JP2901509B2 - 新規な酢酸誘導体 - Google Patents

新規な酢酸誘導体

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JP2901509B2
JP2901509B2 JP6300553A JP30055394A JP2901509B2 JP 2901509 B2 JP2901509 B2 JP 2901509B2 JP 6300553 A JP6300553 A JP 6300553A JP 30055394 A JP30055394 A JP 30055394A JP 2901509 B2 JP2901509 B2 JP 2901509B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な酢酸誘導体、それらの製
造方法、そのような化合物を含む製薬学的製剤、及び製
薬学的製剤の製造のためのそれらの化合物の用途に関す
る。
【０００２】特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化８】
【０００４】〔式中、Ｌは、式（Ｌ1 ）〜（Ｌ5 ）：
【０００５】
【化９】
【０００６】で示される基の一つであり、ここでアミド
の形態で結合しておらず、かつＬ基中及び／又はＬ基と
Ｍ基の間に存在しているカルボニル基は、オキシムの形
態で存在することができ、Ａは、式（Ａ1 ）〜（Ａ
4 ）：
【０００７】
【化１０】
【０００８】で示される基の一つであり、Ｅ1 及びＥ2
は、水素、低級アルキル、ＯＨ、低級アルコキシ−低級
アルキル、カルボキシ−低級アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−
低級アルキル）2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1 、
ＯＣ（Ｏ）ＯＲ1 又はＣ（Ｏ）ＳＲ1 であるが、但しＥ
1 及びＥ2 の少なくとも一つは、水素であるか、あるい
はＥ1 とＥ2 は、それらが結合しているＮ原子と一緒に
なって、（５，５−ジメチル又は５−オキソ）−４，５
−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
基であり、Ｒ1 は、低級アルコキシ−低級アルキル、低
級アルキル、又はＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルコキシカル
ボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオ
キシ、場合により置換されたベンゾイルオキシ若しくは
低級アルキル−ＣＯＮＨで置換されている低級アルキル
であるか、あるいは場合により置換されており、かつ場
合により低級アルキレンを介して結合しているフェニ
ル、又は場合によりＯで中断されていてもよいシクロア
ルキルであり、Ｘ及びＹの一方は、ＣＨであり、そして
他方は、ＣＨ、Ｃ−低級アルキル、Ｃ−低級アルコキシ
又はＮであり、Ｄは、基：（ＣＨ2 ）s 又は（ＣＨ2 ）
t Ｏであり、ｓは、１〜４であり、ｍ及びｎは、０〜５
であり、ｔは、０〜３であるが、しかしｍ＋ｎは、１〜
５であり、ｍ＋ｔ及びｎ＋ｔのそれぞれは、少なくとも
１であり、ｐ及びｑは、０〜５であるが、しかしｐ＋ｑ
は、２〜５であり、Ｗ1 は、ＣＨ2 、アルキル−ＣＨ、
低級アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ、ＮＨ、低級アルキル−
Ｎ又は低級アルコキシ−低級アルキル−Ｎであり、Ｗ2
は、Ｏ、ＮＨ、アシル−Ｎ又は低級アルキル−ＯＣ
（Ｏ）−Ｎであり、Ｇは、Ｈ又はα−アミノカルボン酸
の残基であり、Ｍは、場合により低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ＯＣＨ2 ＣＯＯＨ若しくはＯＣＨ2 ＣＯＯ−
低級アルキルで置換されていてもよい、ケト基にＮ原子
を介して結合している１，４−ピペリジニレン、又は
１，４−フェニレンであり、Ｑは、Ｏ、ＣＨ2 、ＮＨ、
アシル−Ｎ又は低級アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎであり、Ｔ
は、ＮＨ2 、ＮＨ−低級アルキル、ＮＨ−低級アルキル
（ＣＯＯＨ若しくはＣＯＯ−低級アルキル）、低級アル
コキシ又は低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級ア
ルキル、低級アルキル−ＣＯＯ若しくは低級アルキル−
ＯＣＯＯで置換されている低級アルケニルオキシである
か、あるいは基：ＯＴ’であり、Ｔ’は、水素、低級ア
ルキル、フェニル、又は場合により低級アルキレンを介
して結合しているピリジル、又は場合により低級アルキ
レンを介して結合しており、かつ場合によりＯ、ＮＨ若
しくはＮＣＯＯ−低級アルキルにより中断されていても
よいシクロアルキルであるが、但しａ）Ｌが、式（Ｌ
1 ）：
【０００９】
【化１１】
【００１０】で示される基であり、Ａが、式（Ａ1 ）：
【００１１】
【化１２】
【００１２】で示される基であり、Ｅ1 及びＥ2 の一方
が、水素であり、そして他方が、水素、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、
Ｘ及びＹの一方が、ＣＨであり、そして他方が、ＣＨ又
はＮであり、Ｗ1 が、ＮＨ、低級アルキル−Ｎ又は低級
アルコキシ−低級アルキル−Ｎであり、Ｇが、上記と同
義であり、Ｍが、ケト基にＮ原子を介して結合している
１，４−ピペリジニレンであり、そしてＱが、Ｏである
場合には、Ｔ’が、水素、低級アルキル及びフェニル−
低級アルキルである化合物 ｂ）Ｌが、式（Ｌ1 1 ）、（Ｌ31）又は（Ｌ41）：
【００１３】
【化１３】
【００１４】で示される基であり、Ａが、式（Ａ1 ）：
【００１５】
【化１４】
【００１６】で示される基であり、Ｅ1 及びＥ2 の一方
が、水素であり、そして他方が、水素、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、
Ｘ及びＹの一方が、ＣＨであり、そして他方が、ＣＨ、
Ｃ−低級アルキル、Ｃ−低級アルコキシ又はＮであり、
Ｒ0 及びＧ0 が、水素又は低級アルキルであり、Ｗ4
が、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＨであり、Ｍが、場合により低
級アルキル、低級アルコキシ、ＯＣＨ2 ＣＯＯＨ又はＯ
ＣＨ2 ＣＯＯ−低級アルキルにより置換されていてもよ
い１，４−フェニレンであり、そしてＱが、Ｏ、ＣＨ2
又はＮＨである場合には、Ｔ’が、水素、低級アルキ
ル、フェニル及びフェニル−低級アルキルである化合物 ｃ）更に以下の化合物： （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジルオキ
シ）酢酸、 （１−（Ｎ−（（４−ピペリジルオキシ）アセチル）−
Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジルオキシ）
酢酸、 （１−（Ｎ−（４−（４−ピペリジル）ブタノイル）−
Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジルオキシ）
酢酸、 （１−（Ｎ−（４−ピペリジルオキシアセチル）−Ｌ−
チロシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−フェニルアラニル）−４−ピペリジルオキシ）酢
酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−バリル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−アラニル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−グリシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−プロリル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−ロイシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−イソロイシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−トリプトフィル）−４−ピペリジルオキシ）酢
酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
−Ｌ−セリル−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 ３−（１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイ
ル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジル）
プロパン酸、 ３−（１−（Ｎ−（４−ピペリジルオキシアセチル）−
Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジル）プロパ
ン酸、 ３−（１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイ
ル）−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジル）プロパン酸及
び ３−（１−（Ｎ−（４−ピペリジルオキシアセチル）−
Ｌ−チロシル）−４−ピペリジル）プロパン酸〕で示さ
れる酢酸誘導体、及び水和物又は溶媒和物、並びにその
生理学上許容しうる塩に関する。
【００１７】本発明の範囲において、「低級」は、１〜
６個、好適には１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は
分岐鎖の基を意味する。従って、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−及びｔ−ブチル並びに
ヘキシルは、低級−アルキルの例であり、メトキシ及び
エトキシは、低級−アルコキシの例であり、そしてアセ
チル及びプロピオニルは、低級−アルカノイルの例であ
る。メタクリロイルは、低級−アルケノイルの例であ
り、そしてペンテニルオキシは、低級−アルケニルオキ
シの例である。
【００１８】ハロゲン及び低級−アルコキシは、フェニ
ル基Ｒ1 の置換基の例である。ベンジル、及びテトラヒ
ドロピラニルのような、場合によりＯにより中断されて
いてもよいＣ3-6 シクロアルキルは、基Ｒ1 の他の例で
ある。アセトキシのような低級−アルカノイルオキシ基
は、Ｒ1 に存在するベンゾイル基上の置換基の例であ
る。
【００１９】場合により低級−アルキレンを介して結合
しており、かつ場合によりＯ、ＮＨ又はＮＣＯＯ−低級
−アルキルにより中断されていてもよいシクロアルキル
基Ｔ’の例は、環部分に３〜６個の炭素原子を有するそ
れら、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル、テトラ
ヒドロピラニル、ピペリジニル及びＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）ピペリジニルである。
【００２０】「α−アミノカルボン酸の残基」の用語
は、式：Ｈ2 ＮＣＨ（Ｇ）ＣＯＯＨの、天然又は合成α
−アミノ酸中での基Ｇを意味する。天然α−アミノ酸中
に存在する基Ｇは、メチル（アラニン中）、イソプロピ
ル（バニリン中）、ベンジル（フェニルアラニン中）、
ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン中）、ＣＨ2 ＳＨ
（シスチン中）、ＣＨ2 ＯＨ（セリン中）、１−ヒドロ
キシエチル（スレオニン中）などである。さらに、Ｇ
は、例えば場合によりＯＨ、ＳＨ、低級アルキルチオ、
アリール、ＮＨ2 、ＮＨ−Ｒa 、Ｎ（Ｒa ，Ｒb ）又は
ＯＲa （ここで、Ｒa及びＲb は、低級アルキル、低級
アルコキシ−低級アルキル、アシル又は低級アルコキシ
カルボニルである）により置換されていてもよい低級ア
ルキル基である。さらに、低級アルキル基Ｇは、ＣＯＮ
Ｈ2 又はＣＯＮＨ−低級アルキルで置換されることがで
きる。上記のアリールは、例えばフェニル、又はＯＨ、
ＮＨ2 、ＮＨ−Ｒa 、Ｎ（Ｒa ，Ｒb ）又はＯＲa で置
換されているフェニルである。上記のアシル基は、例え
ば低級アルカノイル、アロイル、又はヘテロアロイル
（ここで、アロイルは、ベンゾイル又は低級アルカノイ
ルオキシベンゾイルのような、ＣＯを介して結合してい
る、上記に定義したアリール基である）であり、そして
ヘテロアロイル基は、例えばフロイルのような、ＣＯを
介して結合している、５〜６員のＯ又はＮＨ含有ヘテロ
芳香族基である。
【００２１】式（Ｉ）の化合物は、溶媒和することがで
き、特には水和物にすることができる。この水和は、製
造工程で行なうことができ、又は式（Ｉ）の化合物はじ
めの無水物の吸水性の性質の結果として徐々に行なうこ
ともできる。
【００２２】式（Ｉ）の化合物の生理学上許容しうる塩
の例は、生理学上適合しうる鉱酸、例えば塩酸、硫酸若
しくはリン酸、又は有機酸、例えば、メタンスルホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマール酸、
マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサルチル酸の塩であ
る。遊離のカルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物も、
生理学上適合しうる塩基との塩を形成することができ
る。そのような塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、アンモニウム及びアルキルアンモニウムの塩、例
えばＮａ、Ｋ、Ｃａ又はテトラメチルアンモニウム塩で
ある。式（Ｉ）の化合物は、また両性イオンの形態でも
存在することができる。
【００２３】１個又はそれ以上の不斉炭素原子を含む式
（Ｉ）の化合物は、エナンチオマ−、ジアステレオマー
又はそれの混合物、例えばラセマートの形態で存在する
ことができる。
【００２４】本発明の化合物は、以下の群に分けること
ができる。
【００２５】ａ）Ｌが、Ｌ1 （ここで、Ａは、Ａ1 であ
る）であるそれらであり、式（Ｉ−Ａ）：
【００２６】
【化１５】
【００２７】（式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｘ、Ｙ、Ｗ1 、Ｇ、
Ｍ、Ｑ及びＴは、上記と同義である）で示されるもの。
【００２８】ｂ）Ｌが、Ｌ1 （ここで、Ａは、Ａ3 であ
る）であるそれらであり、式（Ｉ−Ｂ）：
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中、Ｅ1 、ｍ、ｎ、Ｄ、Ｗ1 、Ｇ、
Ｍ、Ｑ及びＴは、上記と同義である）で示されるもの。
【００３１】ｃ）Ｌが、Ｌ1 （ここで、Ａは、Ａ2 であ
る）であるそれらであり、式（Ｉ−Ｃ）：
【００３２】
【化１７】
【００３３】（式中、Ｅ1 、Ｘ、Ｙ、Ｗ1 、Ｇ、Ｍ、Ｑ
及びＴは、上記と同義であり、特にＱは、Ｏであり、そ
してＴは、ＯＨ又は低級−アルコキシである）で示され
るもの。
【００３４】ｄ）Ｌが、Ｌ1 （ここで、Ａは、Ａ4 であ
る）であるそれらであり、式（Ｉ−Ｄ）：
【００３５】
【化１８】
【００３６】（式中、Ｅ1 、ｐ、ｑ、Ｗ1 、Ｇ、Ｍ、Ｑ
及びＴは、上記と同義であり、特にＭは、１，４−フェ
ニレンであり、Ｑは、ＯでありそしてＴは、低級−アル
コキシである）で示されるもの。
【００３７】ｅ）Ｌが、Ｌ2 （ここで、Ａは、Ａ1 であ
る）であるそれらであり、式（Ｉ−Ｅ）：
【００３８】
【化１９】
【００３９】（式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｘ、Ｙ、Ｗ2 、Ｇ、
Ｍ、Ｑ及びＴは、上記と同義であり、特にＭは、ケト基
にＮ原子を介して結合している１，４−ピペリジニレン
であり、Ｑは、ＯでありそしてＴは、低級−アルコキシ
である）で示されるもの。
【００４０】ｆ）Ｌが、Ｌ3 （ここで、Ａは、Ａ1 であ
る）であるそれらであり、式（Ｉ−Ｆ）：
【００４１】
【化２０】
【００４２】（式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｍ、Ｑ
及びＴは、上記と同義であり、特にＭは、ケト基にＮ原
子を介して結合している１，４−ピペリジニレンであ
り、Ｑは、ＯでありそしてＴは、低級−アルコキシであ
る）で示されるもの。
【００４３】ｇ）Ｌが、Ｌ4 （ここで、Ａは、Ａ1 であ
る）であるそれらであり、式（Ｉ−Ｇ）：
【００４４】
【化２１】
【００４５】（式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｍ、Ｑ
及びＴは、上記と同義であり、特にＭは、１，４−フェ
ニレンであり、Ｑは、ＯでありそしてＴは、低級−アル
コキシである）で示されるもの。
【００４６】ｈ）Ｌが、Ｌ5 であるそれらであり、式
（Ｉ−Ｈ）：
【００４７】
【化２２】
【００４８】（式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＴ
は、上記と同義であり、特にＭは、ケト基にＮ原子を介
して結合している１，４−ピペリジニレンであり、Ｑ
は、ＯでありそしてＴは、低級−アルコキシである）で
示されるもの。
【００４９】本発明の酢酸誘導体の例は、Ｌが、式（Ｌ
1 ）：
【００５０】
【化２３】
【００５１】であり、Ａが、式（Ａ1 ）、（Ａ2 ）又は
（Ａ30）：
【００５２】
【化２４】
【００５３】であり、Ｅ1 及びＥ2 の一方は、水素であ
り、そして他方は、水素、低級−アルキル、ＯＨ、低級
−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、カ
ルボキシ−低級−アルキル、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級−アル
キル）2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ1 であり、
Ｒ1 は、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−ア
ルキル、又はＯＨ、ＣＯＯＨ若しくは低級−アルケノイ
ルオキシで置換されているフェニル、又場合により置換
されており、かつ低級−アルキレンを介して結合してい
てもよいフェニル、又は場合によりＯで中断されていて
もよいシクロアルキルであり、Ｘ及びＹの一方は、ＣＨ
であり、そして他方は、ＣＨ又はＮであり、ｍ及びｎ
は、０〜５であり、ｔは、０〜３であるが、しかしｍ＋
ｎは、１〜５であり、ｍ＋ｔ及びｎ＋ｔのそれぞれは、
少なくとも１であり、Ｗ1 は、ＣＨ2 、低級−アルキル
−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ、ＮＨ、低級−アルキル−Ｎ又は低級
−アルコキシ−低級−アルキル−Ｎであり、Ｇは、Ｈ又
はα−アミノカルボン酸の特性基であり、Ｍは、上記と
同義であり、Ｑは、Ｏであり、Ｔは、基ＯＴ”であり、
Ｔ”は、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低
級−アルキル、又は場合により低級−アルキレンを介し
て結合しており、かつ場合によりＯにより中断されてい
てもよいシクロアルキルであるが、但し ａ）Ａが、式（Ａ1 ）：
【００５４】
【化２５】
【００５５】で示される基であり、Ｅ1 及びＥ2 が、水
素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシ
カルボニルであり、Ｘ、Ｙ、Ｇ及びＱが、上記と同義で
あり、Ｗ1 が、ＮＨ、低級−アルキル−Ｎ又は低級−ア
ルコキシ−低級−アルキル−Ｎであり、そしてＭが、ケ
ト基にＮ原子を介して結合している１，４−ピペリジニ
レンである場合には、Ｔ”は、水素、低級−アルキル及
びフェニル−低級−アルキルではなく、 ｂ）Ｌが、式（Ｌ1 1 ）：
【００５６】
【化２６】
【００５７】で示される基であり、Ａが、式（Ａ1 ）：
【００５８】
【化２７】
【００５９】で示される基であり、Ｅ1 及びＥ2 が、水
素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシ
カルボニルであり、Ｘ、Ｙ及びＱが、上記と同義であ
り、Ｒ0 及びＧ0 が、水素又は低級アルキルであり、そ
してＭが、場合により低級アルキル、低級−アルコキ
シ、ＯＣＨ2 ＣＯＯＨ又はＯＣＨ2 ＣＯＯ−低級アルキ
ルにより置換されていてもよい１，４−フェニレンであ
る場合には、Ｔ”は、水素、低級−アルキル、フェニル
及びフェニル−低級−アルキルではない、それら及びそ
れの生理学上許容しうる塩である。
【００６０】式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｅ1 及びＥ2
の一方が、水素であり、そして他方が、水素、ＯＨ、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ1 又はＯＣ（Ｏ）ＯＲ1 であり、及び／又は
【００６１】Ｒ1 が、低級−アルキル、例えばエチル、
ブチル又はイソブチル、低級−アルコキシ−低級−アル
キル、例えばメトキシエチル、ベンゾイルオキシ若しく
は低級−アルカノイルオキシで置換された低級−アルキ
ル、例えばベンゾイルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、アセトキシエチル又はピバロイルオキシメチル、又
はフェニルであり、及び／又は
【００６２】Ｘ及びＹの一方が、ＣＨであり、そして他
方は、ＣＨ又はＮであり、及び／又はＷ1 が、ＮＨ又は
ＣＨ2 であり、及び／又はＱが、Ｏ又はＣＨ2 であり、
及び／又は
【００６３】Ｇが、水素、低級−アルキル、例えばメチ
ル又はエチル、又は低級−アルコキシカルボニルアミノ
−低級−アルキル、例えばエトキシカルボニルアミノプ
ロピルであり、及び／又は
【００６４】Ｍが、ケト基にＮ原子を介して結合してい
る１，４−ピペリジニレン、又は１，４−フェニレン、
又はＯＣＨ2 ＣＯＯ−低級−アルキル、例えばメトキシ
カルボニルメトキシにより置換されている１，４−フェ
ニレン、であり、及び／又は
【００６５】Ｔが、低級−アルコキシ、例えばメトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ又はヘキシルオキシ、低級−アルコキシ−
低級−アルコキシ、例えばメトキシエトキシ、ＣＯＯ−
低級−アルキルにより置換されている低級−アルケニル
オキシ、例えば２−イソブトキシカルボニル−２−ペン
テニルオキシ、低級−アルキル−ＣＯＯにより置換され
ている低級−アルコキシ、例えばピバロイルオキシメト
キシ、低級−アルキル−ＯＣＯＯにより置換されている
低級−アルキル、例えば１−イソプロポキシカルボニル
オキシ−エチル、場合によりＯで中断されていてもよい
シクロアルコキシ、例えばテトラヒドロピラニルオキ
シ、低級−アルキレンオキシを介して結合しているピリ
ジイル、例えば３−又は４−ピリジルメトキシ、又は低
級−アルキレンオキシを介して結合しており、かつ場合
によりＮＣＯＯ−低級アルキルで中断されていてもよい
シクロアルキル、例えば１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３又は４−ピペリジルメトキシである、それらで
ある。
【００６６】そのような化合物の例は、以下の群からの
それらである、
【００６７】エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−〔イミ
ノ−２−（メトキシ−エトキシカルボニルアミノ）−メ
チル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノ
キシアセタート、エチル （Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−４−
〔２−〔４−〔アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル〕−
ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセ
タート、テトラヒドロピラン−４−イル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−〔エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メ
チル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノ
キシアセタート、エチル （Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−４−
〔２−〔４−〔アミノ−エトキシカルボニルオキシイミ
ノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−
フェノキシアセタート、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−〔イミノ−フェノキシカルボニルアミノ−メチ
ル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シアセタート、２−メトキシ−エチル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−〔イミノ−（２−メトキシ−エトキシ−カ
ルボニルアミノ）−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プ
ロピオニル〕−フェノキシアセタート、エチル （Ｚ）
−（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミ
ノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−
フェノキシアセタート、イソプロピル （Ｅ／Ｚ）−
（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−エトキシカルボニ
ルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセタート、イソプ
ロピル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミ
ノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセ
タート、イソプロピル 〔１−〔４−〔４−（エトキシ
カルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−４
−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕
アセタート、イソプロピル （Ｒ，Ｓ）−〔１−〔４−
〔４−（イソブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセタート、及び
特にエチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−
（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイルア
ミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ
アセタート。
【００６８】同様に、以下の群からのものも好適であ
る。
【００６９】（Ｒ／Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニ
ルオキシ−エチル （Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４
−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイル
アミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シ〕−アセタート、ピリジン−３−イルメチル （Ｒ）
−（Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−ヒド
ロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４
−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕
−アセタート、ピリジン−４−イルメチル （Ｒ）−
（Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロ
キシ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４
−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕
−アセタート、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−又は（Ｚ）
−（ＲＳ）−３−〔１−〔（Ｒ）−４−（アミノ−ヒド
ロキシ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−
４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ
アセトキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボキシラー
ト、エチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（ベンゾイル
オキシメトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル〕−
フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシ〕−アセタート、エチル
（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（イミノ−ピバロイルオキ
シメトキシカルボニル−アミノ−メチル〕−フェニル〕
−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセタート、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｅ）−又は（Ｚ）−（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（ア
ミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−
メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イ
ルオキシ−アセトキシメチル〕−ピペリジン−１−カル
ボキシラート、エチル （Ｓ）−〔４−〔２−〔４
〔（２−アセトキシ−エトキシ−カルボニルイミノ）−
アミノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−フェノキシ〕−アセタート及びアセトキシメチル
（Ｓ）−４−〔２−（４−エトキシカルボニルメトキ
シ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカル
バモイルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボキシラー
ト。
【００７０】以下のものは、式（Ｉ）の化合物のさらな
る例である。
【００７１】シクロプロピルメチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセタート、シクロ
ヘキシル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ
−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フ
ェノキシアセタート、エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４
−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−
３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−フェノキシアセター
ト、（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−プロピオニル〕−フェノキシ酢酸、エチル
（２Ｓ、３Ｒ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−
メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−ヒドロキシ−ブチ
リル〕−フェノキシアセタート、２−メトキシ−エチル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シアセタート、エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（ア
ミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−ア
セトキシ−プロピオニル〕−フェノキシアセタート、エ
チル （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−（エトキシカルボ
ニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−
３−メチルスルファニル−プロピオニル〕−フェノキシ
アセタート、エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（ジエ
トキシホスホリルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイ
ルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセタート、
イソプロピル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−
（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−ベン
ゾイルアミノ〕−３−（４−エトキシカルボニルオキシ
−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル
オキシアセタート、（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）
−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−イソプロポキシカル
ボニルメトキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ
−プロピル〕−フェニル ２−アミノベンゾアート、
（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−エト
キシカルボニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−３−（４−イソプロポキシカルボニルメトキシ−ピペ
リジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル〕−フェニ
ル フラン−２−カルボキシラート、（Ｅ／Ｚ）−
（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−エトキシカルボニ
ルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−
イソプロポキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−１−
イル）−３−オキソ−プロピル〕−フェニル ２−アセ
トキシ−ベンゾアート、テトラヒドロピラン−４−イル
（Ｓ）−１−〔２−（５−アミノ−イミノ−メチル−
ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ−アセタート及びイ
ソプロピル （Ｓ）−１−〔２−（５−アミノ−イミノ
−メチル−ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）−３
−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ−アセタート。
【００７２】本発明の酢酸誘導体は、 ａ）式（II）：
【００７３】
【化２８】
【００７４】（式中、Ｌ0 は、式（Ｌ10）〜（Ｌ50）：
【００７５】
【化２９】
【００７６】（上記式中、Ａ0 は、保護されたアミノ基
又はアミジノ基を含む基Ａであり、Ａ、Ｗ1 、Ｗ2 、
Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＴは、上記と同義であり、そしてＡ
01は、保護されたアミノ基である）の基の一つである）
で示される化合物の保護されたアミノ基又はアミジノ基
を開裂するか、又は ｂ）式（III ）：
【００７７】
【化３０】
【００７８】（式中、Ｌ100 は、式（Ｌ101 ）〜（Ｌ
501 ）：
【００７９】
【化３１】
【００８０】（上記式中、Ａ100 は、遊離アミジノ基を
含む基であり、Ａ、Ｗ1 、Ｗ2 、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＴは、
上記と同義である）の基である）で示される化合物又は
その塩の遊離アミジノ基を、基Ｅ1 若しくはＥ2 で置換
されているアミジノ基に変換するか、又は ｃ）式（IV）：
【００８１】
【化３２】
【００８２】（式中、Ｌ11は、式（Ｌ111 ）〜（Ｌ
115 ）：
【００８３】
【化３３】
【００８４】（上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ1 、Ｗ2 、Ｇ、
Ｍ、Ｑ及びＴは、上記と同義である）の基である）で示
される化合物のＬ11に存在するシアノ基を、場合により
基Ｅ1 若しくはＥ2 で置換されているアミジノ基に変換
するか、又は ｄ）式（Ｖ）：
【００８５】
【化３４】
【００８６】（式中、Ｒ2 は、水素、低級−アルキル又
は低級−アルコキシ−低級−アルキルであり、そして
Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＴは、上記と同義である）で示される化
合物を、酸：Ａ−ＣＯＯＨ又はその反応性誘導体と反応
させるか、又は ｅ）所望ならば、式（Ｉ）の化合物中に存在する反応性
基を機能的に改質し、次いで ｆ）所望ならば、式（Ｉ）の化合物を、生理学上適合し
うる塩に変換するか、又は式（Ｉ）の化合物を、その遊
離の酸若しくは塩基に変換することにより製造すること
ができる。
【００８７】化合物IIに存在しする開裂しうる保護され
たアミノ又はアミジノ基Ａ0 の例はは、ＮＨ−Ｂｏｃ及
びＮＨ−Ｚ又はＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｂｏｃ、Ｃ（ＮＨ−Ｂ
ｏｃ）Ｎ（Ｂｏｃ）2 、Ｃ（ＮＨ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏ
ｃ及びＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｚである。Ｂｏｃで保護された
アミノ及びアミジノ基は、例えばギ酸又はトリフルオロ
酢酸のような酸で、所望ならばジクロロメタンのような
溶媒中で、４０℃まで、好適には室温で、開裂すること
ができる。基Ａ0 に存在するヒドロキシル基は、トリ−
低級−アルキル−シラニル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル
−ジメチル−シラニルにより保護することができる。そ
のような基は、エーテル、例えばジエチルエーテル及び
／又はＴＨＦ中、４０℃まで、好適には室温で、開裂す
ることができる。
【００８８】化合物III 又はその塩、例えばトリフルオ
ロ酢酸塩に存在するアミジノ基の、Ｅ1 又はＥ2 基によ
り置換されたアミジノ基への変換ｂ）は、ジクロロメタ
ンのような溶媒中で、所望ならばＮａＨＣＯ3 又はＮａ
2 ＣＯ3 のような塩基の存在下で、式：Ｒ1 ＯＣ（Ｏ）
Ｃｌ又はＣｌＰ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2 で示され
る化合物で行なうことができる。
【００８９】変法ｃ）により、シアノ基を、場合により
Ｅ1 又はＥ2 により置換されているアミジノ基に変換す
るために、式（IV）のニトリルを、ピリジン及びトリエ
チルアミン中で、Ｈ2 Ｓと反応させ、チオカルバモイ
ル：Ｈ2 ＮＣ（Ｓ）により置換されている生成した化合
物を、例えば沸騰温度でアセトン中メチルヨージドでメ
チル化し、メチルチオホルムイミドイル：ＨＮ＝Ｃ（Ｓ
ＣＨ3 ）により置換された化合物を得ることができる。
後者の化合物と化合物：Ｅ−ＮＨ2 （ここで、Ｅは、
Ｈ、低級−アルキル又は低級−アルコキシ−低級−アル
キルである）、又は塩酸塩又は酢酸塩のようなそれの酸
付加塩との、ＴＨＦ又はメタノール中、加熱、好適には
反応混合物の沸点で加熱しながらの、反応は、式（Ｉ）
の相当する化合物を与える。メタノール又はＤＭＳＯの
ような溶媒中、ナトリウムメチラート又はトリエチルア
ミンのような塩基の存在下で、ニトリルIVとヒドロキシ
ルアミン塩酸塩との反応は、式（Ｉ）（ここで、（Ｌ
の）基Ａは、ヒドロキシル化アミジノ基を含む）の相当
する化合物を生成する。
【００９０】反応ｄ）は、好都合には、アミンＶの塩、
例えば塩酸塩を用いて、エーテルのような溶媒中で、ピ
リジンのような塩基の存在で、４０℃まで、好適には室
温で行なうことができる。
【００９１】変法ａ）〜ｄ）により得られた式（Ｉ）の
エステルに存在するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基Ｃ
ＯＯＴ1 は、ギ酸のような酸を用いてカルボニル基へ開
裂することができる。
【００９２】変法ｅ）による反応性基の反応性の改質
は、（１）ＣＯＯＴ1 のような低級−アルコキシカルボ
ニル基の開裂；（２）例えば、（Ｌの）基Ｇに存在する
エーテル基の開裂；（３）（Ｌの）基Ａ1 又はＬ5 に存
在するアミジノ基（Ｅ1 ＝Ｅ2＝Ｈ）の置換されたアミ
ジノ基への変換；（４）（Ｌの）基Ａ1 又はＬ5 に存在
するヒドロキシ基（Ｅ1 及びＥ2 の一方がＯＨであり、
そして他方がＨである）のＲ1 ＯＣ（Ｏ）Ｏ基への変換
などである。
【００９３】これらの変換は、それ自体公知の方法、例
えば水性低級−アルカノールのような溶媒中、水酸化ナ
トリウムのような塩基での開裂（１）；ジクロロメタン
中、トリフルオロ酢酸によるｔｅｒｔ−ブトキシ基のよ
うなエーテル基の開裂（２）；ジクロロメタンのような
溶媒中Ｎａ2 ＣＯ3 の存在下、式：Ｒ1 ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ
の化合物をもちいるか、又はＤＭＦ中トリエチルアミン
の存在下、Ｒ1 ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ｐ−ＮＯ2 Ｃ6 Ｈ5 を用
いるかによる開裂（３）及び（４）の方法で行なうこと
ができる。
【００９４】式（Ｉ）（Ｔ＝ＯＨ）の酸でのカルボキシ
基のエステル化、（Ｌの）基Ｇに存在するヒドロキシ基
の、アミノベンゾイルオキシ、フロイルオキシ、アセト
キシ又はアセトキシベンゾイルオキシ基へのエステル
化、（Ｌの）基Ａに存在するヒドロキシル化アミジノ基
からヒドロキシル基の開裂及びアミドの形態で結合せ
ず、基Ｌ中及び／又はＬとＭの間に存在している基Ｏ＝
Ｃ＝の、基ＨＯＮ＝Ｃ＝への変換は、実施例の詳細に記
載したように、それ自体公知の方法で行なうことができ
る。
【００９５】（Ｌの）基Ａに存在しているヒドロキシル
化アミジノ基は、アセトン中加熱しながらギ酸を用いる
か、又はジクロロメタン中メチルモルホリンの存在下に
冷却しながらトリホスゲンを用いるかにより、（５，５
−ジメチル又は５−オキソ）−４，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イルへ変換することが
できる。（Ｌの）基Ａに存在しているアミジノ基の−Ｃ
（Ｏ）ＳＲ1 により置換されたアミジノ基への変換は、
ジクロロメタン中、ＮａＨＣＯ3 の存在下に相当するク
ロロチオホーマートＣｌＣ（Ｏ）ＳＲ1 を用いることに
より行なうことができる。
【００９６】式（Ｌの）基に存在している、Ｎ−非置換
基Ａ3 又はＡ4 （ここで、Ｅ1 は、Ｈである）は、先
ず、エタノール中アクリロニトリルを用いて相当するＮ
−（２−シアノエチル基Ａ3 又はＡ4 （ここで、Ｅ1
は、２−シアノエチルを意味する）へ変換することがで
き、この後者の基Ａ3 又はＡ4 は、ジクロロメタン中ｍ
−クロロ過安息香酸を用いて、相当するＮ−ヒドロキシ
−置換基Ａ3 又はＡ4 （ここで、Ｅ1 は、ＯＨである）
へ変換することができる。
【００９７】式（II）の化合物は、それ自体公知の方法
で製造することができる。従って、Ｌが、Ｎ−含有基Ｌ
10であり、そしてＱが、Ｏを表す、式（II−Ａ）：
【００９８】
【化３５】
【００９９】（式中、Ａ0 、Ｇ、Ｍ及びＴは、上記と同
義であり、そしてＲ2 は、Ｈ、低級−アルキル又は低級
−アルコキシ−低級−アルキルでる）で示されるそれら
は、式（VI）：
【０１００】
【化３６】
【０１０１】（式中、Ｗは、Ｂｏｃのような保護基であ
り、そしてＲ2 、Ｇ及びＭは、上記と同義である）で示
される化合物から出発して、式（Ｖ−Ａ）：
【０１０２】
【化３７】
【０１０３】で示される化合物を経由して調製すること
ができる。
【０１０４】（VI）から（Ｖ−Ａ）への反応は、ＤＭＦ
のような溶媒中Ｋ2 ＣＯ3 のような塩基の存在下臭化物
ＢｒＣＨ2 Ｃ（Ｏ）Ｔを用いて行なうことができる。式
（Ｖ−Ａ）の化合物の保護基Ｗの開裂により、式（Ｖ）
の化合物を得ることができる。これ、又はこの酸付加
塩、例えば塩酸塩は、次いで酸Ａ0 ＣＯＯＨの反応性誘
導体、例えば酸クロリドで、ＴＨＦのような溶媒中Ｎ−
メチルモルホリンのような塩基の存在下に、化合物II−
Ａへ変換することができる。
【０１０５】化合物VI（ここで、Ｍは、場合より１，４
−フェニレンで置換されている）は、公知であるか、又
はそれ自体公知の方法、例えば、式（VII ）：
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】の化合物から出発し、式（VI- Ａ）：
【０１０８】
【化３９】
【０１０９】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、低級−ア
ルキルである）で示される化合物を経由して調製するこ
とができる。
【０１１０】（VII ）から（VI−Ａ）への反応は、低
温、例えば−７８℃でＴＨＦのような溶媒中ヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの存在下臭化物Ｂｒ−Ｍ−ＯＳｉ
（Ｒ3，Ｒ4 ，Ｒ5 ）を用いて行なうことができる。式
（VI）の化合物は、シリル基の開裂、例えばジエチルエ
ーテルのような溶媒中、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモ
ニウムフリオリドを用いての開裂の後に得られる。
【０１１１】式（Ｖ−Ａ）（ここで、Ｍは、１，４−ピ
ペリジニレンである）の化合物は、式（VIII）の酸を、
式（IX）のアミンと反応させることにより調製すること
ができる。
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】そのような化合物（Ｖ−Ａ）は、化合物
（Ｖ）を経由して相当する化合物II（ここで、Ｍは、
１，４−ピペリジニレンである）に変換することができ
る。
【０１１４】式（IV）のニトリルは、例えば、式（Ｖ−
Ａ）の化合物（保護基Ｗを開裂した後のもの）を、式
（Ｘ）：
【０１１５】
【化４１】
【０１１６】で示される酸クロリドと反応させることに
より得ることができる。
【０１１７】式（IV）（ここで、Ｍは、１，４−ピペリ
ジニレンである）のニトリルは、式：Ｌ11−ＣＯＯＨ
（これは、例えば２−クロロ−４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン及びＮ−メチルモルホリンで活
性化されている）の酸を、式（IX−Ａ）：
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】で示されるアミンと反応させることにより
得ることができる。
【０１２０】ニトリル（IV）を調製するための別の方法
は、式（XI）のケトンを、式（XII）の臭化物と反応さ
せることを含む。
【０１２１】
【化４３】
【０１２２】（上記式中、Ｔ2 は、低級−アルキルであ
り、そしてＸ、Ｙ、Ｇ、Ｍ及びＴ1 は、上記と同義であ
る）
【０１２３】変法として、式（Ｘ）の酸クロリドは、式
（XI）（ここで、Ｔ2 は、ｔｅｒｔ−ブチルである）で
示されるエステルを経由して、臭化物XII で、式（XII
I）：
【０１２４】
【化４４】
【０１２５】で示される化合物へ変換することができ、
次いで、ｔ−ブトキシカルボニル基を式（XIII）の化合
物から開裂する。
【０１２６】ニトリルIV（ここで、（Ｌ11の）Ｗ1 は、
ＮＨ、Ｎ−低級−アルキル又は低級−アルコキシ−低級
−アルキル−Ｎである）の、例えばメタノール／水／酢
酸エチル中のＰｄ／Ｃ触媒での水素化は、式（Ｉ）（こ
こで、（Ｌの）基Ａは、式（Ａ01）：
【０１２７】
【化４５】
【０１２８】を有する）の化合物を与える。
【０１２９】酸出発物質：Ｌ11−ＣＯＯＨ（ここで、Ｌ
11は、シアノにより置換されている）は、相当するアミ
ノ−置換された酸でのザンドマイヤー反応により得るこ
とができる。式Ｌ115 −ＣＯＯＨの酸出発物質は、４−
シアノサルチル酸から出発して、式（XIV ）：
【０１３０】
【化４６】
【０１３１】で示される化合物を経由して調製すること
ができる。
【０１３２】さらに、以下の実施例の多くは、出発物質
及び中間体の製造に関する詳細な説明を含む。
【０１３３】式（Ｉ）の化合物、それらの溶媒和物及び
それらの塩は、血液の血小板のフィブロノーゲン受容体
（グリコプロテインIIｂ／III ａ）へのフィブロノーゲ
ン、フィブロネクチン及びウイルブランド因子の結合の
みならず、異なる細胞類の表面の相当する受容体への、
それら及び別の付着タンパク質、例えばビトロネクチ
ン、コラーゲン及びラミニンの結合をも阻害する。従っ
て、該化合物は、細胞−細胞及び細胞−マトリックス相
互作用に影響を与える。特に、それらは、血液の血小板
の血栓を阻止し、血栓症、発作、心臓梗塞、炎症及び動
脈硬化の治療及び予防に用いることができる。さらに、
これらの化合物は、腫瘍細胞に有効であり、それらの転
移を阻止する。従って、それらは、抗腫瘍剤として用い
ることができる。さらに、それらは、傷の癒合を促進す
ることができる。それらは、また骨の変性を阻止するこ
とができるので、骨粗しょう症の治療に用いることがで
きる。
【０１３４】この化合物の活性は、以下のように示すこ
とができる。
【０１３５】マウスに対して本発明の化合物を経口投与
した後に、その血清又はそれの希釈物（１部）を血小板
に富むヒト血清（ヒトＰＲＰ、３部）と混合した。この
混合物中のＡＤＰ−誘導血小板凝集を５０％阻止するに
必要なマウス血清の量を、凝集計で測定した。この量
（ＩＣ50）を混合物の全量で除し、投与用量で乗じた。
以下の表のこのように外挿したＩＤ50値は、ヒトＰＲＰ
でのＡＤＰ−誘導生体外血小板の凝集を５０％阻止する
ために経口投与されねばならない試験化合物の用量に相
当する。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】前述したように、式（Ｉ）の化合物、その
溶媒和物又はその塩を含む医薬は、また、本発明の目的
であり、該化合物の一つ又はそれ以上、及び所望により
一つ又はそれ以上の治療上有効な物質を生薬投与形態に
することを含むような医薬の製造のための方法も目的で
ある。この医薬は、経腸的に、例えば錠剤、被覆錠剤、
糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁又は懸
濁液、又は直腸的に、例えば坐薬の形態で投与すること
ができる。しかしながら、投与は、非経口的に、例えば
注射液又は輸液の形態で投与することもできる。
【０１３８】この活性物質は、錠剤、被覆錠剤、糖衣
剤、硬及び軟ゼラチンカプセルの製造のために、製薬学
上不活性な、無機又は有機の賦形剤と混合することがで
きる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩は、例えば錠剤、糖衣
剤、硬及び軟ゼラチンカプセルの賦形剤として使用する
ことができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な賦形
剤は、植物油、ワックス、脂肪、半−固体及び液体ポリ
オールである；活性物質の性質によるが、通常軟ゼラチ
ンカプセルの場合には、賦形剤を必要としない。溶液及
びシラップの製造のための適切な賦形剤は、例えば水、
ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースであ
り；注射液のための適切な賦形剤は、例えば、水、ポリ
オール、グリセロール及び植物油であり、そして坐薬の
ための適切な賦形剤は、例えば天然又は硬化油、ワック
ス、脂肪及び半−液体又は液体ポリオールである。さら
に、この製薬学上製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変え
るための塩、緩衝液、被覆剤又は抗酸化剤を含むことが
できる。
【０１３９】上述した疾患の治療又は予防のために、活
性物質の用量は、広い範囲っで変えることができるが、
もちろん特定の場合でのそれぞれの必要性により決めら
れる。一般に、経口投与の場合には、成人に対し１日当
たり約０．１〜２０mg/Kg 、好適には約０．５〜４mg/K
g の用量が、適当であるが、上限は、それが指示される
ならば、超えることもできる。
【０１４０】
【実施例】
実施例１ ヨードトリメチルシラン０．２mlをジクロロメタン２ml
に加えた溶液を、エチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオ
ニル）−フェノキシアセテート０．５g をジクロロメタ
ン２．５mlに加えた溶液に加え、この混合物を室温で１
５分間攪拌した。反応溶液を、ＨＣｌ（３０ml）をメタ
ノールに加えた溶液（４Ｎ）で処理し、濃縮した。残渣
をピリジン５mlに溶解し、ｐ−アミジノベンゾイルクロ
リド塩酸塩２７５mgとともに室温で２４時間攪拌した。
懸濁液を吸引ろ過し、母液を濃縮し、蒸発残をシリル化
シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ／
水傾斜溶媒）に付した。メチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−フェニルプロピオニル〕−フェノキシアセテ
−ト塩酸塩２２２mgを得た。 〔α〕D 20 ＝＋３１．１°（ｃ＝１、メタノール）
【０１４１】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）リチウム（ペンタン中１．４Ｍ）２９mlを、ｐ−ブ
ロモ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルフェノール１
１．５g を無水ＴＨＦ１６０mlに加えた−７８℃の溶液
に加え、この混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。続
いて、この溶液を、−７８℃で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−３−フェニルプロピオンアミド４g をＴＨＦ４０ml
に加えた溶液で処理し、−７８℃で１時間攪拌し、１Ｍ
のリン酸３００mlに注加した。水相をエーテルで抽出
し、エーテル相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し、
濃縮した。蒸発残をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル９：１）に付し、ｔｅｒｔ−ブ
チル （Ｓ）−〔１−ベンジル−２−（４−ｔｅｒｔ−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−フェニル）−２−
オキソエチル〕−カルバメート２．９５g を無色の油状
物として得た。 〔α〕D 20 ＝＋４０．３°（ｃ＝０．８、クロロホル
ム）
【０１４２】ｂ）ａ）の生成物２．２４g をＴＨＦ３０
mlに加えた溶液を、フッ化セシウム０．７５g を水２．
５mlに加えた溶液とともに室温で１６時間攪拌し、この
混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）に付し、ｔｅｒ
ｔ−ブチル （Ｓ）−〔１−ベンジル−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−オキソ−エチル〕−カルバメー
ト２．４７g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋６７．０°（ｃ＝０．７、クロロホル
ム）
【０１４３】ｃ）ｂ）の生成物２．４４g 、エチルブロ
モアセテート２．３９g および炭酸カリウム２．９７g
をＤＭＦ２０mlに加えた懸濁液を室温で４時間攪拌し、
沈殿物を吸引下にろ別し、母液を濃縮した。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
５：１）に付し、エチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオ
ニル）−フェノキシアセテート７．４４g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋４０．６°（ｃ＝１、クロロホルム）
【０１４４】実施例２ ２−メトキシ−エチル ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノアセチル−フェノキシアセテート２６３mgを
ジクロロメタン１０mlおよびトリフルオロ酢酸５mlに加
えた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をエー
テルに懸濁し、結晶を吸引下にろ別し、ピリジン５mlに
溶解し、アミジノベンゾイルクロリド塩酸塩２１９mgと
ともに室温で１８時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残
渣をシリル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィ
ー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付し、２−メトキシ−エチ
ル ４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイ
ルアミノアセチル〕−フェノキシアセテート３５mgを得
た。 ＭＳ（ＥＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４５】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルバメート
４７６mg、（２−メトキシエチル）クロロアセテート２
８７mgおよび炭酸カリウム２６０mgをＤＭＦ１３mlに加
えた懸濁液を５０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、水
１００mlで希釈した。水相をエーテルで抽出し、エーテ
ル相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル１：２）に付し、２−メトキシ−エチル
（Ｒ，Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシアセテ
ート３４９mgを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：３１２（Ｍ−５７）
【０１４６】ｂ）ａ）の生成物３１６mgをジクロロメタ
ン１０mlに加えた溶液をピリジンクロロホルメート２２
４mgで３時間室温で酸化し、反応溶液を濃縮し、残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル１：１、１：２）に付し、２−メトキシ−エチル
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル−フ
ェノキシアセテート２８４mgを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：２９４（Ｍ−７３）
【０１４７】実施例３ シクロプロピルメチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−フェノキ
シアセテート５５０mgをジクロロメタン１０mlに加えた
溶液を、ヨウ化トリメチルシリル０．２mlとともに０℃
で１５分間攪拌し、ＨＣｌ（０．５ml）のジオキサン溶
液（４Ｍ）で処理し、濃縮した。実施例１と同様にし
て、残渣をｐ−アミジノベンゾイルクロリド塩酸塩３３
０mgと反応させた。粗生成物をシリル化シリカゲルＲＰ
１８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に
付し、シクロプロピルメチル （Ｓ）−４−〔２−〔４
−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−
プロピオニル〕−フェノキシアセテート塩酸塩（１：
０．４）ヒドロヨージド（１：０．６）３１３mgを得
た。 ｍ．ｐ．１２５℃、〔α〕D 20 ＝＋５６．６°（ｃ＝
０．５、ＤＭＳＯ）
【０１４８】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ｎ−ブチルリチウム９４ml（ヘキサン中１．６Ｍ）
を、ｐ−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルフェ
ノール４３．０５g を湿気を除いたＴＨＦ１５０mlに加
えた−７８℃の溶液に滴下し、この混合物を−７８℃で
１５分間攪拌した。続いて、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
プロピオンアミド１１．６１g をＴＨＦ１５０mlに加え
た溶液を−７８℃で３０分間に加え、−７８℃で０．５
時間攪拌し、反応溶液を１Ｍのリン酸４００mlに注加し
た。水相をエーテルで抽出し、エーテル相をＮａＣｌ飽
和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。蒸発残をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：
１）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−ベンゾイ
ル）−エチルカルバメート１７．８５g を無色の油状物
として得た。 Ｒｆ＝０．４３（ヘキサン／エチル５：１）
【０１４９】ｂ）フッ化テトラブチルアンモニウム４７
ml（ＴＨＦ中１Ｍ）を、ａ）の生成物１７．８５g をエ
ーテル１８０mlに加えた溶液に加え、室温で１時間攪拌
した。反応溶液を１Ｍのリン酸で抽出し、ＮａＣｌ飽和
溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。（Ｓ）−１−（４−
ヒドロキシ−ベンゾイル）−エチルカルバメート１２．
０３g を得た。 ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃、〔α〕D 20 ＝＋２４．９°
（ｃ＝１、クロロホルム）
【０１５０】ｃ）実施例１のｃ）と同様にして、ｂ）の
生成物４００mgをシクロプロピルメチルブロモアセテー
トと反応させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル３：１）に付し、シクロプロピルメ
チル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−プロピオニル）−フェノキシアセテート５８
０mgを得た。 〔α〕D 20 ＝＋１２．４°（ｃ＝０．９、クロロホル
ム）
【０１５１】実施例４ 実施例３と同様にして、シクロヘキシル （Ｓ）−４−
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオ
ニル）−フェノキシアセテート５００mgをヨウ化トリメ
チルシリル０．１７mlと反応させ、続いてｐ−アミジノ
ベンゾイルクロリド塩酸塩３２０mgと反応させ、シリル
化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ
／水傾斜溶媒）に付し、シクロヘキシル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル
アミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート塩酸
塩（１：０．６）ヒドロヨージド（１：０．４）３３０
mgを得た。 ｍ．ｐ．１１０℃、〔α〕D 20 ＝＋５６．７°（ｃ＝
０．５５、ＤＭＳＯ）
【０１５２】出発原料は以下のようにして調製した。実
施例１のｃ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）
−１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−エチルカルバメ
ート５３０mgをシクロヘキシルブロモアセテート６６０
mgと反応させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル５：１）に付し、シクロヘキシル
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−プロピオニル）−フェノキシアセテート７３５mgを
得た。 〔α〕D 20 ＝＋１２．０°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）
【０１５３】実施例５ 実施例３と同様にして、テトラヒドロピラン−４−イル
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−プロピオニル）−フェノキシアセテート６８０mg
をヨウ化トリメチルシリル１．７ml（ジクロロメタン中
１Ｍ）と反応させ、続いてｐ−アミジノベンゾイルクロ
リド塩酸塩４３８mgと反応させ、シリル化シリカゲルＲ
Ｐ１８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）
に付し、テトラヒドロピラン−４−イル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル
アミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート塩酸
塩（１：０．８）ヒドロヨージド（１：０．４）４３０
mgを得た。 〔α〕D 20 ＝＋５０．３°（ｃ＝１、ジメチルスルホキ
シド）
【０１５４】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例１のｃ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−エチルカ
ルバメート５３０mgを４−テトラヒドロピラニルブロモ
アセテート６７０mgと反応させ、シリカゲル上でクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）に付し、
テトラヒドロピラン−４−イル （Ｓ）−４−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル）−フ
ェノキシアセテート７３６mgを得た。 〔α〕D 20 ＝＋１１．１°（ｃ＝０．７、クロロホル
ム）
【０１５５】実施例６ メチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−
メチル）−ベンゾイル−アミノ〕−３−フェニル−プロ
ピオニル〕−フェノキシアセテート塩酸塩１２０mgおよ
び水酸化ナトリウム８０mgをメタノール２０mlおよび水
５mlに加えた溶液を室温で１時間１５分攪拌し、１Ｎの
ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。残渣をシリル化シリカゲ
ルＲＰ１８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶
媒）に付し、（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ベンゾイルアミノ〕−３−フェニル−プロ
ピオニル〕−フェノキシ酢酸６０mgを得た。 ｍ．ｐ．＞２００℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４６（Ｍ＋
Ｈ）+
【０１５６】実施例７ 実施例３と同様にして、エチル ４−〔（Ｓ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−プロピオニル〕−フェノキシアセテート８００
mgをヨウ化トリメチルシリル４５０mgおよびｐ−アミジ
ノベンゾイルクロリド塩酸塩４９７mgと反応させ、シリ
ル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィー（ＴＨ
Ｆ／水傾斜溶媒）に付し、エチル ４−（Ｓ）−２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオニル〕−フェ
ノキシアセテート塩酸塩（１：０．５）ヒドロヨージド
（１：０．４）５４０mgを得た。 ｍ．ｐ．１４４℃、〔α〕D 20 ＝＋３４．２°（ｃ＝
０．５、ＤＭＳＯ）
【０１５７】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｌ−セリンジシクロヘキシルアンモニウム塩
１０g をＴＨＦ１００mlに加えた懸濁液を、Ｎ−メチル
モルホリン５．５ml、ＨＢＴＵ１０．３g およびＮ，Ｏ
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．２g とともに
室温で２１時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）
に付し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−１−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−エチルカルバメート６．０２g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋１８．６°（ｃ＝０．６５、クロロホル
ム）
【０１５８】ｂ）実施例３のａ）と同様にして、ａ）の
生成物３．７g の溶液をｐ−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルフェノール７．８２g およびｔｅｒｔ−
ブチルリチウム２６ml（ペンタン中１．４Ｍ）と反応さ
せた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル５：１）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−ベンゾイル）−
エチルカルバメート３．５８g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋２８．３°（ｃ＝０．６、クロロホル
ム）
【０１５９】ｃ）実施例１のｂ）にしたがって、フッ化
セシウム８４０mgを用いてｂ）の生成物２．５g からシ
リル保護基を開裂させた。シリカゲル上でクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）に付し、ｔｅｒ
ｔ−ブチル （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−
（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−エチルカルバメート
１．０８g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋４１．５°（ｃ＝１、クロロホルム）
【０１６０】ｄ）実施例１のｃ）と同様にして、ｃ）の
生成物１g をエチルブロモアセテート０．５mlおよび炭
酸カリウム１．２３g と反応させ、シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）に付
し、エチル ４−〔（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル〕
−フェノキシアセテート１．１９g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋２７．３°（ｃ＝０．８、クロロホル
ム）
【０１６１】実施例８ 実施例３と同様にして、エチル （Ｓ）−４−〔２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−プロピオニル〕−フェノキシアセテー
ト７７８mgをヨウ化トリメチルシリル０．２８mlおよび
ｐ−アミジノベンゾイルクロリド４５０mgと反応させ、
粗生成物をシリル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグ
ラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付した。エチル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）
−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−プロピオニル〕−フェノキシアセテート塩酸塩
（１：０．３）ヒドロヨージド（１：０．３）２７２mg
を得た。 ｍ．ｐ．１２９℃、〔α〕D 20 ＝＋２０．０°（ｃ＝
０．６、ＤＭＳＯ）
【０１６２】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例３のａ）にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイ
ル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバ
メート３．５g をｐ−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルフェノール８．９g およびｔｅｒｔ−ブチルリ
チウム２２．２ml（ペンタン中１．４Ｍ）と反応させ、
蒸発残をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル５：１）に付し、（Ｓ）−１−〔４−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−ベンゾイ
ル〕−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバ
メート３．６６g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋２３．８°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）
【０１６３】ｂ）実施例３のｂ）に記載のようにして、
ａ）の生成物２．５g の溶液を脱保護した。シリカゲル
上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：
１、２：１）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−
（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−（４−メトキシ
−フェニル）−エチルカルバメート１．４２g を得た。 ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃、〔α〕D 20 ＝＋４７．３°
（ｃ＝０．９、クロロホルム）
【０１６４】ｃ）実施例１のｃ）にしたがって、前段の
生成物１．０g をエチルブロモアセテートと反応させ、
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル２：１）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−プロピオニル〕−フェノキシアセ
テート１．２１g を得た。 ｍ．ｐ．９５〜９７℃、〔α〕D 20 ＝＋２２．６°（ｃ
＝０．５、クロロホルム）
【０１６５】実施例９ エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−
メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シ−プロピオニル〕−フェノキシアセテート塩酸塩
（１：０．５）ヒドロヨージド（１：０．４）３００mg
をジクロロメタン３mlに加えた溶液をトリフルオロ酢酸
１mlで処理し、室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィー（クロロホルム／エ
タノール／水６０：３０：５）に付し、エチル （Ｓ）
−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベン
ゾイルアミノ〕−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−フ
ェノキシアセテートトリフルオロ酢酸塩１００mgを得
た。 〔α〕D 20 ＝＋５２．０°（ｃ＝０．３、ジメチルスル
ホキシド）
【０１６６】実施例１０ エチル （Ｓ）−４−〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル〕−フェノキシアセテート２６０mgをジクロロメ
タン３mlおよびトリフルオロ酢酸１．５mlに加えた溶液
を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣は、エチル
（Ｓ）−４−〔２−（４−アミノ−メチル−ベンゾイル
アミノ）−プロピオニル〕−フェノキシアセテート２６
０mgに相当するものであった。 〔α〕D 20 ＝＋４３．０°（ｃ＝０．３、ＤＭＳＯ）
【０１６７】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例１のｃ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−エチルカ
ルバメート５３０mgをエチル ブロモアセテートと反応
させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル５：１）に付し、エチル （Ｓ）−４−（２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニ
ル）−フェノキシアセテート５８２mgを得た。 〔α〕D 20 ＝−１．８°（ｃ＝０．５、エタノール）
【０１６８】ｂ）実施例３と同様にして、ａ）の生成物
６２０mgを脱保護してエチル （Ｓ）−４−（２−アミ
ノ−プロピオニル）−フェノキシアセテート塩酸塩を得
て、これを粗生成物としてさらに反応させた。４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−安息香酸４４
３mgおよびＮ−メチルモルホリン０．４３mlをＴＨＦ５
mlに加えた溶液を０℃でＨＢＴＵ８００mgで処理し、０
℃で１時間攪拌し、続いてこれを、Ｎ−メチルモルホリ
ン０．３mlおよび前述のエチル （Ｓ）−４−（２−ア
ミノ−プロピオニル）−フェノキシアセテートをＴＨＦ
６mlに溶解させたものに加えた。室温で３．５時間攪拌
したのち、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）に付し
た。エチル（Ｓ）−４−〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル〕−フェノキシアセテート４６３mgを得た。 〔α〕D 20 ＝＋５０．０°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）
【０１６９】実施例１１ エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−
メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−メトキシ−
フェニル）−プロピオニル〕−フェノキシアセテート塩
酸塩（１：０．３）ヒドロヨージド（１：０．３）（実
施例８）６３０mgおよび水酸化ナトリウム３３０mgを水
１５mlおよびエタノール３０mlに加えた溶液を室温で３
時間攪拌し、続いて濃縮した。シリル化シリカゲルＲＰ
１８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に
付し、（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル）−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−プロピオニル〕−フェノキシ酢酸３２mgを得
た。 微量分析 計算値Ｃ６５．５８、Ｈ５．３０、Ｎ８．８４ 実測値Ｃ６５．７７、Ｈ５．１２、Ｎ８．７３
【０１７０】比較例１２ エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルア
ミノ〕−３−メチル−ブチリル〕−フェノキシアセテー
ト１g をジクロロメタン１０mlおよびトリフルオロ酢酸
５mlに加えた溶液を室温で３時間攪拌し、濃縮した。シ
リル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィー（Ｔ
ＨＦ／水傾斜溶媒）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−メチル−ブチリル〕−フェノキシアセテート
トリフルオロ酢酸塩７８９mgを得た。 ｍ．ｐ．２０２℃、〔α〕D 20 ＝＋９５．５°（ｃ＝
１、ＤＭＳＯ）
【０１７１】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例３のａ）と同様にして、（Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３
−ジメチル−ブチルアミド２．６g をｐ−ブロモ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルフェノールと反応させた。
シリカゲル２００g 上でクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル９５：５）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニ
ルオキシ−ベンゾイル）−２−メチル−プロピルカルバ
メート３．０g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋８３．０°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）
【０１７２】ｂ）実施例３のｂ）と同様にして、ａ）の
生成物３．０g から保護基を開裂させると、ｔｅｒｔ−
ブチル （Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）
−２−メチル−プロピルカルバメート１．８８g を得
た。 〔α〕D 20 ＝＋１０７．９°（ｃ＝０．７、クロロホル
ム）
【０１７３】ｃ）実施例１のｃ）と同様にして、ｂ）の
生成物１．８８g をエチル ブロモアセテートと反応さ
せ、続いてシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル５：１）に付し、エチル （Ｓ）−４−
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−ブチリル）−フェノキシアセテート２．０２g を得
た。 〔α〕D 20 ＝＋８６．１°（ｃ＝１、クロロホルム）
【０１７４】ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネー
ト１３．９６g をジオキサン７０mlに加えた溶液を、４
−アミジノ安息香酸７g をジオキサン１２０mlおよび１
ＮのＮａＯＨ８８mlに加えた懸濁液に０℃で滴下し、続
いてこの混合物を室温で１．５時間攪拌した。沈殿物を
吸引下にろ別し、母液をエーテル１００mlづつで２回抽
出し、１ＮのＨＣｌでpH６に調節し、濃縮した。残渣を
シリル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィー
（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−アミジノ安息香酸４．２g を得た。
ｍ．ｐ．＞２００℃
【０１７５】ｅ）ヨウ化トリメチルシリル４１０μl
を、エチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−フェノキシ
アセテート１．１４g を無水ジクロロメタン１０mlに加
えた０℃の溶液に加え、０℃で１５分間攪拌し、黄色の
溶液を、ＨＣｌ（１．５ml）のジオキサン溶液（４Ｎ）
で処理し、続いて溶剤を蒸発させた。残渣をＴＨＦ１０
mlに溶解し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
アミジノ安息香酸７９３mg、トリエチルアミン１．０ml
およびＨＢＴＵ１．３３g で処理し、室温で１６時間攪
拌した。得られた懸濁液を濃縮し、残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付した。エチル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−メチル−
ブチリル〕−フェノキシアセテート１．０７g を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７６】実施例１３ 実施例１２と同様にして、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ
−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−〔４−（２−メ
トキシ−エトキシ）−フェニル〕−プロピオニル〕−フ
ェノキシアセテート２５０mgから、シリル化シリカゲル
ＲＰ１８上でのクロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶
媒）の後に、エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミ
ノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−〔４
−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕−プロピオ
ニル〕−フェノキシアセテートトリフルオロ酢酸塩６６
mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７７】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）硫酸水素テトラブチルアンモニウム５０mgの存在に
おけるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイ
ル）−エチルカルバメート２．２g と、２−クロロエチ
ルメチルエーテル２．５g をトルエン１０mlおよび５０
％ＮａＯＨ１０mlに加えた溶液との相間移動反応は１時
間後に完了した。水相をエーテルで抽出し、合わせた有
機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ｔｅ
ｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−〔４−（２−メトキシ−エ
トキシ）−フェニル〕−１−（メトキシ−メチルカルバ
モイル）−エチルカルバメート１．１１g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋１７．６°（ｃ＝１、クロロホルム）
【０１７８】ｂ）実施例３のａ）にしたがって、前段の
生成物１g を反応させ、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）に付すことによ
り、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔４−（ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゾイル〕
−２−〔４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル〕
−エチルカルバメート３２６mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７９】ｃ）実施例３のｂ）と同様にｂ）の生成物
３１０mgを反応させ、実施例１のｃ）と同様に生成物を
アルキル化し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル２：１）に付すことにより、エチル
（Ｓ）−４−〔２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−〔４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニ
ル〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート２７３mg
を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８０】ｄ）実施例１２のｅ）にしたがって前段の
生成物２５０mgを反応させ、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）に付し、エチ
ル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−〔４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニ
ル〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート２６７mg
を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：６４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８１】比較例１４ エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−
メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−メチル−ブチリ
ル〕−フェノキシアセテートトリフルオロ酢酸塩（実施
例１２）４００mgをエタノール６５mlおよび水１７mlに
加えた溶液をＮａＯＨ２００mgで処理し、室温で１時間
攪拌し、１ＮのＨＣｌ（７ml）で酸性化し、濃縮した。
残渣をシリル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフ
ィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付し、（Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−メチル−ブチリル〕−フェノキシ酢酸塩酸塩
（１：０．４）２８７mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８２】実施例１５ ２−メトキシ−エチル クロロホルメート６６mgを、エ
チル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル）−ベンゾイルアミノ〕−３−ヒドロキシ−プロピ
オニル〕−フェノキシアセテートトリフルオロ酢酸塩２
５０mgをジクロロメタン４mlおよびＮａ2 ＣＯ3 飽和溶
液４mlに加えた懸濁液に加え、続いてこの混合物を室温
で５分間攪拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、ジ
クロロメタン相を水洗し、乾燥し、濃縮した。残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付
し、エチル （Ｓ）−４−〔３−ヒドロキシ−２−〔４
−〔イミノ−（２−メトキシ−エトキシカルボニルアミ
ノ）−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕
−フェノキシアセテート５５mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８３】実施例１６ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔３−ｔｅｒｔ−ブト
キシ−２−〔４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−フェノキシアセテート２００mgをジクロロメタン
２mlおよびトリフルオロ酢酸１mlに加えた溶液を室温で
２時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノールに懸濁し、
遠心分離し、エーテルで洗浄した。（Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−フェノキシ酢
酸トリフルオロ酢酸塩４１mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）：３８４（Ｍ−Ｈ）-
【０１８４】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例１のｃ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−ヒドロキ
シ−ベンゾイル）−エチルカルバメート１．３５g をｔ
ｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと反応させ、ｔｅｒｔ
−ブチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオニ
ル）−フェノキシアセテートを得た。 （ＩＳＮ）：４５０（Ｍ−Ｈ）-
【０１８５】ｂ）実施例１２のａ）と同様にして、前段
の生成物４００mgをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−アミジノ安息香酸と反応させ、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）に付
し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔３−ｔｅｒｔ−
ブトキシ−２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロ
ピオニル〕−フェノキシアセテート２３０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）：５９６（Ｍ−Ｈ）-
【０１８６】実施例１７ 実施例１５と同様にして、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−フェノキシア
セテートトリフルオロ酢酸塩（実施例９）１００mgをイ
ソブチルクロロホルメート５４μl と反応させ、クロマ
トグラフィー（酢酸エチル）に付し、エチル （Ｓ）−
４−〔３−ヒドロキシ−２−〔４−（イミノ−イソブト
キシカルボニルアミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−フェノキシアセテート６５mgを得
た。 〔α〕D 20 ＝＋４７．０°（ｃ＝０．７、ＤＭＳＯ）
【０１８７】実施例１８ 実施例１２と同様にして、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−イミ
ノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−メトキシ−プ
ロピオニル〕−フェノキシアセテート１７０mgをトリフ
ルオロ酢酸と反応させ、残渣をエーテルで結晶化させ
て、エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−メトキシ−プ
ロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフルオロ酢酸
塩１２４mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８８】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例３のａ）と同様にして、（Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ，３−ジメトキシ−
Ｎ−メチル−プロピオンアミド１．１８g をｐ−ブロモ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルフェノールと反応さ
せ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル８：１）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−
１−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオ
キシ）−ベンゾイル〕−２−メトキシ−エチルカルバメ
ート８７２mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】ｂ）実施例３のｂ）にしたがって前段の生
成物８５０ｍｇからシリル保護基を開裂し、実施例１の
ｃ）にしたがって生成物をアルキル化し、エチル
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−メトキシ−プロピオニル）−フェノキシアセテ
ート５４６mgを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：３０８（Ｍ−７３）
【０１９０】ｃ）実施例１２のｅ）の手順にしたがっ
て、前段の生成物５３０mgをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−アミジノ安息香酸と反応させ、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：
２）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−
ベンゾイルアミノ〕−３−メトキシ−プロピオニル〕−
フェノキシアセテート１７０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９１】実施例１９ （Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル （Ｓ）−４−〔３−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プ
ロピオニル〕−フェノキシアセテート５１０mgから、実
施例１２にしたがって、粗生成物をシリル化シリカゲル
ＲＰ１８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶
媒）に付し、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル
アミノ〕−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−フェノキ
シアセテートトリフルオロ酢酸塩２８０mgを得た。 ｍ．ｐ．８５〜８７℃、〔α〕D 20 ＝＋５５．７°（ｃ
＝０．３、ジメチルスルホキシド）
【０１９２】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例１のｃ）にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−ヒドロキ
シ−ベンゾイル）−エチルカルバメート７９０ｍｇか
ら、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル ブロモアセテートを用
い、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル９：１）に付し、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル
（Ｓ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−フェノ
キシアセテート７８０ｍｇを得た。 〔α〕D 20 ＝＋３５．３°（ｃ＝０．４５、クロロホル
ム）
【０１９３】ｂ）実施例１２のｅ）と同様にして、前段
の生成物７２０mgをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−アミジノ安息香酸５１０mgと反応させ、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：
１、２：１）に付し、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル （Ｓ）
−４−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベ
ンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテ
ート５７０mgを得た。 〔α〕D 20 ＝＋５１．３°（ｃ＝１、クロロホルム）
【０１９４】実施例２０ 実施例１２にしたがって、エチル （２Ｓ，３Ｒ）−４
−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾ
イルアミノ〕−ブチリル〕−フェノキシアセテート６５
０mgから、シリル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグ
ラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付し、エチル （２
Ｓ，３Ｒ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−３−ヒドロキシ−ブチリ
ル〕−フェノキシ酢酸塩トリフルオロ酢酸塩３５０mgを
得た。 ｍ．ｐ．９５〜９７℃、〔α〕D 20 ＝＋９８．８°（ｃ
＝０．４、ＤＭＳＯ）
【０１９５】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例７のａ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−カルボ
キシプロピルカルバメート１５g から、シリカゲル上で
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：１、
３：１）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，２Ｒ）−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（メトキシ−メチル−カ
ルバモイル）−プロピルカルバメート１１．１９g を得
た。 〔α〕D 20 ＝＋３０．０°（ｃ＝０．７、クロロホル
ム）
【０１９６】ｂ）実施例３のａ）と同様にして、前段の
生成物１７g をｐ−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルフェノールと反応させ、シリカゲル上でクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）に付し、ｔ
ｅｒｔ−ブチル （１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブト
キシ−１−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシ）−ベンゾイル〕−プロピルカルバメート
４．７６g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋６１．０°（ｃ＝０．３、クロロホル
ム）
【０１９７】ｃ）実施例３のｂ）にしたがって前段の生
成物４．７４g からシリル保護基を開裂し、実施例１の
ｃ）にしたがって生成物をアルキル化し、シリカゲル上
でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：１）
に付し、エチル （２Ｓ，３Ｒ）４−（３−ｔｅｒｔ−
ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
ブチリル）−フェノキシアセテート３．３４g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋７１．０°（ｃ＝０．３、クロロホル
ム）
【０１９８】ｄ）実施例１２のｅ）にしたがって、前段
