil β-alanina,
    N-/” 5-< 6-guanidino-hexanamido)-2-clorobenzoil J- β-alanina, / m-(Boc-Arg-NH)-benzoil /-Asp-Val,
    N-/” m-(7-amino-heptanamido)-benzoil J- β -alanina,
    N-/ m-I5-guanidinovaleramido)-benzoilβ -alanina,
    N-/ m-(7-guanidino-heptanamido)-benzoil J- β -alanina,
    N-/· m- (4-guanidinobutiramido) -benzoil _7-β -alanina ,
    N-/-m-(4-aminobutiramido)-benzoil J-$> -alanina, acetato de N-/ m-// (S) -N^-(t-butoxicarbonil) -L-ornitil J-amino /-benzoil J- (5-alanina, farmato de N-/ m-(L-ornitilamino)-benzoil J- P -alanina, trifluoroacetato de N-/ 5-(β -alanilamino)-antraniloil J-P-alanina, formato de N-/ m-/ (N-amidinoglicil)-amino /-benzoil J- (3 -alanina, formato de N-/ m- (L-lisilamino) -benzoil /- P -alanina, formato de DL-N-/ m-(5-aminovaleramido)-benzoil /-3-fenil- β-alanina formato de N-/ 3-(5-aminovaleramido)-4-clorobenzoil ]- β-alanina,
    N-/ 3-(5-aminovaleramido)-p-toluoil /-£» -alanina, ί *3» trif luoroacetato de DL-N-/ m- (5-aminovaleramido)'-benzoil J-3-(5-indanil)- 0 -alanina, formato de DL-N-/- m-(5-guanidinovaleramido)-benzoil 7-3- (5-indanil) - ¢) - alanina,
    N-/” 5-(5-aminovaleramido)-2-(benziloxi)-benzoil 7-P>-alanina, N-/~ 2-(benziloxi)-5-(5-guanidinovaleramido)-benzoil J- β -alanina e
    N-/ 5-(5-guanidinovaleramido)-saliciloil J- β-alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de:
    N-/” m- ( ci-amino-p-toluamido) -benzoil 7“ β-alanina,
    N-/ m-(Ck-guanidino-p-toluamido)-benzoil J- β -alanina,
    N-7 m-( α-amino-m-toluamino)-benzoil 7~β -alanina,
    N-/· m-( oí-guanidino-m-toluamido)-benzoil J- β -alanina,
    N-/* m-/ 2- ( OC-amino-p-tolil)-acetamido 7_benzoil ]- β -alanina, trif luoroacetato de N-/ N-/ m-/ 2-(p-amidinofenil)-acetamido 7_benzoil _/-L-oú-aspartil _7-3-fenil-L-alanina e
    N-/y m-( ct-amino-p-toluamido)-fenil 7-acetil J- β -alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  15. 15.-
    15.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de:
    acetato de N-/ m-/Z 3- (p-amidinof enil) -DL-alanil _/-amino }-benzoil J- β-alanina, trifluoroacetato de N-/ N-/ m-/Y 3-(p-amidinofenil)-DLalanil _/-amino _/-benzoil _/-L-a( -aspartil J7-3-(1-naftil) -L-(alanina, trif luoroacetato de N-/ N-/ m-(p-amidinobenzamido)-benzoil_7· -L- «Λ-aspartir J-3- (1-naftil) -L-alanina,
    N-/- m-(p-amidinobenzamido)-benzoil J- β-alanina, iodato do éster metílico da N-/-m-(p-amidinobenzamido) benzoil J~3-(t-butoxicarbonil)-L-alanina.
    trifluoroacetato do ácido (5)-3-/- m-(p-amidinobenzamido)-benzamido_/-3-(metoxicarbonil)-propiõnico,
    N-/” m-(p-amidinobenzamido)-benzoil _/-3-(t-butoxicarbonil) -L-alanina, trifluoroacetato de N-/ m-(p-amidinobenzamido)-benzoil J-L-asparagina, ácido (S)-3-/ m-(p-amidinobenzamido)-benzamido J-3-(aminocarbonil)-propiõnico,
    N-/~ m-(m-amidinobenzamido)-benzoil J- <3 -alanina ,
    N-/** - (p-amidinobenzamido)-m-toluoil J- P-alanina,
    N-/~o.- (p-amidinobenzamido) -p-toluoil j- í1 -alanina ,
    N-/” m-/· 2-(p-amidinof enil)-acetamido ./-benzoil J- (3 -alanina , N-/· 5-(p-amidinobenzamido)-2-(benziloxi )-benzoil _/- -alanina,
    Ν'-/ 3-(p-amidinobenzamido)-4-(benziloxi) -benzoil J- 6 -alanina
    N-/” 3-(p-amidinobenzamido)-4-hidroxibènzoil /-^-alanina,
    N-f 5-(p-amidinobenzamido)-saliciloil J- β-alanina e
    N-/· p- (p-amidinobenzamido) -benzoil f -alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16.-· Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de N-/ m-/~ trans-4-(aminometil)-ciclo-hexanocarboxamido ./-benzoil J- (3 -alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de trif luoroacetato de N-/ N-/ m-(l-amidino-4-piperidinocarboxamida)-benzoil τ’-L--aspartil /-3-fenil-L-alanina,
    N-/“ m-/- 3-(4-piperidinil)-propionamido ./-benzoil /-P -alanina e trif luoroacetato de N-/ m-/ 3-(l-amidino-4-piperidinil)-propionamido ^-benzoil J- P-alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  18. 18. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o controlo ou prevenção de tromboses, derra mes cerebrais, enfartes do miocãrdio, arteriosclerose ou inflamações ou para o tratamento de carcinomas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidadé eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu hidrato ou produto de solvatação ou sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
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