TW472042B - Acetic acid derivatives and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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TW472042B
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Paul Hadvary
Marianne Hurzeler Mueller
Marcel Mueller
Beat Steiner
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472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 -r -τ""1 ' —- ；~~[ )} ~~^~Ά ~ SO. 1. -4 A7 含 if¾ ，¾生 造 _ 衍 製 S 薛 其產§| , 生 之 杓物式 生合下 fiTIt於 .,¾ 3 i >-S 0jib明 _m發 rfL本 於¾’ 1物說 明含地 發组定 本_持 髪 等 ¾ 丫0 Μ 〇 :〇 中 其 至 1 L 式 ^1-
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A3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) €衣· (ch2)p Ei-N: || (〇H2)q . A4 e1 a 是H ，低碳垸基，0H, 低碳垸氧基，铥碳垸氧低 碳燒基，按低碳焼基，P(0)(0 -低碳境基）z ，
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基 硬 低 - C 低 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 472042 專f: E5 3青？ 正頁>90芊 A7 B7 五、發明説明（3
J
CH 是1至4 是0至 ifu (旦 母 至少是i ， Tt q 是 0 至 5 ，iS ρ+ q 是 2 至 5 ， 是C Η 2 ，垸基-C Η ，低®垸基-Ο 碳烷基-Ν或低碳垸氧基砭碳垸基 低 是0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 是Η或〇!_胺基疫酸的特激垂函· 是經N原子鐽於調基上的1 , 4 -待六a吡哫基’或 視需要羥低碳垸基、低碳烷氧基' 〇 c H 2 C Ο Ο Η或 0 C H 2 C 0 0 -低碳垸基Κ代的1 , 4 - ί申笨基， 是0 ，C Η 2 ，Η Η，iS基-Η或低碳烷基0 C ί 0 ) Η， 是Ν Η 2，Ν Η -低碳垸基，Ν Η -低碳垸基（C Ο Ο Η或 COO -铥碳垸基），低碳垸氧基或经低碳垸氧基、 C 0 0 Η、C 0 0 -低碳烷基.、低碳垸基-C 0 0或低碳垸基 -0 C 0 0取代的低碳：睹氧基，或〇 了 ’基團， 是Η ，低碳烷基，笨基或視需要羥低碳佝垸基_ 合的吡啶基或視需要經低碳#垸基键合的且有時 帶有0 、ΝΗ或NC00 -炫碳垸基的環垸基，前題是 不同於Η ，低碳垸基及苯基低碳垸基，其中 是下式的基團 Υ L1 ，1Τ d
G 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（4 ) A 是下式的基團 Ε2-Ν^~Λ-γ R0.
L31 L41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A 團 基 的 式 下 是
A1 E1 及E2 之 一 是 氫 而 另 一 是 氫 1 二 级 - 丁 氧 羰 基 或 苄 氧 基 X 及Y 之 一 是 CH > 另 一 是 CH或 N * 而 W 1 是 ΝΗ » 低 烷 基 -N或 低 烷 氧 基 - 低 烷 基 -N 1 G 之 意 義 如 前 述 t Μ 是 經 Ν 原 子 鐽 於 嗣 基 上 的 1， 4- 伸 氫 吡 啶 基 » Q 是 0 » 及 b ) Τ ' 不 同 於 Η ， 低 院 基 » 苯 基 及 苯 基 低 烷 基 1 其 中 L 是 式 L1 1 } L3 1 或 L4 1 的 基 團 ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _五、發明説明（5 ) E1及E2 之一是氫而另一是氫，三級-丁氧羰基或苄氧羰 基， X及Y 之一是CH，另一是CH，C -低烷基，C-低烷氧基或 N ， R〇及G〇 是Η或低烷基， W4 是 C=0 或 C=H0H ， Μ 是視情形由低烷基取代的1,4 -伸笨基•低烷氧基 ，〇CH2COOH或 0CH2C00 -低燒基，而 Q 是 〇 ， CH2 或 NH ， 及其水合物或溶劑化物及生理上可使用的鹽。 在本發明範圍内，”低”指直鏈或支鏈有1至6個碳原子 ，較佳是有1至4個碳原子的基團。是K，甲基，乙基， 丙基，異丙基，n-，s-及t-丁基及己基是低烷基的例；甲 氣基及乙氧基是低烷氧基的例；乙醯基及丙醯基是低烷醯 基的例。甲基丙醯基是低烯醢基的例，而戊炔氧基是低快 氧基的例。 鹵素及低烷氧基是苯基R1上的取代基的例。苄基及視情 形有0間隔的C3-e-環烷基，如四氫吡喃基，是R1的另一 例。低烷醢氧基，如乙醢氧基是苯甲醢基上R1的取代基的 例。 視情形帶有0 ，NH或NC00-低烷基的經低伸烷基鐽合的 環烷基Τ’的例是環部分上有3至6個碳原子的’如胃胃® •環己基，四氫吡哺基，六备吡啶基及N-(t-丁氧親基）六 氫吡啶基。 I ^^^^1 - -(請先閱讀背面之注意事項再填莴本頁) -5 ,· 線 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公產7 472042 A7 B7 五、發明説明（i〇)
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 E1及E2 之一是Η ，另一是Η ，低烷基，OH，低烷氧基， 低烷氧基-烷基|羧-低烷基，P〇(〇 -低烷基）2 ，（：（O)OR1 或 octcnoR1， R1 是低烷氧低烷基，低烷基，0 Η取代的低烷基， C00H，或烷醯氧基，或視需要取代的或視需要Μ 低伸烷基相聯的苯基，或視需要0存在的環烷基 » X及Υ 之一是CH，另一是CH或Ν ， m及η 是0至5 ，而t是0至3 ，但m + n是1至5 ，且 每一 ra + t與n + t至少是1 ， W1 是CH2 ，低烷基- 0C(0)CH、NH、低烷基-N或低烷 氧基低烷基-N， G 是Η或有α-胺基羧酸的特徵基團， Μ 其意義如前述， Q 是氧， Τ 是0 Τ ”基團而 Τ" 是Η ，低烷基，低烷氧基-低烷基，或視需要經 低伸烷基鍵合的且視須要帶有0的環烷基，前題 是 r a) T" 不同於Η ，低烷基及苯基低烷基，其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（11 是下式的基團
E2— N X—Υ A1
Ε1 及 Ε: X ，Υ W1 Μ b ) Τ" L 是氫，三鈒-丁氧羰基或苄氧羰基， G及Q之意義如前述， 是NH，低烷基-N或低烷氧基-低烷基-N，而 是經N原子鐽於嗣基上的1,4 -伸六氫吡啶基，及 不同於Η |低烷基，苯基及苯基低烷基，其中 是式L11基團：
L11 是下式的基團
X—Υ Α1 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Ε1及Ε2 是氫，三级-丁氣羰基或苄氧羰基， X，Υ及Q之一意義如前述， R 0及G Q 是Η或低烷基，而 Η 是視情形由低烷基取代的1,4 -伸苯基 ，0CH2C00H或 0CH2C,90-低烧基， 及其生理上可使用的鹽。 低烷氧基 -14. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明説明Π ϋ Ip. I •4. 允.j
A2
A 30 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 & E 2 之一是H ，另一是H ，低碳饶基，OH，低碳焼氧 基，低碳垸氧基-烷基，羧-低碳垸基，P 0 ( 0 -低碳垸基）2 ， CiOiOR1 或 OCiOlOR1， 是低碳戾氧低碳综基，低碳燒基*經OH、C0GH、 或垸藤氧基取代的低碳垸基，或視需要取代的或 視需要K低碳俾垸基相騮的苯基，或視需要帶有 0的環垸基， 及Y 之一是C Η，另一是C Η或N ， 及η 是0至5 ，而t是0至3 ，但ra + η是1至5 ，_§_ 每一 m + t 與n + t 至少是1 ， 是C Η 2 ，低碳垸基-0 C ( 0 ) C Η、N Η、低碳烷基-N或 低院氧基低碳院基-Ν， 是Η或ex _起基後酸特歡的基團， 其意義如前述， 是氧， 是0Τ”基'圏而 是Η ，低碳：院基，低碳：院氧基-β碳综基，或視 需要經低碳#综基鐽合的ϋ視須要帶有0的環燒 基，月ii題是 T" 不同於Η ，炫碳垸基S笨基低5碳垸基，其中 3 - 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472042 芎λ m:::諄專€申請察 A7 =文說巨署浮ΙΞ頁 ^ Θ 赛，f Β7 - ί 五、發明説明（/ / γ年月日' .:). , _ :Α 補充 ' .Ί! --------------------------一…™ S SI 的 式 下 -S-
A aSH!經同 式 是 G 是πϋ是不中是 „ 義垸 ^恶碳 三之低 if)氐 ΛΧ J —1. 子 ， 原 Η 基
A R0—
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’/& ¾^ -赣 基 氧 氧 节 垸 或 碳 基，低 羰述或 ^氧前-N a 低 六基 ,# iff '-·及 1,基 的 ί本 上 ， 基基 詷垸
TIJ 基 垸 1 11-·' P.' .1411Ϊ 啶垸 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 ο
G 麗 基 的 式 下 是
1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
或ίεέι 、代 競 1(7]]«-一 取 氧，-烷 基 丁 述基碳 垸： < 前垸底 碳is 綴 Η 碳经低的 三義低髟0-周 , 意或情 C 使 氫 I Η 視Η2可 是之是是 ο 上 Q 捏 Ε25G0生 a ΥΤ3.、 其 LiJ X R M S 基 羰 氧 苄 基 氧 垸 碳 低 基 苯 伸 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 較佳式I化合物是其 E1 及 E2 之一是 Η ，另一是 Η ，OH，UCDOR1 或 0C (0)OR1 及 / 或 R1是低烷基，如乙基，丁基或異丁基|低烷氧基-低烷 基，如甲氧乙基，經苯甲醯氧基或低烷醯氧基取代的低烷 基，如苯甲醯氧甲基，乙醯氧甲基，乙醯氧乙基或新戊醯 氧甲基，或苯基及/或 X及Y之一是CH，另一是CH或N ·及/或W1是NH或CH2 ，及/或Q是0或CHz及/或 G是Η ，低烷基，如甲基或乙基，或低烷氧羰胺基-低 烷基，如乙氧羰胺基-丙基|及/或 Μ是經Ν原子聯於嗣基上的1,4-伸六氫吡啶基，1,4-伸 苯基或經OCHzCOO -低烷基取代的1,4 -伸苯基，如甲氧羰基 甲氧基，及/或 T是低烷氧基，如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，異丁氧 基，三級-丁氧基或己氧基，低烷氧基-低烷氧基，如甲 氧乙氧基，經C00 -低烷基取代的低烯氧基，如2 -異丁氧羰 基-2-戊烯氧基，經低烷基-C00取代的低烷氧基，如新戊 醯氧甲氧基，經低烷基-0C00取代的低烷基，如卜異丙氧 羰氧基-乙氧基，視情形帶有0的環烷氧基*如四氫吡喃 氧基，經低伸烷氧基鐽合的吡啶基，如3 -或4 -吡啶甲氧基 ，或經低伸烷氧基鍵合的且視情形帶有NC00-低烷基的環 烷基，如卜三级-丁氧羰基或4 -六氫吡啶甲氧基。 此等化合物的洌有： -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線 472042 A7 B7 五、發明説明（u) (S)-4-[2-[4-f亞胺基- 2-(甲氧基-乙氧羰胺基）-甲基 卜苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧醋酸乙酯， (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[胺基-羥亞胺基-甲基]-苯甲醯 胺基]-丙醯基]-苯氧醋酸乙酷， (S)-4-[2-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺 基]-丙醯基]-苯氧醋酸四氫吡喃-4-.酯， (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[胺基-乙氧羰肟基-甲基]-苯甲 醯胺基]-丙醯基]-苯氧醋酸乙酯， (S)-4-[2_[4-(亞胺基-苯氧羰胺基-甲基）_苯甲醯胺 基卜丙醯基]-苯氧醏酸乙酯， (S)-4-[2-[4-[亞胺基- 2-(甲氧基-乙氧羰胺基）_甲基 ]-苯甲酺胺基]-丙醯基]-苯氧醋酸二甲氧基乙酯， (Z)-(S)-4-「2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醯胺 基]-丙醯基卜苯氧醋酸乙酯， (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯 甲縮胺基]-丙醯基]六氫吡啶-4-基氧醋酸異丙酯， (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醯 胺基]-丙醯基]六氫吡啶-4-基氧醋酸異丙酯， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) [1-[4-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）苯基]-4-氧代 -丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸異丙酯， (RS)-[l-[4-[4-(異丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基] -2-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸異丙酯 ，及，特別是， : (E/Z)-(S)-：l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醯 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（Η ) 胺基1-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯， W及下述化合物： (Z)-(S>-[l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醯胺 基卜丙_基卜六氫吡啶-4-基氧]-醋酸（R/S)-l-異丙氧羰 氧基-乙酯， (R>-(EW(Z)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基 ]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸吡啶 -3-基甲酯， (R)-(EW(Z)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基 ]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸吡啶 -4 -基甲酯， (E)-或（Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧 乙醯氧甲基]-六氫吡啶-卜羧酸三级-丁酯， (r)-[1-「4-[4 -苯甲醯氧甲氧羰胺基-亞胺基-甲基）苯 基卜2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸乙酯 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R) -[l-[4-[4-(亞胺基-新戊醯氧甲氧羰胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸 乙酯， (E)-或（Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺甲基）-苯基 ]-2-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧乙醢氧甲基 ]-六氫吡啶-；1 -羧酸三级--丁，酯， (S) -[4-[2-[4-[(2 -乙醯氧基-乙氧基-羰亞胺基）-胺 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（15 ) 基-甲基]-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯及 (S)-4-[2-(4-乙氧羰甲氧基-苯基）-卜甲基-2-氧代-乙 胺甲醯甲氧基]-六氫吡啶-卜羧酸乙醯氧甲酯。 下列又是一些式I化合物的例： (S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）苯甲醯胺基]-丙醯 基1-苯氧基醋酸環丙甲酯， (S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）苯甲醢胺基]-丙醚 基1-苯氧基醋酸環己酷， (S)-4-[2_[4-(胺基-亞胺基-甲基）苯甲醯胺基]-3-羥 丙醯基]苯氧基醋酸， (2S,3R)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）笨甲醢胺基] -3 -羥基-丁醯基]-笨氧基醋酸乙酯， (S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基_甲基）苯甲醯胺基]-丙醯 基〗苯氧基醋酸2 -甲氧基乙酯， (S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）苯甲醯胺基]-3 -乙 醯氧基-丙醗基]苯氧基醋酸乙酯， (R,S)-4-[2-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺 基]-3 -甲磺胺醯基-丙醯基]笨氧基醋酸乙酯， 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-4-[2-[4-(乙氧磷醯胺基-亞胺基-甲基）苯甲醯胺 基]-丙醯基]苯氧基醋酸乙酯， (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯 甲醯胺基]-3-(4-乙氧羰氧基-笨基）-醒醯基]-六氫吡啶-4 -基氧基醋酸異丙酯， r (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、明说明（16 甲醢胺基]-3-(4 -異丙氧羰甲氧基-六氫吡啶-卜基）-3-氧 代-丙基]苯基2 -胺基苯甲酸酯， (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯 甲醯胺基]-3-(4 -異丙氧羰甲氧基-六氫吡啶-1-基）-3-氧 代-丙基1苯基呋喃-2 -羧酸酯， (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯 甲醯胺基]-3-(4 -異丙氧羰甲氧基-六氫吡啶-1-基）-3-氧 代-丙基]苯基2 -乙醯氧基-苯甲酸酯， (S)-l-[2-[5-胺基-亞胺基-甲基-吡啶-2-基羰胺基 )-丙醯基]-六氫吡啶-4 -基氧基醋酸四氫吡喃-4 -基酯，及 (S)-：l-[2-(5-胺甲基-吡啶-2-基羰胺基）-3-(4 -甲氧基 -苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧基醋酸異丙酯。 根據本發明，此等醋酸衍生物可如下法製造： a ) 裂解下式化合物的胺基或胖基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 Ύ M、 〇
• T n 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中LQ是式L1Q 之一的基團
vwv O G
L 10 L20
G
L30 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 472042
A7 B7 五、發明説明（π) T40 L50 其中A°是含保護的胺基或胖基的A基團，A ，W1， U2 - G ，M ，卩及了之定義如前述，而AQ1是保護的 胖基， 或 b ) 轉化式I I I化合物的自由態胂基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29·/公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（is
〇 G
L501 其中A1<5°是含自由態胖基的A基團，而A ， G > Μ ，0及了之意義如前述， 或轉化其鹽中的胖基成經Ε1或Ε2取代的胖基，或 c ) 轉化式I V化合物的L 1 1上的氰基 1 Υ Μ、 • Τ
•Q 〇
IV 其中L11是式L111至L115之一的基團
〇 L111
Lm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装---
-TV
G L113 訂-----•線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
G
X=Y O H 〇 L114
0 G
L 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 472042 A7 B7五、發明説明（β ) 及T之意義如前述 其中 X - Y ，W1，W2，G ，M ，Q » 成經E1或E2取代的胖基，或 d) Μ下式的化合物
G 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 V 其中R2是Η ，低烷基或低烷氧基-低烷基，而G · Μ ，Q及了之意義如前述， 與A-C00H酸或其官能衍生物反應*或 e) 如有需要，使式I化合物的反應基團作官能修改，及 f ) 如有需要，將式I化合物轉化成生理上相容的鹽或將 式I化合物的鹽轉化成自由態的酸或鹼。 式II化合物上可裂解的胺基或胖基^°的例有NH-Boc及 NH-Z或 C(NH)NH-Boc， C(H-Moc)N(Boc) ， C(N-Boc)NH-Boc 及C(NH)NH-Z 。MBoc保護的胺基及脒基可用，例如，酸 ，如甲酸或三氟醋酸，裂解，如有需要係在如二氛甲烷之 類溶劑中反應，反應溫度達40T：，較佳是室溫。A°基團上 的羥基也可用三低烷基-矽烷基（如三级-丁基-二甲基 -矽烷基）保護。此類基團可用氟化四丁基銨在醚（如乙 醚）及/或THF内裂解，反應溫度達40 C，較佳是室溫。 化合物III或其鹽（如三氟瀰酸鹽）上的胖基之轉化成經 E1或E2取代的脒基（b)，可於如二氛甲烷之類溶劑内，如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 -22- 本紙張U適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 有需要，在有鹼（如NaHC03或（Na2C03)之存在下•與式 或CIP(OUO) -低烷基）2化合物反應進行。 根據製法c )，要將氰基轉化成經E 1或E 2取代的胖基時， 可將式IV之睛在吡啶及三乙基胺内與H2S反應*形成的由 硫胺甲醯基Η 2 N C ( S )取代的化合物可甲基化（例如，在丙 鋼内於沸點用甲基碘）成對應的經甲硫亞胺甲基 Η N = C ( S C Η 3 )取代的化合物。後一化合物與Ε - Ν Η 2化合物（ 其中Ε是Η ，低烷基或低烷氧基-低烷基）或與其酸加成 鹽（如鹽酸鹽或醋酸鹽）在類如THF或甲醇之溶劑内於加 熱條件下（較方便是反應混合物的沸點）反應，生成對應的 式I之脒。式IV之腈與鹽酸羥基胺在類如甲醇或D MS 0之溶 劑内，在有鹼（如甲醇納或三乙基胺）之存在下反應，可生 成A基團（於L上）含有羥基化胖基的式I化合物。 反應d)可用胺V的鹽，例如鹽酸鹽，在有鹼，例如吡啶 ，之存在下，在類如醚之溶劑内於達40 °C，較佳是室溫， 進行。 根據製法a)至d)所製得的帶有三級-丁氧羰基COOT1的 式I化合物可用酸，如甲酸，裂解。 根據製法e)，反應基團的官能修改是：（1)裂解低烷氧 羰基，如COOT1 ; (2)裂解醚基團，如於G基圑上的醚基 團（於L) ; (3)將基團A1 (於L)或L5上的未取代的脒基 (E 1 = E 2 = Η )轉化成取代的脒基；（4 )將基團A 1 (於L )或 L 5上的羥基（E 1及E 2之一是（XH，另一是Η )轉化成 R 1 0 C ( 0 ) 0 基團。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ，線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（21 ) 此等轉化可用已知的方式進行，例如，於裂解（η係於 類如低烷醇水溶液溶劑內，如甲醇或乙醇水溶液内，用類 如氫氧化納之鹸進行；醚基團（如三级-丁氧基）之裂解 (2 )係於二氛甲烷内用三氟醋酸進行；轉化（3 )及（4 )係 於類如二氯甲烷之溶劑内在有Na2C〇3之存在下用式 1^0(：(0)(：1進行，或於DMF内在有三乙基胺之存在下，用 R 1 0 C ( 0 ) 0 - p - N 0 2 C β Η 5 進行。 其他的修改，如在式I (Τ = 0Η)之酸内使羧基酯化，使G 基團（於L)上的羥基酯化成胺苯甲醯氧基，糠醯氧基，乙 醯氧基或乙醯氧苯甲醯氧基，使Α基團（於L)上的羥基化 的胖基裂解出羥基|及使不以醯胺形式鍵合的且位於L基 團及/或L與Μ之間的0 = C =基轉化成H0N = C=，可用後述實 例詳述之方式進行。 A基團（於L)上的羥基化的脒基可於丙酮内用甲酸加熱 轉化成（5, 5 -二甲基或5 -氧代）-4,5 -二氫-1,2,4 -腭二唑-3 -基，或在有甲基嗎福啉之存在下，在二氛甲烷内用三光 氣冷卻轉化成（5,5 -二甲基或5 -氧代）-4,5 -二氫-1,2,4 -腭 二唑-3-基。將A基團（於L)上的脒基轉化成經- UCOSR1取 代的胖基，可於二氛甲烷内，在有NaHC032存在下，用氛 硫甲酸酯ClCfCHSR1完成。 式L基團上的取代的A3或A4基圑，其中E1是Η ，可先 用丙烯腈在乙醇内轉化成對應的Ν-(2 -氰乙基）基團Α3或 Α4(其中Ε1代表2-氰乙基）* #將Α3或Α4基團用m-氯苯甲酸 轉化成對應的Ν -羥基取代的Α3或Α4基團，其由Ε1是0Η。 -24- 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -^m— ——I— t^in i i n^— In 4H^— 0¾ 、va^ 472042
A7 B7五、發明説明（22 ) 式II化合物可用已知的方法製備。這樣’在L是含N的 L 10基團且Q代表〇且屬下式時， II-A
其中A0，G , Μ及T之意義如前述，R2是Η ，低掠基或 低烷氧基-低烷基，可用式VI化合物起始
R2 〇 W-N
,ΟΗ G
VI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t. 裝 其中W是保護基如B〇c及及材之意義如前述， 經下式化合物製備 訂
V-A 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 VI4V-A之反懕可用溴化物BrCH2C(0)T’在有如K2C03 之鹼的存在下於類如DMF之溶劑内完成。裂解式V化合物 的保護基W後，即製得式v化合物。然後將此化合物或其 酸加成鹽，如鹽酸鹽’用酸A°C00H的官能衍化物，例如醯 基氯，在有鹸（如N -甲基嗎福埘）於THF之類溶劑內，轉化 成化合物I I - A。 ™25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公| ) 472042 A7 B7五、發明説明（23) 化合物VI (其Μ是視情形取代的1,4 -伸苯基）是已知的 也可用已知方法用化合物VII起始 R2 I W一Ν 〇
OCH3 'OCH, G < νπ 經式V I - Α化合物製餚 w-
R3 I • OSi ——Rs I R4
VI-A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
其中R3，1^及1^是低烷基。 V I I — V ΐ - A之反應可用溴化物B「- Μ - 0 S i (R 3 , IT )在類 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R2 Ο W-N
ΟΗ G 如THF之溶劑内於低溫（如- 78Ε)在有己烷内之n -丁基鋰 之存在下進行。經裂解矽烷基製得化合物VI，例如在類如 乙醚之溶劑内用THF内的氟化四丁基銨完成。 化合物V-A，其中Μ是1,4 -伸六氬吡啶基，可用式VIII 之酸與式IX之胺反應製備：
此等化合物V-A可經化合铄V轉化成對應的化合物II 其Μ是1,4 -伸六氬吡啶基。 26 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 472042 A7 B7五、發明説明（24 ) 式IV之腈可用式V-A化合物（裂解去保護基W後）與醚基 氯反應製備。
N=C Χ=Υ
Cl
X ο 式IV之腈，其M是1,4 -伸六氫吡啶基，可用式 111-(：0011之酸（已用2-氯-4,6-二甲氧基-1，3,5-三畊及 Ν -甲基嗎福啉活化）與式ΙΧ-Α反應製備：
ΕΧ-Α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο 另一製備腈IV的方法包括使式XI之嗣與式XII之溴化物 反應 NSC. x=
COOT2 ο Ο
G 裝------訂---
XI .COOT1 ΧΠ >線 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 其中T2是低烷基，而X - Y ，G ，M及！11之意義如前述 〇 在另一方法中，式X之醢基氯經式XI之酯（其中Τ2是三级 -丁基）與溴化物X 11反應轉化成式X 111化合物：
O-tBu N=C
,Q、/COOT1 O G -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C^· ( 210X297公釐） 472042 A7 _________B7五、發明説明（25 ) 再從化合物X 111裂解t - 丁氧羰基。 腈IV，其WM於L11)是HH，N -低烷基或低烷氧基-低烷 基）於Pd/C上在甲酵/水/醋酸乙酯内氫化，可製得式I 化合物，其A基團（於L)為式A01
X=Y 羥R11内的氰基取代的酸起始物質LU-COOH可用 Sandmeyer反應用對應的胺基取代的酸製得。式 L11S-C00H之酸起始物質可用4 -氰基水楊酸作起始物質經 下式化合物製備
N=C
COO-tBu (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 此外*下述實例有更詳细的有關特定起始物質及中間體 的製備資料。 式I化合物，其溶劑化物及其鹽*不僅抑制缴維蛋白原 、孅维蛋白聯结素及韋蘭德（VMl lebrand)因子结合於血小 板的纖維蛋白原受體（糖蛋白Ilb/IIIa)上，也抑制此等蛋 白質及其他粘連蛋白質，如玻璃聯结素（vitronectin)， 膠原及層粘連蛋白结合於不同细胞的表面的對應受體上。 所K該等化合物影響细胞-邮胞及细胞-基質之間的相護 作用。特別是此等化合物預防血小板血栓之形成，可用於 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><29_7公釐） .士 : I —II - - - - - 1 -I --、一OJ1 11 - - - - 472042 A7 B7 五、發明説明（20) 控制或預防血栓、中風、心阻塞、發炎及動脈硬化等病。 此外，此等化合物還對腫瘤细胞作用，可抑制其轉移。因 之，此等化合物可用作抗腫瘤劑。此外，此等化合物還可 促進傷口癒合。是以可預防骨退化，可使用於治療骨質疏 鬆症。 此等化合物的活性可從下述實驗顯出： 给屬經口給予本發明化合物後，將其血漿或血漿稀釋物 (1份）與多血小板的人血漿（人血漿P R P，3份）混合。所 需抑制5 0 %的由A I) P引起的次混合物中血小板凝集的鼠血 漿的最，以集合度計測出。此容量（I C 5 〇)除Μ混合物缌容 鼉再乘Μ給予劑量。下表所列如此計算出的ID5〇值，對應 於必須經口給予Μ抑制5 0 %的由A D P引起的人富血小板血 漿中血小板凝集的試驗化合物的劑量。 -------裝------訂-----IP線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 宵洌產物 51 53 60 6 3 7 2 76 80 85 ID5〇 (mg/kg) 3.9 1.5 0.3 1.1 2.7 0.2 0.7 0.4 如前所述，含式I化合物、其溶劑化物或其鹽的藥物 -29- 茛例產物 3 4 9 1 1 2 0 22 24 27 28 29 ID5〇 (mg/kg) 2.7 2.1 1.4 3.1 2.4 1.8 2.3 4.3 0.3 1.0 宮例產物 30 32 33 3 5 36 38 40 41 49 50 ID50 (mg/kg) 3.9 0.2 0.6 0.5 0.5 2.9 0.6 0.2 1.2 1.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中夬樣隼局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 ---------- 五、發明説明（27) 也是本發明的目的，本發明s包括生產此類槩物的製法’ 此製法包括將一種或多種該化合物’如有必需’再加其他 ~棰或多種有治療價值的物質，製成藥物給予的形式。此 _物可經腸給予，即以錠劑、包衣绽劑、糖錠劑、硬及软 明_膠囊、溶劑、乳液或懸浮液經口給予形式，或Μ塞劑 形式經直腸給予；或製成噴孩劑。但也可Κ非纆腸方法給 予*即Μ製成注射溶液或输液。 有效物質可與豳槩上惰性的製作錠劑、包衣錠劑、糖錠 劑、硬膠囊的有機或無機賦形劑混合。乳糖，玉米澱粉或 其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽’可用作錠劑、糖錠劑 、及硬膠囊的賦形劑。軟膠囊的合適的賦形劑是，例如， 植物油，蝋，脂肪，半固體及液體多元酵；視有效成分的 性質而定，軟膠囊一般不需賦形劑。製造溶液或糖漿的合 適的賦形劑是，例如，水，多元醇，蔗糖，轉化糖及葡萄 糖；注射溶液的合適的賦形劑是，例如’水，酒精，多元 酵，甘油及植物油；製備塞劑的合適的賦形劑是，例如· 天然或硬化油，蠟，脂肪及半固體或液髏多元醇。此外， 醫藥製劑可含防腐劑，安定劑，增濕劑·乳化劑，甘味_ ，增色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩衝劑，塗覆劑或 抗氧化劑。 用以控制或預防上述疾病時，有效成分的劑量可在限度 内變化，自然也需適合特定病人的涸別需要，一般而言， 經口給予時，成人每天劑量是約0.1至20笔克/公斤，較 佳是約0 . 5至4毫克/公斤，但可因特別情形超出此處所 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 線 472042 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（28 ) 示上限。 宵例1 將於2毫升二氯甲烷内的0.2毫升碘甲基矽烷加於0.5 克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-3-笨基-丙醯基}-笨氧基 醋酸乙酯於2. 5毫升二氛甲烷内之溶液中，此混合物於室 溫攪拌1 5分鏡。此反應溶液用3 0毫升H C 1於甲醇之溶液 (4當量）處理並濃縮。將殘餘物溶於5毫升吡啶内，於室 溫下與275毫克Ρ-胖基苯甲醯氛鹽酸化物共同攒拌24小時 。將此懸浮液吸過濾，再將母液濃縮並蒸發，殘餘物於矽 烷基化二氧化矽膠RP18上作色層分析（THF /水梯度）。製 得222毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基卜苯甲醯胺基]-3 -苯基-丙醯基]-苯氧基醋酸甲酯鹽酸化物，[ct]y = + 31.1 ( c = 1，甲醇）。 起始物質可如下製備： a) 將29毫升t -丁基鋰（1.4M，於戊烷内）於-78 加於 11.5克ρ-溴-三级-丁二甲矽烷基酚於160毫升無水THF 之溶液中、，此混合物於-78 t：播拌15分鐘。隨後，將此 溶液於-78 CK40毫升THF内之4克（S)-2-二级-丁氧羰 胺基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙醢胺處理，於- 78t：攢拌 1小時，倒入300毫升1M的磷酸内。水相用醚萃取，醚相 用飽和N a C 1溶液洗，乾燥並濃縮。蒸發後的殘餘物於二氧 化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯9:1)，製得2.95克 (S)-[l -节基- 2- (4-二级-X，基-二甲基-砂焼氧基-苯 基>-2-氧代-乙基]-胺基甲酸三级-丁酯，為無色油體。 