の生成物１．０９g をＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−アミジノ安息香酸と反応させ、シリカゲル上で
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１、
１：１）に付し、エチル （２Ｓ，３Ｒ）−４−〔３−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−ブチリル〕−フェノキシアセテート６６０mgを得
た。 〔α〕D 20 ＝＋１２６．０°（ｃ＝０．３、クロロホル
ム）
【０１９９】実施例２１ 実施例１２と同様にして、２−メトキシ−エチル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カル
ボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピオニル〕−フェノキシ
アセテート２g を脱保護し、シリル化シリカゲルＲＰ１
８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付
し、２−メトキシ−エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−
（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３
−ヒドロキシ−プロピオニル〕−フェノキシアセテート
トリフルオロ酢酸塩６００mgを得た。 ｍ．ｐ．１７４℃、〔α〕D 20 ＝＋５１．６°（ｃ＝
０．５、ＤＭＳＯ）
【０２００】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例１のｃ）にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−ヒドロキ
シ−ベンゾイル）−エチルカルバメート１．６４gを２
−メトキシ−エチルブロモアセテートでアルキル化し、
シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、２−メトキ
シ−エチル （Ｓ）−４−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニ
ル〕−フェノキシアセテート１．５８g を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０１】ｂ）実施例１２のｅ）にしたがって、前段
の生成物１．５５g をＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−アミジノ安息香酸と反応させ、シリカゲル上で
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１、
１：１）に付し、２−メトキシ−エチル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシプロピオニル〕−フェノキシアセテート２．
０g を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：６００（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０２】実施例２２ 実施例１２にしたがって、２−メトキシ−エチル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カル
ボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−フェノキシアセテート４．７g か
ら、シリル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィ
ー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付し、２−メトキシ−エチ
ル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シアセテート１．６７g を得た。 〔α〕D 20 ＝＋６０．０°（ｃ＝０．４、ＤＭＳＯ）
【０２０３】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例１のｃ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−エチル
カルバメート３．９８g を２−メトキシ−エチルブロモ
アセテート３．２５g と反応させ、シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）に付
し、２−メトキシ−エチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル〕−フェ
ノキシアセテート３．３１g を得た。 Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン／酢酸エチル１：１）
【０２０４】ｂ）実施例１２のｅ）にしたがって、前段
の生成物３．３g を反応させ、シリカゲル上でクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）に付し、２
−メトキシ−エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−
ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセ
テート４．７６g を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０５】実施例２３ 実施例１５にしたがって、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩１９９mgをエチル クロロホルメートと反応
させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル１：２）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シアセテート１３７mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０６】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）実施例１のｃ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−エチル
カルバメート５３０mgをエチル ブロモアセテートと反
応させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル５：１）に付し、エチル （Ｓ）−４−
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオ
ニル）−フェノキシアセテート５８２mgを得た。 〔α〕D 20 ＝−１．８°（ｃ＝０．５、エタノール）
【０２０７】ｂ）実施例１２にしたがって、ａ）の生成
物７０２mgをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
アミジノ安息香酸と反応させ、保護基を開裂し、シリル
化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ
／水傾斜溶媒）に付し、エチル（Ｓ）−４−〔２−〔４
−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−
プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフルオロ酢
酸塩４８７mgを得た。 ｍ．ｐ．１８０℃、〔α〕D 20 ＝＋５４．２°（ｃ＝
０．６、ＤＭＳＯ）
【０２０８】実施例２４ 実施例１２と同様にして、エチル （Ｅ，Ｚ）−（Ｓ）
−４−〔３−アセトキシ−２−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルイミノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロ
ピオニル〕−フェノキシアセテート１g の保護基を開裂
し、エーテルで結晶化させ、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−アセトキシ−プロピオニル〕−フェノキシア
セテートトリフルオロ酢酸塩７６０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０９】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）エチル ４−〔（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニ
ル〕−フェノキシアセテート４４０mgをジクロロメタン
１０mlに加えた溶液を、ヨウ化トリメチルシリル０．２
８mlとともに室温で３時間攪拌し、ＨＣｌ（１ml）のジ
オキサン溶液（約４Ｍ）で処理し、濃縮した。残渣をＴ
ＨＦ１０mlに溶解し、（Ｅ，Ｚ）−４−（トリ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）安息香酸４６４mg、
Ｎ−メチルモルホリン２５３mgおよびＨＢＴＵ３７９mg
で処理し、室温で１６時間攪拌した。得られた懸濁液を
濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル１：１）に付した。エチル （Ｅ，
Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルイミノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−３−ヒド
ロキシ−プロピオニル〕−フェノキシアセテート３２０
mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：７１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１０】ｂ）トリエチルアミン２２３mgをエーテル
３０mlに加えた溶液の存在において前段の生成物１．４
２g を塩化アセチル０．１５６mlで室温で１時間アセチ
ル化して懸濁液を得た。沈殿物を吸引下にろ別し、母液
を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付した。エチル （Ｅ，Ｚ）−（Ｓ）−４−〔３−アセ
トキシ−２−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−
メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェ
ノキシアセテート１．１３g を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：７５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１１】実施例２５ 実施例１５と同様にして、メチル ４−〔４−（アミノ
−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノアセチル〕−フ
ェノキシアセテート（欧州特許公開第０３８１０３３号
の実施例２５）１g をエチルクロロホルメートと反応さ
せ、メタノール／ＴＨＦ中で結晶化させ、メチル ４−
〔４−（エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）
−ベンゾイルアミノアセチル〕−フェノキシアセテート
８１０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１２】実施例２６ 実施例１２にしたがって、エチル （Ｅ，Ｚ）−（Ｒ，
Ｓ）−４−〔２−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミ
ノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−３−メチルスルフ
ァニル−プロピオニル〕−フェノキシアセテート４００
mgの保護基を開裂し、エーテル中で結晶化させ、エチル
（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル）−ベンゾイルアミノ〕−３−メチル−スルファニ
ル−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフルオ
ロ酢酸塩１９０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１３】出発原料は以下のようにして調製した。エ
チル （Ｅ，Ｚ）−（Ｓ）−４−〔３−アセトキシ−２
−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−メチル〕
−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシア
セテート（実施例２４のｂ））７１３mgおよびナトリウ
ムメタンチオレート１４０mgをアセトニトリル１０mlに
加えた懸濁液を室温で４５分間攪拌した。不溶性物質を
吸引下にろ別し、母液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）
に付した。エチル （Ｅ，Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−４−〔２
−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−メチル〕
−ベンゾイルアミノ〕−３−メチルスルファニル−プロ
ピオニル〕−フェノキシアセテート４０７mgを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：７４４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１４】実施例２７ エチル （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−メチルスルフ
ァニル−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフ
ルオロ酢酸塩１１９mgから、エチルクロロホルメート２
８mgを用いて実施例１５と同様にし、シリカゲル上での
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：３）に
付し、エチル （Ｒ，Ｓ）４−〔２−〔４−（エトキシ
カルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノアセチル〕−３−メチルスルファニルプロピオニル〕
−フェノキシアセテート７８mgを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１５】実施例２８ 実施例１５と同様にして、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩５１１mgを２−メトキシ−エチル クロロホ
ルメートと反応させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）に付し、エチ
ル （Ｓ）４−〔２−〔４−〔イミノ−２−（メトキシ
−エトキシカルボニルアミノ）−メチル〕−ベンゾイル
アミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート２８
０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５００（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１６】実施例２９ 実施例１２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−
４−〔２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−フェニ
ル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイルメ
トキシ〕−ピペリジン−１−カルボキシレート８５０mg
の保護基を開裂し、シリル化シリカゲルＲＰ１８上でク
ロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付し、エチ
ル （Ｓ）−４−（２−ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ−プロピオニル）−フェノキシアセテート
トリフルオロ酢酸塩（原文のまま）４３７mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１７】出発原料は以下のようにして調製した。エ
チル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−プロピオニル）−フェノキシアセテート７０
２mgをジクロロメタン１０mlに加えた溶液を、ヨウ化ト
リメチルシリル０．２７mlとともに０℃で１５分間攪拌
し、ＨＣｌ（１ml）のジオキサン溶液（約４Ｍ）で処理
し、濃縮した。残渣をジクロロメタン１０mlに溶解し
た。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イルオキシ酢酸５１８mg、ＴＰＴＵ５９４mgおよび
Ｎ−メチルモルホリン０．５５mlをジクロロメタン１０
mlに加えた溶液を０℃で３０分間攪拌し、続いて上記の
残渣で処理した。室温で２時間攪拌したのち、反応溶液
を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル１：１、１：２）に付した。ｔ
ｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔２−（４−エトキシカ
ルボニルメトキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキ
ソ−エチルカルバモイルメトキシ〕−ピペリジン−１−
カルボキシレート８７３mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１８】実施例３０ 実施例１５と同様にして、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩５１１mgをジエチル クロロホスフェートと
反応させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／エタノール９：１）に付し、エチル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−（ジエトキシホスホリルア
ミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピ
オニル〕−フェノキシアセテート３４０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１９】実施例３１ エチル （Ｓ）−４−〔２−（４−シアノ−ベンゾイル
アミノ）−プロピオニル〕−フェノキシアセテート１g
をピリジン１０mlおよびトリエチルアミン１mlに加えた
溶液に硫化水素ガスを通し、室温で１６時間攪拌した。
反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水
素ナトリウム溶液、硫酸水素カリウム溶液および塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。エーテ
ルを用いて、残渣からエチル （Ｓ）−４−〔２−〔４
−（チオカルバモイル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピ
オニル〕−フェノキシアセテート５８０mgを得た。これ
を吸引下にろ別し、アセトン６５mlおよびヨウ化メチル
３．３mlに溶解し、沸騰温度で３時間攪拌した。溶液を
濃縮し、残渣をエーテル中で結晶化させ、エチル（Ｓ）
−４−〔２−〔４−（１−メチル−チオホルムイミドイ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シアセテートヨウ化水素酸塩６０９mgを得た。このエス
テル３１４mgをＴＨＦ１０mlに溶解し、２−メトキシ−
エチルアミン１１０mgで処理し、室温で６４時間攪拌し
た。溶液を濃縮し、残渣をシリル化シリカゲルＲＰ１８
上でクロマトグラフィー（ＴＨＦ／水傾斜溶媒）に付
し、エチル （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−〔イミノ−
（２−メトキシ−エチル）−アミノ−メチル〕−ベンゾ
イルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート
ヨウ化水素酸塩８０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２０】出発原料は以下のようにして調製した。実
施例１２のｅ）と同様にして、エチル （Ｓ）−４−
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオ
ニル）−フェノキシアセテート５．６２g を４−シアノ
安息香酸２．８２g とカップリングし、シリカゲル上で
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）に
付し、エチル （Ｓ）−４−〔２−（４−シアノ−ベン
ゾイルアミノ）−プロピオニル〕−フェノキシアセテー
ト３．６７g を得た。 ＭＳ（ＥＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２１】実施例３２ 実施例３のｂ）と同様にして、エチル （Ｒ，Ｓ）−４
−〔２−〔４−〔（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシアミノ）−イミノ−メチル〕−ベンゾイルア
ミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート１６０
mgの保護基をフッ化テトラブチルアンモニウムで開裂
し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン中で結晶化させ、エチ
ル （Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−〔アミノ−
ヒドロキシイミノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プ
ロピオニル〕−フェノキシアセテート７０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】出発原料は以下のようにして調製した。エ
チル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（１−メチル−チオホ
ルムイミドイル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−フェノキシアセテート（実施例３１）３００ｍｇ
およびＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−ヒドロ
キシルアミン１７５mgをＴＨＦ１０mlに加えた溶液を室
温で１６時間攪拌し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）に付
した。エチル （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−〔（ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシアミノ）−イ
ミノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕
−フェノキシアセテート９５mgを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２３】実施例３３ 実施例１５にしたがって、テトラヒドロピラン−４−イ
ル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル）−フェノキ
シアセテート塩酸塩（１：０．８）ヨウ化水素酸塩
（１：０．４）およびエチル クロロホルメート８０mg
から、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル１：２）に付し、テトラヒドロピラン
−４−イル（Ｓ）−４−〔２−〔４−（エトキシカルボ
ニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−
プロピオニル」−フェノキシアセテート２０４mgを得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２４】実施例３４ 実施例１２にしたがって、エチル （Ｓ）−４−〔２−
（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−
ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−フェノキシアセテート２．２g から、残渣をシリ
ル化シリカゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィー（ＴＨ
Ｆ／水傾斜溶媒）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２−
（６−アミノメチル−ピリジン−３−イルカルボニルア
ミノ）−プロピオニル〕−フェノキシアセテート８６３
mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２５】出発原料は以下のようにして調製した。実
施例１２のｅ）にしたがって、ＴＰＴＵ２g およびＮ−
メチルモルホリン１．２５g の存在においてエチル
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−プロピオニル）−フェノキシアセテート１．９７g
を６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ピ
リジン−３−カルボン酸１．７g とカップリングし、シ
リカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル１：２）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２−（６−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ピリジン
−３−イルカルボニルアミノ）−プロピオニル〕−フェ
ノキシアセテート２．２８g を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２６】実施例３５ 実施例１５にしたがって、エチル （Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）
−４−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シアセテート９０mgおよびエチル クロロホルメート２
５mgから、残渣を酢酸エチル／ヘキサン中で結晶化さ
せ、エチル （Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−
〔アミノ−エトキシカルボニルオキシイミノ−メチル〕
−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシア
セテート５７mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２７】実施例３６ 実施例１５にしたがって、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩５００mgをフェニル クロロホルメートと反
応させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル１：２）に付し、エチル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−（イミノ−フェノキシカルボニルアミノメ
チル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノ
キシアセテート２１１mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２８】実施例３７ 実施例１５にしたがって、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩５１１mgを４−メトキシフェニル クロロホ
ルメートと反応させ、シリカゲル上でクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）に付し、エチル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−〔イミノ−（４−メトキシ−
フェノキシカルボニルアミノ）−メチル〕−ベンゾイル
アミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート１４
５mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２９】実施例３８ トリホスゲン９８mgをジクロロメタン５mlに加えた溶液
を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール１０２mg
および４−メトキシモルホリン１０１mgをジクロロメタ
ン１０mlに加えた溶液に０℃で加え、続いてこの混合物
を室温で２時間攪拌した。この溶液を、エチル （Ｓ）
−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベン
ゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテー
トトリフルオロ酢酸塩５１１mgをジクロロメタン１０ml
および炭酸ナトリウム飽和溶液１０mlに加えた懸濁液に
加え、室温で５分間攪拌し、反応混合物を実施例１５と
同様に処理した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−〔イミノ−（テトラヒドロピラン−４−イルオ
キシカルボニルアミノ）−メチル〕−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート３５０mg
を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３０】実施例３９ テトラヒドロピラン−４−イル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩（実施例５）５４０mgを実施例３８と同様に
反応させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（酢酸エチル）に付し、テトラヒドロピラン−４−イル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−〔イミノ−（テトラヒドロ
ピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）−メチル〕
−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシア
セテート３７８mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５８２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３１】実施例４０ 実施例１５にしたがって、２−メトキシ−エチル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノメチル）−
ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセ
テートトリフルオロ酢酸塩９２０mgを２−メトキシ−エ
チル クロロホルメートと反応させ、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：３）に付
し、２−メトキシ−エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−
〔イミノ−（２−メトキシ−エトキシ−カルボニルアミ
ノ）メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−
フェノキシアセテート４３０mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３２】実施例４１ 実施例３のｂ）と同様にして、エチル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−〔（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシアミノ）−イミノ−メチル〕−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート１６０mg
の保護基をフッ化テトラブチルアンモニウムで開裂し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサン中で結晶化させ、エチル
（Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−フェノキシアセテート１８７mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+ 、〔α〕D 20 ＝＋
６８．８°（ｃ＝０．５、ＤＭＳＯ）
【０２３３】出発原料は以下のようにして調製した。実
施例３２のａ）と同様な反応により、４−シアノ安息香
酸から、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
−アミジノ安息香酸を得た。これを、実施例１２のｅ）
にしたがって、ＴＰＴＵの存在においてエチル （Ｓ）
−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プ
ロピオニル）−フェノキシアセテートをカップリングす
るための原料として直接に使用した。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：
１）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−〔（ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシアミノ）−
イミノメチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕
−フェノキシアセテート５６１mgを得た。 〔α〕D 20 ＝＋６２．０°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）
【０２３４】実施例４２ 実施例１５と同様にして、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩５００mgを４−フルオロフェニル クロロホ
ルメートと反応させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）に付し、エチ
ル （Ｓ）−４−〔２−〔４−〔（４−フルオロ−フェ
ノキシカルボニルアミノ）−イミノ−メチル〕−ベンゾ
イルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテート
１００mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３５】実施例４３ 実施例３８と同様にして、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩１g から出発し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシエタノールを用いて、エチル
（Ｓ）−４−〔２−〔４−〔アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−ジメチル−シラニルオキシ−エトキシカルボニル
イミノメチル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕
−フェノキシアセテート２００mgを得て、これを、実施
例３のａ）と同様にして脱保護し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／エタノール９５：５）に
付した。エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−〔アミノ−
（２−ヒドロキシ−エトキシカルボニルイミノ）−メチ
ル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シアセテート５６mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３６】実施例４４ 実施例１２のｅ）と同様にして、エチル （Ｓ）−４−
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−プロピ
オニル）−フェノキシアセテート５２７mgおよび４−
（アミノ−メトキシイミノ−メチル）−安息香酸トリフ
ルオロ酢酸塩４６２mgから出発し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：３）に付
し、エチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−〔４−
（アミノ−メトキシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシアセテートトリフル
オロ酢酸塩５００mgを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３７】出発原料は以下のようにして調製した。実
施例３１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ
ベンゾエート１．４７g の溶液を、硫化水素、ヨウ化メ
チルおよびＯ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩と反
応させ、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル９：１）に付した。ｔｅｒｔ−
ブチル ４−（アミノ−メトキシイミノ−メチル）−ベ
ンゾエート１．０g を得た。実施例１２にしたがってエ
ステル基をトリフルオロ酢酸で開裂し、エーテル中で結
晶化（原文のまま）させ、４−（アミノ−メトキシイミ
ノ−メチル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩１．１３g
を得た。
【０２３８】実施例４５ 実施例３のｂ）のようにして、エチル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−〔（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシアミノ）−イミノ−メチル〕−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−フェノキシア
セテート２９０mgから、フッ化テトラブチルアンモニウ
ムを用いてシリル保護基を開裂した。シリカゲル上でク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、エチル
（Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−〔４−〔アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−３−ヒドロ
キシ−プロピオニル〕−フェノキシアセテート１４５mg
を得た。
【０２３９】出発原料は以下のようにして調製した。実
施例２４のａ）にしたがって、エチル ４−〔（Ｓ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−プロピオニル〕−フェノキシアセテート
１．２７g をジクロロメタン２５mlに加えた溶液から遊
離アミンを得て、続いて実施例４１のａ）と同様にし
て、これをＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ−アミジノ安息香酸と反応させた。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：
２）に付し、エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−〔（ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシアミノ）−
イミノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕−３−ヒドロキ
シ−プロピオニル〕−フェノキシアセテート２９０mgを
得た。 Ｒｆ値：０．６８（クロロホルム（原文のまま）、メタ
ノール、酢酸、８８：１０：２）
【０２４０】実施例４６ 〔〔４−（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルベンズアミド）−
アセチル−ｏ−フェニレン〕ジオキシ〕二酢酸（J. Me
d. Chem. 1992, 35, 4393-4407 ）０．８g を２−プロ
パノール／濃硫酸（２０：１）に加えた溶液を一夜放置
した。溶剤を除去したのち、残渣を水５０mlに捕り、炭
酸水素ナトリウムを加えることによって中和し、ジクロ
ロメタン８０mlによって抽出した。エチルクロロホルメ
ート０．３g を加え、続いて０．５Ｎの水酸化ナトリウ
ム溶液２０mlを加えたのち、有機相を分離し、水洗し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上で
クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、結晶化（ジ
エチルエーテル）させ、ジイソプロピル （Ｅおよび／
またはＺ）−〔〔４−（（ｐ−アミノ−エトキシカルボ
ニルイミノ−メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド）アセ
チル−ｏ−フェニレン〕ジオキシ〕ジアセテート０．５
１g を得た。 ｍ．ｐ．５６〜５８℃、ＭＳ（ＥＩ）：５１２（Ｍ＋
Ｈ）+
【０２４１】実施例４７ 実施例４６に記載した方法と同様にして、〔〔１−〔Ｎ
−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−チロシル〕−４−
ピペリジニル〕−オキシ〕酢酸（J. Med. Chem. 1992,
35, 4393-4407 ）から、エチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−
１−〔２−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ
−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イ
ルオキシアセテートを得た。 〔α〕D 20 ＝＋１８．１°（ｃ＝０．８、ＥｔＯＨ）、
ｍ．ｐ．８４℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４２】実施例４８ 実施例４６に記載した方法と同様にして、〔〔１−〔Ｎ
−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−チロシル〕−４−
ピペリジニル〕−オキシ〕酢酸（J. Med. Chem. 1992,
35, 4393-4407 ）から、イソプロピル （Ｅ／Ｚ）−
（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−エトキシカルボニ
ルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−
ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン
−４−イルオキシアセテートを得た。 ｍ．ｐ．８８〜９０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：５８３（Ｍ＋
Ｈ）+
【０２４３】実施例４９ 実施例４８に記載の反応の副産物として、イソプロピル
（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−エ
トキシカルボニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−（４−エトキシカルボニルオキシ−フェニ
ル）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシア
セテートを単離することができた。 ｍ．ｐ．７１〜７３℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：６５５（Ｍ＋
Ｈ）＋
【０２４４】実施例５０ 炭酸カリウムの存在における〔〔１−〔Ｎ−（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）−Ｌ−チロシル〕−４−ピペリジニ
ル〕オキシ〕酢酸とイサト酸無水物との反応から、粗生
成物を通常の処理およびクロマトグラフィー精製に付
し、（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−
エトキシカルボニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−３−（４−イソプロポキシカルボニルメトキシ−
ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル〕−フ
ェニル ２−アミノ−ベンゾエートが無色泡状物として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】実施例５１ 炭酸カリウムの存在における〔〔１−〔Ｎ−（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）−Ｌ−チロシル〕−４−ピペリジニ
ル〕オキシ〕酢酸とフラン−２−カルボン酸クロリドと
の反応から、粗生成物を通常の処理およびクロマトグラ
フィー精製に付し、（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）
−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−イソプロポキシカル
ボニルメトキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ
−プロピル〕−フェニル フラン−２−カルボキシレー
トが淡黄色の泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：６７７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４６】実施例５２ 炭酸カリウムの存在における〔〔１−〔Ｎ−（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）−Ｌ−チロシル〕−４−ピペリジニ
ル〕オキシ〕酢酸と酢酸無水物との反応から、粗生成物
を通常の処理およびクロマトグラフィー精製に付し、イ
ソプロピル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔３−〔４−
（アセトキシ−フェニル）−２−〔４−（アミノ−エト
キシカルボニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−ピペリジン−１−イルオキシ−アセ
テートを無色泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：６２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】実施例５３ トリエチルアミンの存在における〔〔１−〔Ｎ−（ｐ−
アミジノベンゾイル）−Ｌ−チロシル〕−４−ピペリジ
ニル〕オキシ〕酢酸と塩化アセチルサルチロイルとの反
応から、粗生成物を通常の処理およびクロマトグラフィ
ー精製に付し、（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−４−〔２−〔４−
（アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル）−ベン
ゾイルアミノ〕−３−（４−イソプロポキシカルボニル
メトキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロ
ピル〕−フェニル ２−アセトキシ−ベンゾエートを得
た。 ｍ．ｐ．７７〜８０℃、ＭＳ（ＥＩ）：７４５（Ｍ＋
Ｈ）＋
【０２４８】実施例５４ 実施例４６に記載のようにして、ｔｅｒｔ−ブチル
〔〔１−〔Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−チロ
シル〕−４−ピペリジニル〕オキシ〕アセテート（欧州
特許公開第５０５８６８号公報）をエチル クロロホル
メートと反応させ、続いて濃縮ギ酸で処理し、通常の処
理およびクロマトグラフィーののちに、（Ｅ／Ｚ）−
（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−エトキシカルボニ
ルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−
ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン
−４−イルオキシ酢酸を単離した。 ｍ．ｐ．１３４℃、ＭＳ（ＩＳＮ）：５３９（Ｍ−Ｈ）
+
【０２４９】実施例５５ 実施例４６に記載の方法と同様にして、（Ｓ）−１−
〔２−（５−アミジノピリジン−２−イルカルボニル−
アミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオ
ニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ酢酸（欧州特許公
開第５０５８６８号公報）を反応させ、エチル （Ｅ／
Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−（５−アミノ−エトキシカル
ボニルイミノ−メチルピリジン−２−イルカルボニルア
ミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテートを得た。 〔α〕D 20 ＝＋２２．６°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）、
ｍ．ｐ．５２〜５４℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：５８４（Ｍ＋
Ｈ）+
【０２５０】実施例５６ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔３−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−２−〔４−（イミノ−プロピルアミノ
−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシアセテートを濃縮ギ酸と反応
させ、粗生成物を水／メタノール傾斜溶媒を用いてシリ
カゲルＲＰ１８上でクロマトグラフィー精製に付し、
（Ｓ）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２
−〔４−（イミノ−プロピルアミノ−メチル）−ベンゾ
イルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ酢酸を得た。 ｍ．ｐ．１６０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
+
【０２５１】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）Ｚ−Ｔｙｒ−ＯＨをｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリ
ジニルオキシアセテート（J. Med. Chem. 1992, 35, 43
93-4407 ）とカップリングしたのち、Ｚ保護基を水添分
解的に除去し、ｔｅｒｔ−ブチル １−〔〔Ｌ−チロシ
