SK282058B6 - Deriváty kyseliny octovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a ich použitie na výrobu liečiv - Google Patents

Deriváty kyseliny octovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a ich použitie na výrobu liečiv Download PDF

Info

Publication number
SK282058B6
SK282058B6 SK1458-94A SK145894A SK282058B6 SK 282058 B6 SK282058 B6 SK 282058B6 SK 145894 A SK145894 A SK 145894A SK 282058 B6 SK282058 B6 SK 282058B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
lower alkyl
acetic acid
tert
acid
Prior art date
Application number
SK1458-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK145894A3 (en
Inventor
Leo Alig
Paul Hadvary
M�ller Marianne H�rzeler
Marcel Mller
Beat Steiner
Thomas Weller
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK145894A3 publication Critical patent/SK145894A3/sk
Publication of SK282058B6 publication Critical patent/SK282058B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2491—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-N (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Riešenie sa týka derivátov kyseliny octovej a ich použitia na výrobu liečiv. Tieto deriváty, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), môžu byť použité na liečbu alebo profylaxiu chorôb, ktoré sú vyvolané väzbou adhezívnych proteínov na krvné doštičky, ako i agregáciou krvných doštičiek a adhéziou bunka-bunka. Vyrábajú sa odštiepením chrániacich skupín zo zodpovedajúcich chránených zlúčenín alebo prevedením kyanoskupiny na amidinovú skupinu v zodpovedajúcich nitriloch.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny octovej a ich použitia na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Derivátom kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa „ vynálezu sa štruktúrne blížia deriváty kyseliny octovej opísané v EP-A-0 381033, EP-A-0 505868, EP-A-0 641770 a J. Med. Chem. 35, 4393 - 4407, 1992, ako tiež dipiperidínové deriváty opísané v EP-A-0 706999. Vždy však ide o látky s odlišným zložením.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I)
O (I), kde L predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ľ až L5
G
(L2) (L3)
Λ
(L4) (L5), pričom neamidovo viazaná karbonylová skupina v skupine L a/alebo medzi skupinou L a M je prípadne prítomná vo forme oxímu;
A predstavuje skupinu všeobecného vzorca A1 až A4
E1 a E2 jednotlivo predstavujú atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, karboxy-nižšiu alkylskupinu, skupinu P(O)(O-nižší alkyl)2, C(O)OR‘, OC(O)R', OC(O)OR' alebo C(O)SR', pričom aspoň jeden zo zvyškov E1 a E2 predstavuje vodík; alebo
E1 a E2 dohromady s atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, predstavujú (5,5-dimetyl- alebo 5-oxo)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu;
R1 predstavuje nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylskupinou, nižšou alkanoyloxyskupinou, nižšou alkenoyloxyskupinou, pripadne substituovanou benzoyloxyskupinou alebo vzorca nižší alkyl-CONH, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná a prípadne viazaná prostredníctvom nižšej alkylénskupiny alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorej reťazec je prípadne prerušený atómom kyslíka;
jeden zo zvyškov X a Y predstavuje skupinu CH a druhý skupinu CH, C-nižšiu alkylskupinu, C-nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm dusíka;
D predstavuje skupinu (CH2)S alebo (CH2),O;
S znamená číslo od 1 do 4 m a n znamená číslo od 0 do 5;
t znamená číslo 0 až 3, pričom však súčet m + n má hodnotu od 1 do 5 a každý zo súčtov m + tan + tmá hodnotu aspoň 1;
p a q znamená číslo od 0 do 5, pričom však súčet p + q má hodnotu od 2 do 5;
W1 predstavuje skupinu CH2, nižší alkyl-CH, nižší alkylOC(O)CH, NH, nižši alkyl-N alebo nižší alkoxy alkyl-N;
W2 predstavuje atóm kyslíka, NH, acyl-N alebo nižší alkylOC(O)-N;
G predstavuje atóm vodíka alebo charakterizujúcu skupinu a-aminokarboxylovej kyseliny zvolenú zo súboru skladajúceho sa z nižšej alkylskupiny prípadne substituovanej skupinou SH, OH, nižšou alkyltioskupinou, NH2, NH-Ra, N-(Ra R^), ORa, CONH2, CONH-nižšou alkylskupinou alebo fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou OH, NH2, NH-Ra, A-(Ra R j alebo ORa;
Ra a Rb nezávisle jeden od druhého predstavuje nižšiu alkyl-skupinu, nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxykarbonylskupinu, nižšiu alkanoylskupinu, benzoylskupinu, nižšiu alkanoyloxybenzoylskupinu alebo fúroylskupinu; M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupíne alebo 1,4-fenylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkyl skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo skupinou vzorca OCH2COOH alebo OCH2COO-nižší alkyl;
