TW202024062A

TW202024062A - ４－（｛（４ｓ）－１－（４－甲脒基苯甲醯基）－４－［４－（甲磺醯基）哌－１－基］－ｌ－脯胺醯基｝胺基）苯甲酸之新穎鹽及其新穎結晶型

Info

Publication number: TW202024062A
Application number: TW108133841A
Authority: TW
Inventors: 西山泰平; 根門孝裕
Original assignee: 日商小野藥品工業股份有限公司
Priority date: 2018-09-20
Filing date: 2019-09-19
Publication date: 2020-07-01
Also published as: WO2020059812A1; EP3854783A1; JPWO2020059812A1; US20210371379A1; EP3854783A4

Abstract

4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

Description

4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸之新穎鹽及其新穎結晶型

本發明係有關4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸(以下亦簡稱為化合物A)之新穎鹽型態及其新穎結晶型態。

血栓栓塞症為血栓症及屬於其併發症之血栓栓塞症之總稱。血栓栓塞症係與癌症同樣在成人死亡原因位居前位，成為近年來重要之問題。血栓栓塞症係因在血管傷害部位形成血栓而發生、或因該血栓游離並隨著血流運送到其他血管內阻塞血管而發生。血栓栓塞症包含例如作為深層靜脈栓塞症及肺栓塞症之總稱的靜脈血栓栓塞症、腦中風、狹心症、心肌梗塞、其他各種動脈及靜脈血栓症等。

因血管損傷等而在血管壁表現之組織因子，係成為血液凝固級聯(blood coagulation cascade)之起點，與血中微量存在之血液凝固第VII因子形成複合體。該複合體係將血液凝固第IX因子及血液凝固第X因子予以活化，經活化之血液凝固第X因子係將凝血酶原轉換為凝血酶。凝血酶係將血纖維蛋白原轉換為血纖維蛋白，最終形成不溶性血纖維蛋白(開始期)。有報告指出，此過程中產生之凝血酶被認為會促進開始期之血栓形成而在止血方面為重要者，但另一方面，會將血液凝固第XI因子予以活化，並藉由經活化之血液凝固第XI因子而引起爆發性的凝血酶產生(增幅期)，結果使血栓增大(請參照非專利文獻1-3)。

於治療及/或預防血栓栓塞疾病時，一般係使用抗凝血劑，惟既存之抗凝血藥雖顯示優越之抗血栓作用，但有如出血併發症之嚴重副作用之問題，或為了不引起出血併發症而限制投予量，故有不能充分發揮抗血栓作用之可能性。於該等狀況下，需要具有新穎作用機制之血栓症或血栓栓塞症之治療劑及/或預防劑，期望其可抑制病理性血栓之成長或增大，且不影響止血血栓形成。就其標靶的一種而言，近年來，血液凝固第XIa因子係受到注目。血液凝固第XI因子係血漿中參與調節血液凝固之絲胺酸蛋白酶之1種，會因經活化之血液凝固第XII因子、凝血酶、或其本身而成為活化型血液凝固第XIa因子。血液凝固第XIa因子係在經典性血液凝固級聯系統中成為被稱為內因系或接觸系之血液凝固路徑之構成因子之1種，藉由選擇性地切斷Arg-Ala與Arg-Val間之肽鍵，而將血液凝固第IX因子予以活化。血液凝固第XIa因子之安全性係受到「針對被稱為C型血友病之人類血液凝固第XI因子缺損症，主要將手術後或外傷後之輕度至中度之出血視為特徴，進行觀察之結果」所支持。再者，關於血液凝固第XIa因子效果及安全性之高度，除了人類血液凝固第XIa因子缺損症之觀察結果以外，亦受到「使用血液凝固第XI因子缺損小鼠之實驗性血栓症及出血模型之實驗結果」及「使用猴子或兔子之實驗性血栓症及出血模型之抗血液凝固第XI因子中和抗體或反義之實驗結果」所證明(參照非專利文獻4-8)。

從以上之結果可知，在開發抗血栓治療劑及/或預防劑時，血液凝固第XIa因子為非常有魅力的標靶且無出血之副作用，期待血液凝固第XIa因子抑制劑可成為不具有出血等不佳之副作用、非常有效且安全之抗血栓治療劑或預防劑。

專利文獻1及2記載包含化合物A之三氟乙酸鹽的化合物群為選擇性血液凝固第XIa因子抑制劑，可作為血栓栓塞疾病等之治療藥使用。

[先行技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2013/174937號說明書

[專利文獻2]日本特開2015-120685

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Blood Coagulation and Fibrinolysis, 2006年第17卷第251-257頁

[非專利文獻2]Science, 1991年第253卷第909-912頁

[非專利文獻3]Blood, 2003年第102卷第953-955頁

[非專利文獻4]Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2005年第3卷第695-702頁

[非專利文獻5]Journal of Thrombosis and Haemostasis,2006年第4卷第1982-1988頁

[非專利文獻6]Blood, 2012年第119卷第2401-2408頁

[非專利文獻7]Blood, 2009年第113卷第936-944頁

[非專利文獻8]Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006年第4卷第1496-1501頁

由於專利文獻1及2中記載之化合物A之三氟乙酸鹽為非晶質，故期待能取得操作性優越之新穎結晶鹽等作為醫藥品。因此，本發明之課題為提供於化合物A之各種酸加成鹽中能形成結晶且低吸濕性及/或保存安定性優越之鹽。

本發明人等為了解決上述課題進行檢討，發現五水合物與單乙酸鹽會形成結晶。但是，該等有保存安定性或吸濕性的課題，故再更進一步進行深入研究，結果發現化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽會形成結晶並且低吸濕性且保存安定性優越，因而完成本發明。

本發明提供例如下述之實施態樣。

[1]一種4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽；

[2]一種前述[1]所述之鹽之結晶(如前述[1]所述之鹽，其為結晶型者)；

[3]如前述[2]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜(Powder X-Ray diffraction spectrum)中，在選自約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度之繞射角(2 θ)至少具有2個以上之繞射峰(diffraction peak)者；

[4]如前述[2]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度之繞射角(2 θ)至少具有3個以上之繞射峰者；

[4-1]如前述[2]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度之繞射角(2 θ)至少具有4個以上之繞射峰者；

[4-2]如前述[2]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度之繞射角(2 θ)至少具有5個以上之繞射峰者；

[4-3]如前述[2]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約15.6、約16.0、約17.1、約18.6及約22.4度之繞射角(2 θ)至少具有1個、2個、3個、4個或5個以上之繞射峰者；

[5]如前述[2]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度之繞射角(2 θ)具有繞射峰者；

[6]如前述[2]所述之結晶，其係以第1圖表示之粉末X線繞射光譜圖(Powder X-Ray diffraction spectrum chart)作為特徵者；

[7]如前述[2]、[3]、[4]、[4-1]、[4-2]、[4-3]、[5]及[6]中任一項所述之結晶，其係於差示掃描熱量測定中，起始溫度(onset temperature)為約216℃或吸熱峰溫度為約228℃者；

[8]如前述[7]所述之結晶，其係以第5圖所示之差示掃描熱量測定圖作為特徵者；

[9]一種4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽；

[10]一種前述[9]所述之鹽之結晶(如前述[9]所述之鹽，其為結晶型者)；

[11]如前述[10]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度之繞射角(2 θ)至少具有2個以上之繞射峰者；

[12]如前述[10]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度之繞射角(2 θ)至少具有3個以上之繞射峰者；

[12-1]如前述[10]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度之繞射角(2 θ)至少具有4個以上之繞射峰者；

[12-2]如前述[10]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度之繞射角(2 θ)至少具有5個以上之繞射峰者；

[12-3]如前述[10]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7及約21.5度之繞射角(2 θ)至少具有1個、2個、3個、4個或5個以上之繞射峰者；

[13]如前述[10]所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度之繞射角(2 θ)具有繞射峰者；

[14]如前述[10]所述之結晶，其係以第2圖所示之粉末X線繞射光譜圖作為特徵者；

[15]如前述[10]、[11]、[12]、[12-1]、[12-2]、[12-3]、[13]及[14]中任一項所述之結晶，係於差示掃描熱量測定中，起始溫度為約203℃或吸熱峰溫度為約213℃者；

[16]如前述[15]所述之結晶，其係以第6圖所示之差示掃描熱量測定圖作為特徵者；

[17]一種醫藥組成物，係含有4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽或前述[2]至[4]、[4-1]至[4-3]及[5]至[8]中任一項所述之結晶(一種醫藥組成物，係含有前述[1]至[4]、[4-1]至[4- 3]及[5]至[8]中任一項所述之4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽、及藥學上容許之載體)；