ル〕−４−ピペリジニルオキシ〕アセテートを得た。
【０２５２】ｂ）炭酸水素ナトリウムの存在において前
段の生成物を４−シアノベンゾイルクロリドと反応させ
ることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔３−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔４−シアノ−ベ
ンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−
イルオキシアセテートを得た。
【０２５３】ｃ）前段の生成物を、硫化水素のピリジン
溶液、ヨウ化メチルのアセトン溶液およびｎ−プロピル
アミンをメタノールと酢酸との混合物に加えたものによ
って順次に処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２
−〔４−（イミノ−プロピルアミノ−メチル）−ベンゾ
イルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル
オキシアセテートを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５４】実施例５７ （Ｓ）−４−〔〔〔４−〔１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）
−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモ
イル〕−フェニル〕−イミノ−メチル〕−アミノ〕−酪
酸を濃縮ギ酸と反応させ、粗生成物をクロマトグラフィ
ー精製に付し、（Ｓ）−４−〔〔〔４−〔１−（４−カ
ルボキシメトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−２
−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイ
ル〕−フェニル〕−イミノ−メチル〕−アミノ〕−酪酸
を得た。 ｍ．ｐ．１５６〜１６０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５
（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５５】出発原料は以下のようにして調製した。ｔ
ｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔３−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−２−〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテ
ート（実施例５６のｂ））を、硫化水素のピリジン溶
液、ヨウ化メチルのアセトン溶液および４−アミノ酢酸
をメタノールと酢酸との混合物に加えたものによって順
次に処理することにより、（Ｓ）−４−〔〔〔４−〔１
−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペ
リジン−１−カルボニル）−２−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−エチルカルバモイル〕−フェニル〕−イミノ
−メチル〕−アミノ〕−酪酸を無色泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５６】実施例５８ 実施例４６に記載したように、ｔｅｒｔ−ブチル
〔〔１−〔Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−アラ
ニル〕−４−ピペリジニル〕−オキシ〕アセテート（J.
Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 ）をエチル クロロ
ホルメートと反応させ、続いて濃縮ギ酸で処理し、通常
の処理およびクロマトグラフィーののちに、（Ｅ／Ｚ）
−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−（アミノ−エトキシカル
ボニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピ
オニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸を無色
の泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５７】実施例５９ 実施例４６に記載した方法と同様にして、〔〔１−〔Ｎ
−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−アラニル〕−４−
ピペリジニル〕−オキシ〕酢酸（J. Med. Chem. 1992,
35, 4393-4407 ）から、エチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−
１−〔２−〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイミノ
−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシアセテートを無色泡状物とし
て得た。 〔α〕D 20 ＝＋４１．７°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）、
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５８】実施例６０ 実施例４６に記載した方法と同様にして、〔〔１−〔Ｎ
−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−アラニル〕−４−
ピペリジニル〕−オキシ〕酢酸から、イソプロピル
（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−エト
キシカルボニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテ
ートを無色泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５９】実施例６１ 実施例４６に記載した方法と同様にして、〔〔１−〔Ｎ
−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−アラニル〕−４−
ピペリジニル〕−オキシ〕酢酸から、エチル（Ｅ／Ｚ）
−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ｎ−ブトキシ−
カルボニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プ
ロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテート
を無色泡状物として得た。 〔α〕D 20 ＝＋３７．４°（ｃ＝０．８、ＥｔＯＨ）、
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】実施例６２ 実施例４６に記載した方法と同様にして、〔〔１−〔Ｎ
−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−アラニル〕−４−
ピペリジニル〕−オキシ〕酢酸から、エチル（Ｅ／Ｚ）
−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−メトキシ−エト
キシカルボニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテ
ートを無色泡状物として得た。 〔α〕Ｄ ２０ ＝＋４０．０°（ｃ＝０．９、ＥｔＯ
Ｈ）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６１】実施例６３ ｐ−トルエンスルホン酸の存在において（Ｓ）−１−
〔２−（５−アミノ−イミノ−メチル−ピリジン−２−
イルカルボニルアミノ）−プロピオニル〕−ピペリジン
−４−イルオキシ−酢酸（J. Med. Chem. 1992, 35, 43
93-4407 ）をテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
でエステル化することにより、粗生成物を、水／アセト
ニトリル傾斜溶媒を用いてシリカゲルＲＰ１８上でクロ
マトグラフィー精製に付したのちに、テトラヒドロピラ
ン−４−イル （Ｓ）−１−〔２−（５−アミノ−イミ
ノ−メチル−ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）−
プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ−アセテ
ートのｐ−スルホン酸塩を得た。 〔α〕D 20 ＝＋２８．８°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）、
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６２】実施例６４ 実施例４６に記載した方法と同様にして、（Ｓ）−１−
〔２−（５−アミノ−イミノ−メチル−ピリジン−２−
イルカルボニルアミノ）−プロピオニル〕−ピペリジン
−４−イルオキシ−酢酸から、イソプロピル （Ｅ／
Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−（５−アミノ−エトキシカル
ボニルイミノ−メチル−ピリジン−２−イルカルボニル
アミノ）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シアセテートを得た。 〔α〕D 20 ＝＋４２．６°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．６２〜６４℃、ＭＳ（ＥＩ）：４９２（Ｍ＋
Ｈ）+
【０２６３】実施例６５ 実施例４６に記載した方法と同様にして、〔〔−１−
〔（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセチ
ル〕−４−ピペリジニル〕オキシ〕酢酸（欧州特許公開
第５０５８６８号公報）から、エチル （Ｅ／Ｚ）−
〔１−〔２−〔〔４−（アミノ−エトキシカルボニルイ
ミノ−メチル）−ベンゾイル〕−メチル−アミノ〕−ア
セチル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテートを得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６４】実施例６６ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−
〔４−（アミノ−メトキシイミノ−メチル）−ベンゾイ
ルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオ
キシアセテートから、トリフルオロ酢酸のジクロロメタ
ン溶液での処理により、（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−〔１−
〔２−〔４−（アミノ−メトキシイミノ−メチル）−ベ
ンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ酢酸を得た。 ｍ．ｐ．１９３〜１９５℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７
（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６５】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）Ｚ−Ａｌａ−ＯＨをｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリ
ジニルオキシアセテート（J. Med. Chem. 1992, 35, 43
93-4407 ）とカップリングしたのち、Ｚ保護基を水添分
解的に除去し、ｔｅｒｔ−ブチル １−〔〔Ｌ−アラニ
ル〕−４−ピペリジニルオキシ〕アセテートを得た。
【０２６６】ｂ）炭酸水素ナトリウムの存在において前
段の生成物を４−シアノベンゾイルクロリドと反応させ
ることにより、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔２−
〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−
ピペリジン−４−イルオキシアセテートを得た。
【０２６７】ｃ）トリエチルアミンの存在において前段
の生成物を、硫化水素のピリジン溶液、ヨウ化メチルの
アセトン溶液およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸
塩のＤＭＦ溶液によって順次に処理することにより、ｔ
ｅｒｔ−ブチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４
−（アミノ−メトキシイミノ−メチル）−ベンゾイルア
ミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ
アセテートを粘ちょうな無色油状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６８】実施例６７ （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−メト
キシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオ
ニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ−酢酸をエタノー
ル中濃硫酸の存在においてエステル化することにより、
エチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミ
ノ−メトキシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ）−
プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテー
トを無色樹脂状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６９】実施例６８ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔２−〔４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−ベンゾイルアミ
ノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテートから、ギ
酸での処理により、（Ｓ）−１−〔２−（４−アミノメ
チル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シ酢酸を得た。 〔α〕D 20 ＝＋１９．４°（ｃ＝０．５、Ｈ2 Ｏ）、
ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃、ＭＳ（ＩＳＮ）：４５４
（Ｍ−Ｈ）＋
【０２７０】出発原料は、１−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の
存在においてｔｅｒｔ−ブチル １−〔〔Ｌ−チロシ
ル〕−４−ピペリジニルオキシ〕アセテート（実施例５
６のａ））を４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−安息香酸とカップリングすることによって調製
した。
【０２７１】実施例６９ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔２−〔４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−ベンゾイルアミ
ノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテート（実施例
６８）から、ヨウ化メチル／炭酸カリウムでの処理、続
いてギ酸での処理により、（Ｓ）−１−〔２−（４−ア
ミノメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシ
−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ酢酸を得た。 〔α〕Ｄ ２０ ＝＋１１．７°（ｃ＝０．５、Ｈ2
Ｏ）、ｍ．ｐ．１３０℃、ＭＳ（ＣＩ）：４７０（Ｍ＋
Ｈ）+
【０２７２】実施例７０ 硫酸の存在において（Ｓ）−１−〔２−（４−アミノメ
チル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ
酢酸をイソプロパノールでエステル化することにより、
イソプロピル（Ｓ）−１−〔２−（４−アミノメチル−
ベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）
−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテ
ートをヘミ硫酸塩として得た。 〔α〕D 20 ＝＋５．１°（ｃ＝０．８、Ｈ2 Ｏ）、ｍ．
ｐ．１３８〜１４０℃、ＭＳ（ＥＩ）：５１２（Ｍ＋
Ｈ）+
【０２７３】実施例７１ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔２−（５−アミノメ
チル−ピペリジン−２−イルカルボニルアミノ）−３−
（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシアセテートから、ギ酸での処理に
より、（Ｓ）−１−〔２−（５−アミノメチル−ピリジ
ン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシ
−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ酢酸を得た。 〔α〕D 20 ＝＋２０．０°（ｃ＝０．６、Ｈ2 Ｏ）、
ｍ．ｐ．１７４℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１
（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７４】出発原料は、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−
１−〔２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルカルボニ
ルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピ
オニル〕−ピペリジン−４−イルオキシアセテート（欧
州特許公開第５０５８６８号公報）を、メタノール／水
／酢酸中、パラジウム−木炭上で接触水素化することに
よって調製した。
【０２７５】実施例７２ 実施例７０に記載のようにして、（Ｓ）−１−〔２−
（５−アミノメチル−ピリジン−２−イルカルボニルア
ミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ酢酸から、イソプロ
パノールでエステル化し、粗生成物を塩酸で酸性化した
のち、イソプロピル （Ｓ）−１−〔２−（５−アミノ
メチル−ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）−３−
（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシアセテートの塩酸塩を得た。 ｍ．ｐ．８２〜８４℃（ジエチルエーテルから）、ＭＳ
（ＩＳＰ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７６】実施例７３ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔１−（４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−１イルカ
ルボニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ
ルカルバモイル−メトキシ〕−ピペリジン−１−カルボ
キシレートから、ギ酸での処理により、（Ｓ）−１−
〔３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ−プロピオニル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシ酢酸を得た。 〔α〕D 20 ＝＋６．７°（ｃ＝０．７、Ｈ2 Ｏ）、ｍ．
ｐ．１５６℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４６４（Ｍ＋
Ｈ）+
【０２７７】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルオキシアセテ
ート（J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 ）をギ酸で
処理することにより、４−ピペリジニルオキシ酢酸を得
て、これを、水酸化ナトリウムの存在において、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネートのジオキサン溶液によ
り、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−
４−イルオキシ酢酸に転換した。
【０２７８】ｂ）前段の生成物を、１−エチルオキシカ
ルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリンのジクロロメタン溶液の存在において、ｔｅｒｔ
−ブチル １−〔〔Ｌ−チロシル〕−４−ピペリジニル
オキシ〕アセテート（実施例５６のａ））とカップリン
グして、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔１−（４−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−
１−イルカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−エチルカルバモイルメトキシ〕−ピペリジン−１
−カルボキシレートを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：６２０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７９】実施例７４ （Ｓ）−４−〔２−〔１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ〕−３
−（４−エトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−１
−イル）−３−オキソ−プロピル〕−フェニル２−アセ
トキシ−ベンゾエートをギ酸と反応させ、粗生成物に塩
酸を添加したのち、（Ｓ）−４−〔２−〔ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ〕−３−（４−エトキシ
カルボニルメトキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オ
キソ−プロピル〕−フェニル２−アセトキシ−ベンゾエ
ートの塩酸塩を得た。 ｍ．ｐ．７４〜７６℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６５
４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８０】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）Ｚ−Ｔｙｒ−ＯＨをエチル ４−ピペリジニルオキ
シアセテート（ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルオ
キシアセテートを１−エチルオキシカルボニル−２−イ
ソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリンの存在にお
いて酸でエステル交換することによって得たもの）とカ
ップリングしたのち、炭酸カリウムの存在において塩化
アセチルサリチロイルと反応させ、続いてＺ保護基を水
添分解的に除去することにより、（Ｓ）−４−〔２−ア
ミノ−３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル〕−フェニル
２−アセトキシ−ベンゾエートを得た。
【０２８１】ｂ）前段の生成物を、１−エチルオキシカ
ルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリンのジクロロメタン溶液の存在において１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ
酢酸（実施例７３のｂ））とカップリングすることによ
り、（Ｓ）−４−〔２−〔１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ〕
−３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン
−１−イル）−３−オキソ−プロピル〕−フェニル ２
−アセトキシ−ベンゾエートを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：７５４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８２】実施例７５ （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒド
ロキシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピ
オニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ酢酸をエタノー
ルに加えたものを濃硫酸の存在においてエステル化する
ことにより、エチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾ
イルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル
オキシアセテートを綿毛様の結晶として得た。 ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１
（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８３】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−〔２−〔４−シア
ノ−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン
−４−イルオキシアセテート（実施例６６）を、ナトリ
ウムメタノレートの存在において、塩酸ヒドロキシルア
ミンのメタノール溶液と反応させ、一夜攪拌し、通常の
処理を加えたのち、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ／Ｚ）−
（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ
−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシアセテートを得た。 ｍ．ｐ．１９３〜１９４℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４９
（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８４】ｂ）前段の生成物を５０℃のギ酸で処理
し、酢酸エチルから結晶化させ、（Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−
１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシ酢酸を得た。 ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃、ＭＳ（ＩＳＮ）：３９１
（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８５】実施例７６ （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒド
ロキシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピ
オニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ酢酸（実施例７
５のｂ））を２−プロパノールに加えたものを濃硫酸の
存在においてエステル化し、イソプロピル （Ｅ／Ｚ）
−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミ
ノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−
ピペリジン−４−イルオキシアセテートを綿毛様の結晶
として得た。 ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５
（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８６】実施例７７ ｔｅｒｔ−ブチル 〔１−〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニ
ル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕−アセテート２２０mgおよびギ酸３．４mlを２
０℃で２４時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧下
に蒸発させ、残渣を水に溶解し、再度溶媒を蒸発させ
た。〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−
フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４
−イルオキシ〕−酢酸１２０mgを得た（メタノールから
結晶化）。 ｍ．ｐ．＞２５０℃、ＭＳ：３６２（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０２８７】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）４−（４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−酪酸
をＴＨＦ中で２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，
３，５−トリアジンおよびＮ−メチル−モルホリンで活
性化し、次いでｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イ
ルオキシアセテートと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル〔１
−〔４−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得
た。
【０２８８】ｂ）これを、ピリジンおよびトリエチルア
ミン中、硫化水素でｔｅｒｔ−ブチル〔１−〔４−オキ
ソ−４−（４−チオカルバモイル−フェニル）−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートに転
換した。ｍ．ｐ．１４０℃
【０２８９】ｃ）後者をまずヨウ化メチルとアセトン溶
液中で反応させ、次に酢酸アンモニウムおよび酢酸とメ
タノール溶液中で反応させ、最後にジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネートとＤＭＦ−トリエチルアミン溶液中で
反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル〔１−〔４−〔４−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）
−フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセテートを得た。 ＭＳ：５１８（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０２９０】実施例７８ エチル 〔１−〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテート７６mgを塩化メチレン０．５mlおよびトリフル
オロ酢酸０．５mlに加えて２０℃で２時間攪拌した。反
応混合物から溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をアルコー
ルに溶解し、再度溶媒を蒸発させた。結晶質の物質をエ
ーテルと共に粉末化し、吸引下にろ別し、乾燥した。エ
チル 〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）
−フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセテートトリフルオロ酢酸塩
（１：１）７４mgを得た。 ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃
【０２９１】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−
フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４
−イルオキシ〕−酢酸を１ＮのＨＣｌのエタノール溶液
に加えてそのエチルエステルに転換した。
【０２９２】ｂ）これを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカ
ーボネートのＤＭＦ−トリエチルアミン溶液により、出
発原料に転換した。 ｍ．ｐ．１００℃
【０２９３】実施例７９ イソプロピル 〔１−〔〔〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル）−ベンゾイル〕−（２−メトキシエチル）−アミ
ノ〕−アセチル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテート塩酸塩（１：１）１６０mgと、塩化メチレン
３．２mlと、水２．６mlと、炭酸ナトリウム飽和溶液
０．６mlとの混合物を、エチル クロロホルメート０．
０３６mlで処理し、２０℃で２時間、十分に攪拌した。
反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水および塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上、塩化メチレン−イソプロパノ
ールを用いてクロマトグラフィーに付し、イソプロピル
〔１−〔〔〔４−（エトキシカルボニルアミノ−イミ
ノ−メチル）−ベンゾイル〕−（２−メトキシ−エチ
ル）−アミノ〕−アセチル〕−ピペリジン−４−イルオ
キシ〕−アセテート１０９mgを無色泡状物として得た。 ＭＳ：５３５（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０２９４】出発原料は、〔１−〔〔〔４−（アミノ−
イミノ−メチル）−ベンゾイル〕−（２−メトキシ−エ
チル）−アミノ〕−アセチル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕−酢酸（欧州特許公開第５０５８６８号公報）
を１ＮのＨＣｌのイソプロパノール溶液に２０℃で加え
ることによって得た。
【０２９５】実施例８０ 実施例７９と同様にして、イソプロピル 〔１−〔４−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−４−
オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−
アセテートヨウ化酢酸塩から、イソプロピル 〔１−
〔４−〔４−（エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メ
チル）−フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．８６〜８９℃
【０２９６】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル 〔１−〔４−オキソ−４−（４
−チオカルバモイル−フェニル）−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテートを塩化メチレンお
よびトリフルオロ酢酸中で開裂し、〔１−〔４−オキソ
−４−（４−チオカルバモイル−フェニル）−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸を得た。 ｍ．ｐ．２０３〜２０７℃
【０２９７】ｂ）これから、硫酸のイソプロパノール溶
液により、イソプロピル 〔１−〔４−オキソ−４−
（４−チオカルバモイル−フェニル）−ブチリル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１２３〜１２８℃
【０２９８】ｃ）これを、アセトン中のヨウ化メチルと
で反応させ、続いてメタノール中の酢酸アンモニウムお
よび酢酸と反応させ、出発原料を得た。
【０２９９】実施例８１ 実施例７９と同様にして、イソプロピル 〔１−〔４−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−４−
オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−
アセテートヨウ化酢酸塩およびイソブチル クロロホル
メートから、イソプロピル 〔１−〔４−〔４−（イソ
ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニ
ル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．９４℃
【０３００】実施例８２ ｔｅｒｔ−ブチル （ＲＳ）−〔１−〔４−〔４−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート１．
７g を塩化メチレン８．５mlおよびトリフルオロ酢酸
８．５mlに加えて２０℃で３時間攪拌した。溶剤を減圧
下に蒸発させたのち、残渣を水に溶解し、再度溶媒を蒸
発させた。乾燥後、残渣をアルコール中で粉末化し、吸
引下にろ別し、乾燥した。（ＲＳ）−〔１−〔４−〔４
−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチ
ル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオ
キシ−酢酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）１．１３g を
得た。 ｍ．ｐ．２１７℃
【０３０１】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）４−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−４−
オキソ−酪酸を、相当するジアゾニウム化合物を介して
（ザンドマイヤー反応）、４−（４−シアノ−フェニ
ル）−２−メチル−４−オキソ−酪酸に転換した。 ｍ．ｐ．１３７℃
【０３０２】ｂ）実施例７７のａ）に記載のようにし
て、これをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルオキ
シ−アセテートとカップリングすると、ｔｅｒｔ−ブチ
ル （ＲＳ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フェニル）
−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１１４〜１１６℃
【０３０３】ｃ）硫化水素をピリジン／トリエチルアミ
ンに加えたものを用いて、これからｔｅｒｔ−ブチル
（ＲＳ）−〔１−〔２−メチル−４−オキソ−４−（４
−チオカルバモイル−フェニル）−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１５２〜１５５℃
【０３０４】ｄ）これをまずアセトン中のヨウ化メチル
と反応させ、次にメタノール中の酢酸アンモニウムおよ
び酢酸と反応させ、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカ
ーボネートと塩化メチレンおよび炭酸ナトリウム水溶液
中で反応させ、出発原料を得た。 ＭＳ：５３２（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３０５】実施例８３ （ＲＳ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸トリフルオ
ロ酢酸塩７３４mgを１ＮのＨＣｌのイソプロパノール溶
液１５mlに加えて約２０℃で１９時間攪拌した。溶剤を
高減圧下に蒸発させ、乾燥し、イソプロピル （ＲＳ）
−〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フ
ェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕−アセテート塩酸塩（１：
１）６５０mgを吸湿性の非晶質粉末として得た。 ＭＳ：３７６（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３０６】実施例８４ 実施例７９と同様にして、イソプロピル （ＲＳ）−
〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェ
ニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテート塩酸塩から、イソ
プロピル （ＲＳ）−〔１−〔４−〔４−（エトキシカ
ルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニル−２−メ
チル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕−アセテートを樹脂状泡状物として得た。 ＭＳ：４９０（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３０７】実施例８５ 同様にして、同じ出発原料から、イソブチル クロロホ
ルメートを用いて、イソプロピル （ＲＳ）−〔１−
〔４−〔４−（イソブトキシカルボニルアミノ−イミノ
−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブ
チリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート
を泡状物として得た。 ＭＳ：５１８（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３０８】実施例８６ エチル （ＲＳ）−２−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル〕−４
−（４−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−４
−オキソ−ブチレート２０９mgおよびギ酸４．２mlを２
０℃で６．５時間放置した。反応混合物から溶媒を蒸発
させ、残渣を水に溶解し、再度溶媒を蒸発させた。乾燥
した残渣をエーテル中で粉末化し、吸引下にろ別した。
エチル（ＲＳ）−２−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイル〕−４−（４−エトキシカルボニルメ
トキシフェニル）−４−オキソ−ブチレートギ酸塩
（１：１）１５８mgを得た。 ｍ．ｐ．１６２℃
【０３０９】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）エチル ４−シアノベンゾイルアセテートおよびエ
チル 〔４−（ブロモアセチル）−フェノキシ〕−アセ
テートをアセトンに加えたものから、炭酸カリウムの存
在において、エチル （ＲＳ）−２−（４−シアノ−ベ
ンゾイル）−４−〔（４−エトキシカルボニルメトキ
シ）−フェニル〕−４−オキソ−ブチレートを得た。 ＭＳ：４３７（２、Ｍ）
【０３１０】ｂ）これを、ピリジンおよびトリエチルア
ミン中、硫化水素により、エチル （ＲＳ）−４−（４
−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−４−オキ
ソ−２−（４−チオカルバモイル−ベンゾイル）−ブチ
レートに転換した。 ＭＳ：４７２（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３１１】ｃ）後者をまずアセトン中のヨウ化メチル
と反応させ、次にメタノール中の酢酸アンモニウムおよ
び酢酸と反応させ、最後にジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカ
ーボネートと塩化メチレンおよび炭酸ナトリウム水溶液
中で反応させ、エチル （ＲＳ）−２−〔４−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベ
ンゾイル〕−４−（４−エトキシカルボニルメトキシ−
フェニル）−４−オキソ−ブチレートを得た。 ＭＳ：５５５（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３１２】実施例８７ 実施例７９と同様にして、エチル （ＲＳ）−２−〔４
−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル〕−４−
（４−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−４−
オキソ−ブチレートギ酸塩およびエチル クロロホルメ
ートから、エチル（ＲＳ）−２−〔４−（エトキシカル
ボニルアミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル〕−４−
（４−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−４−
オキソ−ブチレートを得た。 ＭＳ：５２７（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３１３】実施例８８ エチル ４−〔３−（４−チオカルバモイル−ベンゾイ
ル）−プロピオニル〕−フェノキシアセテート３．８g
、アセトン７６mlおよびヨウ化メチル５．９mlを４５
℃で３時間攪拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、
残渣をメタノール１１７mlに溶解し、酢酸アンモニウム
２．２g および酢酸０．５４mlで処理し、６０℃で３．
５時間攪拌した。結晶化が始まるまで反応混合物を減圧
下に濃縮し、次いで冷却した。沈殿物を吸引下にろ別
し、アセトニトリル中での粉末化によって精製した。エ
チル 〔４−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）
−フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕ーフェノキシ〕
−アセテート酢酸塩（１：１）２g を得た。 ｍ．ｐ．２１２℃
【０３１４】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ピリジン２４．４mlを、無水塩化マグネシウム１
４．４g を乾燥塩化メチレン１５１mlおよびｔｅｒｔ−
ブチル アセトアセテート２５．２mlに加えた５℃の懸
濁液に加えた。１５分後、４−シアノベンゾイルクロリ
ド２５g を加え、続いて混合物を２０℃で２時間攪拌し
た。処理に備えて、混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷
した希釈塩酸および水で洗浄し、減圧下に乾燥し、溶媒
を蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
６００mlに溶解し、激しく攪拌しながら１０％アンモニ
ア溶液１６０mlで処理した。２時間後、位相が分離し、
これを水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。シ
リカゲル上でろ過し、ペンタンから結晶化させ、純粋な
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノフェニル）−３−
オキソ−プロピオネート１３．１g を得た。 ｍ．ｐ．８２〜８３℃
【０３１５】ｂ）これを、アセトン中、炭酸カリウムの
存在において、エチル 〔４−（ブロモアセチル）−フ
ェノキシ〕−アセテートにより、エチル （ＲＳ）−
〔４−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４
−シアノ−ベンゾイル）−プロピオニル〕−フェノキ
シ」−アセテートに転換した。 ＭＳ：４６５（１、Ｍ）
【０３１６】ｃ）後者をギ酸中２０℃で４時間攪拌し、
溶媒を蒸発させ、次いでトルエンと共に蒸発させ、トル
エン中７０℃で１．５時間加熱した。このようにして、
エチル〔４−〔３−（４−シアノ−ベンゾイル）−プロ
ピオニル〕−フェノキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１１５〜１１６℃
【０３１７】ｄ）これを、ピリジンおよびトリエチルア
ミン中、硫化水素によってエチル ４−〔３−（４−チ
オカルバモイル−ベンゾイル）−プロピオニル〕−フェ
ノキシ−アセテートに転換した。 ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃
【０３１８】実施例８９ 実施例７９と同様にして、エチル 〔４−〔４−〔４−
（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキソ
−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセテート酢酸塩から、
エチル 〔４−〔４−〔４−（エトキシカルボニルアミ
ノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキソ−ブチ
リル〕−フェノキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１６７〜１６８℃
【０３１９】実施例９０ ジメチル 〔〔４−（ｐ−シアノ−Ｎ−メチルベンズア
ミド）−アセチル−ｏ−フェニレン〕ジオキシ〕ジアセ
テート（J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407）を、ナ
トリウムメタノレートの存在において塩酸ヒドロキシル
アミンとメタノール溶液中で反応させることにより、一
夜攪拌し、処理したのち、ジメチル 〔〔〔４−（ｐ−
アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−Ｎ−メチルベン
ズアミド〕アセチル−ｏ−フェニレン〕ジオキシ〕ジア
セテートを無色の固体として得た。 ｍ．ｐ．５８〜６０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８８（Ｍ＋
Ｈ）+
【０３２０】実施例９１ メチル （Ｓ）−〔２−〔１−〔２−〔４−シアノ−ベ
ンゾイルアミノ）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕−アセチルアミノ〕−アセテートを、ナト
リウムメタノレートの存在において塩酸ヒドロキシルア
ミンとメタノール溶液中で反応させることにより、一夜
攪拌し、処理し、シリカゲル上でクロマトグラフィー精
製（ジクロロメタン／メタノール６：１）に付し、メチ
ル （Ｚ）−（Ｓ）−〔２−〔１−〔２−〔４−（アミ
ノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セチルアミノ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１６８〜１７２℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４６４
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２１】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル １−ベンジルオキシカルボニル
−ピペリジン−４−イルオキシ−アセテート（J. Med.
