PT656348E - Derivados do acido acetico como medicamentos - Google Patents

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PT656348E
PT656348E PT94118645T PT94118645T PT656348E PT 656348 E PT656348 E PT 656348E PT 94118645 T PT94118645 T PT 94118645T PT 94118645 T PT94118645 T PT 94118645T PT 656348 E PT656348 E PT 656348E
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methyl
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lower alkyl
phenyl
piperidin
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PT94118645T
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Leo Alig
Marcel Muller
Paul Hadvary
Beat Steiner
Thomas Weller
Marianne Hurzeler Muller
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Hoffmann La Roche
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Description

65Ó 3<l3
1
DESCRIÇÃO “DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO COMO MEDICAMENTOS” A presente invenção diz respeito a novos derivados do ácido acético, a um processo para a sua preparação, a preparações farmacêuticas que contêm tais compostos bem como à utilização desses compostos na produção de preparações farmacêuticas.
Em particular, a invenção diz respeito a derivados do ácido acético de fórmula geral
o o na qual o símbolo L representa um grupo de fórmulas gerais L1 a L5:
O G
G
O
G
G
O
UI O G
2
em que o grupo carbonilo presente no grupo representado pelo símbolo L e/ou entre o grupo representado pelo símbolo L e os grupos representados pelo símbolo M que não se encontra ligado na forma de uma amida pode também encontrar-se presente como uma óxima, o símbolo A representa um grupo de fórmulas gerais A1 a A4:
A1 A1 A3 A4 os símbolos E1 e E2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, P(0)(0-alquilo inferior)2, C(0)0Rl, 0C(0)R\ 0C(0)0R1 ou C(0)SR1, com a condição de pelo menos um dos símbolos E1 e E2 representar um átomo de hidrogénio, ou os símbolos E1 e E2, conjuntamente com os átomos de azoto aos quais se encontram ligados representam um grupo (5,5-dimetil ou 5-oxo)-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol--3-ilo, 3 o símbolo R1 representa um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por OH, COOH, alcoxi inferior carbonilo, alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, eventualmente substituídos por benziloxi ou por alquilo inferior-CONH, ou fenilo, que se encontra eventualmente substituído e eventualmente ligado através de um grupo alquileno inferior, ou cicloalquilo eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa um grupo CH, C-alquilo inferior, C-alcoxi inferior ou N, o símbolo D representa um grupo (CH2)S ou (CH2XO, o símbolo s representa um número compreendido entre 1 e 4, os símbolos m e n representam, cada um, um número compreendido entre 0 e 5 e o símbolo t representa um número compreendido entre 0 e 3, mas a soma m + n encontra-se compreendida entre 1 e 5 e cada um dos valores das somas m + ten+t é igual a pelo menos 1, os símbolos p e q representam, cada um, um número compreendido entre 0 e 5, mas a soma p + q encontra-se compreendida entre 2 e 5, o símbolo W1 representa um grupo CH2, alquilo inferior-CH, alquilo inferior-OC(0)CH, NH, alquilo inferior-N ou alcoxi inferior-alquilo inferior-N, o símbolo W1 representa O, NH, acilo-N ou alquilo inferior-OC(0)-N, o símbolo G representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído por OH, SH, CONH2, CONH-alquilo inferior, alquilo inferior-tio, arilo, NH2, NH-Ra, N(Ra,Rb) ou ORa, os símbolos Ra e Rb reprèsentam, cada um, um grupo alquilo inferior, alcoxi
4 inferior-alquilo inferior, acilo ou alcoxi inferior-carbonilo, o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto ou um grupo 1,4-fenileno eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, OCH2COOH ou OCH2COO-alquilo inferior, o símbolo Q representa O, CH2, NH, acilo-N ou alquilo inferior-OC(0)N, o símbolo T representa um grupo NH2, NH-alquilo inferior, NH-alquilo inferior-COOH, NH-alquilo inferior-COO-alquilo inferior, alquiloxi inferior ou alceniloxi inferior substituído por alcoxi inferior, COOH, COO-alquilo inferior, alquilo inferior-COO ou alquilo inferior-OCOO, ou um grupo de fórmula geral OT, o símbolo T representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo ou piridilo eventualmente ligado através de um grupo alquileno inferior ou cicloalquilo eventualmente ligado através de um grupo alquileno inferior e eventualmente interrompido por O, NH ou NCOO-alquilo inferior, com as condições de a) o símbolo Τ’ não representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior e um grupo fenil-alquilo inferior em que o símbolo L representa um grupo de fórmula geral
o G o símbolo A representa um grupo de fórmula geral
A 5 um dos símbolos E1 e E2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou grupo terc.-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa um grupo CH ou um átomo de azoto e o símbolo Wl representa um grupo NH, alquilo inferior-N ou alcoxi inferior-alquilo inferior-N, o símbolo G tem os significados definidos antes, o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto e o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, e b) o símbolo T’ não representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, fenilo e fenil-alquilo inferior em que o símbolo L representa um grupo de fórmulas gerais L11, L31 ou L41 : R°
O G° L11
O
L31 L41 o símbolo A representa um grupo de fórmula geral A1 6
um dos símbolos E1 e E2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo terc.-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa m grupo CH, C-alquilo inferior, C-alcoxi inferior ou N, os símbolos R° e G° representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, o símbolo W4 representa um grupo C = 0 ou C = NOH, o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, OCH2COOH ou OCH2COO-alquilo inferior e o símbolo Q representa O, CH2 ou NH, o símbolo W4 representa C = 0 ou C = NOH, o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, OCH2COOH ou OCH2COO-alquilo inferior e o símbolo Q representa O, CH2 ou NH, c) o símbolo A apenas pode representar um grupo de fórmula geral A3 quando o símbolo L representa um grupo de fórmula geral L1 eo símbolo M representa um grupo 1,4-femleno, e d) o símbolo G não representa um átomo de hidrogénio quando o símbolo L representa um grupo de fórmula geral L1 e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral A3 ou A4,
7 bem como os seus hidratos ou solvatos e os seus sais utilizáveis sob o ponto de vista fisiológico.
Os derivados do ácido acético de fórmula geral I diferem dos descritos nas patentes de invenção EP-A-0 381 033, EP-A-0 505 868, EP-A-0 641 770 e em J. Med. Chem. 35, 4393 - 4407, 1992, bem como dos derivados de dipiperidina descritos na patente de invenção EP-A-0 706 999.
No âmbito da presente invenção “inferior” significa grupos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6, de preferência 1 a 4, átomos de carbono. Assim, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-, s- e t-butilo e hexilo são exemplos de grupos alquilo inferior; metoxi e etoxi constituem exemplos de grupos alcoxi inferior; acetilo e propionilo constituem exemplos de grupos alcanoílo inferior. Metacriloílo constitui um exemplo de alcenoílo inferior e penteniloxi representa um exemplo de alceniloxi inferior.
Halogéneo e alcoxi inferior constituem exemplos de substituintes num grupo fenilo representado pelo símbolo R1. Benzilo e cicloalquilo C3-C6 eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, tal como tetra-hidropiranilo, constituem outros exemplos de grupos representados pelo símbolo R1. Grupos alcanoíloxi inferior tais como grupos acetoxi constituem exemplos de substituintes num grupo benzilo presente no substituinte representado pelo símbolo R1.
Exemplos de grupos cicloalquilo representados pelo símbolo ΊΗ eventualmente ligados através de um grupo alquileno inferior e eventualmente interrompidos por O, NH ou NCOO-alquilo inferior são aqueles que comportam 3 a 6 átomos de carbono na parte cíclica, tais como ciclopropilo, ciclo-hexilo, 8 tetra-hidropiranilo, piperidinilo e N-(t-tuboxicarbonil)-piperidinilo.
Metilo, isopropilo, benzilo, p-hidroxibenzilo, CH2SH, CH2OH, 1-hidroxietilo e similares constituem exemplos de grupos representados pelo símbolo G. Além disso, o símbolo G representa, por exemplo, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído por OH, SH, alquilo inferior-tio, arilo, NH2NH-R\ N(Ra,Rb) ou 0Ra, em que os símbolos Ra e Rb representam, cada um, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, acilo ou alcoxi inferior-carbonilo. Um grupo alquilo inferior representado pelo símbolo G pode ser ainda substituído por um grupo CONH2 ou CONH-alquilo inferior. O grupo arilo anterior é, por exemplo, um grupo fenilo ou fenilo substituído por OH, NH2, NH-Ra, N(Ra,Rb) ou ORa. O grupo acilo anterior é, por exemplo, um grupo alcanoílo inferior, aroílo ou heteroaroílo, sendo o gurpo aroílo um grupo arilo tal como definido anteriormente que se encontra ligado através de CO, tal como benzoílo ou alcanoíloxi inferior benzoílo e sendo o grupo heteroaroílo, por exemplo, um grupo heteroaromático pentagonal ou hexagonal contendo átomos de oxigénio ou grupos NH ligado através de um grupo CO tal como furoílo.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser solvatados, em especial hidratados. Pode efectuar-se a hidratação no decurso do processo de preparação ou essa pode ocorrer gradualmente como uma consequência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro de fórmula geral (I).
Exemplos de sais utilizáveis sob o ponto de vista fisiológico dos compostos de fórmula geral (I) são sais com ácidos inorgânicos compatíveis sob o ponto de vista fisiológico tais como ácido clorídrico, ácido sulfunco ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos tais como ácido metano-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fiimárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico. Os compostos de fórmula geral (I) que comportam um grupo carboxi livre podem também formar sais com bases compatíveis sob o ponto de vista fisiológico. Exemplos de tais sais são sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, sais de amónio e de alquilamónio tais como Na, K, Ca ou sal de tetrametilamónio. Os compostos de fórmula geral (I) podem também encontrar-se presentes sob a forma de iões anfoténcos.
Os compostos de fórmula geral (I) que contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos podem encontrar-se presentes sob a forma de enantiómeros, de diastereoisómeros ou das suas misturas, por exemplo sob a forma de racematos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser divididos nos grupos seguintes : a) aqueles em que o símbolo L representa um grupo L1 em que o símbolo A representa um grupo A1 e os de fórmula geral
o G na qual os símbolos E1, E2, X, Y, W1, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, b) aqueles em que o símbolo L representa um grupo L1 em que o símbolo A representa um grupo A3 e de fórmula geral ο ο Ε1— (CHán Ι-Β
Ο G na qual os símbolos El, m, n, D, W1, G, M, Q e T têm os significados definidos antes e o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno, com a condição de o símbolo G não representar um átomo de hidrogénio, c) aqueles em que o símbolo L representa um grupo L1 em que o símbolo A representa um grupo A2 e de fórmula geral
O G o M^0·---i-c na qual os símbolos Ε1, X, Y, W1, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, especialmente em que o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo OH ou alcoxi inferior, d) aqueles em que o símbolo L representa um grupo L1 na qual o símbolo A representa um grupo A4 e de fórmula geral
na qual os símbolos E1, p, q, W1, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, especialmente em que o símbolo M representa um 11 11
grupo 1,4-fenileno, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior, com a condição de o símbolo G não representar um átomo de hidrogénio, e) aqueles em que o símbolo L representa um grupo L2 na qual o símbolo A representa um grupo A1 e de fórmula geral
G na qual os símbolos El, E2, X, Y, W2, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, especialmente em que o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior, f) aqueles em que o símbolo L representa um grupo L3 em que o símbolo A representa um grupo A1 e de fórmula geral
G na qual os símbolos E1, E2, X, Y, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, especialmente em que o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior,
12<J g) aqueles em que o símbolo L representa um grupo L4 em que o símbolo A representa um grupo A1 e de fórmula geral
Í-G na qual os símbolos El, E2, X, Y, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, especialmente em que o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior, h) aqueles em que o símbolo L representa um grupo L3 e de fórmula geral
na qual os símbolos E1, E2, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, especialmente em que o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior.
Exemplos de derivados do ácido acético de acordo com a presente invenção são aqueles em que o símbolo L representa um grupo de fórmula geral
13 A
Ll i 30
o símbolo A representa um grupo A1, A2 ou A >—Vfc ff E2—N X—Y H E1—N / \ P»2ln f / (CH2)n 2),OCH2 A' A2 A30 um dos símbolos E1 e E2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, PO(0-alquilo~ inferior)2, C(0)0R' ou 0C(0)0R1, o símbolo R1 representa um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por OH, COOH ou alcenoíloxi inferior, ou fenilo que pode ser eventualmente substituído e pode encontrar-se eventualmente ligado através de uma ligação de um grupo alquileno inferior, ou cicloalquilo eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa CH ou N, os símbolos m e n representam, cada um, um número compreendido entre 0 e 5 e o símbolo T representa um número compreendido entre 0 e 3, mas a soma m + n representa um número compreendido entre 1 e 5 e cada uma das somas m +1 e n + t 14 é igual a pelo menos 1, o símbolo W1 representa um grupo CH2, alquilo inferior-OCOCH, NH, alquilo inferior-N ou alcoxi infenor-alquilo inferior - N, os símbolos G e M têm os significados definidos na reivindicação 1, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, o símbolo T representa um grupo de fórmula geral OT” e o símbolo T” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi infenor-alquilo inferior ou cicloalquilo eventualmente ligado através de um grupo alquileno inferior e eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, com as condições de a) o símbolo T” não representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilalquilo inferior em que o símbolo À representa um grupo de fórmula geral
os símbolos E1 e E2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo terc.-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos X, Y, G e Q têm os significados definidos antes, o símbolo W1 representa um grupo NH, alquilo inferior-N ou alcoxi inferior-alquilo inferior-N e o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, e 15 b) o símbolo T’ não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo e fenil-alquilo inferior em que o símbolo L representa um grupo de fórmula geral Ln :
15 A
R° V O
L11 o símbolo A representa um grupo de fórmula geral
os símbolos E1 e E2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo terc.-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos X, Y e Q têm os significados definidos antes, os símbolos R° e G° representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, OCH2COOH ou OCH2COO-alquilo inferior, c) o símbolo A pode ser apenas um grupo de fórmula geral A3 quando o símbolo L representa um grupo de fórmula geral L1 e o símbolo M representa um grupo 1,4-femleno, e os seus sais utilizáveis sob o ponto de vista fisiológico.
Os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que um dos símbolos E1 e E2 representa um átomo de hidrogénio e o outro 16 representa H, OH, C(0)OR‘ ou OC(0)ORl e/ou o símbolo R1 representa um grupo alquilo inferior, tal como etilo, butilo ou isobutilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, tal como metoxietilo, alquilo inferior substituído por benziloxi ou alcanoíloxi inferior, tais como benzoíloximetilo, acetoximetilo, acetoxietilo ou pivaloíloximetilo ou fenilo e/ou um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa um grupo CH ou um átomo de azoto e/ou o símbolo W1 representa um grupo NH ou CH2 e/ou o símbolo Q representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2 e/ou o símbolo G representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, tal como mètilo ou etilo, ou um grupo alcoxi (inferior)-carbonilamino--alquilo inferior, tal como etoxicarbonilaminopropilo, e/ou o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, 1,4-fenileno ou 1,4-fenileno substituído por OCH2COO-alquilo inferior, tal como metoxicarbonilmetoxi, e/ou o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior, tal como metoxi, etoxi, isopropoxi, terc.-butoxi ou hexiloxi, alcoxi inferior-alcoxi inferior, tal como metoxietoxi, alceniloxi inferior substituído por COO-alquilo inferior, tal como 2-isobutoxicarbonil-2-penteniloxi, alcoxi inferior substituído por alquilo inferior-COO, tal como pivaloíloximetoxi, alcoxi inferior substituído por alquilo inferior-OCOO, tal como 1-isopropoxicarboniloxi-etoxi, cicloalquiloxi eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, tal como tetra-hidropiraniloxi, piridilo ligado através de um grupo alceniloxi inferior, tal como 3- ou 4-piridilmetoxi, ou cicloalquilo ligado através de um grupo 17 17
alquilenoxi e eventualmente interrompido por alquilo inferior-NCOO, tal como l-terc.-butoxicarbonil-3 ou 4-piperidilmetoxi.
Exemplos de tais compostos são os que pertencem ao grupo : (S)-4-[2-[4-[imino-2- (metoxi-etoxicarbonilamino)-metil]-benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de etilo, (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[amino-hidroximino-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, (S)-4-[2-[4-(etoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de tetra-hidropirán-4-ilo, (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[amino-etoxicarboniloximino-metil]-benzoílamino]-propicnil]-fenoxi-acetato de etilo, (S)-4-[2-[4-(imino-fenoxicarbonilamino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, (S)-4-[2-[4-[imino-(2-metoxi-etoxi-carbonilamino)-metil]-benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo, (Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílammo]-propionil]-fenoxiacetato de etilo (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-etoxicarbonilimino-metil)-benzoílamino]-pirpicnil]q)ipeiidin--4-iloxiacetato de isopropilo, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4--iloxiacetato de isopropilo, [l-[4 - [4 - (etoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]--acetato de isopropilo, 18 (RS) - [1 - [4-[4-(isobutoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butirilJ--piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo e especialmente (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimmo-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4--iloxiacetato de etilo bem como os que pertencem ao grupo seguinte : (Z)-(S) - [1 -[2-[4-(ammo-hidroxiimino-metiI)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4--iloxi]-acetato de (R/S)-1 -isopropoxicarboniloxi-etilo, (R)-(E)/(Z)-[ 1 - [4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil] -2-metil-4-oxo-bubril]-pipaidin--4-iloxi]-acetato de pindm-3-ilmetilo, (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(ammo-hidroxiimmo-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin--4-iloxi]-acetato de piridin-4-ilmetilo, (E)- ou (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxiacetoximetil]-piperidma-1 -carboxilato de terc.-butilo, (R)-[l- [4{4-(benzoíloximetoxicarbonilammo-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxobutiril]--pipeiridin-4-iloxi]-acetato de etilo, (R) - [1 - [4 - [4-(imino-pivaloíloximetoxicarbonilamino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo, (E)- ou (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(amino-hidroxiimmo-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxiacetoximetil]-piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo, (S) -[4-[2-[4-[(2-acetoxi-etoxi-carbonilimino)-amino-metil]-benzoílamino]-propionil]--fenoxij-acetato de etilo e (S)-4-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etilcarbamoílmetoxi]-piperidina--1-carboxilato de acetoximetilo. 19
Os seguintes constituem outros exemplos de compostos de fórmula geral I: (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de ciclopropilmetilo, (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de ciclo--hexilo, (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílammo]-3-hidroxi-propionil]-fenoxiacetato de etilo, ácido (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-(4-metoxi-feml)-propionil]--fenoxiacético, (2S, 3R)-4-[2-[4-(ammo-imino-metil)-benzoílammo]-3-hidroxi-butiril]-faioxiacdato de etilo, (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo, (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-acetoxi-propionil]-fenoxiacetato de etilo, (R,S)-442-[4-(etoxicarbcdlammo-imino-metil)-benzoílamino]-3-metilsulfaml-propionil]--fenoxiacetato de etilo, (S)-4-[2444dietoxiiòsíailamino4mino~metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, (E/Z) -(S)- 1 -[2-[4-(amino-etoxicarbomlimino-metil)-benzoílammo]-3-(4-etDxicaibcniloxi--fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de isopropilo, 2-amino-benzoato de (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-etoxicarbonilimino-metil)-benzoíl- 20 amino]-3-(4-isopropoxicarbonilmetoxi-piperidin-l-il)-3-oxo-propil]-fenilo, fiiran-2-carboxilato de (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-etoxicarbonilimino-metil)-benzoíl-amino]-3-(4-isopropoxicarbonilmetoxi-piperidin-1 -il)-3 -oxo-propil] -fenilo, 2-acetoxi-benzoato de (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-etoxicarbonilimino-metil)-benzoíl-amino]-3-(4-isopropoxicarbonilmetoxi-piperidin-l-il)-3-oxo-propil]-fenilo, (S)-1 -[2- (5-amino-imino-metil-pindin-2-ilcarbomlamino)-propionil]-pipendin-4-iloxi--acetato de tetra-hidropiran-4-ilo e (S) - 1 - [2 - (5-ammometil-piridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxi-feml)-propioml]--pipendm-4-iloxiacetato de isopropilo.
Os derivados de ácido acético de acordo com a invenção podem ser preparados mediante a) cisão do grupo amino ou amidino protegido num composto de fórmula geral
τ O O
II na qual o símbolo L° representa um grupo de uma das fórmulas gerais L10 a L50
o s
o
G
G
O
O G
L» em que o símbolo A° representa um grupo A que contém um grupo amino ou amidino protegido, os símbolos A, W1, W2, G, M, Q e T têm os significados definidos antes e o símbolo A01 representa um grupo amidino protegido, ou
b) conversão do grupo amidino livre num composto de fórmula geral III
III
na qual o símbolo L100 representa um grupo de uma das fórmulas gerais L1UI a L 101 501
G
O
O
L101 L201 l301 L401 L501 em que o símbolo A100 representa um grupo A que contém um grupo amidino livre e os símbolos A, W1, W12, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, 22
ou um seu sal em um grupo amidino substituído por um grupo E1 ou E2, ou c) conversão do grupo ciano presente em Lu num composto de fórmula geral IV
IV 111 na qual o símbolo L representa um grupo de uma das fórmulas gerais L aL115
NEC
X—Y
X=Y
X=Y
H
G
NEC L,u L112 L113 L114
O
O G
NEC L115 em que os símbolos X, Y, W1, W2, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, em um grupo amidino eventualmente substituído por E1 ou E2, ou d) reacção de uma amina de fórmula geral 23 23
V na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi mfenor-alquilo inferior e os símbolos G, M, Q e T têm os significados definidos antes, com um ácido de fórmula geral A-COOH ou um seu derivado funcional, ou e) se assim se desejar, modificação funcional de um grupo reactivo presente em um composto de fórmula geral I, e f) se assim se desejar, conversão de um composto de fórmula geral I em um sal compatível sob o ponto de vista fisiológico ou conversão de um sal de um composto de fórmula geral I num ácido ou base livre.
Exemplos de grupos amino ou amidino protegidos cindi veis representados pelo símbolo A° presentes nos compostos de fórmula geral II são NH-Boc e NH-Z ou C(NH)NH-Boc, C(N-Boc)N(Boc)2, C(N-Boc)NH-Boc e C(NH)NH—Z. Os grupos amino e amidino protegidos por Boc podem ser cindidos, por exemplo, com um ácido tal como ácido fórmico ou ácido trifluoroacético, se assim se desejar, no seio de um solvente tal como diclorometano, a uma temperatura de até 40°C, de preferência à temperatura ambiente. Pode também proteger-se um grupo hidroxi presente em um grupo de fórmula geral A° por um grupo trialquvlo inferior-silanilo tal como terc.-butil-dimetil-silanilo. Podem cindir-se tais grupos por meio de fluoreto de tetrabutilamónio no seio de um éter tal como éter dietílico e/ou THF a uma temperatura de até 40°C, de preferência à temperatura ambiente. 24
A conversão b) de um grupo amidino presente num composto de fórmula geral III ou num seu sal, por exemplo o trifluoroacetato, em um grupo amidino substituído por um grupo E1 ou E2 pode ser realizada no seio de um solvente tal como diclorometano, se desejado na presença de uma base tal como NaHC03 ou Na2C03, com um composto de fórmula geral R]0(0)C1 ou ClP(0)(0)-alquilo inferior)2. A fim de converter o grupo ciano em um grupo amidino eventualmente substituído por E1 ou E2 de acordo com a variante de processo c), pode fazer-se reagir um nitrilo de fórmula geral IV em piridina e tnetilamina com H2S e pode metilar-se o composto resultante que é substituído por tiocarbamoílo H2NC(S), por exemplo em acetona com iodeto de metilo à temperatura de ebulição, no composto correspondente substituído por metiltioformimidoílo HN = C(SCH3). Mediante reacção deste último composto com um composto de fórmula geral E-NH2, na qual o símbolo E representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxí inferior-alquilo inferior, ou com um seu sal de adição de ácido tal como o cloridrato ou o acetato no seio de um solvente tal como THF ou metanol, enquanto se aquece, convenientemente até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, obtém-se a amidina correspondente de fórmula geral I. Mediante reacção de um nitrilo de fórmula geral IV com cloridrato de hidroxilamina no seio de um solvente tal como metanol ou DMSO na presença de uma base tal como metanolato de sódio ou trietilamina obtém-se o composto correspondente de fórmula geral I na qual o grupo representado pelo símbolo A (em L) contém um grupo amidino hidroxilado.
Pode realizar-se convenientemente a reacção d) utilizando um sal, por 25 exemplo o cloridrato, da amina de fórmula geral V na presença de uma base tal com piridina no seio de um solvente tal como um éter a uma temperatura de até 40°C, de preferência à temperatura ambiente.
Pode cindir-se um grupo terc.-butoxicarbonilo COOT1 presente em um éster de fórmula geral I obtido de acordo com as variantes a) a d) num grupo carboxi por meio de um ácido tal como o ácido fórmico.
As modificações funcionais dos grupos reactivos de acordo com a variante do processo a) são (1) a cisão dos grupos alcoxi inferior carbonilo tais como COOT1; (2) a cisão dos grupos éter presentes por exemplo num grupo G (em L); (3) a conversão de um grupo amidino não substituído (E1 = E2 = H) presente num grupo A1 (em L) ou L5 em um grupo amidino substituído; (4) a conversão de um grupo hidroxi (um de E1 e E2 representa um grupo OH e o outro representa um átomo de hidrogénio) presente em um grupo A1 (em L) ou L5 em um grupo de fórmula geral 0C(0)0.
Podem realizar-se estas conversões de uma maneira conhecida de per si, por exemplo a cisão (1) no seio de um solvente tal como um alcanol inferior aquoso, por exemplo o metanol ou etanol aquosos, com uma base tal como hidróxido de sódio; a cisão (2) de grupos éter tais como o grupo butoxi-terc. em diclorometano por meio de ácido trifluoroacético; as conversões (3) e (4) no seio de um solvente tal como diclorometano na presença de NaHC03 ou Na2C03 por meio de um composto de fórmula geral R'0C(0)C1 ou em DMF na presença de trietilamina por meio de R10C(0)0-p-N02C6H5.
Podem realizar-se outras modificações tais como a esteriíicação de um 26 26
grupo carboxi num ácido de fórmula geral I (T = OH), a esterificação de um grupo hidroxi presente num grupo G (em L) num grupo aminobenzoíloxi, íuroíloxi, acetoxi ou acetoxibenzoíloxi, a cisão do grupo hidroxi a partir de um grupo amidino hidroxilado presente no grupo A (em L) e a conversão de um grupo 0=C= que não se encontra ligado sob a forma de uma amida e que se encontra presente no grupo L e/ou entre L e M no grupo HON=C= por uma maneira conhecida de per si conforme descrita pormenorizadâmente nos exemplos.
Pode converter-se um grupo amidino hidroxilado presente num grupo A (em L) no grupo (5,5-dimetil ou 5-oxo)-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ilo em acetona por meio de ácido fórmico enquanto se aquece ou na presença de metilmorfolina em diclorometano por meio de trifosgéneo enquanto se arrefece. Pode realizar-se a conversão de um grupo amidino presente no grupo A (em L) num grupo amidino substituído por -C(0)SR1 em diclorometano na presença de NaHC03 por meio do clorotioformato C1C(0)SR1 correspondente.
Pode converter-se em primeiro lugar um grupo N insubstituído A3 ou A4, em que o símbolo E1 representa um átomo de hidrogénio, presente num grupo de fórmula geral L, por meio de acrilonitrilo em etanol, no correspondente grupo 2-cianoetilo-N-substituído A3 ou A4, em que o símbolo E1 representa um grupo 2-cianoetilo e o último grupo A3 ou A4 pode ser convertido em diclorometano por meio de ácido N-clorobenzóico no grupo N-hidroxi-substituído correspondente A3 ou A4, em que o símbolo E1 representa OH.
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral II por uma maneira conhecida de per si. Assim, aqueles em que o símbolo L representa um grupo que 27
\ /9 contém azoto L10 e o símbolo Q representa o átomo de oxigénio e de fórmula geral
II-A
R2 O
O G na qual os símbolos A°, G, M e T têm os significados definidos antes e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior-alquilo inferior,
podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral VI
R
G
I
W-N na qual o símbolo W representa um grupo protector tal como Boc e os símbolos R2, G e M têm os significados definidos antes, através de compostos de fórmula geral w—
R o O
V-A
Pode realizar-se a reacção VIV-A por meio de um brometo BrCH2(0)T na presença de uma base tal como K2C03 no seio de um solvente tal como DMF. Mediante cisão do grupo protector W no composto de fórmula geral V-A obtém-se um composto de fórmula geral V. Converte-se então este composto ou um seu sal de adição de ácido, por exemplo o cloridrato, no composto de fórmula geral II-A com um derivado funcional de um ácido de fórmula geral A°COOH, por exemplo o cloreto de ácido, na presença de uma base tal como N-metilmorfolina no seio de um solvente tal como THF.