ΐ衣----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ -- >§ 線 -31- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（29 ) 「〇( 11〇= 40.3 (c = 0.8，氯仿）。 b) 將2. 24克前述a)產物於30毫升THF内之溶液與2.5毫 升水内的0 . 7 5克氟化絶於室溫攪拌1 6小時，再將混合物濃 縮。殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯 2:1>得2.47克（S>-[1-苄基- 2- (4 -羥基-苯基）-2-氧代-乙基]胺基甲酸三级-丁酯。[a ] = +67 . 0 (c = 0 · 7，氯 仿）。 . c) 將2.44克前述b)產物2.39克溴醋酸乙酯及2.97克碳酸 鉀於20毫升DMF内之懸浮液於室溫攪拌4小時，吸過滤沉 澱物，將母液濃縮，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（ 己烷/醋酸乙酯5:1)，製得7.44克（S)-4-(2-三级-丁氧 羰胺基-3-苯基-丙醯基）-苯氧基醋酸乙酯，[a]f = + 4 0 · 6 ( c = 1，氯仿）。 g例2 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將263毫克4-三级-丁氧羰胺乙醯基-苯氧基醋酸2 -甲 氧基乙酯於10毫升二氛甲烷内之溶液與5毫升三氟醋酸在 室溫播拌2小時，濃縮。將殘餘物懸浮於醚内，吸過濾结 晶，溶於5毫升吡啶内，在室溫下與219毫克脒苯甲醯氛 鹽酸化物攪拌18小時。再將反應溶液濃縮，殘餘物於矽烷 基化二氧化矽膠RP18上作色層分析（THF /水梯度），製得 35毫克4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺乙醯基]-苯 氧基醋酸2 -甲氧基乙酯，MS (E1): 414 (M + H)+。 起始物質可如下製備： a) 將476毫克（R,S)-2-羥基-2-(4-羥苯）-乙基胺甲醚酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（30 ) 三级-丁酯，287毫克（2 -甲氧基-乙基）氣醋酸酯及260 毫克碳酸鉀於13毫升DMF内之懸浮液於50C攪拌2小時， 冷至室溫，用100毫升水稀釋。用醚萃取水相，醚相用飽 和H a C 1溶液洗，乾燥並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作色 履分析（己烷/醋酸乙酯1:2)，得349毫克（R,S)-4-(2 -三 鈒-丁氧羰胺基-1-羥基乙基）-苯氧基醋酸2 -甲氧基乙酯 〇MS (ΕΠ: 312 (M-57)。 b) 將3 16毫克a)所得產物於10毫升二氯甲烷内用224毫 克氯絡酸吡啶於室溫氧化3小時，反應溶液經濃縮後，殘 餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:1， 1:2)，得284毫克4-三级-丁氧羰胺乙豳基-苯氧基醋酸 2 -甲氧基乙酯，MS (EI): 294 (M-73)。 啻例 將5 5 0毫克（S>-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基）-苯 氧基醋酸環丙基甲酯於10毫升二氯甲烷内之溶液於0 C與 0.2毫升三甲基矽烷基碘携拌15分鐘，用0.5毫升二晖烷 内之HC1 (4Μ)處理並濃縮。殘餘物與330毫克Ρ-眯基苯甲 醯氛Κ類似實例1之方法反應。粗製產物於矽基化的二氧 化矽膠RP18上作色層分析（THF /水梯度），製得313毫克 (S)-4-「2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）苯甲醯胺基]-丙醯基 ]-苯氧基醋酸環丙甲酯鹽酸化物（1 : 0 . 4 )氬碘化物（1 : 0.6)，熔點 125t：，[α ]|。= +56.6° (c = 0.5，DMS0)。 起始物質可如下製備： r a) 將94毫升η -丁基鋰（1.6M，於己烷内〉於-78 C滴加於 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝---- - ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 線 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（31) 43 . 05克p-溴-三级-丁二甲基矽烷基酚於150毫升ΤΗ F 之溶液中，排除水分，混合物於-78 攪拌15分鐘。再於 -78^：在30分鐘内加11.61克（1)-2-三级-丁氧羰胺基-科-甲氧基-Ν -甲基丙醯胺，於-78C攪伴0.5小時，將反應溶 液倒於400毫升1Μ的隣酸内。水相用_萃取，醚相用飽和 NaCl溶液洗，乾燥並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作色層 分析（己烷/醋酸乙酯9:1)，得17.85克（S)-l-(4-三级-丁基-二甲矽烷醯氣基-苯甲醢基）-乙基胺基甲酸三级-丁酯，為無色油體，R f = 0 _ 4 3 (己烷/乙基5 : 1 )。 b ) 將47毫升氟化四丁基銨（1M，於THF内）加於17.85克 a )之產物於1 8 0毫升醚内之溶液中，並於室溫攪拌1小時 。反應溶液用1M的磷酸萃取，用飽和HaCl溶液洗，乾燥並 漘縮。製得12.03克（$)-1-(4-羥基-笨甲醯基）-乙基胺基 甲酸酯，熔點 166-168C，[ct]g0=+24.9° (c = l，氯仿） Ο c) K 400毫克b)產物與溴醋酸環丙基甲酯依實例lc方法 反應，經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯 3:1)，得580毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基 )-笨氧基醋酸環丙基甲酯 [α]^°=+12.4° (c = 0.9，氯仿 )° 苜例4 Μ類似實例3方法，用500毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰 胺基-丙醢基）-笨氧基醋酸環'丙己_與0.17毫升三甲基矽 烷基碘反應 > 再與320毫克P -胖基苯甲醯氯鹽酸化物反應 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝---- - 『 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（32) ，羿於矽基化的二氧化矽膠RP18上作色層分析（THF/.水梯 度）|製得3 3 0毫克（S ) - 4 - [ 2 - [ 4 -(胺基-亞胺基-甲基）苯 甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸瑁己酯鹽酸化物（1:0.6) 氫碘化物（1:0.4)，熔點 110t，[a]g°=+56.7° (c = 0.55 > DMSO) 〇 起始物質可如下製備： Μ類似實例1c方法，用530毫克（S)-l-(4 -羥基-苯甲醯 基）-乙基胺基甲酸三级-丁酯與660毫克溴醏酸環己醋反 應，經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯5:1) ，得735毫克（S )-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基）-笨氧 基醋酸環丙己酯，[ct]g°=+12° (c = 0.5，氯仿）。 啻例5 Μ類似宵例3方法，用6 8 0毫克（S ) - 4 - ( 2 -三级-丁氧羰 胺基-丙醯基）-笨氧基醋酸四氫吡喃-4-基酯與1.7毫升三 甲基矽烷基碘（1Μ，於二氛甲烷内）反應，再與438毫克 Ρ -胖基苯甲醯氯鹽酸化物反應，經於矽基化的二氧北矽膠 RP18上作色層分析（THF /水梯度），製得430毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）苯甲醯'胺基]-丙醯基]-苯氧 基醋酸四氫吡喃-4-基酯鹽酸化物（1:0.8)氫碘化物， [α 1合。=+50.3° (c = l，二甲基亞碾）。 起始物質可如下製備： a) 以類似實例lc方法，用530毫克（S)-l-(4 -羥基-笨甲 鱅基）-乙基胺基甲酸三級-T：，酯與670毫克溴醋酸4 -四氫 吡喃酯反應，經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、-* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（33 ) 乙酯2:1)，得736毫克（S)-4-(2 -三级-丁氧羰胺基-丙醢 基）-笨氧基醋酸四氫吡喃-4-基酯，[α]^=+11·0° (c = 0 . 7，氯仿）。 實例6 將120毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯 基-胺基]-3 -笨基-丙醯基]-苯氧基醋酸甲酯鹽酸化物及 80毫克氫氧化納於20毫升甲酵内之溶液與5毫升水於室溫 攪拌1小時1 5分鐘|用1 N的H C 1酸化並·濃縮。殘餘物於矽 烷基化的二氧化矽膠R Ρ 1 8上作色層分析（T H F /水梯度）， 製得60毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨甲醯 基-胺基]-3-苯基-丙醯基]-苯氧基醋酸，熔點>200^， MS (ISP)： 446 當例7 K類似宵例3方法，用8 0 0毫克4 - [ ( S ) - 3 -三级-丁氧基 -2-三級-丁氧羰胺基-丙醯基]-笨氧基醋酸乙酯與450毫 克以三甲基矽烷基碘及49 7毫克P-眯基苯甲醯氯鹽酸化物 反應，經於矽烷基化的二氧化矽膠RP>8上作色層分析 (THP /水梯度）後，製得540毫克4-(S)-2-[4-(胺基-亞 胺基-甲基）-苯甲醯基-胺基]-3-三级-丁氧基-丙醯基 ]-笨氧基醋酸乙酯鹽酸化物（1:0.5)氫碘化物（1:0.4)，熔 點， [α]$°=+34.2° (c=0.5, DMS0)。 起始物質可如下製備： a ) 將10克N -三级-丁氧羰基三級-丁基-L-絲胺酸二 環己基銨鹽於100牽升THF内之懸浮液與5 . 5毫升二甲 -36- 本紙張尺度適用中國國家標隼（C_NS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝--- j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 、-α ---^線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 基嗎福啉，10.3克HBTU及2.2克R,0-二甲基羥基胺鹽酸化 物於室溫攪拌2 1小時，並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作 色圃分析（己烷/醋酸乙酯1:1)，得6.02克（S)-2-三級-丁氧基-1-(N -甲氧基-N-甲基胺甲醯基）-乙基胺基甲酸三 级-丁酯[α ]$。= +18.6° (c=0.65，氯仿）。 b) Μ類似實例3a方法，將3.7克a)產物溶液與7.82克 P -溴-三级-丁基二甲基矽烷基酚及26毫升三级-丁基鋰 Π.4Μ，於戊烷内）反應。殘餘物於二氣化矽膠上作色層分 析（己烷/醋酸乙酯5:1)，得3.58克（S)-2-三鈒-丁氧基 -1-(4-三级-丁基-二甲基-矽烷醯氧基-笨甲醯基）-乙 基胺基甲酸三级-丁酯，[a]f=+28.3° (c = 0.6 ，氛仿 )° 〇) 將2 . 5克b )產物用8 40毫克氟化絶K實例1 b方法裂解 的烷基保護基。羥於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋 酸乙酯3:1)，得1.08克（S)-2-三级-丁氧基-1-(4-羥基-笨甲醯基）-乙基胺基甲酸三级-丁酯，[a] = +41.5° (c = 1，氯仿）。 d) 以實例lc方法，1克c)產物於0.5毫升溴醋酸乙酯及 1.23克碳酸鉀反應，經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷 /醋酸乙酯3:1)，得1.19克4-(S)-3-三级-丁氧基-2-三 级-丁氧羰胺基-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯，[α]^ = +27.3° (c=0.8，氯仿）。 官锨8 W類似宵例3方法，用7 7 8毫克（S ) - 4 - [ 2 -三級-丁氧羰 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -------裝----- ··- (請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁) Γ 、-& ---^線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（35 ) 胺基-3- (4 -甲氧基-苯基）-丙醯基]-苯氧醋酸乙酯與 0.28毫升三甲基矽烷基碘及450毫克P-胖基笨甲醯氯反應 ，粗製產物於矽烷基化的二氧化矽膠RP18上作色層分析 (THF /水梯度）。製得272毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺 基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-(4 -甲氧基-苯基）-丙醢基]_ 苯氧基醋酸乙酯鹽酸化物（1 : 0 . 3 )氫碘化物（1 : 0 . 3 )，熔點 1291，「a]g° = +20.0° (c = 0_6，DMS0)。 起始物質可如下製備： a) 根據實例3 a方法，使3 . 5克（S ) - 1 - ( N -甲氧基-N -甲 基-胺甲醯基）-2-(4 -甲氧基-苯基）-乙基胺基甲酸三级 - 丁酯與8.9克p -溴-三級-丁二甲基矽烷基酚及22.2毫 升三級-丁基鋰（1 . 4 Μ，於戊烷内）反應，於二氧化矽膠上 作色層分析（己烷/醋酸乙酯5:1)，得3.66克（S)-l-[4-(三趿-丁基-二甲基-矽烷醯氧基）-笨甲醯基]-2-(4 -甲 氧基-笨基）-乙基胺基甲酸酯，[α ]各°= +23.8° (c = 0.5 ，氛仿）。 b) 如宵例3b)所述，使2.5克a)產物溶液去保護。經於 二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯3 : 1，2 : 1 )後， 得1.42克（S)-l-(4-羥基-苯甲醯基）-2-(4 -甲氧基-苯基 )-乙胺基甲酸三级-經酯，熔點133-1351C，[α]|σ = +47·3° (c=0.9 ，氯仿）。 c ) 根據茛例1 c〉方法，使1 . 0克前一步驟產物與溴醋酸 乙醋反應，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋 酸乙酯2 : Γ)，得1 . 2 1克（S ) - 4 - [ 2 -三級-丁氧羰胺基-3 - -38- 本紙張/L度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------^^-裝----- ·--(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-° 線 472042 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裴 A7 B7五、發明説明（36 ) (4 -甲氧基-苯基）-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯，熔點95-971〇，[«]$。=+22.6。（。= 0.5，氯彷）。 當例9 將300毫克（S>-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲 舔胺基1-3 -三级-丁氧基-丙醯基]-笨氧基醋酸乙酯鹽酸 化物（1:0.5)氫碘化物（1:0.4)於3毫升二氯甲烷内之溶 液用1毫升三氟醋酸處理，於室溫攪拌4小時，再濾縮。 殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（氯仿/乙酵/水60: 30： 5) >製得100毫克（S)-4-t2-[4-(胺基-亞胺基-甲基 )-苯甲醯胺基]-3 -羥基-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯三氟醋 酸酯，[α]合。=+52.(T (c = 0.3，二甲基亞强）。 啻例1 0 將260毫克（S)-4-[2-(4-三级-丁氧羰胺甲基-苯甲醯 胺基）-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯於3毫升二氯甲烷内之溶 液與1 . 5毫升三氣醋酸於室溫攪拌1小時，澹縮。殘餘物 為2(50毫克（S)-4-[2-(4-胺甲基-苯甲醯胺基）丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯，[α]|°=+43·(Γ (c = 0.3，DMS0)。 起始物質可如下製備： a ) 用類似實例lc)方法，使530毫克（S)-l-(4 -羥基-苯 甲醯基）-乙基胺基甲酸三级-丁酯與溴醋酸乙酯反應，經 於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯5:1)，製得 582毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基）-苯氧基醋 酸乙酯，[a ] ^° = - 1 . 8 ° (c =·0 · 5，乙醇）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--- • _ 1—. n 、ya
Ji 線 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（37 ) 將630毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯 胺基]-3-(甲氧基-苯基）-丙醯基]-笨氧基醋酸乙酯鹽酸 化物Π : 0 . 3 )氫溴化物（1 : 0 . 3 )(貫例8 )於3 3 0毫克氫氧化 納於1 5毫升水内之溶液與3 0毫升乙醇在室溫攪拌3小時， 然後濃縮。經於矽烷基化的二氧化矽膠RP18上作色層分析 (THF /水梯度）後|製得32毫克（S)-.4-[2-[4-(胺基-亞胺 基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-(甲氧基-苯基）-丙醯基]-苯 氣基醋酸，微分析：計算：C 65.68, Η 5.30, N 8.84;實 測："5.77, Η 5.12, Ν 8.73。 笨者啻例1 2 將1克（S)-4-[2-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基 )-苯甲醯胺基]-3 -甲基-丁醯基]-苯氧基醋酸乙酯於10毫 升二氯甲烷内之溶液及5毫升三氟醋酸於室溫攪拌3小時 ，然後濃縮。於矽烷基化的二氧化矽膠R P 1 8上作色層分析 ，得789毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醢 胺基]-3 -甲基-丁醯基]-苯氧基醋酸乙酯三氟醋酸酷，熔 點 2 02 °C，[a]g0=+95.5° (c = l，DMS0)。 起始物質可如下製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 用類似實例3a)方法，使2.6克（S)-2-三级-丁氧羰 胺基-N-甲氧基-N,3 -二甲基-丁醯胺與8.6克P-溴-三级 - 丁二甲矽烷基酚反應。經於200克二氧化矽膠上作色層 分析（己垸/醋酸乙酯95:5)後，製得3.0克（S)-l-(4 -三级 -丁二甲基-矽烷醯氧基-笨甲醯基）-2-甲氧基-丙基胺 甲酸三級-丁酯，[ct]go=+83.0° (c = 0.5，氯仿）。 -40- 本纸張A度適用中國國家標準（CNS ) A4il^· ( 210X297公釐） 472042 經濟部中失標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38) b ^用類似實例3b)方法，使3·0克a)所得產物裂解’製 得1.88克（S)-l-(4-羥基-苯甲醯基）-2_甲基-丙基胺甲 酸三级-丁酯，+107.9。 （c = 0.7’ 氛仿）° c )用類似實例lc)方法，使1.88克b)所得產物與漠醋酸 乙酯反應，再於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙 酯5:1)，製得2.02克（S)-4-(2 -三级丁氧羰胺基甲基 一 丁醯基）-苯氧基醋酸乙酯，[a]g0=+86.1° (c = l ’氯 仿>。 d ) 將於70奄升二啤烷内之13.96克碳酸氫二-三级—丁 酯於0 f加於7克4 -脒基苯甲酸於120毫升二啤烷及88毫 升1當量的NaOH内之懸浮液中，再將此混合物於室溫攪拌 1.5小時。吸濾沉澱物，母液用1〇〇奄升醚萃取二次’用 1當量的H C 1將pH調整至6 ，濃縮。於矽烷基化的二氧化 矽膠RP18上作色層分析，製得4.2克N -三级-丁氧羰基_ 4-脒基苯甲酸，熔點> 2 0 0 t：。 e) 將410微升三甲基矽烷基碘於〇^〇加於1 . 14克（S)-4-(2-三級-丁氧羰胺基-3-甲丁醢基）苯氧基醋酸乙酯於 10毫升無水二氯甲烷内之溶液中，於〇 °c攪拌15分鐘’黃 色溶液用1.5毫升HC1於二啤烷内之溶液（4當量）處理’ .再蒸發去溶劑。將殘餘物溶於10毫升THF内，用793毫克 N-三级-丁氧羰基-4-胖基苯甲酸、1.0毫升三乙基胺及 1 . 33克HBTU處理，於室溫播拌16小時。將所成懸浮液濃縮 ，殘餘物於二氧化矽膠上作铨層分析。製得1.07克 [2-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------νιρ-^--- f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----線 472042 A7 B7 五、發明説明（39 ) 醯胺基卜3 -甲基-丁醯基]-笨氧基醏酸乙酯。MS (ISP): 5 26 ( M + Η)+ 〇 實例1 2 Μ類似宵例12方法，用250毫克（S) - 4- [2 - [4 -(三级-丁 氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-[4 -(2 -甲氧基 -乙氧基）-苯基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯|於矽烷基化 的二氧化矽膠RP18上作色層分析*製得66毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-[4-(2-甲氧基 -乙氧基）-苯基]-丙醯基]-苹氧基醋酸乙酯三氟醋酸酯， MS (ISP)： 548 (M+H)* 〇 起始物質可如下製備： a) 將2.2克（S)-2-(4-羥基-苯基）-1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基 > -乙基胺甲酸三级-丁酯用2.5克2 -氮乙基甲基 醚於10毫升甲苯及10毫升50%的NaOH溶液内，在有50毫克 硫酸氫四丁基銨之存在下，在1小時後完成相轉移反應。 水相用醚萃取，合併之有機相用飽和NaCl溶液洗，乾燥並 濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析，製得1.11克 (S)-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-1-(甲氧基-甲胺 甲醯基）-乙基胺甲酸三级-丁酯，[ct -17.6° (c = l 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，氯仿）。 b ) 根據實例3a方法 > 用1克前一步驟產物反應，經於二 氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯9 : 1 )後，製得 326克（S)_l_[4_(二级-丁基二甲基-砂院藤氧基）_苯 甲藤基]-2-[4 -(2 -甲氧基-乙氧基）-苯基]-乙基胺甲酸三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 级-丁酯，MS (ISP): 530 (M+H广。 c ) Μ類似實例3b方法*用310毫克b)所得產物反應，並 用首例1 c方法使產物烷基化，缂於二氧化矽膠上作色層分 析（己烷/醋酸乙酯2:1)後，製得273毫克（S)-4-[2 -三级 -丁氧羰胺基- 3- [4-(2 -甲氧基-乙氧基）-苯基]-丙醯基 ]苯氧基醋酸乙酯，MS (ISP): 502.(M + H)+。 d) 用250毫克前一步驟產物根據宵例12e方法反應，經 於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)後*製 得267毫克（S)-4-[2-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲 基〉-苯甲醯胺基]-3-[4-(2 -甲氧基-乙氧基）-苯基]-丙醯 基]-苯氧基醋酸乙酯，MS (ISP): 648 (M + H)+。 參考官例1 4 將400毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨甲醯 胺基1-3 -甲基-丁醯基]-苯氧基醋酸乙酯三氟醋酸酯（實 例12)於65毫升乙醇及17毫升水内之溶液用200毫克HaOH處 理，於室溫攪拌1小時 > 用7毫升1N的H C 1酸化，濃縮。 殘餘物經於矽烷基化的二氧化矽膠RP1 8上作色層分析，製 得287毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺 基]-3 -甲基-丁醯基]-苯氧基醋酸鹽酸化物U:〇.4)，MS (ISP) : 398 (M + H)+ ° 啻例1 5 將66毫克氯甲酸2-甲氧基-乙酯加於250毫克（S )-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基苯甲醯胺基]-3-羥基-丙 醯基]-苯氧基醋酸乙酯三氟醋酸酯於4毫升二氯甲烷及4 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^· ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（α) 毫升飽和Na：>C03溶液内之懋浮液中，再將此混合物於室溫 攪拌5分鐘。水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用水洗， 乾烽並濃縮。經於二氧化矽膠上作色層分析（醋酸乙酯）後 ，製得55毫克（S)-4-[3 -羥基- 2- [4-[亞胺基- (2 -甲氧基_ 乙氧羰胺基 >-甲基]-苯甲醯胺基]-丙醯基]-笨氧基醋酸乙 II * MS (ISP)： 516 管例1 fi 將200毫克（S)-4-[3-三级-丁氧基- 2- [4-三鈒-丁氧羰 胺基-亞胺荸_甲基）-笨甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸 三级-丁酯於2毫升二氛甲烷内之溶液及1奄升三氟醋酸 於室溫攪拌2小時，濃縮。殘餘物懸浮於甲酵内，用醚洗 。製得41毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨甲 醯胺基]-3-羥基-丙醯基]-苯氧基醋酸三氟醋，MS (ISN ) : 384 (M + H)+ ° 起始物質可如下製備： a) 以類似實例lc方法，用1.35克（S)-2 -三鈒-丁氧基-1-(4-羥基-笨甲醯基卜乙基胺甲酸三级-丁酯與溴醋三 級-丁酯反應，製得417毫克1.19克（S)-4-(2 -三级-丁氧 羰胺基-3-三级-丁氧基-丙醯基）笨氧基醋酸三级-丁酯 ，（ISN): 450 (M-H)—。 b ) Μ類似實例12a方法，用400毫克前一步驟產物與 N-三级-丁氧羰胺基-4-胺基苯甲酸反應，經於二氧化矽 膠上作色層分析（己烷/醋酸S酯1 : 1)後，製得230毫克 (S)-4-[3-三级-丁氧基-2- [4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "衣 ，1 一線 472042 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（42 ) 基-甲基]-丙醯基）笨氧基醋酸三级-丁酯，MS (ISM): 59 6 ( M-H) - ^ 甯例1 7 K類似首例15方法，用100毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞 胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-羥基-丙醯基]苯氧基醋酸乙 酯三氟醋酸酯（啻例9)與54微升氯甲酸異丁酯反應，經於 二氧化矽膠上作色層分析（醋酸乙酯），製得65毫克（S)-4-[3-羥基-2-[4-(亞胺基-異丁氧羰胺基-甲基）-笨甲醯 胺基]-丙醯基]苯氧基醋酸乙酯，[α]$σ= +47.0° (c = 0 . 7, DMS0)。 窖例18 Μ類似宵例12方法，用170毫克（S)-4-[2-[4-(三级-丁 氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-甲氧基-丙醯 基1苯氧基醋酸乙酯與三氟醋酸反應，殘餘物用醚结晶後 ，製得124毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲 醯胺基卜3 -甲氧基-丙醯基]苹氧基醋酸乙酯三氟醋酸酯 ，MS (ISP): 428 (M+H)+ 。 起始物質可如下製備： a) Μ類似實例3a方法，用1.18克（S)-2-三级-丁氧羰胺 基- N,3-二甲氧基-N-甲基-丙醢胺與P-溴-三级-丁基-二甲矽烷基酚反應，經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷 /醋酸乙酯8:1)後，製得872毫克（S)-l-[4-(三级-丁基 -二甲基-矽烷醯氧基）-苯甲醯基]-2 -甲氧基-乙基胺甲 酸三级-丁酯，MS (ISP): 410 (M+H)+。 裝 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __Γ___ •"0 I · 0 線 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（43) b) Μ類似實例3b方法，使850毫克前一步驟產物裂解矽 烷基保護基，製得546毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-3 -甲氧基-丙醯胺）苯氧基醋酸乙酷，MS (EI): 308 (M-73)。 c ) Μ類似實例12e方法，用530毫克前一步驟所得產物 與N-三级-丁氧羰基-4-脒基苯甲酸反應，經於二氧化矽 穋上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)後，製得170毫克 (S>-4-[2-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲 醚胺基卜3 -甲氧基-丙醯基]苯氧基醋酸乙酯* MS (ISP) : 528 (M + H)+ ° 管例19 以類似宵例12方法，用510毫克（S)-4-[3-三級-丁氧基 -2-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-笨甲醯胺基 ]-丙醯基]苯氧基醋酸（S)-二级-丁酯，粗產物經於矽烷 基化的二氧化矽膠RP18上作色層分析，製得280毫克 (S)-4- [2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨甲醯胺基]-3-羥 基-丙醯基]苯氧基醋酸（S)-二级-丁酯三氟醋酸酯，熔 ‘ 85-87 υ，[α]|°= +55.7° (c = 0.3，二甲基亞碾）。 起始物質可如下製備： a) 根據賁例lc方法，用790毫克（S)-2-三级-丁氧基-卜（4- &基-苯甲醯基）-乙基胺甲酸三级-丁酯與溴醋酸 (S)-二级-丁酯反應•經於二氧化矽膠上作色層分析（己 烷/醋酸乙酯9:1)後，製得邛0毫克（S)-4-(3-三级-丁氧 基-2-三鈒-丁氧羰胺基-丙醯基）苯氧基醋酸（S)-二级- -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） ^衣 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 丁 *-'° 線 472042 A7 -~~~~___——_!Z__ 五、發明説明（44 ) 丁醋，[ot]1»〇=35.3。 （c = 0.45，氯仿）。 b) 以類似實例12e方法，用720毫克前一步驟所得產物 與510毫克N-三级-丁氧羰基-4-脒基笨甲酸反應，經於二 氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯3:1，2:1)後，製 得570毫克（S)-4-[3-三级-丁氧基-2- [4-(三趿-丁氧羰 胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]丙醯基]苯氧基醣酸 (S) -二级-丁酷，[α ]^〇= +51.3。（c = l，氛仿）。 m Μ類似實例12方法，用650毫克（2S,3R)-4-(3-三级-丁氧基-2-「4-三级-丁氧羰胺基-亞胺基—甲基卜笨甲醢 胺基卜丁縮基]苯氧基醋酸乙酯，纆於矽烷基化的二氧化 矽膠RP18上作色層分析，製得350毫克（2S,3R)-4-[2t[4-<3-胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醢胺基]-3 -羥基-丁醢基] 苯氧基醋酸乙酷三氟醋酸酯，熔點95-97C , [ a ] f = + 98 . 8。（ c = 0·4，DMSO) ° 起始物質可如下製備： a) 根據實例7a方法，用15克（IS,2R)-2-三级-丁氧基-卜羧基-丙基胺甲酸三级-丁酯，經於二氧化矽膠上作色 層分析（己烷/醋酸乙酯5:1，3:1)後，製得11.19克（1S, H _ I I- ίι— - i· - - I . J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ___丁 、-° ---^線 0 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 張 -紙 本 基’ 氧酯 丁丁 - I 级级 三三 2-酸 )-甲 2R胺 例 實 似 類 % \) b 甲 二 丁 - 级 三 基 丙 I \*/ 基 醯 甲 胺 - 基 甲 1 基 氧 甲 氯 溴層 P-色 與作 物上 產膠 得矽 所化 驟氧 步二 一 於 前纆 克 ， 17應 用反 ，酚 法基 方烷 3a砂 酯 乙 酸 醋 / 烷 己 /C 析 分 隼 標 家 國 國 I中 用 I適 得 製, 後 一釐 公 7 9 2 克 三 472042 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（45 ) 級-丁氧基-1-(4-(三级-丁二甲矽烷醯氧基）_苯甲醢胺 基1 -丙基胺甲酸三级-丁酯，U ] 2p〇 = + 61 · 0 ° ( c = 0 · 3 ， 氯仿）。 c ) 以類似茛例3b方法，使4.74克前一步驟產物裂解矽烷 基保護基，經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙 酯5:1)後，製得3.34克（2S,3R)-4-(3 -三级-丁氧基-2 -三 級-丁氧羰胺基-丁醯基）苯氧基醋酸乙酯，[a]y = +71.0° (c=0.3，氯仿）。 d ) 以類似實例12e方法，用1.09克前一步驟所得產物與 N -三级-丁氧羰基-4-胖基苯甲酸反應 > 於二氧化矽膠上 作色層分析（己烷/醋酸乙酯2:1，1:1)，製得660毫克 (2S,3R)-4-(3-三级-丁氧基- 2-[4-三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丁醯基]笨氧基醋酸乙酯， [rx ] y = +126 · 0° (c = 0 . 3，氛仿）。 窖例21 Μ類似實例1 2方法，用2克（S ) - 4 - [ 2 - [ 4 - <三鈒-丁氧親 胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-三级-丁氧基-丙 醯基]笨氧基醋酸2 -甲氧基乙酯，經於矽烷基化的二氧化 矽膠RP18上作色層分析，製得600毫克（S)-4-[2-[4-(胺基 -亞胺基-甲基苯甲醯胺基]-3-羥基-丙醯基]苯氧基 醋酸2-甲氧基乙酯三氟醋酸酯，熔點174C ，= + 51.6'3 (c = 0.5, DHS0)〇 起始物質可如下製備： a ) 根據實例lc方法，用1.