Chem. 1992, 35, 4393-4407 ）をギ酸で処理したのち、
得られた生成物を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ヘキ
サフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＮ−メチル
モルホリンの存在において塩酸グリシンエチルエステル
と反応させ、エチル 〔〔１−ベンジルオキシカルボニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ−アセチルアミノ〕
−アセテートを無色油状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２２】ｂ）前段の生成物を接触的に水素化したの
ち、ＨＢＴＵおよびＮ−メチルモルホリンの存在におい
てＺ−Ａｌａ−ＯＨとカップリングすることにより、
（Ｓ）−ベンジル−〔２−〔４−〔〔〔〔エトキシカル
ボニル〕メチルアミノ〕カルボニル〕メトキシ〕ピペリ
ジニル〕−１−オキソプロピル〕カルバメートを淡黄色
油状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２３】ｃ）前段の生成物を接触的に水素化したの
ち、炭酸水素ナトリウムの存在において４−シアノベン
ゾイルクロリドとカップリングすることにより、エチル
（Ｓ）−〔２−〔１−〔２−〔４−シアノ−ベンゾイ
ルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン〕−４−イル
オキシ〕−アセチルアミノ〕−アセテートを無色樹脂状
物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２４】実施例９２ （Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン〕−４−イルオキシ酢酸（実施例７
５）を１−ヘキサノール中で濃硫酸の存在においてエス
テル化することにより、ｎ−ヘキシル （Ｚ）−（Ｓ）
−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシアセテートを綿毛様の結晶として得
た。 ｍ．ｐ．１６９〜１７１℃ ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２５】実施例９３ （Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン〕−４−イルオキシ酢酸（実施例７
５）をトリエチルアミンの存在においてイソブチル
（Ｅ／Ｚ）−２−ブロモメチル−ペント−２−エノエー
ト（J. Antibiotics 1992, 45, 1358-1364）と反応させ
ることにより、イソブチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−２−
〔〔１−〔２−〔４−〔（Ｚ）−アミノ−ヒドロキシイ
ミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕
−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセトキシメチル〕
ペント−２−エノエートを無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．９４〜９６℃ ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２６】実施例９４ （Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン〕−４−イルオキシ酢酸（実施例７
５）をトリエチルアミンの存在においてピバル酸クロロ
メチルと反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチルカル
ボニルオキシ−メチル （Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾ
イルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕アセテートを無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．１２６℃ ＭＳ（ＩＳＰ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２７】実施例９５ （Ｚ）−（Ｓ）−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン〕−４−イルオキシアセテート（実施
例７５）をジシクロヘキシルアミン存在下にジメチルア
セトアミド溶液中において１−ヨードエチルイソプロピ
ルカーボネート（J. Antibiotics 1987,40, 370-384）
と反応させることにより、（Ｒ／Ｓ）−１−イソプロポ
キシカルボニルオキシ−エチル （Ｚ）−（Ｓ）−〔１
−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）
−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕アセテートを無色粉末として得た。 ｍ．ｐ．１１３℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５２３
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２８】実施例９６ 実施例７５に記載のようにして、（Ｚ）−（Ｓ）−１−
〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−
ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４
−イルオキシ酢酸（実施例７５）をメタノールと反応さ
せることにより、メチル （Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２
−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベン
ゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イ
ルオキシ〕アセテートを無色粉末として得た。 ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：
４０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２９】実施例９７ 実施例７５に記載の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−〔２−（５−シアノ−ピリジン−２−イル
カルボニルアミノ）−プロピオニル〕−ピペリジン−４
−イルオキシ−アセテート（J. Med. Chem. 1992, 35,
4393-4407 ）から出発して、エチル （Ｚ）−（Ｓ）−
〔１−〔２−〔５−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチ
ル）−ピリジン−２−イルカルボニルアミノ〕−プロピ
オニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセテートを
無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３０】実施例９８ 実施例７５に記載の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２
−〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕
−ピペリジン−４−イルオキシ−アセテート（実施例５
６のｂ））から出発して、エチル （Ｚ）−（Ｓ）−
〔１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シ〕アセテートを無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．１０７〜１１０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：５１３
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３１】実施例９９ 〔〔１−〔Ｎ2 （ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−オル
ニチル〕−ピペリジン−４−イル〕オキシ〕酢酸（J. M
ed. Chem. 1992, 35, 4393-4407 ）を塩酸の存在におい
てエタノールでエステル化したのち、実施例４６に記載
のようにして、得られた生成物をエチル クロロホルメ
ートと反応させることにより、エチル（Ｅ／Ｚ）−
（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−（アミノ−エトキシカルボ
ニルイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−５−エト
キシカルボニルアミノ−ペンタノイル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕アセテートを無色泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３２】実施例１００ 実施例７５に記載のようにして、エチル （Ｓ）−〔１
−〔２−〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕−５−ベン
ゾイルアミノ−ペンタノイル〕−ピペリジン−４−イル
オキシアセテートを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ
ることにより、エチル （Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾ
イルアミノ〕−５−ベンゾイルアミノ−ペンタノイル〕
−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセテートを無色樹脂
状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３３】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル〔〔１−〔Ｎ5 （ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−オルニチル〕−ピペリジン−４
−イル〕オキシ〕アセテート（J. Med. Chem. 1992, 3
5, 4393-4407 ）を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液との二相混合物中、４−シアノベンゾイル
クロリドと反応させ、処理ののち、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−シアノベンゾイルアミノ〕
−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノ
イル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセテートを得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３４】ｂ）前段の生成物をトリフルオロ酢酸とジ
クロロメタン溶液中で反応させ、（Ｓ）−〔１−〔２−
〔４−シアンベンゾイルアミノ〕−５−アミノ−ペンタ
ノイル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕酢酸を無色樹
脂状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３５】ｃ）前段の生成物を濃硫酸の存在において
エタノールでエステル化したのち、ジクロロメタンと炭
酸水素ナトリウム飽和溶液との二相混合物中、塩化ベン
ゾイルと反応させることにより、エチル （Ｓ）−〔１
−〔２−〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕−５−ベン
ゾイルアミノ−ペンタノイル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕アセテートを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：３４８（Ｍ−Ｃ9 Ｈ16ＮＯ3 ）+ 、１８
８（Ｃ9 Ｈ18ＮＯ3 ）
【０３３６】実施例１０１ 実施例７５に記載のようにして、エチル （Ｓ）−〔１
−〔２−〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕−５−エト
キシカルボニルアミノ−ペンタノイル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕アセテートをナトリウムエタノレート
の存在において塩酸ヒドロキシルアミンと反応させるこ
とにより、エチル （Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４
−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイル
アミノ〕−５−エトキシ−カルボニルアミノ−ペンタノ
イル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセテートを無
色泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３７】出発原料は以下のようにして調製した。
（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−シアノベンゾイルアミノ〕
−５−アミノ−ペンタノイル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕酢酸（実施例１００）を濃硫酸の存在において
エタノールでエステル化したのち、ジクロロメタンと１
Ｎの水酸化ナトリウム溶液との二相混合物中、エチル
クロロホルメートと反応させることにより、エチル
（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−シアノ−ベンゾイルアミ
ノ〕−５−エトキシ−カルボニルアミノ−ペンタノイ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセテートを得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３８】実施例１０２ 実施例７５に記載のようにして、エチル （Ｓ）−〔１
−〔２−〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕−５−（３
−ブチル−ウレイド）−ペンタノイル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕アセテートをナトリウムエタノレート
の存在において塩酸ヒドロキシルアミンと反応させるこ
とにより、エチル （Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４
−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイル
アミノ〕−５−（３−ブチル−ウレイド）−ペンタノイ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセテートを無色
泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３９】出発原料は以下のようにして調製した。
（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−シアノベンゾイルアミノ〕
−５−アミノ−ペンタノイル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕酢酸（実施例１００）を濃硫酸の存在において
エタノールでエステル化したのち、ジクロロメタンと炭
酸水素ナトリウム溶液との二相混合物中、ｎ−ブチルイ
ソシアネートと反応させることにより、エチル （Ｓ）
−〔１−〔２−〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕−５
−（３−ブチル−ウレイド）−ペンタノイル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕アセテートを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４０】比較例１０３ J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 に記載の方法によ
り、ｔｅｒｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシ−アセテ
ートおよび（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ア
ミノ−酪酸から出発して、（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−
（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−ブ
チリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕酢酸のギ酸塩
を無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．２４０℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４１】比較例１０４ （Ｓ）−〔１−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイル−アミノ〕−ブチリル〕−ピペリジン
−４−イルオキシ〕酢酸（実施例１０３）をエタノール
に加えたものを濃硫酸の存在においてエステル化するこ
とにより、エチル（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−（アミノ
−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−ブチリル−
４−イルオキシ〕アセテートのヘミ硫酸塩を無色結晶と
して得た。 ｍ．ｐ．２５６〜２６０℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：
４１９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４２】実施例１０５ エチル （Ｓ）−〔１−〔２−〔４−（アミノ−イミノ
−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕アセテート（実施例１０４）
を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との
二相混合物中、ｎ−ブチル クロロホルメートと反応さ
せることにより、エチル （Ｅ／Ｚ）−（Ｓ）−〔１−
〔２−〔４−（アミノ−ｎ−ブトキシカルボニル−イミ
ノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−ブチリル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕アセテートを無色泡状物とし
て得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４３】実施例１０６ （Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロ
キシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕酢酸をエタノール
に加えたものを濃硫酸の存在においてエステル化するこ
とにより、エチル（Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−
（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイルア
ミノ〕−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕ア
セテートを無色泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４４】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−〔１−〔２−アミノ−
ブタノイル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセテー
ト（J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 に記載のよう
にして調製したもの）を４−シアノベンゾイルクロリド
と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−〔１−〔２
−〔４−シアノ−ベンゾイルアミノ〕−ブチリル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシ〕アセテートを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：４２９（Ｍ+ ）
【０３４５】ｂ）前段の生成物を塩酸ヒドロキシルアミ
ンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｚ）−（Ｓ）−
〔１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕アセテートを得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４６】ｃ）前段の生成物をギ酸で処理し、（Ｚ）
−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイ
ミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−ブチリル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシ〕酢酸を無色泡状物として得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４７】比較例１０７ J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 に記載の方法によ
り、ｔｅｒｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシ−アセテ
ートおよびＺ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨから出発して、
（Ｓ）−〔１−〔２−〔〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−ベンゾイル〕−メチル−アミノ〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕酢酸を無色樹脂状
物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４８】実施例１０８ 実施例７３に記載の方法により、１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ−酢酸（実
施例７３）およびｔｅｒｔ−ブチル １−〔〔Ｌ−アラ
ニル〕−４−ピペリジニルオキシ〕−アセテート（実施
例６６）から、（Ｓ）−〔１−〔２−（ピペリジン−４
−イルオキシ−アセトアミド）−プロピオニル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕酢酸を無色泡状物として得
た。 ＭＳ（ＩＳＮ）：３７０（Ｍ−Ｈ）＋
【０３４９】実施例１０９ 実施例７５に記載のようにして、エチル （Ｓ）−３−
〔１−〔２−〔４−シアノ−ベンゾイル−アミノ〕−プ
ロピオニル〕−ピペリジン−４−イル〕プロピオネート
を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより、エ
チル （Ｚ）−（Ｓ）−３−〔１−〔２−〔４−（アミ
ノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕プロ
ピオネートを無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．１９４〜１９５℃、〔α〕Ｄ ２０ ＝＋７５．
６°（ｃ＝１、酢酸）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９（Ｍ＋
Ｈ）+
【０３５０】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）３−〔ピペリジン−４−イル〕−プロピオン酸（J.
Org. Chem. 1945, 10,562 ）を濃硫酸の存在において
エタノールでエステル化したのち、１−エチルオキシカ
ルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）のジクロロメタン溶液の存在におい
てＺ−Ａｌａ−ＯＨとカップリングすることにより、エ
チル ３−〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピ
オネートを無色油状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５１】ｂ）前段の生成物をエタノールに加えたも
のを１０％Ｐｄ／Ｃの存在において接触的に水素化した
のち、４−シアノベンゾイルクロリドと反応させること
により、エチル （Ｓ）−３−〔１−〔２−〔４−シア
ノ−ベンゾイル−アミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジ
ン−４−イル〕プロピオネートを無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．１０８〜１０９℃、ＭＳ（ＥＩ）：３８５
（Ｍ）+
【０３５２】実施例１１０ （Ｚ）−（Ｓ）−〔〔アセチル−１−〔２−〔４−（ア
ミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾイル−アミ
ノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル〕−アミ
ノ〕酢酸を水／酢酸９：１に加えたものを１０％Ｐｄ／
Ｃの存在において接触的に水素化することにより、
（Ｓ）−〔〔アセチル−１−〔２−〔４−（アミノ−イ
ミノ−メチル）−ベンゾイル−アミノ〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イル〕−アミノ〕酢酸を無色粉
末として得た。 ｍ．ｐ．２３０℃超（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５３】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンを
水素化ホウ素ナトリウムの存在において塩酸グリシンエ
チルエステルと反応させたのち、生成物を酢酸無水物で
アシル化し、エチル アセチル−〔１−〔ベンジルオキ
シカルボニル〕−ピペリジン−４−イル〕−アミノ−ア
セテートを無色油状物として得た。
【０３５４】ｂ）前段の生成物を１０％Ｐｄ／Ｃのエタ
ノール溶液の存在において接触的に水素化したのち、１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン（ＥＥＤＱ）の存在においてＺ−Ａｌａ−Ｏ
Ｈとカップリングすることにより、エチル （Ｓ）−
〔〔〔アセチル−１−〔２−ベンジルオキシカルボニル
−アミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イル〕
−アミノ〕アセテートを無色油状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４５６（Ｍ＋Ｎａ）+
【０３５５】ｃ）前段の生成物を酢酸の存在において１
０％Ｐｄ／Ｃのエタノール溶液で接触的に水素化したの
ち、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との
二相混合物中、４−シアノベンゾイルクロリドと反応さ
せることにより、エチル （Ｓ）−〔〔アセチル−１−
〔２−〔４−シアノ−ベンゾイル−アミノ〕−プロピオ
ニル〕−ピペリジン−４−イル〕−アミノ〕アセテート
を無色泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５６】ｄ）前段の生成物を塩酸ヒドロキシルアミ
ンと反応させたのち、水酸化ナトリウム溶液中でケン化
することにより、（Ｚ）−（Ｓ）−〔〔アセチル−１−
〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−
ベンゾイル−アミノ〕−プロピオニル〕−ピペリジン−
４−イル〕−アミノ〕酢酸を無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．２７０℃超（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５７】実施例１１１ 実施例１１０に記載した方法と同様にして、酢酸無水物
に代えてジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートを使用
し、エチル （Ｚ）−（Ｒ／Ｓ）−〔〔ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−１−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル）−ベンゾイル−アミノ〕−プロピオ
ニル〕−ピペリジン−４−イル〕−アミノ〕アセテート
を無色泡状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５８】実施例１１２ （Ｚ）−〔１−〔２−〔４−〔アミノ−ヒドロキシイミ
ノ−メチル〕−フェニルカルバモイル〕−アセチル〕−
ピペリジン−４−イルオキシ〕酢酸をエタノールでエス
テル化することにより、エチル （Ｚ）−〔１−〔２−
〔４−〔アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル〕−フェニ
ルカルバモイル〕−アセチル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕アセテートを無色結晶として得た。 ｍ．ｐ．１８０℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５９】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）４−アミノ−ベンゾニトリルをMeldrum's 酸と反応
させ、２−〔４−シアノ−フェニルカルバモイル〕−酢
酸を得た。
【０３６０】ｂ）前段の生成物を、Ｏ−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およ
びＮ−メチルモルホリンの存在においてｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−ピペリジニルオキシ−アセテート（J. Med. Ch
em. 1992, 35, 4393-4407 ）と反応させ、ｔｅｒｔ−ブ
チル 〔１−〔２−〔４−シアノ−フェニルカルバモイ
ル〕−アセチル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセ
テートを得た。 ＭＳ（ＥＩ）：４０１（Ｍ）+
【０３６１】ｃ）実施例７５に記載のようにして、前段
の生成物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ、ｔｅｒ
ｔ−ブチル （Ｚ）−〔１−〔２−〔４−〔アミノ−ヒ
ドロキシイミノ−メチル〕−フェニル−カルバモイル〕
−アセチル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテ
ートを得た。 ｍ．ｐ．１６１〜１６３℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６２】ｄ）前段の生成物をギ酸で処理することに
より、（Ｚ）−〔１−〔２−〔４−〔アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル〕−フェニルカルバモイル〕−アセチ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸を無色結晶
として得た。 ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃、ＭＳ（ＩＳＮ）：３７７
（Ｍ−Ｈ）+
【０３６３】実施例１１３ エチル （Ｚ）−〔１−〔２−〔４−〔アミノ−ヒドロ
キシイミノ−メチル〕−フェニルカルバモイル〕−アセ
チル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート
（実施例１１２）を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にエタノ
ール／酢酸１５：１中で接触的に水素化することによ
り、エチル 〔１−〔２−〔４−〔アミノ−イミノ−メ
チル〕−フェニルカルバモイル〕−アセチル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテートを無色結晶として
得た。 ｍ．ｐ．１９１〜１９２℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６４】実施例１１４ エチル 〔１−〔２−〔４−〔アミノ−イミノ−メチ
ル〕−フェニルカルバモイル〕−アセチル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシ〕−アセテート（実施例１１３）を
０．２Ｎの水酸化ナトリウム溶液の存在下にエチル ク
ロロホルメートと反応させることにより、エチル （Ｅ
／Ｚ）−〔１−〔２−〔４−〔アミノ−エトキシカルボ
ニルイミノ−メチル〕−フェニルカルバモイル〕−アセ
チル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを
無色粉末として得た。 ｍ．ｐ．９６〜１０２℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３（Ｍ
＋Ｈ）+
【０３６５】実施例１１５ （Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−〔アミノ−ヒドロ
キシイミノ−メチル〕−ベンジルオキシ〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕酢酸をエタノール
でエステル化することにより、エチル （Ｚ）−（Ｓ）
−〔１−〔２−〔４−〔アミノ−ヒドロキシイミノ−メ
チル〕−ベンジルオキシ〕−プロピオニル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシ〕アセテートを無色結晶として得
た。 〔α〕D 20 ＝−２７．３°（ｃ＝１、エタノール）、
ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８
（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６６】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ）エチル Ｌ−（−）−ラクテートを酸化銀の存在に
おいて４−ブロモメチル−ベンゾニトリルとＤＭＦ溶液
中で反応させたのち、生成物を１Ｎの水酸化ナトリウム
溶液でケン化し、（Ｓ）−２−（４−シアノ−ベンジル
オキシ）−プロピオン酸を淡黄色油状物として得た。 ＭＳ（ＥＩ）：１６０（Ｍ−ＣＯＯＨ）+
【０３６７】ｂ）実施例１１２のｂ）、ｃ）およびｄ）
に記載の方法と同様にして、前段の生成物を反応させる
ことにより、（Ｚ）−（Ｓ）−〔１−〔２−〔４−〔ア
ミノ−ヒドロキシイミノ−メチル〕−ベンジルオキシ〕
−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸を得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６８】実施例１１６ 塩酸ヒドロキシルアミン１７０mg、ＤＭＳＯ１０．８ml
およびトリエチルアミン０．７１mlを２０℃で１０分間
攪拌し、〔１−〔４−（４−シアノ−フェニル）−４−
オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−
アセテート５７８mgで処理し、２０℃で２０時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を水および
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に溶
媒を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／アルコール９
６：４を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、エチル （Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−（ア
ミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−４−
オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−
アセテート３４３mgを得た。 ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃
【０３６９】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル 〔１−〔４−（４−シアノ−フ
ェニル）−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕−アセテート（実施例７７のａ））をギ酸
中５０℃で開裂し、〔１−〔４−（４−シアノ−フェニ
ル）−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕−酢酸とした。 ｍ．ｐ．１６０〜１６５℃
【０３７０】ｂ．５Ｎのエタノール性塩酸に加え、この
ものからエチル 〔１−〔４−（４−シアノ−フェニ
ル）−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕−アセテーを得た。 ｍ．ｐ．７９〜８３℃
【０３７１】実施例１１７ 実施例７９と同様にして、イソプロピル （ＲＳ）−
〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェ
ニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテート塩酸塩およびジ−
ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートから、イソプロピル
（ＲＳ）−〔１−〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２−
メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イ
ルオキシ〕−アセテートを樹脂状泡状物として得た。 ＭＳ：５１８（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３７２】実施例１１８ エチル （Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ
−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキ
ソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセ
テート２７９mg、ＤＭＳＯ２．８ml、塩酸ヒドロキシル
アミン１４０mgおよびトリエチルアミン０．２８mlを２
０℃で２日間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減
圧下に蒸発させた。残渣を、ヘキサン／アセトン１：２
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付すと、
エチル〔１−〔４−〔４−（Ｅ）／（Ｚ）−（アミノ−
ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−４−（Ｅ）
／（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−ブチリル〕−ピペリジン
−４−イルオキシ〕−アセテート２０７mgを樹脂状泡状
物として得た。 ＭＳ：４２１（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３７３】実施例１１９ エチル （Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ
−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキ
ソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセ
テート１９０mg、塩化メチレン３．８mlおよび酢酸無水
物０．０５mlを２０℃で４時間攪拌した。エタノール
０．２５mlを加えたのち、溶液をさらに２０分間攪拌
し、次いで溶媒を蒸発させた。エタノールから、エチル
（Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−（アセトキシイ
ミノ−アミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキソ−ブ
チリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート
１７０mgを得た。 ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃
【０３７４】実施例１２０ エチル （Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ
−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキ
ソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセ
テート１８０mg、アセトン３．５２mlおよびギ酸０．８
８mlを６０℃で２４時間攪拌した。反応混合物が乾燥状
態になるまで溶媒を蒸発させ、残渣を、塩化メチレン／
エタノール９７：３を用いたシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付した。エチル 〔１−〔４−〔４−（５，
５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−フェニル〕−４−オキソ−ブ
チリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート
１５２mgを泡状物として得た。 ＭＳ：４４５（５０、Ｍ＋Ｈ）
【０３７５】実施例１２１ 実施例１１６と同様にして、エチル （Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテートから、エチル （Ｒ）−（Ｅ）／（Ｚ）−〔１
−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキシ−イミノ−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得
た。 ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃、〔α〕D 20 ＝＋８３．２°
（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５％）
【０３７６】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルオキシ−アセ
テートをギ酸中でを開裂させることにより、４−ピペリ
ジニルオキシ−酢酸を得た。 ｍ．ｐ．＞２７０℃
【０３７７】ｂ．これを、５Ｎのエタノール性ＨＣｌ中
で、エチル ４−ピペリジニルオキシ−アセテートの塩
酸塩に転換した。 ｍ．ｐ．１０４〜１０６℃
【０３７８】ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノ
−フェニル）−３−オキソ−プロピオネートおよびイソ
ブチル （Ｒ）−２−トリフルオロメチルスルホニルオ
キシ−プロピオネートからナトリウム ビス−（トリメ
チルシリル）−アミドの存在下にテトラヒドロフラン中
で、イソブチル ２−（Ｒ）−３（Ｒ，Ｓ）−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−カルボニル−４−（４−シアノ−フェ
ニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチレートを得た。
【０３７９】ｄ．ギ酸中４５℃に加熱することにより、
このものからイソブチル （Ｒ）−４−（４−シアノ−
フェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチレートを得
た。 〔α〕D 20 ＝＋２１°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０３８０】ｅ．これを、水性ＴＨＦ中、水酸化リチウ
ムでケン化して、（Ｒ）−４−（４−シアノ−フェニ
ル）−２−メチル−４−オキソ酪酸にした。 ｍ．ｐ．１２５〜１２６℃、〔α〕D 20 ＝＋３７．４°
（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０３８１】ｆ．（Ｒ）−４−（４−シアノ−フェニ
ル）−２−メチル−４−オキソ−酪酸を、エチル ４−
ピペリジニルオキシ−アセテートの塩酸塩とカップリン
グさせることにより、エチル （Ｒ）−〔１−〔４−
（４−シアノ−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−
ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテー
トを得た。 ｍ．ｐ．９７〜９８℃、〔α〕D 20 ＝＋９１．８°（メ
タノール、ｃ＝０．５％）
【０３８２】実施例１２２ 実施例１１６と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル 〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートか
ら、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニ
ル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イル
オキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１８８℃
【０３８３】実施例１２３ ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）
−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−
ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート４３４mgを
塩化メチレン４．４mlおよびトリフルオロ酢酸４．４ml
に加えて２０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残
渣を水に溶解し、溶媒を再度蒸発させた。アセトニトリ
ルから、（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ
−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブ
チリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸トリフ
ルオロアセテート（１：１）３３２mgが結晶化した。 ｍ．ｐ．２１２℃、〔α〕D 20 ＝＋６９．０°（メタノ
ール、ｃ＝０．５％）
【０３８４】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．（Ｒ）−４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチ
ル−４−オキソ−酪酸をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−
４−イルオキシ−アセテートとカップリングさせること
により、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−〔１−〔４−（４
−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチ
リル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを
得た。 ｍ．ｐ．１４２℃、〔α〕D 20 ＝＋８３．２°（メタノ
ール、ｃ＝０．５％）
【０３８５】ｂ．硫化水素をピリジン／トリエチルアミ
ンに加えたものを用いて、このものからｔｅｒｔ−ブチ
ル （Ｒ）−〔１−〔２−メチル−４−オキソ−４−
（４−チオカルバモイル−フェニル）−ブチリル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを黄色樹脂状
物として得た。 ＭＳ：４４９（６３、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋７６．
４°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０３８６】ｃ．このものを、まずアセトン中のヨウ化
メチルで、次いでメタノール中の酢酸アンモニウムおよ
び酢酸で、最後にジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネー
トで塩化メチレンおよび炭酸ナトリウム水溶液中で、出
発原料に転換した。 ＭＳ：５３２（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６
４．４°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０３８７】実施例１２４ 実施例１１６と同様にして、エチル （ＲＳ）〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−３−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテートから、エチル （Ｅ）／（Ｚ）−（ＲＳ）−
〔１−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチ
ル）−フェニル〕−３−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを泡
状物として得た。 ＭＳ：４２０（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３８８】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．（ＲＳ）−４−（４−アミノ−フェニル）−３−メ
チル−４−オキソ−酪酸を、ザンドマイヤー反応にした
がって、（ＲＳ）−４−（４−シアノ−フェニル）−３
−メチル−４−オキソ−酪酸へ転換した。 ｍ．ｐ．１１０〜１１３℃
【０３８９】ｂ．このものを、エチル ４−ピペリジニ
ルオキシ−アセテートの塩酸塩とカップリングさせ、エ
チル （ＲＳ）〔１−〔４−（４−シアノ−フェニル）
−３−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセテートを得た。 ＭＳ：３８７（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３９０】実施例１２５ 実施例１１６と同様にして、ピリジン−３−イルメチル
（Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フェニル）−２
−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕−アセテートから、ピリジン−３−イルメ
チル （Ｒ）−（Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−
（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−
２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４
−イルオキシ〕−アセテートを樹脂状物として得た。 ＭＳ：４８３（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６
９．８°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０３９１】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−〔１−〔４−（４−シ
アノ−フェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートをギ
酸中で開裂し、（Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フ
ェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕−酢酸とした。 ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃、〔α〕D 20 ＝＋９１．６°
（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０３９２】ｂ．このものを、ピリジン中、ＤＣＣおよ
びｐＴＳＯＨの存在において、３−ピリジルメタノール
でエステル化し、ピリジン−３−イルメチル （Ｒ）−
〔１−〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−
４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１２３〜１２４℃、〔α〕D 20 ＝＋７７．６°
（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０３９３】実施例１２６ 実施例７８と同様にして、エチル （ＲＳ）−〔１−
〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
イミノ−メチル）−フェニル〕−３−メチル−４−オキ
ソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセ
テートから、エチル（ＲＳ）−〔１−〔４−〔４−（ア
ミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−３−メチル−４
−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕
−アセテートのトリフルオロ酢酸塩（１：１．９）を得
た。 ＭＳ：４０４（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３９４】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．エチル （ＲＳ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕−アセテートを、ピリジン／
トリエチルアミン中、硫化水素により、エチル （Ｒ
Ｓ）−〔１−〔３−メチル−４−オキソ−４−（４−チ
オカルバモイル−フェニル）−ブチリル〕−ピペリジン
−４−イルオキシ〕−アセテートへ転換した。 ＭＳ：３８６（０．５、Ｍ−Ｈ2 Ｓ）
【０３９５】ｂ．このものを、まずアセトン中のヨウ化
メチルで、次いでメタノール中の酢酸アンモニウム／酢
酸で、最後に塩化メチレン／水／炭酸ナトリウム溶液中
のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで、エチル
（ＲＳ）−〔１−〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−３
−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕−アセテートへ転換した。 ＭＳ：５０４（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３９６】実施例１２７ エチル （ＲＳ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）−フェニル〕−３−メチル−４−オキソ−
ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテー
トトリフルオロ酢酸塩２００mgを２５％塩酸２０mlに加
えて４時間攪拌した。反応混合物から減圧下に乾燥状態
まで溶媒を蒸発させ、残渣を水にとり、再度溶媒を乾燥
状態まで蒸発させた。（ＲＳ）−〔１−〔４−〔４−
（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−３−メチル
−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シ〕−酢酸の水和物（２：３）塩酸塩（８：９）１４４
mgを得た。 ｍ．ｐ．１７３〜１７５℃
【０３９７】実施例１２８ 実施例７９と同様にして、エチル （ＲＳ）−〔１−
〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕
−３−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセテートトリフルオロ酢酸塩およ
びイソブチルクロロホルメートから、エチル （ＲＳ）
−〔１−〔４−〔４−（イミノ−イソブトキシカルボニ
ルアミノ−メチル）−フェニル〕−３−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテートを泡状物として得た。 ＭＳ：５０４（１００、Ｍ＋Ｈ）
【０３９８】実施例１２９ 実施例７９と同様にして、エチル （Ｒ）−〔１−〔４
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２
−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕−アセテート酢酸塩／ヨージドおよびエチ
ル クロロホルメートから、エチル （Ｒ）−〔１−
〔４−〔４−（エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メ
チル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを樹
脂状物として得た。 ＭＳ：４７６（３６、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋７２．
６°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０３９９】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．エチル （Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フェ
ニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテートを、ピリジンおよ
びトリエチルアミン中、硫化水素により、エチル
（Ｒ）−〔１−〔２−メチル−４−オキソ−４−（４−
チオカルバモイル−フェニル）−ブチリル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシ〕−アセテートへ転換した。 ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃、〔α〕D 20 ＝＋８８．４°
（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４００】ｂ．ヨウ化メチルとアセトン溶液中で反応
させ、続いて酢酸アンモニウムおよび酢酸とメタノール
溶液中で反応させることにより、このものからエチル
（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート酢酸
塩／ヨージドを得た。
【０４０１】実施例１３０ 実施例１２９と同様にして、エチル （Ｒ）−〔１−
〔４−〔４−（イミノ−イソブトキシカルボニルアミノ
−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブ
チリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート
を調製した。 ＭＳ：５０４（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋７
０．２５°（メタノール、ｃ＝０．４％）
【０４０２】実施例１３１ 実施例１１６と同様にして、ピリジン−４−イルメチル
（Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フェニル）−２
−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕−アセテートから、ピリジン−４−イルメ
チル （Ｒ）−（Ｅ）／（Ｚ）−〔１−〔４−〔４−
（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−
２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４
−イルオキシ〕−アセテートを樹脂状物として得た。 ＭＳ：４８３（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋７
１．８°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４０３】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸および４−ピリジルメタノールから、ＤＣＣおよびｐ
ＴＳＯＨの存在下に得た。 ｍ．ｐ．９９〜１０４℃、〔α〕D 20 ＝＋６９．８°
（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４０４】実施例１３２ 実施例１１６と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ
Ｓ）−３−〔１−〔（Ｒ）−４−（４−シアノ−フェニ
ル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシアセトキシメチル〕−ピペリジン−
１−カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−
または（Ｚ）−（ＲＳ）−３−〔１−〔（Ｒ）−４−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニ
ル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシアセトキシメチル〕−ピペリジン−
１−カルボキシレートを得た。 ＭＳ：５８９（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６０
°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４０５】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸およびｔｅｒｔ−ブチル （ＲＳ）−３−（ヒドロキ
シメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレートから、
ＤＣＣおよびｐＴＳＯＨの存在下に得た。 ＭＳ：５５６（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋５６
°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４０６】実施例１３３ 実施例１２９に記載したようにして、エチル （Ｒ）−
〔１−〔４−〔４−（イミノ−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテートを調製した。 ＭＳ：４９０（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋７２
°（メタノール、ｃ＝０．４％）
【０４０７】実施例１３４ 実施例７８と同様にして、エチル （Ｒ）−〔１−〔４
−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミ
ノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−
ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテー
トから、エチル（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−
イミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキ
ソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセ
テートトリフルオロ酢酸塩を得た。 ｍ．ｐ．１８６℃、〔α〕D 20 ＝＋６７．４°（メタノ
ール、ｃ＝０．５％）
【０４０８】出発原料は、塩化メチレン／水／Ｎａ2 Ｃ
Ｏ3 中のエチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ
−イミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテート酢酸塩／ヨージドおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネートから得た。 ＭＳ：５０４（９１、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６６°
（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４０９】実施例１３５ エチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ
−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブ
チリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート
トリフルオロア酢酸塩２５９mg、ＤＭＦ３．９ml、トリ
エチルアミン０．１４mlおよび４−ニトロフェノキシカ
ルボニルオキシメチルベンゾエート１５９mgを室温で３
時間攪拌した。反応混合物から減圧下に乾燥状態まで溶
媒を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／イソプロパノ
ール１９：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーに付し、エチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（ベン
ゾイルオキシメトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテート２２
３mgを得た。 ＭＳ：５８２（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６
７．４°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４１０】沸騰ベンゼン中のヨードメチル ４−ニト
ロフェニル カーボネートおよび安息香酸銀から、４−
ニトロフェニルカルボニルオキシメチル ベンゾエート
を得ることができた。
【０４１１】実施例１３６ 実施例１３５に記載したようにして、エチル （Ｒ）−
〔１−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェ
ニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテートトリフルオロ酢酸
塩および４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル
ピバレートから、エチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４
−（イミノ−ピバロイルオキシメトキシカルボニルアミ
ノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−
ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテー
トを泡状物として得た。 ＭＳ：５６２（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６
０．８°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４１２】沸騰ベンゼン中のヨードメチル ４−ニト
ロフェニル カーボネートおよびピバリン酸銀から、４
−ニトロフェニルカルボニルオキシメチル ピバレート
を得ることができた。
【０４１３】実施例１３７ 実施例１１６と同様にして、２−（ピリジン−２−イ
ル）−エチル （Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フ
ェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕−アセテートから、２−（ピ
リジン−２−イル）−エチル （Ｒ）−（Ｅ）／（Ｚ）
−〔１−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メ
チル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得
た。 ＭＳ：４９７（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６７
°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４１４】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸および２−（ピリジン−２−イル）−エタノールか
ら、ＤＣＣおよびｐＴＳＯＨの存在下に得た。 ＭＳ：４６４（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋７
２．８°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４１５】実施例１３８ 実施例１１６と同様にして、２−（ピリジン−３−イ
ル）−エチル （Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フ
ェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕−アセテートから、２−（ピ
リジン−３−イル）−エチル （Ｒ）−（Ｅ）／（Ｚ）
−〔１−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メ
チル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得
た。 ＭＳ：４９７（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６
５．８°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４１６】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸および２−（ピリジン−３−イル）−エタノールか
ら、ＤＣＣおよびｐＴＳＯＨの存在下に得た。 ＭＳ：４６４（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋７
０．８°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４１７】実施例１３９ 実施例７８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−
または（Ｚ）−（ＲＳ）−３−〔１−〔（Ｒ）−４−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニ
ル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシアセトキシメチル〕−ピペリジン−
１−カルボキシレートから、（ＲＳ）−ピペリジン−３
−イル−メチル （Ｅ）または（Ｚ）−（Ｒ）−〔１−
〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−
フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートのトリフルオ
ロ酢酸塩（１：２）を得た。 ＭＳ：４８９（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋４
５．７５°（メタノール、ｃ＝０．４％）
【０４１８】実施例１４０ 実施例１１６と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）
−４−〔〔１−〔４−（４−（シアノ−フェニル）−２
−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕アセトキシメチル〕−ピペリジン−１−カ
ルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−また
は（Ｚ）−（Ｒ）−４−〔１−〔４−〔４−（アミノ−
ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル
−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シアセトキシ−メチル〕−ピペリジン−１−カルボキシ
レートを得た。 ＭＳ：５８９（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋５
８．６°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４１９】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）
−ピペリジン−１−カルボキシレートから、ＤＣＣおよ
びｐＴＳＯＨの存在下に得た。 ＭＳ：５５６（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６
３．３°（メタノール、ｃ＝０．３％）
【０４２０】実施例１４１ 実施例７８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−
または（Ｚ）−（Ｒ）−４−〔１−〔４−〔４−（アミ
ノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−メ
チル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イル
オキシアセトキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボキ
シレートから、ピペリジン−４−イル−メチル （Ｅ）
または（Ｚ）−（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−
ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル
−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シ〕−アセテートトリフルオロ酢酸塩（１：３）を得
た。 ＭＳ：４８９（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋４
１．５°（メタノール、ｃ＝０．４％）
【０４２１】実施例１４２ 実施例１１６と同様にして、２−（ピリジン−４−イ
ル）−エチル （Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フ
ェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕−アセテートから、２−（ピ
リジン−４−イル）−エチル （Ｅ）／（Ｚ）−（Ｒ）
−〔１−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メ
チル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得
た。 ＭＳ：４９７（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６７
°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４２２】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸および２−（ピリジン−４−イル）−エタノールか
ら、ＤＣＣおよびｐＴＳＯＨの存在下に得た。
【０４２３】実施例１４３ 実施例１１６と同様にして、（Ｒ）−１−フェニル−エ
チル （Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フェニル）
−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセテートから、（Ｒ）−１−フェ
ニル−エチル（Ｅ）／（Ｚ）−（Ｒ）−〔１−〔４−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニ
ル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．９４℃、〔α〕D 20 ＝＋１１１．６°（メタノ
ール、ｃ＝０．５％）
【０４２４】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸および（Ｒ）−１−フェニル−エタノールから、ＤＣ
ＣおよびｐＴＳＯＨの存在下に得た。 〔α〕D 20 ＝＋９６．６°（メタノール、ｃ＝０．５
％）
【０４２５】実施例１４４ 実施例１１６と同様にして、（Ｓ）−１−フェニル−エ
チル （Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フェニル）
−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセテートから、（Ｓ）−１−フェ
ニル−エチル（Ｅ）／（Ｚ）−（Ｒ）−〔１−〔４−
〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニ
ル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジ
ン−４−イルオキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１２７℃、〔α〕D 20 ＝＋３２．８°（メタノ
ール、ｃ＝０．５％）
【０４２６】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸および（Ｓ）−１−フェニル−エタノールから、ＤＣ
ＣおよびｐＴＳＯＨの存在下に得た。 ｍ．ｐ．９８℃、〔α〕D 20 ＝＋３３．８°（メタノー
ル、ｃ＝０．５％）
【０４２７】実施例１４５ 実施例１１６と同様にして、（Ｓ）−１−（ピリジン−
４−イル）−エチル（Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ
−フェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−
ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートから、
（Ｓ）−１−（ピリジン−４−イル）−エチル （Ｅ）
／（Ｚ）−（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−ヒド
ロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４
−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕
−アセテートを得た。 〔α〕D 20 ＝＋４１°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４２８】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸および（Ｓ）−１−（４−ピリジル）−エタノールか
ら、ＤＣＣおよびｐＴＳＯＨの存在下に得た。 ｍ．ｐ．１１５℃、〔α〕D 20 ＝＋４５．８°（メタノ
ール、ｃ＝０．５％）
【０４２９】実施例１４６ 実施例１１６と同様にして、（Ｒ）−１−（ピリジン−
４−イル）−エチル（Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ
−フェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−
ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートから、
（Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）−エチル （Ｅ）
／（Ｚ）−（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（アミノ−ヒド
ロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４
−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕
−アセテートを得た。 ＭＳ：４９７（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋９
６．８°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４３０】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸および（Ｒ）−１−（４−ピリジル）−エタノールか
ら、ＤＣＣおよびｐＴＳＯＨの存在下に得た。 ｍ．ｐ．１１５℃、〔α〕D 20 ＝＋１１２．４°（メタ
ノール、ｃ＝０．５％）
【０４３１】実施例１４７ 実施例１１６と同様にして、メチル （Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテートから、メチル （Ｅ）／（Ｚ）−（Ｒ）−〔１
−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）
−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−
ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃、〔α〕D 20 ＝＋８６°（メ
タノール、ｃ＝０．５％）
【０４３２】出発原料は、ピリジン中の（Ｒ）−〔１−
〔４−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢
酸およびメタノールから、ＤＣＣおよびｐＴＳＯＨの存
在下に、ジシクロヘキシル尿素との（２：１）付加物と
して得た。 ｍ．ｐ．１０１℃、〔α〕D 20 ＝＋７６．２°（メタノ
ール、ｃ＝０．５％）
【０４３３】実施例１４８ 実施例７９と同様にして、メチル （Ｒ）−〔１−〔４
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２
−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕−アセテート酢酸塩／ヨージドおよびメチ
ル クロロホルメートから、メチル （Ｒ）−〔１−
〔４−〔４−（イミノ−メトキシカルボニルアミノ−メ
チル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得
た。 ＭＳ：４４８（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋７
５．４°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４３４】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．メチル （Ｒ）−〔１−〔４−（４−シアノ−フェ
ニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテート、ピリジンおよび
トリエチルアミン中の硫化水素により、メチル （Ｒ）
−〔１−〔２−メチル−４−オキソ−４−（４−チオカ
ルバモイル−フェニル）−ブチリル〕−ピペリジン−４
−イルオキシ〕−アセテートへ転換した。 ｍ．ｐ．１７２〜１７７℃
【０４３５】ｂ．このものから、アセトン中のヨウ化メ
チルとで反応させ、続いてメタノール中の酢酸アンモニ
ウムおよび酢酸と反応させ、メチル （Ｒ）−〔１−
〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕
−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセテート酢酸塩／ヨージドを得
た。
【０４３６】実施例１４９ 実施例７９と同様にして、メチル （Ｒ）−〔１−〔４
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２
−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−
イルオキシ〕−アセテート酢酸塩／ヨージドおよびエチ
ル クロロホルメートから、メチル （Ｒ）−〔１−
〔４−〔４−（エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メ
チル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートを得
た。 ＭＳ：４６２（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６６
°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４３７】実施例１５０ ピリジン−３−イルメチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４
−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−（イソブト
キシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ア
ミノ）−メチル〕−フェニル〕−２−メチル−４−オキ
ソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセ
テート及びピリジン−３−イルメチル（Ｒ）−〔１−
〔４−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
アミノ）−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル〕−
フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピ
ペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートとの混合物２
１４mgを塩化メチレン１．２mlおよびトリフルオロ酢酸
１．２mlに加えて２０℃で２時間攪拌した。溶剤を減圧
下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、希釈ＮａＨ
ＣＯ3 溶液、水およびＮａＣｌ飽和溶液で続いて洗浄
し、乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させた。ピリジン−３
−イルメチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（イミノ−
イソブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル〕
−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−
４−イルオキシ〕−アセテートを泡状物として得た。 ＭＳ：５６７（１００、Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋６１
°（メタノール、ｃ＝０．２％）
【０４３８】出発原料は以下のようにして調製した。 ａ．エチル （Ｒ）−〔１−〔４−〔４−（イミノ−イ
ソブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル〕−
２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４
−イルオキシ〕−アセテートを、アセトニトリル中、４
−ジメチルアミノピリジンの存在下に、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル ジカーボネートにより、エチル（Ｒ）−〔１−
〔４−〔４−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−
（イソブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−アミノ）−メチル〕−フェニル〕−２−メチル−
４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキ
シ〕−アセテート及びエチル （Ｒ）−〔１−〔４−
〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミ
ノ）−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル〕−フェ
ニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセテートとの混合物へ転換
した。
【０４３９】ｂ．水性ＴＨＦ中、ＬｉＯＨでケン化する
ことにより、このものから（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−
〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−（イソブトキ
シカルボニル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミ
ノ）−メチル〕−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ
−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸及
び（Ｒ）−〔１−〔４−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−アミノ）−イソブトキシカルボニルイ
ミノ−メチル〕−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ
−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸と
の混合物を得た。
【０４４０】ｃ．このものを、ピリジン中、３−ヒドロ
キシメチルピリジン、ＤＣＣおよびｐ−ＴｓＯＨによ
り、ピリジン−３−イルメチル （Ｒ）−〔１−〔４−
〔４−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−（イソ
ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
アミノ）−メチル〕−フェニル〕−２−メチル−４−オ
キソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ア
セテート及びピリジン−３−イルメチル （Ｒ）−〔１
−〔４−〔４−〔（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−アミノ）−イソブトキシカルボニルイミノ−メチル〕
−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−
ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセテートとの混合物
へ転換した。
【０４４１】実施例１５１ 実施例７９と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル （ＲＳ）−３
−〔〔１−〔（Ｒ）−４−〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセトキシメチ
ル〕−ピペリジン−１−カルボキシラート 酢酸塩／ヨ
ージド及びメチル クロロホーマートから、ｔｅｒｔ−
ブチル （ＲＳ）−３−〔〔１−〔（Ｒ）−４−〔４−
（イミノ−メトキシカルボニル−アミノメチル）−フェ
ニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕−アセトキシメチル〕−ピペリ
ジン−１−カルボキシラートを得た。ＭＳ：６３１（１
００，Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋５７．２°（メタノー
ル、ｃ＝０．５％）
【０４４２】 出発原料は、以下のようにして得ることができた。ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル （ＲＳ）−３−〔１−〔（Ｒ）−４
−（シアノフェニル）−２−メチル−４−オキソ−ブチ
リル〕−ピペリジン−４−イルオキシ−アセトキシメチ
ル−ピペリジン−１−カルボキシラートを、ピリジン中
Ｈ2 Ｓ及びトリエチルアミンで、ｔｅｒｔ−ブチル
（ＲＳ）−３−〔〔１−〔（Ｒ）−２−メチル−４−オ
キソ−４−（４−チオカルバモイル−フェニル）−ブチ
リル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセトキシメ
チル〕−ピペリジン−１−カルボキシラートへ変換し
た。ＭＳ：５９０（１００，Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋
５８．８°（メタノール、ｃ＝０．５％）
【０４４３】ｂ）アセトン中メチルヨージドとの反応、
次いでメタノール中アンモニウムアセタート及び酢酸と
の反応により、ｔｅｒｔ−ブチル （ＲＳ）−３−
〔〔１−〔（Ｒ）−４−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセトキシメチ
ル〕−ピペリジン−１−カルボキシラート 酢酸塩／ヨ
ージドを得た。
【０４４４】実施例１５２ 実施例７９と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル （ＲＳ）−３
−〔〔１−〔（Ｒ）−４−〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセトキシメチ
ル〕−ピペリジン−１−カルボキシラート 酢酸塩／ヨ
ージド及びメチル クロロホーマートから、ｔｅｒｔ−
ブチル （ＲＳ）−３−〔〔１−〔（Ｒ）−４−〔４−
（エトキシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フ
ェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕−アセトキシメチル〕−ピペ