Q predstavuje atóm kyslíka, skupinu CH2, NH, acyl-N alebo nižší aklyl-OC(O)N;
T predstavuje aminokyselinu alebo skupinu vzorca NH-nižší alkyl alebo NH-nižší alkyl-(COOH alebo COO-nižší alkyl), nižšou alkoxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COO-nižší alkyl, skupinou nižší alkyl- COO alebo skupinou nižší alkyl-OCOO substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo nižšiu alkenyloxyskupinu, alebo skupinu vzorca OT'; T' predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, prípadne cez nižší alkylén viazanú fenylskupinu alebo pyridylskupinu alebo prípadne cez nižší alkylén viazanú a prípadne kyslíkom, skupinou NH alebo skupinou NCOO-nižší alkyl prerušenú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a prívlastok „nižší“ znamená, že ním označená skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka pričom však
a) T' je odlišný od vodíka, nižšej alkylskupiny a fenylnižšej alkylskupiny, pokiaľ
L predstavuje skupinu vzorca L1
jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje vodík a druhý predstavuje vodík a druhý predstavuje vodík, terc.-butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxy-karbonylskupinu, jeden zo symbolov X a Y predstavuje skupinu CH a druhý skupinu CH alebo N,
W1 predstavuje skupinu vzorca NH, nižší alkyl-N alebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N,
G má uvedený význam,
M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine a
Q predstavuje atóm kyslíka; a b)
T' je odlišný od vodíka, nižšej alkylskupiny, fenyl-skupiny a fenyl-nižšiej alkylskupiny, pokiaľ
L predstavuje skupinu vzorca L , L31 alebo L41
''Ar |L·'’ H , t H α'^Ά (L41)
A predstavuje skupinu vzorca A*
jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje vodík a druhý predstavuje vodík, terc.-butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu, jeden zo symbolov X a Y predstavuje skupinu CH a druhý skupinu CH, C-nižší alkyl, C-nižší alkoxy alebo N, R° a G° predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, W4 predstavuje skupinu vzorca C=O alebo C=NOH, M predstavuje 1,4-fenylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo skupinou vzorca OCH2COOH alebo OCH2COO-nižší alkyl a
Q predstavuje skupinu vzorca O, CH2 alebo NH;
c) A predstavuje skupinu vzorca A3 iba v tom prípade, že L znamená skupinu vzorca L1 a M predstavuje 1,4-fenyl-skupinu a
d) G nepredstavuje vodík, keď L predstavuje skupinu vzorca Ľ a A predstavuje skupinu vzorca A3 alebo A4 ako tiež ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
Prívlastkom „nižší“ sa v tomto opise a nárokoch označujú priame a rozvetvené skupiny obsahujúce 1 až 6, prednostne 1 až 4 atómy uhlíka. Ako príklad nižšej alkylskupiny je teda možné uviesť metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu, n-, sek.- alebo terc, butylskupinu a hexylskupinu. Ako príklady nižšej alkoxyskupiny je možné uviesť metoxyskupinu a etoxyskupinu a ako príklady nižšej alkanoylskupiny je možné uviesť acetylskupinu a propionylskupinu. Metakryloylskupina je príkladom nižšej alkenoylskupiny a pentenyloxyskupina je príkladom nižšej alkenyloxyskupiny.
Ako príklady substituentov fenylskupiny vo význame R1 je možné uviesť halogén a nižšiu alkoxyskupinu. Ako ďalšie príklady skupín R1 je možné uviesť benzylskupinu a cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorej reťazec je prípadne prerušený kyslíkom, ako napríklad tetrahydropyranylskupinu. Ako príklady substituentov benzoylskupiny obsiahnuté v R1 je možné uviesť nižšie alkanoyloxyskupiny, ako je acetoskupina.
Ako príklady prípadne cez nižší alkylén viazaných a prípadne kyslíkom, skupinou NH alebo skupinou NCOO-nižší alkyl prerušených cykloalkylskupín vo význame T' je možné typických vlastností zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú sprvu bezvodé.
Ako príklady fyziologicky vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné uviesť soli s fyziologicky kompatibilnými minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo s organickými kyselinami, ako je kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová, kyselina íumarová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina jantárová alebo kyselina salicylová. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s voľnou karboxyskupinou môžu tiež tvoriť soli s fyziologicky vhodnými bázami. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, amónne soli a alkylamóniové soli, ako napríklad sodné, draselné, vápenaté alebo tetrametylamóniové soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu vyskytovať vo forme obojakých iónov (zwitteriónov).