[18]一種醫藥組成物，係含有4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽或前述[10]至[12]、[12-1]至[12-3]及[13]至[16]中任一項所述之結晶(一種醫藥組成物，係含有前述[9]至[12]、[12-1]至[12-3]及[13]至[16]中任一項所述之4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽、及藥學上容許之載體)；

[19]如前述[17]或[18]所述之醫藥組成物，其係血液凝固第XIa因子抑制劑；

[20]如前述[17]或[18]所述之醫藥組成物，其係血液凝固第XIa因子關連疾病之預防及/或治療藥；

[21]如前述[20]所述之醫藥組成物，其中，血液凝固第XIa因子關連疾病為血栓栓塞疾病；

[22]如前述[21]所述之醫藥組成物，其中，血栓栓塞疾病為急性冠狀動脈症候群、瀰漫性血管內凝血障礙(Disseminated Intravascular Coagulation，亦即DIC)或腦梗塞；

[23]一種血栓栓塞疾病之預防及/或治療劑，係含有4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽或前述[2]至[4]、[4-1]至[4-3]及[5]至[8]中任一項所述之結晶；

[24]一種血栓栓塞疾病之預防及/或治療方法，係對於哺乳動物投予有效量之4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

[25]一種4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽或前述[2]至[4]、[4-1]至[4-3]及[5]至[8]中任一項所述之結晶，係用於預防及/或治療血栓栓塞疾病者；

[26]一種4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽或前述[2]至[4]、[4-1]至[4-3]及[5]至[8]中任一項所述之結晶之用途，係用於製造血栓栓塞疾病之預防及/或治療劑；

[27]一種血栓栓塞疾病之預防及/或治療劑，係含有4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽或前述[10]至[12]、[12-1]至[12-3]及[13]至[16]中任一項所述之結晶；

[28]一種血栓栓塞疾病之預防及/或治療方法，係對於哺乳動物投予有效量之4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

[29]一種4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽或如前述[10]至[12]、[12-1]至[12-3]及[13]至[16]中任一項所述之結晶，係用於預防及/或治療血栓栓塞疾病者；

[30]一種4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽或前述[10]至[12]、[12-1]至[12-3]及[13]至[16]中任一項所述之結晶之用途，係用於製造血栓栓塞疾病之預防及/或治療劑；

[31]一種前述[2]所述之結晶之製造方法，係於製造步驟中使用四氫呋喃；

[32]一種前述[10]所述之結晶之製造方法，係於製造步驟中使用四氫呋喃。

化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽會形成結晶，且吸濕性低並且保存安定性優越，故作為醫藥品原藥為有用。

第1圖表示化合物A之二甲苯磺酸鹽之粉末X線繞射光譜圖(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2 θ(度))。

第2圖表示化合物A之二苯磺酸鹽之粉末X線繞射光譜圖(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2 θ(度))。

第3圖表示化合物A之單乙酸鹽之粉末X線繞射光譜圖(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2 θ(度))。

第4圖表示化合物A之五水合物之粉末X線繞射光譜圖(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2 θ(度))。

第5圖表示化合物A之二甲苯磺酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)圖(縱軸表示熱流束(W/g)，橫軸表示溫度(℃))。

第6圖表示化合物A之二苯磺酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)圖(縱軸表示熱流束(W/g)，橫軸表示溫度(℃))。

第7圖表示化合物A之單乙酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)圖(縱軸表示熱流束(W/g)，橫軸表示溫度(℃))。

第8圖表示化合物A之五水合物之差示掃描熱量測定(DSC)圖(縱軸表示熱流束(W/g)，橫軸表示溫度(℃))。

第9圖表示化合物A之二甲苯磺酸鹽之等溫吸附曲線(縱軸表示乾燥質量之變化(%)，橫軸表示相對濕度(RH)(%))。

第10圖表示化合物A之二苯磺酸鹽之等溫吸附曲線(縱軸表示乾燥質量之變化(%)，橫軸表示相對濕度(RH)(%))。

第11圖表示化合物A之單乙酸鹽之等溫吸附曲線(縱軸表示乾燥質量之變化(%)，橫軸表示相對濕度(RH)(%))。

第12圖表示化合物A之五水合物之等溫吸附曲線(縱軸表示乾燥質量之變化(%)，橫軸表示相對濕度(RH)(%))。

第13圖表示化合物A之單乙酸鹽於25℃60%RH條件下保存2個月後之粉末X線繞射光譜圖(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2 θ(度))。

第14圖表示化合物A之二甲苯磺酸鹽之粉末X線繞射光譜圖(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2 θ(度))。

第15圖表示化合物A之二甲苯磺酸鹽於25℃60%RH條件下保存2個月後之粉末X線繞射光譜圖(縱軸表示強度(counts)，橫軸表示2 θ(度))。

以下，將本發明加以詳細說明。

於本發明中，4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸(化合物A)係指以下之構造式表示之化合物

(式中、符號

表示α配置，

表示β配置)。

此外，上述構造式表示之化合物亦可命名為4-[({(2S,4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)-1-哌

基]-2-吡咯啶基}羰基)胺基]苯甲酸。

化合物A之二甲苯磺酸鹽之結晶係因以下之(a)及(b)中之至少一種物理化學數據而有特徴。較佳為因(a)及(b)雙方之物理化學數據而有特徴。(a)一種粉末X線繞射光譜，其具有與第1圖表示之繞射角(2 θ)或表2表示之繞射角(2 θ)實質上相同之繞射角(2 θ)，或在選自與表2表示之繞射角(2 θ)實質上為相同繞射角(2 θ)中之繞射角(2 θ)具有至少1個、2個、3個、4個、5個或超過5 個之峰；(b)具有第5圖表示之差示掃描熱量測定(DSC)、或是起始溫度為約216℃或吸熱峰溫度為約228℃之吸熱峰。

化合物A之二甲苯磺酸鹽之結晶之某一態樣係一種結晶，係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約15.6、約16.0、約17.1、約18.6及約22.4度之繞射角(2 θ)至少具有1個、2個、3個、4個或5個以上之峰；此外，其他態樣係一種結晶，係於粉末X線繞射光譜中，在約6.2、約15.6、約16.0、約17.1、約18.6及約22.4度具有繞射角(2 θ)峰。化合物A之二甲苯磺酸鹽之結晶之另一其他態樣係一種結晶，係在選自約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度之繞射角(2 θ)至少具有1個、2個、3個、4個或5個以上之峰；更另一其他態樣係一種結晶，係在約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度具有峰。

化合物A之二苯磺酸鹽之結晶係因以下之(c)及(d)中之至少一種物理化學數據而有特徴。較佳係因(c)及(d)雙方之物理化學數據而有特徴。(c)一種粉末X線繞射光譜，其具有與第2圖表示之繞射角(2 θ)或表3表示之繞射角(2 θ)實質上相同之繞射角(2 θ)，或在選自與表2表示之繞射角(2 θ)實質上為相同繞射角(2 θ)中之繞射角(2 θ)具有至少1個、2個、3個、4個、5個或超過5個之峰；(d)具有以下之第6圖表示之差示掃描熱量測定(DSC)、或是起始溫度為約203℃或吸熱峰溫度為約213℃之吸熱峰。

化合物A之二苯磺酸鹽之結晶之某一態樣為一種結晶，係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7及約21.5度之繞射角(2 θ)至少具有1個、2個、3個、4個或5個以上之峰；此外，其他態樣係一種結晶，係於粉末X線繞射光譜中，在約6.2、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7及約21.5度具有繞射角(2 θ)峰。化合物A之二苯磺酸鹽之結晶之另一其他態樣係一種結晶，係在選自約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度之繞射角(2 θ)至少具有1個、2個、3個、4個或5個以上之峰；更另一其他態樣係一種結晶，係於約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度具有峰。

[同位素標識化]

化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽中，可將1個以上之原子以同位素取代，經同位素標識之化合物A(例如組合有放射性同位素之化合物A)之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽係於研究藥物及/或基質之組織分布等方面為有用。上述同位素可列舉例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁵I等。

[毒性]

由於化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽之毒性低，故可安全使用。

[於醫藥品之應用]

化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽係由於具有血液凝固第XIa因子(第XIa因子)抑制活性，故對於哺乳動物(尤其是人類)，可作為第XIa因子關連疾病(例如血栓栓塞疾病)之預防及/或治療劑使用。