リジン−１−カルボキシラートを得た。ＭＳ：６４５
（１００，Ｍ＋Ｈ）、〔α〕D 20 ＝＋５６．２°（メタ
ノール、ｃ＝０．５％）
【０４４５】実施例１５３ 実施例７９と同様に、エチル （Ｒ）−〔１−〔４−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２−
メチル−４−オキソ−ブチリル〕−ピペリジン−４−イ
ルオキシ〕−アセタート 酢酸塩／ヨージド及びメチル
クロロホーマートから、エチル （Ｒ）−〔１−〔４
−〔４−（イミノ−メトキシカルボニル−アミノ−メチ
ル）−フェニル〕−２−メチル−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセタートを得
た。
【０４４６】実施例１５４ 実施例１１６と同様に、エチル 〔４−〔４−（４−シ
アノ−フェニル）−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキ
シ〕−アセタートから、エチル （Ｅ）／（Ｚ）−〔４
−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）
−フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕
−アセタートを得た。ｍ．ｐ．１７４−１７５℃
【０４４７】実施例１５５ 実施例１１６と同様に、エチル （ＲＳ）−〔４−〔４
−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−４−オキソ
−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタートから、エチル
（Ｅ）／（Ｚ）−〔４−〔４−〔４−（アミノ−ヒド
ロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチル−４
−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタートを得
た。ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃
【０４４８】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）エチル 〔４−（１−オキソ−プロピル）−フェノ
キシ〕−アセタート及び臭素から、エチル （ＲＳ）−
〔４−（２−ブロモ−１−オキソ−プロピル）−フェノ
キシ〕−アセタートを得た。ｍ．ｐ．７２〜７６℃
【０４４９】ｂ）アセトン中、ナトリウム ビス（トリ
メチルシリル）−アミドの存在下にｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオ
ナートで、この化合物を、エチル 〔４−〔３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−シアノベンゾイ
ル）−２−メチル−プロピオニル〕−フェノキシ〕−ア
セタート（ラセミ体のジアステレオマ−混合物）へ変換
した。ＭＳ：４０６（１．７，Ｍ−ＣＯＯＣ2 Ｈ5 ）
【０４５０】ｃ）この化合物から、ギ酸中で、エチル
（ＲＳ）−〔４−〔４−（４−シアノ−フェニル）−２
−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−ア
セタートを得た。ｍ．ｐ．１１７〜１２３℃
【０４５１】実施例１５６ エチル 〔４−〔４−（４−シアノ−フェニル）−４−
オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタート３５６
mgを、２０℃で０．１N エタノール性ヒドロキシルアミ
ン２０ml中で４日間撹拌した。反応混合物を、真空下に
濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄
した。この酢酸エチル溶液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真
空下で濃縮した。ＣＨ2 Ｃｌ2 −エタノール（９８：
２）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより、エチ
ル 〔４−〔（Ｅ）／（Ｚ）−４−〔（Ｅ）／（Ｚ）−
４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニ
ル〕−１−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−ブチリル〕
−フェノキシ〕−アセタート１１１mgを得た。ｍ．ｐ．
１８０〜１８１℃
【０４５２】実施例１５７ 〔４−〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキソ−ブ
チリル〕−フェノキシ〕−酢酸８４mg及びギ酸１．７ml
を、２０℃で７時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留
去し、残留物を水にとり、再度溶媒を留去した。固体残
留物を水に懸濁し、アンモニアでｐＨを８に調整し、吸
引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。〔４−〔４−（アミ
ノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキソ−ブチ
リル〕−フェノキシ〕−酢酸５０mgを得た。ｍ．ｐ．２
８４℃
【０４５３】出発原料は、以下のようにして得ることが
できた。 ａ）エチル 〔４−〔４−〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル〕−フェニル）−４−オキソ−ブチリル〕−フェノ
キシ〕−アセタートを、ＣＨ2 Ｃｌ2 及び水（１：１）
中で、Ｎａ2 ＣＯ3 の存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボナートで、エチル 〔４−〔４−〔４−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−
フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−
アセタートへ変換した。ｍ．ｐ．１６４℃
【０４５４】ｂ）エタノール中、ＮａＯＨでのケン化に
より、この化合物から〔４−〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニ
ル〕−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−酢酸を
得た。ｍ．ｐ．２８４℃（分解）
【０４５５】実施例１５８ 塩酸ヒドロキシアミン２７８mg、ＤＭＳＯ４ml及びトリ
エチルアミン０．５６mlを、２０℃で１０分間撹拌し
た。エチル 〔４−〔４−（４−シアノ−フェニル）−
４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタート１
４６mgを加えた後、この混合物を２０℃で３日間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。ＣＨ2 Ｃｌ2 −エタノ
ール（９：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーに
より、エチル 〔４−〔４−〔４−（アミノ−ヒドロキ
シイミノ−メチル）−フェニル〕−１，４−ビス−ヒド
ロキシイミノ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタート
（すべてオキシム：Ｅ又はＺ）４２mgを得た。ｍ．ｐ．
２１０℃（分解）
【０４５６】実施例１５９ 実施例１１６と同様に、エチル （ＲＳ）−〔４−〔２
−（２−アセトキシ−エチル）−４−（４−シアノ−フ
ェニル）−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−ア
セタートから、エチル （Ｅ／Ｚ）−（ＲＳ）−〔４−
〔２−（２−アセトキシ−エチル）−４−〔４−（アミ
ノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−４−オ
キソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタートを、無色
樹脂として得た。ＭＳ：４８５（１００，Ｍ＋Ｈ）
【０４５７】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）アセトン中Ｋ2 ＣＯ3 の存在下に、４−ヒドロキシ
−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ブタン−１−オ
ン及びエチル ブロモアセタートから、エチル〔４−
（４−ヒドロキシ−ブチリル）−フェノキシ〕−アセタ
ートを得た。ｍ．ｐ．６４〜６６℃
【０４５８】ｂ）この化合物から、ピリジン中酢酸無水
物で、エチル 〔４−（４−アセトキシ−ブチリル）−
フェノキシ〕−アセタートを得た。ｍ．ｐ．９４〜９６
℃
【０４５９】ｃ）この化合物から、酢酸中臭素で、エチ
ル 〔４−（４−アセトキシ−２−ブロモ−ブチリル）
−フェノキシ〕−アセタートを得た。
【０４６０】ｄ）後者を、アセトン中ナトリウム ビス
−（トリメチルシリル）−アミドの存在下にｔｅｒｔ−
ブチル ３−（４−シアノ−フェニル）−３−オキソ−
プロピオナートで、ｔｅｒｔ−ブチル ５−アセトキシ
−２−（４−シアノ−ベンゾイル）−３−（４−エトキ
シカルボニルメトキシ−ベンゾイル）−ペンタノアート
（ラセミ体のジアステレオマ−混合物）へ変換した。Ｍ
Ｓ：４７８（０．２，Ｍ−ＣＯ2 Ｅｔ）
【０４６１】ｅ）この化合物をギ酸中で４０℃まで加熱
し、次いでクロマトグラフィーにより精製して、エチル
（ＲＳ）−〔４−〔２−（２−アセトキシ−エチル）
−４−（４−シアノ−フェニル）−４−オキソ−ブチリ
ル〕−フェノキシ〕−アセタートを得た。ｍ．ｐ．１０
２〜１０４℃
【０４６２】実施例１６０ エチル （ＲＳ）−〔４−〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニ
ル〕−２−メチルー４−オキソ−ブチリル〕−フェノキ
シ〕−アセタート４２５mgを、酢酸４０ml中で４０℃に
２．５時間加熱した。反応混合物を真空下に溶媒を蒸発
させ乾固した。酢酸エチルから酢酸塩（１：１）とし
て、エチル （ＲＳ）−〔４−〔４−〔４−（アミノ−
イミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチルー４−オキ
ソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタート２３９mgを
得た。ｍ．ｐ．１９８℃
【０４６３】出発原料は、以下のようにして得ることが
できた。 ａ）エチル （ＲＳ）−〔４−〔４−（４−シアノ−フ
ェニル）−２−メチルー４−オキソ−ブチリル〕−フェ
ノキシ〕−アセタートを、ピリジン中のＨ2 Ｓ及びトリ
エチルアミンで、エチル （ＲＳ）−〔４−〔２−メチ
ル−４−オキソ−４−（４−チオカルバモイル−フェニ
ル）−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタートへ変換し
た。ｍ．ｐ．１１２〜１１３℃
【０４６４】ｂ）この化合物を、先ずアセトン中のメチ
ルヨージドで、次いでメタノール中酢酸アンモニウム及
び酢酸で、最後にメチレンクロリド／水／Ｎａ2 ＣＯ3
中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナートで、エチル
（ＲＳ）−〔４−〔４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−
２−メチル−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−
アセタートを得た。ＭＳ：４９７（１００，Ｍ＋Ｈ）
【０４６５】実施例１６１ 実施例７９と同様に、エチル （ＲＳ）−〔４−〔４−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−２−
メチル−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセ
タート及びイソブチル クロロホーマートから、エチル
（ＲＳ）−〔４−〔４−〔４−（イミノ−イソブトキ
シカルボニルアミノ−メチル）−フェニル〕−２−メチ
ル−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセター
トを樹脂として得た。ＭＳ：４９７（１００，Ｍ＋Ｈ）
【０４６６】実施例１６２ 実施例１６０と同様に、エチル （ＲＳ）−〔４−〔２
−（２−アセトキシ−エチル）−４−〔４−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェ
ニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセ
タートから、エチル （ＲＳ）−〔４−〔２−（２−ア
セトキシ−エチル）−４−〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル）−フェニル〕−４−オキソ−ブチリル〕−フェノ
キシ〕−アセタートを酢酸塩として得た。ｍ．ｐ．１８
３℃
【０４６７】出発原料は、以下のようにして得ることが
できた。 ａ）エチル （ＲＳ）−〔４−〔２−（２−アセトキシ
−エチル）−４−（４−シアノ−フェニル）−４−オキ
ソ−ブチリル〕−フェノキシ〕−アセタートからピリジ
ン中のＨ2 Ｓ及びトリエチルアミンで、エチル （Ｒ
Ｓ）−〔４−〔２−（２−アセトキシ−エチル）−４−
オキソ−４−（４−チオカルバモイル−フェニル）−ブ
チリル〕−フェノキシ〕−アセタートを得た。ＭＳ：５
０８（１００，Ｍ＋Ｎａ）
【０４６８】ｂ）この化合物を、先ずアセトン中のメチ
ルヨージドで、次いでメタノール中酢酸アンモニウム及
び酢酸で、最後にメチレンクロリド／水／Ｎａ2 ＣＯ3
中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナートで、エチル
（ＲＳ）−〔４−〔２−（２−アセトキシ−エチル）
−４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ
−イミノ−メチル）−フェニル〕−４−オキソ−ブチリ
ル〕−フェノキシ〕−アセタートを得た。ＭＳ：５６９
（１００，Ｍ＋Ｈ）
【０４６９】実施例１６３ ジクロロメタン１０ml中のエチル （Ｚ）−（Ｓ）−
〔４−〔２−〔４−（アミノ−ヒドロキシイミノ−メチ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シ〕−アセタート４１３mg及び４−メチルモルホリン１
２０mgを、０℃でジクロロメタン１０ml中のトリホスゲ
ン９８mgで処理し、室温で２時間撹拌した。この反応溶
液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル
に懸濁し、吸引濾過した。エチル （Ｓ）−〔４−〔２
−〔４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタート５０mgを
得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７０】実施例１６４ ジクロロメタン２ml中のＳ−エチル−クロロチオホーマ
ート１２０mgの溶液を、ジクロロメタン１０ml及び飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液１０ml中のエチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノーメチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕フェノキシアセタートのトリフル
オロ酢酸塩６５０mgの懸濁液に加え、この混合物を室温
で４７時間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、
ジクロロメタン相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残
留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル１：２）により、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−エチルスルファニルカルボニルイミノ
ーメチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕フェ
ノキシ〕−アセタート２３０mgを得た。〔α〕D 20 ＝＋
７５．１°（ｃ＝０．７，クロロホルム）
【０４７１】実施例１６５ テトラヒドロフラン１０ml中のエチル （Ｓ）−４−
〔２−〔４−（アミノ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ
チルシラニルオキシ−エトキシカルボニルイミノ）−メ
チル〕−ベンゾイル−アミノ〕−プロピオニル〕−フェ
ノキシ〕−アセタート１９０mgを、−２０℃でテトラブ
チルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中の
１M ）０．３mlで処理し、室温で２時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルで処理し、水で抽出し、乾燥し、濃
縮した。残留物の、シリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル／５％エタノール）により、エチル （Ｓ）−
４−〔２−〔４−〔アミノ−（２−ヒドロキシ−エトキ
シカルボニルイミノ）−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕フェノキシ〕−アセタート５６mgを得
た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７２】出発原料は、以下のようにして得ることが
できた。ジクロロメタン４ml中に溶解したトリホスゲン
９８mgを、０℃でジクロロメタン８ml中の２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エタノール２
３０mg及び４−メチルモルホリン１０１mgの溶液に加
え、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この
反応溶液をジクロロメタン１０ml及び飽和Ｎａ2 ＣＯ3
溶液１０ml中のエチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（ア
ミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミノ〕−プロピ
オニル〕−フェノキシアセタートのトリフルオロ酢酸塩
５１０mgの懸濁液に加えた。室温で１０分撹拌した後、
相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル１：２）により、エチル （Ｓ）−〔４−〔２
−〔４−〔（アミノ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチ
ルシラニルオキシ−エトキシカルボニルイミノ）−メチ
ル〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキ
シ〕−アセタート２００mgを得た。Ｒｆ＝０．７３（酢
酸エチル）
【０４７３】実施例１６６ 実施例１６５ａ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル−ア
ミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートの
トリフルオロ酢酸塩５１１mg及び２−アセトキシエタノ
ール１０４mgから、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル１：４）の後にエチル （Ｓ）−４
−〔２−〔４−（２−アセトキシ−エトキシ−カルボニ
ルイミノ）−アミノ−メチル〕−ベンゾイル−アミノ〕
−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタート７５mgを
得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７４】実施例１６７ 実施例１６５ａ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル−ア
ミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートの
トリフルオロ酢酸塩５１１mg及び２−ヒドロキシ−エチ
ル プロピオナート１１８mgから、シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：４）の後に、
（Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−エトキシ−カルボニ
ルメトキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エ
チルカルバモイル〕−フェニル〕−イミノ−メチルカル
バモイルオキシ〕−エチル プロピオナート１７５mgを
得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７５】実施例１６８ 実施例１６５ａ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートのト
リフルオロ酢酸塩５１１mg及び２−ヒドロキシ−エチル
イソブチラート１３２mgから、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）の後に、
（Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−エトキシ−カルボニ
ルメトキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エ
チルカルバモイル〕−フェニル〕−イミノ−メチルカル
バモイルオキシ〕−エチル ２−メチルプロピオナート
４２mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７６】実施例１６９ 実施例１６５ａ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートのト
リフルオロ酢酸塩５１１mg及び２−ヒドロキシ−エチル
メタクリラート１３０mgから、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：３）の後に、
（Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−エトキシ−カルボニ
ルメトキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エ
チルカルバモイル〕−フェニル〕−イミノ−メチルカル
バモイルオキシ〕−エチル ２−メチル−アクリラート
１６０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７７】実施例１７０ 実施例１６５ａ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートのト
リフルオロ酢酸塩５１１mg及び２−ヒドロキシ−エチル
ベンゾアート１６６mgから、シリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）の後に、（Ｓ）
−２−〔〔４−〔２−（４−エトキシ−カルボニルメト
キシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカ
ルバモイル〕−フェニル〕−イミノ−メチルカルバモイ
ルオキシ〕−エチル ベンゾアート１３０mgを得た。Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：５９０（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７８】実施例１７１ 実施例１６５ａ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル−ア
ミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートの
トリフルオロ酢酸塩５１１mg及び２−ヒドロキシ−エチ
ル ２−アセトキシベンゾアート２２４mgから、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：
４）の後に、（Ｓ）−２−〔〔４−〔２−（４−エトキ
シ−カルボニルメトキシ−フェニル）−１−メチル−２
−オキソ−エチルカルバモイル〕−フェニル〕−イミノ
−メチルカルバモイルオキシ〕−エチル ２−アセトキ
シベンゾアート２１０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６４
８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７９】実施例１７２ 実施例１６５ａ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル−ア
ミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートの
トリフルオロ酢酸塩５１１ｍｇ及び酢酸 ２−ヒドロキ
シ−エチルアミド１０３mgから、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）の後に、エチル（Ｓ）−〔４−
〔２−〔４−〔（２−アセチルアミノ−エトキシカルボ
ニルイミノ）−アミノ−メチル〕−ベンゾイルアミノ〕
−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタ−ト５４mgを
得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８０】実施例１７３ ジクロロメタン５ml及びテトラヒドロフラン５ml中のエ
チル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミノ−メ
チル）−ベンゾイル−アミノ〕−プロピオニル〕−フェ
ノキシアセタートのトリフルオロ酢酸塩２６３mg、４−
ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル アセター
ト２１４mg及び４−メチルモルホリン１６５mlの懸濁液
を室温で１６時間撹拌した。残留物のシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：４）の後に、
エチル （Ｓ）−４−〔２−〔４−（アセトキシメトキ
シカルボニルイミノ−アミノ−メチル）−ベンゾイル−
アミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタート
１９３mgを得た。〔α〕D 20 ＝＋６５．０°（ｃ＝０．
６，クロロホルム）
【０４８１】実施例１７４ 実施例１６５ａ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−〔２
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゾイル−ア
ミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートの
トリフルオロ酢酸塩２５０mg及びエチル （Ｓ）−ラク
タート１０４mgから、シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル１：２）の後に、メチル
（Ｓ）−２−〔〔４−〔（Ｓ）−２−（４−エトキシカ
ルボニルメトキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキ
ソ−エチルカルバモイル〕−フェニル〕−イミノ−メチ
ルカルバモイルオキシ〕−プロピオナート１６０mgを得
た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８２】実施例１７５ 実施例３１と同様に、メチル １−（８−シアノ−５−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾキサアゼピン−４−イルアセチル）−ピペリジン−４
−イルオキシアセタート３８０mgから、酢酸アンモンと
反応させ、反応溶液を濃縮し、エーテルで沈殿させて、
メチル １−〔８−（アミノ−イミノ−メチル）−５−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾキサアゼピン−４−イルアセチル〕−ピペリジン−４
−イルオキシアセタートの酢酸塩１３０mgを得た。ＭＳ
（ＩＳＰ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８３】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）ジクロロメタン２５ml及びジメチルホルムアミド２
５ml中の４−シアノサルチル酸１．６３g 及びＮ−ヒド
ロキシサクシンイミド１．２６g の溶液を、０℃でジシ
クロヘキシルカルボジイミド２．０６g で処理し、０℃
で１６時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過で分離した。母
液に、トリエチルアミン１．４ml及びＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．
３８g を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反
応溶液を濃縮し、残留物のシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）により、ｔｅｒｔ−
ブチル 〔（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイ
ル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−アセタ
ート４７５mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１（Ｍ＋
Ｈ）+
【０４８４】ｂ）トラヒドロフラン５ml中のジエチル
アゾジカルボキシラート３７８mgを、０℃でテトラヒド
ロフラン１０ml中のｔｅｒｔ−ブチル 〔（４−シアノ
−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−（２−ヒドロキシ−
エチル）−アミノ〕−アセタート４６４mg及びトリフェ
ニルホスフィン５７０mgの溶液に加え、この混合物を室
温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物のシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：
１）により、ｔｅｒｔ−ブチル ８−シアノ−５−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキ
サアゼピン−４−イル−アセタート３００mgを得た。Ｍ
Ｓ（ＥＩ）：２４６（Ｍ−５６）
【０４８５】ｃ）工程の生成物３００mgのエステル基の
開裂を、室温ジクロロメタン４ml及びトリフルオロ酢酸
２ml中で行なった。この溶液を濃縮し、残留物をエーテ
ルとともに吸引濾過により分離し、ジメチルホルムアミ
ド５０mlに溶解し、４−メチルモルホリン２９２mg、Ｏ
−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファー
ト５９７mg及び４−ピペリジンオキシアセタート塩酸塩
３３０mgで処理した。室温で１６時間撹拌した後に、こ
の溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、有機相を
１M ＫＨＳＯ4 溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、
濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル）により、メチル １−（８−シアノ−５−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
キサアゼピン−４−イルアセチル）−ピペリジン−４−
イルオキシアセタート４００mgを得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８６】実施例１７６ Ａ） エチル （Ｓ）−〔１−〔２−（８−シアノ−５
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ
ンゾキサアゼピン−４−イル）−プロピオニル〕−ピペ
リジン−４−イルオキシ〕アセタート３５０mgを、硫化
水素、メチルヨージド及び酢酸アンモンと反応させ、シ
リル化シリカゲルＲＰ１８でクロマトグラフィの後に、
エチル （Ｓ）−〔１−〔２−〔８−（アミノ−イミノ
−メチル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，４−ベンゾキサアゼピン−４−イル〕−プロピ
オニル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセタート
のトリフルオロ酢酸塩１６３mgを得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８７】Ｂ）ジクロロメタン３ml及び飽和ＮａＣＯ
3 溶液３ml中のエチル （Ｓ）−〔１−〔２−〔８−
（アミノ−イミノ−メチル）−５−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサアゼピン−
４−イル〕−プロピオニル〕−ピペリジン−４−イルオ
キシ〕−アセタートのトリフルオロ酢酸塩１３５mgの懸
濁液に、エチル クロロホーマート２９mlを加え、次い
でこの混合物を室温で５分間撹拌した。水相をジクロロ
メタンで抽出し、ジクロロメタン相を水で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィ−
（酢酸エチル）の後に、エチル （Ｓ）−〔１−〔２−
〔８−（アミノ−エトキシカルボニル−イミノ−メチ
ル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾキサアゼピン−４−イル〕−プロピオニ
ル〕−ピペリジン−４−イルオキシ〕アセタート８６mg
を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８８】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）ジクロロメタン１０ml中のｔｅｒｔ−ブチル Ｄ−
ラクトース１g 及びトリエチルアミン０．９５mlの溶液
を、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．９
３g で処理し、０℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン
０．９５ml及びＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
−アミノエタノールで再度処理した。室温で２時間撹拌
した後に、この反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）
に付した。ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−〔２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル
アミノ〕−プロピオナート９９０mgを得た。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：２４６（Ｍ−５７）
【０４８９】ｂ）実施例１７５ａ）と同様に、４−シア
ノサルチル酸５g を、前工程の生成物４．３６g と反応
させ、濃縮した残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２：１）
に付した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−〔２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕
−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−アミ
ノ〕−プロピオナート１．１９g を得た。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４９０】ｃ）エーテル２５ml中の前工程の生成物
１．１９g の溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオ
ライド２．７ml（テトラヒドロフラン中の１M ）で処理
し、室温で１６時間撹拌し、１M Ｈ3 ＰＯ4 溶液及び飽
和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物のシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、ｔｅｒ
ｔ−ブチル （Ｓ）−２−〔（４−シアノ−２−ヒドロ
キシル−ベンゾイル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−
アミノ〕−プロピオナート７４０mgを得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４９１】ｄ）実施例１７５ｂ）と同様に、前工程の
生成物６６９mgを反応させ、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）の後に、ｔｅｒｔ
−ブチル （Ｓ）−２−（８−シアノ−５−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサア
ゼピン−４−イル）−プロピオナート３４５mgを得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２６０（Ｍ−５６）
【０４９２】ｅ）実施例１７５ｃ）と同様に、前工程の
生成物３４０mgを、エチル ４−ピペリジンオキシアセ
タート２４３mgと反応させた。残留物のシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：３）の後
に、エチル （Ｓ）−〔１−〔２−（８−シアノ−５−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾキサアゼピン−４−イル）−プロピオニル〕−ピペリ
ジン−４−イルオキシ〕アセタート３６５mgを得た。
〔α〕D 20 ＝−１８．８°（ｃ＝０．６，クロロホル
ム）
【０４９３】実施例１７７ エチル （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ〕−プ
ロピオニル〕−フェノキシアセタートのヨウ化水素酸塩
８０mgを、実施例１７６Ｂ）に従い、エチル クロロホ
ーマート２２mgと反応させ、残留物のシリカゲルクロマ
トグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル１：３）の後に、
エチル （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−〔４−（アミノ−エト
キシカルボニルイミノ−メチル）−２−メトキシ−ベン
ゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセ
タート５８mgを無色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９４】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）ジクロロメタン３０ｍｌ及びジメチルホルムアミド
３０ml中の４−シアノサルチル酸１．９２g 及びＮ−ヒ
ドロキサクシンイミド１．４５g の溶液を、０℃でジシ
クロヘキシルカルボジイミド２．４３g で処理し、−１
４℃〜１５℃で１６時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過に
より分離し、４−シアノサルチル酸及びＮ−ヒドロキシ
サクシンイミドエステルを含む母液を次の工程で直接に
用いた。
【０４９５】ｂ）エチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−フェノ
キシアセタート（実施例２３ａ）４．１g のＢＯＣ基の
開裂を、０℃ジクロロメタン４０ml中でトリメチルシリ
ルヨージド１．７５mlで行なった。ジオキサン中の４N
塩酸８mlを添加した後に、この反応混合物を濃縮し、残
留物をテトラヒドロフラン４０mlに溶解し、前工程で得
られた母液（これは、４−シアノサルチル酸及びヒドロ
キシサクシンイミドエステルを含む）に、４−メチルモ
ルホリン２．６mlと一緒に加えた。室温１６時間後に、
この混合物を濃縮し、残留物のシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）の後に、（Ｓ）
−〔４−〔２−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンゾ
イルアミノ）−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタ
ート２．９８g を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７（Ｍ＋
Ｈ）+
【０４９６】ｃ）ジメチルホルムアミド２０ml中で炭酸
カリウム８３０mgの存在下に室温２時間でメチルヨージ
ド０．１９mlによる前工程の生成物７２９mgのアルキル
化は、この反応溶液の濃縮、そして残留物のシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）の
後に、エチル （Ｒ，Ｓ）−〔４−〔２−（４−シアノ
−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル〕
−アセタート５８０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１１
（Ｍ＋Ｈ）+
【０４９７】ｄ）実施例３１と同様に、前工程の生成物
２９０mgを、硫化水素、メチルヨージド及び酢酸アンモ
ンと反応させ、反応溶液を半量まで濃縮し、エーテルを
加えて沈殿させて、エチル （Ｒ，Ｓ）−４−〔２−
〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−２−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−ア
セタートのヨウ化水素酸塩１８３mgを得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４９８】実施例１７８ 実施例３１と同様に、エチル （Ｒ，Ｓ）−〔４−〔２
−（４−シアノ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ
−エチルカルバモイル〕−フェノキシ〕−アセタート
１．４g を、硫化水素、メチルヨージド及び酢酸アンモ
ンと反応させ、蒸発残留物のシリル化シリカゲルＲＰ１
８でクロマトグラフィ（水／テトラヒドロフラン傾斜溶
媒）の後に、エチル （Ｒ，Ｓ）−〔４−〔２−〔４−
（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−１−メチル
−２−オキソ−エチルカルバモイル〕−フェノキシ〕−
アセタートヨウ化水素酸塩４１０mgを得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４９９】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）テトラヒドロフラン８０ml中の４−ブロモベンゾニ
トリル１０．９２g の溶液を、１．６N ブチルリチウム
３７．５mlに−７８℃で滴下により加えた。得られた懸
濁液を３０分間−７８℃で撹拌し、同じ温度でテトラヒ
ドロフラン８０ml中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピ
オンアミド４．６５g に加え、−７８℃で１時間撹拌し
た。この赤色溶液を１M Ｈ3 ＰＯ4 に注加した。エーテ
ルで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、乾燥し、濃
縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィーの後
に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−（４−シアノ−フ
ェニル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカーバマー
ト３．６８g を得た。〔α〕D 20 ＝−５７°（ｃ＝１，
クロロホルム）
【０５００】ｂ）前工程の生成物１．９２g のＢＯＣ基
の開裂を、実施例１７７ｂ）と同様に行なった。得られ
たアミン塩酸塩を、ピリジン２０ml中の４−ｔｅｒｔ−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−ベンゾイルクロリ
ド１．８９g に０℃で加え、この混合物を室温で１６時
間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物のシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）の
後に、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シ
ラノイルオキシ）−Ｎ−〔２−（４−シアノ−フェニ
ル）−１−メチル−２−オキソ−エチル〕−ベンズアミ
ド１．８４g を得た。〔α〕D 20 ＝＋４５．９°（ｃ＝
０．７，クロロホルム）
【０５０１】ｃ）前工程の生成物１．８１g の脱保護に
より、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−（４−シアノ−フェニ
ル）−１−メチル−２−オキソ−エチル−４−ヒドロキ
シ−ベンズアミド１．４g を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２
９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０２】ｄ）ジメチルホルムアミド中、室温でＫ2
ＣＯ3 の存在下、エチル ブロモアセタート０．６５ml
での前工程の生成物１．４g のアルキル化は、溶媒を留
去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル１：１）の後に、エチル（Ｒ，Ｓ）−〔４−〔２
−（４−シアノ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ
−エチルカルバモイル〕−フェノキシ〕−アセタート
１．２３g を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
+
【０５０３】実施例１７９ エーテル１ml中のエチル （Ｒ，Ｓ）−〔４−〔２−
〔４−〔アミノ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシイミノ）−メチル〕−フェニル〕−１−メチ
ル−２−オキソ−エチルカルバモイル〕−フェノキシ〕
−アセタート５０mgの溶液を、０℃でテトラブチルアン
モニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中の１M ）
０．１mlと一緒に撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）に
付した。エチル （Ｒ，Ｓ）−〔４−〔２−〔４−（ア
ミノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル〕−１−
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル〕−フェノキ