SK 282058 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú jeden alebo viaceré asymetrické atómy uhlíka sa môžu vyskytovať ako enantioméry, diastereoméry alebo ich zmesi, napríklad ako racemáty.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné rozdeliť do a) skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu L1 a A predstavuje skupinu A1; tieto zlúčeniny sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I-A) kde E1, E2, X, Y, W2, G, M, Q a T majú uvedený význam, najmä, kde M predstavuje 1,4-piperidylénskupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu;
í) skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu L3 a A predstavuje skupinu A1; tieto zlúčeniny sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I-F)
kde E1, E2, X, Y, W1, G, M, Q a T majú uvedený význam;
b) skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu Ľ a A predstavuje skupinu A3; tieto zlúčeniny sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I-B)
kde E1, m, n, D, W1, G, M, Q a T majú uvedený význam;
c) skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu Ľ a A predstavuje skupinu A2; tieto zlúčeniny sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I-C)
kde E1, X, Y, W1, G, M, Q a T majú uvedený význam, najmä, kde Q predstavuje kyslík a T predstavuje hydroxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu;
d) skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu L1 a A predstavuje skupinu A4; tieto zlúčeniny sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I-D)
O G (I-D), kde E1, p, q, W1, G, M, Q a T majú uvedený význam, najmä, kde M predstavuje 1,4-fenylénskupinu, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu;
e) skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu L2 a A predstavuje skupinu A1; tieto zlúčeniny sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I-E)
kde E1, E2, X, Y, G, M, Q a T majú uvedený význam, najmä, kde M predstavuje 1,4-piperidylénskupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu;
g) skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu L4 a A predstavuje skupinu A1; tieto zlúčeniny sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I-G) g'—N g O O * Y o H (I-G) kde E1, E2, X, Y, G, M, Q a T majú uvedený význam, najmä, kde M predstavuje 1,4-fenylénskupinu, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu; a
h) skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu L5; tieto zlúčeniny sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I-H)
kde E1, E2, G, M, Q a T majú uvedený význam, najmä, kde M predstavuje 1,4-piperidylénskupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu.
Ako príklady derivátov kyseliny octovej podľa vynálezu je možné uviesť deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I), kde
L predstavuje skupinu všeobecného vzorca L1
skupinu všeobecného vzorca
SK 282058 Β6
X-Y (A2)
(CHd„ x m; V-(ch2),och2 (CHí)n 7 (A30)
jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje atóm vodíka a zvyšný predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, karboxy-nižšiu alkylskupinu, skupinu PO(O-nižší alkyl)2, C(O)OR‘, OC(O)R’;
R1 predstavuje nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkanoyloxyskupinou, alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná a prípadne viazaná prostredníctvom nižšej alkylénskupiny alebo cykloalkylskupinu, ktorej reťazec je prípadne prerušený atómom kyslíka;
jeden zo zvyškov X a Y predstavuje skupinu CH a druhý skupinu CH alebo atóm dusíka;
m a n znamená číslo od 0 do 5; a t znamená číslo 0 až 3, pričom však súčet m + n má hodnotu od 1 do 5 a každý zo súčtov m +1 a n +1 má hodnotu aspoň 1:
W1 predstavuje skupinu CH2, nižší alkyl-OCOCH, NH, nižší alkyl-N alebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N;
G predstavuje atóm vodíka alebo charakterizujúcu skupinu α-aminokarboxylovej kyseliny;
M má uvedený význam; Q predstavuje atóm kyslíka;
T predstavuje skupinu vzorca OT“ a
T“ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxy-nižšiu alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, ktorá je prípadne viazaná cez nižšiu alkylénskupinu a ktorá je prípadne prerušená kyslíkom;
pričom však
a) T* je odlišný od vodíka, nižšej alkylskupiny a fenyl-nižšej alkylskupiny, pokiaľ
A predstavuje skupinu vzorca (A1)
E1 a E2 predstavuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu,
X, Y, G a Q majú uvedený význam;
W1 predstavuje skupinu vzorca NH, nižší alkyl-N alebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N,
M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine;
b) T“ je odlišný od vodíka, nižšej alkylskupiny, fenyl-skupiny a fenyl-nižšej alkylskupiny, pokiaľ
L predstavuje skupinu vzorca L11
A predstavuje skupinu vzorca A1 , ? ti ŕ-N X-V (A1)
E1 a E2 predstavuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu,
X, Y a Q majú uvedený význam;
R° a G° predstavuje nižšiu alkylskupinu, a
M predstavuje 1,4-fenylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo skupinou vzorca OCHjCOOH alebo OCH2COOnižší alkyl a ako i ich fyziologicky vhodné soli.
Ako prednostné sa dajú označiť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje atóm vodíka a zvyšný predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca C(O)OR' alebo OC(0)OR’ a/alebo kde R1 predstavuje nižšiu alkylskupinu, ako etylskupinu, butylskupinu alebo izobutylskupinu, nižší alkoxynižšiu alkylskupinu, ako metoxyetylskupinu, nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná benzoyloxyskupinou alebo nižšou alkanoyloxyskupinou, ako je benzoyloxymetylskupina, acetoxymetylskupina, acetoxyetylskupina alebo pivaloyloxymetylskupina, alebo fenylskupinu a/alebo kde jeden zo symbolov X a Y predstavuje skupinu CH a zvyšný predstavuje skupinu CH alebo N a/alebo kde W1 predstavuje skupinu NH alebo CH2 a/alebo kde Q predstavuje kyslík alebo metylénskupinu a/alebo kde G predstavuje vodík, nižšiu alkylskupinu, ako metylskupinu alebo etylskupinu, nižšiu alkoxykarbonylaminonižšiu alkylskupinu, ako etoxykarbonylaminopropylskupinu a/alebo kde M predstavuje 1,4-piperidylénskupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine, 1,4-fenylénskupinu alebo 1,4-fenylénskupinu, ktorá je substituovaná skupinou vzorca OCH2COO-nižší alkyl, ako metoxykarbonylmetoxyskupinou a/alebo kde T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, izobutoxyskupina, terc.butoxyskupina alebo hexoxyskupina, nižšiu alkoxy-nižšiu alkoxyskupinu, ako je metoxyetoxyskupina, nižšiu alkenyloxyskupinu, ktorá je substituovaná skupinou vzorca COO-nižší alkyl, ako je 2-izobutoxykarbonyl-2-pentenyloxyskupina, nižšiu alkoxyskupinu, ktorá je substituována skupinou vzorca nižší alkyl-COO, ako je pivaloyloxymetoxyskupina, nižšiu alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná skupinou vzorca nižší alkyl-O-COO, ako je 1-izopropoxykarbonyloxyetoxyskupina, cykloalkoxyskupinu, ktorej reťazec je prípadne prerušený kyslíkom, ako je tetrahydropyranyloxyskupina, pyridylskupinu viazanú cez nižšiu alkylénoxy-skupinu, ako je 3- alebo 4-pyridylmetoxyskupina alebo cykloalkylskupinu, ktorá je viazaná cez nižšiu alkylénoxyskupinu a ktorá je prípadne prerušená skupinou vzorca NCOO-nižší alkyl, ako je l-terc.butoxykarbonyl-3 alebo 4-piperidylmetoxyskupina.