«64克（S)-2-三级-丁氧基-卜 _ 4 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請先閱-讀背面之注意事項再填寫本頁) § 訂 4 472042 A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（46) <4 -羥基-笨甲醯基 > -乙基胺甲酸三级-丁酯Μ溴醋酸2-甲氧基-乙酯烷基化，經於二氧化矽膠上作色層分析後， 製得1.58克（S)-4-[3-三级-丁氧基-2-三級-丁氧羰胺基 -丙醯基]苯氧基醋酸2 -甲氧基乙酯，MS (ISP): 454 (M + H )〜 b) K類似實例12e方法，用1.55克前一步驟所得產物與 N -三级-丁氧羰基-4-胖基笨甲酸反懕，於二氧化矽膠上 作色層分析（己烷/醋酸乙酯2:1，1:1)，製得2.0克（S)-4-[2-[4-(三級-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺 基1-3 -三级-丁氧基-丙醯基]苯氧基醋酸2 -甲氧基乙酯 ，MS ( ISP) ： 600 (M + H ) + ° 宵例22 以類似茛例12方法，用4.7克（S)-4-[2-[4-(三級-丁氧 羰胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]苯氧基醋 酸2 -甲氧基乙酯，經於矽烷基化的二氧化矽膠R P 1 8上作色 層分析，製得1,67克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基 )-苯甲醯胺基]-丙醯基]苯氧基酸2-甲氧基艺酯[a]g° = .60 · 0。 （c = 0 . 4，DMS0) ° 起始物質可如下製備： a) 根據賁例lc方法，用3.98克（S)-l-(4-羥基-笨甲醯 基）-乙基胺甲酸三级-丁酯與3.25克溴醋酸2 -甲氧基-乙 酯烷基化，經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙 酯2 : 1 >後，製得3 . 3 1克（S ) - 4,- ( 2 -三级-丁氧羰胺基-丙 醯基）苯氧基醋酸2 -甲氧基乙酯，Rf = 0.29 (己烷/醋酸 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請七閱讀背面之注意事項再填转本頁) -裝. 訂 線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（47) 乙酯1 : 1 >。 b ) Μ類似苜例12e方法，用3.3克前一步驟所得產物， 於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1 : 2)，製得 4.76克（S)-4-[2-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基 )-苯甲醯胺基]-3 -三级-丁氧基-丙醯基]笨氧基醋酸 2-甲氧基乙酯，MS (ISP): 528 (M*H)+。 啻例23 以類似實例15方法，用199毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞 胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醃基]苯氧基醋酸乙酯三氟 醋酸酯與氯甲酸乙酯反應，經於二氧化矽膠上作色層分析 (己烷/醋酸乙酯1:2)，製得137毫克（S)-4-[2-[4-(乙氧 羰胺基-亞胺基-甲基）-笨甲醢胺基]-丙醯基氧基酸 乙酯 MS (ISP): 470 (M+H)*。 起始物質可如下製備： a ) 根據筲例lc方法，用530毫克（S)-l-(4 -羥基-苯甲醯 基）-乙基胺甲酸三鈒-丁酯與溴醋酸乙酯反應，經於二氧 化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯5:1)後，製得582 毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基）笨氧基醋酸乙 酯，[a]g0=-1.8° (c=0.5，乙醇）。 b ) 根據實例12方法，用702毫克a)產物與N -三鈒-丁氧 羰基-4-胖基苯甲酸反應，並裂解保護基，經於矽烷基化 的二氧化矽膠RP 18上作色層分析，製得487毫克（S )-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基h苯甲醯胺基]-丙醯基]苯氧 基醋酸乙酯三氟醋酸酯，熔點1804C，[ α ] ^。= +54. 2° -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -------裝---- I'-· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __Γ___ I ，-°n -線 472042 A7 B7 五、發明説明（48) (c = 0 _ 6 , DMSO卜 啻例24 根據宵例12方法，將1克（E,Z)-(S)-4-[3 -乙醯氧基-2 -「4 -「（二-三级-丁氧羰胺基）-三级-丁氧羰亞胺基-甲基]-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯裂解保護基 ，用醚结晶後，製得760毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基 -甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]苯.氧基醋酸乙酯三氟醋酸 |g - MS (ISP): 456 (M+H)+〇 起始物質可如下製備： a) 將440毫克4-[ (S)-3-三级-丁氧基-2-三级-丁氧搜 胺基-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯於10毫升二氛甲烷内之溶 液與0.28毫升三甲基矽烷基碘於室溫攪拌3小時，用1毫 升二喟烷内之HC1 (約4M)處埋，濃縮。殘餘物溶於10毫升 THF内，用464毫克（E,Z)-4-(三-三级-丁氧羰胖基>苯 甲酸、253毫克N -甲基嗎福啉[及]379毫克HBTU處理，於 室溫攪拌1 6小時。將所得懸浮液濃縮•殘餘物於二氧化矽 膠J:.作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:1)。製得320毫克 (Ε,Ζ卜（S)-4-[2-[4-(二-三级-丁氧羰胺基）-三级-丁 氧羰亞胺基-甲基]-苯甲醯胺基]-3-羥基-丙醯基]-笨氧 基醋酸乙酯之MS (ISP): 714 (M + H)*。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -(請先"·讀背而之注意事項再填“VT本頁) b ) 將1 . 42克前步驟產物用0 . 156毫升乙醯氯在有223毫 克三乙基胺之存在下於30毫升醚内於室溫乙醯化1小時， 得懸浮液。吸瀘沉澱物，將母液湄縮，殘餘物於二氧化矽 膠上作色層分析。製得1.13Jg(E,Z)-(S)-4-[3-乙醯氧基 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 472042 A 7 B7 五、發明説明（49 ) -2-[4 -「(二-三级-丁氧羰胺基）-三级-丁氧羰亞胺基-甲基]-苯甲醯胺基]-丙醢基]-苯氧基醋酸乙酯，MS (ISP) ： 7 5 6 (M + H)* ° 實例2 5 根據實例15方法，用1克4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺乙醣基]-笨氧基醋酸甲酯（歐洲專利0 381 033實 例25)與氯甲酸乙酯反應，络用甲酵/THF结晶後，製得 810毫克4-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基卜苯甲醯胺乙 醯基]-苯氧基醋酸甲酯，MS (ISP): 442 (M + H)·。 當例2β 用 400 毫克（E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(二-三级-丁氧羰 胺基）-三级-丁氧羰亞胺基-甲基]-苯甲醣胺基]-3 -甲磺 胺醯基-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯，經根據實例12裂解保 護基並用_结晶後，製得190毫克（(^)-4-[2-[4-(胺基_ 亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-甲磺胺醯基-丙醚基]-笨 氧基醋酸乙酯三氟醋酸酯，MS (ISP):'444 (M + H)+。 起始物質可如下製備： 將713毫克（£,2)-(5)-4-[3-乙醯氧基-2-[4-[(二-三级 -丁氧羰胺基）-三级-丁氧羰亞胺基-甲基]-苯甲醯胺基 ]-丙醸基]-苯氧基醋酸乙酯（實例24b> 1及140毫克甲烷適 酵納於10毫升乙腈内之懸浮液於室溫攪拌45分鐘。吸滤去 不溶解物質，將母液蒸發，殘餘物於二氧化矽膠上作色層 分析（己烷/醋酸乙酯2:1)。枭得407毫克（E,Z)-(R,S)_ 4-[2-[4-[(二-三级-丁氧羰胺基）-三级-丁氧羰亞肢基 -5 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝------訂 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) -甲基]-笨甲醯胺基]-3-甲磺胺醯基-丙醯基]-笨氧基醋 酸乙酯，MS (EI): 744 (M+H)*。 甯例27 根據實例15方法，由119毫克（R,S)-4-[2-[4-(胺基-亞 胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-甲磺胺醯基-丙醯基]-苯氧 基醋酸乙酯三氟醋酸酯與28毫克氯甲酸乙酯反應，於二氧
I 化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯2:3)，攔得78毫克 (R,S)-4-[2-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）_苯甲醯胺 基卜3-甲磺胺醯基-丙醯基]-苯甲氧基醋酸乙酯，MS (EI) : 516 (M + H)*。 管例28 根據實例15方法|用511毫克（S>-4-[2-[4-(胺基-亞胺 基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙藤基]-苯氧基醋酸乙酯三氟醋 酸酯與氛甲酸二甲氧基乙酯反懕，殘餘物於二氧化矽膠上 作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)，製得280毫克（S)-4-[2-[4 -亞胺基- 2- (甲氧基-乙氧羰胺基）-甲基]-笨甲醣胺 基]-丙醯基]-苯甲氧基醋酸乙酯，MS (EI): 500 (M + H广 Ο g例29 根據實例12方法，使850毫克（S)-4-[2-[4 -乙氧羰甲氧 基-笨基）-卜甲基-2-氧代-乙胺甲醯甲氧基]-六氫吡啶 -1-羧酸三级-丁酯裂解保護基，經於矽烷基化的二氧化 矽膠RP18上作色層分析後，製得437毫克（S) - 4- (2-六氫吡 啶-4 -基氧石藤薛基-丙醯基）-苯氧醋酸乙酯三氟醋酸酯 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 線 472042 A7 B7 五、發明説明（51 ) f s i c)，MS ( ISP ) : 39 3 ( M + H)* ° 起始物質可如下製備： 將702毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基一丙醯基）_笨氧 基醋酸乙酯於10毫升二氯甲烷内之溶液與0.27毫升三甲基 矽烷基碘於0 °C攪拌15分鐘，用1毫升二氯甲烷内之HC1 (4M)處理，濃縮。殘餘物溶於10毫升二氯甲烷内。將518 毫克1-三鈒-丁氧羰基-六氫吡啶.-4-基氧醋酸，594毫 克TPTU及0.55毫升N -甲基嗎啉於10毫升二氯甲烷内之溶液 於0 t播拌3 0分鐘，繼薄用上面所得殘餘物處理。於室溫 攪拌2小時後，將反應溶液濃縮，殘餘物於二氧化矽膠上 作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:1，1:2)。製得873毫克 (S)-4-[2-「4 -乙氧羰甲氧基-笨基）-1-甲基-2-氧代-乙 胺甲_甲氧基]-六氫吡啶-1-羧酸三级-丁酯，MS (ISP): 493 (M + H”’） 苜例30 根據實例15方法，用511毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺 基-甲基）-笨甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯三氟醋 酸酯與氛磷酸二乙酯反應，於二氧化矽膠上作色層分析 (二氯甲烷/乙醇1:1)，製得340毫克（S)-4-[2-[4-(二乙 氧磷醣胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]丙醯基]-苯氧 基醋酸乙酯，MS (ISP): 534 (M+H)*。 管例：η 將1克（S)-4-[2-(4 -氰基-苯甲醯胺基）-丙醯基]-苯氧 基醋酸乙酯於10毫升吡啶及i毫升三乙基胺内之溶液通入 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請先閱讀背面之注意事項本頁 -裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（52 ) 碕化氫氣，並於室溫攪拌1 6小時。將反應溶液濃縮’殘餘 物溶於醋酸乙酯內，用碳酸氫納溶液、硫酸氫鉀溶液及飽 和氯化納溶液洗，乾堞並濃縮。殘餘物與醚得580毫克 (S丨-4-[2-[4-(碲胺甲醯基）-苯甲醯胺基）-丙醯基]-苯氧 基醋酸乙酯。作吸濾，溶於65毫升丙酮基3.3毫升甲基碘 内，於沸點播拌3小時。將溶液濃縮，殘餘物於醚内结晶 ，製得609毫克（S)-4-[2-[4-(l_甲基-硫亞胺甲醢基）-苯 甲醯胺基]丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯氫碘化物。將314毫克 此酯溶於10毫升THF内，用110毫克2 -甲氧基-乙基胺處 理，於室溫播拌6 4小時。將溶液濃縮，殘餘物於矽烷基化 的二氧化矽膠RP18上作争層分析（THF /水梯度）後，製得 80毫克（R，S)-4-[2-[4-[亞胺基- (2-甲氧基-乙基）-胺基 -甲基]-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯氫碘化物 > MS (ISP): 456 (M+H)*。 起始物質可如下製備： 用類似宵例12e方法，將5.62克（S) - 4- (2-三級-丁氧羰 胺基-丙醯基）-苯氧基醋酸乙酯與2.82克4-氰基苯甲酸偶 合，經於二氧化矽膠上作色層分析（二氯甲烷/乙醇3:2) ，製得3.67克（S>-4-[ 2-(4 -氰基-苯甲騸胺基）-丙豳基] -苯氧基醋酸乙酯，MS (EI): 381 (M + H)，。 g 例 32_ 闬類似茛例3b方法，用160奄克（R,S)-4-[2-[4-[(三级 -丁基-二甲基-矽烷醢氧睽基）-亞胺基-甲基]-苯甲醯 胺基卜丙醢基]-苯氧基醋酸乙酯以氟化四丁基銨裂解保護 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（w) 基，殘餘物於醋酸乙酯/己烷内结晶後，製得70毫克 (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[胺基-羥亞胺基-甲基]-苯甲醯胺 基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯，MS (ISP): 414 (M + H)+。 起始物質可如下製備： 將300毫克（S)-4-[2-[4-(卜甲基-硫亞胺甲醯基）-苯甲 醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯（實例31)及175毫克 0-三级-丁基-二甲基矽烷基-羥基胺於10毫升THF内之 溶液於室溫攪拌1 6小時，漘縮，殘餘物於二氧化矽膠上作 色層分析（己烷/醋酸乙酯3:2)。製得（R,S)-4-[2-[4-[ (三鈒-丁基-二甲基- δ夕烷醯氧胺基）-亞胺.基-甲基]-苯甲醢胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯，MS (ΕΙ): 528 (M+H)* 〇 當例33 , 根據實例15方法，用3 50毫克（S)-4-[2-4-(胺基-亞胺 基-甲基）-笨甲醯肢基]-丙醯基]-苯氧基醋酸四氫吡哺-4 -酯鹽酸化物（1:0.8)氫碘化物（1:0.4)輿氯磷酸二乙酯 反應，於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2) ，製得204毫克（S)-4-[4-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基 )-苯甲藤胺基）-丙醯基]-苯氧基醋酸四氫吡喃-4-酯，MS (ISP)： 526 (M+H)*° . '
當例：U 根據實例12方法，用2.2克（S)-4-[4-(6 -三级-丁氧羰 胺基-甲基-吡啶-3-基羰胺基）-丙醯基]-苯氧基醋酸乙 酯，殘餘物於矽烷基化的二氧化矽膠RP18上作色層分析 -56- 本纸張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------裝----； I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V—* 、-° 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A 7 _ _B7 五、發明説明（54 ) (THP /水梯度）後，製得863毫克（S)-4-[2M6 -胺甲基-吡 啶-3-基羰胺基）-丙醢基]-苯氧基醋酸乙酯，MS (ISP): 3 8 6 ( M + Η ) ♦ 0 起始物質可如下製備： 根據類似茛例12e方法’使1.97克去保護的（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基）-笨氧基醋酸乙酯與1.7克 6-三级-丁氧羰胺甲基-吡啶-3-羧酸在有2克TPTU及 1 . 25克N-甲基嗎福啉之存在下偶合，經於二氧化矽膠上作 色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)，製得2.28克（S>-4-[4-(6-三级-丁氧羰胺基-甲基-吡啶-3-基羰胺基）_丙豳基 1-笨氧基醋酸乙酯，MS (ISP): 486 (M + H)*。 根撺筲例15方法，由90毫克m-(R，S)-4-[2-[4-(胺基 -羥亞胺基-甲基）-苯甲醢胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙 酯及25毫克氟甲酸乙酯，殘餘物經於醋酸乙酯/己烷内·结 晶後，製得57毫克（Z)-(R,S)-4-[2-[4-[胺基-乙氧羰B 基-甲基]-笨甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯’ MS (ISP) ： 486 (M + H)^ 〇 管例3ft 根據實例15方法，用500毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺 基-甲基）-苯甲醢胺基]-丙醢基]-苯氧基醋酸乙酯三氟$ 酸醏與氯甲酸笨反應，經於二氧化矽膠上作色層分析（己 烷/醋酸乙酯1:2)，製得21L'毫克（S)-4-[2-[4-[亞胺基― 苯氧羰胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
472042 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明説明（55 ) 酯，M S ( I S P > : 5 1 8 ( M + Η ) *。 g例37 根據實例1. 5方法，用5 11毫克（S > - 4 - [ 2 - [ 4 -(胺基-亞胺 基-甲基卜笨甲醢胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯三氟醋 酸酯與氛甲酸4 -甲氧基苯反應’經於二氧化矽膠上作色層 分析（己烷/醋酸乙酯1:2)，製得145毫克（S)-4-[2-[4-「亞胺基- (4-甲氧基-苯氧羰胺基）-甲基]-苯甲醯胺基]— 丙縮基卜苯氧基醋酸乙酯，MS (ISP)·· 548 (M + H)+。 當例38 將5毫升二氛甲烷内的98毫克三光氣於〇它加於ι〇2克四 氫- 2H -吡喃-4-酵及101毫克4 -甲氧基嗎福啉於ι〇毫升二氛 甲烷内之溶液中，再將此混合物於室溫播拌2小時。將此 溶液加於511毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）_笨 甲醯胺基卜丙醯基]-笨氧基醋酸乙酯三氟醋酸酯於1〇毫升 二氡甲烷及10毫升飽和碳酸納溶液内之懸浮液中，於室溫 攪拌5分鐘，再將此反應混合物如實例15處理。殘餘物於 二氧化矽膠上作色層分析（醋酸乙酯），製得350毫克 (S)-4-[2-[4-[亞胺基-(四氫吡喃-4-基氧羰胺基）-甲基] 苯甲醸胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯，MS (ISP): 526 (M + H)* 〇 · 管例3 9 用實例38方法，使540毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基 -甲基）-笨甲酵[胺基]-丙餘势]-苯氧基酷酸四氫啦喃- 4-酷三氟醋酸酯（實例5)反應，經於二氧化矽膠上作色層分 -58- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、\=° 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（57) 氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1 : 1)後，製得 561毫克（S)-4-[2-[4-[(三级-丁基-二甲基-矽烷醣氧 胺基）-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基酿酸 乙酯，[algo=+62_0° (c = 0.5，氯仿）。 窖例42 用宵例15方法，使500毫克（S)-4=[2-[4-(胺基-亞胺甲 基 > -苯甲醯胺基]-丙醯基]-笨氧基醋酸乙酯三氟醋酸酯與 氯甲酸4 -氟苯酯，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己 烷/醋酸乙酯1:2)*製得100毫克（S)-4-[2-[4-[(4 -氟-苯氧羰胺基）-亞胺基-甲基]-苯甲醯胺基]-丙釀基]-苯氧 基醋酸乙酯，MS (ISP): 536 (M+H)+。 宵例43 用實例38方法，Ml克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺甲基） -苯甲醯胺基]丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯作起始物質•與 2-三级-丁基-二甲基-矽烷醢氧基乙酵，製得200克 (S)-4-[2-[4-[胺基-2-三级-丁基-二甲基-矽铸醯氧基 -乙氧羰胺基-甲基]-苯甲醯胺基]-丙醚基]-苯氧基醋酸 乙酯，再用實例3a方法去保護，於二氧化矽膠上作色層分 析（醋酸乙酯/己烷95:5)。製得56毫克（S)-4-[2-[4-[胺 基- (2-羥基-乙氧羰胺基）-甲基]-苯甲酺胺基]-丙醯基] -苯氧基醋酸乙酯，MS (ISP): 486 (M + H)+。 - 啻例44 用實例12e方法，由527毫浣（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺 基-丙醯基）-笨氧基醋酸乙酯及46 2毫克4-(胺基-甲氧亞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ---¾ 線 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（58) 胺基-甲基）-苯甲酸三氟醋酸酯，經於二氧化矽膠上作色 層分析（己烷/醋酸乙酯2:3)後，製得500毫克（E/Z)-(S卜4-「2-[4-( 胺基 -电氧 g 胺基- 甲基卜苯甲醯 胺基]-丙醯基]-笨氧基醋酸乙酯三氟醋酸酯，MS (ISP): 428 (M + Η ) + ° 起始物質可如下製備： 將1 . 47克4 -氰基苯甲酸三级-丁酯Μ實例3 1方法與硫化 氫、甲基碘、及0 -甲基-羥基胺鹽酸化物反應，粗產物於 二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯9:1)，製得 1.0克4-(胺基-甲氧亞胺基-甲基）-笨甲酸三级-丁酯。 再Μ宵例12方法用三氟醋酸裂解酯基，於醚内结晶（sic) 後，製得1.13克4-(胺基-甲氧亞胺基-甲基）-苯甲酸三 氟醋酸酯。 啻例45 用類似實例12e方法，用氟化四丁基铵使290毫克 (S)-4-f2-[4-(三级-丁基-二甲基-矽烷醯氧胺基）亞胺 基-甲基]-苯甲醯胺基]-3-羥基-丙醯基]-苯氧基醋酸乙 酯裂解矽烷基保護基|經於二氧化矽膠上作色層分析（醋 酸乙酯）後，製得145毫克（Z)-(S)-4-[2-[4-[胺基-羥亞 胺基-甲基]-苯甲醯胺基]-3-羥基-丙醯基]-苯氧基醋酸 乙醋。 起始物質可如下製備： 根據首例24a方法，由1.27克4-[(S)-3-三級-丁氧基-2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯於25毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
'-IT 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 472042 A7 ——^___ 五、發明説明（56) 析（醋酸乙酯 > ’製得378毫克（S)-4-[2-[4-[亞胺基-(四氫 呢嗬-4-基氧羰胺基）—甲基]苯甲醣胺基]-丙醢基]-苯氧基 醋_四氫吡喃-4-酯，MS (ISP): 582 (M + H广。 當俐40 用實例15方法’使920毫克（S)-4-[2-[4-(賢基-亞胺甲 基）-苯甲醯胺基卜丙醢基]-苯氧基醋酸2 -甲氧乙酯三氟醣 酸B旨輿氛甲酸2 -甲氧乙酯反懕，經於二氧化矽膠上作色曆 分析（己烷/醋酸乙酯1:3)，製得430毫克 (S)-4-[2-[4- [2 -亞胺基- (2 -甲氧基-乙氧基-羰胺基 >-甲基1笨甲醯胺基]-丙醢基]-苯氧基酺酸2-甲氧基乙酯 'MS ( ISP) : 530 (M + H)* 〇 實例11 用實例3b方法，使160毫克（S)-4-[2_[4-[(三级-丁基 -二甲基-矽烷醯氧胺基）-亞胺基-甲基）-笨甲醯胺基] -丙醯基]-笨氧基醋酸乙酯與氟化四丁基銨反應，殘餘物 經於醋酸乙醅/己烷内结晶後，製得187毫克（Z)-(S)-4-[2-[4-(胺基-羥胺基-甲基）-苯甲醯胺基卜丙链基]-笨 氣基醋酸乙酯，MS (ISP) : 414 (M + H)， [α ]$0 = +68.8° (c = 0 · 5，DMS0)。 起始物質可如下製備： 用實例32a方法由2克4 -氰基笨甲酸製得N -三级-丁基 -二甲基矽烷氧基-胖基苯甲酸。用實例12e方法，在有 TPTU之存在下，直接用於偶合（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺 基-丙醯基）-苯氧基醋酸乙酯的起始物質。殘餘物經於二 -59- 本纸張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n .1 I 1 m - -- j - —士^ ......I - -·-- In -I T# I -- I - I - (請t閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五 '發明説明（59 ) 二氛甲烷内之溶液製得自由態胺，在以類似實例41a方法 與三级-丁基-二甲矽烷氧基-脒基笨甲酸反應。殘餘 物經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)後 ，製得290毫克（S)-4-[2_[4-(三級-丁基-二甲基-矽烷 醯氧胺基）亞胺基-甲基]-苯甲醯胺基]-3-羥基-丙醯基 ]-笨氧基醋酸乙酷，Rf值：0.68 (氯仿（sic)，甲醇，醋 酸，88 : 10 : 2 >。 啻例4fi 將0.8克[[4，-(口-胖蓦-|<-甲苯甲醯胺基卜乙醯基-0-伸苯 基 1 二氧]二醋酸（J. Med. Chem. 1 992, 35. 4393-4407 ) 於2-酵/濃硫酸（20:1)内之溶液靜置過夜。除去溶劑後， 殘餘物溶於50毫升水内，加碳酸氬納使中和，在加80毫升 二氯甲烷。加0.3克氯甲酸乙酯，再加20毫升0.5當量的 氫氧化納溶液，分離有機層，用水洗，於硫酸納上乾燥· 濃縮。經於二氧化矽膠上作色層分析（醋酸乙酯）並结晶 (乙醚）後，製得0.51克（E及/或Z)-[[4-((p-胺基-乙氧 羰亞胺基-甲基）-N -甲笨甲醯胺基）乙醯基-〇-贺苯基]二 氧]二醋酸二異丙酯。熔點56-58t：，MS (El): 512 (MW。 官例47 Μ實例46所述類似方式，用[[2-[N-(p-胖苯甲醯基）- 酪胺縮基]-4-六氫吡啶基]-氧]醋酸（J. Med. Chem. 1992, 35，4393-4407)製得，fE>Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-(4 -羥基-苯基）- -62- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 472042 A7 B7 五、發明説明（6Q)
丙醯基]-六氬吡啶-4-基氧醋酸乙酯。熔點56-581C，MS (TSP): 569 (M+H)+° 窗例48 以實冽46所述類似方式’用[[1_[N-(p -脒苯甲醯基）-L-酪胺醱基]基卜氧]醋酸（J. Med. Chera. 1992, 35， 4393-4407)製得（E/Z):(S)-l-[2-[4-(胺基- 乙氧羰亞胺基_甲基）-笨甲醢胺基]-3-(4-羥基-苯基>-丙醯基]-六氫吡啶_4_基氧醋酸異丙酯。熔點89-90¾ · MS(TSP):583(M+H)+° g例49 (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞肢基-甲基）_苯 甲醯胺基]-3-(4 -乙氧羰氧基-苯基）-丙醢基]-六氫吡啶 -4 -基氧醋酸異丙酯可由實例4 8所述之反應中作物副產品 分離出。熔點 71-731 ， MS (ISP): 655 (M+H广。 g例50 由[Π-[Ν-(Ρ-胖基苯甲醯基）-L-酪胺醚基]-4-六氫吡陡 基卜氧]醋酸與N -壤胺基苯甲酸酐在有碳酸鉀之存在下的 反應中，其粗製產物經一般手續及色層分析纯化後，製'得 (E/Z)-(S)-4-[2-[4_-(胺棊-乙氣羰亞胺基-甲基）-苯甲 醯胺基]-3-(4-異丙氧羰甲氧基-六氫吡啶-卜基卜3-^-丙基]笨基2-胺基苯甲酸酯，垮無色泡沫吠°MS (ISP): 702 ( M + H) ° ' 営涨51 由[[1-[N-(p-胖基苯甲醢基）-L-酪胺豳基]-4-六鼠吼陡 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請@讀背面之注意事項再填寫本頁；>
472042 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（61) 苺卜氧1醋酸與呋喃-2-羧醯氯在有碳酸鉀之存在下的反應 中，其粗製產物經一般手續及色層分析純化後’製得 (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯甲 藤胺基]-3- (4 -異丙氧羰甲氧基-六氫吡啶―卜基）-3 -氧-丙基]苯基呋喃-2_羧酸酯’為淺黃色泡沫狀q Ms (Isp): 677 (Μ + ίΠ * 0 當例52 由[[1-[Ν-(Ρ-胖基苯甲醯基）-L_酪胺醯基l·-4-六氫吡啶 基卜氧1醋酸與醋酸酐在有碳酸鉀之存在下的反應中’其 粗製產物經一般收取及色層分析純化後’製得（.E/Z)- -乙酿氧基-苯基）_2-[4-(胺基-乙氧簾亞胺 基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]六氫吡啶-4-基氧-醋酸 異丙酯，為無色泡沫狀° MS (ISF>>: 625 + 1LM.5 3· 由「[〗-「Ν_(ρ-胖基苯甲醯基）-L-酪胺醯基]-4-六氫吡啶 基]-氧]醋酸與乙醢水楊醯氛在有三乙基胺之存在下的反 應中，其粗製產物經一般收取及色層分析純化後’製得 (E/Z>-(S)-4-[2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-申基）—苯甲 醯胺基]-3-(4 -異丙氧羰甲氧基-六氫耻啶-卜基'卜3 -氧— 丙基]-苯基2-乙醯氧基-苯甲酸酯。熔點77-80Ό ’ MS (ΕΠ: 745 +mi 由[Π-「Ν_(ρ-胖基苯甲醢基O-L-酪胺醯基]-4-六氫吡啶 基]-氧]醋酸三级-丁酯（EP 505868)與氛甲酸乙醋之如 -64- 本紙張U適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 _Γ.'ά 線 472042 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五 '發明説明（62) 背例46所述之反應，再經濃甲酸處理，經一般收取及色層 分析純化後，製得（E/Z)-(S)-：l-[2-[4- <胺基-乙氧羰亞 胺棊-甲基）-笨甲縮胺基]-3-(4-羥基-苯基）-丙醯基]_ 六氣吡啶-4 -基氧醋酸。熔點1 3 4，M S (I S H ) : 5 3 9 (Μ - Η ') *。 由（S)-l-[2-(5-胖基吡啶'2-基羰胺基）-3-(4-甲氧基-笨基）-丙醢基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸（EP 505 8 6 8) Μ類似 宵例46所述方法反應，製得（E/Z)-(S)-卜[2-(5-胺基-乙 氧羰亞胺基-甲基吡啶-2-基羰胺基）-3-(4 -甲氣基-苯基 )-丙縮基]-六氬吡啶-4-基氧醋酸乙酯。[a ]gQ= +22.6° (c=1.〇, EtOH)，熔點 5h-54t ， MS (ISP>: 584 (M+H)，。 / ·- S_@L5.6_ 闬（S )-1-[3-(4-羥基-苯基>-2-[4-(亞胺基-丙胺基-甲基卜苯甲醯胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氣醋酸三级 -丁酯與濃甲酸反應，粗製產物於二氧化矽膠RP 18上作色 層分析纯化（水/甲醇梯度）後，製得（S)-：l-[3-(4 -羥基-苯基）-2-[4-(亞胺基-丙胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醢 基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸。熔點160C，MS (ISP): 511 (M + H ) * 〇 起始物質可如下製備： a) 將-Ty「-〇H與4-六氫吡嘹基氧醋酸三级-丁酯（J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)偶合，再加氫分解除 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（幻） 去Z保護基•製得卜[[L-酪胺醯基]-4-六氫吡啶基氧]醋 酸三级-丁酯。 b) 將前一步驟產物與4 -氰基苯甲醯氯在有碳酸氫納之存 在下反應，製得（S)-：l-[3-(4 -羥基-苯基）-2-[4-氰基苯 甲醯胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸三级-丁酯。 c丨 將前一步驟產物相繼於吡啶内Μ硫化氫、於丙酮内Μ 甲基碘、及於甲醇與醋酸混合物内η -丙基胺處理，製得 (S)-卜「3-(4-羥基-苯基）-2-[4-(亞胺基-丙胺基-甲基 )-苯甲醯肢基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸三级-丁 酯。MS (ISP): 567 (M+H广。 啻例57 使（S)-4-[[[4-[l-(4-三级-丁氧羰甲氧基吡啶-1-羰基 )-2-(4 -羥基-苯基）_乙胺甲醯基]-苯基]-亞胺基-甲基 ]-胺基]-丁酸與濃甲酸反應，粗製產物經色層分析纯化後 ，得（S ) - 4 -「「[ 4 - [ 1，（ 4 -羧甲氧基-六氫吡啶-1 -羰基）-2,M4 -羥基-苯基）-乙胺甲醯棊]-苯基]-亞胺基-甲基]-胺基]-丁酸。熔點 1 516分<，MS (ISP): 555 (M + H)+。 起始物質可如下製備： 使（S)-2-[3-(4 -羥基-苯基）-2-[4_氰基-苯甲醯胺基 ]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸三级-丁酯（實例56b)相 繼用硫化氫於吡啶内、甲基碘於丙_内、及4 -胺基丁酸於 甲酵及醋酸之混合物内處理，製得（S)-4-[[[4-U -三级-丁氧羰甲氧基-吡啶-卜羰基>-2-(4-羥基-苯基）-乙胺甲 隨基]-苯基]-亞胺基-甲基]-胺基]-丁酸 > 為無色泡沫。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填‘"本f ) 裝 線 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 472042 A7 B7 五、發明説明（64 ) MS (ISP)： 611 (Μ + Η ) * ° 啻例5 8 由[Π-|:Ν-(ρ -胖基苯甲醯基）-L -胺丙醚基]-4 -六氫吡啶 基]氧]醋酸三级-丁酯（J. Med. Chera. 1992, 35. 4393- 4407)與氛甲酸乙酯Μ苴例46所述方式反應，再用濃 甲醸處理，經一般收取處理並色層分析後，分雜出 (E/Z)-(S)-[l-[2，「4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-笨甲 醯胺基]-丙醯基]六氫吡啶-4-基氧]-醋酸，為無色泡沫。 MS (ISP) : 449 (M + H 广。 由[Π-[Ν-(ρ -脒基苯甲醯基）-L -胺丙醯基]-4 -六氬吡啶 基]氧]醋酸三级-丁酯（J. Med. Chem. 1992, 35, 439 3-4407UA實例46所述方式反懕，製得（E/Z)-(S)- Π-β-「 4-( 胺基- 乙氧羰 亞胺基 -甲基 ）-苯甲醢 胺基]-丙醢 基]六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯，為無色泡沫。[a ]gQ = +41.7° (c=l.〇, EtOH), MS (ISP): 477 (M+H)*° 管例60 由「[l-「N-(p -胖基苯甲醯基）-L -胺丙醯基]-4 -六氫吡啶 基]氧]醋酸Μ實例46所述方式反應，製得（E/Z)-(S)-[1-Γ2-[4-(胺基-乙氧截亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯 基1六氫吡啶-4-基氧]-醋酸異丙酯，為無色泡沫。MS USP” 491 (M + H)*° g锹ftl 由[Π-[Ν-(ρ -胖基苯甲醯基-胺丙醯基]-4 -六氫吡啶 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐〉 (請尤閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65) 基1氧]醣酸W實例46所述方式反應，製得（E/Z)-(S)-[1_ [2-[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙藤 基]六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯，為無色泡沫。[α = +37.4。 （c=0.8， EtOH), MS (ISP): 505 (M+H)-。 ' 管例62 由f「1-[N-(p -牌基苯甲_基）-L -胺丙醯基]-4 -六氫1 基1氧1醋酸以實例46所述方式反應，製得（E/Z)-(S)-[1_ 「2 -「4-(胺基-甲氧基-乙氧羰亞胺基-甲基）-笨甲豳胺 基卜丙醯基1六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯，為無色泡沫。 「rr]go=+40.0。（c = 0.9，EtOH), MS (ISP): 507 (Μ + Η> + 0 _ 甯俐 將（S>-l-[2-(5 -胺基-亞胺基-甲基-吡啶-2-基羰胺 基）-丙醯基]-六氫吡啶-4 -基氧-醋酸（J . M e d . C h e m . 1992, 4393-4407 )用四氫- 2H -吡喃-4-醇在有P -甲笨確酸 之存在下酯化，粗產物經於二氧化矽膠RP18上作色層分析 純化（水/甲酵梯度）後，製得（S) -卜[2-(5 -胺基-亞胺基 -甲基-吡啶-2-基羰胺基）-丙醢基]-六氫吡啶-4-基氧-醋酸之P-甲苯磺酸酯鹽。[a]$°=+28,8° (c = 0.5,