Os compostos de fórmula geral VI na qual o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno eventualmente substituído ou são conhecidos ou podem ser preparados por uma maneira conhecida de per si, por exemplo a partir de compostos de fórmula geral VII
vil
através dos compostos de fórmula geral VI-A
VI-A na qual os símbolos R3, R4 e R3 representam, cada um, um grupo alquilo inferior. Pode realizar-se a reacção VII-^VI-A por meio de um brometo Br-M-OSi(R3,R4,R3) no seio de um solvente tal como THF a uma temperatura baixa, por exemplo igual a -78°C, na presença de N-butil-lítio em hexano. Obtém-se o composto de fórmula geral VI mediante cisão do grupo silanilo, por exemplo no seio de um solvente tal como éter dietílico por meio de fluoreto de tetrabutilamónio em THF.
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral V-A na qual o símbolo M representa um grupo l ,4-piperidinileno mediante reacção de um ácido de fórmula geral VIII com uma amina de fórmula geral IX :
VIII 29 VIII 29 w—
OH
HNCX^rT
ο IX
Podem converter-se tais compostos de fórmula geral V-A através dos compostos de fórmula geral V nos compostos correspondentes de fórmula geral II na qual o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno.
Obtêm-se os nitrilos de fórmula geral IV por exemplo mediante reacção de compostos de fórmula geral V-A (após cisão do grupo protector representado pelo símbolo W) com um cloreto de ácido de fórmula geral
Podem também preparar-se os nitrilos de fórmula geral IV na qual o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno mediante reacção de um ácido de fórmula geral Ln-COOH que é activado, por exemplo, com 2-cloro-4,6-drmetoxi--1,3,5-triazina e N-metilmorfolina, com uma amina de fórmula geral IX-A :
"Ο'-α^γ7 K’A ο
Um outro método para a preparação dos nitrilos de fórmula geral IV compreende a reacção de uma cetona de fórmula geral XI com um brometo de fórmula aeral XII 30
em que o símbolo T2 representa um grupo alquilo inferior e os símbolos X, Y, G, M e T1 têm os significados definidos antes. De acordo com uma variante, converte-se um cloreto de ácido de fórmula geral X através de um éster de fórmula geral XI, em que o símbolo T2 representa um grupo butilo-terc., com o brometo de fórmula geral XII num composto de fórmula geral XIII:
XIII e elimina-se por cisão o grupo t-butoxicarbonilo do composto de fórmula geral XIII.
Por hidrogenação de um nitnlo de fórmula geral IV na qual o símbolo W1 (em L11) representa um grupo NH, N-alquilo inferior ou alcoxi inferior-alquilo inferior-N, por exemplo sobre um catalisador de Pd/C em metanol/água/acetato de etilo obtém-se um composto de fórmula geral I na qual o grupo representado pelo símbolo A (em L) tem a fórmula geral A01 - A01
X=Y
Podem obter-se os compostos iniciais de fórmula geral Ln-COOH que são substituídos por grupos ciano em Rn através de uma reacção de Sandmeyer com o ácido substituído por amino correspondente. Podem preparar-se os ácidos iniciais de fórmula geral L115-COOH a partir do ácido 4-ciano-salicílico através de compostos de fórmula geral
XIV
Além disso, muitos dos exemplos a seguir contêm informação pormenorizada relativa à preparação de alguns compostos iniciais e intermediários.
Os compostos de fórmula geral I, os seus solvatos e os seus sais inibem não só a ligação do fibronogénio, da fibronectina e do factor de Willebrand ao receptor do friginogénio de plaquetas sanguíneas (glicoproteína Ilb/IIIa), mas também a ligação destes e de outras proteínas adesivas tais como vitronectina, colagénio e laminina nos receptores correspondentes na superfície de diferentes tipos de células. Os referidos compostos influenciam, por consequência, as interacções célula-célula e célula-matriz. Em particular, eles previnem a formação de trombos de plaquetas sanguíneas e podem ser utilizados no controlo e na prevenção de doenças tais como trombose, apoplexia, enfarto cardíaco, inflamação e arteriosclerose. Além disso, estes compostos exercem um efeito sobre as células de tumor na medida em que inibem as suas metastases. Por consequência, eles podem ser igualmente utilizados como agentes antitumor. Além disso, eles podem acelerar a cura de feridas. Visto que eles também previnem a degradação dos ossos, podem ser utilizados no tratamento da osteoporose. 32
Pode demonstrar-se a actividade dos compostos da seguinte maneira:
Após administração oral de um composto de acordo com a presente invenção a murganhos mistura-se o plasma ou uma sua diluição (1 parte) com plasma humano rico em plaquetas (PRP humanos, 3 partes). O volume de plasma de murganho que é necessário para inibir de 50 % a agregação plaquetária induzida por ADP nesta mistura é determinada num agregómetro. Divide-se este volume ((¾) pelo volume total da mistura e multiplica-se pela dose administrada. Os valores de DI50 assim extrapolados no quadro seguinte correspondem à dose de substância de ensaio que tem de ser administrada por via oral a fim de inibir de 50 % a agregação de plaquetas ex vivo induzida por ADP em PRP humano.
Produto do Exemplo 3 4 9 11 20 22 23 27 28 — 29 DI50 (mg/kg) 2,7 2,1 1,4 3,1 2,4 1,8 2,3· 4,3 0,3 1,0
Produto do Exemplo 30 32 33 35 36 38 40 41 49 50 DI50 (mg/kg) 3,9 0,2 0,6 °,5 . 0,5 2,9 0,6 0,2 1,2 1,3
Produto do Exemplo 51 53 60 63 72 76 80 85 DI50 (mg/kg) 3,9 1,5 0,3 1,1 2,7 0,2 0,7 0,4 33<Γ
íty
Conforme se mencionou anteriormente, os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I, um seu solvato ou um seu sal são também objectos da presente invenção, tal como o é um processo para a preparação de tais medicamentos o qual é caracterizado pelo facto de se transformar um ou mais dos referidos compostos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico em uma forma de administração galénica. Podem administrar-se os medicamentos por via entérica, por exemplo por via oral sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções, emulsões ou suspensões, ou por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios; ou sob a forma de uma pulverização. A administração pode, contudo, ser também efectuada por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções para injecção ou sob a forma de uma infusão.
Pode misturar-se a substância activa com excipientes inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Podem usar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, por exemplo, como tais excipientes para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os excipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos; dependendo da natureza da substância activa não são, contudo, necessários habitualmente quaisquer excipientes no caso de cápsulas de gelatina mole. Os excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e glicose; excipientes apropriados para
soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais, e excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilízantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes.
Para o controlo ou para a prevenção das doenças referidas anteriormente, a dose de substância activa pode variar entre limites afastados e será, como é evidente, ajustada aos requisitos individuais de cada caso em particular. De uma maneira geral, no caso da administração oral uma dose de cerca de 0,1 a 20 mg/kg, de preferência de cerca de 0,5 a 4 mg/kg, por dia deverá ser apropriada para adultos, embora o limite superior que se acaba de indicar possa também ser excedido caso se julgue ou considere indicado.
Exemplo 1
Adiciona-se 0,2 ml de iodotrimetilsilano em 2 ml de diclorometano a uma solução de 0,5 g de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionil)--fenoxiacetato de etilo em 2,5 ml de diclorometano e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Trata-se a solução reaccional com 30 ml de HC1 em metanol (4N) e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 5 ml de piridina e agita-se com 275 mg de cloridrato do cloreto de p-amidinobenzoílo à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtra-se a suspensão com aspiração, concentra-se a água mãe e cromatografa-se o resíduo da evaporação sobre gel de sílica silidado RP18 (gradiente de THF/água). Obtêm-se 222 mg de cloridrato de (S)-4-[2-[4-(amino--imino-metil)-benzoílamino]-3-fenil-propionil]-fenoxiacetato de metilo, [cc]20D = +31,1° (c = 1, metanol).
Pode preparar-se o composto inicial da maneira seguinte : a) Adicionam-se 29 ml de t-butil-lítio (1,4M em pentano) a uma solução de 11,5 g de p-bromo-terc.-butoxidimetilsililfenol em 160 ml de THF à temperatura de -78°C com a exclusão da água e agita-se a mistura à temperatura de -78°C durante 15 minutos. Em séguida, trata-se a solução à temperatura de -78°C com 4 g de (S)-2--terc.-butoxicarbonilamino-N-metoxi-N-metil-3-fenil-propionamida em 40 ml de THF, agita-se à temperatura de -78°C durante 1 hora e despeja-se em 300 ml de ácido fosfórico 1M. Extrai-se a fase aquosa com éter, lavam-se as fases etéreas com uma solução saturada de NaCl, secam-se e concentram-se. Após cromatografia do resíduo da evaporação sobre gel de sílica (hexano/ácetato de etilo a 9:1) obtêm-se 2,95 g de (S)-[l-benzil-2-(4-terc.-butil-dimetil-silaniloxi-fenil)-2-oxo-etil]--carbamato de terc.-butilo sob a forma de um óleo incolor, [ct]20D = +40,3° (c = 0,8, clorofórmio). b) Agita-se uma solução de 2,24 g do produto de a) em 30 ml de THF à temperatura ambiente durante 16 horas com 0,75 g de fluoreto de césio em 2,5 ml de água e concentra-se a mistura. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1) proporciona 2,47 g de ((S)-[l-benzil-2-(4-hidroxi--fenil)-2-oxo-etil]-carbamato de terc.-butilo, [oc]D20 - +67,0° (c = 0,7, clorofórmio). c) Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas uma suspensão de 2,44 g do produto obtido a partir de b), 2,39 g de bromo-acetato de etilo e 2,97 g de 36
carbonato de potássio em 20 ml de DMF, elimina-se o precipitado mediante filtração com aspiração e concentra-se a água mãe. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5: 1) proporciona 7,44 g de (S)-4-(2-terc.-butoxi-carbonilamino-3-fenil-propionil)-fenoxi-acetato de etilo, [a]D20 = +40,6° (c = 1, clorofórmio).
Exemplo 2
Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentra-se uma solução de 263 mg de 4-terc.-butoxicarbonilammoacetil-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo em 10 ml de diclorometano e 5 ml de ácido trifluoroacético e depois concentra-se. Suspende-se o resíduo em éter, eliminam-se os cristais mediante filtração com aspiração, dissolve-se em 5 ml de piridina e agita-se à temperatura ambiente com 219 mg de cloridrato do cloreto de amidinobenzoílo durante 18 horas. A concentração da solução reaccional e a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica sililado RP18 (gradiente de THF/água) proporciona 35 mg de 4-[4-(amino--imino-metil)-benzoílamino-acetil]-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo, EM (EI) : 414 (M+H)+.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) Agita-se à temperatura de 50°C durante duas horas uma suspensão de 476 mg de (R,S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil-carbamato de terc.-butilo, 287 mg de cloroacetato de (2-metoxi-etilo) e 260 mg de carbonato de potássio em 13 ml de DMF, arrefece-se até à temperatura ambiente e dilui-se com 100 ml de água. Extrai-se a fase aquosa com éter, lavam-se as fases etéreas com uma solução saturada de NaCl, seca-se e concentra-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de
sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) proporciona 349 mg de (R,S)-4-(2-terc.-butoxi--carbonilammo-l-hidroxi-etil)-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo, EM (EI) : 312 (M-57). b) A oxidação de 316 mg do produto obtido a partir de a) em 10 ml de diclorometano com 224 mg de cloroformato de piridina durante 3 horas à temperatura ambiente proporciona, após concentração da solução reaccional e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1, 1:2), 284 mg de 4-terc.-butoxicarbomlaminoacetilfenoxiacetato de 2-metoxi-etilo. EM (EI) : 294 (M-73).
Exemplo 3
Agita-se à temperatura de 0°C uma solução de 550 mg de (S)-4-(2-terc.--butoxicarbonilaminopropionil)-fenoxiacetato de ciclopropilmetilo em 10 ml de diclorometano com 0,2 ml de iodeto de trimetilsililo durante 15 minutos, trata-se com 0,5 ml de HC1 em dioxano (4M) e concentra-se. Faz-se reagir o resíduo com 330 mg de cloridrato do cloreto de p-amidinobenzoílo por uma maneira análoga à descrita no exemplo 1. Após cromatografia do produto bruto sobre gel de sílica sililado RP 18 (gradiente de THF/água) obtêm-se 313 mg de (S)-4-[2-[4-(amino--imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de ciclopropilmetilo cloridrato (1:0,4) lodidrato (1:0,6), P.F. 125°C,[a]D20 = + 56,6° (c = 0,5, DMSO).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) Adicionam-se gota a gota 94 ml de n-butil-lítio (1,6M em hexano) a uma solução de 43,05 g de p-bromo-terc.-butildimetilsilil-fenol em 150 ml de THF a -78°C com exclusão da água e agita-se a mistura à temperatura de -78°C durante 15
minutos. Em seguida, adicionam-se 11,61 g de (S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-N--metoxi-N-metil-propionamida em 150 ml de THF à temperatura de -78°C no decurso de 30 minutos, agita-se à temperatura de -78°C durante meia hora e despeja-se a solução reaccional em 400 ml de ácido fosfórico 1M. Extrai-se a fase aquosa com éter, lavam-se as fases etéreas com uma solução saturada de NaCl, seca-se e concentra-se. Após cromatografia do resíduo da evaporação sobre gel de sílica (hexano / acetato de etilo a 9:1) obtêm-se 17,85 g de (S)-l-(4-terc-butil-dimetil-silaniloxi-benzoíl)-etilcarbamato de terc.-butilo sob a forma de um óleo incolor, Rf= 0,43 (hexano/acetato de etilo a 5:1). b) Adicionam-se 47 ml de fluoreto de tetrabutilamónio (1M em THF) a uma solução de 17,85 g do produto obtido a partir de a) em 180 ml de éter e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Extrai-se a solução reaccional com ácido fosfórico 1M, lava-se com uma solução saturada de NaCl, seca-se e concentra-se. Obtêm-se 12,03 g de etilcarbamato de (S)-l-(4-hidroxi-benzoílo), P.F. 166 - Í68°C, [a]D20 = +24,9° (c = 1, clorofórmio). c) A reacção de 400 mg do produto obtido a partir de b) com bromoacetato de ciclopropilmetilo de maneira análoga à descrita no exemplo lc proporciona, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:1), 580 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-propionilo)-fenoxiacetato de ciclopropilmetilo [α]ο20 = +12,4° (c = 0,9, clorofórmio).
Exemplo 4
Por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3, fazem-se reagir 500 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-propionil)-fenoxiacetato de cico-hexilo y<£ / >ó 39 com 0,17 ml de iodeto de trimetilsililo e em seguida com 320 mg de cloridrato do cloreto de p-amidinobenzoílo e obtém-se, após cromatografía sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água), 330 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)--benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de ciclo-hexilo cloridrato (1:0,6) iodidrato (1:0,4), P.F. 110°C, [cc]D20 - +56,7° (c = 0,55, DMSO).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : A reacção de 530 mg de (S)-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etilcarbamato de terc.-butilo com 660 mg de bromoacetato de ciclo-hexilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo lc proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5:1), 735 mg de (S)-4-(2-terc,-butoxicarbonilamino--propionil)-fenoxiacetato de ciclo-hexilo, [oc]d20 - +12,0° (c = 0,5, clorofórmio).
Exemplo 5
Tal como no exemplo 3, fazem-se reagir 680 mg de (S)-4-[2-terc.-butoxi-carbonil-amino-propionil)-fenoxiacetato de tetra-hidropiran-4-ilo com 1,7 ml de iodeto de trimetilsililo (1M em diclorometano) e em seguida com 438 mg de cloridrato do cloreto de p-amidinobenzoílo para se obter, após cromatografía sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água), 430 mg de (S)-4-[2-[4-(amino--imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de tetra-hidropiran-4-ilo cloridrato (1:0,8), iodidrato (1:0,4), [a]D20 = +50,3° (c = 1, sulfóxido de dimetilo).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacção de 530 mg de (S)-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etilcarbamato de terc.-butilo com 670 mg de bromoacetato de 4-tetra-hidropiranilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo lc proporciona, após cromatografía sobre gel de 40 sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1), 736 mg de (S)-4-(2-terc.-butixocarbonilamino--propionil)-fenoxiacetato de tetra-hidropiran-4-ilo, [a]D20 = +11,1° (c = 0,7, clorofórmio).
Exemplo 6
Agita-se uma solução de 120 mg de cloridrato de (S)-4-[2-[4-(amino--imino-metil)-benzoílamino]-3-fenil-propionil]-fenoxiacetato de metilo e 80 mg de hidróxido de sódio em 20 ml de metanol e 5 ml de água à temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos, acidifica-se com HC1 IN e concentra-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica sililado RP18 (gradiente de THF/água) proporciona 60 mg de ácido (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-fenil--propionilj-fenoxiacético, P.F. > 200°C, EM (ISP): 446 (M+H)~.
Exemplo 7 A reacção de 800 mg de 4-[(S)-3-terc.-butoxi-2-terc.-butoxicarbonil-amino-propionil]-fenoxiacetato de etilo com 450 mg de iodeto de trimetilsililo e 497 mg de cloridrato do cloreto de p-amidinobenzoílo por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3 proporciona, após cromatografia sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água), 540 mg de 4-(S)-2-[4-(amino-imino-metil)-benzoíl-amino]-3-terc.-butoxi-propionil]-fenoxiacetato de etilo cloridrato (1:0,5) iodidrato (1:0,4), P.F. 144°C, [a]D20 = +34,2° (c = 0,5, DMSO).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) Agita-se uma suspensão de 10 g do sal de diciclo-hexilamónio de N-terc.-butoxicarbonil-O-terc.-butil-L-serina em 100 ml de THF à temperatura ambiente com 5,5 ml de N-metil-morfolina, 10,3 g de HBTU e 2,2 g de cloridrato de 41 Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina durante 21 horas, e concentra-se. A cromatografía do resíduo sobre gel dé sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1) proporciona 6,02 g de (S)-2-terc.-butoxi-l -(N-metoxi-N-metil-carbamoíl)-etilcarbamato de terc.-butilo [a]D20 = +18,6° (c = 0,65, clorofórmio). b) Faz-se reagir uma solução de 3,7 g do produto resultante da fase a) por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3a com 7,82 g de p-bromo-terc.--butildimetilsililfenol. e 26 ml de terc.-butil-lítio (1,4M em pentano). A cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5:1) proporciona 3,58 g de (S)-2-terc.-butoxi-l-(4-terc.-butil-dimetil-silaniloxi-benzoíl)--etilcarbamato de terc.-butilo, [a]D20 = +28,3° (c = 0,6, clorofórmio). c) Realiza-se a cisão do grupo protector do radical sililo a partir de 2,5 g do produto obtido a partir de b) com 840 mg de fluoreto de césio de acordo com o exemplo lb. Após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:1) obtém-se 1,08 ,g de (S)-2-terc.-butoxi-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etilcarbamato de terc.-butilo, [α]02υ = +41,5° (c = 1, clorofórmio). d) A reacção de 1 g do produto obtido a partir de c) com 0,5 ml de bromoacetato de etilo e 1,23 g de carbonato de potássio por uma maneira análoga à descrita no exemplo lc) proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:1), 1,19 g de 4-[(S)-3-terc.-butoxi-2-terc.-butoxi-carbonil-amino-propionil]-fenoxiacetato de etilo, [cc]d20 = +27,3° (c = 0,8, clorofórmio).
Exemplo 8
Por uma maneira análoga à descnta no exemplo 3, fazem-se reagir 778
42 mg de (S)-4-[2-terc.-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-fenoxi-acetato de etilo com 0,28 ml de iodeto de trimetilsililo e 450 mg de cloreto de p-amidinobenzoílo e cromatografa-se o produto bruto sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água). Obtêm-se 272 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino--metil)-benzoílamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-fenoxiacetato de etilo cloridrato (1:0,3) iodidrato (1:0,3), P.F. 129°C, [a]D20 = +20,0°, (c = 0,6, DMSO).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacção de 3,5 g de (S)-l-(N-metoxi-N-metil-carbamoíl)-2-(4--metoxi-fenil)-etilcarbamato de terc.-butilo com 8,9 g de p-bromo-terc.-butil--dimetilsililfenol e 22,2 ml de terc.-butil-lítio (1,4M em pentano) de acordo com o exemplo 3a e a cromatografía do resíduo da evaporação sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5:1) proporciona 3,66 g de (S)-l-[4-(terc.-butil-dimetil--silaniloxi)-benzoíl]-2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamato, [a]p20 = +23,8° (c = 0,5, clorofórmio). b) Desprotege-se uma solução de 2,5 g do produto resultante de a) tal como se descreveu no exemplo 3b). Após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:1, 2:1) obtêm-se 1,42 g de (S)-l-(4-hidroxi-benzoíl)-2--(4-metoxi-fenil)-etilcarbamato de terc.-butilo, P.F. 133 - 135°C, [a]D20 = +47,3° (c = 0,9, clorofórmio). c) A reacção de 1,0 g do produto resultante da fase anterior com bromoacetato de etilo de acordo com o exemplo lc) e a cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1) proporciona 1,21 g de (S)-4-[2--terc.-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-fenoxiacetato de etilo, P.F. 43 95 - 97°C, [a]D20 = + 22,6° (c = 0,5, clorofórmio).
Exemplo 9
Trata-se uma solução de 300 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-terc.-butoxi-propionil]-fenoxiacetato de etilo cloridrato (1:0,5) iodidrato (1:0,4) em 3 ml de diclorometano com 1 ml de ácido trifluoroacético, agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas e concentra-se. A cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (clorofórmio/etanol/água a 60:30:5) proporciona 100 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-hidroxi-propionil]-fenoxi-acetato trifluoroacetato de etilo, [a]D20 = +52,0° (c = 0,3, sulfóxido de dimetilo).
Exemplo 10
Agita-se uma solução de 260 mg de (S)-4-[2-(4-terc.-butoxicarbonil-ammometil-benzoílamino)-propionil]-fenoxiacetato de etilo em 3 ml de diclorometano e 1,5 ml de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente durante 1 hora e concentra-se. O resíduo corresponde a 260 mg de (S)-4-[2-(4-aminometil--benzoílamino)-propionil]-fenoxiacetato de etilo, [a]D20 = +43,0° (c = 0,3, DMSO).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacção de 530 mg de (S)-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etilcarbamato de terc.-butilo com bromoacetato de etilo analogamente ao que se descreveu no exemplo 1 c) proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5:1), 582 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-propionil)-fenoxiacetato de etilo, [a]D20 = -1,8° (c = 0,5, etanol). b) A desprotecção de 620 mg do produto resultante de a) por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3 proporciona o cloridrato de (S)-4-(2- -amino-propionil)-fenoxiacetato de etilo que se faz reagir em seguida como o produto bruto. Faz-se reagir uma solução de 443 mg, de ácido 4-terc.-butoxi--carbonilaminometil-benzóico e 0,43 ml de N-metilmorfolina em 5 ml de THF com 800 mg de HBTU a 0°C, agita-se à temperatura de 0°C durante 1 hora e em seguida adiciona-se a 0,3 ml de N-metilmorfolina e dissolve-se o (S)-4-(2-amino-propionil)--fenoxiacetato de etilo citado anteriormente em 6 ml de THF. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e meia concentra-se a solução e cromatografa—se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1). Obtêm-se 463 mg de (S)-4-[2-(4-terc.-butoxicarbonilaminometil-benzoílamino)--propionilj-fenoxi-acetato de etilo, [a]D20 = +50,0° (c = 0,5, clorofórmio).
Exemplo 11
Agita-se uma solução de 630 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)--benzoílamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-fenoxiacetato de etilo cloridrato (1:0,3) iodidrato (1:0,3) (Exemplo 8) e 330 mg de hidróxido de sódio em 15 ml de água e 30 ml de etanol à temperatura ambiente durante 3 horas e concentra-se em seguida. Após cromatografia sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água) obtêm-se 32 mg de ácido (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-fenoxiacético, microanálise : calculada C 65,68, H 5,30, N 8,84; encontrada C 65,77, H 5,12, N 8,73.
Exemplo de referência 12
Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas e concentra-se uma solução de 1 g de (S)-4-[2-[4-(terc.-butoxicarbomlamino-imino-metil)-benzoíl-amino]-3-metil-butinl]-fenoxiacetato de etilo em 10 ml de diclorometano e 5 ml de
ácido trifluoroacético. A cromatografia sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água) proporciona 789 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoíl-amimo]-3-metil-butiril]-fenoxiacetato-trifluoroacetato de etilo. P.F. 202°C, [cc]D20 =+95,5° (c = l,DMSO).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) Faz-se reagir 2,6 g de (S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-N-metoxi-N,3--dimetil-butiramida com 8,6 g de p-bromo-terc.-butildimetilsililfenol por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3a). Após cromatografia sobre 200 g de gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 95:5) obtêm-se 3,0 g de (S)-l-(4-terc.-butil--dimetil-silaniloxi-benzoíl)-2-metil-propilcarbamato de terc.-butilo, [a]D20 = +83,0° (c - 0,5, clorofórmio). b) A cisão do grupo protector a partir de 3,0 g do produto resultante de a) por uma maneira análoga à descnta no exemplo 3b) proporciona 1,88 g de (S)-l-(4--hidroxi-benzoíl)-2-metil-propilcarbamato de terc.-butilo, [α]ο2° = +107,9° (c = 0,7, clorofórmio). c) A reacção de 1,88 g do produto resultante de b) com bromoacetato de etilo tal como descrito no exemplo 1 c) e a cromatografia subsequente sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5:1), proporciona 2,02 g de (S)-4-(2-terc.-butoxi-carbonilamino-3-metil-butiril)-fenoxiacetato de etilo, [cc]D20 = +86,1° (c = 1, clorofórmio). d) Adicionam-se 13,96 g de dicarbonato de di-terc.-butilo em 70 ml de dioxano à temperatura de 0°C a uma suspensão de 7 g de ácido 4-amidinobenzóico em 120 ml de dioxano e 88 ml de NaOH IN e agita-se em seguida a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e meia. Elimina-se o precipitado mediante filtração com aspiração, extrai-se a água mãe duas vezes com 100 ml de éter, ajusta-se a pH 6 com HC1 IN e concentra-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica sililado RP18 (gradiente de THF/água) proporciona 4,2 g de ácido N-terc.-butoxicarboniI-4-amidinobenzóico, P.F > 200°C. e) Adicionam-se 410 μΐ de iodeto de trimetilsililo a uma solução de 1,14 g de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-fenoxiacetato de etilo em 10 ml de diclorometano anidro à temperatura de 0°C, agita-se à temperatura de 0°C durante 15 minutos, trata-se a solução amarela com 1,5 ml de HC1 em dioxano (4N) e evapora-se em seguida o solvente. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de THF, trata--se com 793 mg de ácido N-terc.-butoxicarboml-4-amidinobenzóico, 1,0 ml de trietilamina e 1,33 g de HBTU e agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentra-se a suspensão resultante e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica. Obtém-se 1,07 g de (S)-4-[2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoíl-amino]-3-metil-butiril]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP) : 526 (M+H)\
Exemplo 13
Por analogia com o exemplo 12, a partir de 250 mg de (S)-4-[2-[4-(terc.--butoxicarbonil-amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-[4-(2 - metoxi - etoxi) - fenil]--propionilj-fenoxiacetato de etilo e cromatografia sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água) obtêm-se 66 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo, EM (ISP): 548 (M+H)+.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacção de transferência de fase de 2,2 g de (S)-2-(4-hidroxi-fenil)--l-(metoxi~metil-carbamoíl)-etilcarbamato de terc.-butilo com 2,5 g de éter 2-cloro—etil-metílico em 10 ml de tolueno e 10 ml de NaOH a 50 % na presença de 50 mg de hidrogeno-sulfato de tetra-butilamónio termina decorrida 1 hora. Extrai-se a fase aquosa com éter, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de NaCl, secam-se e concentram-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica proporciona 1,11 g de (S)-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-l-(metoxi-metil-Carbamoíl)—etilcarbamato de terc.-butilo, [a]D20 = +17,6° (c = 1, clorofórmio). b) Mediante reacção de 1 g do produto da fase anterior de acordo com o exemplo 3a) obtêm-se, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 9:1), 326 mg de (S)-l-[4-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-benzoíl]-2-[4-(2--metoxi-etoxi)-fenil]-etilcarbamato de terc.-butilo, EM (ISP): 530 (M+H). c) Mediante reacção com 310 mg do produto resultante da fase b) tal como no exemplo 3b e alquilaçao do produto por uma maneira análoga à descrita no exemplo 1c obtêm-se, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1), 273 mg de (S)-4-[2-terc.-butoxicarbonilamino-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]--propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 502 (M+H)~. d) A reacção de 250 mg do produto da fase anterior de acordo com o exemplo 12e conduz, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2), a 267 mg de (S)-4-[2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoílamino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP) : 648 (M+H) .