Ako príklady takých zlúčenín je možné uviesť zlúčeniny zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
etylester (S)-4-[2-[4-[imino-2-(metoxyetoxykarbonylamino)metyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny,
SK 282058 Β6 tetrahydropyran-4-ylester (S)-4-[2-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[ammoetoxykarbonyloxíminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (S)-4-[2-[4-(iminofenoxykarbonylaminometyl)benzoylaminojpropionyl] fenoxyoctovej kyseliny, 2-metoxyetylester (S)-4-[2-[4-[imino-(2-metoxyetoxykarbonylamino)metyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (Z)-(S)-4-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylaminojpropionyl] fenoxyoctovej kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, izopropylester [l-[4-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, izopropylester (RS)-[ 1 -[4-[4-(izobutoxykarbonylaminoiminometyl)fenyI]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny a najmä etylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny; ako i zo súboru zahŕňajúceho:
(R/S)-1 -izopropoxykarbonyloxyetylester (Z)-(S)-[1 -[2-[4-( -aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidín-4-yloxy] octovej kyseliny, pyridin-3-ylmetylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny, pyridín-4-ylmetylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny, terc.butylester (E) alebo (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl)piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-l-karboxylovej kyseliny, etylester (R)-[ 1 -[4-[4-(benzoyloxymetoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny, etylester (R)-[ 1 -[4-[4-(iminopivaloyloxymetoxykarbonylaminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidm-4-yloxyjoctovej kyseliny, terc.butylester (E)- alebo (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-l -karboxylovej kyseliny, etylester (S)-[4-[2-[4-[(2-acetoxyetoxykarbonylimino)aminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, a acetoxymetylester (S)-4-[2-(4-etoxykarbonyImetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoylmetoxy]piperidin-1 -karboxylovej kyseliny.
Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa dajú ďalej uviesť:
cyklopropylmetylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, cyklohexylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyljfenoxyoctovej kyseliny, (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctovou kyselinu, etylester (2S/3R)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-hydroxybutyryl]fenoxyoctovej kyseliny,
2-metoxyetylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, etylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-acetoxypropionyljfenoxyoctovej kyseliny, etylester (R,S)-4-[2-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]-3-metylsulfanylpropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (S)-4-[2-[4-(dietoxyfosforylaminoiminometyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-etoxykarbonyloxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(anúnoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-izopropoxykarbonylmetoxypiperidin-1 -yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-aminobenzoovej kyseliny, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-izopropoxykarbonylmetoxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]fenylester furán-2-karboxylovej kyseliny, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino] -3 -(4-izopropoxykarbonylmetoxypiperidin-1 -yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoovej kyseliny, tetrahydropyran-4-ylester (S)-1 -[2-(5-aminoiminometylpyridín-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, a izopropylester (S)-1 -[2-(5-aminometylpyridín-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny.
Deriváty kyseliny octovej podľa vynálezu je možné vyrobiť tak, že sa
a) v zlúčenine všeobecného vzorca (II)
kde L° predstavuje skupinu vzorca L10, L20, L30, L40 alebo
L50
T (L·20)
G
kde A° predstavuje skupinu A obsahujúcu chránenú aminoskupinu alebo chránenú amidinoskupinu a A, W1, W2, G, M, Q a T majú uvedený význam a A01 predstavuje chránenú amidinoskupinu, rozštiepi chránená aminoskupina alebo chránená amidinoskupina, alebo sa
b) v zlúčenine všeobecného vzorca (III)
O
(III), kde L10c predstavuje skupinu vzorca L101, L20', L301, L401 alebo L501
G (L201)
(L301) >
401)
kde A100 predstavuje skupinu A obsahujúcu voľnú amidinoskupinu a A, W1, W2 G, M, Q a T majú uvedený význam, alebo v jej soli, premení voľná amidinoskupina na amidinoskupinu substituovanú skupinou E1 alebo E2; alebo sa
c) v zlúčenine všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde L11 predstavuje skupinu vzorca L1, L112, Ľ13, L114 alebo Ľ15
kde X, Y, W1, W2, G, M, Q a T majú uvedený význam, premení kyanoskupina obsiahnutá v skupine vzorca L11 na amidinoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou E1 alebo E2; alebo sa
d) amín všeobecného vzorca (V)
R2 O O g (V), kde R2 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu a G, M, Q a T majú uvedený význam, nechá reagovať s kyselinou všeobecného vzorca A-COOH kde A má uvedený význam, alebo jej funkčným derivátom; a
e) prípadne sa reaktívna skupina obsiahnutá v zlúčenine všeobecného vzorca (I) funkčne obmení a
f) prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na svoju fyziologicky vhodnú soľ alebo sa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) premení na zodpovedajúcu voľnú kyselinu alebo bázu.