MeOH)，MS (ISP) : 462 (M + H) ♦ ° 窖例64 由（S)-：l-[2-(5-胺基-亞胺基-甲基-吡啶_2-基羰胺 基丙釀基]-六氫吡啶-4-碁氧-醋酸以類似實例46所述 方式製得（E/Z)-(S)-l-[2-(5-肢基-乙氧欺亞胺基-甲基 -68- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4洗格（210X；W公釐〉 裝----Γ . - - (請先閱讀背面之注意箏項存填寫本f )
*1T 線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（66 ) -吡啶-2-基羰胺基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧-醋 酸異丙酯。[«]各。=+42.6°((^ = 1.0,〖1：〇[〇，熔點~6 2- 6 4 C - MS (EI): 492 (M+H广。 當例 由[Π-[(Ρ -胖基-N-甲苯甲醢胺基）乙醯基]-4 -六氫吡啶 基]氧]-醏酸（ΕΡ 5 -5868 ) Κ類似賁例46所述方式製得 (E/Z>-U-[2-[[4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-苯甲醢 基卜甲胺基]-乙醢基]-六氫吡啶-4-基氧-醋酸異乙酯。 MS ( ISP ) : 477 (M + H 广。 當例W 用^/7」）-(5)-1-[2-[4-(胺基-甲氧亞胺基-甲基）-苯 甲醯胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸三级-丁酯以 三氟醋酸於二氛甲烷内處理，製得（E/Z)-(S卜1-[2-[4_ (胺基-甲氧亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醢基-六氫吡 啶-4-基氧醋酸。熔點 193-1Q5°C，MS (ISP): 407 (M + H > + ° 起始物質可如下製備： a ) 使Z- Ala-0 Η與4 -六氫吡啶-4-基氧醋酸三级-丁醏 (J. Med. Chera. 1992, 4393-4407)偶合，再以加氫分解 除去Z保護基，製得1-[[L -胺丙醯基]-4 -六氫吡啶-4-基 氧醋酸三鈒-丁酯。 b) 前一步驟產物與4 -氰基苯甲醯氛在有碳酸氫納之存在 下反應，製得（S)M-[2 - [4-領τ基-苯甲醯胺基]-丙醯基] -六氫吡啶-4 -基氧醋酸三级-丁酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- '訂 線 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（67 ) 〇 前一步驟產物相纖用硫化氫在吡啶内、申基碘在丙酮 內、及0-甲基羥基胺鹽酸化物在DMF內，且在有三乙基胺 之存在下處理，製得（E/Z)-(S) -卜[2-[4_ (胺基-甲氧亞 胺基-甲基）-苯甲醣胺基]-丙醢基]_六氫吡啶-4-基氧醋 酸三級-丁酯，為粘性無色油體。MS ( I S P ) : 46 3 (M + H ” 〇 置例_6.7 將（E/Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-甲氧亞胺基-甲基）-苯 甲醯胺基卜丙醚基卜六氫吡啶-4-基氧醋酸在乙醇内且在 有漘碕酸之存在下酯化，製得（E/Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基 -甲氧亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醢基]-六氫吡啶-4 -基氧醋酸乙酯，為無色樹脂，MS (ISP): 435 (M + H广。 當例R8 (S)-l-[2-[4 -三級-丁氧羰胺基-甲基-笨甲醯胺基） -3- (4 -羥基-笨基）-丙醢基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸三级 -丁酷Μ甲酸處理，製得（S)-：l-[2-(4-胺呷基-苯甲醯胺 基）-3-(4 -羥基-苯基）-丙藤基]-六氫啦喃-4-基氧醋酸。 [a ] g 0 = + 1 9 . 4。（ c = 〇 . 5 , Η 2 0 )，熔點 1 6 6 - 1 6 8 t：，M S < ISN) ： 454 (M-H) " 〇 起始物質可在有1-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2 -二氫喹啉 (EEDQ)之存在下偶合i-[[L -酪胺醯基]-4 -六氫吡啶基氧] 醋酸三级-丁酯（實例56a)與4-三级-丁氧羰胺甲基-笨 甲酸製備。 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 k-0 線 -70- 本紙張適用巾關家辟（CNS )八4胁（210X297公釐） 472042 經濟部中夹標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（68 ) 將（S)-l-[2-「4-三级-丁氧羰胺基-甲基-苯甲醯胺基 )-3-(4 -羥基-苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸三级 -T SM (宵例6 S ) Μ甲基碘/碳酸鉀處理*再以甲酸處理， 製得（S)-l-[2-(4-胺甲基-苯甲醯胺基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸。[a ]f = +11.7° (c=0.5, Η20)，熔點 13〇υ ， MS (Cl): 470 (Μ+Η)*。 當例70 將（S)-l-[2-(4-胺甲基-苯甲醯胺基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸在有硫酸之存在下 用異丙醇酯化，製得（S)-l-[2-(4 -胺甲基-苯甲醯胺基） -3-(4 -甲氧基-笨基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸異 丙酯。[α]$0=+5·1° (c = 0.8，H20>，熔點 1'38 - 1 40 它， MS(EI):；H2(M + fn+。 官例7 1 由（S)-l-[2-(5-胺甲基-吡啶-2-基-羰胺基）-3-(4-甲 氧基-苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸兰级-丁醏 Μ甲酸處理，製得（S)M-[2-(5 -肢甲基-吡啶-2-基-羰 胺基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋 酸。[a]y= +20° (c = 0.6, H20)，熔點 174¾ (分解）， MS (ISP): 471 (M+H)*。 使（S)-l-[2-(5 -氟基-吡啶-2-基-羰胺基）-3-(4 -甲氧 基-苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸三级-丁酯 (EP 505 868)於鈀/碳上在甲-醇/水/醋酸之混合物内作 催化氫化，可製得起始物質。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、-» 線 -71 - 本紙張;^適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（69 ) 當例72 將（S)-l-[2-(5 -胺甲基-吡啶-2-基-羰胺基）-3-(4 -甲 氧基-苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸K實例70所 述方法用異丙醇酯化，再將粗產物用鹽酸酸化，即製得 (S)-l-[2-(5-胺甲基-吡啶-2-基_羰胺基）-3-(4-甲氧基 -苯基）-丙醯基卜六氫吡啶-4-基氧醋酸異丙酯鹽酸化物 。熔點 82-8410 (由乙醚），MS (ISP): 513 (M + H 广。 啻例73 將（S)-4-[l-(4 -三级-丁氧羰甲氧基-六氫吡啶-1-基 羰基）-2-(4_羥基-苯基）-乙胺甲酵[基-甲氧基]-六氫吡 啶-1-羧酸三级-丁酯用甲酸處理，製得（S)-：l-[3-(4-羥 基-苯基）-2-六氫吡啶-4-基氧$醯胺基-丙醯基]-六氫 吡啶-4-基氧醋酸，[cx]|°=+6.7° (c = 0.7, H20)。熔點 、1 5 6 (分解），M S ( I S P ) : 4 6 4 ( Μ + Η ) *。 起始物質可如下製備： a ) 使4-六氫吡啶-4-基氧醋酸三鈒-丁酯（J . Med.
Chera. 1992, 35, 4393 -4407 )M甲酸處理，製得4-六氫吡 啶-4-基氧醋酸，再用二碳酸二三级-丁酯於二吗烷内在 有氫氧化納之存在下轉化成卜三级_ 丁氧羰基六氫吡啶-4-基氧醋酸。 b) 使前一步驟所得產物在有卜乙氧羰基-2-異丁氧基-1,2-二氫喹啉之存在下於二氯甲烷内與1-[[L-酪胺醯基] -4 -六氫吡啶基氧]醋酸三级了丁酯偶合，製得（S)-4-[l-(4 -三级-丁氧羰甲氧基-六氫吡啶-卜基羰基）-2-(4-羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝--- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（) 基-笨基）-乙胺甲醯基-甲氧基]-六氫吡啶-1-羧酸三级 -丁酯。M S (I S P ) : 6 2 0 ( H + Η 广。 宵例74 使（S)-4-[2-n-三级-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基氧乙 醯胺基1-3-(4 -乙氧羰甲氧基-六氫吡啶-卜基）-3 -氧代-丙基]-苯基2 -乙醯氧基-苯甲酸酯與甲酸反應，粗產物内 加翻酸後，製得（S)-4-[2-[六氫吡啶-4-基氧-乙醯胺基 1-3- (4 -乙氧羰甲氧基-六氫吡啶-卜基）-3-氧代-丙基] -苯基2 -乙醯氧基-苯甲酸酯之鹽酸鹽。熔點74-76Ό (分 解），MS ( ISP) : 654 (M + H广。 起始物質可如下製備： a ) 使Z-Tyr-OH與4二六氫吡旌基氧醋酸乙酯（由4-六氫吡 啶基氧醋酸三级-丁酯在有U乙氧羰基-2-異丁氧基-1, 2 -二氫喹啉之存在下用酸作蟪移酯化製得）偶合，再與乙 醯基水楊醯氯在有碳酸鉀之存在下反應，再行加氫分解除 去Z保護基，即製得（S)-4-[2 -胺基- 3- (4-乙氧羰甲氧基 -六氫吡啶-1-基）-3-氧代-丙基]-苯基2 -乙醯氧基-笨 甲酸酯。 b) 使前一步驟產物與卜三级-丁氧羰基-六氫吡啶- 4-基氧醋酸（實例73b))在有卜乙氧羰基2 -異丁氧基-1,2-二 氫喹啉之存在下於二氯甲烷中偶合，數得（S)-4-[2-[卜三 级-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基氧乙醯胺基]-3-U-乙氧羰 甲氧基-六氫吡啶-卜基）-3-氣代-丙基]-苯基2 -乙醯氧 基-苯甲酸酯。US (ISP): 754 (M + H)+。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
472042 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（η )
使（E/Z)-(S)-卜[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-笨甲 醮胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸於乙醇内在有濃 碕酸之存在下行酯化，製得（E/Z)-(S)-：l-[2-[4-(胺基_ 羥亞胺基-甲基卜笨甲醯胺基]-丙醯基]-六氫吡啶_4-基 氧醋酸乙酯，為棉毛樣结晶。熔點:20 5 -207 ，MS U S P ) : 4 2 1 ( Μ + Η ) ~ ° 起始物質可如下製備： a ) 使（S)-卜[2-[4-氰基-笨甲醯胺基]-丙醢基]-六氫吡 啶-4-基氧醋酸三級-丁酯（實例66)與鹽酸羥基胺於甲酵 内在有甲酵納之存在下反應’經攪拌過夜及一般收取後’ 製得（E/Z) - (S) -1- [2 - [4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯申 醯胺基卜丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸三级-丁酯。熔 點 193-194C ， MS (ISP): 449 (M+H广。 b ) 前一步驟產物於5〇υΚ甲酸處理’經Μ醋酸乙酯结晶 後，製得（E/Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙釀基]-六氫吡啶-4-基氧賭酸。熔點176_ 1 7 8 t，M S (I S N ) : 3 9 1 (H + Η ) *。 g例7ft
使（E/Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-笨甲 醯胺基卜丙醣基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸（實例75b)於2-丙 酵内在有濃硫酸之存在下行酯化，製得（E/Z)-(S)-：l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基卜苯甲醣胺基]-丙醯基]-六氫 吡啶-4-基氧醋酸異丙酯，為棉毛樣结晶。熔點2^)5-207 °C -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) -裝- .訂 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（了2 ) • MS (ISP) ： 43 5 (M + H)〜 啻例77 將220毫克Π-[4-[4-(三級-丁氧羰胺基-亞胺基-甲 基）-苯基]-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸三 級-丁酯及3.4毫升甲酸於20 攪拌2 4小時。反應混合物 於真空蒸發，殘餘物溶於水内，再蒸發。Μ甲醇结晶，製 得1 2 0毫克[：1 - [ 4 - [ 4 -(胺棊：亞胺基“甲基）苯基]-4 -氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸，熔點>250 $， MS： 362 (100， 起始物質可如下製備： a ) 將4-(4 -氰基-苯基）-4-氧代-丁酸於THF内用2 -氯-4,6 -二甲氧基-1,3,5-三哄及N -甲基嗎福啉活化，再與六 氫吡啶-4-氧醋酸三级-丁酯反應，製得[〗-[4- (4 -氰苯基 )-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-氧醋酸三级-丁酯。 b ) 再於吡啶及三乙基胺内以硫化氫轉化成[2 - [ 4 -氧代-4-(4-碲胺甲醯基-苯基）-丁醯基]-六氫吡啶-4-氧]醋酸 三级-丁酯，熔點140 °C。 c) 後者先與甲基碘在丙嗣内反應，再與醣酸铵及醋酸在 甲醇内反應，最後與二碳酸二-三级-丁酯在DMP -三乙基 胺内反應，製得[1-[4-[4-(三鈒-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁藤基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸 三级-丁酯。MS: 518 (100, M+H)。 啻概78 將7(5毫克[1-[4-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填莴本頁) -裝 丁 *-» 線 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（73) )-笨基]-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯 於0.5毫升二氯甲烷及0.5毫升三氟醋酸内於20Ό攪拌2 小時。反應混合物於真空蒸發，殘餘物溶於酒精内，再蒸 發。结晶產物用醚研磨，吸濾，乾燥。製得74毫克 [1-[4- [4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁醢 基卜六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯三.氟醋酸酯（1:1)，熔點 18\8-190 t。 起始物質可如下製備： a ) 將1-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁_基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸於1當量HC1於乙酵内的 溶液中轉化成其乙基酯。 b> 再用二碳酸二-三级-丁酯在DMF -三乙基胺内轉化成 起始物質，熔點100P。 官例79 將1.60毫克[1-[[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯基]-(2-甲氧乙基）-胺基]-乙醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-酷酸異 丙酯鹽酸化物（1:1)，3.2毫升二氯甲烷，2.6毫升水及 0.6毫升飽和碳酸納溶液之混合物用0.036毫升氯甲酸乙 酯處理，並於20t：很好地攪拌2小時。反應混合物用二氛 甲烷稀釋，用水及氯化納溶液洗•乾燥並真空蒸發。於二 氧化矽膠用二氛甲烷-異丙酵作色層分析，製得109毫克 「1-[[[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-笨甲醢基]-(2 -甲 氧基-乙基）-胺基]-乙醯基L-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸異 丙酯，為無色泡沫。MS: 535 ( 1 00, M + H)。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Μ) 起始物質係用1-[[[4-(胺基-亞胺基-甲基）_苯甲醯基 1-(2-甲氧基-乙基）-胺基]-乙醯基]-六氫吡啶-4-基氧] -醋酸（EP 505 868)於1當量HC1於異丙醇内之溶液中於 2 0 t製得。 啻例80 Κ類似宵例79方法，用碘化[1-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸 異丙酯醋酸鹽製得[1-[4-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基 卜苯基]-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸異丙 酯，熔點86-891C。 起始物質可如下製備： a ) 將「1-「4 -氧代- 4- (4 -硫胺甲醯基-苯基）-丁醯基]-六 氧吡啶-4-基氧]-醋酸三级-丁酯於二氯甲烷及三氟醋酸 内裂解成「W4 -氧代- 4- (4 -硫胺甲醯基-苯基）-丁醯基] -六氫吡啶-4 -基氧]-醋酸，熔點203-2071C。 b ) 再與異丙醇内的硫酸反應，製得[l-[4 -氧代- 4- (4 -硫 胺甲_基-苯基）-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸異丙 酯，熔點 123-12810。 c) K此與甲基碘在丙_内反應，再與醋酸胺及醋酸在甲 醇内反應，製得起始物質。 管例？η Μ類似S例79方法，用碘化[1-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁醯荖]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸 異丙酯醋酸鹽及氯甲酸異丁酯製得[1- [4- [4-(異丁氧羰胺 裝--- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -'° — ^--- Φ, -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ίΙ^· ( 210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（75) 基-亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4 -基氧]-醋酸異丙酯，熔'點9410。 1L@1J.2_ 將1.7克（RS)-[l-[4-[4-(三級-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醢基]-六氫吡啶-4 -基氧 ]-醋酸三级-丁酯於8.5毫升二氯甲烷及8.5毫升三氟醋 酸内於201C攢拌3小時。真空蒸發去溶劑後，將殘餘物溶 於水内|再蒸發。乾燥後，殘餘物Μ酒精研磨，吸濾，乾 燥。製得1.13克（RS)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基卜2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧-醋酸 三氟醋酸酯（1:1)，熔點。 起始物質可如下製備： a) 使4-(4 -胺基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁酸經對應的 電氮化合物（Sandmeyer反應）轉化成4-(4 -氰基-苯基）- 2 -甲基-4-氧代-丁酸，熔點137 °C。 b) 如實例77a)所述方法，再與六氫吡啶-4-基氧-醏酸 三级-丁酯偶合，製得（RS)-[l-[4-(氰基-苯基）-2 -甲基 -4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶]-4 -基氧-醋酸三级-丁酯 熔點1 14-1 16它。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 再與硫化氫吡啶/三乙基胺内反應 > 製得（RS)-[1-[2 -甲基-4-氧代- 4- (4 -硫胺甲醯基-苯基）-丁醯基]-六氫 吡啶1-4 -基氧]-醋酸三级-丁酯，熔點152-155 °C。 d) Μ此先與甲基碘在丙酮肉反應，再與醋酸銨及醋酸於 甲醇内反應，再與二碳酸二-三级-丁酯於二氯甲烷及碳 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 472042
五、發明説明（76 ) 經濟部中夬標隼局員工消费合作社印製 畴納水溶液内反應，製得起始物質，MS: 532 (100， M + H ) 〇 啻例83_ 將734毫克（RS)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基 1-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧-醋酸三氟 醋酸酷於15毫升1當量的HC1於異丙醇内之溶液中於約 2〇t：播拌19小時。蒸發去溶劑並於高真空乾燥後，製得 650毫克（rs)-[1-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醢基]-六氫吡啶-4-基氧-酸酸異丙酯 謅酸化物（1:1)，為吸水性無定形粉，HS: 376 (100. M + H)。 當例84 Μ類似實例79方法，由（RS)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基 -甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基 氧-醋酸異丙酯鹽酸化物製得（RS)-[l-[4-[4- (乙氧羰胺 基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六 氫吡啶-4-基氧]-醋酸異丙酯，為樹脂樣泡沫，MS; 490 (1 0 0，M + Η ) ° 管例85 同樣，用相同的起始物質與氯甲酸異丙酯製得（1?5)-[].-[4 - [4-(異丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-笨基]-2-甲基 -4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸異丙酯，泡沫 ，MS: 518 (100, Μ+Η)° 當例8β -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
472042 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 將209毫克（RS>-2-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲 基）-苯甲醯基]-4-(4-乙氧羰甲氧基-苯基）_4-氧代-丁 酸乙酯與4.2毫升甲酸於20它靜置6.5小時。將反應混合 物蒸發，殘餘物溶於水內’再蒸發。乾燥的殘餘物以醚研 磨，吸濾。製得158毫克（RS)-2-T4-(胺基-亞胺基-甲基 >-苯甲醯基]-4-(4-乙氧羰甲氧基苯基>-4-氧代-丁酸 乙酯甲酸酯（1 : 1 )，熔點丨6 2它。 起姶物質可如下製備： a) 用4 -氰苯甲醯基醋酸乙酯及[4-(溴乙醣基）-苯氧基] —醋酸乙酷在碳酸鉀之存在下於丙酮内反應，製得（RS)-2-U-氰基-苯甲醯基）-4-[(4 -乙氧羰甲氧基）-苯基]-4-氧代-丁酸乙酯；MS: 437 (2, M)。 b) 將此在吡啶及三乙基胺内用硫化氫轉化成（RS) -4- (4 -乙氧羰甲氧基）-苯基]-4 -氧代-2-(4-硫胺甲醢基-苯 甲醜基丁酸乙酯；MS: 472 (1〇〇, M + H)。 c) 後者先與甲基碘在丙_内反應，再與醋酸銨及醋酸在 甲酵内反應，最後與二碳酸二-三级-丁酯在二氯甲烷及 碳酸納水溶液内反應，製得（RS)-2-[4-(三級-丁氧羰胺 基-亞胺基-甲基）-苯甲醚基]-4-(4-乙氧羰甲氧基-苯 基 >-4-氧代-丁酸乙酯；MS: 555 (100，M + H)。 管例《7 Μ類似實例79方法，由（RS)-2-[4-(胺基-亞胺基-甲 基）-苯甲醯基]-4-(4-乙氧羰用氧基-苯基）-4-氧代-丁 酸乙酯甲酸酯及氯甲酸乙酯製得（RS)-2-[4-(乙氧羰胺基 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填1ST本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（78 ) -亞胺基-甲基）-苯甲醯基]-4-(4-乙氧羰甲氧基-苯基 >-4-氧代-丁酸乙酯；MS: 527 ( 100, M + H) 6 實例88 將3.8克4-[3-(4_硫胺甲醯基-苯甲醯基）_丙酵[基]-苯 氧基醋酸乙酯，76毫升丙_及5.9毫升甲基碘於45 攪拌 3小時。將反應混合物蒸發，殘餘物溶於117毫升甲醇内 ，用2.2克醋酸銨及0.54毫升醋酸處理，於60 °C攪拌3.5 小時。反應混合物於真空湄縮至開始结晶，然後冷卻。吸 滅沉澱物，於乙睛内研磨純化。製得2克[4-[4-[4-(胺基 -亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁醯基]-苯氧基醏酸乙 酯醋酸酯（1:1)，熔點212C。 起始物質可如下製備 a ) 將24.4毫升吡啶於5t：加於14.4克無水氯化鎂於151毫 升無水二氯甲技及25.2毫升4-氰基苯甲醯氯内之懸浮液中 。15分鐘後加25克4 -氰基苯甲醢氯|再將混合物於20t攪 伴2小時。收取時，將混合物以醋酸乙酯稀釋，用冰冷稀 鹽酸及水洗，乾燥並真空湄縮。殘餘物溶於600毫升三趿 -T基甲基醚内，在強烈攪拌下用160毫升10%的氨溶液 處理。2小時後，分離各相，用水洗，乾燥並真空蒸發。 於二氧化矽穋上過滅，用戊烷结晶，製得13.1克純3-(4-氰苯基）-3 -氧代-戊酸三级-丁酯，熔點82-83t：。 b ) 此產物與丙_内在有碳酸鉀之存在下，用[4 -(溴乙醯 基）-苯氧基]醋酸乙酯轉化成入RS) - [4- [3-三级-丁氧羰基 -3-(4 -氰基-苯甲醯基）_丙醯基]苯氧基]-醋酸乙酯； -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - - - 11 I— i « (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * Γ --線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（朽） MS： 46 5 ( 1 , Μ) ° c) 後者於甲酸內於20t攪拌4小時，蒸發，用甲笨蒸發 ，於甲苯内加熱至70TM.5小時。製得[4-[4-(4-鼠基-笨甲醯基）-丙醯基]苯氧基]-醋酸乙酯；熔點115-1161。 d ) 此產物再於吡啶及三乙基胺内用硫化氫轉化成4-[3-(4-疏胺甲醯基-苯甲醯基）-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯， 熔點 1. 7 9 - 1 8 0 t：。 官例89 W類似實例79方法，由[4-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基 >-苯基卜4-氧代-丁醯基]-苯氧基醋酸乙酯醋酸酯製得 「4-「4-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-笨基]-4-氧代- 丁醯基]-笨氧基]-醋酸乙酯；龙點167-16 VC。 / 官例90 Μ [[4-(p -氰基-N-甲基苯甲醯胺基）-乙醯基- ο-伸苯基 ]二氧]二醋酸二甲酯（J · M e d · C h e m . 1 9 9 2，4 3 9 3 - 4 4 0 7 ) 與羥基胺鹽酸化物於甲醇内在有甲醇納之存在下反懕，經 攪拌過夜並收取後，製得[[[4-(P-胺基-羥亞胺基-甲基 )-N -甲基苯甲醯胺基]-乙醯基-〇-伸苯基]二氧]二醋酸二 甲酯，為無色固體，熔點58-60t：，MS (ISP): 4 88 (Μ + Η )〜 管例91 Μ (S)-[2-[l-[2-[4 -氰基^苯甲醢胺基]-丙醯基]-六氫 吡啶-4-基氧]-乙醯胺基]-醋酸甲酯與羥基胺鹽酸化物於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^----1-- 訂 -I - - I -I- ...... I - I - - *. 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A7 —-—__五、發明説明（80 ) 甲酵内在有甲酵納之存在下反應，經攪拌過夜並收取及於 二氧化矽膠上纯化（二氛甲烷/甲醇6 : 1)後，製得（Z )-(S)-[2-[l-「2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醢胺基 卜丙_基卜六氫吡啶-4-基氧]-乙醯胺基醋酸甲酯。熔 點 1 6 8 - i 7 2 t：，M S (I S P ) : 4 6 4 ( Μ ♦ Η ) *。 起始物質可如下製備： a) 以卜笮氧羰基-六氫吡啶-4-基氧-醋酸三级-丁酯 (J. Med. Chen. 1992, 35, 4393-4407)用甲酸處理，所 成之產物再與甘胺酸乙基酯鹽酸化物在有0 -苯并三唑-1.-基- Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基紙六氟磷酸酯（HBTU)及N-甲基嗎福 啉之存在下反應，製得[[1-苄氧羰基]-六氫吡啶-4-基氧 -乙醯胺基]-醋酸乙酯，為無色油體。MS (ISP): 379 (Μ + Η ) * ° b) 將前一步驟產物作催化氫化，再與Z-Ala-ΟΗ在有 HBTU及N -甲基嗎福啉之存在下偶合，製得（S) -苄基-[2-[4-[[[[乙氧羰基]甲胺基]羰基]甲氧基]六氫吡啶基]-1-氧代丙基]胺基甲酸酯，為淺黃色油體。MS (ISP) : 450 (M + Η ) ♦ ° c) 將前一步驟產物作催化氫化，再與4 -氰基苯甲醯氯在 有碳酸氫納之存在下偁合，製得（S)-[2-[l-[2-[4-氰基-苯甲醯胺基]-丙醢基]-六氫吡啶-4-基氧]-乙醸肢基]-醋 酸乙酯，為無色樹脂樣。MS (ISP): 445 (M + H)*。 奮糊 將（2)-(5)-〗-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醯 -8 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝--- _ Γ__ -I I · 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（81 )