血栓栓塞疾病可列舉例如動脈性心血管血栓栓塞性疾病、靜脈性心血管血栓栓塞性疾病、動脈性腦血管血栓栓塞性疾病、靜脈性腦血管血栓栓塞性疾病、及於心房內或末梢循環之血栓栓塞性疾病等。

動脈性心血管血栓栓塞性疾病可列舉例如冠狀動脈疾病、缺血性心肌症、急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈血栓症、不穩定型狹心症及非Q波心肌梗塞之缺血性併發症、於醫學上被監護或伴隨經皮冠狀動脈介入治療之ST上昇型及/或非ST上昇型急性心肌梗塞、安定(勞動性)狹心症等狹心症、變異型狹心症、不穩定狹心症、心肌梗塞(最初之心肌梗塞或複發性心肌梗塞等)、急性心肌梗塞、冠狀動脈繞道手術後之血管再阻塞及狹窄、經皮經血管性血管形成術、心臟/經皮冠狀動脈支架置入術後或冠狀動脈用之血栓溶解療法後之再阻塞及狹窄或缺血性猝死等。

靜脈性心血管血栓栓塞性疾病可列舉例如：於主要之一般外科手術、腹部手術、人工髖關節置換術、膝關節置換術、髖關節骨折手術、多發性骨折、多發性外傷、外傷、脊髓損傷、燙傷時或進入重症監護室時之深層靜脈栓塞症(Deep Vein Thrombosis，即DVT)及/或肺栓塞症(Pulmonary Embolism，即PE)，於身體活動顯著受到限制之急性疾病病患之DVT及/或PE，於施行癌化學療法之病患之DVT及/或PE，於腦中風病患之DVT及/或PE，不論有無PE之症候性或無症候性之DVT等。

動脈性腦血管血栓栓塞性疾病可列舉腦中風、缺血性腦中風、腦梗塞急性期、於非瓣膜症性心房顫動或瓣膜症性心房顫動病患之腦中風、大腦動脈血栓症、腦梗塞、暫時性腦缺血發作(TIA)、腔隙性腦梗塞、動脈粥樣血栓性腦梗塞、大腦動脈栓塞症、腦血栓症、腦血管障礙或無症候性腦梗塞等。

靜脈性腦血管血栓栓塞性疾病可列舉顱內靜脈血栓症、腦栓塞症、腦血栓症、靜脈竇血栓症、顱內靜脈竇血栓症或海綿靜脈竇血栓症等。

於心房內或末梢循環之血栓栓塞性疾病可列舉靜脈血栓症、全身性靜脈血栓栓塞症、血栓性靜脈炎、非瓣膜症及瓣膜症性心房顫動、心源性栓塞症、瀰漫性血管內凝血症候群(DIC)、敗血症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、抗磷脂質抗體症候群、腎臟栓塞症、動脈粥樣硬化、動脈粥樣血栓、末梢動脈阻塞性疾病(PAOD)、末梢動脈疾病、動脈栓塞症、或因暴露於醫療用植入物、裝置或促進血栓症之人工物(導管、支架、人工心臟瓣膜或血液透析器等)之表面之治療而引起之血栓症等。

就血栓栓塞疾病而言，較佳為以不穩定狹心症、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞(最初之心肌梗塞或複發性心肌梗塞等)、缺血性突然死亡、暫時性腦缺血發作、腦中風、動脈粥樣硬化、末梢阻塞性動脈疾病、靜脈血栓症、深層靜脈栓塞症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞症、冠狀動脈血栓症、大腦動脈血栓症、腦栓塞症、腎臟栓塞症、門脈血栓症、肺栓塞症、肺梗塞、肝栓塞症、瀰漫性血管內凝血症候群(DIC)、敗血症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、抗磷脂質抗體症候群、冠狀動脈繞道移殖(移殖物)手術引起之血栓症、或因暴露於醫療用植入物、裝置或促進血栓症之人工物(導管、支架、人工心肺或血液透析器等)之表面之治療而引起之血栓症等(例如血液透析‧人工心肺等其他體外循環裝置使用時之血液凝固)。

將化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽應用於醫藥時，不僅可將化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽作為單劑使用，亦可與例如目的為下述(1)至(3)之其他有效成分(例如以下列舉之藥劑等)加以組合而作為併用劑使用：

(1)為了補足及/或增強其預防、治療及/或症狀改善效果；

(2)為了改善其動態‧吸收並減低投予量；及/或

(3)為了減輕其副作用。

將化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽用於預防及/或治療血栓栓塞疾病時，關於與化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽組合使用之併用藥劑，可列舉例如抗凝血劑、抗血小板劑、血栓溶解劑、纖維素溶解劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、類固醇或該等之組合等。

抗凝血劑可列舉凝血酶抑制劑、抗凝血酶III活化劑、肝素輔因子II活化劑、其他之第XIa因子抑制劑、血漿及/或組織激肽釋放素抑制劑、纖溶酶原活化抑制因子(PAI-1)抑制劑、凝血酶活化纖維溶解抑制劑(TAFI)、第VIIa因子抑制劑、第VIIIa因子抑制劑、第IXa因子抑制劑、第Xa因子抑制劑、第XIIa因子抑制劑或該等之組合等。

抗血小板劑可列舉GPII/IIIa阻斷劑、蛋白酶活化受體(PAR-1)拮抗劑、PAR-4拮抗劑、磷酸二酯酶III抑制劑、其他之磷酸二酯酶抑制劑、P2X1拮抗劑、P2Y1受體拮抗劑、P2Y12拮抗劑、凝血脂素受體拮抗劑、凝血脂素A2 合成酵素抑制劑、環氧合酶-1抑制劑、磷脂酶D1抑制劑、磷脂酶D2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、糖蛋白質VI(GPVI)拮抗劑、糖蛋白質Ib(GPIB)拮抗劑、GAS6拮抗劑、阿斯匹靈(Aspirin)或該等之組合等。

併用藥較佳為抗血小板劑。

抗血小板劑較佳可列舉氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、替格雷洛(Ticagrelor)、坎格雷洛(Cangrelor)、依諾格雷(Elinogrel)、西洛他唑(Cilostazol)、沙格雷酯(Sarpogrelate)、伊洛前列素(Iloprost)、貝前列素(Beraprost)、利馬前列素(Limaprost)及/或阿斯匹靈或該等之組合等。

併用藥較佳為華法林(Warfarin)、未經分餾之肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素、依諾肝素(Enoxaparin)、達替肝素(Dalteparin)、貝米肝素(Bemiparin)、亭扎肝素(Tinzaparin)、塞姆洛肝素鈉(Semuloparin sodium)(AVE-5026)、達那肝素(Danaparoid)、合成五糖、磺達肝素(Fondaparinux)、水蛭素(Hirudin)、二硫酸水蛭素、來匹盧定(Lepirudin)、比伐盧定(Bivalirudin)、地西盧定(Desirudin)、阿加托班(Argatroban)、阿斯匹靈、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、蘇林達克(Sulindac)、吲哚美辛(Indometacin)、甲芬那酸(Mefenamate)、屈昔康(Droxicam)、雙氯芬酸(Diclofenac)、苯磺唑酮(Sulfinpyrazone)、匹洛西卡(Piroxicam)、梯可比定(Ticlopidine)、氯吡格雷、普拉格雷、替格雷洛、坎格雷洛、依諾格雷、西洛他唑、沙格雷酯、伊洛前列素、貝前列素、利馬前列素、替羅菲班(Tirofiban)、依替巴肽(Eptifibatide)、阿昔單抗(Abciximab)、美拉加群(Melagatran)、希美拉加群(Ximelagatran)、達比加群(Dabigatran)、利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)、達雷沙班(Darexaban)、貝曲沙班(Betrixaban)、TAK-442、組織纖溶酶原活化因子、改變型組織纖溶酶原活化因子、阿尼普酶(Anistreplase)、尿激酶(Urokinase)、鏈激酶(Streptokinase)、加貝酯(Gabexate)、甲磺酸加貝酯(Gabexate melilate)、萘法莫司他(Nafamostat)、西維來司他(Sivelestat)、西維來司他鈉水合物、阿爾貝司他(Alvelestat)(AZD-9668)、ZD-8321/0892、ICI-200880、人類彈力素(Tiprelestat)、彈力素(Elafin)、α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin)(A1AT)、可體松(Cortisone)、倍他米松(Betamethasone)、地塞米松(Dexamethasone)、氫化可體松(Hydrocortisone)、甲基培尼皮質醇(Methylprednisolone)、培尼皮質醇(prednisolone)及去炎松(Triamcinolone)或該等之組合。