Ako príklady štiepateľných chránených aminoskupín alebo amidinoskupin A° v zlúčeninách všeobecného vzorca (Π) je možné uviesť skupiny vzorca NH-Boc a NH-Z, prípadne C(NH)NH-Boc, C(N-Boc)N(Boc)2, C(N-Boc)-NH-Boc a C(NH)NH-Z. Aminoskupiny a amidinoskupiny, ktoré sú chránené skupinou Boe je možné štiepiť napríklad pomocou kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo kyselina trifluóroctová, prípadne v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote až do 40 °C, prednostne pri teplote miestnosti. Hydroxyskupina obsiahnutá v skupine A“ môže byť tiež chránená tri(nižší alkyl)silanylskupinou, ako napríklad terc.butyldimetylsilanylskupinou. Také skupiny sa štiepia pomocou tetrabutylamóniumfluoridu v éteri, ako je dietyléter a/alebo tetrahydrofurán, pri teplote až do 40 °C, prednostne pri teplote miestnosti. Reakcia b), t. j. reakcia voľnej amidinoskupiny obsiahnutej v zlúčenine všeobecného vzorca (III) alebo jej soli, napríklad trifluóracetáte, ktorou sa táto voľná amidinoskupina premieňa na amidinoskupinu substituovanú skupinou E* alebo E2, sa môže vykonávať v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, prípadne v prítomnosti bázy, ako je hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan sodný, pričom ako reakčné činidlo sa používa zlúčenina vzorca R'OC(O)C1 alebo ClP(O)(O-nižší alkyl)*
Pri reakcii, ktorou sa kyanoskupina premieňa na amidinoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou E1 alebo E2, podľa variantu postupu c), sa môže nitril všeobecného vzorca (IV) v pyridíne a trietylamíne nechať reagovať so sírovodíkom a získaná zlúčenina, ktorá je substituovaná tiokarbamoylskupinou [H2NC(S)-j, sa potom metyluje, napríklad v acetóne, pôsobením metyljodidu pri teplote varu, za vzniku metyltioformimidoylsubstituovanej zlúčeniny, (t. j. zlúčeniny substituovanej skupinou vzorca HN=C(SCH3). Reakciou naposledy uvedenej zlúčeniny so
SK 282058 Β6 zlúčeninou všeobecného vzorca E-NH2, kde E predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu alebo s jej adičnou soľou s kyselinou, ako hydrochloridom alebo acetátom, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo metanol, pri zahrievaní, účelne až na teplotu varu reakčnej zmesi, sa získa zodpovedajúci amidín všeobecného vzorca (I). Pri reakcii nitrilu všeobecného vzorca (IV) s hydroxylamínhydrochloridom v rozpúšťadle, ako je metanol alebo dimetylsulfoxid, v prítomnosti bázy, ako je metoxid sodný alebo trietylamín, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde A (v skupine L) obsahuje hydroxylovanú amidinoskupinu.
Reakcia d) sa môže vykonávať účelne pri použití soli, napríklad hydrochloridu, amínu všeobecného vzorca (V) v prítomnosti bázy, ako je pyridín, v rozpúšťadle, ako je éter, pri teplote až do 40 °C, prednostne pri teplote miestnosti. Terc.butoxykarbonylskupina COOT1 obsiahnutá v esteri všeobecného vzorca (I) získanom podľa niektorej z variant postupu a) až d), sa môže rozštiepiť za vzniku karboxyskupiny pomocou kyseliny, napríklad kyseliny mravčej.
Ako funkčné obmeny reaktívnych skupín podľa variantu postupu e) je možné uviesť:
1) štiepenie nižších alkoxykarbonylových skupín, ako napríklad skupín vzorca COOT1,
2) štiepenie éterových skupín obsiahnutých napríklad v skupine vzorca G (v skupine L),
3) premenenie nesubstituovanej amidinoskupiny (E1 = = E2 = vodík) obsiahnutej v skupine A1 (v skupine L) alebo L5 na substituovanú amidinoskupinu,
4) premenenie nesubstituovanej hydroxyskupiny (jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje hydroxyskupinu a druhý vodík) obsiahnutej v skupine A1 (v skupine L) alebo L5 na skupinu vzorca R‘OC(O)O.