胺苺1-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸（實例75)於己酵内 在有濃碲酸之存在下作酯化，製得（Z)-(S)-l-[2-[4-(胺 基-羥亞胺基-甲基）-笨甲醯胺基]-丙醯基]-六軍吡啶-4-基氧醋酸η-己酯，為棉毛樣结晶。熔點/7 。MS (TSP): 477 (M+H)*〇 甯例93 K (Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醢 胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸（實例75)與（E/Z)-2-溴甲基-戊-2-烯酸異丁酯（J. Antibiotics 1992, 4 5, 1 358-1364)在有三乙基胺之存在下反應，製得 (E / Z ) - ( S ) - 1 - [ 2 - [ 4 - [ ( Z )-胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲 醯胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧]乙醯氧甲基]-戊-2-烯酸異丁酯，為無色结晶。熔點# 4 - j 6 °C ’ M S ( I S P > : 561 (Μ + Η > + 〇 啻例94 Μ (Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基 >-苯甲醯 胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4—基氧醋酸（實例75)與新戊酸 氯甲酯在有三乙基胺之存在下反應’製得（z)-(S)-[l 一 [2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基卜苯甲醯胺基]_丙藤基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸三级-丁羰氧基—甲酯*無色结晶 。熔點 1^6t：°MS (ISP): 507 + 啻例95 以（Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基二羥亞胺基-甲基）_苯甲醯 胺基]-丙醸基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸（宵例75)與碳酸異 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----------訂 丨-^F-線 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 472042 A7 _ 五、發明説明（82 ) 丙基卜碘乙酯（J. Antibiotics 1987, 40, 370-384)在有 二環己基胺之存在下於二甲基乙醯胺内反應，製得（2)_ 0-1. -「2-[4-(胺基··羥亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙 縮棊卜六氫吡啶-4-基氧醋酸（R/S)-：l -異丙氧羰氧基乙酯 ，為無色粉吠。熔點(分解）。MS (ISP) : 523 (M + Η ) * 〇 g俐96 M (Z)-(S)-l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-笨甲醯 胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸（筲例75)與甲醇如 宵例75所述反應，製得（Z)-(S)_：l-[2-[4-(胺基-羥亞胺 基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧醋酸 甲_，為無色粉狀。熔點1 77- 1 78 Ό (分解），MS ( ISP): 407 ( M + H ) * 〇 當例97 M (S)-l-[2-(5 -氰基-吡啶-2-基羰胺基）-丙醚基]-六 氫吡啶-4-基氧醋酸三級-丁酯（J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)用實例75所述方法，製得（Z)-(S)-卜[2- (5-胺基-羥亞肢基-甲基卜吡啶-2-基羰胺基]-丙醯基] -六氫吡啶-4-基氧醋酸乙酯，為無色结晶。熔點14&-1 50 t ， MS (ISP): 422 (M+H)* 。 官例.M.. 以（5)-卜[3-(4-羥基-苯基卜2-[4-氰基-苯甲醯胺基 ]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧福酸三级-丁酯（實例50b)， 如實例75所述方式*製得（Z>-(S)-[l-[2-[4-(胺基-羥亞 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（83 ) 胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-3-( 4 -羥苯基）-丙醯基]-六氫 吡啶-4-基氧醋酸乙酯，為無色结晶。熔點ι;〇7-μου， MS (ISP)： 513 ( Μ + Η ) * 〇 窖例99 將[Π-[Ν2-(ρ -胖基苯甲醯基）-L -鳥胺醯基]-六氫吡啶 -4-基]氧]醋酸（.]· Med. Chem. 1992, 35，4393-4407)K 乙醇在有鹽酸之存在下酯化，再以所得產物與氛甲酸Ζ酯 用宵例46所述方法反懕，製得（E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(胺基 -乙氧羰亞胺基-甲基 > -苯甲醯胺基]-5 -乙氧羰胺基-戊 醯基]-六氫耻啶-4-基氧]醋酸乙醏，為無色泡沫。MS (I S Ρ ) : 5 9 2 ( Μ + Η ) + 〇 啻例1 0 0 M (S)-[l-[2-[4 -氰基-笨甲_胺基]-5-苯甲醯胺基-戊醯基卜六氫吡啶-4 -基氧]醋酸乙酯與羥基胺鹽酸化物如 宵例75所述反應，製得（Z)-(S)-[l-[2-[4-(胺基-羥亞胺 基-甲基）-苯甲醯胺基]-苯甲醯胺基]-5-苯甲醯胺基-戊 醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸乙酯，為無色樹脂樣，MS (ISP)： 568 ( M + H) * ° 起始物質可如下製備： a) W [[ 1 - [ N 5 -(三级-丁氧羰基）-L -鳥胺醯基]-六氫吡 啶-4-基]氧]醋酸乙酯（J. Med. Chem. 1992，35, 4393- 4407)與4 -氰基苯甲醯氛在二氯甲烷及飽和碳酸氫納溶液 之二相混合物中反應，經收取後，製得（S)-[l-[2-[4-氰 苯甲醯胺基]-5-三级-丁氧羰胺基-戊醢基]-六氫吡啶- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（84 ) 4 -基氧 1 醋酸三级-丁酯。MS (ISP): 559 (M + H)+。 b) K前一步驟產物與三氟醋酸在二氯甲烷内反應，製得 (S)-Cl-[2-[4-氰苯甲醯胺基]-5-胺基-戊醯基]-六氫吡 啶-4-基氧]醋酸，為無色樹脂樣。MS (ISP) : 403 (M + Η ) * 〇 c ) 將前一步驟產物用乙酵在有濃硫酸之存在下酯化，再 於二氛甲烷及飽和碳酸氫納溶液之二相混合物中與苯甲醯 氛反應，製得（S)-[l-[2-[4 -氰基-笨甲醯胺基]-5-苯甲 縮胺基-戊醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸乙酯。MS (EI): 348 (M-UHieH0 3 ) + , 1 88 (C0HiaHO3)。 窗例1 0 1 M (S)-[1-[2-[4 -氰基-苯甲醢胺基]-5-乙氧羰胺基-戊醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醚酸乙酯與羥基胺鹽酸化物在 有乙醇納之存在下如實例75所述反應，製得（Z)-(S)-[1-「2 -「4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-笨甲醯胺基]-5-乙氧羰 胺基-戊醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸乙酯，為無色泡沫 〇MSnSP):536(M + H>+° ' 起始物質可如下製備： 用（S)-[l-[2-[4 -氰基-苯甲醯胺基]-5-苯甲醯胺基-戊醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸（實例100) Μ乙醇在有濃 鹽酸之存在下酯化，再於二氯甲烷及1當量氫氧化納溶液 之二相混合物中與氯甲酸乙酯反應，製得（S ) - [ 1 - [ 2 - [ 4 -氰基-苯甲醯胺基]-5-乙氧羰胺基-戊醯基]-六氫吡啶-4 -基氧1醋酸乙酯。MS (ISP): 503 (Μ + Η广。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -τ
線 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 472042 A7 ______B7五、發明説明（85) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 M (S)-[l-[2-[4 -氰基-笨甲醯胺基]-5-(3 -丁基脲基） -戊醯基]-六氫吡啶-4 -基氧]醋酸乙酯羥基胺鹽酸化物在 有乙酵納之存在下如實例75所述反應，製得（Z)-(S)-[1_ 「2 -「4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醢胺基]-5-(3 -丁基 -腺棊）-戊酷[基]-六氫吡啶-4-基氧.]醋酸乙酯，為無色泡 沫。MS (TSP>: 5 + 起始物質可如下製備·· 用（S)-[1-[2-[4_氰基-苯甲醢胺基]-5-胺基-戊醯基 卜六氫吡啶-4-基氧]醋酸（霣例100) Μ乙酵在有濃鹽酸之 存在下酯化，再於二氯甲烷及飽和碳酸氫納溶液之二相混 合物中與異氰酸η -丁酯反應，製得（S)-[l-[2_[4-氰基-笨甲縮胺基]-5-(3 -丁基-腺基）-戊酿基]-六氫吡啶-4-基 氧]醋酸乙酯。M S ( I S P ) : 5 3 0 ( M + Η广。H—實 &LLQ..Z. 由4 -六氫吡啶基氧-醋酸三鈒-丁酯及（S )-2 -苄氧羰基 -胺基-丁酸用 J . M e d · C h e Βΐ · 1 9 9 2，3 5，4 3 9 3 - 4 4 0 7 所 述方法製得（S)-[l-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醣 胺基]-丁醢基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸之甲酯，為無色结 晶。熔點 24<)Ό,ί 分解）°MS (ISP): 391 (M + H)*。 參者當俐1 0 4 將（S)-[l-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨甲醯胺基] -丁醻基]-六氫吡啶-4-基氧]靡酸（實例103)於乙酵内在有 濃硫酸之存在下酯化，製得（S)-[l-[2-[4-(胺基-亞胺基 -88- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉洛（210父29<7公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、-· 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（86) -甲基）-笨甲醯胺基]-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸乙 _之半碲酸酯，為無色结晶。熔點256 -20C (分解}。MS (TSP) : 419 (M + H)* ° SL@LLQl5_ M (S)-[l-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨甲醯胺基] -丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸乙.酯（實例104)於二氯甲 烷及飽和碳酸氫納溶液之二相混合物中與異氰酸η-丁酯反 應，製得（E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(胺基- η- 丁氧羰亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸乙酯 ，為無色泡沫。MS (ISP): 519 (M + H)+。 將（Z)-(S)-「l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）_苯甲醢 胺基]-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸於乙醇内在有湄硫 酸之存在下酯化，製得（Z)-(S)-[l-[2-[4-(胺基-羥亞胺 基-甲基）-苯甲醯胺基]-丁醯基]-六氫吡啶-基氧]醋酸 乙醏，為無色泡沫。MS (ISP): 435 (M + H广。 起始物質可如下製備： a ) 以（S)-[l-[2 -胺基-丁醢基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸 t-丁酯（如 J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-44.07 所述製 備）與4-氰基苯甲醯氛反應，製得（S)-[l-[2-[4-氰基-苯 甲臨胺基]-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]醋酸三级-丁酯。 MS (EI) : 429 (ΊΤ) ° b) Μ前一步驟所得產物與浮基胺鹽酸化物反應，製得 (Ζ卜（S)-[l-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基 -89- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 線 472042 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 '發明説明（87) 卜丁醯基卜六氫吡啶-4-基氧]酷酸三级-丁酯。MS (TSP> : 463 (M + H)♦ ° c > 將前一步驟產物用甲酸處理，製得（Z)-<S)-[l-[2-[4 -(胺基-羥亞胺基-甲基）-笨甲醯胺基卜丁醢基卜六氫 吡啶-4-基氧]醋酸，為無色泡沫。MS (ISP): 407 (M + Η 广 〇 參考苜例1 Ο 7 M J. Med. Chem. 1992, 35， 4393-4407 所述方法，由 4 -六氮吡啶基氧-醋酸三级-丁酯及z-Me-Ala-OH製得 (S>-n-「2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲皤基]-甲基一 胺棊卜丙醢基]-六氫吡啶-4 -基氧]醋酸，為無色樹脂樣。 MS ( TSP ) : 391 (M + H)*。管例1 0 8 W宵例73所述方式由卜三级-丁氧羰基-六氫吡啶- 4-基氧-醋酸（實例73)及卜[[L-胺丙醯基]-4-六氫吡啶-4-基氧]醋酸三级-丁酯（實例66)製得（S)-[l-[2-(六氫吡啶 -4-基氧-乙醢胺基卜丙醢基-六氫吡啶-4-基氧]醋酸， 為無色泡沫。MS (ISN): 370 (M-H)，。苜例1 0 Q Μ實例73所述方式，用（S)-3-[l_[2_[4-氛基-苯甲藤 基-胺基]-丙醯基-六氫吡啶-4-基]丙醯乙酯與羥基胺鹽 酸化物反應，製得（Z) - (S) -3- [1- [2- [4-(胺基-羥亞胺基 -甲基）-苯甲醯胺基]-丙醢备-六氫吡啶-4-基]丙酸乙酯 ，為無色结晶。熔點 1每4 - 1/5 π，[α]γ=+75·6。 （c = l， -9 0 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 T --5 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〜4)42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i'發明説明（⑻ 醏®η，M S (I S P > : 41 0 ( M + Η 广。 起始物質可如下製備： W 用 3-[六氫吡啶-4-基]丙酸（J. 0「s. Chem.，1Μ5， 1 〇，5 6 2 )與乙酵在有濃硫酸之存在下酯化’再與乙-A丨a -〇H在有1-乙氧羰基-2-異丁氧基-1,2 -二氫H查啉（EEDQ)之存 在下於二氯甲烷内偶合，製得3-[1-(2 -苄氧羰胺基-丙醢 棊）-六氫吡啶-4-基]丙酸乙酯，為無色油體。MS (ISP): 3幻（m + H > *。 b) 將前一步驟產物於乙醇内在有l〇%Pd/C之存在下行催 化氫化，再與4 - «基苯甲醯氛反懕，製得（S卜3 - [ 1 - [ 2 -「4 -氰基-苯甲醗基-胺基]-丙醯基-六氫吡啶-4-基]丙 驗乙酯，為無色结晶。熔點108-109t：，MS (EI): 385 (Μ) - 〇 啻例1 1 0 使（Z)-(S)-[[乙醯基-1-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基 )-苯甲醢胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基]-胺基]醋酸於水 /醋酸（9:1)內在有10%Pd/C之存在下行催化氫化，製得 (S)-[[乙醢基-1-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯甲醣 胺基]-丙醯基]-与/氫吡啶-4-基]-胺基]醋酸，為無色粉。 熔點大於 2 3\0 贷（分解）〇MS (ISP): 418 (M + H)*。 起始物質可如下製備： a ) KN-笮氧羰基-4-六氫吡啶嗣與甘胺酸乙酯鹽酸化物 在有氫氧化納之存在下反應，/再將產物用醋酸酐乙醯化， 製得乙醯基-[1-[节氧羰基]-六氫吡啶-4 -基]-胺基-醋酸 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
472042 經濟部中夬標隼局員工消費合昨；^一中获 A7 B7五、發明説明（的） 乙酯，為無色油體。 b ) 將前一步驟產物於乙醇内在有10% Μ/C之存在下行催 化氫化，再與Z-Ala-OH在有1-乙氧羰基-2 -乙氧基-1,2 -二 氫喹啉（REDQ)之存在下偶合，製得（S)-[[[乙醚基-l-[2-苄氧羰基-胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基]胺基]醋酸乙 酯，為無色油體。M S ( I S P ) : 4 5 6 ( M + N a广。 c ) 將前一步驟產物於乙酵内於10%Pd/C上在有醋酸之存 在下行催化氬化，再與4 -氰基苯甲醯氯在二氯甲烷及飽和 碳酸氫納溶液之二相混合物内反應，製得（S)，[[乙醯基-1-[2 -[4 -氰基-苯甲醢基-胺基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基1胺基]醋酸乙酯，為無色泡沫。MS (ISP) : 428 (M + Η ) * 〇 . d ) 將前一步驟產物與羥基胺基胺鹽酸化物反應，再甩氫 氧化納溶液皂化，製得（Z ) - ( S )-[[乙醯基-；1 - [ 2 - [ 4 -(胺基 -羥亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]-六氫吡啶- 4-基卜胺基]醋酸，為無色结晶。熔點大於270它（分解）。 MS ( ISP > : 434 (M + H ) + ° 啻例1 11 以類似實例110方式，用二碳酸二-三级-丁酯代替醋 酸酐，製得（Z)-(R/S)-[[三级-丁氧羰基-卜[2-[4-(胺基 -羥亞胺基-甲基苯甲醯基-胺基]-丙酶基]-六氫啦啶 -4-基]-胺基]醋酸乙酯，為無色泡沫。MS (ISP): 520 (M + Η ) *。 (請先閲讀背面之注意事項再填转本頁) 裝- 、-° 線 -92- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 將（Z)-[l-[2-[4-[胺基-羥亞胺基-甲基]-苯胺甲醢基 乙输基卜六氫吡啶-4-基]-氧]醋酸用乙酵酯化，製得 (Z)-[l-[2-[4-[胺基-羥亞胺基-甲基]-苯胺甲醯基]-乙 縮基卜A氫吡啶-4 -基]-氧]醋酸乙酯，為無色结晶。熔點 （分解 >，MS (ISP)·· 407 (M + H广。 起始物質可如下製備： a ) W4 -胺基-苯甲睛與Meldrum氐酸反懕製得2-[4_氰基 -笨賤甲醯基]-醋酸。
b) 將前一步驟產物與4 -六氫吡啶基氧-醋酸三级-丁酯 (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)在有 0-苯并三唑 -卜基-1^川’-四甲基孤六氟磷酸酯（}^>1'[])及（<-甲基嗎 福啉之存在下偶合，製得[1-[2-[4_氰基-苯胺甲醯基]-乙醯基1-六氫吡啶-4-基]-氧]醋酸三级-丁酯。MS (E I ) : 4 0 1 ( Μ ”。 c) 將前一步驟產物與羥基胺鹽酸化物如實例75所述方式 反應|製得（Z)-[l-[2-[4-[胺基-羥亞胺基-甲基]-苯胺 甲醯基]-乙醚基]-六氫吡啶-4 -基]-氧]醏酸三级-丁酯。 熔點 161-16313，MS (ISP): 435 (Μ + Η)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d) 將前一步驟產物與甲酸反應，製得（Ζ>-[1-[2-[4-[胺 基-羥亞胺基-甲基]-苯胺甲醢基]-乙醯基]-六氫吡啶-4-基]-氧]醋酸，為無色结晶。熔點133-135勺> MS (ISN): 377 (M-H)+。 官例⑴ 將（Z)-[l-[2-[4-[胺基-羥亞胺基-甲基]-苯胺甲醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格‘（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（91 ) 1-乙醯基]-六氫吡啶-4-基]-氧]醋酸乙酯（實例1120在有 10%Pd/C之存在下於乙酵/醋酸15:1内行催化氫化，製得 Π-「2-[4 -「胺基-亞胺基-甲基]-苯胺甲醯基]-乙醢基] -六氫吡啶-4-基]-氧]醋酸乙酯，為無色结晶。熔^191-192^0 * MS (ISP)： 391 ( Μ + Η ) ♦。 管例1 1 4 以[l-「2-[4-[胺基-亞胺基_甲基]-苯胺甲睡基]-乙醢 基卜六氫吡啶-4-基]-氧]醋酸乙酯（實例113)與氛甲酸乙 酯在有0.2當量溶液之存在下反應，製得（E/Z)-[l-[2-「4 -「胺基-乙氧羰亞胺基-甲基]-苯彼甲醢基]-乙醢基] -六氫吡啶-4基卜氧]醋酸乙酯，為無色粉。熔點6-/0 ，MS (ISP): 463 (M+H)*。 啻例1 1 5 將（2>-($)-[1-[2-[4-[胺基-羥亞肢基-甲基]-苄氧基 ]-丙醯基]-六氫毗啶-4-基]-氧]醋酸用乙酵酯化，製得 (Z>-(S)-[l-[2-[4-[胺基-羥亞胺基-甲基]-苄氧基卜丙 醯基]-六氫吡啶-4-基]-氧]醋酸乙酯，為無色结晶。 falg°=-27.3° (c = l，乙酵），熔點 V37-138t；，MS (TSP)： 408 起始物質可如下製備： a ) M L-(-)乳酸乙酯與4-溴甲基-苯甲請於DMF内在有氧 化銀之存在下反應，再將所得產物用1當量氫氧化納溶液 皂化，製得（S)-2-(4 -氰基-苄氧基）-丙酸，為淺黃色油 體。MS (EI): 160 (M-C00H)+ 。 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（92 ) b ) 將前一步驟產物K宵例U2b) ，c)及所述相同方式 反應，製得（Z)-(S)-[l-[2-[4-[胺基-羥亞胺基-甲基] -苄氧基]-丙醯基]-六氫吡啶-4-基]-氧]醋酸。MS (ISP): 380 (M+H)*。 官例ft 將170毫克羥胺基鹽酸化物，10.8毫升DMS0及0.71毫升 三乙基胺於20°C搜拌10分鐘，用57.8毫克[1-[4-(4-氰基-苯基）-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸酯處理 ，並於20 Τ'攪拌20小時。反應混合物用酗酸乙酯稀釋，溶 液用水及飽和氯化納溶液洗，乾燥並真空蒸發。殘餘物於 二氧化矽膠上用二氯甲烷-酒精96:4作色層分析，製得 34 3毫克（Ε)/(Ζ)-「1-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯 基卜4-氧代-丁醯基]-六Μ吡啶-4-基-氧]醋酸乙酷。熔 點 166丨-16,7%。 ! / 起‘質可如下製備： a . 使[l-[4-(4 -氮基-苯基>-4-氧代-丁醯基]-六氫吡 啶-4-基-氧]醋酸三级-丁酯（實例77a>於甲酸内在50°C 裂解成[l-[4-(4 -氰基-苯基>-4-氧代-丁醯基]-六氫吡 啶-4-基-氧]醋酸，熔點160-1651。 b . 前一步驟產物於5當量乙酵鹽酸内製得[l-[4-(4-氰 基-苯基）-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸乙 酯，熔點79-83 °〇。 t例 11 7 以類似實例79方法，由（R^)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基 (請先閱讀背vg之注意事項！ -裝-- 訂
-95- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A 7 B7 .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（93 ) -甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4 -基 -氧]醋酸異丙醋鹽酸化物及二碳酸二-三级-丁酯製得 (RS)-「l-[4-[4-(三級-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯 基卜2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氬吡啶-4-基-氧]醋酸 異丙酯，為樹脂樣泡沫，M S : 5 1 8 ( 1 0 0 , M + Η ) ^ 管例11 8 將279毫克（EW(Z)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基 >-苯基卜4-氧代-丁醯基卜六氫吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯 ，2 . 8毫升DMS0，140毫克羥基胺鹽酸化物及0 . 28毫升三 乙基胺於20T：攢拌2天。溶液用醋酸乙酯稀釋*用水及氮 化納溶液洗，乾燥並真空濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上用 己烷-丙嗣1:2作色層分析，製得270毫克[1-[4-[4-(E ) / ( Z )-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-4 - -( E ) / ( Z )， 亞胺基-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯*為樹脂 樣泡沫，MS: 42 1 ( 1 00，Μ + Η )。 ILMJJLS. 將190毫克（EW(Z)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基 )-苯基]-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯 ，3.8毫升二氛甲烷，及0.05毫升醋酸酐於20 °C攪拌4小 時。加0.25毫升乙醇後，再將溶液攪拌20分鐘，然後蒸發 。由乙醇製得170毫克（EW(Z)-[l-[4-[4-(乙醯氧亞胺基 -胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基 -氧]醋酸乙酯，熔點Γ'3 4/ί 3方t：。 啻例〗2 0 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 Γ ，-5 線 472042 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（舛） 將190毫克（EW(Z>-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基 )-笨基卜4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯 ，3.52毫升丙酮，及0.88毫升甲酸於60t攪拌24小時。將 反應混合物蒸發至乾，殘餘物於二氧化矽膠上用二氯甲烷 -乙醇97:3)作色層分析，製得152毫克[1-[4-[4-(5,5 -二 甲基-4,5-二氬-1,2,4-啤二唑-3-基.）-苯基]-4-氧代-丁 醣基]-六氮吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯，為泡沫。MS: 445 (50, M + Η 卜 以類似首例11 6方法，甩（R ) - [ 1 - [ 4 - ( 4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯 製得（(〇-^"(乙）-[1-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基卜笨 基卜2 -甲基-4-氧代：丁醯基]-六氬吡啶-4-基-氧]醋酸 / 乙酯，熔點 17 ，[α ]$° = +83.2° (MeOH, c = 0.5% )ο 1 起始物質可如下製備： a . 於甲酸内裂解4 -六氫吡啶基氧-醋酸三级-丁酯，製 得4 -六氫吡啶基氧-醋酸，熔點>270Ό。 b . 將此於5當量乙醇HC1内轉化成4 -六氬吡啶基氧-醋 酸乙酯，熔點104-106t：。 c . 由3- (4 -氰基-苯基）-3 -氧代-丙酸三级-丁酯及 (R )-2 -三氟甲基磺醯基氧-丙酸異丁酯於四氫呋喃内在有 雙（三氟甲基矽烷基）醣胺納之-存在下，製得2 - (R)-3(1?,$)-3-三級_丁氧羰基-4-(4-氰基-笨基）-2-甲基- -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂
線 472042 A 7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五 '發明説明（95 ) 4 -氧代-T酸異丁醏。 d . 前一步驟產物於甲酸内加熱至45t即製得（R)-4-(4-氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁酸異丁酯。[a = + 21 ° (甲醇，c = 0.5%)。 e . 前一步驟產物於THF水溶液内用氫氧化鋰皂化•製得 (R)-4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁酸。熔點 1 25- 126 °C，[α]2ρ°=+37.4° (甲醇，c = 0.5%)。 f . 將（R)-4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁酸與 4 -六氫吡啶基氧-醋酸乙酯之鹽酸化物偶合，製得（R)-「1-[4-(4_氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醢基]-六氫吡 啶-4-基-氧]醋酸乙酯，熔點8t：，[α]含°=+91.8° (甲 _，c = 0.5%)。 ' 窗例1 2 Μ類似寅例1 1 6方法，由「_1 - [ 4 - ( 4 -氰基-苯基）-4 -氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸三级-丁酯製得 (E)/U)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-4 -氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸三级-丁酯，熔/ 1/ ]8 8 °C。 . 實例L2J_ 將434毫克（R)-[l-[4-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基 -甲基）-笨基]-2-甲基]-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶- 4-基-氧]醋酸三级-丁酯於4.4毫升二氯甲烷及4.4毫升三 氧醋酸内在201攪拌1小時。/蒸發去溶劑，殘餘物溶於水 内，再將溶液蒸發。用乙腈结晶，製得332毫克（R)-[l- "98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 裝 、\=0 線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（扣） f4-「4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁 醜苺卜六氣吡啶-4-基-氧]醋酸三氟醋酸酯（1:1)，熔點 21 2°Γ，U ]合° = +69 · 0° (甲醇，c = 0 · 5% )。 迪始物質可如下製備： a . 使（Π-4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁酸與六 氫吡啶-4-基氧-醋酸三级-丁酯偶.合，製得（R)-[l-[4-(4-氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶- 4-基氧-醋酸三级-丁酷，熔點142C，[ a = +83. 2° ， (甲醇，c = 0 · 5%)。 b . 以前一步驟產物與硫化氫在吡啶/三乙基胺内反應， 製得（R)-n-[2 -甲基-4-氧代-4- (4 -硫胺甲醯基-苯基）_ T酿基1-六氫吡啶-4-基氧-醋酸三级-丁酯，為黃色樹 脂，MS: 499 (63， Μ+Η)， [α]$〇=+76‘4° (甲酵， c = 0 · 5 % )。 c . 使產物先用甲基碘在丙_内轉化，再用醋酸銨及醋酸 在甲醇内轉化•最後用二碳酸二-三級-丁酯在二氯甲烷 及碳酸納水溶液内轉化成起始物質；MS: 532 (100， M + H)，[a]g0 =+64.4° ，（甲醇，c = 0.5%)。 管例124 以類似實例116方法，由（RS)[l-4-(4 -氰基-苯基）-3-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯製 得（EW(Z>-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-3 -甲基-4-氧代-丁醢基]-六氮吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯 ，為泡沬樣。MS: 420 ( 100 , M + H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 *ν-β 線 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（π ) 起始物質可如下製備： a . MSandmeyer 法使（RS)-4-(4 -胺基-苯基）-3 -甲基-4 -氣代-丁酸轉化成（R S ) - 4 - ( 4 -氰基-苯基）-3 -甲基-4 -氧代-丁酸，熔點1 1 0 - 11 3 。 b . 此產物再與4 -六氫吡啶-4-基-氧-醋酸乙酯偶合， 製得（RS)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-3 -甲基-4-氧代-丁醯 基1-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸乙酯；MS·· 387 (100， M + H ) 〇 g 例 1 2 5 Μ類似宵例116方法，由（R)-[l-[4-(4 -氰.基-笨基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸吡啶 -.3-基甲酯製得（R)-(E)/(Z)-[l-U-〔4-(胺基-羥亞胺基 -甲基）-苯基]-2-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基 氧1-醋酸吡啶-3-基甲酯，為樹脂，MS: 483 ( 100, M + H) ，[« ] = + 6 9 . 8 ° (甲醇，c = 0 · 5 % >。 起始物質可如下製備： a . 使（R)-[l-[4-(4-氰基-苯基）-2-甲基-4-氧代-丁醢 基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸三级-丁酯與甲酸内裂解成 (R>-[l-[4-(4-氰基-苯基）-2-甲基-4-氧代-丁醯基]-六 氫吡啶-4-基-氧]醋酸，熔點185-186¾，= + 91 . 6° (甲醇，c = 0 · 5% )。 b . 再將此產物於吡啶内在有DCC及pTS OH之存在下*用 3-吡啶基甲醇酯化成（m-n-H-u -氰基-苯基）-2-甲基 -4-氧代-丁醢基]-六氫吡啶-4-基-氧]醋酸吡啶-3-基甲 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（98) 酯，熔點 12 3 -12410，[α]2ρ〇=+77·6° (甲酵，c = 0.5%) 0 nM.UA. Μ類似宵例78方法，由（RS)-[l-[4-[4-(三級-丁氧羰 胺基-亞胺基-甲基）_笨基]-3 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯製得（R.S)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨基]-3 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡 啶-4-基氧]-醋酸乙酯，為三氟醋酸酯（1:1.9)，MS: 404 (1 0 0 , M + Η )。 