於其他之實施形態中，本發明之併用藥劑可列舉例如鉀離子通道開放藥、鉀離子通道阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、氫鈉交換輸送體抑制劑、抗心律不整劑、抗動脈硬化劑、抗凝血劑、抗血小板劑、抗血栓劑、血栓溶解劑、血纖維蛋白原拮抗劑、利尿降壓劑、ATP酶抑制劑、電解質腎上腺皮質激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、抗糖尿病劑、蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、抗炎症劑、抗氧化劑、血管新生調節劑、骨質疏鬆症治療劑、荷爾蒙補充療法、荷爾蒙受體調節劑、口服避孕藥、抗肥胖藥、抗憂鬱藥、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗增殖劑、抗腫瘍劑、抗潰瘍及胃食道逆流症劑、成長荷爾蒙劑及/或成長荷爾蒙分泌促進物質、甲狀腺模擬藥、抗感染劑、抗病毒劑、抗菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質異常症治療藥及脂質譜改善療法、及模擬性缺血性預處理及/或心肌頓挫劑或該等之組合等。

於較佳之實施形態中，本發明之併用藥劑為抗血小板劑或該等之組合。

於其他之實施形態中，本發明之併用藥劑可再列舉例如抗心律不整劑、抗高血壓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、血栓溶解劑、纖維素溶解劑、鈣離子通道阻斷劑、鉀離子通道阻斷劑、膽固醇/脂質低下劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、抗炎症劑或該等之組合等。

抗心律不整劑可列舉IKur抑制藥、彈性蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、類固醇等。

抗高血壓劑可列舉ACE抑制藥、AT-1受體拮抗藥、β-腎上腺素受體拮抗劑、ETA受體拮抗劑、雙重ETA/AT-1受體拮抗藥、血管肽酶抑制劑(vasopeptidase inhibitor)等。

化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽與該等其他藥劑之併用劑，可以於1個製劑中調配有兩成分之配合劑之形態投予，亦可以將各個製劑以同一投予路徑或不同投予路徑投予之形態。投予各個製劑時，不一定需要同時投予，亦可視需要而設定投予時間差。此外，於投予設定時間差時，投予順序並無特別限制，可適當調節以獲得期待之藥效。

與化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽組合使用之該等其他藥劑之投予量，可以其藥劑或類似藥於臨床上使用之用量為基準而適當增減。此外，化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽與其他藥劑之配合比率，可考慮投予對象之年齡或體重、投予方法、投予時間、對象疾病、症狀等而適當調節。大致而言，相對於1重量份之化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽，可將其他藥劑以0.01至100重量份組合。其他藥劑亦可使用複數種。另外，其他藥劑除了上述列舉者之外，亦可為與其具有同一作用機制之藥物。如此之藥物，不僅限於現在已發現者，亦包含今後所發現者。

化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽之投予量，係依據年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常係成人每人每次以1mg至300mg之範圍在1日內進行1次至數次經口投予，或是成人每人每次以0.1mg至30mg之範圍在1日內進行1次至數次非經口投予，或是1日內以1小時至24小時之範圍於靜脈內持續投予。

當然，如前所述，投予量依各種條件而變動，因此，有比上述投予量少之量即足夠之情況，亦有需超過該範圍投予之情況。

若欲將化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽作成單劑或與其他藥劑組合作成併用劑而用於預防及/或治療上述疾病之目的時，係將作為有效成分之該物質通常與各種添加劑或溶劑等藥學上容許之載體一起製劑化後，對於全身或局部以經口或非經口之形態投予。在此，藥學上容許之載體係指通常於醫藥品之製劑所使用之有效成分以外之物質。藥學上容許之載體，係以其製劑投予量不會顯示藥理作用且無害並且不會妨礙有效成分之治療效果者較佳。此外，藥學上容許之載體亦可以提高有效成分及製劑之有用性、使製劑化更容易、謀求品質之安定化、或提昇使用性等為目的來使用。具體而言，可因應適當目的而選擇如藥事日報社2000年刊「醫藥品添加物事典」(日本醫藥品添加劑協會編集)等所記載之物質。

化合物A之二甲苯磺酸鹽或二苯磺酸鹽通常可對於全身或局部以經口或非經口之形態投予。經口劑可列舉例如內服用液劑(例如酏劑、糖漿劑、藥劑上容許之水劑、懸濁劑、乳劑)、內服用固形劑(例如錠劑(包含舌下錠、口腔內崩解錠)、丸劑、膠囊劑(包含硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、微膠囊)、散劑、顆粒劑、喉錠劑)等。非經口劑可列舉例如液劑(例如注射劑(玻璃體內注射劑、皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、點眼劑(例如水性點眼劑(水性點眼液、水性懸濁點眼液、黏性點眼液、可溶化點眼液等)、非水性點眼劑(非水性點眼液、非水性懸濁點眼液等))等)、外用劑(例如軟膏(眼軟膏等))、點耳劑等。該等製劑亦可為速釋性製劑、緩釋性製劑等釋出控制劑。該等製劑可依據公知之方法(例如日本藥典中記載之方法等)來製造。

作為經口劑之內服用液劑，係可藉由例如將有效成分溶解、懸濁或乳化於一般使用之稀釋劑(例如精製水、乙醇或該等之混液等)而製造之。再者，該液劑亦可含有濕潤劑、懸濁化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。

作為經口劑之內服用固形劑，係可藉由例如將有效成分與賦形劑(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、結合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、間矽酸鎂鋁等)、崩解劑(例如乙醇酸纖維素鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解輔助劑(麩胺酸、天門冬胺酸等)等混合並依照常法而製劑化。此外，可視需要而以塗覆劑(例如白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)包覆，亦可包覆2層以上。

作為非經口劑之外用劑，係可藉由公知之方法或通常使用之處方而製造之。例如軟膏劑係可藉由將有效成分研磨或熔融於基劑中而製造之。軟膏基劑係選自公知或通常使用者。例如將選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(例如蜜蠟、鯨蠟、純地蠟等)、界面活性劑(例如聚氧伸乙基烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如十六醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、矽油(例如聚二甲基矽氧烷等)、烴類(例如親水凡士林、白色凡士林、精製羊毛脂、液體石蠟等)、二元醇類(例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯二醇(macrogol)等)、植物油(例如蓖麻油、橄欖油、芝麻油、松節油等)、動物油(例如貂油、卵黃油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、吸收促進劑、接觸性皮膚炎防止劑予以單獨使用或將2種以上混合使用。再者，亦可含有保濕劑、保存劑、安定化劑、抗氧化劑、芳香劑等。

作為非經口劑之注射劑，係包含溶液、懸濁液、乳濁液、及在使用時溶解或懸濁於溶劑而使用之固形注射劑。注射劑係例如可將有效成分溶解、懸濁或乳化於溶劑中使用。溶劑可使用例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、如丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類等、及該等之組合。再者，該注射劑亦可含有安定劑、溶解補助劑(例如麩胺酸、天門冬胺酸、聚山梨醇酯80(註冊商標)等)、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。該等可於最終步驟進行滅菌或藉由無菌操作法製造之。此外，亦可製造無菌之固形劑(例如凍結乾燥品)，並於其使用前將該等進行無菌化或是溶解於無菌注射用蒸餾水或其他溶劑而使用。

於本發明中，化合物A或化合物A之各種酸加成鹽係可依照例如後述之實施例、以該等實施例為基準之方法而製造之。另外，進行再結晶時，可使用或不使用種晶。

[實施例]

以下，藉由實施例及生物學之實施例對本發明加以詳述，惟本發明不只限於該等例。

本發明之化合物名及實施例中表示之化合物名係根據ACD/Name(版本6.00、Advanced Chemistry Development Inc.公司製造)或Chemdraw Ultra(版本12.0、Cambridge Soft公司製造)命名之。

於反應、萃取、乾燥、管柱層析及¹H-NMR光譜測定之各種操作，所使用之化學藥品若無特別標記，即為使用市售品。

於¹H核磁共振光譜(¹H-NMR光譜)之化學位移值之δ值係以ppm表示。基準物質係使用四甲基矽烷(TMS)。信號分裂樣式之s、d、t、q、quin.、m、br、dd符號係分別意指單峰、二重峰、三重峰、四重峰、五重峰、多重峰、寬單峰、雙二重峰。