Exemplo de referência 14 7
Trata-se uma solução de 400 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)--benzoílamino]-3-metil-butiril]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo (Exemplo 12) em 65 ml de etanol e 17 ml de água com 200 mg de NaOH, agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora, acidifica-se com 7 ml de HC1 IN e concentra-se. Após cromatografia sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água) o resíduo proporciona 287 mg de cloridrato do ácido (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoíl-amino]-3-metil-butiril]-fenoxiacético (1:0,4), EM (ISP) : 398 (M+H)r.
Exemplo 15
Adicionam-se 66 mg de cloroformato de 2-metoxi-etilo a uma suspensão de 250 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-hidroxi-propionil]--fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo em 4 ml de diclorometano e 4 ml de uma solução saturada de Na2C03 e agita-se em seguida a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, lavam-se as fases diclorometânicas com água, secam-se e concentram-se. Após cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (acetato de etilo) obtêm-se 55 mg de (S)-4-[3-hidroxi-2--[4-[imino-(2-metoxi-etoxicarbonilammo)-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxi-acetato de etilo, E.M. (ISP): 516 (M+H)+.
Exemplo 16
Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas e concentra-se uma solução de 200 mg de (S)-4-[3-terc.-butoxi-2-[4-terc.-butoxicarbonil-amino-imino--metil)-benzoílamino]-propionilj-fenoxiacetato de terc.-butilo em 2 ml de diclorometano e 1 ml de ácido trifluoroacético. Suspende-se o resíduo em metanol. isola-se mediante centrifugação e lava-se com éter. Obtêm-se 41 mg de 49 trifluoroacetato do ácido (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-hidroxi--propionilj-fenoxiacético, E.M. (ISN) : 384 (M-H)\
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacção de 1,35 g de (S)-2-terc.-butoxi-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etil--carbamato de terc.-butilo com bromoacetato de terc.-butilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo lc proporciona 417 mg 1,19 g de (S)-4-(2-terc-butoxi-carbonilamino-3-terc.-butoxi-propionil)-fenoxiacetato de terc.-butilo, (ISN) : 450 (M-H)'. b) A reacção de 400 mg do produto da fase anterior com ácido N-terc.— butoxicarbonil-4-amidinobenzóico tal como no exemplo 12a proporciona, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1), 230 mg de (S)-4-[3--terc.-butoxi-2-[4-(terc.-butoxicarboml-amino-imino-metil)-benzoílammo]-propionil]—fenoxiacetato de terc.-butilo, EM (ISN): 596 (M-H)'.
Exemplo 17 A reacção de 100 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--3-hidroxi-propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo (Exemplo 9) com 54 μΐ de cloroformato de isobutilo tal como no exemplo 15 proporciona, após cromatografia (acetato e etilo), 65 mg de (S)-4-[3-hidroxi-2-[4-(imino-isobutoxi-carbonilamino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, [a]D20 = +47,0° (c = 0,7, DMSO).
Exemplo 18
Mediante reacção de 170 mg de (S)-4-[2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino--imino-metil)-benzoílarnino]-3-metoxi-propionil]-fenoxiacetato de etilo com ácido
trifluoroacético tal como no exemplo 12 e cristalização do resíduo com éter obtêm-se 124 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoilamino]-3-metoxi--propionil]-fenoxi-acetato trifluoroacetato de etilo, EM (ISP): 428 (M+H)”.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacçao de 1,18 g de (S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-N,3-dimetoxi--N-metil-propionamida com p-bromo-terc.-butildimetilsililfenol por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3 a proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 8:1), 872 mg de (S)-l-[4-(terc.-butil-dimetil--silaniloxi)-benzoíl]-2-metoxi-etilcarbamato de terc.-butilo, EM (ISP): 410 (M+H)~. b) A cisão do grupo protector do radical sililo a partir de 850 mg do produto da fase anterior de acordo com o exemplo 3b e a alquilação do produto de acordo com o exemplo lc conduz a 546 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino--3-metoxi-propionil)-fenoxiacetato de etilo, EM (EI): 308 (M-73). c) A reacção de 530 mg do produto da fase anterior com ácido N-terc.--butoxicarbonil-4-amidinobenzóico de acordo com o processo descrito no exemplo 12e e a cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) proporciona 170 mg de (S)-4-[2-[4-(terc,-butoxicarbonil-amino-imino-metil)-benzoílamino]-3--metoxi-propionilj-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 528 (M+H)".
Exemplo 19 A partir de 510 mg de (S)-4-[3-terc.-butoxi-2-[4-(terc.-butoxicarbonil--amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de (S)-sec-butilo obtêm-se de acordo com o exemplo 12 e após cromatografía do produto bruto sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água) 280 mg de (S)-4-[2-[4-(amino- -imino-metil)-benzoilamino]-3-hidroxi-propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de (S)-sec-butiio, P.F. 85-87°C, [a]D20 = +55,7° (c = 0,3, sulfóxido de dimetilo).
Pode preparar-se o composto inicial da maneira seguinte : a) A partir de 790 mg de (S)-2-terc.-butoxi-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etil-carbamato de terc.-butilo obtêm-se com bromoacetato de (S)-sec-butilo de acordo com o exemplo 1 c e após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 9:1) 780 mg de (S)-4-(3-terc.-butoxi-2-terc.-butoxicarbonilamino-propionil)-fenoxi-acetato de (S)-sec-butilo, [a]D20 = +35,3° (c = 0,45, clorofórmio). b) A reacção de 720 mg do produto da fase anterior com 510 mg de ácido N-terc.-butoxi-carbonil-4-amidmobenzóico por uma maneira análoga à descrita no exemplo 12e proporciona, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo (3:1, 2:1), 570 mg de (S)-4-[3-terc.-butoxi-2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino--imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de (S)-terc.-butilo [a]D20 = +51,3o (c = 1, clorofórmio).
Exemplo 20 A partir de 650 mg de (2S,3R)-4-[3-terc.-butoxi-2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoílamino]-butiril]-fenoxiacetato de etilo obtêm-se de acordo com o exemplo 12 e após cromatografia sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água) 350 mg de (2S,3R)-4-[2-[4-(amino-imino--metil)-benzoílamino]-3-hidroxi-butiril]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo, P.F. 95-97°C, [a]D20 = +98,8° (c - 0,4, DMSO).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A partir de 15 g de (lS,2R)-2-terc.-butoxi-l-carboxi-propilcarbamato % . 52 de terc.-butilo obtêm-se por analogia com o exemplo 7a, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5:1, 3:1), 11,19 g de (lS,2R)-2-terc.-butoxi-l--(metoxi-metil-carbamoíl)-propilcarbarnato de terc.-butilo, [a]D20 = +30,0° (c = 0,7, clorofórmio). b) A reacção de 17 g do produto da fase anterior com p-bromo-terc --butildimetil-sililfenol por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3a proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 9:1), 4,76 g de (lS,2R)-2-terc.-butoxi-l-[4-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-benzoíl]-propil-carbamato de terc.-butilo, [a]o20 = +61,0° (c = 0,3, clorofórmio). c) A cisão do grupo protector do radical sililo a partir de 4,7 g do produto da fase anterior de acordo com o exemplo 3b e a alquilação do produto de acordo com o exemplo lc conduz, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5:1), a 3,34 g de (2S,3R)-4-(3-terc.-butoxi-2-terc.-butoxicarbonilamino--butiril)-fenoxiacetato de etilo, [a]D20 = +71,0° (c = 0,3, clorofórmio). d) A reacção de 1,09 g do produto da fase anterior com o ácido N-terc --butoxicarbonil-4-amidinobenzóico de acordo com o exemplo 12e e a cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1, 1:1) proporciona 660 mg de (2S,3R)-4-[3-terc. - butoxi - 2 - [4-(terc.-butoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoíl-amino]-butiril]-fenoxiacetato de etilo, [cc]d2° = +126,0° (c = 0,3, clorofórmio).
Exemplo 21 A partir de 2 g de (S)-4-[2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoílamino]-3-terc.-butoxi-propionil]-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo obtêm-se, após desproteeção por uma maneira análoga à descrita no exemplo 12 e 53 cromatografía sobre gel de sílica siliíada RP18 (gradiente de THF/água), 600 mg de (S)-4-[2 - [4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-3-hidroxi-propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de 2-metoxi-etilo, P.F. 174°C, [a]D20 = +51,6o (c = 0,5, DMSO).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A alquilaçao de 1,64 g de (S)-2-terc.-butoxi-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etiI--carbamato de terc.-butilo com bromoacetato de 2-metoxi-etilo de acordo com o exemplo 1c conduz, após cromatografía sobre gel de sílica, a 1,58 g de (S)-4-[3--terc.-butoxi-2-terc.-butoxicarbomlamino-propionil]-fenoxiacetato de 2-metoxi--etilo, EM (ISP) : 454 (M+Hf. b) A reacção de 1,55 g do produto da fase anterior com ácido N-terc --butoxicarbonil-4-amidinobenzóico de acordo com o exemplo I2e e a cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1, 1:1) proporciona 2,0 g de (S)-4-[2 - [4-(terc.-butoxicarbonil-ammo-immo-metil)-benzoílamino]-3-terc.-butoxi--propionilj-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo, EM (ISP): 600 (M+H)\
Exemplo 22 A partir de 4,7 g de (S)-4-[2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino-imino-metil)--benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo obtêm-se de acordo com o exemplo 12 e cromatografía sobre gel de sílica siliíada RP18 (gradiente de THF/águâ) 1,67 g de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo, [ct]D20 = +60,0° (c = 0,4, DMSO).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacção de 3,98 g de (S)-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etilcarbamato de terc.-butilo com 3,25 g de bromoacetato de 2-metoxi-etilo por uma maniera análoga 54 54
à descrita no exemplo lc proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1), 3,31 g de (S)-4-(2-terc.-butoxi-carbonilamino--propionil)-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo, Rf = 0,29 (hexano/acetato de etilo a 1:1). b) A reacção de 3,3 g do produto da fase anterior de acordo com o exemplo 12e conduz, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2), a 4,76 g de (S)-4-[2-[4-(terc.-butoxicarbomlamino-imino-metil)-benzoíl-amino]-propionil]-fenoxiacetato de 2-metoxi-etilo EM (ISP) : 528 (M+H)'.
Exemplo 23 A reacção de 199 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo com cloroformato de etilo de acordo com o exemplo 15 conduz, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2), a 137 mg de (S)-4-[2-[4-(etoxicarbonilamino-imino--metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxi-acetato de etilo EM (ISP) : 470 (M+H)^.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacção de 530 mg de (S)-l-(4-hidroxi-benzoíl)-etilcarbamato de butilo-terc. com bromoacetato de etilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo lc proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 5:1), 582 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-propionil)-fenoxiacetato de etilo, [cc]d20 = -1*8° (c = 0,5, etanol). b) A reacção de 702 mg do produto resultante de a) com ácido N-terc.--butoxicarbonil-4-amidino-benzóico e a cisão do grupo protector de acordo com o exemplo 12 proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água), 487 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoíl-amino]-propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo, P.F. 180°C, [a]D20 = +54,2° (c - 0,6, DMSO).
Exemplo 24 A cisão dos grupos protectores em 1 g de (E,Z)-(S)-4-[3-acetoxi-2-[4--[(di-terc.- butoxicarbonilamino) - terc.-butoxicarbonilamino-metil]-benzoílamino]--propiomlj-fenoxiacetato de etilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo 12 proporciona, após cristalização com éter, 760 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino--metil)-benzoílamino]-3-acetoxi-propionil]-fenoxi-acetato trifluoroacetato de etilo, EM (ISP) . 456 (M+H)".
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) Agita-se uma solução de 440 mg de 4-[(S)-3-terc.-butoxi-2-terc--butoxicarbonilamino-propionilj-fenoxiacetato de etilo em 10 ml de diclorometano com 0,28 ml de iodeto de trimetilsililo à temperatura ambiente durante 3 horas, trata-se com 1 ml de HC1 em dioxano (cerca de 4M) e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de THF, trata-se com 464 mg de ácido (E,Z)-4-(tri-terc.-butoxicarbonil-amidino)-benzóico, 253 mg de N-metilmorfolina [e], 379 mg de HBTU e agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentra-se a suspensão resultante e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1). Obtêm-se 320 mg de (E,Z)-(S)-4-[2-[4-[(di-terc.-butoxicarbonil-amino)-terc,-butoxicarbonilimino-metil]-benzoílamino]-3-hidroxi-propionil]-fenoxi-acetato de etilo, EM (ISP): 714'(Μ-ί-Η)\. b) A acetilação de 1,42 g do produto da fase anterior com 0,156 ml de *56
cloreto de acetilo na presença de 223 mg de trietilamina em 30 ml de éter durante 1 hora à temperatura ambiente proporciona uma suspensão. Elimina-se o precipitado mediante filtração com aspiração, concentra-se a água mãe e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica. Obtêm-se 1,13 g de (E,Z)-(S)-4-[3-acetoxi-2-[4-[(di--terc.-butoxicarbonilamino) - terc. - butoxicarbonil - imino - metil] - benzoílamino]--propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 756 (M+H)~.
Exemplo 25 A reacção de 1 g de 4-[4-(amino-imino-metil)-benzoílaminoacetil]--fenoxiacetato de metilo (Exemplo 25 em EP 0 381 033) com cloroformato de etilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo 15 proporciona, após cristalização em metanol/THF, 810 mg de 4-[4-(etoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoílamino-acetil]-fenoxiacetato de metilo, EM (ISP) : 442 (M+H)\
Exemplo 26 A partir de 400 mg de (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(di-terc.-butoxicarboml-amino)-terc. - butoxicarbonilimino -metil]-benzoílamino]-3-metilsulfanil-propionil]--fenoxiacetato de etilo obtêm-se, após cisão dos grupos protectores de acordo com o exemplo 12 e cristalização com éter, 190 mg de (R,S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)--benzoílamino]-3-metilsulfanil-propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo, EM (ISP) : 444 (M+H)+.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte :
Agita-se à temperatura ambiente durante 45 minutos uma suspensão de 713 mg de (E,Z)-(S)-4-[3-acetoxi-2-[4-[(di-terc.-butoxicarbonilamino)-terc.-butoxicarbomlaminop-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxi-acetato de etilo 57 (Exemplo 24b) e 140 mg de metanotiolato de sódio em 10 ml de acetonitrilo. Elimina-se o material insolúvel mediante filtração com aspiração, evapora-se a água mãe e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1). Obtêm-se 407 mg de (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(di-terc.-butoxicarbonilamino)-terc.--butoxicarbonilimino-metil]-benzoílamino]-3-metilsulfanil-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (EI): 744 (M+H)'.
Exemplo 27 A partir de 119 mg de (R,S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--3-metilsulfaml-propioml]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo obtêm-se por uma maneira análoga à descrita no exemplo 15 com 28 mg de cloroformato de etilo e cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:3) 78 mg de (R,S)-4--[2-[4-(etoxicarbonilammo - immo-metil)-benzoílamino]-3-metilsulfanil-propionil]--fenoxiacetato de etilo, EM (EI): 516 (M+H)-.
Exemplo 28 A reacção de 511 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propionilj-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo com cloroformato de 2-metoxi--etilo por uma maneira análoga à descrita no Exemplo 15 e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetatò de etilo a 1:2) proporciona 280 mg de (S)-4-[2-[4-[imino-2-(metoxi-etoxicarbonilamino)-metil]-benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de etilo, EM (ISP) : 500 (M+H)-.
Exemplo 29 A cisão dos grupos protectores em 850 mg de (S)-4-[2-(4-etoxi--carbonilmetoxi-fenil)-1 -meti 1 -2-oxo-etilcarbamoí Imetoxi] -piperidina-1 -carboxilato 58 de terc.-butilo por uma maneira análoga à descrita no Exemplo 12 proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água), 437 mg de (S)-4-(2-piperidin-4-iloxiacetilamino-propionil)-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo (sic), EM (ISP) : 393 (M+H)\
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte :
Agita-se à temperatura de 0°C uma solução de 702 mg de (S)-4-(2-terc-butoxicarbonilamino-propionil)-fenoxiacetato de etilo em 10 ml de diclorometano com 0,27 ml de iodeto de trimetilsililo durante 15 minutos, trata-se com 1 ml de HC1 em dioxano (4M) e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de diclorometano. Agita-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos uma solução de 518 mg de ácido l-terc.-butoxicarbonilpiperidin-4-il-oxiacético, 594 mg de TPTU e 0,55 ml de N-metilmorfolina em 10 ml de diclorometano e trata-se em seguida com o resíduo descrito anteriormente. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas concentra-se a solução reaccional e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1, 1:2). Obtêm-se 873 mg de (S)-4-[2-(4-etoxicarbonil--metoxi-feml)-l-metil-2-oxo-etilcarbamoílmetoxi]-piperidma-l-carboxilato de terc.-butilo, EM (ISP): 493 (M+Hf.
Exemplo 30 A reacção de 511 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propionilj-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo com clorofosfato de dietilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo 15 e a cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (diclorometano/etanol a 9:1) proporciona 340 mg de (S)-4-[2-[4--(dietoxifosforilamino-imino-metil)-benzoíl]-amino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 534 (M+Hf.
Exemplo 31
Promove-se a gaseificação com sulfúreto de hidrogénio e a agitação à temperatura ambiente durante 16 horas de uma solução de 1 g de (S)-4-[2-(4-ciano--benzoílamino)-propionil]-fenoxi-acetato de eitlo em 10 ml de piridina e 1 ml de tnetilamma. Concentra-se a solução reaccional, dissolve-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio, com uma solução de sulfato de hidrogénio e potássio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se. Com éter o resíduo proporciona 580 mg de (S)-4--[2-[4-(tiocarbamoíl)-benzoílanuno]-propionil]-fenoxiacetato de etilo. Isola-se este último mediante filtração com aspiração, dissolve-se em 65 ml de acetona e 3,3 ml de iodeto de metilo e agita-se à temperatura de ebulição durante 3 horas. A concentração da solução e a cristalização do resíduo em éter proporciona 609 mg de iodidrato do (S)-4-[2-[4-( 1 -metil-tioformimidoíl)-benzoílamino]-propionil]-fenoxi-acetato de etilo. Dissolvem-se 314 mg deste éster em 10 ml de THF, trata-se com 110 mg de 2-metoxi-etilamina e agita-se à temperatura ambiente durante 64 horas. A concentração da solução e a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água) proporciona 80 mg de iodidrato de (R,S)-4-[2-[4--[imino-(2-metoxi-etil)-amino-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo. EM (ISP): 456 (M+H)~.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : O acoplamento de 5,62 g de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbomlamino--propionil)-fenoxiacetato de etilo com 2,82 g de ácido 4-cianobenzóico por 60 60
analogia cora o exemplo 12e proporciona, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:2), 3,67 g de (S)-4-[2-(4-ciano-benzoílamino)--propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (EI) : 381 (M+H)‘.
Exemplo 32 A cisão dos grupos protectores em 160 mg de (R,S)-4-[2-[4-[(terc-butil--dimetil-silaniloxiamino)-imino-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo com fluoreto de tetrabutilamónio por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3b proporciona, após cristalização do resíduo em acetato de etilo/hexano, 70 mg de (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[ammo-hidroxi-imino-metil]-benzoílammo]-propionil]--fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 414 (M+H)\
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte :
Agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma solução de 300 mg de (S)-4-[2-[4-(l-metil-tioformimidoíl)-benzoilamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo (Exemplo 31) e 175 mg de O-terc.-butil-dimetilsilil-hidroxilamina em 10 ml de THF, concentra-se e cromatografa-se o- resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:2). Obtêm-se 95 mg de (R,S)-4-[2-[4-[(terc.-butil--dimetil-silaniloxiamino)-imino-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (EI): 528 (M+H)T.
Exemplo 33 A partir de 350 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propionil)-fenoxiacetato de tetra-hidropiran-4-ilo cloridrato (1:0,8) iodidrato (1:0,4) e 80 mg de cloroformato de etilo obtêm-se, de acordo com o exemplo 15 e após cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) 204 mg 61 de (S)-4-[2-[4-(etoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxi-acetato de tetra-hidropiran-4-ilo, EM (ISP) : 526 (M+H)\
Exemplo 34 A partir de 2,2 g de (S)-4-[2-(6-terc.-butoxicarbonilaminometil-piridin-3--il-carbonilamino)-propionil]-fenoxiacetáto de etilo obtêm-se, de acordo com o exemplo 12 e após cromatografia do resíduo sobre gel de sílica sililada RP18 (gradiente de THF/água) 863 mg de (S)-4-[2-(6-aminometil-piridin-3-ilcarbonil-amino)-propioniI]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 386 (M+H)~.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : O acoplamento de 1,97 g de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino--propionil)-fenoxiacetato de etilo desprotegido com 1,7 g de ácido 6-terc.-butoxi-carbomlaminometil-piridina-3-carboxílico na presença de 2 g de TPTU e 1,25 g de N-metilmorfolina proporciona, de acordo com o exemplo 12e e após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) 2,28 g de (S)-4-[2-(6-terc.-butoxi-carbonilaminometil-piridin-3-ilcarbonilamino)-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 486 (M+H)+.
Exemplo 35 A partir de 90 mg de (Z)-(R,S)-4-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)--benzoílammo]-propioml]-fenoxiacetato de etilo e 25 mg de cloroformato de etilo obtêm-se, de acordo com o Exemplo 15 e após cristalização do resíduo em acetato de etilo/hexano, 57 mg de (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[amino-etoxicarbonilamino--metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 486 (M+H)\
Exemplo 36 62 62
A reacção de 500 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo com cloroformato de fenilo de acordo com o exemplo 15 conduz, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2), a 211 mg de (S)-4-[2-[4-(imino-fenoxi-carbonilamino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP) : 518 (M+H)~.
Exemplo 37 A reacção de 511 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propionilj-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo com cloroformato de 4-metoxi-fenilo de acordo com ò exemplo 15 conduz, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2), a 145 mg de (S)-4-[2-[4-[imino-(4-metoxi--fenoxicarbonilamino)-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP) : 548 (M+H)+.
Exemplo 38
Adiciona-se à temperatura de 0°C 98 mg de trifosgénio em 5 ml de diclorometano a uma solução de 102 mg de tetra-hidro-2H-piran-4-ol e 101 mg de 4-metoximorfolina em 10 ml de diclorometano e agita-se em seguida a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adiciona-se esta solução a uma suspensão de 511 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de etilo em 10 ml de diclorometano e 10 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio, agita-se à temperatura ambiente durante 5 minutos e processa-se a mistura reaccional tal como no exemplo 15. A cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (acetato de etilo) proporciona 350 mg de (S)-4-[2- -[4-[imino-(tetra-hidro-piran-4-il-oxicarbonilamino)-metil]-bmzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 526 (M+H)~.
Exemplo 39
Fazem-se também reagir 540 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)--benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de tetra-hidropiran-4-ilo (Exemplo 5) por uma maneira análoga à descrita no exemplo 38. Após cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (acetato de etilo) obtêm-se 378 mg de (S)-4-[2-[4-[imino-(tetra-hidro-piran-4-iloxi-carbonilamino)-metil]-benzoíl-amino]-propionil]-fenoxiacetato de tetra-hidropiran-4-ilo, EM (ISP): 582 (M+H)~.
Exemplo 40 A reacção de 920 mg de (S)-4-[2-]4-(amino-iminometil)-benzoílamino]--propionil]-fenoxiacetato trifluoroacetato de 2-metoxi-etilo com cloroformato de 2-metoxi-etilo de acordo com o exemplo 15 conduz, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:3), a 430 mg de (S)-4-[2-[4-[imino-(2-metoxi--etoxi-carbonilamino)-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de 2-metoxi--etilo, EM (ISP) : 530 (M+H)\
Exemplo 41 A cisão do grupo protector a partir de 160 mg de (S)-4-[2-[4-[(terc.--butildimetil-silaniloxiamino)-immo-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo com fluoreto de tetrabutilamónio por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3b proporciona, após cristalização do resíduo em acetato de etilo/hexano. 187 mg de (Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de etilo, EM (ISP) : 414 (M+H)", [a]D20 = +68,8° (c = 0,5, DMSO). 64
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte : A partir de 2 g do ácido 4-cianobenzóico obtêm-se, mediante reacções análogas à descritas no exemplo 32a o ácido N-terc.-butil-dimetilsililoxi-amidino--benzóico. Utiliza-se esta último directamente como matéria prima para o acoplamento de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-propionil)-fenoxiacetato de etilo na presença de TPTU de acordo com o exemplo 12e. Após cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1) obtêm-se 561 mg de (S)-4-[2-[4-[(tac.-butil-dimetil-silaniloxiamino)-imino-metil]-benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de etilo, [a]D20 = +62,0° (c = 0,5, clorofórmio).
Exemplo 42 A reacção de 500 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propionilj-fenoxiacetato-trifluoroacetato de etilo com cloroformato de 4-fluoro-fenilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo 15 e a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo 1:2) proporciona 100 mg de (S)-4-[2-[4-[(4-fluoro-fenoxicarbonilamino)-imino-metil]-benzoílamino)-propionil]--fenoxi-acetato de etilo, EM (ISP):536 (M+H)~
Exemplo 43 A partir de 1 g de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propioml]-fenoxiacetato-trifluoroacetato de etilo preparam-se, por uma maneira análoga à descrita no exemplo 38, com 2-terc.-butil-dimetil-silaniloxietanol 200 mg de (S)-4-[2-[4-[amino-2-terc.-butil-dimetil-silaniloxi-etoxicarbonilamino-metil]--benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo e desprotege-se este último tal como no exemplo 3a e cromatografa-se sobre gel de sílica (acetato de etilo/etanol a 65 65
95:5). Obtêm-se 56 mg de (S)-4-[2-[4-[amino-(2-hidroxi-etoxicarbonilamino)-metil]-benzóílamino]--propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP) :486 (M+H)\
Exemplo 44 A partir de 527 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-propionil)--fenoxiacetato de etilo e 462 mg de trifluoroacetato do ácido 4-(amino-metoxi-amino-metil)-benzóico obtêm-se, tal como no exemplo 12e e após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:3) 500 mg de (E/Z)-(S)-4-[2-[4--(amino-metoxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato-trifluoroacetato de etilo, EM (ISP): 428 (M+H)'.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte:
Faz-se reagir uma solução de l,47g de 4-cianobenzoato de terc.-butilo por uma maneira análoga à descrita no exemplo 31 com sulfiireto de hidrogénio, iodeto de metilo e cloridrato de O-metil-hidroxilamina e cromatografa-se o produto bruto sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 9:1). Obtém-se 1,0 g de 4-(amino-metoxiimino-metil)-benzoato de terc.-butilo. A cisão do grupo éster de acordo com o exemplo 12 com ácido trifluoroacético proporciona, após cristalização (sic) em éter, 1,13g de trifluoroacetato do ácido 4-(amino-metoxrimino-metil)-benzóico.
Exemplo 45
Cinde-se o grupo protector do radical sililo a partir de 290 mg de (S)--4-[2-[4-[(terc-butil-dimetil-silaniloxiamino)-amino-metil]-benzoílamino]-3-hidroxi--propionilj-fenoxiacetato de etilo com fluoreto de tetrabutilamónio como no exemplo 3b. Após cromatografía sobre gel de sílica (acetato de etilo) obtêm-se 145 66 66
mg de (Z)-(S)-4-[2-[4-[amino-hidroxiimmo-metil]-benzoílamino]-3-hidroxi-propionil]--fenoxi-acetato de etilo.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte:
Obtém-se a amina livre a partir de uma solução de 1,27 g de 4-[(S)-3--terc.-butoxi-2-terc.-butoxicarbonilamino-propionil]-fenoxiacetato de etilo em 25 ml de diclorometano de acordo com o exemplo 24a e faz-se reagir em seguida por uma maneira análoga à descrita no exemplo 41a com ácido N-terc.-butil-dimetilsiloxi--amidino-benzóico. Após cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) obtêm-se 290 mg de (S)-4-[2-[4-[(terc.-butil-dimetil--silaniloxiammo)-imino-metil]-benzoílamino]-3-hidroxi-propionil]-fenoxiacetato de etilo, valor de Rf: 0,68 (clorofórmio (sic), metanol, ácido acético, 88:10:2).
Exemplo 46
Deixa-se em repouso durante a noite uma solução de 0,8 g de ácido [[4-(p-amidino-N-metilbenzamido)-acetil-o-femleno]-dioxi]-diacético (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) em 2-propanol/ácido sulfurico concentrado (20:1). Após eliminação do solvente retoma-se o resíduo com 50 ml de água, neutraliza-se mediante adição de carbonato de hidrogénio e sódio e cobre-se com 80 ml de diclorometano. Após adição de 0,3 g de cloroformato de etiloseguida por 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,5N separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Após cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo) e cristalização (éter dietílico) obtém-se 0,51 g de (E e/ou Z)-[ [4-( (p-amino-etoxicarbomlammo-metil)-N-metilbenzamido)-acetil-o-fenileno]--dioxij-diacetato de diisopropilo. P.F. 56-58° C. EM (EI):512 (M+H)~.