起始物質可如下製備： a . 使於吡啶/三乙基胺内的（RS)-[l-[4-(4 -氰基-苯基 )-3 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶1 4-基-氧]醋酸乙 酯用硫化氫轉化成（RS)-[l-[3 -甲基-4-氧代- 4- (4 -硫胺甲 醯基-苯基）-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯。 MS: 386 (0.5, M-H2S)。 b . 此產物先於用甲基碘在丙酮内轉化 > 再用醋酸銨/醋 酸在甲醇内轉化，最後用二碳酸二-三级-丁酯在二氯甲 烷及碳酸納水溶液内轉化成（RS)-[l-[4-[4 -三级-丁氧羰 胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-3 -甲基-4-氧化-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯，MS: 504 (100, M + H)。 啻例1 2 7 將200毫克（RS)-[1-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基 笨基 ]-3-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯 三氟醋酸酯於20毫升25%的鹽酸内攪拌4小時。反應混合 -101 - 本紙張1適用中國國家標隼（CNS)A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（99) 物於真空蒸發至乾，殘餘物溶於水内在蒸發至乾。製得 144毫克（RS)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）_苯基]- 3- 甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶- 4- f氧]-_酸水合物 (2 : 3 )鹽酸化物（8 : 9 )，熔點1 7 3 r 1 7多光。 12 8 Μ類似實例79方法，由（RS)-[l-[.4-[4-(胺基-亞胺基 -甲棊）-笨基]-3 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基 氧卜醋酸乙酯三氟醋酸酯用氡甲酸異丁酯製得（RS)-[1-[4-[4-(亞胺基-異丁氧羰胺基-甲基）-苯基]-3 -甲基- 4- 氧代-丁縮基]-六氫吡啶-4-基氧]-醏酸乙_，為泡沫 ，MS ： 504 (1 00, M + H) ° 莨 以類似筲例79方法，由（R)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧 1-醋酸乙醋醋酸酯/碘化物及氯甲酸乙_製得（R)-[l-[4-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2-甲基-4-氧 代-丁 _基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯，為樹脂； MS: 476 (36，M + H)，[a]g0=+72.6° (甲酵，c = 0.5%) Ο 起始物質可如下製備： a . 將（R>-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯 基卜六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯用硫化氫於吡啶及三乙 基胺内轉化成（R)-[l-[2 -甲·，-4 -氧代- 4- (4-硫胺甲醯基 -苯基）-丁醯基]-六氫吡啶-4 -基氧]-醋酸乙酯，熔點 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填筠本頁) 裝 線 472042 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（100) 171-^ Ιΐχ. . [α]2〇=+88 4» (甲醇，c = 〇.5%)。 b · 產物用甲基碘於丙_反應，再用醋酸銨及醋酸在甲 醇内反應*製得（ιη-υ-μ-Μ-ί胺基-亞胺基-甲基）-苯 基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙 酯醋酸酯/碘化物。 當例1 3 0 W類似實例129方法，製得（R)-[l-[4-[4-(亞胺基-異 丁氧锻胺基-甲基笨基]_2_甲基_4_氧代-丁醚基卜六 氫耻喷-4-基氧]-醋酸乙酯。MS: 504 (100, M + H)， 「σ +70.25。（甲醇，c = 〇.4%)。 啻例1 3 ΐ Μ類似宵例1 1 6方法，由（R ) - [ 1 - [ 4 - ( 4 -氰基-苯基> -2 -甲基-4-氧代-丁酵[基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸吡啶-4_基甲酯製得（R)MEW(Z)-(R)-[l-[4-(4-胺基-羥亞胺 基-甲基 >-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醢基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸吡啶-4-基甲酯，為樹脂，MS: 483 (100, M + H) ’ [α ]各〇= +71.8。（甲酵，c = 0.5%>。 起始物質係用（R)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4 -氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及4 -吡啶基甲醇於 吡唯内在有0(：(：及15了5(^之存在下製得。熔點味9-/104^, [σ ] = +69 . 8。（甲醇，c = 0 · 5% )。 g 例 132 Μ類似苜例〗1.6方法，由（RS)-3-[l-[(R)-4-(4-氰基-苯基）-2-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧-乙醯 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 線 472042 A 7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（皿） 氛甲基1-六氫吡啶-卜羧酸三级-丁酯製得（E) -或（Z)-(RS)-3-「l-[(R)-4-[4-(胺基-羥亞胺基-苯基）-2-甲基 -4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧-乙醯氧甲基]-六氫 吡啶-卜羧酸三级-丁酷；MS: 589 (100, M + H)* 〔α] |>〇=+60° (甲酵，c = 0.5%)。 起始物質係用（R)-[l-[4-(4-氰基笨基）-2-甲基-4-氧 化-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及（RS)-3-(羥甲基 )-六氫吡啶-卜羧酸三级-丁酯於吡啶内在有DCC及pTSOH 之存在下製得。MS: 556 (100, M + H)，[a] ^=+56.0° (甲酵，c = 0.5%)。 K類似宵例；1 2 9方法，製得（R ) - [ 1 - [ 4 - [ 4 -(亞胺基-異 丙氧羰胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醏基]-六 氫吡啶-4 -基氧1-醋酸乙酯。MS: 490 (100, M + H)， 「α 1 = +72° (甲醇，c = 0 . 4% )。 宵例1 34 K類似實例7 8方法，由（R ) - [ 1 - [ 4 - [ 4 -(三级-丁氧羰胺 基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六 氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯製得（R)-[l-[4-[4-(胺基-亞 胺基-甲基）-苯基]-2-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氮吡啶 -4 -基氧]-醋酸乙酯三氟醋酸酯，熔點、1 8/6 ，[ ct ] ^ = + 67.4° (甲酵，c=0 . 5% )。 起始物質係用（R)-[l-[4-U-(胺基-亞胺基-甲基）-苯 基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙 -104- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. f 線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（102 ) I旨醋酸酯/碘化物及二碳酸二-三级-丁基於二氣甲烷/ 水 /NaKOsR 製備；MS: 504 (91，M + H)，[a]g0=+66° (甲酵，c = 0 . 5 % >。 窖例1 3 5 將259毫克（R)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）_笨基 卜2-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡喷-4-基氧]-醋酸乙酯 三氟醋酸酯，3.9毫升DMF ，0.14毫升三乙基胺及159毫 克苯甲酸4 -硝基苯氧羰氧甲酯於室溫攪拌3小時。反應混 合物於真空蒸發至乾。殘餘物於二氧化矽膠上用二氯甲烷 -異丙酵19:1作色層分析，製得223毫克（R)-[l_[4-[4-(笨甲醯氧甲氧羰胺基-亞胺基-甲基）-笨基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯，MS: 582 (]00, M + H)，[a ]g0 = +67.4。（甲酵，c = 0.5%)。 苯甲酸4 -硝基苯氧羰氧甲酯可由4 -硝苯基碳酸碘甲酯及 笨甲酸銀於沸苯中製得。 官例136 以類似實例135方法，由（R)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基 -甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基 氧]-醋酸乙酯三氟醋酸酯與新戊酸4 -硝基苯氧羰氧甲酯製 得（R)-[l-[4-[4-(亞胺基_新戊醯氧甲氧羰胺基-甲基） -苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋 酸乙 _ ，為泡沫，MS: 562 (100, M+H)， [a]+60.8 。（甲醇，c = 0 . 5% )。 新戊酸4-硝基苯氧羰氧甲酯可由4 -硝苯基碳酸碘甲酯及 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 線 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l〇3 ) 苯甲酸銀於沸苯中製得。 啻例1 3 7 以類似宵例1 1 6方法，由（R ) - [ 1 - [ 4 - ( 4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸2-(吡 啶-2-基乙酯製得（R)-(EW(Z)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞 胺基-甲基）-笨基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶 -4 -基氧]-醋酸2-(吡啶-2 -基）-乙酯，MS: 497 (100， M + H)，[ a ] ^° = +67。（甲醇，c = 0 . 5% ) 〇 起始物質係由U)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧 代-丁隨基卜六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及2_(吡啶-2-基）-乙酯於吡啶内在有DCC及pTSOH之存在下製得。MS: 46 4 Π00，M + H)，[a ]_0 =+72.8° (甲酵，c = 0.5%)。 窗例1 3 8 Μ類似宵例U 6方法，由（R ) - [ 1 - [ 4 - ( 4 -氰基-苯基> -2-甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸2-(吡 啶-3-基）-乙酷製得（R>-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞 胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶 -4 -基氧]-醋酸2-(吡啶-3-基）-乙酯，MS: 497 (100, M + H)，[a] |0 =+65.8° (甲酵，c = 0.5%)。 起始物質係由（R)-[l-[4-(4-氰基-苯基）-2-甲基-4-氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及2-(吡啶-3-基）-乙醇於吡啶内在有DCC及pTSOH之存在下製得。MS: 464 (1.00, Μ + Η)，[α]|ο=+70·8> (甲酵，c = 0.5%)。 筲例1 39 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 裝 :訂 線 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1〇4) 以類似實例 7 8 方法，由（E )-或（Z ) - ( R S ) - 3 - [ 1 - [ ( R ) - 4 -「4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁 醯基]-六氮吡啶-4-基氧乙醢氧甲基]-六氫吡啶-卜羧酸三 级-丁酯製得（E )或（Z > - U ) - [ 1 - [ 4 - [ 4 -(胺基-羥亞胺基 -甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基 氧1-_酸（RS) -吡啶-3-基甲酯三氟醋酸酯（1:2)，MS: 489 (100, M + H)，[ct]g0 = +45.75。（甲醇，c = 0.4%)。 啻例1 4 0 以類似實例116方法，由（R)-4-[[：l-[4-(4 -氰基-苯基 )-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-乙醢氧甲 基]-六氫吡啶-羧酸三级-丁酯製得（E) -或（Z)-(R)-4-[1-「4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧 代-丁醮基]-吡啶-4-基氧乙醯氧甲基]-六氫吡啶-1-羧酸 三鈒-丁酯；MS: 589 (100, M + H)，[α]$0=+58·6° (甲 醇，c = 0 . 5 )。 起始物質係用（R>-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4 -氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及4 -(羥甲基 > -吡啶 -卜羧酸三级-丁酯在吡啶内且在有DCC及pTSOH之存在下 製備；MS: 5 56 (100, Μ + Η)，[α] 2/ =+63.3° (甲醇， c = 0 . 3 % )。 啻例1 4 1 Κ 類似實例 78方法，由（Ε>-或（Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(胺 基-羥亞胺基-甲基）-笨基2 -甲基-4-氧代-丁醯基]_ 六氫吡啶-4-基氧乙醯氧甲基]-六氫吡啶-卜羧酸三级-丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -4 線 -107- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（l〇5) 酯製得（E)或（Z)-(R)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基 )-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋 酸吡啶-4-基甲酯，為三氟醋酸酯（1:3)，MS: 489 (100, M + H)，[a%0 = +41.5。（甲醇，c = 0.4%；)。 g ffll 1 4 2 W類似宵例116方法，由（R>-[l-[4-(4 -氰基-笨基>-2 -甲基-4-氧代-丁醢基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸2-(吡 啶-4-基 >-乙酯製得（EW(Z)-(R)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞 胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶 -4 -基氯〗-醋 2-(吡啶-4-基）-乙酯 * MS: 497 (1〇〇, M + H) • [ a lg〇 = +67。（甲醇，c = 0 . 5% >。 起始物質係用（R)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及2-(吡啶-4 -基）-乙醇於吡啶内在有DCC及pTSOH之存在下製得。 啻例1 4 3 Μ類似實例116方法，由（R)-[l-[4-(4-氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸（R)-1-苯基-乙酯製得（E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺 基-甲基）-苯基}-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4 -基氧卜醋酸（R)-].-苯基-乙酯，熔點94¾，[ct]gG = + 1 1 1 . 6 ° (甲酵，C = 0 · 5 % )。 起始物質係由（R)-[l-[4-(4-氰基-苯基）-2-甲基-4-氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氣]-醋酸及（R)-l-苯基-乙 酵於吡啶內在有DCC及pTSOH之存1在下製得；[ct ] ^ = -1 0 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（,CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ι〇〇 + 9β · 6° (甲醇，c = 0 · 5% )。 啻例1 4 4 Μ類似實例116方法，由（R)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸（S)-1-苯基-乙酯製得（Ε)/(Ζ)-(Π-[1-[4-[4-(胺基-羥亞胺 基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代丁.醯基]-六氫吡啶-4-基 氧]-醋酸（S)-1-笨基-乙酯，熔點1271C，[α]^ = +32.8° ί甲醇，c=0_5%)。 起始物質係由（R)-[l-f4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4 -氧 代-丁醯基卜六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及（S)-l-苯基-乙 酵於吡啶内在有DCC及pTSOH之存在下製得；熔點9 8.Λ：， 「alJ0=+33.8。（甲醇，c = 0.5%>。 m 14覓 Μ類似官例116方法，由（R)-[l_[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸（S)-1-(吡啶-4-基）-乙酷製得（EW(Z)-(R)-[l-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4 -氧代-丁醯基]-六氫 吡啶-4-基氧]-醋酸（S)-l-(吡啶-4-基）-乙酯，[a]g° = Ml 0 (甲酵，c = 0 · 5% ) ° 起始物質係由（R)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4 -氧 代-丁縮基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及（S)-l-(4-吡啶基 )-乙醇於吡啶内在有DCC及pTSOH之存在下製得；熔點 11510，[a]g〇=+45.8° (甲搏，c = 0.5%)〇 官例1 4 δ -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂-----線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A 7 B7 五、發明説明（i〇?) Μ類似實例1 1 6方法，由（R ) - [ 1 - [ 4 - ( 4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醏酸（R)-1-(吡啶-4-基）-乙酯製得（£)/(乙）-(1?)-[1-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醢基]-六氫 吡啶-4-基氧]-醋酸（R)-l-(吡啶-4-基）-乙酯，MS: 497 (100， Μ + Η)，[α]$0=+96·8° (甲酵，c = 0.5%)。 起始物質係由（R)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及（R)-l-(4 -吡啶基 )-乙酵於吡啶内在有DCC及pTSOH之存在下製得；熔點 ，[rx]J0=+l. 12.4° (甲醇，c = 0.5%)。
ULIL 以類似宵例116方法，由（R)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氬吡啶-4-基氧]-醋酸甲酯製 得（£)/(2)-(1?)-[1-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基 卜2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸 (S > - 1 -(吡啶-4 -基）-甲酯，熔點 1 4\7 - 09 t ，[ a ] = + 86° (甲醇，c = 0 . 5% )。 起始物質係由（R)-[l-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧 代-丁 _基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸及甲醇於吡啶内在 有DCC及pTSOH之存在下製得；熔點101T：，[a]g° = + 76 . 2 ° (甲醇，c = 0 . 5% )。 啻例1 48 W類似實例79方法，由（Rk[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基 >-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫毗啶-4-基氧 -110- 本紙張度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -•ya 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（1〇8) 1-醋酸甲酯醋酸酯/碘化物及氯甲酸甲酯製得（R)-[l-「4 -「4 -(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸甲酯；MS : 448 Π00, H + H)，[α]^°=+75.4° (甲醇，c = 0.5%)。 起始物質可如下製餚： a . 將（R)-l-[4-(4-氰基-苯基）-2-甲基-4-氧代-丁醯 基1-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸甲酯用硫化氫於吡啶及三乙 基胺内轉化成（R)-[l-[2 -甲基-4-氧代- 4- (4-碲胺甲醯基 -笨基）-丁醯基]-六氫吡啶-4 -基氧]-醋酸甲酯，熔點 172-1771。 b . 此產物用甲基碘於丙_内反應，再用醋酸銨及醋酸在 甲酵内反應，製得（R)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基） -苯基1-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋 酸甲酯醋酸酯/碘化物。 官例1 4 9 以類似實例79方法*由（R)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基 >-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧 ]-醋酸甲酯醋酸酯/碘化物及氛甲酸乙酯製得（R ) - U -[4-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸甲酯；MS : 462 (100, M + H ) - [ a ] ^° = +66° (甲醇，c = 0.5%)。 啻例1 5 0 將214克（R)-[l-[4-[4-[三级-丁氧羰亞胺基-(異丁羰 基-三级-丁氧羰基-胺基）-甲基]-苯基]-2 -甲基-4-氧 -11卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） nn flu^ 11^1 ml ^11^1 ^^—^1 nn 111 m mi 一 V - — - I 1 ^iB^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（l〇9) 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸吡啶-3 -基甲酯及 (Π-「1-「4-[4-Π二-三级-丁氧羰基-胺基）-異丁氧羰 亞胺棊-甲基]-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡 啶-4-基氧]-醋酸吡啶-3-基甲酯之混合物於1.2牽升二氯 甲烷及1.2毫升三氟醋酸内在201C攪拌2小時。真空蒸發 去溶劑，殘餘物溶於醋酸乙酯内，相繼用稀NaHCOa溶液、 水、及飽和NaCl溶液洗，乾燥並真空蒸發。製得151毫克 (R) - [1- [4- [4 - ( [K胺基-異丁氧羰亞胺基-甲基]-苯基 ]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸吡啶 -3-基甲酯，為泡沫，MS: 567 (100, M + H)，[ct]g0 = + 61 ° (甲醇，c = 0 . 2% )。 起始物質可如下製備： a . 將（R>-[l-[4-[4-([亞胺基-異丁氧羰亞胺基-甲基 卜笨基1-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋 酸乙酯於丙_内在有4 -二甲胺基吡啶之存在下用二碳酸二 -三级-丁酯轉化成（R ) - [ 1 - [ 4 - [ 4 -[三级-丁氧羰亞胺基 -(異丁氧羰基-三级-丁氧羰基-胺基）-甲基]-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯及 (m-[l-[4-[4-[(二-三级-丁氧羰基-胺基）-異丁氧羰 亞胺基-甲基]-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡 啶-4-基氧]-醋酸乙酯之混合物。 b . 再用LiOH在THF水溶液内皂化，製得（R)-[l-[4-[4-[ 三级-丁氧羰亞胺基-(異丁驁羰基-三级-丁氧羰基-胺 基 > -甲基]-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶- -112- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） -------~ 裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 472042 A7 B7 五、發明説明（11ϋ ) 4 -基氧]-醋酸及（R)-[l-[4-[4-[(二-三级-丁氧羰基-胺 基）-異丁氧羰亞胺基-甲基]-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁 縮基卜六氫吡啶-4-基氧]-醋酸之混合物。 c . 再W此於吡啶内用3-羥甲基吡啶、DCC及p-TsOH轉化 成（R>-[l-[4-[4-[三级-丁氧羰亞胺基-(異丁氧羰基-三 级-丁氧羰基-胺基）-甲基]-苯基]-2-甲基-4-氧代-丁 醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸吡啶-3-基甲酯及（R)-[l-「4-[4-[(二-三级-丁氧羰基-胺基）-異丁氧羰亞胺基-甲基]-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4 -基氧 卜醋酸吡啶-3 -基甲酯之混合物。 官例1 5 1 Μ類似宵例7 9方法*由（R S ) - 3 - [ [ 1 - [ ( R ) - 4 - [ 4 -(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡 啶-4-基氧]-乙醯氧甲基]-六氫吡啶-卜羧酸三级-丁酯醋 酸酯/碘化物及氯甲酸甲酷製得（RS)-3-[[l-[(R)-4-[4-(亞胺基-甲氧羰胺基-甲基）-苯基]-2-甲基-4-氧代-丁 醻基]-六氫吡啶-4-基氧]-乙醯氧甲基]-六氫^吡啶-卜羧酸 三級-丁酯；MS: 631 (100, M + H)，[cx] $0=+57.2° (甲 醇，c =0.5%)° 起始物質可如下製備： a .將（RS)-3-[卜[(R) -4-(4-氰基-笨基）-2-甲基-4-氧 代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-乙醯氧甲基]-六氫吡啶 -1-羧酸三级-丁酯用硫化於吡啶及三乙基胺内轉化成 (RS)-3-[[1-[(R>-2 -甲基-4-氧代- 4- (4-硫胺甲醯基-苯 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if裝 .-3 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（111) 基）-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-乙醯氧甲基]-六氫吡啶 -1.-梭酸三级-丁酯；MS : 590 Π00 , M + H)，[ α = + 5 8 . 8 ° (甲酵，c = 0 . 5 % )。 b . 此產物用甲基碘於丙_内反應*再用醋酸銨及醋酸在 甲酵内反應，製得（RS)-3-[[l-[(R)-4-[4-(胺基-亞胺基 -甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁藤基]-六氫吡啶-4-基 氧卜乙醯氣甲基]-六氫吡啶-1-羧酸三级-丁酯醋酸酯/ 碘化物。 苜例1 5 2 W類似宵例79方法，由（RS>-3-[[l-[(R)-4-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡 啶-4-基氧]-乙醯氧甲基]-六氫吡啶-卜羧酸三级-丁酯醋 酸酯/碘化物及氯甲酸乙酯製得（RS)-3-[[l-[(R)-4-[4-(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁 縮基卜六氫吡啶-4-基氧]-乙醯氧甲基]-六氫吡啶-1-羧酸 三级-丁酯；MS: 645 (100, Μ + Η)，[α]^°=+56.2° (甲 醇，c = 0 . 5 % )。 管例153 Μ類似實例79方法，由（R)-[l-[4-[4-(胺基-亞胺基_ 甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-六氫吡啶-4-基氧 ]-醋酸乙酯醏酸酯/碘化物及氯甲酸甲酯製得（R)-[l-[4-[4-(亞胺基-甲氧羰胺基-甲基）-苯基]-2-甲基-4-氧 代-丁輸基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯。 管例1 5 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -5 線 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（112) Μ類似實例116方法，由[4-[4-(4 -氰基-苯基）-2-甲 基-4-氧代-丁醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯製得（E)/(Z)_ [4-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）_笨基]-2 -甲基-4-氧 代-丁醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯，熔點1 7 4 - 1 7 51 ° 窨例1 5 5 以類似實例11 6方法，由（R S ) - [ 4 - [ 4 - (4 -氰基-笨基）_ 2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-笨氧基]-醋酸乙酯製得 (E)MZ)-(RS)-[4-[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基 ]-2_甲基-4-氧代-丁醯基]-笨氧基]-醋酸乙酯，熔點 1 66 - 1 67X： ° 起始物質可如下製備： a . 由[4-Π-氧代-丙基）-苯氧基]-醋酸乙酯及溴在醋酸 内反應，製得（RS)-[4-(2-溴-1-氧代-丙基）-苯氧基]-醋 酸乙酯，熔點72-76t：。 b . 此產物於丙酮在有雙（三甲基矽烷基）醯胺之存在下用 3-(4 -氰基-苯基）-3 -氧代-丙酸三级-丁酯轉化成[4-[3-三级-丁氧羰基- 3- (4-氰苯甲醯基）-2 -甲基-丙醯基 ]-苯氧基]-醋酸乙酯（外消旋非鏡像立體異構物混合物）； MS : 406 (1 . 7，M-C00C2H5)。 c . Μ此在甲酸内製得（RS>-[4-[4-(4-氰基-苯基）-2-甲 基-4-氧代-丁醸基]-苯氧基]-醋酸乙酯，熔點117-123t： Ο 當例1 R ft 將365毫克[4-[4-(4 -氰基-笨基）-4-氧代-丁醯基]-苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 _.訂 線 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（113 ) 氣基]-醋酸乙酯於20毫升0.1當量的以酵羥基胺溶液内於 20勺攪拌4天。反應混合物於真空濃縮，用醋酸乙酯稀釋 ，用水及飽和氯化納溶液洗。此醋酸乙酯溶液於N a 2 S 0 4上 乾燥，並真空蒸發。於二氧化矽膠上用C H 2C U -乙醇98 ·· 2 作色層分析，製得111毫克[4-[(EW(Z)-4-(胺基-羥亞胺 基-甲基）-苯基]-卜羥亞胺基-4-氧代-丁基]-笨氧基]-醋酸乙酯，熔點1 S 0 -丨8 H。 將84毫克「4-[4-[4-(三級-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基 )-苯基-4-氧代-丁醯基]-苯氧基]-醋酸及1.7毫升甲酸於 201C携伴7小時。間反應混合物蒸發，殘餘物溶於水内， 再蒸發。將殘餘固體懸浮於水内，用銨將pH調整至8 ，吸 嫌，用水洗，乾燥。製得50毫克[4-[4-(胺基-亞胺基-甲基卜苯基-4-氧代-丁醯基]-苯氧基]-醋酸，熔點284C 〇 起始物質可如下製備： a . 使[4 -「4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨基-4-氧代-丁醯 基]-苯氧基]-醋酸乙酯（1:1)於CH2CU及水内用二碳酸二 -三级-丁 _在有Na2C03之存在下轉化成[4- [4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基-4-氧代-丁醯基]-笨 氧基]-醋酸乙酯，熔點164 f,。 b . 此產物用NaOH在EtOH内皂化，製得[4-[4-(三级-丁 氧羰胺基-亞胺基-甲基）-笨基-4-氧代-丁醯基]-苯氧 基卜醋酸，熔點284 °C (分解）。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背雨之注意事項再填莴本頁) *-0 線 472042 A7 ____ B7五、發明説明（iu ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將278毫克羥基胺鹽酸化物，4毫升DMS0及0. 56毫升三 乙棊箝於20它攒拌10分鐘。加146毫克[4-[4 -(4 -氰基二苯 基）-4-氧代-丁醢基]-笨氧基]-醋酸乙酯後，再將此混合 物於20t!攪拌3天。