質量光譜及LCMS分析係使用Waters公司製造之Ultra Performance LC及ACQUITY SQD ESI質量分析計而進行。

藉由層析而分離處，係表示使用之溶出溶劑。

NMR處所表示之括弧內之溶劑，係表示測定時使用之溶劑。

LC-MS/ELSD係以{管柱：Waters ACQUITY C18(2)column(粒徑：1.7×10^-6m；管柱長：30×2.1mm I.D.)；流速：1.0mL/分鐘；移動相(A)：0.1%甲酸水溶液；移動相(B)：0.1%甲酸-乙腈溶液；梯度(記載移動相(A)：移動相(B)之比率)：[0分鐘]95：5；[0.1分鐘]95：5；[1.2分鐘]5：95；[1.4分鐘]5：95；[1.41分鐘]95：5；[1.5分鐘]95：5；檢測器：UV(檢測波長：254nm)之條件進行。

實施例1：

(2S,4R)-4-羥基-1,2-吡咯啶二羧酸1-苯甲酯2-甲酯

加入(2S,4R)-羥基吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(132g)、水(675mL)及1,4-二噁烷(675mL)，將溶液冷卻至0℃後，以30分鐘添加碳酸氫鈉(81.3g)。然後，以45分鐘於反應溶液中添加氯甲酸苯甲酯(122mL)。將反應溶液於0℃攪拌2小時後，使反應溶液回溫到室溫，再於室溫攪拌17小時。於真空下除去反應溶液中之二噁烷，將殘餘之水溶液以二氯甲烷萃取。將混合之有機層以1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨。獲得之溶液以硫酸鈉乾燥，過濾後將濾液濃縮。獲得之殘渣以管柱層析(二氯甲烷：甲醇=98：2)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(158g,78%)。

性狀：無色油狀物；¹H NMR(CD₃OD,500MHz)：δ 7.36-7.30(m,5H),5.17(d，0.5H),5.12(s,1H),5.00(d,0.5H),4.50-4.42(m,1H),4.43-4.48(m,1H),3.60-3.30(m,2H),3.56(s,3H),2.32-2.22(m,1H),2.12-1.98(m,1H)。

實施例2：

(2S,4R)-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-甲酯

加入實施例1所製造之化合物(138g)、吡啶(80mL)及無水二氯甲烷(1.30L)，將溶液冷卻至-78℃後，以45分鐘滴加三氟甲磺酸酐(125mL)而使溶液之溫度成為-65℃以下。將反應溶液以1小時加溫至-5℃，於該溫度攪拌2小時。於真空下將反應溶液濃縮至一半之容量後，將反應溶液以甲基第三丁基醚萃取，以二氯甲烷稀釋。將合併之有機層以10%硫酸銅五水合物水溶液、飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨。將溶液以硫酸鈉乾燥，過濾後將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(189g,93%)。

性狀：黃色油狀物；¹H NMR(CD₃OD,500MHz；有轉動異構物存在)：δ 7.40-7.25(m,5H),5.69(s,1H),5.22-4.95(m,2H),4.58-4.50(m,1H),4.08-3.42(m,4H),2.84-2.68(m,1H),2.50-2.36(m,1H),2.33-2.24(m,1H)。

實施例2(1)：

(2S,4R)-4-{[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基}吡咯啶-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-甲酯

加入實施例1所製造之化合物(288g)、三乙胺(287mL)及乙酸乙酯(720mL)。於內溫為20至40℃範圍，滴加4-硝基苯磺醯氯(274g)之乙酸乙酯溶液(720mL)。然後，將反應溶液攪拌整晚。於反應溶液中加入乙酸乙酯(860mL)後，以10%碳酸鈉水溶液(1.44L)將反應停止。分液後，將有機層以10%碳酸鈉水溶液、20%食鹽水洗淨。於有機層中加入正庚烷(580mL)並攪拌1小時後，再加入正庚烷(2.88L)。攪拌1小時後，將沉澱物過濾。於60℃將濕結晶進行真空乾燥12小時，獲得具有以下物性值之標題化合物(376g,82%)。

性狀：白色固體；¹H NMR(CDCl₃,400MHz；有轉動異構物存在)：δ 8.41-8.35(m,2H),8.10-8.06(m,2H),7.39-7.27(m,5H),5.22-4.99(m,3H),4.52-4.44(m,1H),3.82-3.67(m,3.5H),3.55(s,1.5H),2.65-2.51(m,1H),2.29-2.20(m,1H)。

MASS(ESI,Pos.)：465(M+H)⁺。

實施例3：

(2S,4S)-4-[4-(甲磺醯基)-1-哌

基]-1,2-吡咯啶二羧酸1-苯甲酯2-甲酯

加入實施例2所製造之化合物(189g)、N,N-二異丙基乙胺(160mL)及經乾燥之第三丁醇(1.45L)，於氬氣環境下，於室溫加入1-甲磺醯基哌

(226g)並攪拌。然後，將反應溶液進行回流16小時。冷卻後，濃縮至成為橙色油狀物。將該油狀物以二氯甲烷(2.0L)稀釋，以水洗淨。水層以乙酸乙酯萃取，合併之有機層以硫酸鈉乾燥，進行過濾。將濾液濃縮，獲得之殘渣以管柱層析(二氯甲烷：甲醇=98：2)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(145g,74%)。

此外，標題化合物亦可藉由使用實施例2(1)所製造之化合物而獲得。使用實施例2(1)所製造之化合物(150g)時，係可藉由添加碳酸氫鈉(41g)、乙腈(300mL)、1-甲磺醯基哌

(80g)，進行回流整晚，而獲得標題化合物。

性狀：灰白色固體；¹H NMR(CDCl₃,500MHz；含有約20%之非鏡像異構物(2R,4S)體，有轉動異構物存在)：δ 7.37-7.28(m,5H),5.18(d,1H),5.11-5.07(m,0.5H),5.02-4.98(m,0.5H),4.41-4.30(m,1H),3.98-3.94(m,0.5H),3.88-3.84(m,0.5H),3.75(s,1.5H),3.55(s, 1.5H),3.32-3.28(m,1H),3.27-3.20(m,4H),2.90-2.80(m,1H),2.77(s,3H),2.65-2.45(m,5H),1.92-1.81(m,1H)；

MASS(ESI,Pos.)：426(M+H)⁺。

實施例4：

(2S,4S)-1-[(苯甲基氧基)羰基]-4-[4-(甲磺醯基)-1-哌

基]-2-吡咯啶羧酸

加入實施例3所製造之化合物(145g)及四氫呋喃(790mL)，將溶液冷卻至-3℃後，以1小時以上滴加氫氧化鋰(32.6g)之水溶液(790mL)而使溶液之溫度成為0℃以下。使反應溶液回溫到室溫，再於室溫攪拌15小時。於真空下除去反應溶液之四氫呋喃，加入水(1L)。殘餘之溶液以甲基第三丁基醚洗淨，加入2N鹽酸(275mL)，使pH值成為3至4。於水層中加入二氯甲烷，萃取之。此外，將萃取時所形成之沉澱物予以濾取。除去半量之二氯甲烷後，由於產生更多之沉澱物，故將沉澱物予以濾取。合併所濾取之沉澱物，於室溫真空乾燥17小時，獲得具有以下物性值之標題化合物(82.1g,59%)。

性狀：白色固體(不含有非鏡像異構物(2R,4S)體)； ¹H NMR(CDCl₃,400MHz；有轉動異構物存在)：δ 7.36-7.33(m,5H),5.18-5.12(m,2H),4.43-4.36(m,1H),3.98-3.82(m,2H),3.37-3.17(m,4H),3.00-2.91(m,1H),2.82-2.71(m,6H),2.64-2.49(m,2H),2.24-2.12(m,1H),1.97-1.85(m,1H)；

MASS(ESI,Pos.)：412(M+H)⁺。

實施例5：

(2S,4S)-2-[(4-{[(2-甲基-2-丙醯基)氧基]羰基}苯基)胺基甲醯基]-4-[4-(甲磺醯基)-1-哌

基]-1-吡咯啶羧酸苯甲酯

加入實施例4所製造之化合物(82.1g)、4-胺基苯甲酸第三丁酯(77.2g)及無水吡啶(1.50L)。於氮氣環境下，將溶液冷卻至成為-4℃後，以15分鐘添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(306g)。使反應溶液回溫至室溫，再於室溫攪拌15小時。於真空下除去反應溶液，加入二氯甲烷(2L)。將反應溶液以10%硫酸銅五水合物水溶液洗淨。將濾液以水、飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨。將溶液以硫酸鈉乾燥，進行過濾。將濾液濃縮至成為暗黃色油狀物。獲得之殘渣以管柱層析(二氯甲烷：甲醇=100：0→97.5：2.5)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(108g)。