Exemplo 47 A partir do ácido [[l-[N-(p-amidmobenzoíl)-L-tirosil]-4-piperidinil]--oxi]-acético (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) obtém-se, por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46 (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-etoxicarbonilamino-metil)-benzoílamino]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de etilo. [ct]2V +18,16 (c = 0,8, EtOH). P.F. 84° C. EM (ISP): 569 (M+Hf.
Exemplo 48 A partir do ácido [[(l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-tirosil]-4-piperidinil]--oxi]-acético (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) obtém-se por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46 o (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(amino-etoxicarbonilamino--metil)-benzoílarnino]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de isopropilo. P.F. 88-90°C. EM (ISP): 583 (M+Hf.
Exemplo 49
Pode isolar-se o (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-etoxicarbonilamino-metil)--benzoílamino]-3-(4-etoxicarboniloxi-fenil)-propionil]-piperidm-4-iloxiacetato de isopropilo sob a forma de um subproduto da reacção descrita no exemplo 48. P.F. 71-73°C. EM (ISO):655 (M+H)\
Exemplo 50 A partir da reacção do ácido [[1 -[N-(p-amidinobenzoíl)-L-tirosil]-oxi]--acético com anidrido isatóico na presença de carbonato de sódio obtém-se, após processamento habitual e purificação cromatográfica do produto bruto, 2-amino--benzoato de (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-etoxicarbonilamino-metil)-benzoílamino]-3--(4-isopropoxicarbonil-metoxi-piperidin-l-il)-3-oxo-propil]-fenilo sob a forma de 68 68
uma espuma incolor. EM (ISP): 702 (M+H)x.
Exemplo 51 A partir da reacção do ácido [[l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-tirosil]-4--piperidinil]-oxi]-acético com cloreto do ácido fiirano-2-carboxílico na presença de carbonato de potássio obtém-se, após processamento habitual e purificação cromatográfica do produto bruto, o furano-2-carboxilato de (E/Z)-(S)-4-[2-[4--(amino-etoxicarbonilamino - metil) -benzoílamino]-3-(4-isopropoxicarbonilmetoxi--piperidin-l-il)-3-oxo-propil]-fenilo sob a forma de uma espuma amarela clara. EM (ISP):677 (M+ETf. '
Exemplo 52 A partir da reacção do ácido [[l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-tirosil]-4--piperidinil]-oxi]-acético com anidrido acético na presença de carbonato de potássio obtém-se, após processamento habitual e purificação cromatográfica do produto bruto, (E/Z)-(S)-1 -[3-[4-acetoxi-fenil)-2-[4-(amino-etoxicarbonilamino-metil)--benzoíl-amino]-propiónil]-piperidin-4-iloxi-acetato de isopropilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP):625 (M+H)\
Exemplo 53 A partir da reacção do ácido [[l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-tirosil]-4--piperidinil]-oxi]-acético com cloreto de acetilsaliciloílo na presença de trietilamina obtém-se, após o processamento habitual e a purificação cromatográfica do produto bruto, 2-acetoxi-benzoato de (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-etoxicarbonilamino-metil)--benzoílamino]-3-(4-isopropoxicarbonil-metoxi-piperidin-l-il)-3-oxo-propil]-fenilo. P.F.77-80° C. EM (EI):745 (M+H)\
Exemplo 54 A partir da reacção de [[l-[N-(p-amidinobenzoil)-L-tirosil]-4--piperidinil]-oxi]-acetato de terc.-butilo (EP 505868) com cloroformato de etilo conforme descrito no exemplo 46 seguida por tratamento com ácido fórmico concentrado isola-se, após processamento habitual e cromatografía, o ácido (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-etoxicarbonilamino-metil)-benzoílamino-[3-(4-hidroxi-fenil)--propionil]-piperidin-4-iloxiacético. P.F. 134° C. EM (ISN):539 (M-H)+.
Exemplo 55 A partir da reacção do ácido (S)-1-[2-(5-amidinopiridin-2-ilcarbonil--amino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacético (EP 505868) por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46 obtém-se o (E/Z)-(S)-l-[2-(5-amino--etoxicarbonilimino-metilpiridm-2-ilcarbonil-amino)-3-(4-metoxi-fenil) - propionil]--piperidin-4-iloxiacetato de etilo. [a]D20 = +22,6° (c = 1,0, EtOH). P ,F. 52-54° C. EM (ISP):584 (M+H)\
Exemplo 56 A reacção de (S)-l-[3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(imino-propilamino-metil)--benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de terc.-butilo com ácido fórmico concentrado proporciona, após purificação cromatográfica do produto bruto sobre gel de sílica RP 18 com um gradiente de água/metanol, o ácido (S)-l-[3-(4-hidroxi--fenil)-2-[4-(imino-propilamino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxi-acético. P.F. 160°C. EM (ISP):511 (M+H)~.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) o acoplamento de Z-Tir-OH com 4-piperidiniloxiacetato de terc.- ~7< 70 ~7< 70 Ό -butilo (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) seguido por eliminação hidrogenolítica do grupo protector do radical Z proporciona o l-[[L-tirosil]-4-piperidiniloxi]-acetato de terc.-butilo. b) Mediante acoplamento de produto da fase anterior com cloreto de 4-ciano-benzoílo na presença de carbonato de hidrogénio e sódio obtém-se o (S)-l-[3-(4-bidroxi-fenil)-2-[4-ciano-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de terc. butilo. c) Mediante tratamento subsequente e sucessivo do produto da fase anterior com sulfureto de hidrogénio em piridina, iodeto de metilo em acetona e n-propilamina em uma mistura de metanol e ácido acético obtém-se o (S)-l-[3-(4--hidroxi-fenil)-2-[4-(imino-propilamino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin--4-iloxiacetato de terc.-butilo. EM (ISP):567 (Μ+ΗΓ.
Exemplo 57 A reacção do ácido (S)-4-[[[4-[l-(4-terc.-butoxicarbonilmetoxi-piperidin--l-carbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-fenil]-imino-metil]-amino]-butírico com ácido fórmico concentrado proporciona, após purificação cromatográfica do produto bruto, o ácido (S)-4-[[[4-[ 1 -(4-terc.-carboxilmetoxi-piperidin-1 -carbonil)-2--(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoíl]-fenil]-imino-metil]-ammo]-butírico. P.F. 156-160°C. EM(ISP):555 (M+H)\
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte:
Mediante tratamento sucessivo e subsequente de (S)-l-[3-(4-hidroxi--fenil)-2-[4-ciano-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de terc.-butilo (Exemplo 56 b) com sulfureto de hidrogénio em piridina, iodeto de metilo em 71 acetona e ácido 4-aminobutírico em uma mistura de metanol e ácido acético obtém-se o ácido (S)-4-[[[4-[l-(4-terc -butoxicarbonilmetoxi-piperidin-l-carbonil)--2-(4-hidroxi-feml)-etilcarbamoíl]-fenil]-imino-metil]-amino]-butírico sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP):611 (M+H)T.
Exemplo 58 A partir da reacção de [[l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-alanil]-4-piperidinil]--oxi]-acetato de terc.-butilo (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) com cloroformato de etilo conforme descrito no exemplo 46 seguida pelo tratamento com ácido fórmico concentrado isolá-se, após o processamento habitual e a cromatografia , o ácido (E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino-etoxicarbomlamino-metil)-benzoilamino]-propionil]--piperidin-4-iloxi]-acético sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP) :449 (M+H)+.
Exemplo 59 A partir do ácido [[l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]--acético (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) obtém-se, por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46, o (E/Z)-(S)- 1— [2-[4-(amino-etoxicarbonilamino-metil)--benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. [a]D 20 = +41,7° (c = 1,0, EtOH). EM (ISP): 477 (M+Hf.
Exemplo 60 A partir do ácido [[l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]--acético obtém-se, por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46, o (E/Z)--(S)-l -[2-[4 - (amino-etoxicarbonilimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin--4-iloxi-acetato de isopropilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP) :491 72 (Μ+Η)~.
Exemplo 61 A partir do ácido [[l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]--acético obtém-se, por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46, o (E/Z)-(S)--l-[2-[4-(amino-n-butoxicarbonilimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4--iloxiacetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. [a]D 20 = + 37,4° (c = 0,8, EtOH). EM (ISP): 505 (M+H)+.
Exemplo 62 A partir do ácido [[l-[N-(p-amidinobenzoíl)-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]--acético obtém-se, por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46, o (E/Z)-(S)-1 -[2 - [4-{amino-metoxietoxicarbonilimino-metil)-benzoílamino]-propionil]--piperidin-4-iloxiacetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. [a]D 20 = + 40,0° (c = 0,9, EtOH). EM (ISP): 507 (M+H)\
Exemplo 63
Mediante esterificação do ácido (S)-l-[2-(5-amino-imino-metil-piridin-2--ilcarbomlamino)-propionil]-piperidm-4-iloxi-acético (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) com tetra-hidro-2H-piran-4-ol na presença de ácido p-tolueno-sulfónico obtém-se, após purificação cromatográfica do produto bruto sobre gel de sílica RP 18 com um gradiente de água/acetonitrilo, o sal de p-toluenossulfonato do (S)-l-[2--(5-amino-iminometil-piridin-2-ilcarbonilamino)-propionil]-piperidin-4-iloxi-acetato de tetra-hidropirano-4-ilo. [a]D20 = +28,8° (c = 0,5, EtOH). EM (ISP): 462 (M+H)\
Exemplo 64 A partir do ácido (S)-l-[2-(5-amino-imino-metil-piridin-2-ilcarbonil- 73 737<,'f ammo)-propionil]-piperidin-4-iloxi-acético obtém-se, por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46, o (E/Z)-(S)-l-[2-(5-amino-etoxicarbonilamino-metil--piridin-2-ilcarbonilamino)-propionil]-piperidin-4-iloxi-acetato de isopropilo. [a]D20 = +42,6° (c = 1,0, EtOH). P.F. 62-645° C. EM (EI): 492 (M+H)\
Exemplo 65 A partir do ácido [[l-[(p-amidino-N-metilbenzamido)-acetil]-4-piperidinil]-oxi]-acético (EP 505868) obtém-se, por uma maneira análoga à descrita no exemplo 46, o (E/Z)- [l-[2-[[4-(amino-etoxicarbonilimino-metil)-benzoíl]-metil--amino]-acetil]-piperidin-4-iloxi-acetato de etilo. EM (ISP): 477 (M+H)“.
Exemplo 66 A partir do (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-metoxiimino-metil)-benzoílamino]--propioml]-piperidm-4-iloxiacetato de terc-butilo obtém-se, mediante tratamento com ácido trifluoracético em diclorometano, o ácido (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(amino--metoxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético. P.F. 193--195°C : EM (ISP): 407 (M+H)~.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Por acoplamento de Z-Ala-OH com 4-piperidiniloxiacetato de terc.--butilo. (J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) seguido por eliminação hidrogenolítica do grupo protector do radical Z obtém-se o 1 -[[L-alanil]-4-piperidiniloxi]-acetato de terc.-butilo. b) Mediante reacção do produto da fase anterior com cloreto de 4-ciano--benzoílo na presença de carbonato de hidrogénio e sódio, obtém-se o (S)-l-[2-[4--ciano-benzoí lamino] -propioml] -piperidin -4-iloxiacetato de terc. -buti lo.
74 c) Mediante tratamento sucessivo e subsequente do produto da fase anterior com sulfureto de hidrogénio em piridina, iodeto de metilo em acetona e cloridrato de O-metil-hidroxilamina em DMF na presença de trietilamina obtém-se o (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-metoxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4--iloxiacetato de terc.-butilo sob a forma de um óleo incolor viscoso. EM (ISP) : 463 (M+H)~
Exemplo 67
Mediante esterificação do ácido (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-metoxiimino--metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético em etanol na presença de ácido sulfurico concentrado obtém-se o (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-metoxiimmo--metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de etilo sob a forma de uma resina incolor. EM (ISP) : 435 (M+H)~.
Exemplo 68 A partir de (S)-l-[2-[4-terc-butoxicarbonilaminometil-benzoílamino)-3--(4-hidroxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de terc.-butilo obtém-se. mediante tratamento com ácido fórmico, o ácido (S)-l-[2-(4-aminometil-benzoíl- / amino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacético. [a]D20 - + 19,4° (c = 0,5, EtOH). P.F. 166-168° C. EM (ISP): 454 (M+H)".
Pode preparar-se o composto inicial mediante acoplamento do l-[[L--tirosil]-4-piperidiniloxi]-acetato de terc.-butilo (Exemplo 56 a)) com ácido 4-terc--butoxicarbonilaminometil-benzóico na presença de l-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di--hidroquinolina (EEDQ).
Exemplo 69 75 75
A partir de (S)-l-[2-[4-terc.-butoxicarbonilaminometil-benzoílamino)-3--(4-hidroxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de terc.-butilo (Exemplo 68) mediante tratamento com iodeto de metilo/carbonato de potássio seguido por ácido fórmico obtém-se o ácido (S)-l-[2-(4-aminometil-benzoílamino)-3-(4-metoxi-fenil)--propionil]-piperidin-4-iloxiacético. [a]D20 = +11-,7° (c = 0,5, EtOH). P.F. 130° C. EM (Cl): 470 (M+H)+.
Exemplo 70
Mediante esterificação do ácido (S)-l-[2-(4-aminometil-benzoílamino)--3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacético com isopropanol na presença de ácido sulfurico obtém-se o (S)-l-[2-(4-aminometil-benzoílamino)-3-(4-metoxi--fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de isopropilo sob a forma do sal semi-sulfato. [a]D20 = +5,1° (c = 0,8, EtOH). P.F. 138°-140 C. EM (EI): 512 (M+H)+.
Exemplo 71 ‘ A partir de (S)-l-[2-(5-ammometil-piridin-2-ilcarboniamino)-3-(4--metoxi-fenil)-propionil]-piperidm-4-iloxiacetato de terc.-butilo mediante tratamento com ácido fórmico obtém-se o ácido (S)-l-[2-(5-aminometil-piridin-2--ilcarbonilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-iloxiacético. [a]o20 = +20,0° (c = 0,6, H20). P.F. 174° C (dec). EM (ISP): 471 (M+Hf.
Pode preparar-se o composto inicial mediante hidrogenação catalítica do (S)-l-[2-(5-ciano-piridm-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-pipendin--4-iloxiacetato de terc.-butilo (EP 505 868) sobre paládio-carvãó em uma mistura de metanol/água/ácido acético. 76
Exemplo 72 A partir do ácido (S)-1-[2-(5-aminometil-piridin-2-ilcarbonilamino)-3--(4-metoxi-fenil)-propionil]-piperidm-4-iloxiacético obtém-se, mediante esterificação com isopropanol conforme descrito no exemplo 70 e após acidificação do produto bruto com ácido clorídrico, o cloridrato de (S)-l-[2-(5-aminometil--piridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-piperidm-4-iloxiacetato de isopropilo. P.F. 82-84°C (a partir de éter dietílico). EM (ISP): 513 (M+H)\
Exemplo de referência 73 A partir de (S)-4-[l-(4-terc-butoxicarbonilmetoxi-piperidin-l-ilcarbonil)--2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoílmetoxi]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo mediante tratamento com ácido fórmico obtém-se o ácido (S)-l-[3-(4-hidroxi-fenil)--2-piperidm-4-iloxiacetilarnino-propionil]-piperidin-4-iloxiacético. [a]D20 = + 6,7° (c = 0,7, H20). P.F. 156° C (dec). EM (ISP): 464 (M+H)+.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Mediante tratamento de 4-piperidiniloxiacetato de terc.-butilo (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) com ácido fórmico obtém-se o ácido 4-piperidiniloxiacético, o qual pode ser convertido com dicarbonato de dibutilo terciário em dioxano na presença de hidroxido de sódio no ácido l-terc.-butoxi--carbonil-piperidin-4-iloxiacético. b) Pode acoplar-se o produto da fase anterior com l-[[L-tirosil]-4-piperi-diniloxi]-acetato de terc.-butilo (Exemplo 56a) na presença de l-etiloxicarbonil-2--isobutiloxi-l,2-di-hidroquinolina em diclorometano para se obter o (S)-4-[l-(4-terc--butoxicarbonilmetoxi-pipendin-l-ilcarboml)-2-(4-hidroxi-feml)-etilcarbamoílmetoxi]- 77 -piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo EM (ISP): 620 (M+H)~
Exemplo 74
Fazendo reagir 2-acetoxi-benzoato de (S)-4-[2-[l-terc-butoxicarbonil--piperidin-4-iloxiacetilamino]-3-(4-etoxicarbonilmetoxi-piperidin-l-il)-3-oxo-propil]--fenilo com ácido fórmico obtém-se, após adição de ácido clorídrico ao produto bruto, o sal cloridrato de 2-acetoxi-benzoato de (S)-4-[2-[pipendin-4-iloxiacetil-amino]-3-(4-etoxicarbonil-metoxi-piperidin-l-il)-3-oxo-propil]-fenilo. P.F. 74-76°C (dec.) EM (ISP) : 654 (M+H)~.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Mediante acoplamento de Z-Tir-OH com 4-piridiniloxiacetato de etilo (obtido mediante transformação de 4-piridiniloxiacetato de terc.-butilo com ácido na presença de l-etiloxicarbonil-2-isobutiloxi-l,2-di-hidroquinolina) seguido pela reacção com cloreto de acetilsaliciloílo na presença de carbonato de potássio e subsequente eliminação hidrogenolítica do grupo protector do radical Z obtém-se o 2-acetoxi-benzoato de (S)-4-[2-amino-3-(4-etoxicarbonilrnetoxi-piperidin-l -il)-3--oxo-propil]-fenilo. b) Mediante acoplamento do produto da fase anterior com ácido 1-terc.--butoxi-carboml-piperidin-4-iloxiacético (Exemplo 73b) na presença de 1-etiloxi-carbonil-2-isobutiloxi-1,2-di-hidroquinolina em diclorometano obtém-se o 2-acetoxi--benzoato de (S)-4-[2-[l -terc-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxiacetilamino]-3-(4-etoxi-carbomlmetoxi-piperidin-l-il)-3-oxo-propil]-fenilo. EM (ISP) : 754 (M+H)~.
Exemplo 75
Mediante esterificação do ácido (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino- -metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético em etanol na presença de ácido sulfurico concentrado obtém-se o (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)--benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de etilo sob a forma de cristais semelhantes a algodão em rama. P.F. 205-207°C. EM (ISP): 421 (M+H)".
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Mediante reacção de (S)-l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-propionil]--piperidin-4-iloxiacetato de terc.-butilo (Exemplo 66) com cloridrato de hidroxilamina em metanol na presença de metalonato de sódio obtém-se, após agitação durante a noite e processamento habitual, o (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(amino--hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de terc.-butilo. P.F. 193-194°C. EM (ISP): 449 (M+H)\ b) Mediante tratamento do produto da fase anterior com ácido fórmico à temperatura de 50°C obtém-se, após cristalização em acetato de etilo, o ácido (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4--iloxiacético . P.F. 176-178°C. EM (ISP): 391 (M+H) \
Exemplo 76
Mediante esterificação do ácido (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino--metil)-benzoilammo]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético (Exemplo 75b) em 2-propanol na presença de ácido sulfurico concentrado obtém-se o (E/Z)-(S)-1-[2--[4-(amino-hidroxiiminometil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de isopropilo sob a forma de cristais semelhantes a algodão em rama. P.F. 205-207°C. EM (ISP) :435 (M+H) \
Exemplo 77
79
Agita-se à temperatura de 20°C durante 24 horas 220 mg de l-[4-[4--(terc.-butoxicarbomlamino - imino - mètil) - fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]--acetato de terc -butil e 3,4 ml de ácido fórmico. Evapora-se a mistura reaccional sob vazio, dissolve-se o resíduo em água e evapora-se novamente. Obtêm-se 120 mg do ácido l-[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético. P.F. > 250°C, EM : 362 (100, M+H), que cristaliza em metanol.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Activa-se o ácido 4-(4-ciano-fenil)-4-oxo-butírico em THF com 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina e N-metilmorfolina e faz-se reagir em seguida com piperidin-4-iloxi-acetato de terc.-butilo para se obter o l-[4-[4-(cianofenil]-4--oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo. b) Converte-se este último em piridina e trietilamina com sulfureto de hidrogénio em 1 -[4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo, P.F. 140°C. c) Faz-se reagir , primeiramente este último com iodeto de metilo em acetona, em seguida com acetato de amónio e ácido acético em metanol e, finalmente, com dicarbonato de di-terc.-butilo em DMF-trietilamina para se obter o 1 -[4-[4-(terc.-butoxicarbonilamino-immo-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo. EM : 518 (100, M+H).
Exemplo 78
Agitam-se 76 mg de l-[4-[4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil)--fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo em 0,5 ml de cloreto de metileno e 0,5 ml de ácido trifluoracético à temperatura de 20°C por 2 horas.
Evapora-se a mistura reaccional no vazio, dissolve-se o resíduo em álcool e evapora-se de novo. Tritura-se o produto cristalino com éter, elimina-se mediante filtração com aspiração e seca-se. Obtêm-se 74 mg de l-[4-[4-(amino-imino-metil)--fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato trifluoroacetato de etilo. (1:1), P.F. 188-190°C.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o ácido l-[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético em HC1 IN em etanol no seu éster etílico. b) Converte-se este último com dicarbonato de di-terc.-butilo em DMF--trietilamina no composto inicial, P.F. 100°C.
Exemplo 79
Trata-se uma mistura de 160 mg de cloridrato de l-[ [ [4-(amino-imino--metil)-benzoíl] -(2 -metoxietil)-amino] -acetil] -piperidin-4-iloxi] -acetato de isopropilo (1:1), 3,2 ml de cloreto de metileno, 2,6 ml de água e 0,6 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio com 0,036 ml de cloro formato de etilo e agita-se bem a temperatura de 20° C por 2 horas. Dilui-se a mistura reaccional em cloreto de metileno, lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob vazio. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica com cloreto de metileno-isopropanol proporciona 109 mg de l-[ [ [4-(etoxicarbonil--amino-imino-metil)-benzoíl]-(2-metoxi-etil)-amino]-acetil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo sob a forma de uma espuma incolor. EM : 535 (100, M+H).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido l-[ [ [4-(amino-imino--metil)-benzoíl]-(2-metoxietil)-ammo]-acetil]-piperidin-4-iloxi]-acético (EP 505868) \ 81 em HCL IN em isopropanol a uma temperatura de 20 °C.
Exemplo 80
De uma maneira análoga à descrita no exemplo 79, a partir do iodeto-acetato de [ 1 -[4-[4-(amino-irnino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4--iloxi]-acetato de isopropilo obtém-se o [l-[4-[4-(etoxicarbonilammo-immo-metil)--fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo, P.F. 86-89°C.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) Cinde-se [1 -[4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-piperidin-4--iloxi]-acetato de terc.-butilo em cloreto de metileno e ácido trifluoracético para se obter o ácido [l-[4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético, P.F. 203-207°C. b) A partir deste último com ácido sulfúrico em isopropanol obtém-se o [l-[4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo, P.F. 123-128°C. c) Faz-se reagir este último com iodeto de metilo em acetona e em seguida com acetato de amónio e ácido acético em butanol para se obter o composto inicial.
Exemplo 81
Por uma maneira análoga à descrita no exemplo 79, a partir de iodeto-acetato de [l-[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4--iloxi]-acetato de isopropilo e cloroformato de isobutilo obtém-se o [l-[4-[4-(iso-butoxi-carbonilamino-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo, P.F. 94°C. s 82
Exemplo 82
Agita-se 1,7 g de (RS)-[l-[4-[4-(terc—butoxicarbonilamino-imino-metil)--fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo em 8,5 ml de cloreto de metileno e 8,5 ml de ácido trifluoroacético a uma temperatura de 20°C durante 3 horas. Após evaporação do solvente sob vazio, dissolve-se o resíduo em água e evapora-se novamente a solução. Após secagem tritura-se o resíduo em álcool, elimina-se mediante filtração com aspiração e seca-se. Obtém-se 1,13g de trifluoroacetato do ácido (RS)-[l-[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético (1:1), P.F. 217°C.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o ácido 4-(4-amino-fenil)-2-metil-4-oxo-butírico através do composto de diazónio correspondente (reacção de Sandmeyer) no ácido 4-(4-ciano-fenil)-2-metil-4-oxo-butírico, P.F. 137°C. b) Tal como descrito no exemplo 77 a), acopla-se este último com piperidin-4-iloxi-acetato de terc.-butilo para se obter o (RS)-[l-[4-[4-ciano-feml]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo, P.F. 114-116°C. c) Obtém-se o (RS)-[l-[2-metil-4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo a partir do mesmo com sulfureto de hidrogénio em piridina/trietilamina. d) Faz-se reagir este último em primeiro lugar com iodeto de metilo em acetona, em seguida com acetato de amónio e ácido acético em metanol e subsequentemente com dicarbonato de di-terc.-butilo em cloreto de metileno e uma solução aquosa de carbonato de sódio para se obter o composto inicial, EM : 532 83 (100, Μ+Η).
Exemplo 83
Agitam-se 734 mg de tnfluoroacetato do ácido (RS)-[l-[4-[4-(amino--imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidm-4-iloxi]-acético em 15 ml de HC1 IN em isopropanol a cerca de 20°C durante 19 horas. Após evaporação do solvente e secagem sob alto vazio obtêm-se 650 mg do cloridrato de (RS)-[1-[4--[4-(amino-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo (1:1) sob a forma de um pó amorfo higroscópico, EM : 376 (100, M+H).
Exemplo 84
Por analogia com o exemplo 79, a partir do cloridrato de (RS)-[l-[4-[4--(amino-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo obtém-se o (RS)-[l-[4-[4-(etoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil]-2--metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo sob a forma de uma espuma resinosa, EM:490 (100, M+H).
Exemplo 85
De maneira análoga, a partir do mesmo composto inicial com cloroformato de isobutilo obtém-se o (RS)-[l-[4-[4-(isobutoxicarbonilamino-imino--metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo sob a forma de uma espuma, EM : 518 (100, M+H).
Exemplo 86
Deixam-se em repouso, à temperatura de 20°C durante 6,5 horas, 209 mg de (RS)-2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino-imino-metil)-benzoíl]-4-(4-etoxicarbonil-metoxi-fenil)-4-oxo-butirato de etilo e 4,2 ml de ácido fórmico. Evapora-se a
mistura reaccional, dissolve-se o resíduo em água e evapora-se novamente. Tritura-se o resíduo seco com éter e elimina-se mediante filtração com aspiração. Obtêm-se 158 mg de (RS)-2-[4-(amino-imino-metil)-benzoíl]-4-(4-etoxicarbonil-metoxi-fenil)-4-oxo-butirato de etilo (1:1), P. F. 162°C.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A partir de 4-cianobenzoíl-acetato de etilo e [4-(bromoacetil)~ fenoxi]-acetato de etilo em acetona na presença de carbonato de potássio obtém-se o (RS)-2-(4-(ciano-benzoíl)-4-[(4-etoxicarbonilmetoxi)-fenil)-4-oxo-butirato de etilo; EM : 437 (2,M). b) Converte-se este último em piridina e trietilamina com sulfúreto de hidrogénio em (RS)-4-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-4-oxo-2-(4-tiocarbamoíl--benzoíl)-butirato de etilo, EM : 472 (100, M+H). c) Faz-se reagir este último composto.em primeiro lugar com iodeto de metilo em acetona, então com acetato de amónio e ácido acético em metanol e fmalmente com dicarbonato de di-terc.-butilo em cloreto de metileno e uma solução aquosa de carbonato de sódio para se obter o (RS)-2-[4-(terc.-butoxicarbonilamino--imino-metil)-benzoíl]-4-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-4-oxo-butirato de etilo, EM : 555 (100, M+H).
Exemplo 87
Por analogia com o exemplo 79, a partir de (RS)-2-[4-(amino-imino--metil)-benzoíl]-4-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-4-oxo-butirato de etilo e cloroformato de etilo obtém-se o (RS)-2-[4-(etoxicarbonilamino-imino-metil)--benzoíl]-4-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-4-oxo-butirato de etilo, EM : 527 (100, Μ+Η).