シ〕−アセタート１１mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１
４（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０４】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。実施例３１と同様に、エチル （Ｒ，Ｓ）
−〔４−〔２−（４−シアノ−フェニル）−１−メチル
−２−オキソ−エチルカルバモイル〕−フェノキシ〕−
アセタート０．６g を、硫化水素及びメチルヨージドと
反応させた。得られたメチルチオイミンを、Ｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチル−シリル−ヒドロキシルアミン１
４７mgと一緒に、室温でテトラヒドロフラン６ml中で２
時間撹拌した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィ
（ヘキサン／酢酸エチル３：２）の後に、エチル（Ｒ，
Ｓ）−〔４−〔２−〔４−〔アミノ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシイミノ）−メチル〕−フ
ェニル〕−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイ
ル〕−フェノキシ〕−アセタート５０mgを得た。ＭＳ
（ＩＳＰ）：４１４（Ｍ−１１３）
【０５０５】実施例１８０ エタノール２０ml及びアセトニトリル２０ml中のエチル
（Ｓ）−４−（２−ピペリジン−４−イルオキシアセ
チル−アミノ−プロピオニル）−フェノキシ−アセター
ト塩酸塩７４３mgから、８０℃で５日間反応させ、蒸発
残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／５％メタノール）の後に、エチル（Ｓ）−〔４−
〔２−〔１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ〕−プロピオニル〕−フェ
ノキシ〕−アセタート２５０mgを得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０６】ジクロロメタン１０ml中のエチル （Ｓ）
−〔４−〔２−〔１−（２−シアノ−エチル）−ピペリ
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ〕−プロピオニ
ル〕−フェノキシ〕−アセタート２５０mgの溶液を、０
℃でメタ−クロロ過安息香酸１２８mgと一緒に処理し、
０℃で１時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物
のシリカゲルクロマトグラフィーの後に、エチル
（Ｓ）−〔４−〔２−（１−ヒドロキシ−ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）−プロピオニル〕−フ
ェノキシ〕−アセタート１４０mgを得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０７】実施例１８１ エチル （Ｓ）−４−（２−ピペリジン−４−イルオキ
シ−アセチルアミノ−プロピオニル）−フェノキシアセ
タート２８５ｍｇ、４−メチル−モルホリン０．１１ml
及び４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルア
セタート２１７mgの溶液を、室温で５時間撹拌し、濃縮
し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル１：２）に付した。アセトキシメチル
（Ｓ）−４−〔２−（４−エトキシカルボニルメトキ
シ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エチル−カ
ルバモイルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボキシラ
ート２０５mgを得た。〔α〕D 20 ＝＋２３．７°（ｃ＝
０．３５，クロロホルム）
【０５０８】実施例１８２ ジクロロメタン６０ml及びトリフルオロ酢酸３０ml中の
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔１−ｔｅｒｔ−ブト
キシメチル−２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−
フェニル）−２−オキソ−エチル−カルバモイルメトキ
シ〕−ピペリジン−１−カルボキシラート３．４５g の
ＢＯＣ保護基の開裂により、溶媒を濃縮し、その残留物
のシリル化シリカゲルＲＰ１８クロマトグラフィー（水
／テトラヒドロフラン傾斜溶媒）の後に、エチル
（Ｓ）−〔４−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ピペリジ
ン−４−イルオキシ−アセチルアミノ）−プロピオニ
ル〕−フェノキシ〕−アセタートのトリフルオロ酢酸塩
１．９g を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０９】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）実施例１７７ｂ）と同様に、エチル （Ｓ）−４−
〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル〕−フェノキ
シアセタート（実施例７ｄ）３．５g のＢＯＣ基を開裂
し、得られたアミンを室温１６時間ジクロロメタン６０
ml中でＴＰＴＵ２．９５g 及び４−メチルモルホリン
１．８２mlの存在下に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イル−オキシ酢酸２．５７g と共
に撹拌した。溶媒を留去し、残留物のシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）の後に、
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔１−ｔｅｒｔ−ブト
キシ−メチル−２−（４−エトキシカルボニルメトキシ
−フェニル）−２−オキソ−エチル−カルバモイルメト
キシ〕−ピペリジン−１−カルボキシラート３．５g を
黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６５（Ｍ＋
Ｈ）+
【０５１０】実施例１８３ 実施例１８１と同様に、エチル （Ｓ）−〔４−〔３−
ヒドロキシ−２−（２−ピペリジン−４−イルオキシ−
アセチルアミノ）−プロピオニル〕−フェノキシ〕−ア
セタート４８０mgを、４−ニトロ−フェノキシ−カルボ
ニルオキシメチル アセタート３６７mgと反応させ、処
理し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）に付した。エチル （Ｓ）−〔４−〔２−〔（１
−アセトキシメトキシカルボニル−ピペリジン−４−イ
ルオキシ）−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−プロ
ピオニル〕−フェノキシ〕−アセタート１６１mgを無色
油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）
+
【０５１１】実施例１８４ ジクロロメタン１０ml及びトリフルオロ酢酸５ml中のｔ
ｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−〔４−〔〔２−（４−エトキ
シ−カルボニルメトキシ−フェニル）−１−メチル−２
−オキソ−エチル〕−メチルカルバモイルメトキシ〕−
ピペリジン−１−カルボキシラート８００mgの溶液を、
室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリル化シリ
カゲルＲＰ１８クロマトグラフィー（水／テトラヒドロ
フラン傾斜溶媒）の後に、エチル （Ｓ）−４−〔２−
〔メチル−（ピペリジン−４−イルオキシ−アセチル）
−アミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセター
トのトリフルオロ酢酸塩５０９mgを得た。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０５１２】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）ジクロロメタン１００ml中、ＴＰＴＵ８．７７g 及
び４−メチルモルホリン５．９６mlの存在下に、（Ｓ）
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−２
−アミノ−プロピオン酸５g とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩２．８８g のカップリングは、室温
１６時間の撹拌、反応溶液の濃縮及び残留物のシリカゲ
ルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル２：１）
の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−〔１−（メトキシ
−メチル−カルバモイル）−エチル〕−メチルカルバマ
ート４．４３g を得た。〔α〕D 20 ＝−６２．３°（ｃ
＝１，クロロホルム）
【０５１３】ｂ）実施例３ａ）と同様に、前工程での生
成物４．１g を、ｐ−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ
チルシリルフェノールと反応させ、処理し、その残留物
のシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチ
ル９５：５）の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−〔２
−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−フェニル〕−１−メチル−２−オキソ−エチル〕
−メチルカルバマート２．８２g を無色油状物として得
た。〔α〕D 20 ＝−１２７．０°（ｃ＝０．５，クロロ
ホルム）
【０５１４】ｃ）実施例３ｂ）と同様に、前工程での生
成物２．２g の脱保護により、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メ
チル−２−オキソ−エチル〕−メチルカルバマート１．
４１g を得た。〔α〕D 20 ＝−１７９．４°（ｃ＝０．
７，クロロホルム）
【０５１５】ｄ）実施例３ｃ）と同様に、前工程での生
成物６１５mgのアルキル化により、蒸発残留物のシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル３：
１）の後に、エチル （Ｓ）−〔４−〔２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニ
ル〕−フェノキシ〕−アセタート６７４mgを得た。
〔α〕D 20 ＝−１３５．０°（ｃ＝０．５，クロロホル
ム）
【０５１６】ｅ）前工程での生成物８１０mgのＢＯＣ基
の開裂を、−７８℃で実施例１７７ｂ）と同様に行なっ
た。得られたアミンを、ジクロロメタン３０ml中ＴＰＴ
Ｕ５７０mg及び４−メチルモルホリン０．３９mlの存在
下、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４
−イル−オキシ酢酸４９８mgと共に室温で２０時間撹拌
した。溶媒を留去し、残留物のシリカゲルクロマトグラ
フィーの後に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−〔４−
〔〔２−（４−エトキシ−カルボニルメトキシ−フェニ
ル）−１−メチル−２−オキソ−エチル〕−メチルカル
バモイルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボキシラー
ト８９０mgを無色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：
５０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０５１７】実施例１８５ ジクロロメタン５ml及びトリフルオロ酢酸２．５ml中の
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔２−〔２−（４−エ
トキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１−メチル−
２−オキソ−エチル−カルバモイル〕−エチル〕−ピペ
リジン−１−カルボキシラート８５０mgの溶液を、室温
で１時間撹拌し、濃縮した。エチル （Ｓ）−〔４−
〔２−（３−ピペリジン−４−イルプロピオニルアミ
ノ）−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタートのト
リフルオロ酢酸塩７６０mgを無色油状物として得た。Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+
【０５１８】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。エチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−フェノキシ
アセタート７４０mgのＢＯＣ保護基の開裂は、実施例１
７７ｂ）と同様に行なった。得られたアミンをジクロロ
メタン１０ml中ＴＰＴＵ５７０mg及び４−メチルモルホ
リン０．４６mlの存在下１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イル−プロピオン酸５００mgと共
に室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物のシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
２：３）の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−〔４−
〔２−〔２−（４−エトキシ−カルボニルメトキシ−フ
ェニル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイ
ル〕−エチル〕−ピペリジン−１−カルボキシラート８
９０mgを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９
１（Ｍ＋Ｈ）+
【０５１９】実施例１８６ エチル （Ｓ）−〔４−〔２−（３−ピペリジン−４−
イルプロピオニルアミノ）−プロピオニル〕−フェノキ
シ〕−アセタートのトリフルオロ酢酸塩３００mgから、
実施例１８１と同様にして、残留物のシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：２）の後に、
エチル （Ｓ）−４−〔２−〔３−（１−アセトキシメ
トキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−プロピオ
ニルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノキシ〕−アセタ
ート１４０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０７（Ｍ＋
Ｈ）+
【０５２０】実施例１８７ ジクロロメタン２ml及びトリフルオロ酢酸１ml中のｔｅ
ｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１−（４−エト
キシカルボニルメトキシ−ベンゾイル）−エチルカルバ
モイルメトキシ〕−ピロリジン−１−カルボキシラート
１００mgの溶液を、室温で２時間撹拌し、濃縮し、残留
物をシリル化シリカゲルＲＰ１８クロマトグラフィー
（水／テトラヒドロフラン傾斜溶媒）に付した。エチル
〔４−（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−２−ピロリジン−３−イ
ルオキシ−アセチルアミノ〕−プロピオニル〕−フェノ
キシ〕−アセタートのトリフルオロ酢酸塩７０mgを得
た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）+
【０５２１】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）トルエン５０ml及び５０％ＮａＯＨ溶液５０ml中、
テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルファート５
００mgの存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセター
ト３．８５mlでの、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシラート４．１g
の層間移動反応は、１時間後に終了した。有機相を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して得た残留物のシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：
１）の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメトキシ−ピロリジン−１−カル
ボキシラート４．９８g を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０
２（Ｍ＋Ｈ）+
【０５２２】ｂ）ジクロロメタン５０ml及びトリフルオ
ロ酢酸２５ml中の前工程の生成物４．９５g の溶液を、
室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をジオキサン４
０ml及び１N ＮａＯＨ溶液４０ml中に溶解し、室温でジ
オキサン４０ml中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボナ
ート４．３g と処理し、１．５時間撹拌した。この反応
混合物をエーテルで希釈し、有機相を１N ＮａＯＨ溶液
で洗浄し、水性相を３NＨＣｌで酸性とした。水性相の
エーテル抽出物を洗浄し、乾燥し、エーテル相の濃縮に
より、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−カルボキシメチ
ル−ピロリジン−１−カルボキシラート０．７２g を得
た。この３６０mgをエチル （Ｓ）−４−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル） フェ
ノキシアセタートと反応させ、ジクロロメタン１５ml中
ＴＰＴＵ４４６mg及び４−メチルモルホリン０．３３ml
の存在下に実施例１７７ｂ）と同様に脱保護した。反応
溶液を濃縮し、残留物のクロマトグラフィーにより、ｔ
ｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１−（４−エ
トキシカルボニルメトキシ−ベンゾイル）−エチル−カ
ルバモイルメトキシ〕−ピロリジン−１−カルボキシラ
ート１００mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７９（Ｍ＋
Ｈ）+
【０５２３】実施例１８８ ジクロロメタン４ml及びトリフルオロ酢酸２ml中のｔｅ
ｒｔ−ブチル （Ｓ）−６−〔２−（４−エトキシ−カ
ルボニルメトキシ−フェニル）−メチル−２−−オキソ
−エチルカルバモイル〕−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−イソキノリン−２−カルボキシラート２９０mgの溶
液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、残留物のシリル化シ
リカゲルＲＰ１８クロマトグラフィ−（水／テトラヒド
ロフラン傾斜溶媒）に付した。エチル （Ｓ）−〔４−
〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
−６−イルカルボニルアミノ）−プロピオニル〕−フェ
ノキシ〕−アセタートのトリフルオロ酢酸塩１７４mgを
得た。〔α〕D 20 ＝＋５１．７°（ｃ＝０．６，ＤＭＳ
Ｏ）
【０５２４】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）ジオキサン１０ml及び1NＮａＯＨ１０ml中のジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル ジカルボナート１．３８g を、０℃で
ジオキサン１０ml及び1NＮａＯＨ２ml中の６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの臭
化水素酸塩１．４６g の溶液に一時に加えた。室温で３
時間撹拌した後、反応混合物を１N ＨＣｌでｐＨを５に
調整し、エーテルで抽出し、このエーテル相を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物のシリカゲルク
ロマトグラフィ−の後に、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
−２−カルボキシラート１．０７g を得た。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：１９２（Ｍ−５７）
【０５２５】ｂ）ジクロロメタン１０ml中の前工程の生
成物９１８mgの溶液を、−１５℃でトリエチルアミン
１．２ml、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物
０．７mlで処理し、室温で２時間撹拌した。沈殿物を吸
引濾過により分離し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：１）
に付した。ｔｅｒｔ−ブチル ６−トリフルオロメチル
スルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−２−カルボキシラート１．０２g を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３２４（Ｍ−５７）
【０５２６】ｃ）ＤＭＳＯ４ml及びメタノール２．６ml
中で、酢酸パラジウム１７mg、１，３−ビス−（ジフェ
ニルホスフィノ）−プロパン３２mg及びトリエチルアミ
ン０．４mlの存在下に、前工程の生成物９５０mgを、Ｃ
Ｏと８０℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和食塩水
で希釈し、エーテルで抽出し、このエーテル相を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物のシリカゲル
クロマトグラフィ−の後に、ｔｅｒｔ−ブチル ６−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−
２，６−ジカルボキシラート４４３mgを得た。ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０５２７】ｄ）メタノール９ml及び水１ml中のＮａＯ
Ｈ２１３mgでの前工程の生成物３８７mgのケン化を、室
温で６時間行なった。この反応溶液を濃縮し、水で希釈
した。水相をエーテルで抽出し、１N ＨＣｌでｐＨを５
に調整し、沈殿物を吸引濾過により分離した。この結晶
を水で洗浄し、乾燥した後に、１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−２，６−ジカルボン酸 ２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル２７４mgを得た。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：２２０（Ｍ−５７）
【０５２８】ｅ）実施例１７７ｂ）と同様に、エチル
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−プロピオニル）−フェノキシ アセタート３１３mg
のＢＯＣ保護基の開裂は、アミンを生成した。ジクロロ
メタン１０ml中ＴＰＴＵ２６４mg及び４−メチルモルホ
リン０．２０mlの存在下に前工程の生成物２４７mgを室
温４８時間撹拌した。蒸発残留物のシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）の後に、ｔ
ｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−６−〔２−（４−エトキシ−
カルボニルメトキシ−フェニル）−１−メチル−２−オ
キソ−エチルカルバモイル〕−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシラート４４４mg
を得た。〔α〕D 20 ＝＋５１．３°（ｃ＝０．４，クロ
ロホルム）
【０５２９】実施例１８９ メタノール５ml及び水０．５ml中のメチル １−〔８−
（アミノ−イミノ−メチル）−５−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサアゼピン−
４−イルアセチル〕−ピペリジン−４−イルアセタート
の酢酸塩（実施例１７５）１０６mg及び水酸化リチウム
１８mgの溶液を、室温で１６時間撹拌し、1NＨＣｌでｐ
Ｈを３に調整し、濃縮した。残留物をシリル化シリカゲ
ルＲＰ１８クロマトグラフィー（水／テトラヒドロフラ
ン傾斜溶媒）に付し、１−〔８−（アミノ−イミノ−メ
チル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾキサアゼピン−４−イルアセチル〕−ピ
ペリジン−４−イル酢酸６０mgを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）+
【０５３０】実施例１９０ ジクロロメタン２ml及びトリフルオロ酢酸１ml中のｔｅ
ｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−ベンゾイル）−エ
チルカルバモイルメトキシ〕−ピロリジン−１−カルボ
キシラート２００mgの溶液を室温で４時間撹拌し、濃縮
し、残留物のシリル化シリカゲルＲＰ１８クロマトグラ
フィ−（水／テトラヒドロフラン傾斜溶媒）に付した。
〔４−（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−２−ピロリジン−３−イ
ルオキシ−アセチル−アミノ〕−プロピオニル〕−フェ
ノキシ〕−酢酸のトリフルオロ酢酸塩１１３mgを得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０５３１】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−３−カルボキ
シメトキシ−ピロリジン−１−カルボキシラート（実施
例１８７ｂ）３６０mgとｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４
−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピ
オニル）−フェノキシ−アセタート５６９mgとのカップ
リング、実施例１７７ｂ）と同様にジクロロメタン１０
ml中でのＴＰＴＵ４４６mg及び４−メチルモルホリン
０．３３mlの存在下での脱保護により、反応溶液の濃
縮、及び残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル１：３）の後に、（Ｒ）−３−
〔（Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシ−ベンゾイル）−エチルカルバモイルメトキシ〕
−ピロリジン−１−カルボキシラート２００mgを得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０５３２】実施例１９１ 実施例１８５と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４
−〔〔２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エチル〕−
メチル−カルバモイルメトキシ〕−ピペリジン−１−カ
ルボキシラート２３１mgを脱保護し、シリル化シリカゲ
ルＲＰ１８クロマトグラフィ−（水／テトラヒドロフラ
ン傾斜溶媒）に付した。（Ｓ）−４−〔２−〔メチル−
（ピペリジン−４−イルオキシ−アセチル）−アミノ〕
−プロピオニル〕−フェノキシ〕−酢酸のトリフルオロ
酢酸塩１１３mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９（Ｍ＋
Ｈ）+
【０５３３】出発原料は、以下のようにして調製するこ
とができた。 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−〔２−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エチル〕−
メチルカルバマート７２３mgの、実施例３ｃ）と同様の
アルキル化及び蒸発残留物のシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル５：１）の後に、ｔｅｒｔ
−ブチル （Ｓ）−〔４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニル〕−フェ
ノキシ〕−アセタート９９０mgを得た。〔α〕D 20 ＝−
１２４．５°（ｃ＝０．４，クロロホルム）
【０５３４】ｂ）前工程の生成物３９４mgのＢＯＣ保護
基の開裂を−７８℃で実施例１７７ｂ）と同様に行なっ
た。得られたアミンを、ジクロロメタン４５ml中ＴＰＴ
Ｕ３５６mg及び４−メチルモルホリン２２２mgの存在下
に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
イルオキシ酢酸３１１mgと共に室温で２０時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残留物のシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン４：
１）の後に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−〔〔２−
（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニ
ル）−１−メチル−２−オキソ−エチル〕−メチル−カ
ルバモイルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボキシラ
ート１７９mgを淡黄色油状物として得た。〔α〕D 20 ＝
−１２０．７°（ｃ＝０．３，クロロホルム）
【０５３５】実施例Ａ 式（Ｉ）の化合物を以下の組成の錠剤の製造のための有
効物質として、それ自体公知の方法で用いることができ
る。 錠剤当たり 有効物質 ２００mg 微結晶セルロース １５５mg コーンスターチ ２５mg タルク ２５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg ４２５mg
【０５３６】実施例Ｂ 式（Ｉ）の化合物を以下の組成のカプセルの製造のため
の有効物質として、それ自体公知の方法で用いることが
できる。 カプセル当たり 有効物質 １００．０mg コーンスターチ ２０．０mg ラクトース ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２０．０ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 31/47 Ｃ０７Ｃ 251/48 Ｃ０７Ｃ 251/48 271/06 271/06 323/50 323/50 Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 213/81 213/81 217/02 217/02 267/14 267/14 307/68 307/68 309/12 309/12 Ｃ０７Ｆ 9/24 Ｃ０７Ｆ 9/24 Ｈ Ｚ (72)発明者 マリアンネ・ヒュルツェラー・ミュラー スイス国、ツェーハー−4658 デーニケ ン、グロート 12 (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー−4402 フレンケ ンドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者 ビアト・シュタイナー スイス国、ツェーハー−4112 ベットヴ ィル、イム・ブルンナッカー 18 (72)発明者 トーマス・ヴェラー スイス国、ツェーハー−4051 バーゼ ル、ミュンツガッセ ３ (56)参考文献 特開 平２−235853（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−148204（ＪＰ，Ａ) 特許2680196（ＪＰ，Ｂ２) 国際公開95／1336（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｌは、式（Ｌ1 ）〜（Ｌ5 ）： 【化２】 で示される基の一つであり、ここでアミドの形態で結合
    しておらず、かつＬ基中及び／又はＬ基とＭ基の間に存
    在しているカルボニル基は、オキシムの形態で存在する
    ことができ、 Ａは、式（Ａ1 ）〜（Ａ4 ）： 【化３】 で示される基の一つであり、 Ｅ1 及びＥ2 は、水素、低級アルキル、ＯＨ、低級アル
    コキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、Ｐ
    （Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ1 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ1 又はＣ（Ｏ）ＳＲ1 であ
    るが、但しＥ1 及びＥ2 の少なくとも一つは、水素であ
    るか、あるいはＥ1 とＥ2 は、それらが結合しているＮ
    原子と一緒になって、（５，５−ジメチル又は５−オキ
    ソ）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−３−イル基であり、 Ｒ1 は、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキ
    ル、又はＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルコキシカルボニル、
    低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオキシ、場
    合により置換されたベンゾイルオキシ若しくは低級アル
    キル−ＣＯＮＨで置換されている低級アルキルである
    か、あるいは場合により置換されており、かつ場合によ
    り低級アルキレンを介して結合しているフェニル、又は
    場合によりＯで中断されていてもよいシクロアルキルで
    あり、 Ｘ及びＹの一方は、ＣＨであり、そして他方は、ＣＨ、
    Ｃ−低級アルキル、Ｃ−低級アルコキシ又はＮであり、 Ｄは、基：（ＣＨ2 ）s 又は（ＣＨ2 ）t Ｏであり、 ｓは、１〜４であり、 ｍ及びｎは、０〜５であり、 ｔは、０〜３であるが、しかしｍ＋ｎは、１〜５であ
    り、ｍ＋ｔ及びｎ＋ｔのそれぞれは、少なくとも１であ
    り、 ｐ及びｑは、０〜５であるが、しかしｐ＋ｑは、２〜５
    であり、 Ｗ1 は、ＣＨ2 、アルキル−ＣＨ、低級アルキル−ＯＣ
    （Ｏ）ＣＨ、ＮＨ、低級アルキル−Ｎ又は低級アルコキ
    シ−低級アルキル−Ｎであり、 Ｗ2 は、Ｏ、ＮＨ、アシル−Ｎ又は低級アルキル−ＯＣ
    （Ｏ）−Ｎであり、 Ｇは、Ｈ又はα−アミノカルボン酸の残基であり、 Ｍは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＣ
    Ｈ2 ＣＯＯＨ若しくはＯＣＨ2 ＣＯＯ−低級アルキルで
    置換されていてもよい、ケト基にＮ原子を介して結合し
    ている１，４−ピペリジニレン、又は１，４−フェニレ
    ンであり、 Ｑは、Ｏ、ＣＨ2 、ＮＨ、アシル−Ｎ又は低級アルキル
    −ＯＣ（Ｏ）Ｎであり、Ｔは、ＮＨ2 、ＮＨ−低級アル
    キル、ＮＨ−低級アルキル（ＣＯＯＨ若しくはＣＯＯ−
    低級アルキル）、低級アルコキシ、又は低級アルコキ
    シ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−
    ＣＯＯ若しくは低級アルキル−ＯＣＯＯで置換されてい
    る低級アルケニルオキシであるか、あるいは基：ＯＴ’
    であり、 Ｔ’は、水素、低級アルキル、フェニル、又は場合によ
    り低級アルキレンを介して結合しているピリジル、又は
    場合により低級アルキレンを介して結合しており、かつ
    場合によりＯ、ＮＨ若しくはＮＣＯＯ−低級アルキルに
    より中断されていてもよいシクロアルキルであるが、 但し以下のａ）、ｂ）及びｃ）の化合物を除く。ａ）Ｌ
    が、式（Ｌ1 ）： 【化４】 で示される基であり、 Ａが、式（Ａ1 ）： 【化５】 で示される基であり、 Ｅ1 及びＥ2 の一方が、水素であり、そして他方が、水
    素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシ
    カルボニルであり、 Ｘ及びＹの一方が、ＣＨであり、そして他方が、ＣＨ又
    はＮであり、 Ｗ1 が、ＮＨ、低級アルキル−Ｎ又は低級アルコキシ−
    低級アルキル−Ｎであり、 Ｇが、上記と同義であり、 Ｍが、ケト基にＮ原子を介して結合している１，４−ピ
    ペリジニレンであり、そしてＱが、Ｏである場合には、 Ｔ’が、水素、低級アルキル及びフェニル−低級アルキ
    ルである化合物 ｂ）Ｌが、式（Ｌ1 1 ）、（Ｌ31）又は（Ｌ41）： 【化６】 で示される基であり、 Ａが、式（Ａ1 ）： 【化７】 で示される基であり、 Ｅ1 及びＥ2 の一方が、水素であり、そして他方が、水
    素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシ
    カルボニルであり、 Ｘ及びＹの一方が、ＣＨであり、そして他方が、ＣＨ、
    Ｃ−低級アルキル、Ｃ−低級アルコキシ又はＮであり、 Ｒ0 及びＧ0 が、水素又は低級アルキルであり、 Ｗ4 が、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＨであり、 Ｍが、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＣ
    Ｈ2 ＣＯＯＨ又はＯＣＨ2 ＣＯＯ−低級アルキルにより
    置換されていてもよい１，４−フェニレンであり、そし
    てＱが、Ｏ、ＣＨ2 又はＮＨである場合には、 Ｔ’が、水素、低級アルキル、フェニル及びフェニル−
    低級アルキルである化合物 ｃ）更に以下の化合物： （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジルオキ
    シ）酢酸、 （１−（Ｎ−（（４−ピペリジルオキシ）アセチル）−
    Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジルオキシ）
    酢酸、 （１−（Ｎ−（４−（４−ピペリジル）ブタノイル）−
    Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジルオキシ）
    酢酸、 （１−（Ｎ−（４−ピペリジルオキシアセチル）−Ｌ−
    チロシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−チロシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−フェニルアラニル）−４−ピペリジルオキシ）酢
    酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−バリル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−アラニル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −グリシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−プロリル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−ロイシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−イソロイシル）−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−トリプトフィル）−４−ピペリジルオキシ）酢
    酸、 （１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイル）
    −Ｌ−セリル−４−ピペリジルオキシ）酢酸、 ３−（１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイ
    ル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジル）
    プロパン酸、 ３−（１−（Ｎ−（４−ピペリジルオキシアセチル）−
    Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジル）プロパ
    ン酸、 ３−（１−（Ｎ−（３−（４−ピペリジル）プロパノイ
    ル）−Ｌ−チロシル）−４−ピペリジル）プロパン酸、 ３−（１−（Ｎ−（４−ピペリジルオキシアセチル）−
    Ｌ−チロシル）−４−ピペリジル）プロパン酸、 〔〔４−〔〔Ｎ−〔３−（ピペリジン−４−イル）プロ
    ピオニル〕−Ｎ−メチルアミノ〕アセチル〕−ｏ−フェ
    ニレン〕ジオキシ〕ジ酢酸、 〔〔４−〔〔Ｎ−〔３−（ピペリジン−４−イル）プロ
    ピオニル〕アミノ〕アセチル〕−ｏ−フェニレン〕ジオ
    キシ〕ジ酢酸及び 〔〔４−〔〔Ｎ−〔３−（ピペリジン−４−イル）ブチ
    リル〕アミノ〕アセチル〕−ｏ−フェニレン〕ジオキ
    シ〕ジ酢酸〕で示される酢酸誘導体、及び水和物又は溶
    媒和物、並びにその生理学上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 有効物質として、請求項１記載の化合物
    を含む、血液の血小板への付着タンパクの結合、血液の
    血小板の凝集及び細胞−細胞癒合に起因する疾患の治療
    又は予防のための医薬組成物。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0738705B1 (en) * 1994-10-07 2001-05-09 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Gamma-diketone compound having platelet aggregation inhibiting effect
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
ATE203234T1 (de) 1995-08-30 2001-08-15 Searle & Co Meta-guanidine, harnstoff, thioharnstoff oder azacyklische aminobenzoesäure-derivate als integrin antagonisten
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
DE19622189A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Bayer Ag 3-Cyanaryl-pyrazole
EP1023295A4 (en) * 1997-02-06 2001-01-24 Merck & Co Inc PRODUCTS BY FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
CZ20012320A3 (cs) 1998-12-23 2002-10-16 G. D. Searle & Co. Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie
HU226998B1 (en) * 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7759387B2 (en) 2003-10-08 2010-07-20 Piramal Life Sciences Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
EP1682537B1 (en) 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
DK2444079T3 (en) * 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
WO2009128933A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Aerosolized lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
US20090258070A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-15 John Burnier Topical LFA-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG2014012926A (en) 2011-08-30 2014-06-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR102157608B1 (ko) 2012-07-25 2020-09-18 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 Lfa-1 저해제 및 그의 다형체
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
TW202024062A (zh) 2018-09-20 2020-07-01 日商小野藥品工業股份有限公司 ４－（｛（４ｓ）－１－（４－甲脒基苯甲醯基）－４－［４－（甲磺醯基）哌－１－基］－ｌ－脯胺醯基｝胺基）苯甲酸之新穎鹽及其新穎結晶型
CN113075343B (zh) * 2020-01-04 2024-02-23 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种羟胺及其盐的检测方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2680196B2 (ja) 1993-03-17 1997-11-19 明治製菓株式会社 血小板凝集阻害作用を有する新規化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1994015913A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9313269D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Allophanic acid derivatives
CA2166075A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Yoshiharu Ikeda Novel dipiperidine derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2680196B2 (ja) 1993-03-17 1997-11-19 明治製菓株式会社 血小板凝集阻害作用を有する新規化合物

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