反懕混合物用醋酸乙酯稀釋，用水及 胞和氛化納溶液洗，乾燦並蒸發。於二氧化矽膠上用 CHKU-EtOH 9:1作色層分析，製得42毫克[4-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基卜笨基]-1,4 -雙羥乙胺基-丁基]-笨氧基 卜醋酸乙醏（全肟：E或Z )，熔點21 Q r (分解）。 當例159 以類似宵例1丨6方法，由（RS)-[4-[2-<2-乙醯氧基-乙 基）-4-(4-氰基-苯基）-4-氧代-丁醣基]-笨氧基]-醋酸 乙酯製得（E / Z ) - ( R S ) - [ 4 - [ 2 - ( 2 -乙醢> 氧基-乙基）-4 - ( 4 -胺基-羥亞胺基-甲基）-苯基]-4 -氧代-丁醯基]-笨氧基 ]-醋酸乙酯，為無色樹脂，MS: 485 ( 100,· Μ+ H)。 起始物質可如下製備： a . 由4-羥基-1-(4-羥基-苯基）-丁 -1-嗣及溴酷酸乙酯 於丙酮内在有K2C〇3之存在下，製得[4-(4 -羥基-丁醣基 )-笨氧基]-醋酸乙酯，熔點64-66t：。 b . 此產物用醋酸酐於吡啶内製得[4-(4-乙醯氧基-丁醯 基）-苯氧基卜醋酸乙酯，熔點94-96 °C。 〇 . 此產物用溴於醋酸内轉化成[4-(4 -乙醯氧基-2-漠-丁醣基）-苯氧基]-醋酸乙酯V d . 後者於丙酮内在有雙（三甲基矽烷基）醯胺納之存在下 -117- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. _、va 線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（115) ，用3-(4-氰基-苯基）-3-氧代-丙酸三级-丁酯轉成成 5-乙縮氧基- 2-(4-氰基-苯甲醯基）-3-(4-乙氧羰甲氧基 -苯甲醯基）-戊酸 '三级-丁酯（外消旋非鏡像立體異構物 混合物）；MS: 478 (0.2， M-C02Et)。 e . 將甲酸加熱至40¾用於之後的色層分析*由而製得 (1^)-[4-[2-(2-乙醯氧基-乙基）-4-(4-鼠基-苯基）-4-氧代-丁醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯，熔點1 0 4它。 1L_@LJ.M_ 將425毫克（RS)-[4-[4-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基 -甲基）-苯基卜2-甲基-4-氧代-丁醯基]-笨氧基]-醋酸 乙_於40毫升醋酸内加熱至4012.5小時。反應混合物於 真空蒸發至乾。由醋酸乙酯醚製得239克（RS>-[4-[4-[4-(胺棊-亞胺基-甲基）-苯基]-2-甲基-4-氧代-丁醯基.] -苯氧基]-醋酸乙酯，為醋酸酯（1:1)，熔點。 起始物質可如下製備： a . 使（RS)-[4-[4-(4 -氰基-苯基）-2 -甲基-4-氧代-丁 醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯用H2S在吡啶及三乙基胺內轉化 成（1^)-[4-[2-甲基-4-氧代-4-(4-硫胺甲醯基-笨基）丁 醯基卜苯氧基]-醋酸乙酯，熔點112-11310。 b . 此產物先用甲基碘在丙嗣内轉化，再用醋酸铵及醋酸 在甲酵内轉化，最後用二碳酸二-三级-丁酯在二氯甲烷 /水/ Na2C〇3内轉化成（RS)-[4-[4-[4-(二级-丁氧锻胺 基-亞胺基-甲基）-苯基]-2r甲基-4-氧代-丁醯基]-苯 氧基]-醋酸乙酯；MS: 497 (100, M + H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7五、發明説明（11<5) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 Μ頷似實例79方法，由（RS)-[4-[4-[4-(胺基-亞胺基 -甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-苯氧基]-醋酸 乙酯及氛甲酸異丁酯製得（RS)-[4-[4-[4-(亞胺基-異丁 氧羰胺基-甲基）-苯基]-2 -甲基-4-氧代-丁醯基]-苯氧 基 1-醋酸乙酯。MS: 497 (100, M + H.)。 官例1 6 2 K類似宵例160方法，由（RS)-[4-[2-(2 -乙醯氧基-乙 基卜4-U-(三鈒-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧代-丁_基]-苯氧基]-醋酸乙酯，為酷酸酯（1:1>， 熔點 1)8 3 °J0。 起始物質可如下製備： a . 由（RS)-「4-[2-(2 -乙醯氧基-乙基）-4-(4-氰基-笨 基）-4-氧代-丁醯基]-笨氧基]-醋酸乙酯用H2S在吡啶及 三乙基胺内製得（RS>-[4-[2-(2 -乙醯氧基-乙基）-4 -氧代 -4-(4 -硫胺甲_基-苯基）_ 丁醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯 • MS： 508 ( 1 00，M.+ Na >。 b . 此產物先用甲基碘在丙嗣内轉化，再用醋酸铵及醋酸 在甲酵内轉化，最後用二碳酸二-三级-丁酯在二氯甲烷 /水/ Ma2CCL3内轉化成（RS)-[4-[2-(2 -乙酵[氧基-乙基） -4-[4-(三级-丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯基]-4-氧 代-丁醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯；MS: 569 (100, M + H)。 啻例1 fi 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -119- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（117) 將413毫克（Z)-(S)-[4-[2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基 )-笨甲醯胺基卜丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯及120毫克 4 -甲基嗎福啉基於10毫升二氛甲烷内之溶液用10毫升三光 氣於10毫升二氛甲烷内之溶液於0 處理，並於室溫拌2 小時。反應溶液以水洗，乾燥並濃縮。將殘餘物懸浮於醚 内，吸濾。製得50毫克（$)-[4-[2-[4-(5-氧代-4,5-二氫 -1.2,4-二唑-3-基）-苯甲醯胺基]-丙醮基]-苯氧基]-醋 睬乙酯，MS (TSP): 440 (M+H)+。
當例1 fU 將120毫克S-乙基-氯碲甲酸酯於2毫升二氯甲烷内之 溶液加於650毫克（S)-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基>_ 苯甲醯胺基]-丙醯基卜笨氧基-醋酸乙酯三氟醋酸酯於 10毫升二氛甲烷及10毫升飽和NaHC03溶液内之懸浮液中， 再將比混合物於室溫攪拌47小時。水相用二氯甲烷萃取， 二氯甲烷相用水洗•乾燥並濃縮。將於二氧化矽膠上作色 阍分析（己烷/醋酸乙酯1:2)後，製得230毫克（S)-4-[2-「4-(胺基-乙磺胺醯羰亞胺基-甲基）_苯甲醢胺基]-丙醯 基]-苯氧基]-醋酸乙酯。[α]^=+75.1° (c = 0.7·，氛仿 )° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實....例1仏 將190毫克（S)-4-[2-[4-[(胺基- (2-三级-丁基-二甲 矽烷醯氧基-乙氧羰亞胺基）-甲基]-苯甲醢胺基]-丙醯基 ]-苯氧基]-醋酸乙酯於10毫升四氫呋喃内之溶液於-20 t： 用0.3毫升氣化四甲基銨（1Μ·於四氫呋喃内）處.理，於室 -120- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（118) 溫擠拌2小時。反應混合物用醋酸乙酯稀釋，用水萃取， 乾燥並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（醋酸乙 fi旨/ 5%乙醇），製得56毫克（S)-4-[2-[4-[胺基- (2 -羥基 -乙氧羰亞胺基 > -甲基]-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基] -醋酸乙酯，MS (ISP): 486 (M+H)*。 起始物質可如下製得： 將98毫克三光氣溶於4毫升二氯甲烷内，於0 C加於 230毫克2-(三级-丁基-二甲基-矽烷醯氧基）-乙醇及 101毫克4 -甲基嗎福啉於8毫升二氛甲烷内之溶液中，此 混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液再加於510毫克 (S>-4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙魅 基卜苯氧基]-醋酸乙酯三氟醋酸酯於10毫升二氛甲烷及 10毫升飽和NazHC0 3溶液内之懸浮液中。再將此混合物於 室溫播拌10分鐘，分離各相，有機相用水洗，乾燥並濃縮 。將於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)， 製得200毫克（S)-4-[2-[4-[(胺基- (2-三级-丁基-二甲 的烷醻氧基-乙氧羰亞胺基）-甲基]-苯甲醯胺基]-丙醯基 ]-苯氧基]-醋酸乙酯，Rf=0.73 (醋酸乙酯）。 啻例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ類似實例1 6 5 a )方法，由5 11毫克（S ) - 4 - [ 2 - [ 4 -(胺基 -亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基-醋酸乙 酯三氟醋酸酯及104毫克2 -乙醯氧基乙醇經於二氧化矽膠 上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:4)，製得75毫克（S)-[4-[2-[4-[(2-乙藤氧基-乙氧基-羰胺基）-胺基-甲基 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（119) 1- 笨甲_胺基]-丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯，MS (ISP): 528 (M+H)" ° 官例旧 W類似宵例1 6 5 a )方法，由5 11毫克（S ) - 4 - [ 2 - [ 4 -(胺基 -亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基-醋酸乙 醏三氧醋酸酷及1 1 8毫克丙酸2 -羥基乙醇經於二氧化矽膠 卜.作色磨分析（己烷/醋酸乙酯1:4)，製得175毫克（5)-2 -「「4 -「2 - ( 4 -乙_氧、羰甲氧基-苯基）-卜甲基-2-氧代-乙 胺甲醯基]-笨基]-亞胺基-甲胺甲醯氧基]-乙基词酸酯， MS ( ISP) : 54之（M + H)*。 啻例1 6 8 Μ類似實例165a)方法，由511毫克（S)-4-[2-[4-(胺基 -亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]，苯氧基-醋酸乙 酯三氟醋酸酯及132毫克異丁酸2 -羥基乙酯經於二氧化矽 嘐卜.作色層分析（己烷/醋酸乙酯1 :2)，_得42毫克（S)- 2- f[4-[2-(4 -乙氧羰_氧基-苯基）-1_甲基-2-氧代-乙 胺甲醯基卜苯基]-亞胺基-甲胺甲醢氧基]-乙基2-甲基丙 酸酯，MS (ISP): 556 (M+H)+。 實..例L6立 以類似宵例165a)方法，由511毫克（S>-4-[2-[4-(胺基 -亞胺基-甲基 >-笨甲醯胺基]-丙醯基]-笨氧棊-醋酸乙 酯三氟醋酸酯及U0毫克甲基丙烯酸2-羥基乙酯經於二氧 化矽膠上作色層分析（己烷/願酸乙酯1 ·· 3 )，製得1 6 0毫克 (S)-2-[[4-[2-(4 -乙氧羰甲氧基-苯基）-1-甲塞-2-氧代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----Γ--訂-- mr 線 -122- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（12〇) -乙胺甲醻基]-苯基]-亞胺基-甲胺甲_氧基]-乙基2-甲 基丙烯酸酯，MS (ISP): 554 (M + H广。 啻例1 7 0 K類似實例1 6 5 a >方法，由5 11毫克（S ) - 4 - [ 2 - [ 4 -(胺基 -亞胺基-甲基笨甲醯胺基]-丙醯基]-笨氧基-醋酸乙 _三氟醋酸酯及166毫克苯甲酸2 -羥基乙酯經於二氧化矽 睽h怍色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)，製得130毫克 (5)-2-[[4-「2-(4-乙氧羰甲氧基-笨基）-1-甲基-2-氧代 -乙胺甲醯基]-苯基]-亞胺基-甲胺甲醜氧基]-乙基苯甲 酸酯，MS (ISP): 590 (M+H)*。 啻例1 7 1 Μ類似宵例1 6 5 a )方法，由5 1 1毫克（S ) - 4 - [ 2 - [ 4 -(胺基 -亞胺基-甲基 >-笨甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基-醋酸乙 酯三氟醋酸酯及244毫克2 -乙醯氧苯甲酸酯2 -羥基乙酯經 於二氧化矽嘐上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:4)，製得 210毫克（S>-2-[[4-[2-(4-乙氧羰甲氧基-苯基）-卜甲基 -2-氧代-乙胺甲醯基]-苯基]-亞胺基-甲胺甲醯氧基]_ 乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯，MS (ISP): 648 (M + H)+。 啻例1 7 2 經濟部中央標準局員工.消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ類似實例1 6 5 a )方法，由5 11毫克（S > - 4 - [ 2 - [ 4 -(胺基 _亞胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基-醋酸乙 酯三氟醋酸酯及103毫克2 -羥基乙基醯胺經於二氧化矽膠 上作色層分析（醋酸乙酯），製得54毫克（S)-[4-[2-[4-[ (2 -乙醯肢基-乙氧羰亞胺基）-胺基-甲基]-苯甲釀胺基 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 __五、發明説明（m) 卜丙醣基卜苯氧基]-醋酸乙酯，MS (ISP): 527 (M + H广。 g 例 173 將263毫克（S)-[4-[2-[4-(2-胺基-亞胺基-甲基）_笨 甲鱅胺基]-丙醯基]-笨氧基醋酸乙酯三氟醋酸乙酯，217 毫醋酸4 -硝基-笨氧羰氧甲酯及165毫升4 -甲基嗎福啉於 5毫升二氛甲烷及5毫升四氫呋喃内之懸浮液於室溫攪拌 1 6小時。將反應混合物濃縮，殘餘物於二氧化矽膠上作色 層分析（己烷/醋酸乙酯1:4)，製得193毫克（S)-[4-[2-[4-1乙醯氧甲氧羰亞胺基-胺基-甲基）-苯甲醯胺基]-丙 醣棊]-苯氧基]-醋酸乙酯，[α]^ο=+65.0° (c = 0.6 ，氯 ;仿）。 管例17 以類似實例165a)方法，由250毫克（S)-4-[2-[4-(胺基 -亞胺基-甲基）-苯甲醢胺基]-丙醯基]-苯氧基-醋酸乙 酯三氟醋酸酯及104毫克（S)-乳酸乙酯經於二氧化矽膠上 作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)，製得160毫克（S)-2_[ [4-(：(S)-2-(4-乙氧羰甲氧基-笨基）-1-甲基-2-氧代-乙 胺甲醯基]-苯基]-亞胺基-甲胺甲醯氧基]-丙酸甲酯· M S (【S P ) : 5 2 8 ( H + W。 莆例1 7 5 K類似實例31方法，由380毫克1-(8-氰基-5-氧代+2, 3.4,5 -四氫-1,4 -苯并嗶B丫庚因-4 -基乙醮基）六氫吡啶-4 -基氧醋酸甲醏經與醋酸銨反應，反應溶液濃縮，並用醚 沉澱後，製得130毫克ΐ-<8 -胺基-亞胺基-甲基）-5 -氧代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,tr 線 -124- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父29?公嫠） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（122) -2.3,4, 5 -四氫-1,4 -笨并晖吖庚因-4-基乙醯基）六氫吡啶 -4 -基氧醋酸甲酯，MS (ISP): 419 (M + H)+。 起始物質可如下製備： a ) 將1.63克4-氰基水楊酸及1.26克N-羥基丁二醯胺於 25毫升二氯甲烷及25毫升二甲基甲醯胺内之溶液於0它Μ 2.06克二瑁己基碳亞醯胺處理，並於0亡攪拌16小時。吸 濾沉澱物。母液内加1.4毫升三乙基胺及1.38克Ν-(2 -羥乙 基 > 甘胺酸三级-丁酯（Ε Ρ 2 8 8 2 5 6 )，此混合物於室溫播拌 1小時。將反應溶液湄縮，殘餘物於二氧化矽膠上作色層 分析（己烷/醋酸乙酯1:2)，製得475毫克[(4-氰基-2-羥 基-笨甲醯基）-(2-羥基-乙基）-胺基]-醋酸三级-丁酯 • MS ( ISP > : 321 (M + H)+。 b ) 將5毫升四氫呋喃内的378毫克偶氮二羧酸二乙酯於 0°C滴加於464毫克[(4 -氰基-2 -羥基-苯甲醯基）-(2 -羥基 -乙基）-胺基]-醋酸三级-丁酯及570毫克三笨基膦於 1 0毫升四氫呋喃内之溶液中，此混合物於室溫攪拌1小時 。將反應溶液濃縮，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（ 己烷/醏酸乙酷2:1)，製得300毫克8 -氰基-5-氧代-2, 3,4,5-四氫-1,4-苯并晖吖庚因-4-基-促醋酸三级-丁酯 > MS (ΕΠ : 246 (M-56)。 c ) 將300毫克前一步驟產物於4毫升二氛甲烷及2毫升 三氟醋酸内於室溫裂解酯基。將此溶液濃縮，用醚吸濾殘 餘物，溶於50毫升二甲基甲醯胺内，用292毫克4 -甲基嗎 塥啉、597毫克0 -苯并三唑，卜基- Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基II六 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 、1Τ 472042 A7 B7 五、發明説明（123) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣磷餘酯及330毫克4 -六氫％啶氧基醋酸甲酯鹽酸化物處 理。於室溫播拌1 6小時後’將溶液漘縮’殘餘物溶於酷酸 乙酯内，有機相用的KHSCU溶液及飽和NaCl溶液洗’乾 燥並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（醋酸乙酷 )，製得400毫克1-(8 -氰基-5-氧代-2,3,4,5 -四氫-1，4 -苯 并晖吖庚因-4-基乙醯基）六氫吡啶-4-基氧醋酸甲酯’ Ms (ISP)： 402 (M+H)*°
g Μ 1 7 R A) 將3 50毫克（5)-〔1-[2-(8-氰基-5-氧代_2,3,4,5-四氣 -1. ,4 -苯并啤吖庚因基）-丙釅基]-六氫％喃-4 -基氧]-醋酸乙醋K碲化氫、甲基碘及醋酸銨處理，經於矽综基化 的二氧化矽嘐R P 1 8上色層分析後’製得1 6 3毫克（S ) - [ 1 _ 「2-(8 -胺基-亞胺基-甲基）-5 -氧代-2,3,4,5-四氣-1 4 -笨并啤吖庚因-4-基）-丙醢基]-六氫吡啶-4 -基氧卜醋酸 乙酯三氟醋酸酯，MS (ISP): 447 (M + H)*。 B) 將29奄克氛甲酸乙酯加於135毫克（S)-[l-[2_(8-胺基 -亞胺基-甲基卜5-氧代-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噚吖庚 因-4-基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯三氟醋酸 酯於3毫升二氯甲烷及3毫升飽和Na H C03溶液内之懸浮液 中，再將此混合物於室溫攪拌5分鐘。水相用二氯甲烷萃 取，二氯甲烷相用水洗，乾燥竑湄縮。殘餘物於二氧化矽 膠ir.作色層分析（醋酸乙酯），製得86毫克（S)-[l-[2-[8-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-5-氧代-2,3, 4,5-四氫-1, 4 -笨并晖吖庚因-4-基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（1糾） 乙酯，MS (TSP): 519 (M+H广。 起始物質可如下製備： a ) 將1克D -乳酸三级-丁酯及0.95毫升三乙基胺於10毫 升二氛甲烷内之溶液於0 t Ml.93克三氟甲烷磺酸酐處理 ，於0 t播拌1小時，再M0.95毫升三乙基胺處理，以 1.43克0 -三级-丁基-二甲矽烷基-胺基乙醇處理。於室 溫携拌2小時後，將反應混合物湄縮，殘餘物於二氧化矽 睽上作色層分析（己烷/醋酸乙酯2:1)，製得990毫克 (S)-2-[2-(三级-丁基-二甲基-矽烷醯氧基）_乙胺基] -丙酸三级-丁酯，MS (EI): 246 (M-57)。 b) Μ類似宵例175a)方法，以5克4 -氰基水楊酸與 4 . 3 6克前一步驟產物反應|蒸發後的殘餘物於二氧化矽膠 h作色肩分析（己烷/三级-丁基甲基醚2:1)。製得1.19 克（S>-2-[2-(三级-丁基-二甲基-砂烷醯氧基）-乙基] -(4 -氰基-2-羥基-苯甲醯基）-胺基]-丙酸三级-丁酯， MS (EI ) : 449 (M + H广。 c) 將1 . 19克前一步驟產物於25毫升醚内之溶液用2.7毫 經濟部中夬標隼局員工消費合咋汪中緊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 升氟化4 - 丁基銨（1 Μ，於四氫呋喃内）處理，於室溫攫拌 16小時•用“的^3卩〇4及飽和NaCl溶液洗|乾燥並濃縮。 殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（醋酸乙酯），製得704 毫克（S)-2-[(4-氰基-2-羥基-苯甲醯基）-(2-羥基-乙基 )-胺基]-丙酸三級-丁酷，MS ( I S P ) : 3 3 5 ( M + Η广。 d) K實例175b)方法使669/毫克前一步驟產物反應，經 於二氣化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯2:1)，製得 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1¾) 345毫克（S)-2-(8 -氰基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并 晖吖庚因-4-基）-丙酸三级-丁酯，MS (EI): 260 ί Μ - 5 6 ) 〇 e ) 以窖例17 5 c)方法使340毫克前一步驟產物與243毫 克六氯吡啶氧基醋酸乙酯反懕。殘餘物於二氧化矽膠上作 色膚分析（己烷/醋酸乙酯1:3)，製得365毫克（S)-[l-[2-(8 -観基-5-氧化-2,3,4, 5 -四氫-1,4 -苯并啤吖庚因-4 -基卜丙醢基]-六氫吡啶-4-基氧]-醋酸乙酯，[a]g° = -18.8° (c=0.6，氛仿）。 曹例1 7 7 根據宵例176B)方法，M80毫克（R,S)-[4-[2-[4-(胺基 -亞胺基-甲基）-2 -甲氧基-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧 基醋酸乙酯氬碘酸化物於22毫克氯甲酸乙酯反應，經於二 氧化矽嘐上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1 : 3 > ，製得5 8毫 克（R,S)-「4-[2-「4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-2-甲氧 基-苯甲醯胺基]-丙醯基]-苯氧基醋酸乙酯，為無色油體 -MS ( TSP ) : 500 (M + H)+ ° 起始物質可如下製備： a) 將1 . 92克4-氰基水楊酸及1 . 49克N-羥基丁二醯胺於 3 0毫升二氯甲烷及3 0毫升二甲基甲醯胺内之溶液於0 t： Μ 2.43克二環己基碳亞醃胺處理，並於-14 t至151C攪拌 16小時。吸滹沉澱物，含4 -氰基水楊酸羥基丁二醯胺酯的 母液直接用於下一步驟。 b) 使4.1克（S)-4-(2 -三級-丁氧羰胺基-丙醸基）苯氧 -128- 本紙張;C变適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,, -·!線 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 、發明説明（l26) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _醏_乙醋（啻例23a)用1.75毫升三甲基矽烷基碘於ου在 40鸯幵二氯甲烷内裂解B0C基團。加8毫升4當量的HC1 於二嗶垸内的溶液後，將反應溶液濃縮，殘餘物溶於40毫 升四氮呋喃中，與2.6牽升4 -甲基嗎福啉一起加於含4 -氰 _水楊酸及羥基丁二醯胺酯的母液内。於室溫經I6小時後 ’將混合物濃縮，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己 燒/醋酸乙酯3:1>，製得2.98克（S>-[4-[2-(4 -氰基-2 -徑 基—笨甲醯胺基卜丙醸基]-苯氧基]醋酸乙酯’ MS (ISP): 397 (Μ十Η广。 c> 使792奄克前一步驟產物用0.19毫升甲基碘在有830 毫克碳酸鉀之存在下於20奄升二甲基甲醢胺内於室溫烷基 化2小時，濃縮溶液，殘餘物於二氣化矽膠上作色層分析 (己烷/醏酸乙酯3 : 1 )，製得5 8 0毫克（R . S ) - [ 4 - [ 2 - ( 4 -氰 基-2-甲氧基-笨甲酺肢基）丙醯基]-苯氧基]醋酸乙酯’ MS (TSP> : 411 (M+H)， ° d) K首例3 1方法，用290牽克前一步驟產物與硫化氳、 甲基碘及醋酸銨反應，將反應溶液濃縮至半量，加醚沉澱 出產物。製得1 8 3毫克（R , S ) - [ 4 - [ 2 - [ 4 -(胺基-亞胺基-甲基卜2 -甲氧基-苯甲醯胺基]-丙醯基卜笨氧基酷酸乙酯 氫碘酸化物，MS (ISP): 428 (M + H广。 實例1 78 以類似實例31方法使1.4克（R,S>-[4-[2-(4 -氰基-笨基 )-1-甲基-2-氧代-乙胺甲齔基]-笨氧基]-醋酸乙酯與硫 化氫、甲基碘及醋酸銨反應，蒸發殘餘物蟬矽烷基化的二 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（ 氧化矽膠RP18上作色層分析（水/四氬呋喃梯度），製得 410毫克（R,S>-[4-[2-[4-(胺基-亞胺基-甲基）-笨基]-2-氣代-乙胺甲醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯氫碘酸化物， MS ( ISP) ： 398 ( Μ + Η ) * ^ 1 起始物質可如下製備： a ) 將10.92克4 -溴苯甲腈於80毫升四氫呋喃内之溶液於 -78 滴加於37.5毫升1.6當量的η -丁基鋰内。將形成的 懸浮液於- 781C攪拌30分鐘，於相同溫度加於4.65克（S)-2-三级-丁氧羰胺基-Ν-甲氧基-Ν-甲基-丙醯胺於80毫升 四氫呋喃内之溶液中，並於-78 1C攪拌1小時。將此紅色 反應溶液倒入1Μ的H3P(U内。用醚萃取，用飽和NaCl溶液 洗有機相，將溶液乾燥並濃縮，所得殘餘物於二氧化矽膠 上作色層分析，得3.68克（S)-2-(4 -氰基-笨基）-1-甲基 -2-氧代-乙胺甲酸三级-丁酯，[ct]^ = -57° (c = l，氯 仿>。 b) 將1.92克前一步驟產物用實例177b)類似方法裂解 B0C基團。所得鹽酸銨於0 t加於1.89克4-三级-丁基-二甲基-矽烷醯氧基-苯甲_氛於20毫升吡啶内之瑢液中 *此混合物於室溫攪拌1 6小時。將溶液濃縮，殘餘物於二 氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯2 ·· 1 )，製得1 . 8 4 克（S)-4-(三级-丁基-二甲基-矽烷醯氧基）-N-[2-(4-氰基-苯基）-1-甲基-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺* |·α]2ρ0=+45.9° (c = 0.7，氛仿）。 c) 將1.81克前一步驟產物去保護，製得1.4克（R,S)-N- -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填\ΐ?本頁
、1T 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l28) 「2-(4-®基-笨基卜1-甲基-2-氧代-乙基-4-羥基-苯甲 醯胺，MS (ISP): 293 (M+H广。 d) 將1.4克前一步驟產物用0.65毫升溴醋酸乙酯在有 KzC03之存在下於二甲基甲醯胺内在室溫烷基化2小時， 經除去溶劑並於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙 酯1:1丨後，製得1_23克（R,S)-[4-[2-(4 -氰基-苯基）-1_ 甲基-2-氧代-乙胺甲醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯，MS (ISP)： 381 ( Μ + Η )〜 官例1 7 9 將50毫克（R,S)-[4-[2-[4-[胺基-(三级-丁基-二甲基 -的烷醯氧亞胺基 > -甲基]-苯基]-卜甲基-2-氧代-乙胺 甲醯胺1-苯氧基]醋酸乙酯於1毫升醚内之溶液於〇它與 0 . 1毫升氟化四丁基銨（1 Μ，於四氫呋喃内）攢拌1小時， 濃縮，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙 酯1:2)。製得11毫克（R,S)-[4-[2-[4-(胺基-羥亞胺基） -甲基]-苯基]-卜甲基-2-氧代-乙胺甲醯基]-苯氧基]醋 酸乙酯，MS (ISP): 414 (M+H)*。 起始物質可如下製備： Μ類似實例31方法，使0.6克（R,S)-[4-[2-(4 -氰基-苯 基>-1-甲基-2-氧代-乙胺甲醯基]-苯氧基]醋酸乙酯與硫 化氫及甲基碘反應。將147毫克0-三级-丁基-二甲基-矽烷基-羥基胺於所得甲碲亞胺於6毫升四氫呋喃内於室 溫攪拌2小時。殘餘物於二氧jb矽膠上作色層分析（己烷 /醋酸乙酯3:2)，製得50毫克（R,S)-[4-[2-[4-[胺基-(三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
-1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（l29) 级-丁基-二甲基-矽烷醯氧亞胺基）-甲基]-苯基]-1-甲 基-2-氧代-乙胺甲醯基]-苯氧基]醋酸乙酯，MS (ISP): 414 (M-113)。 苜例1 8 0 由743毫克（S)-4-(2-六氫吡啶-4-基氧乙醯胺基-丙醯 基）-苯氧基-醋酸乙酯鹽酸化物於2.0毫升乙酵及20毫升丙 烯睛經於80f反應5天並Μ蒸發殘餘物於二氧化矽膠上作 色層分析（二氯甲烷/5%甲酵）後，製得250毫克（S)-[4-[2-[1-(2_氰基-乙基）-六氫吡啶-4-基氧乙醯胺基]-丙縮基1-苯氧基]-醋酸乙酯，MS (ISP): 446 (Μ + Η广。 將250毫克（S>-[4-[2-[l-(2-氰基-乙基）-六氫吡啶-4 -基氧乙醯胺基]-丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯於10毫升二 氛甲烷内之溶液於0 C Μ 128毫升間位-氛過苯甲酸處理 ，於0 攪拌1小時。反應溶液用飽和碳酸氫納溶液及飽 和NaCl溶液洗，乾燥並濮縮。殘餘物於二氧化矽膠上作色 層分析，製得140毫克（S)-[4-[2-(l_羥基-六氫吡啶- 4-基氧乙醯胺基）-丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯，MS (ISP>: 409 (M+H)+ ° 苜例181 將285毫克（S)-4 -(2 -六氫吡啶-4-基氧乙醯胺基-丙醯 基苯氧基醋酸乙酯，0.11毫升4 -甲基嗎福琳與217毫克 醋酸4 -硝基-苯氧羰氧甲酯之溶液於室溫攪拌5小時，濃 縮，殘餘物於二氧化矽膠上作/色層分析（己烷/醋酸乙酯 1:2)。製昤205毫克（S)-4-[2-(4 -乙氧羰甲氧基-苯基〉- -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .II - I I - - - - - - -....... 一OJ- I I » - - - - 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（13〇) 1-甲基-2-氧代-乙胺甲醯甲胺基]-六氫吡啶-卜狻酸乙醯 氧甲酯，[a ] = + 2 3 _ 7 ° ( c = 0 . 3 5，氯仿）。 ’ 晋例1 8 2 使3.45克（S)-4-[l-三级-丁氧甲基- 2- (4-乙氧羰甲氧 基-苯基>-2 -氧代-乙胺甲醯甲氧基]-六氫吡啶-1-羧酸 三級-丁酯於60毫升二氯甲烷及30毫升三氟醋酸内裂解 B0C保護基，經濃縮並Μ殘餘物於矽烷基化的二氧化矽穋 RP 18上作色層分析（水/四氫呋喃梯度），製得1.9克 (S)-[4-[3 -羥基-2-(2 -六氫吡啶-4-基氧-乙醯胺基）-丙 醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯三氟醋酸酯，MS (ISP): 409 (M + H )〜 起始物質可如下製備： a ) K類似實例177b)方法，使3.5克m-4-[3 -三鈒-丁 氧基-2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基]-丙醯基]-苯氧基乙 酯（啻例7 d )裂解B 0 C基團，所得胺於室溫與2 . 5 7克卜三级 -丁氣羰基六氫吡啶-4-基氧醋酸及1.82毫升4-甲基嗎福 啉於60毫升二氯甲烷内攪拌16小時。除去溶劑後，殘餘物 於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2)，製得 3.5克（S)-4-[卜三级-丁氧甲基- 2-(4-乙氧羰甲氧基-苯 基）-2-氧代-乙胺甲醯甲氧基]-六氫吡啶-1-羧酸三级-丁酯，為黃色油體，MS (ISP): 585 (M + H)+。 啻例1 8 3 Μ類似首例181方法，用4⑽毫克（S)-[4-[3 -羥基- 2-(2 -六氫吡啶-4-基氧乙醯胺基-丙_基）-苯氧基醋酸乙酯 (請务讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、ar 線 _ 1 3 3 - 本纸張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 367氅克醋酸4-硝基-苯氧羰氧甲酯反應，殘餘物於二 氧化的膠上作色層分析。製得161毫克（S)-[4-[2-[(卜乙 11氧甲氧羰基-六氫吡啶-4-基氧 乙醯胺基]-3-羥基-丙輪«1-笨氧基]醋酸乙酯，為無色油體，MS (ISP): 5 2 5 < M + H )、 g 例 1 8 4 將800¾克（s)_4_[[2-(4 -乙氧羰甲氧基-笨基）-1-甲基 ~2-氧代-乙基]-甲基-胺甲醯甲氧基]-六氫吡啶-1-羧酸 三级丁酯於10毫升二氯甲烷及5毫升三氟醋酸内之溶液 於室溫攪拌i小時，濃縮。殘餘物於矽烷基化的二氧化矽 瞎RP 18上作色層分析（水/四氫呋喃梯度），製得（S)-4-[2-[甲基-(六氫吡啶-4-基氧-乙醯基）胺基]-丙醯基]-笨 氧基]-醋酸乙酯三氟醋酸酯，MS (ISP): 407 (M + H)*。 起始物質可如下製備： 3 > 將5克（S)-N -三级-丁氧羰基-N-甲基-2-胺基-丙酸 與1.88克Ν,Ο -二甲基羥基胺鹽酸化物於10毫升二氛甲烷内 在有8. J7克TPTU及5.96毫升4 -甲基碼福啉之存在下偶合， 經於室溫攪拌16小時，並濃縮反應溶液，殘餘物於二氧化 矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯2:1)，製得4.43克 (S)-[l-(甲氧甲基-胺甲醯基）-乙基]-甲基胺甲酸三级-丁酯，[α 1 吾。=-6 2.3 ° ( c = 0 · 1，氛仿）。 b ) 前一步驟產物與p-溴-三级-丁基-二甲矽烷基酚依 實例3a)方法反應*殘餘物於，二氧化矽膠上作色層分析（ 己烷/醋酸乙酯95:5)，製得2.82克（S)-[2-(4-三级-丁 -134- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣------iT----- 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（132 ) 基-二甲基-矽烷醯氧基）-苯基]-1-甲基-2-氧代-乙基 甲基胺甲酸三级-丁酯，為無色油體，[α]^ = -127.0° (c=0.5，氯仿）。 