Exemplo 88 '
Agita-se à temperatura de 45°C durante 3 horas 3.8 g de 4-[3-(4-tio-carbamoíl-benzoíl)-propionil]-fenoxiacetato de etilo, 76 ml de aceona e 5,9 ml de iodeto de metilo. Evapora-se a mistura reaccional, dissolve-se o resíduo em 117 ml de metanol, trata-se com 2,2 g de acetato de amónio e 0,54 ml de ácido acético e agita-se à temperatura de 60°C durante 3,5 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob vazio até se iniciar a cristalização após o que se arrefece. Elimina-se o precipitado mediante filtração com aspiração e purifica-se mediante trituração em acetonitrilo. Obtêm-se 2 g de [4-[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]--fenoxij-acetato de etilo (1:1), P.F. 212°C.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Adicionam-se 24,4 ml de piridina a uma suspensão de 14,4 g de cloreto de magnésio anidro em 151 ml de cloreto de metileno anidro e 25,2 ml de acetoacetato de terc.-butilo a 5°C. Decorridos 15 minutos, adicionam-se 25 g de cloreto de 4-cianobenzoílo e agita-se subsequentemente a mistura a uma temperatura de 20°C durante 2 horas. Para o processamento, dilui-se a mistura com acetato de etilo, lava-se com ácido clorídrico diluído arrefecido com gelo e água, seca-se e evapora-se sob vazio. Dissolve-se o resíduo em 600 ml de éter terc.-butil-metílico e trata-se enquanto se agita vigorosamente com 160 ml de uma solução de amoníaco a 10 por cento. Decorridas 2 horas separam-se as fases, lavam-se com água, secam-se e evaporam-se sob vazio. A filtração sobre gel de sílica e a cristalização a partir de pentano proporciona 13,1 g de 3-(4-cianofenil)-3-oxo-propionato de terc-butilo puro. P.F. 82-83°C. b) Converte-se este último em acetona na presença de carbonato de potássio com [4-(bromoacetil)-fenoxi]-acetato de etilo em (RS)-[4-[3-terc.-butoxi-carbonil-3-(4-ciano-benzoíl)-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo; EM:465 (1,M). c) Agita-se este último durante 4 horas em ácido fórmico a uma temperatura de 20°C, evapora-se, evapora-se com tolueno e aquece-se até 70°C durante 1,5 hora em tolueno. Obtém-se então o 4-[3-(4-ciano-benzoíl)-propionil]--fenoxi)-acetato de etilo, P.F. 115-116°C. d) Converte-se este último em piridina e trietilamina com sulfúreto de hidrogénio em 4-[3-(4-tiocarbamoíl-benzoíl)-propionil]-fenoxi-acetato de etilo; P.F. 179-180°C.
Exemplo 89
Por analogia com o exemplo 79, a partir de [4-[4-[4-(amino-imino--metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo obtém-se o [4-[4-[4-(etoxi-carbonilamino-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo; P. F. 167-168°C.
Exemplo 90
Fazendo reagir [[4-(p-ciano-N-metilbenzamido)-acetil-o-fenileno]--dioxi]-diacetato de dimetilo (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) com cloridrato de hidroxi lamina em metanol na presença de metalonato de sódio obtém-se, após agitação durante a noite e processamento, o [[4-(p-amino-hidroximino-metil)-N--metilbenzamido)-acetil-o-fenileno]-dioxi]-diacetato de dimetilo sob a forma de um sólido incolor. P.F. 58-60°C. EM (ISP) : 488 (M+H)\ 87 <r
Exemplo 9 ]
Fazendo reagir (S)-[2-[l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-propionil]-piperidin--4-iloxi]-acetilamino]-acetato dè metilo com cloridrato de hidroxilamina em metanol na presença de metalonato de sódio obtém-se, após agitação durante a noite, processamento e purificação cromatográfica sobre gel de sílica (dicloro-metano/metanol a 6:1), o (Z)-(S)-[2-[l-[2-[4-(amino-hidroximino-metil)-benzoíl-amino]-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetilamino]-acetato de metilo. P.F. 168-172°C. EM : 464 (M+H)7
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) O tratamento de l-benziloxicarbonil-piperidin-4-iloxi-acetato de terc.-butilo (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) com ácido fórmico seguido pela reacção do produto resultante com cloridrato do éster etílico de glicina na presença de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν,Ν’,Ν’- tetrametilurónio (HBTU) e N-metilmorfolina proporciona o [[l-benziloxicarbonil]-piperidin-4-iloxi-acetil-amino]-acetato de etilo sob a forma de um óleo incolor. EM (ISP): 379 (M+H)~. b) Mediante hidrogenação catalítica do produto da fase anterior seguida por acoplamento com Z-Ala-OH na presença de HBTU e N-metilmorfolina obtém-se o carbamato de (S)-benzil-[2-[4-[[[[etoxicarbonil]-metilamino]-carbonil]--metoxi]-piperidinil]-l-oxopropilo] sob a forma de um óleo amarelo claro. EM (ISP): 450 (Μ+ΗΓ. c) Mediante hidrogenação catalítica do produto da fase anterior seguida por acoplamento com cloreto de 4-cianobenzoílo na presença de carbonato de hidrogénio e sódio obtém-se o (S)-[2-[l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-propionil]- β
-piperidin-4-iloxi]-acetilamino]-acetato de etilo sob a forma de uma resina incolor. EM (ISP): 445 (M+H)\
Exemplo 92
Mediante esterificação do ácido (Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino--metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético (Exemplo 75) em 1-hexanol na presença de ácido sulfurico concentrado obtém-se o (Z)-(S)-l-[2-[4--(amino-hidroximino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de n-hexilo sob a forma de cristais semelhantes a algodão em rama. P.F. 169-171°C. EM (1SP):477 (M-H) .
Exemplo 93
Fazendo reagir o ácido (Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)--benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético (Exemplo 75) com (E/Z)-2--bromometil-pent-2-enoato de isobutilo (J. Antibiotics 1992, 45, 1358-1364) na presença de trietilamina obtém-se o (E/Z)-(S)-[[l-[2-[4-(Z)-amino-hidroxiimino--metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetoximetil]-pent-2-enoato de isobutilo sob a forma de cristais incolores. P.F. 94-96°C. EM (ISP): 561 (M+H) .
Exemplo 94
Fazendo reagir o ácido (Z)-(S)-l-[2-[4-(ammo-hidroxiimino-metil)--benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético (Exemplo 75) com pivalato de clorometilo na presença de trietilamina obtém-se (Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino-hidroxi-imino-metil)-benzoílammo]-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butil-carboniloxi-metilo sob a forma de cristais incolores. P.F. 126°C. EM (ISP) : 507 (M+H)\ 89
Exemplo 95
Fazendo reagir o ácido (Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)--benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético (Exemplo 75) com carbonato de 1-iodoetil-isopropilo (J. Antibiotics 1987, 40, 370-384) na presença de diciclo-hexilamina em dimetilacetamida obtém-se o (Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino--hidroxiimino—metil)-benzoilamino]-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de (R/S)--1-isopropoxi-carboniloxi-etilo sob a forma de um pó incolor. P.F. 113°C. EM (ISP): 523 (M+H)\
Exemplo 96
Fazendo reagir o ácido (Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)--benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxiacético (Exemplo 75) com metanol conforme descrito no exemplo 75 obtém-se o (Z)-(S)- [l-[2-[4-(amino-hidroxiimino--metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de metilo sob a forma de um pó incolor. P.F. 177-178 °C. (dec.) EM (ISP):407 (M+H)\
Exemplo 97 A partir do (S)-l-[2-(5-ciano-piridin-2-ilcarbonilamino)-propionil]--piperidin-4-iloxi-acetato de terc.-butilo (J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) obtém-se, pela maneira descrita no exemplo 75 o (Z)-(S)-[l-[2-[5-(amino--hidroxiimino-metil)-piridin-2-ilcarbonilamino]-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de cristais incolores. P.F. 148-150 °C. EM (1SP):422 (M+H)".
Exemplo 98 A partir de (S)-l-[3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-ciano-benzoílamino]--propionil]-piperidin-4-iloxiacetato de terc.-butilo (Exemplo 56 b) obtém-se, pela 90 mesma maneira que se descreveu no exemplo 75, o (Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino--hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-3-(4-hidroxifenil)-propionil]-piperidin-4-iloxi]--acetato de etilo sob a forma de cristais incolores. P.F. 107-110 °C. EM (ISP) : 513 (MhH)
Exemplo 99
Mediante esterifícação do ácido [[1-[N2-(p-amidinobenzoíl)-L-omitil]--piperidin-4-il]-oxi]-acético (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) com etanol na presença de ácido clorídrico seguida pela reacção do produto resultante com cloroformato de etilo conforme descrito no exemplo 46 obtém-se o (E/Z)-(S)-[l-[2--[4-(amino-etoxicarbonilamino-metil)-benzoílamino] -5- etoxicarbonilamino-penta-noíl]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP): 592 (M+H)\
Exemplo 100
Fazendo reagir o (S)-l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-5-benzoílamino-penta-noíl]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo com cloridrato de hidroxilamina conforme descrito no exemplo 75 obtém-se o (Z)-(S)-[1 -[2-[4-(ammo-hidroxiimino-metil)--benzoílamino]-5-benzoílamino-pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma resma incolor. EM (ISP): 568 (M+H) \
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Fazendo reagir o [[1 -[N°-(terc.-butoxicarbonil)-L-omitil]-piperidin-4--il]-oxi]-acetato de terc.-butilo (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) com cloreto de 4-cianobenzoílo em uma mistura bifásica de diclorometano e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio obtém-se, após processamento, o (S)-l-[2-[4- 91 91
-cianobenzoílamino] - 5 - terc.-butoxi - carbonilamino-pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]--acetato de terc.-butilo EM (ISP): 559 (M+H)\ b) A reacção do produto da fase anterior com ácido trifluoracético em diclorometano proporciona o ácido (S)-[l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-5-amino--pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]-acético sob a forma de uma resina incolor. EM (ISP) : 403 (M+H)~ c) Mediante esterifícação do produto da fase anterior com etanol na presença de ácido sulíurico concentrado seguida pela reacção com cloreto de benzoílo em uma mistura bifásica de diclorometano e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio obtém-se o (S)-[l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-5--benzoílammo-pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. EM (EI) : 348 (M-C9H16N03r, 188(C9H18N03).
Exemplo 101
Fazendo reagir o (S)- [l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-5-etoxicarbonil--amino-pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo com cloridrato de hidroxilamina na presença de etanolato de sódio conforme descrito no exemplo 75 obtém-se o (Z)-(S)-[l-[2-[4-amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-5-etoxi-carbonil-amino-pentanoíl]-piperidm-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP): 536 (M+H)\
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte:
Mediante esterifícação do ácido (S)-[l-[2-[4-cianobenzoílamino]-5--armno-pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]-acético (Exemplo 100) com etanol na presença de ácido sulíurico concentrado seguido pela reacção com cloroformato de etilo em
92 uma mistura bifásica de diclorometano e uma solução de hidróxido de sódio IN obtém-se o (S)-[l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-5-etoxicarbonilamino-pentanoil]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. EM (ÍSP): 503 (M+H)“.
Exemplo 102
Fazendo reagir o (S)-[l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-5-(3-butil-ureído)--pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo com cloridrato de hidroxilamina na presença de etanolato de sódio conforme descrito no exemplo 75 obtém-se o (Z)-(S)-[l-[2-[4-amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-5-(3-butil-ureído)-perttanoíl]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP) : 563 (M-H)'.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte:
Mediante esterificação do ácido (S)-[l-[2-[4-cianobenzoílamino]-5--amino-pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]-acético (Exemplo 100) com etanol na presença de ácido sulfurico concentrado seguida pela reacção com isocianato de n-butilo em uma mistura bifásica de diclorometano e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio obtém-se o (S)-[l-[2-[4-ciano-benzoílamino]-5-(3-butil-ureído)--pentanoíl]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. EM (ISP): 530 (M+H)~
Exemplo de referência 103 A partir de 4-piperidiniloxi-acetato de terc.-butilo e do ácido (S)-2--benziloxicarbonil-amino-butírico obtém-se, pela maneira descrita em J. Med. Chem. 1992,35,4393-4407, o formato do ácido (S)-[l-[2-[4-amino-imino-metil)--benzoílamino]-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético sob a forma de cristais incolores. P.F. 240°C (dec ). EM (ISP): 391 (M+H)". 93 93 -7/ &/: '
Exemplo de referência 104
Mediante esterifícação do ácido (S)-[l-[2-[4-amino-iminometil)-benzoíl-amino]-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético (Exemplo 103) em etanol na presença de ácido sulfurico concentrado obtém-se o semi-sulfato de (S)-[ 1 -[2-[4-amino-imino--metil)-benzoílamino]-butiriI]-piperidin-4-iIoxi]-acetato de etilo sob a forma de cristais incolores. P.F. 256-260°C (dec.). EM (ISP): 419 (M+H)+.
Exemplo 105
Fazendo reagir o (S)-[l-[2-[4-amino-imino-metil)-benzoílamino]-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo (Exemplo 104) com cloroformato de n-butilo em uma mistura bifásica de diclorometano e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio obtém-se o (E/Z)-(S)-[l-[2-[4-amino-n-butoxicarbonilimino--metil)-benzoílamino]-butiril]-piperidm-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP): 519 (M+H)~.
Exemplo 106
Mediante esterifícação do ácido (Z)-(S)-[1 -[2-[4-(amino-hidroxiimino--metil)-benzoílamino]-bUtiril]-piperidin-4-iloxi]-acético em etanol na presença de ácido sulfurico concentrado obtém-se o (Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino-hidroxiimino--metil)-benzoílamino]-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP): 435 (M+H)~.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A reacção de (S)- [l-[2-amino-butanoíI]-piperidin-4-iloxi]-acetato de t-butilo (preparado por um maneira análoga à descrita em J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) com cloreto de 4-cianobenzoílo proporciona o (S)-[l-[2-[4-ciano- -benzoílamino]-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo. EM (EI) : 429 (M+H)~. b) A reacção do produto da fase anterior com cloridrato de hidroxilamina proporciona o (Z)-(S)-[ 1 -[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo. EM (ISP) : 463 (Μ+Η)Λ c) O tratamento do produto da fase anterior com ácido fórmico proporciona o ácido (Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP):407 (M+H)\
Exemplo de referência 107 A partir do 4-piperidiniloxi-acetato de terc.-butilo e Z-Me-Ala-OH obtém-se pela maneira descrita em J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 o ácido (S)-[ 1 -[2-[ [4-(amino-imino-metil)-benzoíl]-metil-amino]-propionilj-piperidin-4-iloxi]--acético sob a forma de uma resina incolor. EM (ISP) : 391 (M+H)\
Exemplo de referência 108 A partir do ácido l-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi-acético (Exemplo 73) e l-[[L-alanil]-4-piperidiniloxi]-acetato de terc.-butilo (Exemplo 66) obtém-se, pela maneira descrita no Exemplo 73, o ácido (S)-[l-[2-(piperidin-4-iloxi--acetamido)-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acético sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISN).370 (M+H)\
Exemplo 109
Fazendo reagir (S)-3-[ 1 -[2-[4-ciano-benzoíl-amino]-propionil]-piperidin--4-il]-propionato de etilo com cloridrato de hidroxilamina conforme descrito no
95 exemplo 75 obtém-se o (Z)-(S)-3-[l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoíl-amino]-propionil]-piperidin-4-il]-propionato de etilo sob a forma de cristais incolores. P.F. 194-195°C. [a]2°o = +75.6° (c = 1, ácido acético). EM (ISP) :419 (M-H)“.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A esterifícação do ácido 3-[piperidm-4-il]-propiónico (J. Org. Chem. 1945, 10, 562) com etanol na presença de ácido sulfurico concentrado seguida pelo acoplamento com Z-Ala-OH na presença de 1-etoxicarbonil-2--isobutiloxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ) em diclorometano proporciona o 3-[l-(2--benziloxicarbonilamino-propionil]-piperidin-4-il]-propionato de etilo sob a forma de um óleo incolor. EM (ISP) :391 (M+H)". b) Mediante hidrogenação catalítica do produto da fase anterior em etanol na presença de Pd/C a 10 % seguida pela reacção com cloreto de 4-cianobenzoílo obtém-se o (S)-3-[l-[2-[4-ciano-benzoíl-amino]-propionil]-piperidin--4-il]-propionato de etilo sob a forma de cristais incolores. P.F. 108-109°C. EM (EI): 385 (M)\
Exemplo 110
Mediante hidrogenação catalítica do ácido (Z)-(S)-[[acetil-l-[2-[4--(amino-hidroxiimino - metil) - benzoíl - amino] - propionil]-piperidin-4-il]-amino]--acético em água/ácido acético a 9:1 na presença de Pd/C a 10% obtém-se o ácido (S)-[[acetil -1- [2-[4-(amino-immo-metil)-benzoíl-amino]-propionil]-piperidin-4-il]--ammoj-acético sob a forma de um pó incolor. P.F. superior a 230°C (dec ). EM (ISP):418(M+Hf.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A reacção de N-benziloxicarbonil-4-piperidona com cloridrato do éster etílico da glicina na presença de boro-hidreto de sódio seguida pela acilação do produto com anidrido acético proporciona o acetil-[l-[benziloxicarbonil]-piperidin--4-il]-amino-acetato de etilo sob a forma de um óleo incolor. b) Mediante hidrogenação catalítica do produto da fase precedente na presença de Pd/C a 10% em etanol seguida pelo acoplamento com Z-Ala-OH na presença de l-etoxi-carbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ) obtém-se o (S)-[[acetil-l-[2-benziloxicarboml-amino]-propionil]-piperidin-4-il]-amino]-acetato de etilo sob a forma de um óleo incolor. EM (ISP):456 (M+H)\ c) Mediante hidrogenação catalítica do produto da fase anterior sobre Pd/C a 10% em etanol na presença de ácido acético seguida pela reacção com cloreto de 4-cianobenzoílo numa mistura bifásica de diclorometano e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio obtém-se o (S)-[[acetil-l-[2-[4-ciano--benzoíl-amino]-propionil]-piperidin-4-il]-amino]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP):428 (M+H)\ d) Mediante reacção do produto da fase anterior com cloridrato de hidroxilamina seguida por saponificação com uma solução de hidróxido de sódio obtém-se o ácido (Z)-(S)-[[acetil-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoíl-^amino]-propionil]-pipendin-4-il]-amino]-acético sob a forma de cristais incolores. P.F. superior a 270°C (dec), EM (ISP) 434 (M+H)'.
Exemplo 111
Por uma maneira análoga à descrita no exemplo 110, obtém-se. 97 utilizando dicarbonato de di-terc-butilo em vez do anidrido acético, o (Z)-(R/S)--[[terc-butoxi-carbonil-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoíl-amino]-propionil]--piperidin-4-il]-amino]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma incolor. EM (ISP): 520 (M+Hf.
Exemplo 112
Mediante esterificação do ácido (Z)-[l-[2-[4-(amino-hidroxiimino--metil]-fenilcarbamoíl]-acetil]-piperidin-4-iloxi]-acético com etanol obtém-se o (Z)-[l-[2-[4 - (amino -hidroxiimino-metil]-fenilcarbamoíl]-acetil]-piperidin-4-iloxi]--acetato de etilo sob a forma de cristais incolores. P.F. 180°C (dec.). EM (ISP) : 407 (M+H)\
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A reacçao de 4-amino-benzonitrilo com ácido de Meldrum proporciona o ácido 2-[4-ciano-fenil-carbamoíl]-acético. b) Mediante acoplamento do produto da fase anterior com 4-piperidiniloxi-acetato de terc.-butilo (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) na presença de hexafluorfosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametilurónio (HBTU) e N-metilmorfolina obtém-se [l-[2-[4-ciano-fenilcarbamoíl]-acetil]--piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo. EM (EI): 401 (M)~. c) A reacção do produto da fase anterior com cloridrato de hidroxilamina tal como descrito no exemplo 75 proporciona o (Z)-[l-[2-[4-(amino--hidroxiimino-metil]-fenilcarbamoíl]-acetil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo. P.F. 161-163°C. EM(ISP):435 (M+H)\
Mediante tratamento do produto da fase anterior com ácido fórmico V . 7 98 obtém-se o ácido (Z)-[l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil]-fenilcarbamoíl]-acetil]- -piperidin-4-iloxi]-acético sob a forma de cristais incolores. P:F. 133-135°C. EM (1SN) : 377 (M+H)~.
Exemplo 113
Mediante hidrogenação catalítica de (Z)-[l-[2-[4-(amino-hidroxiimino--metiI]-fenilcarbamoíl]-acetil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo (Exemplo 112) na presença de Pd/C a 10 % em etanol/ácido acético a 15:1 obtém-se o acetato do [ 1 -[2--[4-(amino-imino-metil]-fenilcarbamoíl]-acetil]-piperidin-4-iIoxi]-acetato de etilo sob a forma de um pó incolor. P.F:191-192°C. EM (ISP): 391 (M+H)\
Exemplo 114
Fazendo reagir o [l-[2-[4-(amino-imino-metil]-fenilcarbamoíl]-acetil]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo (Exemplo 113) com cloroformato de etilo na presença de uma solução de hidroxido de sódio 0,2N obtém-se o (E/Z)-[l-[2-[4--(amino-etoxicarbonil-imino-metil]-fenilcarbamoíl]-acetil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de um pó incolor. P.F: 96-102°C. EM (ISP):463 (M+H)\
Exemplo 115
Mediante esterificação do ácido (Z)-(S)-[1-[2-[4-(amino-hidroxiimino--metil]-benziloxi]-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acético com etanol obtém-se o (Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil]-benziloxi]-propionil]-piperidin-4-iloxi]--acetato de etilo sob a forma de cristais incolores. [a]20D = - 27,3° (c = 1, etanol). P.F. 137-138°C. EM (ISP) :408 (M+H)x.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A reacção de L-(-)-lactato de etilo com 4-bromometil-benzonitrilo 99 em DMF na presença de óxido de prata seguida pela saponificação do produto com uma solução de hidróxido de sódio IN proporciona o ácido (S)-2-(4-ciano-benzil-oxi)-propiónico sob a forma de um óleo amarelo claro. EM (EI): 160 (M-COOH)'.
b) Mediante reacção do produto da fase anterior pela mesma maneira que se descreveu no exemplo 112 b), c) e d) obtém-se o ácido (Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino—hidroxiirnino-metil]-benziloxi]-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acético. EM (ISP) : 380 (M+H)'.
Exemplo 116
Agita-se à temperatura de 20°C durante 10 minutos 170 mg de cloridrato de hidroxilamina, 10,8 ml de DMSO e 0,71 ml de trietilamina, trata-se com 578 mg de [l-[4-(4-ciano-fenil)-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato e agita-se à temperatura de 20°C durante 20 horas. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se a solução com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob vazio. A cromatografía do resíduo sobre gel de sílica com cloreto de metileno-álcool a 96:4 proporciona 343 mg de (E)/(Z)-[l-[4-[4-(amino--hidroxiimino-metil]-fenil]-4-oxo-butiril-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. P.F. 166-167°C.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte, a) Cmde-se o 1 -[4-(4-ciano-fenil)-4-oxo-butiril]-pipendin-4-iloxi]--acetato de terc.-butilo (Exemplo 77 a) em ácido fórmico à temperatura de 50°C para se obter o ácido l-[4-(4-ciano-fenil)-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético. P.F. 160-165°C. b) Em ácido clorídrico etanólico 5N obtém-se, a partir daquele, o 100 l-[4-(4-ciano-fenil)-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. P.F. 79-83°C.
Exemplo 117
Por analogia com o exemplo 79, a partir do cloridrato de (RS)- [1- [4- [4--(amino-imino-metil)-fenil]-(2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo e de dicarbonato de di-butilo-terc. obtém-se o (RS)-[l-[4-[4-(terc.-butoxi-carbonil-amino-imino-metil)-fenil]-(2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo sob a forma de uma espuma resinosa. EM:518 (100, M+H).
Exemplo 118
Agita-se à temperatura de 20°C durante dois dias 279 mg de (E)/(Z)- [ 1 -.-[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo, 140 mg de cloridrato de hidroxilamina e 0,28 ml de trielamina. Dilui-se a solução com acetato de etilo, lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob vazio. A cromatografía do resíduo sobre gel de sílica com hexano-acetona a 1:2 permite obter 207 mg de [l-[4-[4-(E)/(Z)-(amino-hídroxi-imino-metil)-fenil]-4-(E)/(Z)-hidroxiimino-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma resinosa. EM:421 (100, M+H).
Exemplo 119
Agita-se à temperatura de 20°C durante 4 horas 190 mg de (E)/(Z)-[l-[4--[4-(amino-hidroxiimmo-metil)-fénil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo, 3,8 ml de cloreto de metileno e 0,05 ml de anidrido acético. Após a adição de 0,25 ml de etanol agita-se a solução durante mais 20 minutos após o que se evapora. A partir de etanol obtêm-se 170 mg de (E)/(Z)-[1 -[4-[4-(acetoximino--amino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. P. F. 134- -135°C.
Exemplo 120
Agitam-se à temperatura de 60°C durante 24 horas 180 mg de (E)/(Z)--[l-[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo, 3,52 ml de acetona e 0,88 ml de ácido fórmico. Evapora-se a mistura reaccional até à secura e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com cloreto de metileno-etanol a 97:3. Obtêm-se 152 mg de [l-[4-[4-(5,5-dimetil-4,5-di-hidro--l,2,4-oxodiazol)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma. EM : 445 (50, M-H).
Exemplo 121
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (R )-[l-[4-(4-ciano-fenil)-2--metil)-4-oxo-butiril]-piperidm-4-iloxi]-acetato de etilo obtém-se o (R )-(E)/(Z)-[ 1--[4-[4-(amino-hidroxiimmo-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin - 4 - iloxi]--acetato de etilo . P.F. 172-173°C, [a]20D = +83,2° (MeOH, c = 0.5%).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Mediante cisão de 4-piperidiniloxi-acetato de butilo-terc. em ácido fórmico obtém-se o ácido 4-piperidiniloxi-acético. P.F. > 270°C. b) Converte-se este ultimo em HC1 etanólico 5N no cloridrato de 4-piperidiniloxi-acetato de etilo. P.F. 104-106°C. c) A partir dé 3-(4-ciano-fenil)-3-oxo-propionato de butilo-terc. e (R)-2-trifluorometilsulfoniloxi-propionato de isobutilo em tetra-hidrofurano na presença de bis-(tnmetilsilil)-amida de sódio obtém-se o 2-(R)-3(R,S)-3-terc-butoxi--carbonil-4-(4-ciano-fenil)-2-metil-4-oxo-butirato de isobutilo. 102 d) Mediante aquecimento a 45°C em ácido fórmico obtém-se a partir daquele o ácido (R)-4-(4-ciano-fenil)-2-metil)-4-oxo-butírico. [a]20D = + 21° (metanol, c = 0,5%). e) Saponifica-se este último em THF aquoso com hidroxido de lítio para se obter o ácido (R)-4-(4-ciano-fenil)-2-metil-4-oxo-butírico. P.F. 125-126°C, [a]20D = +37,4° (Metanol, c = 0,5%). f) Mediante acoplamento do ácido (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)-2-metil--4-oxo-butínco com cloridrato do 4-piperidmiloxi-acetato de etilo obtém-se o (R)-[ 1 -[4-(4-ciano-fenil)-2-metil)-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. P.F. 97-98°C, [a]20D ='+9.1,8° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 122
Em analogia com o Exemplo 116, a partir do [l-[4-(4-ciano-fenil)-4--oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de butilo-terc. obtém-se o (E)/(Z)-[I-[4-(4--amino-hidroxi-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de butilo-terc. P.F. 188°C.
Exemplo 123
Agita-se à temperatura de 20°C por 1 hora 434 mg de (R )-[l-[4-[4-(terc.--butoxicarbonilamino-imino - metil)-fenil)] -2-metil-4-oxo-butiril ]-piperidin-4-iloxi ] --acetato de butilo-terc em 4,4 ml de cloreto de metileno e 4,4 ml de ácido trifluoroacético. Evapora-se o solvente, dissolve-se o resíduo em água e evapora-se novamente a solução. A partir do acetonitrilo cristalizam 332 mg do ácido (R)-[l--[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético (1:1). P.F. 212°C, [ct]20D = +69,0° (metanol, c = 0,5%). 103 103
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Mediante acoplamento do ácido (R)-4-(4-ciano-fenil)-2-metil-4-oxo--butírico com piperidin-4-iloxi-acetato de butilo-terc. obtém-se o (R)-[l-[4-[4-ciano--fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de terc.-butilo P.F. 142°C, [cc]20d = +83,2° (Metanol, c = 0,5%). b) Com sulfureto de hidrogénio em piridina/trielamina obtém-se a partir daquele o (R)-[ 1 -[2-metil-4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de butilo-terc. sob a forma de uma resina amarela, EM:449 (63, M+H), [cc]2°d = +76,4° (metanol, c = 0,5%). c) Converte-se este último primeiramente com iodeto de metilo em acetona, depois com acetato de amónio e ácido acético em metanol e finalmente com bicarbonato de di-butilo-terc em cloreto de metileno e uma solução aquosa de carbonato de sódio no composto inicial; EM:532 (100, M+H), [a]20D = +64,4° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 124
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (RS)-[ 1 -[4-(4-ciano-fenil)--3-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo obtém-se o (E)/(Z)-(RS)--[l-[4-(4-amino-hidroxiimino-metil)-fenil)-3-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]--acetato de etilo sob a forma de uma espuma, EM:420 (100, M+H).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o ácido (RS)-4-(4-amino-fenil)-3-metil-4-oxo-butírico de acordo com Sandmeyer em ácido (RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-metil-4-oxo-butírico, P.F. 110-113°C. 104 b) Acopla-se este último com cloridrato de 4-piperidiniloxi-acetato de etilo para se obter o (RS)-[l-[4-(4-ciano-fenil)-3-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4--iloxi]-acetato de etilo; EM.387 (100, M+H).