Uvedené obmeny je možné vykonávať známymi postupmi. Tak napríklad Štepenie 1) je možné vykonávať v rozpúšťadle, ako je vodný nižší alkanol, napríklad vodný metanol alebo etanol, pri použití bázy, ako je hydroxid sodný: štiepenie éterových skupín 2), ako terc.butoxyskupiny, sa môže vykonávať v dichlórmetáne pomocou kyseliny trifluóroctovej; reakcie 3) a 4) sa môžu vykonávať v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného alebo uhličitanu sodného pomocou zlúčeniny vzorca R*OC(O)C1, alebo v dimetylfonnamide v prítomnosti trietylamínu pomocou zlúčeniny vzorca R'OC(O)O-p-NO2C6Hs.
Ďalšie obmeny, ako je esterifikácia karboxyskupiny v kyseline všeobecného vzorca (I) (T predstavuje hydroxyskupinu), esterifikácia hydroxyskupiny obsiahnutej v skupine G (v skupine L) na aminobenzoyloxyskupinu, furoyloxyskupinu, acetoxyskupinu alebo acetoxybenzoyloxyskupinu, odštepovanie hydroxyskupiny z hydroxylovanej amidínoskupiny obsiahnutej v skupine A (v skupine L) a premeňovanie skupiny O=C=, ktorá nie je viazaná amidovo a ktorá je obsiahnutá v skupine L a/alebo medziskupinou L a M, na skupinu vzorca HON=C= sa môžu uskutočňovať známymi spôsoby, ktoré sú podrobne opísané v nasledujúcich príkladoch rozpracovania.
Hydroxylovanú amidinoskupina obsiahnutá v skupine A (v skupine L) sa môže v acetóne premeniť pôsobením kyseliny mravčej pri zahrievaní alebo v prítomnosti metylmorfolínu v dichlórmetáne, pôsobením trifosgénu za chladenia, na (5,5-dimetyl- alebo 5-oxo)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu. Premieňanie amidinoskupiny obsiahnutej v skupine A (v skupine L) na amidinoskupinu substituovanú zvyškom vzorca -C(O)SR’ sa môže vykonávať v dichlórmetáne v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného pôsobením zodpovedajúceho chlórtioformiátu vzorca
C1C(O)SR’.
N-nesubstituovanú skupinu A3 alebo A4 (kde E1 predstavuje atóm vodíka) obsiahnutou v skupine vzorca L je možné najprv pôsobením akrylonitrilu v etanole premeniť na zodpovedajúcu skupinu A3 alebo A4, ktorá je N-substituovaná 2-kyanoetylskupinou (t. j. E1 predstavuje 2-kyanoetylskupinu), potom sa táto skupina A3 alebo A4 premení v dichlórmetáne pôsobením m-chlórbenzoovcj kyseliny na zodpovedajúcu N-hydroxysubstituovanú skupinu A3 alebo A4 (t. j. E1 predstavuje hydroxyskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné vyrobiť známymi spôsobmi. Tak je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde L predstavuje skupinu L10 obsahujúcu dusík a Q predstavuje kyslík, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (II-A) n4 o o 'vKMA, o G (II-A), kde A°, G, M a T majú uvedený význam a R2 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca (VI)
R2 O γΜ
G(VI), kde W predstavuje chrániacu skupinu, ako skupinu Boe a R2, G a M majú uvedený význam, cez zlúčeniny všeobecného vzorca (V-A).
R2 O®
W-T
G(V-A)
Reakcia zlúčeniny vzorca (VI), ktorá vedie k zlúčeninám vzorca (V-A), sa môže vykonávať pomocou bromidu vzorca BrCH2C(O)T v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Odštiepením chrániacej skupiny W v zlúčenine všeobecného vzorca (V-A) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V). Táto zlúčenina alebo jej adičná soľ s kyselinou, napríklad hydrochlorid, sa potom premení pôsobením funkčného derivátu kyseliny všeobecného vzorca A°COOH, napríklad chloridu kyseliny, v prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolín, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, na zlúčeninu všeobecného vzorca (II-A). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde M predstavuje prípadne substituovanú 1,4-fenylénovú skupinu, sú známe, alebo sa dajú vyrábať známymi spôsobmi, napríklad z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (VII)
R2 O w-n^A^och, I ''CCHj G (VII) cez zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-A)
SK 282058 Β6
RJ O
G H‘ (VI-A) , kde R3, R4 a R5 predstavuje nižšiu alkylskupinu.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), ktorou sa získava zlúčenina všeobecného vzorca (VI-A), sa môže vykonávať pomocou bromidu všeobecného vzorca Br-M-OSi(R3,R4,R5) v rozpúštadle, ako je tetrahydrofurán, pri nízkej teplote, napríklad pri -78 °C v prítomnosti n-butyllítia v hexáne.
Po odštiepení silanylskupiny, napríklad v rozpúšťadle, ako je dietyléter, pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofúráne, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V-A), kde M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu, je možné získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca (VIII) s aminom všeobecného vzorca (IX).