性狀：黃色固體；¹H NMR(CDCl₃,500MHz)：δ 7.90(d,2H),7.56-7.10(m,3H),7.26-7.21(m,3H),7.16-7.13(m,2H),5.29-5.01(m,2H),4.52-4.40(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.18-3.01(m,4H),2.85(quIn,1H),2.82-2.50(m,7H),2.35(s,3H),1.66(s,9H)；

MASS(ESI,Pos.)：587(M+H)⁺。

實施例6：

4-[({(2S,4S)-4-[4-(甲磺醯基)-1-哌

基]-2-吡咯啶基}羰基)胺基]苯甲酸2-甲基-2-丙醯酯

於氮氣環境下，於實施例5所製造之化合物(21.7g)之乙醇溶液(200mL)中加入10%鈀碳(ca.50% wet；4.82g)後，於氫加壓下(40psi)攪拌1.5小時。反應溶液以二氯甲烷(300mL)稀釋，過濾後將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(16.6g,99%)。

性狀：灰色固體；¹H NMR(CDCl₃,500MHz)：δ 9.59(s,1H),7.94(d,2H),7.63(d,2H),3.94(t，Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),3.16-3.11(m,4H),2.90-2.85(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.63 (s,3H),2.62-2.57(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.51-2.47(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.58(s,9H)；

MASS(ESI,Pos.)：453(M+H)⁺。

實施例7：

4-[({(2S,4S)-1-[4-(N-{[(2-甲基-2-丙醯基)氧基]羰基}甲脒基)苯甲醯基]-4-[4-(甲磺醯基)-1-哌

基]-2-吡咯啶基}羰基)胺基]苯甲酸2-甲基-2-丙醯酯

於經乾燥之乙腈(250mL)及二氯甲烷(100mL)之混合溶液中加入實施例6所製造之化合物(10.0g)、N,N-二異丙基乙胺(11.5mL)及N-(第三丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸(6.42g；依照美國專利第5973188號說明書之參考例12 d)記載之製造方法而製造)，於氮氣環境下冷卻至-45℃，以10分鐘添加HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；10.1g)。使反應溶液回溫至室溫，再於室溫攪拌1小時。於真空下除去反應溶液，獲得之殘渣以管柱層析(二氯甲烷：異丙醇=100：0→90：10)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(9.00g,58%)。

性狀：灰白色之固體；¹H NMR(CDCl₃,500MHz)：δ 9.45(s,1H),7.95-7.85(m,4H),7.62-7.54(m,4H),5.00-4.90(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.28-3.16(m,5H),2.89-2.80(m,1H),2.77(s,3H),2.70-2.54(m,4H),2.50-2.32(m,3H),1.58(s,9H),1.54(s,9H)；

MASS(ESI,Pos.)：699(M+H)⁺。

實施例8：

4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二鹽酸鹽

將實施例7所製造之化合物(36.2g)溶解於無水二氯甲烷(510mL)，於0℃滴加三氟乙酸(118.1g)。將反應溶液於室溫攪拌22小時後，於減壓下濃縮之。將殘渣以二氯甲烷及乙腈共沸至成為黏性之橙色油狀物。將該油狀物溶解於乙腈(650mL)，使氯化氫氣體冒氣(Bubbling)5分鐘。攪拌30分鐘後形成白色沉澱物。反應溶液濃縮至約一半之容量。於該反應溶液中加入乙腈(330mL)，再次將反應溶液濃縮至約一半之容量。濾別白色沉澱物，以乙腈洗淨。將殘餘之溶液凍結乾燥4日，獲得具有以下物性值之標題化合物(23.9g,79%)。

性狀：非晶質之白色固體；¹H NMR(D₂O,500MHz，有轉動異構物存在)：δ 7.99(1H),7.86(t，2H),7.78(d,1H),7.72(d,1H),7.63-7.60(m,2H),7.17(dd,1H),4.83(dd,0.5H),4.77(dd,0.5H),4.45(dd,0.5H),4.17-4.08(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.85(dd,0.5H),3.59-3.42(m,7H),3.36-3.32(m,1H),3.07-2.97(m,4H),2.37-2.30(m,1H)；

MASS(ESI,Pos.)：543(M+H)⁺。

純度(HPLC)：99%以上(保持時間：6.5分鐘)。

實施例9：

4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸五水合物

將實施例8所製造之化合物(37.0g)溶解於水(740mL)，於25℃加入28%銨水溶液(10.6mL)，攪拌1分鐘。析出白色結晶後將反應溶液於4℃攪拌30分鐘。濾別所析出之結晶，以水(74mL)洗淨。於濾別之結晶中加入水(185mL)，將懸濁溶液於4℃攪拌40分鐘。濾別懸濁溶液，將析出之結晶以水(74mL)洗淨。將結晶於室溫減壓乾燥14小時後，於濕度74%之環境下放置7小時，獲得具有以下物性值之標題化合物(32.2g,85%)。

形狀：結晶性之白色固體；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz，有轉動異構物存在)：δ 10.22(br.s,1H),9.54-8.30(br,2H),7.98-7.46(m,8H),6.98-6.81(m,1H),4.75-4.54(m,1H),3.73-3.48(m,2H),3.41-2.29(m,13H),1.88-1.60(m,1H)。

實施例10：

4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸單乙酸鹽

將實施例9所製造之化合物(0.12g)懸濁於1%乙酸-乙酸乙酯溶液(3.75mL)，於25℃慢慢加入乙酸(0.25mL)，攪拌30分鐘。再加入乙酸(2.3mL)後，濾別所懸濁之結晶。將結晶於60℃減壓乾燥16小時，獲得具有以下物性值之標題化合物(0.11g,100%)。

形狀：結晶性之白色固體； ¹H NMR(D₂O,300MHz，有轉動異構物存在)：δ 7.93(dd,2H),7.83-7.75(m,3H),7.66(d,1H),7.59(d,1H),7.12(d,1H),4.32(dd,0.5H),4.13(dd,0.5H),3.90(m,1H),3.68(dd,0.5H),3.58(dd,1H)3.48-3.16(m,5H),3.04(s,1.5H),3.00(s,1.5H),2.98-2.63(m,5H),2.98-2.63(m,5H),2.15-2.05(m,1.5H),2.03(s,3H)；

MASS(FAB,Pos.)：543(M+H-AcOH)⁺。

[化合物A之結晶化之檢討]

(1)以自動結晶化裝置進行之結晶化之檢討：

使用實施例9所製造之化合物，檢討化合物A之鹽之結晶化之可能性。

使用12種酸性計數器(鹽酸(1當量)、硫酸(1當量)、檸檬酸(1當量)、酒石酸(1當量)、磷酸(1當量)、富馬酸(1當量)、甲磺酸(1當量)、4-甲苯磺酸(以下簡稱為對甲苯磺酸或甲苯磺酸；2當量)、苯磺酸(苯磺酸；1當量)、苯磺酸(2當量)、乙二磺酸(1/2當量)、2-羥乙磺酸(1當量))，使用8種溶劑(丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、70%乙醇水溶液、甲苯、庚烷、甲基第三丁基醚(MTBE))，使用自動結晶化裝置(Freeslate製Core Module(X))檢討化合物A之鹽之結晶化。就結晶化方法而言，係設定泥漿法(從55℃自然放冷至室溫)、冷卻法(55℃至10℃、-10℃/h)、沉澱法(55℃溶解、室溫析出)、蒸發濃縮法(55℃溶解、室溫蒸發)之4條件，將溶劑/結晶化方法予以組合，對於各鹽設定約288種組合之結晶化條件。

結果，從甲苯磺酸(2當量)及苯磺酸(2當量)之鹽觀察到少許結晶性之反射峰。惟針對該等二鹽以得到結晶之條件嚐試再取得結晶時，係無再現性而不能獲得結晶。因此，以手動實施更全面性之結晶化檢討。