Exemplo 125 Põr analogia com o Exemplo 116, a partir do (R)-[ l-[4-(4-ciano-fenil)-2--metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de piridin-3-ilmetilo obtém-se o (R)-(E)/(Z)-[l-[4-(4-ammo-hidroxiimino-metil)-fenil)-2-metil-4-oxo-butinl]-pipendin--4-iloxi]-acetato dè piridin-3-ilmetilo sob a forma de uma resina, EM:483 (100, M+H), [afo = +69,8° (metanol, c = 0,5%).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Cinde-se o (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)-2-metíl-4-oxo-butiril]-piperidin--4-iloxi]-acetato de butilo-terc.em ácido fórmico para se obter o ácido (R)-[l-[4-(4--ciano-feml)-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético, PF. 185-186°C, [cc]2°d= +91,6° (metanol, c = 0,5%). b) Esterifica-se este último em piridina na presença de DCC e pTSOH com 3-piridil-metanol em (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin--4-iloxi]-acetato de piridin-3-ilmetilo. PF. 123-124°C, [a]20D = +77,6° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 126
Por analogia com o Exemplo 78, a partir do (RS)-[l-[4-[4-(terc- butoxi-carbomlamino-imino-metil)-fenil)]-3-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo obtém-se o (RS)-[l-[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil)]-3-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de trifluoroacetato (1:1,9), EM:404 105 (100, Μ+Η).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o (RS)-[l-[4-(4-ciano-fenil)-3-metil-4-oxo-butiril]—piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo em piridina/trielamina com sulfureto de hidrogénio em (RS)-[ 1 -[3-metil-4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-piperidin-4--iloxi]-acetato de etilo. EM:386 (0,5, M-H2S). b) Converte-se este último primeiramente em iodeto de metilo em acetona, depois com acetato amónio/ácido acético em metanol e fmalmente com dicarbonato de di-terc.-butilo em cloreto de metileno/água/carbonato de sódio em (RS)-[l-[4-[4-(terc.-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil)]-3-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo, EM: 504 (100, M+H).
Exemplo 127
Agitam-se 200 mg de trifluoroacetato de (RS)-[l-[4-[4-(amino-imino--metil)-fenil)]-3-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo em 20 ml de ácido clorídrico a 25% durante 4 horas. Evapora-se a mistura reaccional até à secura sob vazio, retoma-se o resíduo com água e evapora-se novamente até à secura. Obtêm-se 144 mg do ácido (RS)-[l-[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil)]-3-metil-4--oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético hidrato (2:3) cloridrato (8:9), PF: 173-175°C.
Exemplo 128
Por. analogia com o exemplo 79, a partir do trifluoroacetato do (RS)-[1--[4-[4-(amino - imino-metil)-fenil)]-3-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo com cloroformato de isobutilo obtém-se o (RS)-[ 1-[4-[4-(imino-isobutoxi-carbonilamino-metil)-fenil)]-3-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo 106 sob a forma de uma espuma, EM: 504 (100, M+H).
Exemplo 129
Em analogia com o exemplo 79, a partir do acetato/iodeto de (R)-[l-[4--[4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo e cloroformato de etilo obtém-se o (R)-[l-[4-[4-(etoxicarbonilamino-imino--metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiriI]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma resina; EM.: 476 (36, M+H), [α]2°ο = +72,6° (metanol, c = 0,5%).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte. a) Converte-se o (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo com sulfureto de hidrogénio em piridina e trietilamina em (R)-[l -[2-metil-4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-piperidin-4--iloxi]-acetato de etilo, PF. 171-172°C, [a]20D = +88,4° (metanol, c = 0,5%). b) Mediante reacção com iodeto de metilo em acetona e reacção subsequente com acetatò de amónio e ácido acético em metanol obtém-se a partir daquele o acetato/iodeto de (R)-[l-[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo.
Exemplo 130
De maneira análoga à descrita no exemplo 129 preparou-se o (R)-[l-[4--[4-(imino-isobutoxi-carbonilamino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4--iloxi]-acetato de etilo. EM.. 504 (100, M+H), [a]20D = +70,25° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 131
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (R)-[l- [4-(4-ciano-fenil)]- 107 -2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de piridin-4-ilmetilo obtém-se o (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo4xitiril]-piperidin--4-iloxi]-acetato de piridin-4-ilmetilo sob a forma de uma resina, EM.: 483 (100, M+H), [a]20D = +71,8° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e 4-piridilmetanol em piridina na presença de DCC e pTSOH. PF. 99-I04°C, [af°D = +71,8° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 132
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (RS)-3-[l-[(R)-4-(4-ciano--fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxiacetoxirnetil]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo obtém-se o (E)- ou (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-(4-(amino-hidroxiimino-metil)--feml)]-2-metil-4-oxo-butinl]-pipendin-4-iloxiacetoximetil]-piperidin - 1 - carboxilato de butilo-terc.; EM.: 589 (100, M+H), [α]2°ο =+60° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e (RS)-3-(hidroximetil)-piperidin--1-carboxilato de butilo-terc. em piridina na presença de DCC e pTSOH. EM.: 556 (100, M+H), [cc]20d = +56° (metanol, c-= 0,5%).
Exemplo 133
De maneira análoga à descrita no exemplo 129 prepara-se o (R)-[l-[4-[4--(immo-isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril] - piperidin -4--iloxi]-acetato de etilo. EM.: 490 (100, M+H), [cc]2°d = +72° (metanol, c = 0,4%).
Exemplo 134
Por analogia com o Exemplo 78, a partir do (R)-[l-[4-[4-(terc-butoxi- 108 carbonilamino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo obtém-se o trifluoroacetato de (R)-[l-[4-[4-(amino-imíno-metil)-fenil)]-2--metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. P.F. 186°C, [a]20D = +67,4° (metanol, c = 0,5%).
Pode obter-se o composto inicial a partir do acetato/iodeto de (R)-[l-[4--[4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo e dicarbonato de di-terc.-butilo em cloreto de metileno/água/Na2C03; EM.: 504 (91, M+H), [a]20D =+66° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 135
Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas 259 mg de trifluoroacetato de (R)-[1 -[4-[4-(amino-imino-metil)-feniI)]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. Evapora-se a mistura reaccional até à secura sob vazio. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica com cloreto de metileno-isopropanol a 19:1 proporciona 223 mg de (R)-[l-[4-[4-(benzoíloxi-metoxicarbonilamino - imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]--acetato de etilo; EM.: 582 (100, M+H), [a]20D = +67,4° (metanol, c = 0,5%).
Pode obter-se o benzoato de 4-nitrofenoxicarboniloximetilo a partir de carbonato de iodometil-4-nitrofenilo e benzoato de prata em benzeno à ebulição.
Exemplo 136
De maneira análoga à descrita no Exemplo 135, a partir do trifluoroacetato de (R)-[ 1 -[4-[4-(amino-immo-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo com pivalato de 4-nitrofenoxicarboniloximetilo obtém-se o (R)-[l -[4-[4-(pivaloíloximetoxicarbonilamino-metil)-fenil)]-2-metil-4- 109
Ο -oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo sob a forma de uma espuma, EM.: 562 (100, M+H), [<x]20D =+60,8° (metanol, c = 0,5%).
Pode obter-se o pivalato de 4-nitrofenoxicarbomloximetilo a partir do carbonato de iodometil-4-nitrofenilo e de pivalato de prata em benzeno à ebulição.
Exemplo 137
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (R)-[l-[4-[4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de 2-(piridin-2-il)-etilo obtém-se o (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin--4-iloxi]-acetato de 2-(piridin-2-il)-etilo, EM.: 497 (100, M+H), [a]20D = +67° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e 2-(piridin-2-il)-etanol em piridma na presença de DCC e pTSOH. EM.: 464 (100, M+H), [cx]20p = +72,8° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 138
Por analogia com o Exemplo 116, a partir de (R)-[l-[4-[4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de 2-(piridin-3-il)-etilo obtém-se o (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil)]-2-metiM-oxo-butiril]-piperidin--4-iloxi]-acetato de 2-(piridin-3-il)-etilo; EM.: 497 (100, M+H), [a]20D = +65,8° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l-[4-[4-ciano-feml)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e 2-(piridm-3-il)-etanol em piridma na presença de DCC e pTSOH. EM.: 464 (100, M+H), [a]20D = +70,8° (Metanol,
c - 0,5%).
Exemplo 139
Por analogia com o Exemplo 78, a partir do (E)- ou (Z)-(RS)-3-[l-[(R)--4-[4-(amino-hidroxiimino - metil) - fenil] -2- metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi-acetoxi-metil]-piperidina-l-carboxilato de terc.-butilo obtém-se o (E)- ou (Z)-(R)-[l--[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil] - 2 - metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi--acetato de (RS)-piperidin-3-il-metilo sob a forma do trifluoroacetato (1:2), EM.: 489 (100, M+H), [oc]20d = +45,75° (metanol, c = 0,4%).
Exemplo 140
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (R)-4-[[l-[4-(4-ciano--fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetoximeíil]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo obtém-se o (E)- ou (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxiacetoximetil]-piperidin-1 -carboxilato de terc.-butilo; EM.: 589 (100, M+H), [oc]20D = +58,6° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e do 4-(hidroximetil)-piperidina-1 --carboxilato de terc.-butilo em piridina na presença de DCC e pTSOH. EM.: 556 (100, M+H), [a]20D = +63,3° (metanol, c = 0,3%).
Exemplo 141
Por analogia com o Exemplo 78, a partir do (E)- ou (Z)-(R)-4-[l-[4-[4--(amino-hidroxiimino - metil) -fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxiacetoxi--metil]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo obtém-se o (E)- ou (Z)-(R)-[l-[4-[4--(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidm-4-iloxi-acetato 111 de piperidin-4-il-metilo sob a forma do trifluoroacetato (1:3), EM.: 489 (100, M+H), [ot]20D = +41,5° (metanol, c = 0,4%).
Exemplo 142
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)J--2-metil-4-oxo-butiril]-pipendin-4-iloxi]-acetato de 2-(piridin-4-il)-etilo obtém-se o (E) / (Z)-(R)-[l-[4-[4-ammo-hidroxiirmno-metil)-feml)]-2-metil-4-oxo-butinl]-piperidin--4-iloxi-acetato de 2-(piridin-4-il)-etilo; EM.: 497 (100, M+H), [a]20D = +67° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e 2-(piridin-4-il)-etanol em piridina na presença de DCC e pTSOH.
Exemplo 143
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de (R)-l-fenil-etilo obtém-se o (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-amino-hidroxiimmo-metir)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-pipendm--4-iloxi-acetato de (R)-l-fenil-etilo, P.F. 94°C, [α]2°ο - +111,6° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e (R)-1-fenil-etanol em piridina na presença de DCC e pTSOH; [a]20D = +96,6° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 144
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de (S)-l-fenil-etilo obtém-se o 112 (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-amino-hidroxiimino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiriI]-piperidin--4-iloxi-acetato de (Sj-l-fenil-etilo; P.F. 127°C, [a]20D = +32,8° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)- [l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e (S)-l-fenil-etanol em piridina e na presença de DCC e pTSOH; P.F. 98°C, [a]20D = +33,8° (Metanol, c = 0,5%).
Exemplo 145
Por analogia com o Exemplo 116, a partir do (R)-[I-[4-(4-ciano-feniI)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de (S)-l -(piridin-4-il)-etilo obtém-se o (E)/(Z)-(R)-[ 1 -[4-[4-amino-hidroxiimino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxi-acetato de (S)-l-(piridin-4-il)-etilo; [a]20D = +41° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l -[4-(4-ciano-feniI)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e (S)-l-(piridin-4-il)-etanol em piridina na presença dè DCC e pTSOH; P.F. 115°C, [a]2°o - +45,8° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 146
Por analogia com o Exemplo 116, a partir de (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de (R)-1 -(piridin-4-il)-etilo obtém-se o (E)/(Z)-(R)-[ 1 -[4-[4-amino-hidroxiimino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxi-acetato de (R)-l-(piridin-4-il)-etilo, EM.: 497 (100, M+H), [a]20D = +96,8° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l -[4-(4-ciano-fenil)]-
-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e (R)-l-(piridin-4-il)-etanol em piridina na presença de DCC e pTSOH; P.F. 115°C, [a]20D = +112,4° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 147
Por analogia com o Exemplo 116, a partir de (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de metilo obtém-se o (E)/(Z)-(R)--[l-[4-[4-amino-hidroxiimino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi--acetato de metilo; P.F. 147-149°C, [a]20D = +86° (metanol, c = 0,5%).
Obtém-se o composto inicial a partir do ácido (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]--2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acético e metanol em piridina na presença de DCC e pTSOH sob a forma do aducto (2:1) com diciclo-hexilureia, P.F. 101°C, [cc]20d = +76,2° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 148
Por analogia com o Exemplo 79, a partir do acetato/iodeto de (R)-[l-[4--(4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de metilo e cloroformato de metilo obtém-se o (R)-[l-[4-(4-(imino-metoxicarbonil-amino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidín-4-iloxi]-acetato de metilo, EM.: 448 (100, M+H), [a]20D = +75,45° (metanol, c = 0,5%).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o (R)-[l-[4-(4-ciano-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de metilo com sulfureto de hidrogénio em piridina e trielamma em (R)-[l-[2-metil-4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-piperidin-4- -iloxi]-acetato de metilo, P.F. 172-177°C. 114 114 & b) Mediante reacção com iodeto de meti lo em acetona e reacção subsequente com acetato de amónio e ácido acético em metanol obtém-se a partir daquele o acetato/iodeto de (R)- [l-[4-(4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de metilo.
Exemplo 149
Por analogia com o Exemplo 79, a partir do acetato/iodeto de (R)-[l-[4--(4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de metilo e cloroformato de etilo obtém-se o (R)-[l-[4-(4-(etoxicarbonilamino-imino--metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de metilo, EM.: 462 (100, M+H), [a]20D =+66° (metanol, c = 0,5%).
Exemplo 150
Agitam-se à temperatura de 20°C durante 2 horas em 1,2 ml de cloreto de metileno e 1,2 ml de ácido trifluoroacético 214 mg de uma mistura de (R)-[ 1-[4-[4--[terc.-butoxicarbonilimino - (isobutoxicarbonil -terc.-butoxicarbonil-amino)-metil]--fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de piridin-3-ilmetilo e (R)-[l-[4-[4-[(di-terc-butoxicarbonil-amino)-isobutoxicarbonilimino-metil]-fenil]-2--metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de piridin-3-ilmetilo. Evapora-se o solvente sob vazio, dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e lava-se sucessivamente com uma solução diluída de NaHC03, com água e com uma solução saturada de NaCl, seca-se e evapora-se sob vazio. Obtêm-se 151 mg de (R)-[l-[4-[4-(imino-isobutoxicarbonilimino-metil) - fenil] - 2 - metil-4-oxo-butirilj--piperidin-4-iloxi]-acetato de piridin-3-ilmetilo sob a forma de uma espuma, EM.: 567 (100, M+H), [ot]2°D =+61° (metanol, c = 0,2%).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o (R)-[l-[4-[4-(imino-isobutoxicarbonilimino-metil)--feml]-2-metil-4-oxo-butiril]-pipendin-4-iloxi]-acetato de etilo em acetonitrilo na presença de 4-dimetilamino-piridina com dicarbonato de di-terc.-butilo numa mistura de (R)-[l-[4-[4-[terc-butoxicarbonilimino-(isobutoxicarbonil-terc-butoxi-carbonil-amino)-metil]-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo e (R)-[l-[4-[4-[(di-terc-butoxicarbonil-amino)-isobutoxicarbonilimino-metil]-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo. b) Mediante saponificação com LiOH em THF aquoso obtém-se a partir do mesmo a mistura do ácido (R)-[l-[4-[4-[terc.-butoxicarbonilimino--(isobutoxicarbonil-terc.-butoxicarbonil-amino)-metil]-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acético e do ácido (R)-[l-[4-[4-[(di-terc-butoxicarbonil-amino)--isobutoxicarbonilimino - metil] - fenil] - 2 - metil -4- oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]--acético. c) Converte-se esta última em piridina com 3Thidroximetil-pindina, DCC e p-TsOH numa mistura de (R)-[l-[4-[4-[terc-butoxicarbonilimino-(isobutoxi-carbonil-terc-butoxicarbonil-amino)-metil]-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4--iloxi]-acetato de piridin-3-ilmetilo e (R)-[l-[4-[4-[(di-terc-butoxicarbonil-amino)--isobutoxicarbonilimino - metil] - fenil] - 2 - metil -4- oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]--acetato de piridin-3-ilmetilo.
Exemplo 151
Por analogia com o Exemplo 79, a partir do acetato/iodeto de (RS)-3-[[ 1--(R)-4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetoxi-
metil]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo e cloroformato de metilo obtém-se o (RS)-3-[[l-(R)-4-[4-(imino-metoxicarbonilamino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iIoxi]-acetoximetiI]-piperidin-l-carboxilato de terc-butilo; EM.: 631 (100, M+H), [ct]20D =+57,2° (metanol, c - 0,5%).
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o (RS)-3-[l-(R)-4-[4-ciano-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi-acetoximetil]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo com H2S em piridina e trietilamina em (RS)-3-[[l-[(R)-2-metil-4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetoximetil]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo, EM.: 590 (100, M+H), [a]20D = +58,8° (metanol, c = 0,5%). b) Mediante reacção com iodeto de metilo em acetona e reacção subsequente com acetato de amónio e ácido acético em metanol obtém-se o acetato/iodeto de (RS)-3-[[l -(R)-4-[4-(ammo-immo-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetoximetiI]-piperidm-1 -carboxilato de terc.-butilo.
Exemplo 152
Por analogia com o Exemplo 79, a partir do acetato/iodeto de (RS)-3-[[ 1--(R)-4-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetoxi-metil]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo e cloroformato de etilo obtém-se o (RS)-3-[[l-( R)-4-[4-(etoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetoximetil]-piperidin-l-carboxilato de butil-terc; EM.: 645 (100, M+H), [a]2ÍJD = +56,2° (Metanol, c = 0,5%).
Exemplo 153
Por analogia com o Exemplo 79, a partir de acetato/iodeto de (R)-[l -[4- 117 117
-(4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de -etilo e cloroformato de metilo obtém-se o (R)-[l-[4-(4-(imino-metoxicarbonilamino--metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo.
Exemplo 154
Por analogia com o Exemplo 116, a partir de [4-[4-(4-ciano-feniI)-4-oxo--butiril]-fenoxi]-acetato de etilo obtém-se o (E)/(Z)-[4-[4-(4-(amino-hidroxiimino--metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo; P.F. 174-175°C.
Exemplo 155
Por analogia com o Exemplo 116, a partir de (RS)-[4-[4-(4-ciano-feml)--2-metil-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo obtém-se o (E)/(Z)-(RS)-[4-[4-(4--(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo, P.F. 166-167°C.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A partir de [4-(l-oxo-propil)-fenoxi]-acetato de etilo e bromo em ácido acético obtém-se 0 (RS)- [4-(2-bromo-l-oxò-propil)-fenoxi]-acetato de etilo, P.F. 72-76°C. b) Converte-se este último em acetona na presença de bis-(trimetilsilil)-amida de sódio com 3-(4-ciano-fenil)-3-oxo-propionato de terc.-butilo em [4-[3-terc-butoxi-carbonil-3-(4-cianobenzoil)-2-metil-propioml]--fenoxi]-açetato de etilo; (mistura diastereomérica racémica); EM : 406 (1,7, M-COOC2H5) c) Em ácido fórmico obtém-se a partir daquele o (RS)-[4-[4-(4-ciano--fenil)-2-metil-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo; P.F. 117-123°C. 118 f
Exemplo 156
Agitam-se a uma temperatura de 20°C durante 4 dias 365 mg de [4-[4-(4--ciano-fenil)-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo em 20 ml de uma solução de hidroxilamina etanólica 0,1N. Concentra-se a mistura reaccional sob vazio, dilui-se com acetato de etilo e lava-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a solução de acetato de sódio sobre Na2S04 e evapora-se sob vazio. A cromatografía sobre gel de sílica com CH2Cl2-etanol a 98:2 proporciona 111 mg de [4-[(E)/(Z)-[4-(E)/(Z)-4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-1 -hidroxiimino-4--oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo; P.F. 180-181°C.
Exemplo 157
Agitam-se a uma temperatura de 20 °C durante 7 horas 84 mg do ácido [4-[4-(4-(terc-butoxicarbomlammo-immo-metil)-fenil)-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acético e 1,7 ml de ácido fórmico. Evapora-se a mistura reaccional, retoma-se o resíduo com água e evapora-se novamente. Suspende-se o resíduo sólido em água, ajusta-se a pH 8 com amoníaco, elimina-se mediante filtração com aspiração, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 50 mg do ácido [4-(4-(amino-imino-metil)-fenil)-4-oxo-butiril]--fenoxij-acético, P.F. 284 °C.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o [4-[4-(4-(amino-imino-metil)-fenil)-4-oxo-butiril]--fenoxi]-acetato de etilo em CH2C12 e água com dicarbonato de di-terc.-butilo na presença de Na2C03 em [4-[4-(4-(terc- butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil)-4--oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo; P.F. 164°C. b) Mediante saponificação com NaOH em EtOH obtém-se a partir daquele o ácido [4-[4-(4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil)-4-oxo--butíril]-fenoxi]-acético; P.F. 284°C (dec.)
Exemplo 158
Agitam-se a uma temperatura de 20°C durante 10 minutos 278 mg de cloridrato de hidroxilamina, 4 ml de DMSO e 0,56 ml de trietil-amina. Após a adição de 146 mg de [4-[4-(4-ciano-fenil)-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo agita-se a mistura à temperatura de 20°C durante 3 dias. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se. A cromatografia sobre gel de sílica com CH2Cl2-EtOH a 9:1 permite obter 42 mg de [4-[4-[4-(amino-hodroximino-metil)-fenil)-l,4-bis--hidroxiimino-butil]-fenoxi]-acetato de etilo (todo óxima : E ou Z), P.F. 210°C (dec.).
Exemplo 159
Por analogia com o Exemplo 116, a partir de (RS)- [4-[2-(2-acetoxi-etil)--4-(4-ciano-fenil)-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo obtém-se o (E/Z)-(RS)-[4--[2-(2-acetoxi-etil)-4-[4 - (amino - hidroxiimino-metil)-fenil)-4-oxo-butiril]-fenoxi]--acetato de etilo sob a forma de uma resina incolor; EM : 485 (100, M+H).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A partir de 4-hidroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-butan-l-ona e bromoacetato de etilo em acetona na presença de K2C03 obtém-se o [4-(4-hidroxi-butiril)-fenoxi]--acetato de etilo; P.F. 64-66°C. b) Gom anidrido acético em pmdina obtém-se a partir daquele o [4-(4--acetoxi-butiril)-fenoxi]-acetato de etilo; P.F. 94-96°C.
c) Converte-se este último com bromo em ácido acético no [4-(4--acetoxi-2-bromo-butiril)-fenoxi]-acetato de etilo. d) Converte-se este último em acetona na presença de bis-(trimetilsilil)--amida de sódio com 3-(4-ciano-fenil)-3-oxo-propionato de terc.-butilo em 5-acetoxi-2-(4-ciano-benzoil)-3-(4-etoxicarbonilmetoxi-benzoíl)-pentanoato de terc.-butilo (mistura diastereomérica racémica),EM : 478 (0,2, M-C02Et). e) Mediante aquecimento em ácido fórmico à temperatura de 40°C e cromatografia subsequente obtém-se a partir daquele o (RS)-[4-[2-(2-acetoxi-etil)--4-(4-ciano-fenil)-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo; P.F. 102-104°C.
Exemplo 160
Aquecem-se à temperatura de 40°C 425 mg de (RS)-[4-[4-[4-(terc--butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo em 40 ml de ácido acético durante 2,5 horas. Evapora-se a mistura reaccional até à secura sob vazio. A partir de acetato de etilo-éter obtêm-se 239 mg de (RS)-[4--[4-[4-(amino-imino-metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo sob a forma do acetato (1:1); PF: 198°C.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Converte-se o (RS)-[4-[4-(4-ciano-fenil)-2-metil-4-oxo-butiril]--fenoxi]-acetato de etilo com H2S em piridina e trietilamina em (RS)-[4-[2-metil--4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo; P.F. 112-113°C. b) Converte-se este primeiramente com iodeto de metilo em acetona, em seguida com acetato de amóno e ácido acético em metanol e finalmente com dicarbonato de di-terc.-butilo em cloreto de metileno/água/NaC03, em (RS)-[4-[4-
-[4-(terc-butoxicarbonilamino - imino - metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-fenoxi]--acetato de etilo; EM : 497 (100, M+H).
Exemplo 161
Por analogia com o Exemplo 79, a partir de (RS)- [4-[4-[4-(amino-imino--metil)-fenil)]-2-metil-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo e cloroformato de isobutilo obtém-se o (RS)-[4-[4-[4-(imino-isobutoxicarbonilamino-metil)-fenil]-2--metil-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo sob a forma de resina. EM : 497 (100, M+H).
Exemplo 162
Por analogia com o Exemplo 160, a partir de (RS)-[4-[2-(2-acetoxi-etil)--4-[4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil)]-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo obtém-se o (RS)-[4-[2-(2-acetoxi-etil)-4-[4-(amino-imino-metil)-fenil)]-4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo sob a forma do acetato (1:1), P.F. 183°C.
Pode obter-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) A partir do (RS)-[4-[2-(2-acetoxi-etil)-4-[4-ciano-fenil)-4-oxo--butiril]-fenoxi]-acetato de etilo com H2S em piridina e trietilamina obtém-se o (RS)-[4-[2-(2-acetoxi-etil)-4-oxo-4-(4-tiocarbamoíl-fenil)-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo, EM : 508 (100, M+Na). b) Converte-se em primeiro lugar este último com iodeto de metilo em acetona, em seguida com acetato de amonio e ácido acético em metanol e fmalmente com dicarbonato de di-terc.-butilo em cloreto de metileno/água/Na2C03 em (RS)-[4-[2-(2-acetoxi-etil)-4-[4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil)]--4-oxo-butiril]-fenoxi]-acetato de etilo, EM : 569 (100, M+H).
Exemplo 163
Trata-se uma solução de 413 mg de (Z)-(S)-[4-[2-[4-(amino-hidroxi-imino-metil)-benzoílammo]-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo e 120 mg de 4-metilmorfolina em 10 ml de diclorometano com 98 mg de trifosfénio em 10 ml de diclorometano a 0°C e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Lava-se a solução reaccional com água, seca-se e concentra-se. Suspende-se o resíduo em éter e elimina-se mediante filtração com aspiração. Obtêm-se 50 mg de (S)-[4-[2-[4-(5--oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadizol-3-il)-benzoil-amino]-propioml]-fenoxi]-acetato de etilo; EM (ISP): 440 (100, M+H)".
Exemplo 164
Adiciona-se uma solução de 120 mg de S-etil-clorotioformato em 2 ml dè diclorometano a uma suspensão de 650 mg de (S)-4--[2-[4-(amino-imino-metil)--benzoil-amino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo em 10 ml de diclorometano e 10 ml de uma solução saturada de NaHC03 e agita-se subsequentemente a mistura à temperatura ambiente durante 47 horas.Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, lavam-se as fases em diclorometano com água, secam-se e concentram-se. Após cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) obtêm-se 230 mg de (S)-4-[2-[4-(amino-etilsulfanilcarbonilimino-metil)-benzoílamino]-propionil]--fenoxi]-acetato de etilo; [a]20D = +75,1° (c = 0,7, clorofórmio).
Exemplo 165
Trata-se uma solução de 190 mg de (S)-4—[2-[4-(amino-(2-terc-butil--dimetilsilaniloxi - etoxicarbonilimino) - metil] - benzoílamino] - propionil] -fenoxi--acetato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -20°C com 0,3 ml 123 de fluoreto de tetrabutilamónio (1M em tetra-hidrofurano), e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo, extrai-se com água, seca-se e concentra-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (acetato de etilo/etanol a 5 %) proporciona 56 mg de (S)-4-[2-[4-[amino-(2--hidroxi-etoxicarbonilimino)-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxi-acetato de etilo; EM (ISP) : 486 (M+H)~.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte:
Adicionam-se 98 mg de trifosfénio dissolvido em 4 ml de diclorometano a uma temperatura de 0°C a uma solução de 230 mg de 2-(terc-butil-dimetil--silaniloxi)-etanol e 101 mg de 4-metil-morfolina em 8 ml de diclorometano e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adiciona-se subsequentemente a solução reaccional a uma suspensão de 510 mg de tnfluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(ammo-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]- -fenoxi-acetato de etilo em 10 ml de diclorometano e 10 ml de uma solução saturada de Na2C03. Após agitação à temperatura ambiente durante 1Q minutos, separam-se as fases, lava-Se a fase orgânica água, seca-se e concentra-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) proporciona 200 mg de (S)-4-[2-[4 - [amino - (2 - terc.- butil - dimetilsilaniloxi - etoxicarbonilimino)-metil]--benzoílamino]-propionil]-fenoxi-acetato de etilo, Rf=0,73 (acetato de etilo).