c) 用類似苜例3b>方法使2.2克前一步驟產物去保護， 製得1.41克（S)-[2-(4 -羥基-苯基）-1-甲基-2-氧代-乙 基1-甲基胺甲酸三级-丁酯，[a]g0=-179.4° (c = 0.7, 氛仿）。 d ) 用類似宵例3c)方法使615毫克前一步驟產物烷基化 ，蒸發殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙 酯3:1) ·製得674毫克（S)-[4-[2-(三级-丁氧羰基-甲基 -胺基）-丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯，[a]|Q = -135° (c = 0 . 5，氣仿）。 e ) 用類似實例177b)方法使810毫克前一步驟產物於 -78T：裂解B0C保護基。所得胺與498毫克卜三級-丁氧欺 六氫吡啶-4 -基氧醋酸在有5 7 0毫克T P T U及0 . 3 9毫升4 -甲 基嗎福啉之存在下於30毫升二氯甲烷内於室溫攪拌20小時 。除去溶劑及將殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析後，製 得890毫克（S)-4-[[2-(4 -乙氧羰甲氧基-苯基）-1-甲基-2 -氧代-乙基]-甲基-胺甲醯甲氧基]-六氫吡啶-1-羧酸 三级-丁酯，為無色油體，MS (ISP): 507 (M + H)+。 苜例1 8 5 將850毫克（S)-4-[2-[2-(4-乙氧羰甲氧基-苯基）-1-甲 基-2-氧代-乙基-胺甲醯基l·-乙基]-六氬吡啶-卜羧酸三 级-丁酯於5毫升二氯甲烷内之溶液與2.5毫升三氟醋酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-- 訂 線 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l33) 於室溫攪拌1小時，濃縮。製得7 6 0毫克（S ) - [ 4 - [ 2 - ( 3 -六 氫吡啶-4-基-丙醯胺基）-丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯， 為黃色油體，MS (ISP): 391 (M+H)+。 起始物質可如下製備： 將740毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基）-苯氧 基醋酸乙酯用宵例177b)方法裂解B.0C保護基。所形成之 胺與500毫克卜三级-丁氧羰基六氫吡啶-4-基-丙酸在有 570毫克TPTU及0.46毫升4-甲基嗎福啉之存在下於室溫攪 伴16小時。除去溶劑·殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析 (己烷/醋酸乙酯2:3)，製得890毫克（S)-4-[2-[2-(4 -乙 氧羰甲氧基-苯基）-卜甲基-2-氧代-乙基-胺甲醯基]_ 乙基]-六氫吡啶-卜羧酸三级-丁酯，為黃色油體> MS (ISP) : 491 (M + H)〜 啻例1 Sfl 用茛例181方法，由300毫克（S)-[4-[2-(3 -六氫吡啶-4 -基-丙醯胺基）_丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯三氟醋酸酯 ，經於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:2) * 製得140毫克（S)-4-[2-[3-U -乙醯氧甲氧羰基-六氫吡啶 -4-基-丙醯胺基）-丙醯基]-苯氧基]-醋酸乙酯，MS (ISP) ： 507 (M + H) " ° 甯例1 8 7 將100毫克（R)-3-(S)-l-(4 -乙氧羰甲氧基-苯甲醯基） -乙基胺甲醯基甲氧基]-吡咯烷-卜羧酸三级-丁酯於2毫 升二氯甲烷内之溶液與1毫升三氟醋酸於室溫播拌2小時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -1Τ 線 -136- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 472042 A7 B7 五、發明説明（w) ，濃縮，殘餘物於砂烧基化的二氧化砂膠R p 1 8上作色層 分析（水/四氫呋喃梯度）。製得70毫克[4-[(S)-2-[(R)_ 2-吡咯烷-3-基氧 乙醢胺基]-丙輸基卜苯氧基]-醋酸乙 酯，MS (ISP): 379 起始物質可如下製備： a ) 以4.1克（R)-3 -羥基-吡咯烷-1.-羧酸三级-丁酯用 3.85毫升溴_酸三級—丁酯於50毫升甲苯及50毫升50%的 NaOH，在有5〇〇毫克疏酸氫四丁基銨之存在下，行相轉移 1小時。用飽和N a C丨溶液洗有機相，乾燥並漘縮，殘餘物 於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯3:1)，製得 4.98克（Π-3-三级-丁氧羰甲氧基-吡咯烷-1-羧酸三級 -T酯，MS (ISP): 302 (M+H广。 b ) 將4.95克前一步驟產物於50毫升二氛甲烷内之溶液與 25毫升三氟醋酸於室溫攪拌2小時，濃縮。將殘餘物溶於 40毫升二嗶烷及40毫升1當量的NaOH内，於室溫用40毫升 二晖烷内的4.3克二碳酸二-三级-丁酯處理·並播拌 1.5小時。反應混合物用醚稀釋，有櫬相用1當量的 NaOH洗，水相用3當量的HC1酸化。用醚萃取水相，洗， 將醚相乾燥並濃縮，製得0.72克（R )-3-羧甲基吡咯烷-1-羧酸三级-丁酯。Μ 300毫克此產物與（S>-4-(2-三级-丁 氧羰胺基-丙醯基）-笨氧基醋酸乙酯反應，用實例177b) 方法於15毫升二氯甲烷内，在有446毫克TBTU及0.33毫升 4 -甲基嗎福啉之存在下去保護，。再將反應溶液澹縮，殘餘 物作色層分析，製得100毫克（R)-3-[(S)-l-(4 -乙氧羰甲 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（奶） 氧基-苯甲醯基）-乙基胺甲醯基甲氧基]-吡咯烷-1-羧酸 三级-丁酯，MS ( ISP) : 479 (M + H) *。 ^ 8 8 將290毫克（S)-6-[2-(4-乙氧羰甲氧基-笨基）-1-甲基 -2-氧代-乙基-胺甲醯基]-1,2,3,4-四氫異蝰啉-2 -羧酸 三级-丁酯於4毫升二氯甲烷内之溶液與2毫升三氟醋酸 於室溫攪拌1小時，濃縮*殘餘物於矽烷基化的二氧化矽 膠RP 18上作色層分析ΐ水/四氫呋喃梯度）。製得174毫 克（$)-[4-[2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基羰胺基）-丙醯基 1-苯氧棊卜醋酸乙酯三氟醋酸酯，[α]^° = +51.7° (c = 0 · 6 , DMS0) ° 起始物質可如下製備： a ) 將10毫升二晖烷内的1.38克二碳酸二-三鈒-丁酯與 10毫升1當量的NaOH同時於0Ό加於1.46克溴化6 -羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉於10毫升二晖烷及2毫升1當量的 NaOH的溶液中。於室溫攪拌3小時後，用1當量HCI將反 應混合物pH調整至5 ，用醚萃取，醚相用飽和N a C 1溶液洗 ，乾燥並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析，製得 1.07克6 -羥基-1,2,3,4 -四氫異喹啉-2-羧酸三级-丁酯， MS (EI): 192 (M-57)。 b) 將918毫克前一步驟產物於10毫升二氯甲烷内之溶液 於-15CK1.2毫升三乙基胺處理，再以0.7毫升三氟甲烷 磺酸酐處理，並於室溫攪拌2/小時。吸濾沉澱物，將濾過 物澹縮，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸 -138- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------裝----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iT-- 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 472042 A7 ___B7 五、發明説明（136) 乙酯7:〗>，製得1.02克6 -三氟甲基磺醢基氧-1,2,3,4-四 氫異晻啉-2-俊酸三级-丁酯，MS (EI): 324 (M-57)。 c) 將950毫克前一步驟產物於8010與C0在有17毫克醋酸 钯、32毫克1,3 -雙（二苯基膦基）-丙烷於0.4¾升三乙基胺 及2.6毫升甲酵內反應2小時。反應溶液用飽和NaCl稀釋 ，用醚萃取，醚相用飽和NaCl溶液洗，乾燥並湄縮。殘餘 物於二氧化矽膠上怍色層分析，製得443毫克6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸2-三级-丁酯，MS (ISP): 292 (M + H > * ° d ) 將387毫克前一步驟產物用213毫克NaOH在9笔升甲 酵及1毫升水内於室溫皂化6小時。將反應溶液濃鋪•用 水稀釋》水相用醚萃取，用1當量HC1將pH調整至5，吸濾 沉澱物。Μ水洗结晶並乾燥後，製得274毫克1,2,3,4 -四 氫異喹啉-2,6-二羧酸2-三级-丁酯，MS (ΕΙ): 220 (Μ - 5 7 ) 〇 e) 將313毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯基）-笨氧基醋酸乙酯Μ類似實例177b)方法裂解B0C保護基， 得胺。此胺與247毫克前一步驟產物、264毫克TBTU及 0.20毫升4 -甲基嗎福啉在1〇毫升二氯甲烷内於室溫攪拌 48小時。蒸發殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/ 醋酸乙酯1:1)後，製得444毫克（S)-6-[2-(4-乙氧羰甲氧 基-苯基）-卜甲基-2-氧代-乙基-胺甲醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸三级-丁酯，[a]g0= +51.3° (c = 0 . 4，氯仿）。 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂-----IP·線 472042 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 將106毫克卜[8_(肢基—亞胺基—甲基）-5_氧代~2,3， 4. 5-四氫-1,4 -笨并吗盯庚因_4_基乙酿基]-六氫啦嗤-4-基氧基gg酸甲醋（宵例175)及1δ毫克氫氧化鋰於5毫升甲 酵内之溶液與0 _ 5毫升水於室溫攪拌1 6小時，用1當量 HC1將pH調整至3 ’濃縮。殘餘物於砂烧基化的二氧化矽 膠RP 18上作色層分析（水/四氫咲哺梯度），製得60毫克 卜)^-(胺基-亞胺基-甲基）-5 -氧代-2,3,4,5 -四氫-1， 4-苯并暌吖庚因-4-基乙醯基]-六氫吡陡-4-基氧基醋酸· 為白色结晶，MS (ISP) : 405 (M + H)、 苜例190 將200毫克（R)_3-[(S)-l-(4 -三级-丁氧毅甲氧基-苯 甲醯基）-乙基胺甲醯基甲氧基]-耻略烧-1_後酸三级-丁 酯於2毫升二氛甲院内之溶液與1毫升酷酸於室溫攪拌4 小時，濃縮，殘餘物於砂烧基化的二氧化砂_RP 18上作 色層分析（水/四氫呋喃梯度）°製得113毫克[4-[(S)_2_ [(R)-2-吡咯烷-2-基氧-乙醯胺基]-丙醯基]-苯氧基]醋 酸三氟醋酸酯，MS (ISP): 351 (M + H广。 起始物質可如下製備： 將360毫克（R)-3-羧甲氧基吡咯烷_卜羧酸三级-丁酯（ 實例187b)與569毫克（S)-4-(2-三级-丁氧羰胺基-丙醯 基）-笨氧基醋酸三级-丁酯偶合，依實例177b)方法於 1.5毫升二氯甲烷内在有44 5著克TPTU及0.33毫升4-甲基嗎 福啉之存在下去保護，反應溶液經濃縮’殘餘物於二氧化 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------訂-----線 r _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 472042 A7 B7 五、發明説明（l38) I . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
砂睽上作色層分析（己烷/醋酸乙酯1:3)後，製得2 00毫 克（md-nsi-i-M-三鈒-丁氧羰甲氧基-苯甲醯基）-乙 華胺甲釀基甲氧基]_吡咯烷-卜羧酸三级-丁酯，MS (ISP): 507 (Μ+Η)·° g 1 91 M類似實例185方法，將231毫克（S)-4-[[2-(4 -三級-丁氧羰甲氧基-苯基）_卜甲基-2-氧代-乙基]-甲基-胺 甲醯甲氧基卜六氫吡啶-1-羧酸三级-丁酯去保護，並於 矽烷基化的二氧化矽膠r p 18上作色層分析（水/四氫呋 喃梯度）。製得113毫克（S)-4-[2-[甲基-(六氫吡啶-4-基 氧-乙醃基）-胺基]-丙醯基]-笨氧基]醋酸三氟醋酸酯， MS (ISP): 379 (M+H)+。 起始物質可如下製備： a) 將723毫克（S)-[2-(4 -羥基-笨基）-1-甲基-2 -氧代- 線 乙基]-甲基-胺甲酸三级-丁酯K亨例3c)方法酿基化， 蒸發殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（己烷/醋酸乙酯 5:1)後，製得990毫克（S)-[4，[2-(三级-丁氧羰基-甲基 -胺基）-丙醢基]-苯氧基]醋酸三级-丁酯，[ct ]gQ二 -124.5° (c=0.4，氯仿 >。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 b) 將384毫克前一步驟產物义類似實例177b)方法於 -78T裂解B0C保護基。所得胺與311毫克卜三級-丁氧羰 六氫吡啶-4-基氧基醋酸在有356毫克TPTU及222毫克4-甲 基碼福啉之存在下於45鼍升二，氛甲烷内在室溫下攪拌20小 時。除去溶劑後，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（三 -141- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 472042 A7 B7 五、發明説明（139) 級-丁基甲基継/己烷4:1)後，製得200毫克（S)-4-[[2-(4-三鈒-丁氧羰甲氧基-苯基）-1-甲基-2-氧代-乙基] -甲基-胺甲醯甲氧基]-六氫吡啶-卜羧酸三级-丁酯，為 灰黃色油體，[a]f=-1207° (c = 0.3，氯仿）。
管例A 式ΐ化合物可以已知方式用作有效成分製造含下述成分 的 錠 劑 毎锭 有 效 成 分 200毫 克 微 结 晶 缴 維 素 155毫 克 玉 米 澱 粉 25奄 克 滑 石 粉 25毫 克 η 丙 甲 基 孅 維素 425毫 克 管例Β 式I化合物可Μ已知方式用作有效成分製造含下述成分 的 嘐 囊 * 每膠 m 有 效 成 分 100 . 〇毫 克 玉 米 澱 粉 20 . 〇毫 克 乳 糖 95 · 0毫 克 滑 石 粉 4 · 5毫 克 T.rtt 脂 酸 鎂 0 · 5牽 克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 220 . 00毫克 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

  1. ΑΉΜί
    1 . 一種式I之黯骹衍生物 中 其 L 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 是 其相是
    式 形 胺 篚 Μ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 申請專利托圍 A8 B8 C8 D8
    X—Y Ε1 — Ν Α2 χ—Υ cl_ <CH^ \ - Ν、 〉—D- CHj (⑶汍/ Ε1 — Ν .(CHj) '(CHa),
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 E 1及E 2 是H ，低碳烷基，0 H，低碳垸氧基，低碳烷氧 低碳垸基，梭低碳烷基，P ( 0 )(0 -低碳垸基）2 ，C ί 0 ) 0 R 1 ，0 C (!〕）R 1 ，0 C ( 0 ) R 1 或 C ( 0 ) S R 1 ，條件是至少EiRE2之一是Η ，或 Ε 1及Ε 2 共同與其相聯的Ν原子髟成（5 , 5 -二甲基或5_ 氧代）-4 , 5 -二氫-1 , 2 , 4 -啤二唑-3 -基， R 1 是低碳垸氧低碳垸基、低碳烷基、经Ο Η、低碳 垸氧羰基、低碳垸睦氧基、低碳烯鹺氧基低碳 垸基- CONH、或視需要涇低碳垸篚氧基取代的 笨甲鹺氧基取代的低碳烷基1或視需要®低碳 综氧基或鹵素取代的笨基，或視需要帶有〇的 環垸基， * Ρ珐；ϋ ffl Φ圃圃定拔逢ί CNS ) Α4找恭ί 210X297公釐） mm ABCD 經濟部中央標隼局眞工消費合作社印製 六、申請專利範圍 X及Y之一是CH，另一是CH，C-弦碳垸氧基或 N ， J 是（C Ϊ1 2 1 s 或（L. Η 2 ) t 0 基圈， s 是1至4 ， ίΐίδη 是0 至5 ，面 t 是0 至3 ，但m + n 是1 至5 ，而每一 ni + τ; 與 n + t 至少是1 ， p 及q 是0 至5 ，但 p + q 是2 至5 ， Ϊ1 是 CH2 ，垸基-CH ，低碳垸基- 0C(0)CH，HH， 低碳垸基-N或低碳垸氧基低碳垸基- Η， V 2 是 0， G 是Η或cx-胺基梭骹的特遨基團，該α-胺基羧 酸持遨基團係選自低碳烷基，其視需要经低碳 垸硫基、-0 R β、- Η Η - R。+、笨基、或經-0 R b取代 之笨基取代， R 3 是！1'，低碳垸基或低碳垸藤基； R b 是Η，低碳燒基，低碳ί完氧基低碳燒基，低碳 垸氧基羰基，低碳垸藤基，呋哨甲藤基，苯甲 篚基或经-0-低碳烷蘧基或ΝΗ2取代之苯甲II基 ， R G 是低碳：〖完氧基绩基，泜碳综藤基辕基或笨甲藤 基； Μ 是涇Ν原子鐽於詷基上的1，4 -停六氫吡啶基， 或視需要經0 C Η 2 C 0 0 -低碳疾基取代的1 , 4 -伸苯 基， 3 是〇 ，c Η 2 ’ Ν Η，睦基-Ν或低碳垸基〇 c ( 0 ) Ν， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X. '1Τ L0 472042 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 C 基 垸 碳 低 碳的 ^代 , 取 ο .) ο 基-C 垸基 碳烷 铥碳 0-低 ο 艾 c tv 或基 OH氧 1,烷 碳 低 涇 或 -基 HH氧 是浣 鐽 基 垸 碳 低 涇 要 ’ 需 1 視 基或 - 基 UT笨 是 ’ 或基 ’ 烷 基碳 氧低 烯’ 碳 Η ig是 基 垸 申 /Λ.— 碳 低 經 要00 需NC 視或 或HH 基 、 啶 ο 吡有 的帶是 合時題 有 旦 的 合 前 基 烷 環 的 基 垸 碳 氐 / 3 中 其 基 垸 碳 低 基 笨 及 基 垸 碳 低團 ’ 基 Η 的 於式 同下 不是 yG W Ο L1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下 是
    Α1 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 2 E 及 1 E 及 氧 苄 基 或 垸 基 碳 羰 低 氧 -丁 基 _ 而氧 鈒 ，垸 三 Μ 碳 ， 或低 ®CHis 是 是-N I 一基 另 另垸 -而 ，碳 義 氫CH低 ^意 是，是， 述 I 基 INHI-前 之羰之是-N具 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 申請專利範圍 T b Η · s L so 同中式 是是不其是 A8 B8 C8 D8 氫 六 申 r/1— I 4 1—I 勺 6- 上 基 lTai '、' ,3 子 fla 基 哫 貶 3 L a 基 ί本 基 垸 基 垸 3K Γπ- 低 基 a 基 -J -rb RIN
    1 τ3〕 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) Η A / L4 、va 下 是
    1 2 E 及 级 三 氫 是1 另 而 氫 是I 之 氧 苄 或 基 羰 氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及 ο G 及 ο R 4 UW 碳 低 C-基 ’ 笨 基 谉 垸4-碳 1; 低 的 C-代 , 取 CH基 是 -’垸 _ 基 Η 碳 另 垸No低 ， - 碳 c .ffl CHN 低或形 , 是或或 G 情 基 I 基 Hc=視 羰之氧是是是 垸 3灰 5 低 士 把达 P 在；索由士 胡田女以地 / /'Χίο、ΛΛ-ί ·、At \ 472042 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 垸氧基，0 C H 2 C 0 0 Η或0 C H 2 C 0 0 -低碳垸基，而 是 0 ，C Η 2 或 Η Η， 富L是式L 1基團且Μ是1，4 - {曱筆基時，只能S 式Α3基團，及 畲L是式L 1基團旦Α是式A 3或A 4基團時，不為 '_泜碳_’ 一詞指直鐽或支鍵有1至6個碳原子的基團， 及生理上可使屈的Μ。 根據申請專利範圍第1項之化合钧，其中L為下式之基 L1 Μ 是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E1~ N
    X-Y A1 ε'—ν
    Χ-Υ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 W、 '(CH^tOCHz (CH2)n / A. 30 E 1 a E 2 之一是H ，另一是H ，低碳垸基，0 H，低碳烷 本紙乐尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 472042 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氧基，低碳垸氧基-低碳垸基，菝-貶碳烷基 ’ P 0 ( 0 -垸基）2 ，C ( 0 ) 0 R 1 或 〇 C ( 0 丨 0 R 1， 尺1 是低碳镜.氧基-低碳丨完基，低碳镜基，经0 Η或 低碳_氧基氧基取代的抵碳综基，或笨基視情 形邊低碳垸氣基或鹵索取代的，或視情形帶有 0的環烷基， X 5. Υ Ζ — 是 C Η，另一是 C Η 或 Ν ， m及η 是0至5 ，而t是0至3 ，担m + η是1至5 ， 且每一 m + t 與n + t 至少是1 ， V1 是CH2 ，低碳烷基- 0C0CH，HH，低碳垸基-N或 丨氏fe fet氧基底碳院基-N， G 是Η或α -胺基羧酸的基團特徵，該α -胺基接 酸特徵基團係選自低碳垸基，其視需要羥低碳 综硫基、-0 R s、- Η Η - R σ _、呆基、或涇-〇 R b取代 之笨基取代， R a 是Η，低碳综基或低碳院遮基； H b 是Η，低碳垸基，低碳烷氧基低碳垸基，低碳 烷氧基羰基，低碳烷睦基，呋喃甲睦基，笨甲 睦基或經-0 -低碳烷睦基或Ν Η 2取代之笨甲篚基 * ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R° 是低碳烷氧基羰基，低碳垸胺基羰基或笨甲齬 基； Μ 之意義如申請專利範圍第1項所述， Q 是氧， 了 是〇 了 ” 基圑而 Τ 疋：Η ’低& :(¾基’低⑯掠氧基_低碳燒基或環 本纸乐尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 合 基 -¥ --ΛΙ 碳 氐 ,田 經 形是 情題 視前 基 , 镜 ο 環有 此帶 ’ 形 基情 :浣視 T 3 igffi ’ 基 .Ij Η .3 於式 同下 不是 中 其 基 垸 碳 is 基 笨 及 基 烷
    A 2 -」 ¾ 1 E 是 a 是-H 碳 ’ 低 基 -菝 基 氧 氧 苄 垸 或 碳 甚I ，低 羰述或 氧上-N 丁如基 _ 義垸 级意碳 三之低 基 基 啶 氫 六 申 I 4 丄 的 上 基 j-Y+rJ -5 於 鍵 子ί 基 !iH>1 Nr'_j 經同中式 是不其是 基 垸 碳 低 基 笨 及 基 苯 基 烷 碳 低 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A ▽= 〇 RIN L1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 G 團 基 的 式 下 是
    A 本纸伕尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 及其生理上可使用的13 : 3 . 根據申請專利範圍第1項之醋馥衍生物 團，其中A是A1基團《即下式的基團 472042 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 a E2 是氫，三级丁氧羰基或苄氧羰基， 1 YSQ之意義如前述， 及G ° 是Η或低碳垸基，而 是視需要經0 C Η 2 C 0 0 -低碳i完基取代的1 , 4 -辟 基， 其中L為L1基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    e2-n 〇 I-A Μ Q及了之意義如申 其中 Ε1，Ε2，X - Υ ，y1，G 請專利範圍第1項所述。 根據申請專利範圍苐1或第3項之醋酸衍生物 E1及E2之一是Η ，另一是Η ，OH，UOWR1或 其中 0 C ( 0 ) 0 R 1 - 5 . 根據申請專利範圍第4項之憩酸衍生物，其中R 1是低5炭 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 垸基'，如乙基、丁基或異丁基，低碳烷氧基-低碳烷基 ，如甲氧乙基，涇笨甲睦氧基或低碳烷藤氧基取代的低 碳垸基，如笨甲_氧甲基、乙鹾氧甲基或新戊薩氧甲基 ’ 或苯基。 6 . 根據申請專利範圍第1項之讁酸衍生物，其中X及Y之 及/或W 1是Η Η或C Η 2 ，及/或 一是CH, 另一是CH或 其中Q 是0 或C Η 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 472042 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 7 . t艮據申請專利範圍第1項之黯酸衍生物，其中G是Η ， 低碳烷基，如甲基或乙基，或低碳垸氧羰胺基-低碳烷 基，如乙氧羰胺基丙基。 δ · 根據申請專利範圍第1項之醋酸衍生物，其中Μ是經Ν 1子聯於蹈基上的1 , 4 -六氫吡啶基，1，4 -待笨基或涇 0 C H 2 C 0 0 -低碳垸基取代的1 , 4 -伸苯基，如甲氧羰甲氧基 根據申請專利範圍第1項之醋酸衍生物，其中了是泜碳 垸氧基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、三 級-丁氧基或己氧基，低碳烷氧基-低碳垸氧基，如甲 氧乙氧基，經低碳垸基-C00取代的低碳垸氧基，如新戊 篚氧甲氧基，視情形帶有0的環烷氧基，如四氫吡喃基 氧基，經低碳烯氧基鍵合的吡啶基，妬3 -或4 -吡啶甲氧 基，或經低碳烯氧基鐽合的及視情形帶有H C 0 0 -低碳垸 基的環烷基，如卜三.缀-丁氧羰基-3或4 -六氫吡哫基甲 氧基。 10 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據申請專利範圍苐1或第2項之§§酸衍生钧，其除選自 如下群中： (.S)-4-[2-i4-:亞胺基-2-(甲氧基-乙氧羰基-铵基 甲基]-笨甲藤胺基：-丙睦基]-苯氧基醋酸乙詣， (Z ) - ( R , S ) - 4 - [ 2 - [ 4 -[胺基-羥亞胺基-甲基：-笨甲 蘧胺基：-丙蘧基 > 笨氧基§1酸乙龍， 笨甲 甲基 (S )-4-:2-:4-(乙氧羰基胺基-亞胺基-孕基） 藤胺基]-丙睦基：-笨氧基醋酸四氫吡喃-4 -基詣' (Z)-(R,S)-4-:2-:4-:胺基-乙氧羰污亞胺基 -10 - 本纸涑尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 472042 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 >笨甲蘧胺基：-丙is基：-笨氧基§1酸乙詣， ;S卜4-:2-:4-(亞胺基-笨氧菝胺基-甲基）-苯曱篚 胺基：-丙篚基：-笨氧基韻酸乙詣， (S)-4-:2-:4-:亞胺基- (2 -甲氧基-乙氧基-羰寂基） -甲基 >笨甲蓮胺基丙蘧基：-苯氧基龆ί|2-甲氧基-乙5旨' (Z)-(S)-4-:2-:4-(胺基-羥亞胺基-曱基卜笨甲韹 胺基：-丙薩基：-笨氧基黯酸乙詣， (E,1)-(5)-1-:2-:4-(胺基-乙氧羰亞胺基-甲基）-笨甲隨胺基]-丙睦基：-六氫吡啶-4 -基氧基黯酸異丙詣 (E/Z)-(S)-l-:2-[4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-笨甲 藤胺基：-丙篚基]-六氫咄啶-4 -基氧基醋酸異丙詣， 1 - : 4 - : 4 -(乙氧羰胺基-亞胺基-甲基）-笨基：-4 -氧 代-丁篚基卜六氫吡啶-4 -基氧基]-§1酸異丙詣， (RS)-[卜[4-[4-(異丁氧羰胺基-亞胺基-甲基）-苯 基]-2 -甲基-4 -氧代-丁藤基：-六氫吡啶-4 -基氧基：-§g 酸異丙詣，及特別是 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (E/Z)-(S)-l-i2-:4-(胺基-羥亞胺基-甲基）-笨甲 齡瞭基」-R藤基」_六氨卩ίΐ喧_ 4 _基氧基§§酸乙3旨 11.根據申請專利範圍第1項之§§酸衍生物，其涤選自如下 群中： iZ)-(S.)-:l-:2-:4-(胺基-羥亞胺基-甲基笨甲蘧 胺基：-丙篚基：-六氫吡啶-4 -基氧基：醋酸詣（R / S ) - 1 -異 丙氧载氧基-乙誌， -1 1 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（2IOX297公釐） 472042 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (R ) - ( E 1 ./ ί Z ) - : 1 - : 4 - : 4 -(胺基-羥亞胺基-曱基）-笨 基：-2 -甲基-4 -氧代-丁韹基：-六氫吡哫-4 -基氧基：§昔 酸卩比陡-3 _基甲5旨， (R)-(E)/(Z)-:l-:4-:4-i胺基-羥亞胺基-甲基）-笨 基.：-2 -甲基-4 -氧代-丁適基：-六氫吡啶-4 -基氧基：g音 酸％喃_ 4 _基甲5旨， (E) -或（Z)-(RS)-3-:l-:(R)-4-:4-(:胺基-羥亞胺基 -甲基）-苯基> 2 -甲基-4 -氧代-丁韹基：-六氫吡啶-4 -基氧基乙藤氧甲基 > 六氫吡啶-卜羧馥三级-丁詣， (R ) - [ 1 - [ 4 - : 4 -(笨甲睦氧甲氧羰胺基-亞胺基-甲基 )-苯基]-2 -甲基-4 -氧代-丁釀基：-六氫嘥啶-4 -基氧基 :-ϋ酸乙詣， (R) -:l-[4-[4-(亞胺基-新戊睦氧甲氧羰胺基-甲基 )-笨基甲基-4-氧代-丁藤基」-六氫啦唾-4 -基氧基 _ _ §昔酸乙詰 ’ (E) -或（Z)-(R)-4-[l-[4-:4-(胺基-羥亞胺基-甲基 )-苯基]-2 -甲基-4 -氧代-丁磕基]-六氫吡啶-4 -基氧基 乙藤氧甲基：-六氫吡啶-1 -羧酸三级-丁詰， (S) -:4-[2-:4-:(2 -乙薩氧基-乙氧基-羰亞胺基）- 經濟部中央標準局眞工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基-甲基]-苯甲藤胺基]-丙睦基]-笨氧基：-醋酸乙詣 〇 1 2 .根據申請專利範圍第1項之醋酸衍生物|其中L是L 1基 團，而其中之A是A3基團，即下式 -12 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (CH2)n 〇 丁 I-B 〇 G 其中E1，！!！ ，n ，D 1 V1 1 Q ，Q&T之意義如申請專 利範圍第1項所述且M為1，4 -伸笨基。· 1 3 .根據申請專利範圍第1或第1 2項之譴酸衍生物，其中 Ε 1 是 Η ，0 Η 或 C ( 0 ) 0 R 1 ，in 及 η 是 2 ，及 / 或 D 是 0 ， 及/或V1是Ν Η，及/或G是低碳烷基，如甲基，及/或 Τ是低碳燒氧基，如乙氧基。 1 4 .根據申請專利範圍第1 3項之醋酸衍生物，其中Ε 1是低碳 垸蘊氧基-低碳烷氧羰基，如乙睦氧甲氧羰基。 1 5 .根據申請專利範圍第1 2項之化合物，（S ) - 4 - : 2 - ( 4 -乙氧 羰甲氧基-笨基I) - 1 -甲基-2 -氧代-乙胺曱藤甲氧基 :-六氫吡啶-1 -羧酸乙鹺氧基甲詣。 1 6 .根據申請專利範圍第1項之酸衍生物，其中L是L 1基 圑，而其中之Α是A2基團，即下式 E'-
    〇 G I-C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t,( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中E1，X ，Y - V1 - G - Μ ，Q及Τ之意義如申請專 利範圍第1項所述，特別是其中Q是0 ，而了是0 Η或低 碳疾氧基 ：ι 1 7 .根據申請專利範圍第1項之§1酸衍生物，其中L是L 1基 團，而其中之Α是A 4基_，g卩下式 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472042 A8 B8 C8 D8
    18 . 申請專利範圍 I-D 其中E1，P ，q ，',1;1，G > M ，Q及T之意義如申請專 利範圍第1項所述，持別是其中M是1 , 4 -伸笨基，Q是 0 ’而T是低6¾疾氧基。 根據申請專利範圍第1項之醋酸衍生锪，其中L是L 2基 團，而其中之A是A1基團，即下式 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
    I-E >c) 經濟部中央標隼局身工消費合作社印製
    其中E1，E2，X ，Y ，W2，G ，Μ ，Q及Τ之意義如申 請專利範圍第1項所述，持別是其中Μ是經Ν原子鐽合 於飼基上的1 , 4 -六氫吡啶基| Q是0而Τ是低碳烷氧基 19.根據申請專利範圍苐1項之醋酸衍生物，其中L是L 3基 團，而其中之Α是A 1基團，即下式 I-F 其中E1，E2，X ，Y ，G ，Μ ，Q及Τ之意義如申請專 利範圍第1項所述，持別是其中Μ是經Ν原子鐽合於詷 基上的1 , 4 -六氫吡啶基，Q是0 ra Τ是低硬垸氧基。 -14 本紙掁尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4乳格（210X297公釐） 472042 ABCD
    e2-n 申請專利範圍 〇 .根據申請專利範圍第1項之黯酸衍生拘，其中L是L 4基 11，而其宁之A是A1基團，即下式 I-G 其中E1，E2，X ，Y ，G ，Μ ，Q及Τ之意義如申請專 利範圍第1項所述|持別是其中Μ是1 , 4 -伸笨基，Q是 0而Τ是低碳烷氧基。 2 1 .根據申請專利範圍第1項之§1酸衍生物，其中L是L 5基 a，即下式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    0 G
    I-H 22 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 其中E1，E2，G ，Μ ，Q及Τ之意義如申請專利範圍第 1項所述，持別是其中Μ是經Ν原子鐽合於銅基上的 1，4 -伸笨基，Q是0而Τ是低碳烷氧基。 根據申請專利範圍第1或第2項之醋酸衍生锪，其丨糸作 為醫蔡上的活性成分，周治療或預防由粘性蛋白質结 合於血小板上或由血小板凝聚及细胞一钷胞钻連而致的 疾病，持別是用Μ治療或預防血小板血拴、血栓、中風 心肌授塞、發炎、動脈硬化或骨質疏鬆症，或甩作抗獲 瘤或® 口癒合。 2 3 . —種甩於治療或預防由钻性蛋白结合於血小板上或由亞 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 472042 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 包 ill. t-JTC?;ld 題 φ ¾據 聚摂： II有分 板含成 小其性 ,S 物為 合作 组物 if'合 0ft 之 ^z. 病項 疾2 的第 致或 而 1 達一弟 钻圍 safl 療動 治 , 以炎 兩|2 除’ 其塞 , 搜 钧肌 合心 组 ， 蔡風 醫中 之 ， 項洤 3 1 2 血 第 ’ 圍栓 範血 利板 專小 請血 申防 據預 棂或 化申基基上 硬據乙ΒΙ理 脈根涤甲生 口 酸 傷§| 或之 瘤項 重 I tx”T i 抗任 作中 K 項4-艾 9 --.2 至2-* 1 ' - 症第1- 鬆圍)-疏範Is 質利)-骨專/Z 或請(E 基 胺 亞 合生 其 啶 LL (C 氬 六 - -· 1 甚一 IsΜ 丙的 ;-用 基使 胺可 氧 基 笨其)-a 基 ίΒΘ 甲乙 -$ 基i irH ί-f 3 胺 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
    、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）
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