(2)以手動進行之結晶化之檢討：

使用12種酸性計數器(鹽酸(1當量)、硫酸(0.5當量、1當量、2當量)、磷酸(1當量、2當量)、甲磺酸(1當量、2當量)、乙磺酸(1當量、2當量)、苯磺酸(1當量、2當量)、甲苯磺酸(1當量、2當量)、2-羥乙磺酸(1當量、2當量)、乙二磺酸(0.5當量、1當量)、(+)-10-樟腦磺酸(1當量)、(-)-10-樟腦磺酸(1當量)、氫溴酸(1當量))，使用17種溶劑(水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲醇：水=9：1、乙醇：水=9：1、1-丙醇：水=9：1、2-丙醇：水=9：1、乙腈、丙酮、乙腈：水=9：1、丙酮：水=9：1、四氫呋喃、乙酸乙酯、MTBE、甲苯)，依照以下之步驟，實施依手册進行之結晶化之檢討。

1)於用完即棄之培養試管(旭硝子公司製造、10×75mm、型錄編號：9830-1007)中，秤量實施例9所製造之化合物10mg(視需要而為5mg)。

2)將外溫設為80℃(只有在溶劑使用丙酮時為50℃)，添加溶劑至該化合物溶解。當未溶解時，最多添加溶劑至80v/w(volume/weight；容積重量)。

3)於室溫靜置一晚。

4)將未析出者靜置於冰箱(7℃)。

5)針對未析出者除去蓋子，使溶劑自然蒸發。

結果，只有在酸性計數器使用甲苯磺酸(2當量)及苯磺酸(2當量)並且溶劑使用四氫呋喃時，觀察到結晶性之反射峰。

對於其他酸性計數器之檢討結果，係與未形成鹽之前述實施例9製造之化合物(五水合物)之粉末X線繞射光譜一致、或雖形成鹽但只顯示非晶質型態。

其次，將酸性計數器設為甲苯磺酸(2當量)及苯磺酸(2當量)，以含有醇之混合溶劑檢討結晶化。

以下之表1係表示依照上述步驟並將酸性計數器設為甲苯磺酸(2當量)時之檢討結果。

[表1]

從檢討之結果明瞭，化合物A之二甲苯磺酸鹽與二苯磺酸鹽只於使用含有四氫呋喃之溶劑時顯示結晶型。詳細之結晶化步驟係記載於實施例11及12。

實施例11：

4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽

將實施例9所製造之化合物(31.5g)及4-甲苯磺酸一水合物(18.9g)溶解於乙醇(110mL)，於50℃攪拌10分鐘。更進一步加入乙醇(15.8mL)，於50℃攪拌5分鐘。將溶液過濾，於經過濾之溶液中加入乙醇(15.8mL)，以5分鐘加溫至45℃後，以3分鐘加入四氫呋喃(536mL)。於50℃攪拌10分鐘後，於25℃攪拌整晚。濾別所析出之結晶，以四氫呋喃(158mL)洗淨。當結晶表面露出時，將結晶表面以氬氣進行流動，將獲得之結晶在乾燥器中於室溫乾燥3小時。更進一步將獲得之結晶在檢體乾燥器中於內溫55℃減壓乾燥48小時、於內溫60℃減壓乾燥12小時、於內溫75℃減壓乾燥36小時，獲得具有以下物性值之標題化合物(41.1g,90%)。

性狀：結晶性之白色固體；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz，有轉動異構物存在)：δ 10.63(br.s,1H),9.41(br.s,2H),9.03(br.s,2H),7.96-7.87(m,4H),7.82-7.70(m,4H),7.62-7.54(m,4H),7.35-7.26(m,5H),4.71(t,1H),4.24-2.62(m,15H),2.21-1.94(m,1H)；

MASS(ESI,Pos.)：543(M+H)⁺。

實施例12：

4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽

使用實施例9所製造之化合物(0.150g)，使用苯磺酸(0.075g)替代4-甲苯磺酸一水合物，並且乙醇及四氫呋喃各自使用2.1mL及3.9mL，藉由與實施例11相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(0.189g,93%)。

性狀：結晶性之白色固體¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz，有轉動異構物存在)：δ 10.63(br.s,1H),9.41(br.s,2H),9.03(br.s,2H),7.96-7.87(m,4H),7.82-7.70(m,4H),7.62-7.54(m,4H),7.35-7.26(m,5H),4.71(t,1H),4.24-2.62(m,15H),2.21-1.94(m,1H)；

MASS(ESI,Pos.)：543(M+H)⁺。

[物性數據之測定]

對於可取得結晶之化合物A之二甲苯磺酸鹽、二苯磺酸鹽、單乙酸鹽及五水合物，依下述條件測定物性數據。

(1)粉末X線繞射光譜：

二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽係以條件1進行測定，單乙酸鹽及五水合物係以條件2進行測定。

條件1

裝置：Rigaku製Smart Lab

靶：Cu

電壓：45kV

電流：200mA

條件2

裝置：BRUKER axs製D8 DISCOVER with GADDS、

靶：Cu、

電壓：40kV、

電流：40mA。

(2)差示掃描熱量測定(DSC)：

裝置：Mettler Toledo公司製造DSC822e差示掃描熱量分析裝置、

試料量：5.75mg(二甲苯磺酸鹽)、0.86mg(二苯磺酸鹽)、2.41mg(單乙酸鹽)、2.91mg(五水合物)

試料池：鋁鍋40μL、

氮氣流量：40mL/分鐘、

昇溫速度：10℃/分鐘(25至280℃)。

於本發明中，化合物A或化合物A之各種酸加成鹽之各結晶型係藉由本說明書記載之物理化學數據而經特定，惟各光譜數據在其性質上多少有些變化，不應嚴苛認定。例如粉末X線繞射光譜數據，就其性質而言，在結晶同一性之認定方面，繞射角(2 θ)及全體之圖型(pattern)為重要者，相對強度則依據結晶成長之方向、粒子之大小、測定條件而可有少許變化。此外，於DSC數據亦相同，在結晶同一性之認定方面，全體之圖型為重要者並依據測定條件而可有少許變化。因此，關於本發明化合物，粉末X線繞射光譜或DSC與圖型分別整體為類似者係包含於本發明化合物中。

於本說明書中，粉末X線繞射圖中之繞射角(2 θ(度))及DSC分析中之溫度(℃)之記載係指包括該數據測定法中通常所許容之誤差範圍，並且意指大約為該繞射角及該溫度。例如，粉末X線繞射中之繞射角(2 θ(度))之「約」或「實質上相同」係某一態樣為±0.2度，另一其他態樣為±0.1度。DSC分析中之起始溫度(℃)及吸熱峰溫度(℃)之「約」係某一態樣為±5℃，其他態樣為±2℃，另一其他態樣為±1℃。

化合物A之二甲苯磺酸鹽之結晶，係於粉末X線繞射光譜中，顯示第1圖表示之粉末X線繞射光譜、表2表示之繞射角(2 θ)及相對強度。此外，化合物A之二甲苯磺酸鹽之結晶，係於DSC中，如第5圖表示之圖所示，顯示從約216℃開始吸熱、並於約228℃顯示吸熱峰。於約228℃之吸熱峰係對應於該結晶之熔解。

[表2]

化合物A之二苯磺酸鹽之結晶，係於粉末X線繞射光譜中，顯示第2圖表示之粉末X線繞射光譜、表3表示之繞射角(2 θ)或相對強度。此外，化合物A之二苯磺酸鹽之結晶，係於DSC中，如第6圖表示之圖所示，顯示從約203℃開始吸熱，並於約213℃顯示吸熱峰。於約213℃之吸熱峰係對應於該結晶之熔解。

[表3]

化合物A之單乙酸鹽之結晶，係於粉末X線繞射光譜中，顯示第3圖表示之粉末X線繞射光譜、表4表示之繞射角(2 θ)及相對強度。此外，化合物A之單乙酸鹽之結晶係於DSC中顯示第7圖表示之圖。

[表4]

化合物A之五水合物之結晶，係於粉末X線繞射光譜中，顯示第4圖表示之粉末X線繞射光譜、表5表示之繞射角(2 θ)及相對強度。此外，化合物A之五水合物之結晶係於DSC中顯示第8圖表示之圖。

[表5]

於本發明之一實施形態中，化合物A或化合物A之各種酸加成鹽之各結晶型實質上為純粹者。說到「實質上為純粹者」係指特定之結晶型於存在之化合物中至少占有50%。此外，於其他之一實施形態中，各結晶型於存在之化合物A中占有至少75%、至少85%、至少90%、至少95%、或約94%至98%。