Exemplo 166
Por analogia com o Exemplo 165 a), a partir de 511 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]- -fenoxiacetato de etilo e 104 mg de 2-acetoxietanol obtém-se, após cromatografia 124
sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:4) 75 mg de (S)-4-[2-[4-[(2-acetoxi--etoxicarbonilimino)-amino-metil]-benzoílamino]-propionil]-fenoxi-acetato de etilo, EM (ISP): 528 (Μ+ΗΓ
Exemplo 167
Por analogia com o Exemplo 165 a), a partir de 511 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propioml]- -fenoxiacetato de etilo e de 118 mg de propionato de 2-hidroxi-etilo obtém-se, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:4) 175 mg de propionato de (S)-2-[[4-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1 -metil-2-oxo-etil-carbamoíl]-fenil]-imino-metilcarbamoíloxi]-etilo, EM (ISP): 542 ( M+H)\
Exemplo 168
Por analogia com o Exemplo 165 a), a partir de 511 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil)- -fenoxiacetato de etilo e 132 mg de isobutirato de 2-hidroxi-etilo obtém-se, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) 42 mg de 2-metilpropionato de (S)-2-[[4-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1 -metil-2-oxo-etil-carbamoíl]-fenil]-imino-metilcarbamoíloxi]-etilo, EM (ISP): 556 ( M+H)\
Exemplo 169
Por analogia com o Exemplo 165 a), a partir de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propioml]-fenoxiacetato de etilo e 130 mg de metacrilato de 2-hidroxi-etilo obtém-se após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:3) 160 mg de 2-metil-acrilato de (S)-2-[[4-[2--(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1 -metil'2-oxo-etilcarbamoíl]-fèru]]-imino-meti]carbamoíl-oxi]- 125 -etilo, EM (ISP) : 554 ( M+H)~.
Exemplo 170
Por analogia com o Exemplo 165 a), a partir de 511 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]-propionil]- -fenoxiacetato de etilo e 166 mg de benzoato de 2-hidroxi-etilo obtêm-se, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) 130 mg de benzoato de (S)-2-[[4-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-fenil]--imino-metilcarbamoíloxij-etilo, EM (ISP) : 590 ( M+H)~.
Exemplo 171
Por analogia com o Exemplo 165 a), a partir de 511 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil]-benzoílammo]-propionil]- fenoxiacetato de etilo e 224 mg de 2-acetoxibenzoato de 2-hidroxi-etilo obtêm-se, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:4) 210 mg de 2-acetoxi-benzoato de (S)-2-[[4-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etil-carbamoíl]-fenil]-imino-metilcarbainoíloxi]-etilo, EM (ISP): 648 ( M+H)~.
Exemplo 172
Poa analogia com o Exemplo 165 a), a partir de 511 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(ammo-imino-metil]benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de etilo e 103 mg de 2-hidroxietil-amida do ácido acético obtém-se, após cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo) 54 mg de (S)-[4-[2-[4-(2--acetilamino - etoxicarbonilimino) - animo -metil-benzoílamino]-propionil]-fenoxi]--acetato de etilo, EM (ISP): 527 ( M+H)\
Exemplo 173 126 *
Agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma suspensão de 263 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(amino-imino-metil)-benzoílamino]--propionil]-fenoxiacetato de etilo, 217 mg de acetato de 4-nitro-fenoxicarbonil--oximetilo e 165 ml de 4-metilmorfolina em 5 ml de diclorometano e 5 ml de tetra-hidrofurano. Concentra-se a mistura reaccional e a cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (hexano/ acetato de etilo a 1:4) proporciona 193 mg de (S)-[4-[2--[4-(acetoximetoxicarbonilimino-amino-metil)-benzoíl] - amino]-propionil]-fenoxi]--acetato de etilo; [a]20D = +65,0° (c = 0,6, clorofórmio).
Exemplo 174
Por analogia com o Exemplo 165 a), a partir de 250 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[4-(amino-immo-metil)-benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de etilo e 104 mg de (S)-lactato de etilo obtêm-se, após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2), 160 mg de (S)-2-[[4-[2-(4--etoxicarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - 2 - oxo-etilcarbamoíl]-fenil]-imino-metil-carbamoíloxij-propionato de metilo, EM (ISP): 528 ( M+H) \
Exemplo 175
Analogamente ao Exemplo 31, a partir de 380 mg de l-(8-ciano-5-oxo--2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepin-4-ilacetil)-piperidm-4-iloxiacetato de metilo obtém-se, após reacção com acetato de amónio, concentração da solução reaccional e precipitação do produto com éter, 130 mg de acetato de l-[8-(amino-imino-metil)--5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepin-4-ilacetil]-pipendm-4-iloxiacetato de metilo, EM (ISP): 419 ( M+H)'.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte:
a) Trata-se uma solução de 1,63 g de ácido 4-ciano-salicílico e 1,26 g de N-hidroxissuccinimida em 25 ml de diclorometano e 25 ml de dimetilformamida com 2,06 g de diciclo-hexilcarbodiimida e agita-se a uma temperatura de 0°C durante 16 horas. Elimina-se o precipitado mediante filtração com aspiração. Adiciona-se 1,4 ml de trietilamina e 1,38 g de éster butílico-terc de N-(2-hidroxi-etil)-glicma (EP 288256) à água mãe e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. A concentração da solução reaccional e a cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) proporciona 475 mg de [(4-ciano-2-hidroxi--benzoíl)-(2-hidroxi-etil)-amino]-acetato de terc.-butilo, EM (ISP) : 321 ( M+H)-. b) Adicionam-se gota a gota à temperatura de 0°C 378 mg de azodicarboxilato de dietilo em 5 ml de tetra-hidrofurano a uma solução de 464 mg de [(4-ciano-2-hidroxi-benzoíl)-(2-hidroxi-etil)-amino]-acetato de butilo-terc e 570 mg de trifenilfosfma em 10 ml de tetra-hidrofurano e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. A concentração da solução e a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1) proporciona 300 mg de 8-ciano-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,4-benzoxazepin-4-il-acetato de terc.-butilo, EM (EI): 246 (M-56). c) A cisão do grupo éster em 300 mg do produto da fase anterior em 4 ml de diclorometano e 2 ml de ácido trifluoroacético tem lugar à temperatura ambiente. Concentra-se a solução, elimina-se o resíduo mediante filtração com aspiração com éter, dissolve-se em 50 ml de dimetilformamida e trata-se com 292 mg de 4-metilmorfolina, 597 mg de hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N’,N’--tetrametilurónio e 330 mg de cloridrato de 4-piperidinoxiacetato de metilo. Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas concentra-se a solução, retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com uma solução 1M de KHS04 e com uma solução saturada de NaCl, seca-se e concentra-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (acetato de etilo) proporciona 400 mg de l-(8-ciano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzoxazepin-4-ilacetil)-piperidin - 4 --iloxi-acetato de metilo, EM (ISP): 402 ( M+H)~.
Exemplo 176 a) Mediante tratamento de 350 mg de (S)-l-[2-(8-ciano-5-oxo-2,3,4,5--tetra-hidro-l,4-benzoxazepin-4-il)-propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo com sulfureto de hidrogénio, iodeto de metilo e acetato de amónio obtém-se, após cromatografia sobre gel de sílica sililada RP18, 163 mg de trifluoroaceato de (S)-l-[2 - [8 - (amino-imino-metil)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzoxazepin-4-il]--propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo, EM (ISP): 447 ( M+H)\ b) Adicionam-se 29 mg de cloroformato de etilo a uma suspensão de 135 mg de trifluoroacetato de (S)-l-[2-[ 8-(ammo-imino-metil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra--hidro-l,4-benzoxazepin-4-il)-propioml]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo em 3 ml de diclorometano e 3 ml de uma solução saturada de NaHC03 e agita-se subsequentemente a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, lavam-se as fases de diclorometano com água, secam-se e concentram-se. Após cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (acetato de etilo) obtêm-se 86 mg de (S)-l-[ 2-[ 8-(amino-etoxi-carbonilimino-metil)-5-oxo-23,4,5-tetra-hidro-l,4-benzoxazepin-4-il]-propionil]-pipendin-4-iloxi]--acetato de etilo, EM (ISP) :519( M+H)
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Trata-se uma solução de 1 g de D-Iactato de butilo-terc e 0,95 ml de trietilamina em 10 ml de diclorometano à temparatura de 0°C com 1,93 g de anidrido trifluorometano-sulfónico, agita-se à temperatura de 0°C durante 1 hora, trata-se novamente com 0,95 ml de trietilamina e com 1,43 g de O-terc-butil-dimetilsilil—aminoetanol. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas concentra-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1). Obtêm-se 990 mg de (S)-2-[2-(terc.-butil-dimetil--silanil-oxi)-etilamino]-propionato de terc.-butilo, EM (EI) : 246 ( M-57). b) Por analogia com o Exemplo 175 a), fazem-se reagir 5 g de ácido 4-ciano-salicílico com 4,36 g de produto da fase anterior e cromatografa-se o resíduo da evaporação sobre gel de sílica (hexano/éter terc-butil-metílico a 2:1). Obtêm-se 1,19 g de (S)-2-[2-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(4-ciano-2-hidroxi--benzoíl)-amino]-propionato de terc.-butilo, EM (EI): 449 ( M+H)~. c) Trata-se uma solução de 1,19 g do produto da fase anterior em 25 ml de éter com 2,7 ml de fluoreto de tetrabutilamónio (1M em tetra-hidrofurano), agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas, lava-se com uma solução de H3PO4 1M e com uma solução saturada de NaCl, seca-se e concentra-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (acetato de etilo) proporciona 704 mg de (S)-2-[(4-ciano-2-hidroxi-benzoíl)-(2-hidroxi-etil)-amino]-propionato de terc--butilo, EM (ISP): 335 ( M+Hf. d) A reacção de 669 mg do produto da fase anterior em analogia com o Exemplo 175 b) proporciona, após cromatografia sobre gel de sílica 130 (hexano/acetato de etilo a 2:1), 345 mg de (S)-2-(8-ciano-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro--1,4-benzoxazepin-4-il)-propionato de butilo-terc., EM (EI): 260 ( M-56). e) Por analogia com o Exemplo 175 c), fazem-se reagir 340 mg de produto da fase anterior com 243 mg de 4-piperidinoxiacetato de etilo. Após cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:3) obtêm-se 365 mg de (S)-l-[2-(8-ciano-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,4-benzoxazepin-4-il)--propionil]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo; [a]20D = -18,8° (c = 0,6, clorofórmio).
Exemplo 177 A reacção do 80 mg de iodidrato de (R,S)-4-[ 2-[ 4-(amino-imino-metil)--2-metoxi-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo com 22 mg de cloroformato de etilo de acordo com o Exemplo 176 b) proporciona, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:3), 58 mg de (R,S)-4-[2-[4-(amino-etoxicarbonilimino-metil)-2-metoxi-benzoílamino]-propionil]--fenoxi]-acetato de etilo sob a forma de um óleo incolor, EM (ISP): 500 ( M+H)~
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Trata-se uma solução de 1,92 g de ácido 4-ciano-salicílico e 1,49 g de N-hidroxisuccinimida em 30 ml de diclorometano e 30 ml de dimetilformamida a uma temperatura de 0°C com 2,43 g de diciclo-hexilcarbodiimida e agita-se a uma temperatura compreendida entre -14°C e 15°C durante 16 horas. Elimina-se o precipitado mediante filtração com aspiração e utiliza-se a água mãe que contém o éster hidroxi-sucinimídico do ácido 4-ciano-salicílico directamente na fase seguinte. b) A cisão do grupo BOC em 4,1 g de (S)-4-(2-terc-butoxicarbonil-amino-propionil)-fenoxi acetato de etilo (Exemplo 23 a) efectua-se com 1,75 ml de
/ V 131 iodeto de trimetilsililo a uma temperatura de 0°C em 40 ml de diclorometano. Após a adição de 8 ml de HC1 4N em dioxano concentra-se a solução reaccional, dissolve--se o resíduo em 40 ml de tetra-hidrofurano e adiciona-se conjuntamente 2,6 ml de 4-metilmorfolina à água mãe que se obtém na fase anterior e que contém o éster de hidroxi-sucinimida do ácido 4-ciano-salicílico. Após 16 horas à temperatura ambiente concentra-se a mistura e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:1). Obtêm-se 2,98 g de (S)-4-[2-(4-ciano-2-hidroxi--benzoílamino)-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo. EM (ISP): 397 ( M+H)~. c) A alquilação de 792 mg de produto da fase anterior com 0,19 ml de iodeto de metilo na prèsença de 830 mg de carbonato de potássio em 20 ml de dimetilformamida durante 2 horas à temperatura ambiente proporciona, após concentração da solução e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:1), 580 mg de (R,S)-4-[2-(4-ciano-2-metoxi-benzoíl-amino)-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo, EM (ISP): 411 ( M+H)~. d) Por analogia com o Exemplo 31, fazem-se reagir 290 mg do produto da fase anterior com sufureto de hidrogénio, iodeto de metilo e acetato de amónio, concentra-se a solução reaccional até metade, e precipita-se o produto mediante adição de éter. Obtêm-se 183 mg de iodidrato de (R,S)-4-[2-[4-(amino-imino--metil)-2-metoxi-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo, EM (ISP): 428 (M+H)\
Exemplo 178 A reacção de 1,4 g de (R,S)-[4-[2-(4-ciano-fenil)-l-metil-2-oxo-etil--carbamoíl]-fenoxi]-acetato de etilo com sulfureto de hidrogénio, iodeto de metilo e 7<- 132 ar acetato de amónio por analogia com o Exemplo 31 proporciona, após cromatografía do resíduo da evaporação sobre gel de sílica sililada RP 18 (gradiente de água/tetra-hidrofurano), 410 mg de iodidrato de (R,S)-[4-[2-[4-(amino-imino-metil)--fenil]-1 -metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-fenoxi]-acetato de etilo, EM (ISP): 398 (M+H)+.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Adiciona-se gota a gota uma solução de 10,92 g de 4-bromo-benzo-nitrilo em 80 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C a 37,5 ml de n-butil-lítio 1,6 N. Agita-se a suspensão resultante à temperatura de -78°C durante 30 minutos, adiciona-se à mesma temperatura a 4.65 g de (S)-2-terc-butoxi-carbónil-amino-N-metoxi-N-metil-propionamida em 80 ml de tetra-hidrofurano e agita-se à temperatura de -78°C durante 1 hora. Despeja-se a solução reaccional vermelha em H3P04 1M. A extracção com éter, lavagem das fases orgâncias com uma solução saturada de NaCl, secagem e concentração da solução proporciona um resíduo que, após cromatografía sobre gel de sílica, conduz a 3,68 g de (S)-2-(4--ciano-fenil)-l-metil-2-oxo-etilcarbamato de terc.-butilo [a]20D = -57° (c = 1, clorofórmio). b) Efectua-se a cisão do grupo BOC em 1,92 g do produto da fase anterior por uma maneira análoga ao Exemplo 177 b). Adiciona-se o cloridrato da amina resultante à temperatura de 0°C a 1,89 g de cloreto de 4-terc-butil-dimetil--silaniloxi-benzoílo em 20 ml de piridina e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. A concentração da solução e a cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (hexanò/acetato de etilo a 2:1) proporciona 1,84 g de (S)-4- -(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-N-[2-(4-ciano-fenil)-l-metil-2-oxo-etilo]-benzamida, [α]200 = -45,9° (c = 0,7, clorofórmio).
c) A desprotecção de 1,81 g do produto da fase anterior proporciona 1,4 g de (R,S)-N-[2-(4-ciano-feniI)-l-metiI-2-oxo-etil-4-hidroxi-benzamida, EM (ISP): 293 (M-H)+. d) A alquilação de 1,4 g do produto da fase anterior com 0,65 ml de bromoacetato de etilo na presença de K2C03 em dimetilformamida à temperatura ambiente durante 2 horas proporciona, após eliminação do solvente e cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1), l,23g de (R,S)-[4-[2-(4-ciano--fenil)-l-metil-2-oxo-etil-carbamoíl]-fenoxi]-acetato de etilo; EM (ISP) 381 (M+H)+.
Exemplo 179
Agita-se à temperatura de 0°C durante 1 hora uma solução de 50 mg de (R,S)-[4-[2-[4-(amino-(terc-butil-dimetil-silanil-oximino)-metil]-fenil]-l-metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-fenoxi]-acetato de etilo em 1 ml de éter com 0,1 ml de fluoreto de tetrabutilamónio (1M em tetra-hidrofurano), concentra-se e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1.2). Obtêm-se 11 mg de (R,S)--[4-[2-[4-(amino - hidroxiimíno) -metil]-fenil]-l-metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-fenoxi]--acetato de etilo; EM (ISP): 414 (M+H)+.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte:
Por analogia com o Exemplo 31, faz-se reagir 0,6 g de (R,S)-[4-[2-(4--ciano-fenil)-l-metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-fenoxi]-acetato de etilo com sulfureto de hidrogénio e iodeto de metilo. Agitam-se 147 mg de O-terc-butil-dimetil-silil- 134 -hidroxilamina à temperatura ambiente durante 2 horas com a metiltioimina resultante em 6 ml de tetra-hidrofurano. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato deetiloa3:2) proporciona 50 mg de (R,S)-[4-[2-[4-(amino--(terc-butil-dimetil-silaniloximino)-metil]-fenil]-l-metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-fènoxi}--acetato de etilo; EM (ISP): 414 ( M-l 13).
Exemplo 180
A partir de 743 mg do cloridrato de (S)-4-(2-piperidin-4-iloxi-acetilamino-propionil)-fenoxi-acetato de etilo em 20 ml de etanol e 20 ml de acrilonitrilo obtêm-se após 5 dias à temperatura de 80°C e após cromatografia do resíduo da evaporação sobre gel de sílica (diclorometano/metanol a 5 %) 250 mg de (S)-[4-[2-[l-(2-ciano-etil)-piperidin-4-iloxi-acetilamino]-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo; EM (ISP): 446 (M+H)T
Trata-se à temperatura de 0°C durante 1 hora uma solução de 250 mg de (S)-[4-[2-[ l-(2-ciano-etil)-piperidin-4-iloxi-acetilamino]-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo em 10 ml de diclorometano com 128 mg de ácido meta-cloroperbenzóico e agita-se à temperatura de 0°C durante 1 hora. Lava-se a solução reaccional com uma solução saturada de NaHC03 e com uma solução saturada de NaCl, seca-se e concentra-se. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica proporciona 140 mg de (S)-[4-[2-( 1 -hidroxi-piperidin-4-iloxiacetilamino]-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo; EM (ISP): 409 ( M+H)".
Exemplo 181
Agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas uma solução de 285 mg de (S)-4-(2-piperidin-4-ilociacetilamino-propionil)-fenoxi acetato de etilo, 0,11 ml 135 de 4-metilmorfolina e 217 mg de acetato de 4-nitro-fenoxicarbonil-oximetilo, concentra-se e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2). Obtêm-se 205 mg de (S)-4-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo--etiI-carbamoílmetoxi]-piperidina-l-carboxiIato de acetoximetilo; [a]20D = +23,7° (c = 0,35, clorofórmio).
Exemplo 182 A cisão do grupo protector do radical BOC em 3,45 g de (S)-4-[l-terc--butoxi-metil-2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-2-oxo-etilcarbamoílmetoxi]-piperidin--1-carboxilato de terc.-butilo em 60 ml de diclorometano e 30 ml de ácido trifluoroacético proporciona, após concentração do solvente e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica sililada RP 18 (gradiente de água/tetra-hidrofurano), 1,9 g de trifluoroacetato de (S)-[4-[3-hidroxi-2-(2-piperidin-4-iloxi-acetilamino)-propionil]--fenoxi]-acetato de etilo; EM (ISP): 409 (Μ+ΕΓΓ.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) Por analogia com o Exemplo 177 b) cinde-se o grupo BOC em 3,5 g de (S)-4-[3-terc-butoxi-2-terc-butoxicarbonilamino-propionil]-fenoxi acetato de etilo (Exemplo 7 d) e agita-se a amina resultante à temperatura ambiente durante 16 horas com 2,5 7g do ácido l-terc-butoxi-carbonilpiperidin-4-il-oxiacético na presença de 2,95 g de TPTU e 1,82 ml de 4-metilmorfolina em 60 ml de diclorometano. Após eliminação do solvente e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2) obtêm-se 3,5 g de (S)-4-[l-terc-butoximetil-2-(4--etoxi-carbonilmetoxi-fenil)-2-oxo-etilcarbamoílmetoxi]-piperidin-1 -carboxilato de terc.-butilo sob a forma de um óleo amarelo; EM (ISP): 565 ( M+H)\
Exemplo 183
Analogamente ao Exemplo 181, fazem-se reagir 480 mg de (S)-[4-[3-hidroxi-2-(2-piperidm-4-iloxi-acetilamino)-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo com 367 mg de acetato de 4-nitro-fenoxicarboniloximetilo e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (acetato etilo). Obtêm-se 161 mg de (S)- [4-[2-[( 1 -acetoxi-metoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-acetilamino]-3-hidroxi-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo sob a forma de um óleo incolor; EM (ISP): 525 (M+H)\
Exemplo 184
Agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora e concentra-se uma solução de 800 mg de (S)-4-[[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etil]--metil-carbamoílmetoxi]-piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo em 10 ml de diclorometano e 5 ml de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente durante 1 hora. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica sililada RP 18 (gradiente de água/tetra-hidrofurano) para se obter 509 mg de trifluoroacetato de (S)-4-[2-[metil-(piperidine-4-iloxi-acetil)-amino]-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo; EM (ISP): 407 ( M+H)~.
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte: a) O acoplamento de 5 g do ácido (S)-N-terc-butoxicarbonil-N-metil--2-amino-propiónico com 2,88 g de clondrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina em 10 ml de diclorometano na presença de 8,77 g de TPTU e 5,96 ml de 4-metilmorfoIina proporciona, após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, concentração da solução reaccional e cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:1), 4,43 g de (S)- [l-(metoxi-metil-carbamoíl)-etil]-metilcarbamato de 137 butilo-terc; [α]2°ο = -62,3° (c = 1, clorofórmio). b) Após reacção de 4,1 g do produto da fase anterior com p-bromo--terc-butil-dimetilsililfenol analogamente ao Exemplo 3a) e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 95:5) obtém-se 2.82 g de (S)-[2-(4-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1 -metil-2-oxo-etil]-metilcarbamato de butilo-terc sob a forma de um óleo incolor; [a]20D = -127,0° (c = 0,5, clorofórmio). c) A desprotecção de 2,2 g do produto da fase anterior analogamente ao Exemplo 3b) proporciona 1,41 g de (S)-[2-(4-hidroxi-fenil]-l-metil-2-oxo-etil]--metil-carbamato de terc.-butilo, [α]20ο - -179,4° (c = 0,7, clorofórmio). d) A alquilação de 615 mg do produto da fase anterior analogamente ao Exemplo 3c) e a cromatografia do resíduo da evaporação sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:1) proporciona 674 mg de (S)-[4-[2-(terc.-butoxi-carbonil-metil-amino)-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo, [a]D20 = -135,0° (c = 0,5, clorofórmio). e) Efectua-se a cisão dos grupo protector do radical BOC em 810 mg do produto da fase anterior analogamente ao Exemplo 177b) á temperatura de -78°C. Agita-se a amina resultante à temperatura ambiente durante 20 horas com 498 mg do ácido l-terc.-butoxicarbonilpiperidin-4-il-oxiacético na presença de 570 mg de TPTU e 0,39 ml de 4-metilmorfolina em 30 ml de diclorometano. Após eliminação do solvente e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica obtêm-se 890 mg de (S)-4-[ [2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etil]-metil-carbamoílmetoxi]--piperidin-l-carboxilato de terc.-butilo sob a forma de um óleo incolor, EM (ISP) : 507 (M+H)\ 138
Exemplo 185
Agíta-se à temperatura ambiente durante 1 hora e concentra-se uma solução de 850 mg de (S)-[4-[2-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etil-carbamoíl]-etil]-piperidina-l-carboxilato de terc.-butilo em 5 ml de diclorometano e 2,5 ml de ácido trifluoroacético. Obtêm-se 760 mg de (S)-[4-[2-(3-piperidin-4-il--propionilamino)-propiomil]-fenoxi]-acetato trifluoroacetato de etilo sob a forma de um óleo incolor, EM (ISP): 391 (M+H) \
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte :
Realiza-se a cisão do grupo protector do radical BOC em 740 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxi-carbonilamino-propiomil)-fenoxiacetato de etilo analogamente ao exemplo 177b). Agita-se a amina resultante à temperatura ambiente durante 16 horas com 500 mg de ácido l-terc.-butoxi-carbonilpiperidin-4-il-propiónico na presença de 570 mg de TPTU e 0,46 ml de 4-metilmorfolina em 10 ml de diclorometano. Após eliminação do solvente e cromatografía do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 2:3) obtêm-se 890 mg de (S)-4-[2-[2-(4-etoxi-carbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-etil]-piperidina-l-carboxilato de terc.-butilo sob a forma de um óleo amarelo, EM (ISP): 491 (M+ETf.
Exemplo 186 A partir de 300 mg de trifluoroacetato do (S)-[4-[2-(3-piperidin-4-il--propionilamino)-propioml]-fenoxi]-acetato de etilo obtêm-se, analogamente ao exemplo 181 e após cromatografía sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:2), 140 mg de (S)-4-[2-[3-(l-acetoximetoxicarbonil-piperidin-4-il)-propionilamino]--propionil]-fenoxi]-acetató de etilo, EM (ISP): 507 (Μ+ΕΓΓ. 139
Exemplo 187
Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas uma solução de 100 mg de (R)-3-[(S)-l-(4-etoxicarbonilmetoxi-benzoíl)-etilcarbamoílmetoxi]-pirrolidma-l--carboxilato de terc.-butilo em 2 ml de diclorometano e 1 ml de ácido trifluoroacético, concentra-se e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica sililado RP18 (gradiente de água/tetra-hidrofurano). Obtêm-se 70 mg de tnfluoroacetato do [4-[(S)-2-[(R)-2-pirrolidin-3-iloxi-acetilamino]-propionil]-fenoxi]-acetato de etilo, EM (ISP): 379 (M+H)\
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) A reacção transferência de fase de 4,1 g de (R)-3-hidroxi-pirrolidina--1-carboxilato de etilo com 3,85 ml de bromoacetato de butilo-terc. em 50 ml de tolueno e 50 ml de NaOH a 50 %na presença de 500 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio termina decorrida 1 hora. A lavagem da fase orgânica com uma solução saturada de NaCl, secagem e concentração proporciona um resíduo que, após cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:1), permite obter 4,98 g de (R)-3-terc.-butoxicarbonilmetoxi-pirrolidina-l-carboxilato de terc.-butilo, EM (ISP) : 302 (M+H) \ b) Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma solução de 4,95 g do produto da fase anterior em 50 ml de diclorometano e 25 ml de ácido trifluoroacético e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 40 ml de dioxano e 40 ml de NaOH IN, trata-se à temperatura ambiente com 4,3 g de dicarbonato de di-butilo-terc. em 40 ml de dioxano e agita-se durante 1 hora e meia. Dilui-se a mistura reaccional com éter, lava-se a fase orgânica com NaOH IN e acidifica-se a
fase aquosa com HC1 3N. A extracção da fase aquosa com éter, a lavagem, a secagem e a concentração da fase etérea proporciona 0,72 g de (R)-3-carboximetil--pirrolidina-l-carboxilato de butilo-terc.. Fazem-se reagir 360 mg deste composto com (S)-4-(2-terc.-butoxi-carbonilamino-propionil)-fenoxiacetato de etilo, desprotegido de acordo com o exemplo 177b), em 15 ml de diclorometano na presença de 446 mg de TPTU e 0,33 ml de 4-metilmorfolina. A concentração de solução reaccional e a cromatografía de resíduo proporciona 100 mg de (R)-3-[(S)--l-(4-etoxicarbonilmetoxi-benzoíl)-etilcarbamoilmetoxi]-pirrolidina-l-carboxilato de butilo-terc, EM (ISP) : 479 (M+H)~.