G (VIII)
(IX)
Také zlúčeniny všeobecného vzorca (V-A) je možné premeniť cez zlúčeniny všeobecného vzorca (V) na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu.
Nitrily všeobecného vzorca (IV) je napríklad možné získať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (V-A) (po odštiepení chrániacej skupiny W) s chloridom kyseliny všeobecného vzorca (X).
Nitrily všeobecného vzorca (IV), kde M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu, je tiež možné získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca Ľ'-COOH, ktorá je aktivovaná napríklad 2-chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínom a N-metylmorfolínom, s aminom všeobecného vzorca (IX-A).
(IX-A)
Ďalší výrobný postup vedúci k nitrilom všeobecného vzorca (IV) spočíva v reakcii ketónu všeobecného vzorca (XI) s bromidom všeobecného vzorca (XII)
(XII), kde T2 predstavuje nižšiu alkylskupinu a X, Y, G, M a T1 majú uvedený význam. Pri variante tohto postupu sa chlorid kyseliny všeobecného vzorca (X) premieňa cez ester všeobecného vzorca (XI), kde T2 predstavuje terc.butylskupinu, pôsobením bromidu všeobecného vzorca (XII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIII)
a potom sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) odštiepi terc.butoxykarbonylskupina.
Hydrogenáciou nitrilu všeobecného vzorca (IV), kde W1 (v zvyšku L11) predstavuje skupinu NH, N-nižší alkyl alebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N, napríklad v prítomnosti paládia na uhlíku, ako katalyzátora, v zmesi metanolu, vody a kyseliny octovej, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde skupina A (v skupine L) predstavuje skupinu vzorca A01.
Východisková kyseliny všeobecného vzorca Ľ1-COOH, kde skupina L11 je substituovaná kyanoskupinou, je možné získať Sandmeyerovou reakciou so zodpovedajúcou aminosubstituovanou kyselinou. Východiskové kyseliny všeobecného vzorca Ľ’-COOH je možné vyrobiť z 4-kyanosalicylovej kyseliny cez zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)
Podrobné údaje vzťahujúce sa na výrobu určitých východiskových látok a medziproduktov sú navyše uvedené v mnohých z nasledujúcich príkladov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich solváty a ich soli inhibujú ako väzbu fibrinogénu, fibronektínu a Willebrandovho faktora na receptor fibrinogénu krvných doštičiek (glykoproteín Ilb/IIIa), tak ich väzbu a väzbu ďalších adhezívnych proteínov, ako vitronektínu, kolagénu a laminínu na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek. V dôsledku toho tieto zlúčeniny ovplyvňujú tak interakcie bunka-bunka, ako interakcie bunka-matrica. Zabraňujú najmä vzniku trombov z krvných doštičiek a môžu sa preto použiť na profylaxiu alebo liečbu chorôb, ako je trombóza, mozgová mŕtvica, srdcový infarkt, zápaly a artérioskleróza.
Okrem toho majú tieto bunky účinok na nádorové bunky, pretože potláčajú tvorbu metastáz. Preto sa môžu tiež používať ako protinádorové činidlá. Ďalej sa dajú používať na urýchľovanie hojenia rán. Pretože potlačujú tiež odbúravanie kostí, môže sa ďalej používať na liečbu osteoporózy.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu je možné preukázať nasledujúcimi skúškami.
Po orálnej aplikácii zlúčeniny podľa vynálezu sa myšia plazma alebo zriedená myšia plazma (jeden diel) zmieša s humánnou plazmou bohatou na krvné doštičky (humánny PRP, 3 diely). Agregometrom sa meria objem myšej plazmy, ktorý je potrebný na potlačenie ADP-in-dukovanej agregácie krvných doštičiek vo vzniknutej zmesi o 50 %. Tento objem (IC50) sa delí celkovým objemom zmesi a násobí aplikovanou dávkou. V nasledujúcej tabuľke zodpovedajú takto extrapolované hodnoty ID50 takým dávkam skúšanej látky, ktoré sa musia orálne aplikovať, aby sa potlačila ADT-indukovaná ex vivo agregácia krvných doštičiek v humánnom PRP o 50 %.
PtoctaH z príkladu 3 4 9 11 20 32 M 27 28 39
Wso (mg/kg) 5,7 2.1 1,4 3,1 2Λ w 4j OJ 1.0
Produkt s príkladu 30 33 33 33 99 38 40 41 49 »
IDsoCmg/kf) w 0í 0,6 0,6 0,5 3? 0,6 0.2 u M
Produkt z príkladu 51 53 30 33 Ώ 73 80 85
ID50 (mg/kg) 3Í V 0,3 U 2.7 0Í 0,7 0,4
Ako už bolo uvedené, sú predmetom vynálezu tiež liečivá či farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej solvát alebo soľ. Ďalej je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby takých liečiv, ktorého podstata spočíva v tom, že sa jedna alebo viaceré uvedené zlúčeniny premenia, prípadne pri vzájomnom použití jednej alebo viacerých iných terapeuticky účinných látok, na galenickú aplikačnú formu. Tieto liečivá je možné podávať enteriálne, napríklad orálne, vo forme tabliet, lakovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií, alebo rektálne, napríklad vo forme čapíkov. Tiež je možné použiť inhalačné podávanie. Podávanie však môže byť tiež parenterálne a na to sa hodia napríklad injekčné roztoky alebo infúzie.