化合物A之各種酸加成鹽可以未經溶劑合之型態存在，亦可以與水、乙醇等藥學上容許之溶劑進行溶劑合而成之型態存在。

化合物A之各種酸加成鹽可依據公知之方法轉換為溶劑合物。溶劑合物較佳為低毒性且水溶性者。適當之溶劑合物可列舉例如：與水之溶劑合物(水合物)、與醇系溶劑(例如乙醇等)之溶劑合物。

物理化學性實施例1：吸濕性評估

依據下述條件實施等溫吸附曲線測定。化合物A之二甲苯磺酸鹽、單乙酸鹽及五水合物係以條件1進行測定，化合物B之苯甲酸鹽係以條件2進行測定。

(條件1)

裝置：VTI SGA-100

測定溫度：25℃

測定範圍：相對濕度5至95%

測定間隔：相對濕度5%

(條件2)

裝置：DVS Intrinsic

測定溫度：25℃

測定範圍：相對濕度0至95%

測定間隔：相對濕度5%

化合物A之二甲苯磺酸鹽係於相對濕度5%至70%之範圍幾乎未顯示吸濕性，重量增加為1.5wt%(參照第9圖)。

再者，關於化合物A之二苯磺酸鹽亦相同，於相對濕度5%至70%之範圍幾乎未顯示吸濕性，重量增加為1.9wt%(參照第10圖)。

化合物A之單乙酸鹽係於相對濕度5%至70%之範圍顯示吸濕性，重量增加為6.4wt%(參照第11圖)。

化合物A之五水合物係於相對濕度5%至70%之範圍顯示吸濕性，重量增加為12.2wt%(參照第12圖)。

從以上之結果確認到，相較於化合物A之單乙酸鹽及五水合物，化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽係吸濕性非常低。

物理化學性實施例2：化學安定性試驗

(1)殘存率測定

關於化合物A之二甲苯磺酸鹽、二苯磺酸鹽、五水合物及單乙酸鹽之結晶之化學安定性，係依據下述之方法及條件而測定之。

<方法>

於實驗室試管中秤量受驗化合物約1.5至3mg，以下述條件保存。

保存後，算出使用HPLC之相對於「於-20℃保存試樣之主藥之面積百分率」之「各條件下保存試樣之殘存率(%)」。此外，以目視觀察外觀，與於-20℃保存之試樣做比較。

<保存條件及抽樣時間>

60℃：1個月

40℃：2個月

40℃-75%RH(開封)：2個月

2500Lux：10D,20D

各試樣之比較對象係保存於-20℃。

<HPLC分析>

‧調製試樣

將評估試樣0.8mg以乙腈/100mM NaClO₄(1/3)約0.8mL(試料濃度為1.0mg/mL)乙腈/100mmol/L NaClO₄ aq.(pH3.0)混液(3/1)溶解，調製1.0mg/mL(作為鹽之濃度)溶液。

<分析條件>

檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：265nm)

管柱：SPELCO Ascentis Express(150mm×4.6mm，S-2.7μm)

管柱溫度：25℃

移動相：A液：100mmol/LNaClO₄ aq.(pH 3.0)、B液：乙腈

梯度條件：A/B=95/5(0-10分鐘)→80/20(10-40分鐘)→20/80(40-60分鐘)→20/80(60-65分鐘)

流速：1mL/分鐘

面積測定範圍：34.6分鐘

注入量：5μL

<結果>

在以下之表5中表示化合物A之二甲苯磺酸鹽、二苯磺酸鹽、五水合物及單乙酸鹽之結晶之殘存率。

[表6]

依據上述結果可知，化合物A之五水合物及單乙酸鹽之結晶係於40℃-75%條件下之殘存率為低，缺乏化學安定性。另一方面，化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽之結晶係在任何條件下之殘存率都顯示99%以上，化學安定性非常優越。

(2)粉末X線測定

依據下述之方法及條件測定關於化合物A之單乙酸鹽及二甲苯磺酸鹽之物理安定性。

<方法>

於實驗室試管中秤量受驗化合物單乙酸鹽約20mg、二甲苯磺酸鹽約40mg，依據下述之條件保存。

<保存條件>

25℃-60%RH：2個月

<測定條件>

裝置：BRUKER axs製D8 DISCOVER with GADDS

靶：Cu

電壓：40kV

電流：40mA

<結果>

對於化合物A之單乙酸鹽及二甲苯磺酸鹽，在測定其保存前後之粉末X線繞射光譜時，單乙酸鹽係於保存前後可見光譜變化(第3圖及第13圖)，相對於此，二甲苯磺酸鹽則未見大幅的峰變化(第14圖及第15圖)。此外，單乙酸鹽於25℃-60%RH保存2個月後之光譜係與化合物A之五水合物之光譜類似，暗示有進行脫鹽。

[製劑例]

製劑例1：

含有化合物A之二甲苯磺酸鹽5mg之錠

將以下之各成分依據常法進行混合後予以打錠，獲得每錠中含有5mg活性成分之錠劑1萬錠。

‧4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽：50g

‧羧甲基纖維素鈣(崩解劑)：20g

‧硬脂酸鎂(潤滑劑)：10g

‧微結晶纖維素：920g

製劑例2：

含有化合物A之二甲苯磺酸鹽20mg之注射劑

將以下之各成分依據常法進行混合後，將溶液以常法進行滅菌，於安瓶中各填充5mL，以常法進行凍結乾燥，獲得1安瓶中含有20mg活性成分之安瓶1萬支。

‧4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌

-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽：200g

‧甘露醇：20g

‧蒸餾水：50L

[產業上之利用可能性]

化合物A之二甲苯磺酸鹽及二苯磺酸鹽除了具有非常強力之血液凝固第XIa因子抑制活性之外，濕度安定性優越，保存安定性亦優越，作為醫藥品之原藥為非常有用。

Claims

一種4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌
-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽。
如申請專利範圍第1項所述之4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌
-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽，其為結晶型者。
如申請專利範圍第2項所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度之繞射角(2 θ)至少具有2個以上之繞射峰者。
如申請專利範圍第2項所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在約6.2、約7.8、約9.4、約11.7、約15.6、約16.0、約16.3、約17.1、約18.6、約20.0、約20.3、約21.3、約22.4、約23.0、約23.5、約23.8、約24.1、約24.7、約25.9及約27.2度之繞射角(2 θ)具有繞射峰者。
如申請專利範圍第2項所述之結晶，其係以第1圖表示之粉末X線繞射光譜圖作為特徵者。
如申請專利範圍第2項至第5項中任一項所述之結晶，其係於差示掃描熱量測定中，起始溫度為約216℃或吸熱峰溫度為約228℃者。
如申請專利範圍第6項所述之結晶，其係以第5圖所示之差示掃描熱量測定圖作為特徵者。
一種4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌
-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽。
如申請專利範圍第8項所述之4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌
-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽，其為結晶型者。
如申請專利範圍第9項所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在選自約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度之繞射角(2 θ)至少具有2個以上之繞射峰者。
如申請專利範圍第9項所述之結晶，其係於粉末X線繞射光譜中，在約6.2、約7.7、約12.0、約12.5、約16.2、約17.2、約17.7、約18.6、約18.8、約19.0、約20.3、約20.8、約21.5、約22.5、約22.9及約23.1度之繞射角(2 θ)具有繞射峰者。
如申請專利範圍第9項所述之結晶，其係以第2圖所示之粉末X線繞射光譜圖作為特徵者。
如申請專利範圍第9項至第12項中任一項所述之結晶，其係於差示掃描熱量測定中，起始溫度為約203℃或吸熱峰溫度為約213℃者。
如申請專利範圍第13項所述之結晶，其係以第6圖所示之差示掃描熱量測定圖作為特徵者。
一種醫藥組成物，係含有如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌
-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二(4-甲苯磺酸)鹽。
一種醫藥組成物，係含有如申請專利範圍第8項至第14項中任一項所述之4-({(4S)-1-(4-甲脒基苯甲醯基)-4-[4-(甲磺醯基)哌
-1-基]-L-脯胺醯基}胺基)苯甲酸二苯磺酸鹽。
如申請專利範圍第15項或第16項所述之醫藥組成物，其為血液凝固第XIa因子抑制劑。
如申請專利範圍第15項或第16項所述之醫藥組成物，其為血液凝固第XIa因子關連疾病之預防及/或治療藥。
如申請專利範圍第18項所述之醫藥組成物，其中，血液凝固第XIa因子關連疾病為血栓栓塞疾病。
如申請專利範圍第19項所述之醫藥組成物，其中，血栓栓塞疾病為急性冠狀動脈症候群、瀰漫性血管內凝血障礙(DIC)或腦梗塞。