Exemplo 188
Agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma solução de 290 mg de (S)-6-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1 -metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-l ,2,3,4-tetra--hidro-isoquinolina-2-carboxilato de butilo-terc. em 4 ml de diclorometano e 2 ml de ácido trifluoroacético, concentra-se e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica sililado EP 18 (gradiente de água/tetra-hidrofurano). Obtêm-se 174 mg de trifluoroacetato de ( S)-[4-[2-( 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-6-ilcarbonilamino)--propionil]-fenoxi]-acetato de etilo, [a]D20 = +51,7° (c = 0,6, DMSO).
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : a) Adiciona-se simultaneamente à temperatura de 0°C 1,38 g de dícarbonato de di-butilo-terc. em 10 ml de NaOH IN a uma solução de 1,46 g de bromidrato de 6-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina em 10 ml de dioxano e 2 ml de NaOH IN. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas ajusta-se a mistura reaccional até pH 5 com HC1 IN, extrai-se com éter, lavam-se as fases 14
etéreas com uma solução saturada de NaCl, secam-se e concentram-se. A cromatografía do resíduo sobre gel de sílica proporciona 1,07 g de 6-hidroxi-l,2,3,4--tetra-hidro-isoquinolina-2-carboxilato de butilo-terc., EM (EI): 192 (M+H)\ b) Trata-se à temperatura de -15°C uma solução de 918 mg do produto da fase anterior em 10 ml de diclorometano com 1,2 ml de trietilamina e subsequentemente com 0,7 ml de anidrido do ácido trifluorometano-sulfónico e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Elimina-se o precipitado mediante filtração com aspiração, concentra-se o filtrado e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 7:1). Obtêm-se 1,02 g de 6-trifluoro-metilsulfoniloxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-2-carboxilato de butilo-terc., EM (EI): 324 (M-57). c) Fazem-se reagir 950 mg do produto da fase anterior à temperatura de 80°C durante 2 horas com CO ná presença de 16 mg de acetato de paládio, 32 mg de l,3-bis-(difénilfosfino)-propano e 0,4 ml de trietilamina em 4 ml de DMSO e 2,6 ml de metanol. Dilui-se a solução reaccional com uma solução saturada de NaCl, extrai-se com éter, lavam-se as fases etéreas com uma solução saturada de NaCl, secam-se e concentram-se. A cromatografía do resíduo sobre gel de sílica proporciona 443 mg de 6-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoqumolina-2,6-dicarboxilato de 2-terc.-butilo, EM (ISP) : 292 (M+H)+. d) Efectua-se a saponificação de 387 mg do produto da fase anterior com 213 mg de NaOH em 9 ml de metanol e 1 ml de água à temperatura ambiente durante 6 horas. Concentra-se a solução reaccional e dilui-se com água. Extrai-se a fase aquosa com éter, ajusta-se até pH 5 com HC1 IN e elimina-se o precipitado 142 mediante filtração cm aspiração. Após lavagem dos cristais com água e secagem obtêm-se 274 mg do éster 2-ter.-butílico do ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina--2,6-dicarboxílico, EM (EI): 220 (M-57). e) A cisão do grupo protector do radical BOC em 313 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino-propionil)-fenoxiacetato de etilo analogamente ao Exemplo 177b) proporciona a amina. Agita-se esta última à temperatura ambiente durante 48 horas com 247 mg do produto da fase anterior, 264 mg de TPTU e 0,20 ml de 4-metilmorfolina em 10 ml de diclorometano. Após cromatografía do resíduo da evaporação sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1) obtêm-se 444 mg (S)“6-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-feml)-l-metil-2-oxo-etilcarbamoíl]-l,2,3,4-tetra--hidro-isoquinolina-2-carboxilato, [cc]D20 = +51,3° (c = 0,4, clorofórmio).
Exemplo 189
Agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma solução de 106 mg de 1 -[8-(amino-imino-metil)-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepin-4-iI-acetil]-piperidin-4-iloxiacetato de metilo (Exemplo 175) e 18 mg de hidróxido de lítio em 5 ml de metanol e 0,5 ml de água, ajusta-se até pH 3 com HC1 IN e concentra-se. A cromatografía do resíduo sobre gel de sílica sililado RP18 (gradiente de água/tetra-hidrofurano) proporciona 60 mg de ácido l-[8-(amino-imino-metil)-5--oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l ,4-benzoxazepin-4-ilacetil]-piperidin-4-iloxiacético sob a forma de cristais brancos, EM (ISP): 405 (M+H)\
Exemplo 190
Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas uma solução de 200 mg de (R)-3-[(S)-l -(4-terc.-butoxicarbonilmetoxi-benzoíl)-etilcarbamoílmetoxi]- 143 -pirrolidina-1 -carboxilato de butilo-terc. em 2 ml de diclorometano e 1 ml de ácido trifluoroacético, concentra-se e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica sililado RP 18 (gradiente de água/tetra-hidrofurano). Obtêm-se 113 mg de trifluoroacetato do ácido [4-[(S)-2-[(R)-2-pirrolidm-3-iloxi-acetilammo]-propionil]-fenoxi]-acético, EM (ISP): 351 (M+H)\
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte : O acoplamento de 360 mg de (R)-3-carboximetoxi-pirrolidina-l--carboxilato de butilo-terc. (Exemplo 187 b) com 569 mg de (S)-4-(2-terc.-butoxi-carbonilamino-propionil)-fenoxiacetato de butilo-terc., desprotegido de acordo com o Exemplo 177b), em 15 ml de diclorometano na presença de 446 mg de TPTU e 0,33 ml de 4-metilmorfolina, proporciona, após concentração da solução reaccional e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:3), 200 mg de (R)-3-[(S)-l-(4-erc.-butoxicarbonilmetoxi-benzoíl)-etilcarbamoílmetoxi]--pirrolidina-1-carboxilato de butilo-terc., EM (ISP): 507 (M+H)~.
Exemplo 191
Por analogia com o Exemplo 185, desprotegem-se 231 mg de (S)-4-[[2--(4-terc.-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etil]-metil - carbamoílmetoxi] --piperidina-1-carboxilato de butilo-terc. e cromatografam-se sobre gel de sílica sililado RP 18 (gradiente de água/tetra-hidrofurano). Obtêm-se 113 mg de trifluoroacetato do ácido (S)-4-[2-[metiI-(piperidin-4-iIoxi-acetil)-amíno]-propionil]--fenoxij-acético, EM (ISP): 379 (M+H) .
Pode preparar-se o composto inicial pela maneira seguinte . a) A alquilação de 723 mg de (S)-[2-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etil]- "7^ 144 metilcarbamato de butilo-terc. por uma maneira análoga à descrita no exemplo 3c) e a cromatografia do resíduo da evaporação sobre gel de sílica (hexano/acetato de etiloa5:l) proporciona 990 mg de (S)-[4-[2-(terc.-butoxicarbonil-metil-arnino)--propionil]-fenoxi]-acetato de butilo-terc., [a]D20 = -124,5° (c = 0,4, clorofórmio). b) Efectua-se a cisão do grupo protector do radical BOC em 394 mg do produto da fase anterior por uma maneira análoga à descrita no Exemplo 177b) à temperatura de -78°C. Agita-se a amina resultante à temperatura ambiente durante 20 horas com 311 mg de ácido l-terc.-butoxicarbonilpiperidina-4-il-oxiacético na presença de 356 mg de TPTU e 222 mg de 4-metilmorfolina em 45 ml de diclorometano. Após eliminação do solvente e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (éter terc.-butilmetílico/hexano a 4:1) obtêm-se 179 mg de (S)-4-[[2-(4-terc --butoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etil]-metil-carbamoílmetoxi]-piperidina--1-carboxilato de butilo-terc., sob a forma de um óleo amarelo pálido, [a]D20 = -12,7° (c = 0,3, clorofórmio).
Exemplo A
Pode utilizar-sé um composto de fórmula geral I de acordo com uma maneira conhecida de per si com uma substância activa para a preparação de comprimidos com a composição seguinte :
Por comprimido
Substância activa 200 mg Celulose microcristalina 155 mg Amido de milho 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulose 20 ma 425 mg 145
Exemplo B
Pode utilizar-se um composto de fórmula geral I de acordo com uma maneira conhecida de per si com uma substância activa para a preparação de cápsulas com a composição seguinte :
Por cápsula 100,0 mg 20.0 mg 95.0 mg 4,5 mg 0.5 mg
Substância activa Amido de milho Lactose Talco
Estearato de magnésio 220,0 mg
1250 LISSOA

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivados do ácido acético de fórmula geral VOrT o o na qual o símbolo L representa um grupo de fórmulas gerais L1 a L5:
    em que o grupo carbonilo presente no grupo representado pelo símbolo L e/ou entre o grupo representado pelo símbolo L e os grupos representados pelo símbolo M que não se encontra ligado na forma de uma amida pode também encontrar-se presente como uma óxima, ? o símbolo A representa um grupo de fórmulas gerais A1 a A4:
    os símbolos E1 e E2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, P(0)(0-alquilo mferior)2, C(0)0Rl, 0C(0)R1, 0C(0)0R’ ou C(0)SR\ com a condição de pelo menos um dos símbolos E1 e E2 representar um átomo de hidrogénio, ou os símbolos E e E , conjuntamente com os átomos de azoto aos quais se encontram ligados representam um grupo (5,5-dimetil ou 5-oxo)-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol--3-ilo, o símbolo Rl representa um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por OH, COOH, alcoxi inferior-carbomlo, alcanoíloxi inferior, alcenoíloxi inferior, por benziloxi eventualmente substituído (por alcanoíloxi inferior) ou por alquilo inferior substituído (por alcanoíloxi inferior) ou 3 por alquilo inferior substituído por alquilo inferior-CONH, ou femlo, que se encontra eventualmente substituído por halogéneo ou alcoxi inferior e eventualmente ligado através de um grupo alquileno inferior, ou cictoalquilo eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa um grupo CH, C-alquilo inferior, C-alcoxi inferior ou N, o símbolo D representa um grupo (CH2)S ou (CH2)tO, o símbolo s representa um número compreendido entre 1 e 4, os símbolos m e n representam, cada um, um número compreendido entre 0 e 5 e o símbolo t representa um número compreendido entre 0 e 3, mas a soma m + n encontra-se compreendida entre 1 e 5 e cada um dos valores das somas m +1 e n +1 é igual a pelo menos 1, os símbolos p e q representam, cada um, um número compreendido entre 0 e 5, mas a soma p + q encontra-se compreendida entre 2 e 5, o símbolo W1 representa um grupo CH2, alquilo inferior-ÇH, alquilo inferior--0C(0)CH, NH, alquilo inferior-N ou alcoxi inferior-alquilo infenor-N, o símbolo W2 representa O, NH, acilo-N ou alquilo inferior-OC(0)-N, o símbolo G representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído por OH, SH, CONH2, CONH-alquilo inferior, alquilo inferior-tio, arilo, NH2, NH-Ra, N(Ra,Rb) ou ORa, em que os símbolos RJ e Rb representam, cada um, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, acilo ou alcoxi inferior-carbonilo, o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de 4 azoto ao grupo ceto ou um grupo 1,4-fenileno eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, OCH2COOH ou OCH2COO-alquilo inferior, o símbolo Q representa O, CH2, NH, acilo-N ou alquilo inferior-OC(0)N, o símbolo T representa um grupo NH2, NH-alquilo inferior, NH-alquilo inferior--COOH, NH-alquilo inferior-COO-alquilo inferior, alquiloxi inferior ou alceniloxi inferior substituído por alcoxi inferior, COOH, COO-alquilo inferior, alquilo inferior-COO ou alquilo inferior-OCOO, ou um grupo de fórmula geral OT, o símbolo T representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo ou piridilo eventualmente ligado através de um grupo alquileno inferior ou cicloalquilo eventualmente ligado através de um grupo alquileno inferior e eventualmente interrompido por O, NH ou NCOO-alquilo inferior, com as condições de a) o símbolo T não representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior e um grupo fenil-alquilo inferior em que o símbolo L representa um grupo de fórmula geral
    O G o símbolo A representa um grupo de fórmula geral H
    A um dos símbolos E1 e E2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou grupo terc.-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, 5
    um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa um grupo CH ou um átomo de azoto e o símbolo W1 representa um grupo ΝΉ, alquilo inferior-N ou alcoxi inferior-alquilo inferior-N, o símbolo G tem os significados definidos antes, o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto e o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, e b) o símbolo T’ não representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, fenilo e fenilalquilo inferior em que o símbolo L representa um grupo de fórmulas gerais L11, L31 ou L41 :
    o
    o símbolo A representa um grupo de fórmula geral A1 H
    A um dos símbolos E1 e E2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo terc.-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo.
    6 um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa um grupo CH, C-alquilo inferior, C-alcoxi inferior ou N, os símbolos R° e G° representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, o símbolo W4 representa um grupo C = O ou C = NOH, o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, OCH2COOH ou OCH2COO-alquilo inferior e o símbolo Q representa O, CH2 ou NH, c) o símbolo A apenas pode representar um grupo de fórmula geral A3 quando o símbolo L representa um grupo de fórmula geral L1 e o símbolo M representa um grupo 1,4-rfenileno, e d) o símbolo G não representa um átomo de hidrogénio quando o símbolo L representa· um grupo de fórmula geral L1 e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral A3 ou A4, bem como os seus hidratos ou solvatos e sais utilizáveis sob o ponto de vista fisiológico, em que “inferior” significa grupos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo L representa um grupo de fórmula geral
    o G o símbolo A representa um grupo A1, A2 ou A30 : 7
    α- Α30 um dos símbolos E1 e E2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, PO(0-alquilo inferior )2, C(0)0R' ou 0C(0)0Rl, o símbolo R1 representa um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por OH, COOH ou alcenoíloxi inferior, ou fenilo que pode ser eventualmente substituído e pode encontrar-se eventualmente ligado através de uma ligação de um grupo alquileno inferior, ou cicloalquilo eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa CH ou N, os símbolos m e n representam, cada um, um número compreendido entre 0 e 5 e o símbolo T representa um número compreendido entre 0 e 3, mas a soma m + n representa um número compreendido entre 1 e 5 e cada uma das somas m +1 e n + t é igual a pelo menos 1, o símbolo W1 representa um grupo CH2, alquilo inferior-OCOOCH, NH, alquilo inferior-N ou alcoxi inferior-alquilo inferior - N, os símbolos G e M têm os significados definidos na reivindicação 1, 8 o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, o símbolo T representa um grupo de fórmula geral OT” e o símbolo T” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior ou cicloalquilo eventualmente ligado através de um grupo alquileno inferior e eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, com as condições de a) o símbolo T” não representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilalquilo inferior em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral
    E2— N „ . . H E— N os símbolos E1 e E2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo terc.-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos X, Y, G e Q têm os significados definidos antes, o símbolo W1 representa um grupo NH, alquilo inferior-N ou alcoxi inferior-alquilo inferior-N e Ό símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, e b) o símbolo T” não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo e feml-alquilo inferior em que o símbolo L representa um grupo de fórmula geral L11 : R°r1 O
    L11 o símbolo A representa um grupo de fórmula geral
    os símbolos E1 e E2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo terc.-butoxícarbonilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos X, Y e Q têm os significados definidos antes, os símbolos R° e G° representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, OCH2COOH ou OCH2COO-alquilo inferior, c) o símbolo A pode ser apenas um grupo de fórmula geral A3 quando o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno, e os seus sais utilizáveis sob o ponto de vista fisiológico.
  3. 3. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo L representa um grupo L1 na qual o símbolo A representa um grupo A1, designadamente de fórmula geral
    o g 10 na qual os símbolos E1, E2, X, Y, W1, G, M, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1.
  4. 4. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que um dos símbolos El e E2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa H, OH, C(0)0R' ou 0C(0)0Rl.
  5. 5. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 4, em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo inferior, tal como etilo, butilo ou isobutilo, um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, tal como metoxietilo, alquilo inferior substituído por benziloxi ou alcanoíloxi infenor, tal como benzoíloximetilo, acetoximetilo, acetoxietilo ou pivaloíloximetilo, ou fenilo.
  6. 6. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, em que um dos símbolos X e Y representa um grupo CH e o outro representa um grupo CH ou N e/ou em que o símbolo W1 representa um grupo NH ou CH2 e/ou em que o símbolo Q representa O ou CH2.
  7. 7. Derivados do ácido acético de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 3-6, em que o símbolo G representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, tal como metilo ou etilo, ou um grupo alcoxi inferior-carbonilaminoalquilo mferior, tal como etoxicarbonilaminopropilo.
  8. 8. Derivados do ácido acético de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 3-7, em que o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, 1,4-fenileno ou 1,4-fenileno substituído por OCH2COO-alquilo inferior, tal como metoxicarbonilmetoxi.
  9. 9. Derivados do ácido acético de acordo com uma qualquer das
    11 reivindicações 1 e 3-8, em que o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior, tal como metoxi, etoxi, isopropoxi, isobutoxi, terc.-butoxi ou hexiloxi, alcoxi inferior-alcoxi inferior tal como metoxietoxi, alceniloxi mferior substituído por COO-alquilo mferior, tal como 2-isobutoxicarbonil-2-penteniloxi, alcoxi inferior substituído por alquilo inferior-COO, tal como pivaloíloximetoxi, alcoxi inferior substituído por alquilo inferior-OCOO, tal como 1-isopropoxiacrboniloxi-etoxi, cicloalcoxi eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, tal como tetra--hidropiraniloxi, piridilo ligado através de um grupo alquilenoxi inferior, tal como 3-ou 4-piridil-metoxi, ou cicloalquilo ligado através do grupo alquilenoxi inferior e eventualmente interrompido por um grupo NCOO-alquilo inferior, tal como 1-terc --butoxicarboml-3 ou 4-piperidilmetoxi.
  10. 10. Derivados do ácido acético de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, escolhidos a partir do grupo seguinte : (S)-4-[2-[4-[imino-2~ (metoxi-etoxicarbonilamino)-metil]-benzoílamino]-propionil]--fenoxiacetato de etilo, (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[amino-hidroximino-metil]-benzoílamino]-propionilJ-fènaxiacetato de etilo, (S)-4-[2-[4-(etoxicarbonilammo-iminú-metil)-benzoilamino]-propionil]-fènoxiacetato de tetra-hidropiran-4-ilo, (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[amino-etoxicarboniloximino-metil]-benzoílamino]-propionil}-fenoxi-acetato de etilo, (S)-4-[2-[4-(imino-fenoxicarbonilamino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetatD de etilo, 12 12 ρ (S)-4-[2-[4-[imino-(2-metoxi-etoxi-carbonilamino)-metil]-berizoílamino]-propionil]--fenoxi acetato de 2-metoxi-etilo, (Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-fenoxiacetato de etilo (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-etoxicarbonilimino-metil)-benzoílamino]iJrqrionil]-piperidin--4-iloxiacetato de isopropilo, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(arnino-hidroxiimmo-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidm-4--iloxiacetato de isopropilo, [l-[4 - [4 - (etoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil]-4-oxo-butiril]-piperidin-4-iloxi]--acetato de isopropilo, (RS) - [1 - [4-[4-(isobutoxicarbonilamino-imino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxi]-acetato de isopropilo e especialmente (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-propioml]-piperidin-4--iloxiacetato de etilo
  11. 11. Derivados do ácido acético de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 3-9, escolhidos a partir do grupo seguinte : (Z)-(S) - [1 -[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoílamino]-propionil]-piperidin-4--iloxi]-acetato de (R/S)-l-isopropoxicarboniloxi-etilo, (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(ammo-hidroxiimmo-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-but]nl]-pipendin--4-iloxi]-acetato de piridin-3-ilmetilo, (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]-piperidin--4-iloxi]-acetato de piridin-4-ilmetilo, (E)- ou (Z)-(RS)-3-[l -[(R)-4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo- 13 -butiril]-piperidin-4-iloxiacetoximetil]-piperidina-l -carboxilato de terc.-butilo, (R)-£l- [4-[4-{benzoíloximetoxicarbonilammo-immo-metil)-fenil]-2-metil-4-oxobutiril]--pipeiridin-4-iloxi]-acetato de etilo, (R) - [1 - [4 - [4-(imino-pivaloíloximetoxicarbomlamino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo--butiril]-piperidin-4-iloxi]-acetato de etilo, (E)- ou (Z)-(R)-4-[l -[4-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-fenil]-2-metil-4-oxo-butiril]--piperidin-4-iloxiacetoximetil]-piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo, (S) -[4-[2-[4-[(2-acetoxi-etoxi-carbonilimino)-amino-metil]-benzoílamino]-propionil]--fenoxij-acetato de etilo.
  12. 12. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo L representa um grupo L1 na qual o símbolo A representa um grupo A3, designadamente de fórmula geral I-B O O (CHdm E1— (CH2)n M r-B O G na qual os símbolos E1, m, n, D, W1, G, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno.
  13. 13. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 1 ou 12, em que o símbolo E1 representa H, OH ou C(0)OR1, os símbolos m e n representam, cada um, o número 2 e/ou os símbolos D e Q representam, cada um, um átomo de oxigénio e/ou o símbolo W1 representa um grupo NH e/ou o símbolo G representa um grupo alquilo inferior, tal como metilo, e/ou o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior, tal como etoxi. 14 f<r
  14. 14. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 13, em que o símbolo El representa um grupo alcanoílo (inferior)-oxi-alcoxi inferior-carbonilo, tal como acetoximetoxicarbonilo.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 12, 13 ou 14, que é o (S)--4-[2-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-2-oxo-etilcarbamoílmetoxi]-piperidina--1-carboxilato de acetoximetilo.
  16. 16. Derivados do ácido acético de avordo com a reivindicação 1, em que o símbolo L representa um grupo L1 na qual o símbolo A representa um grupo A2, designadamente de fórmula geral _ o ° O G na qual os símbolos E1, X, Y, W1, G, M, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1, especialmente em que o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo OH ou alcoxi inferior.
  17. 17. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo L rèpresenta um grupo L1 na qual o símbolo A representa um grupo A4, designadamente de fórmula geral
    na,qual os símbolos E1, p, q, W1, G, M, Q e T têm os significados definidos antes na 15 reivindicação 1, especialmente em que o símbolo M representa um grupo 1,4-fenileno, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior.
  18. 18. Derivados do ácido acético de avordo com a reivindicação 1, em que o y > símbolo L representa um grupo L na qual o símbolo A representa um grupo A , designadamente de fórmula geral
    G na qual os símbolos E1, E2, X, Y, W2, G, M, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1, especialmente em que o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno, ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior.
  19. 19. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo L representa um grupo L3 na qual o símbolo A representa um grupo A1, designadamente de fórmula geral
    G na qual os símbolos E1, E2, X, Y, G. M, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1, especialmente em que o símbolo M representa um grupo 1,4-piperidinileno ligado através do átomo de azoto ao grupo ceto, o símbolo Q representa um átomo de 16 oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior.
  20. 20. Derivados do ácido acético de avordo com a reivindicação 1, em que o símbolo L representa um grupo L4 na qual o símbolo A representa um grupo A1, designadamente de fórmula geral
    o o I-G na qual os símbolos E1, E2, X, Y, G, M, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1, especialmente em que o símbolo M representa o grupo 1,4-fenileno, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior.
  21. 21. Derivados do ácido acético de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo L representa um grupo L5, designadamente de fórmula geral
    na qual os símbolos E1, E2, X, Y, G, M, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1, especialmente em que o símbolo M representa o grupo 1,4-piperi-dinilerio ligado aravés do átomo de azoto ao grupo ceto, o símbolo Q representa um átomo de oxigénio e o símbolo T representa um grupo alcoxi inferior.
  22. 22. Compostos de acordo com uma qualquer das reividnicações 1 a 21 para utilização como substâncias activas sob o ponto de vista farmacêutico. 17
  23. 23. Processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as fases seguintes : a) cisão do grupo amino ou amidino protegido num composto de fórmula geral Y"OrT O 0 na qual o símbolo L° representa um grupo de uma das fórmulas gerais L10 a L50 10 w O G aV jnl Y L20
    em que o símbolo A° representa um grupo A que contém um grupo amino ou amidino protegido, os símbolos A, W1, W2, G, M, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo A01 representa um grupo amidino protegido, ou 18 *b b) conversão do grupo amidino livre num composto de fórmula geral III γ or m O 0 100________._____„ J_____r·' ,_______ T 101 _ T 501 L’”Y" o na qual o símbolo L100 representa um grupo de uma das fórmulas gerais LllH a L aiov .w: YY O G L10l A,0V JNÍ Y 201 moo
    H L30l "VV L401 O G L5°l em que o símbolo A100 representa um grupo A que contém um grupo amidino livre e os símbolos A, W1, W2, G, M, Q e T têm os significados definidos antes, ou um seu sal em um grupo amidino substituído por um grupo E ou E , ou c) conversão do grupo ciano presente em L11 num composto de fórmula geral IV LY"°Y iv 111 „ r 115 na qual o símbolo L 1 representa um grupo de uma das fórmulas gerais L a L
    19
    em que os símbolos X, Y, W1, W2, G, M, Q e T têm os significados definidos antes na reivindicação 1, em um grupo amidino eventualmente substituído por E1 ou E2, ou d) reacção de uma amina de fórmula geral V na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior-alquilo inferior e os símbolos G, M, Q e T têm os significados definidos antes, 20 t 20 t l- V com um ácido de fórmula geral A-COOH ou um seu derivado funcional, ou e) se assim se desejar, modificação funcional de um grupo reactivo presente em um composto de fórmula geral I, e f) se assim se desejar, conversão de um composto de fórmula geral I em um sal compatível sob o ponto de vista fisiológico ou conversão de um sal de um composto de fórmula geral I num ácido ou base livre.
  24. 24. Preparações farmacêuticas, especialmente para o tratamento ou profilaxia de doenças que são provocadas pela ligação de proteínas adesivas às plaquetas sanguíneas bem como pela agregação de plaquetas sanguíneas e adesão célula-célula, que contêm um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 21 como substância activa.
  25. 25. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 21 para a preparação de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de doenças que são provocadas pela ligação de proteínas adesivas a plaquetas sanguíneas bem como por agregação de plaquetas, sanguíneas e adesão célula-célula, especialmente para o tratamento ou profilaxia de trombos de plaquetas sanguíneas, trombose, apoplexia, enfarte cardíaco, inflamação, arteriosclerose ou osteoporose, ou como medicamentos antitumor o ainda como medicamentos para a cura de feridas.
  26. 26. Derivado do ácido acético de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, que é o (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(amino-hidroxiimino-metil)-benzoíl-
PT94118645T 1993-12-03 1994-11-26 Derivados do acido acetico como medicamentos PT656348E (pt)

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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011180A1 (fr) * 1994-10-07 1996-04-18 Meiji Seika Kabushiki Kaisha COMPOSE η-DICETONE POSSEDANT UN EFFET INHIBITEUR DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
MX9801716A (es) * 1995-08-30 1998-05-31 Searle & Co Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido aminobenzoico azaciclico, como antagonistas de integrina.
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
DE19622189A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Bayer Ag 3-Cyanaryl-pyrazole
JP2001512439A (ja) * 1997-02-06 2001-08-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 線維素原受容体拮抗薬プロドラッグ
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
WO2000038715A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of an integrin antagonist and radiation in the treatment of neoplasia
HU226998B1 (en) * 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
CA2544678C (en) * 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
SI2444079T1 (sl) 2005-05-17 2017-05-31 Sarcode Bioscience Inc. Sestavki in postopki za zdravljenje očesnih motenj
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
EP2209371B1 (en) 2007-10-19 2017-01-04 SARcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
ES2763703T3 (es) * 2008-04-15 2020-05-29 Sarcode Bioscience Inc Antagonistas de LFA-1 tópicos utilizados en el tratamiento localizado de trastornos inmunes
EP2265124A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc AEROSOLISED LFA-1 ANTAGONISTS FOR THE USE IN THE LOCAL TREATMENT OF IMMUNE DISEASES
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
AU2012302144B2 (en) 2011-08-30 2017-06-15 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG2014011654A (en) 2011-08-30 2014-08-28 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9085553B2 (en) 2012-07-25 2015-07-21 SARcode Bioscience, Inc. LFA-1 inhibitor and methods of preparation and polymorph thereof
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CA2955379C (en) 2014-07-17 2022-12-13 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating hiv-related disorders
TW202024062A (zh) 2018-09-20 2020-07-01 日商小野藥品工業股份有限公司 ４－（｛（４ｓ）－１－（４－甲脒基苯甲醯基）－４－［４－（甲磺醯基）哌－１－基］－ｌ－脯胺醯基｝胺基）苯甲酸之新穎鹽及其新穎結晶型
CN113075343B (zh) * 2020-01-04 2024-02-23 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种羟胺及其盐的检测方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH08505391A (ja) * 1992-12-30 1996-06-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
ES2117264T3 (es) * 1993-03-17 1998-08-01 Meiji Seika Co Nuevo compuesto con actividad inhibitoria de la agregacion plaquetaria.
GB9313269D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Allophanic acid derivatives
CA2166075A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Yoshiharu Ikeda Novel dipiperidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
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SI0656348T1 (en) 2000-08-31
ES2147210T3 (es) 2000-09-01

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