Pri výrobe tabliet, lakovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa môže účinná látka miešať s farmaceutický inertnými anorganickými alebo organickými excipientmi. Samotné také excipienty sa pri výrobe tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl môže použiť napríklad laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec a kyselina stearová alebo jej soli. Na mäkké želatínové kapsuly sa ako excipienty hodia napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky a polotuhé alebo kvapalné polyoly. Podľa povahy účinnej látky sa však v mäkkých želatínových kapsulách často nemusia používať vôbec žiadne excipienty. Na výrobu roztokov a sirupov sa ako excipienty hodia napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor a glukóza. Na výrobu injekčných roztokov sa ako excipienty hodia napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rastlinné oleje. Ako vhodné excipienty na výrobu čapíkov je možné uviesť napríklad prírodné a stužené oleje, vosky, tuky a polokvapalné alebo kvapalné polyoly. Farmaceutické prostriedky môžu okrem toho obsahovať tiež konzervačné činidlá, solubilizačné činidlá, stabilizátory, namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbiace činidlá, aromatizačné činidlá, soli na zmenu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, povlak vytvárajúce činidlá a antioxidanty.
Na potlačovanie alebo prevenciu uvedených chorôb sa môže účinná zložka dávkovať v širokom rozmedzí. Dávkovanie je prirodzene nutné prispôsobiť v každom jednotlivom prípade individuálnym okolnostiam. Ako orientačnú dávku na orálne podávanie je možné všeobecne uviesť dávku v rozmedzí od asi 0,1 do asi 20 mg/kg, prednostne od asi 0,5 do asi 4 mg/kg za deň u dospelých. Uvedenú hornú hranicu je však možné tiež prekročiť, pokiaľ by sa to malo ukázať ako výhodné.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 0,5 g etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl)fenoxyoctovej kyseliny v
2,5 ml dichlórmetáne sa pridá 0,2 ml jódtrimetylsilánu v 2 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zmieša s 30 ml kyseliny chlorovodíkovej v metanole (4N) a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml pyridinu a roztok sa 24 hodín mieša s 275 mg p-amidinobenzoylchloridu. Suspenzia sa odfiltruje na nuči, materský lúh sa odparí a odparok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofiirán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 222 mg hydrochloridu metylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-fenylpropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 Q = +31,1° (c = 1, metanol).
Východisková látka sa môže vyrobiť takto:
a) K roztoku 11,5 g p-bróm-terc.butyldimetylsilylfenolu v 160 ml tetrahydrofuránu sa pri -78 °C pri vylúčení vody pridá 29 ml roztoku terc.butyllitia (1,4 M roztok v pentáne) a zmes sa 15 minút mieša pri -78 °C. Potom sa tento roztok pri -78 °C zmieša s 4 g (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-N-metoxy-N-metyl-3-fenylpropionamidu v 40 ml tetrahydrofuránu, zmes sa í hodinu mieša pri -78 °C a prileje k 300 ml IM kyseliny fosforečnej. Vodná fáza sa extrahuje éterom, éterové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 2,95 g terc.butylesteru (S)-[ 1 -benzyl-2-(4-terc.butyldimetylsilanyloxyfenyl)2-oxoetyl]karbámovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja, [a]20 D = +40,3° (c = 0,8, chloroform).
b) Roztok 2,24 g produktu z odseku a) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti mieša 16 hodín s 0,75 g fluoridu cézneho v 2,5 ml vody a potom sa vzniknutá reakčná zmes odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2:1, ako elučného činidla. Získa sa 2,47 g terc.butylesteru (S)-[l-benzyl-2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]karbámovej kyseliny- [«]20d = +67,0° (c = 0,7, chloroform).
c) Suspenzia 2,44 g produktu z odseku b), 2,39 g etylbróm- acetátu a 2,97 g uhličitanu draselného v 20 ml dimetylformamidu sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Usadenina sa odsaje na nuči a materský lúh sa skoncentruje. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1, ako elučného činidla. Získa sa 7,44 g etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonyl-amino-3fenylpropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = = +40,6° (c = 1, chloroform).
SK 282058 Β6
Príklad 2
Roztok 263 mg etylesteru 4-terc.butoxykarbonylaminoacetylfenoxyoctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa suspenduje v éteri, kryštály sa odsajú na nuči, rozpustia v 5 ml pyridínu a vzniknutý roztok sa 18 hodín mieša s 219 mg amidinobenzoylchloridhydrochloridu. Reakčná zmes sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 35 mg 2-metoxyetylesteru 4-[4-(aminoiminometyljbenzoylaminoacetyl] fenoxyocto vej kyseliny, MS (El): 414 (M+H)+.
Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
a) Suspenzia 476 mg terc.butylesteru (R,S)-2hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etylkarbámovej kyseliny, 287 mg (2-metoxyetyl)chlóracetátu a 260 mg uhličitanu draselného v 13 ml dimetylformamidu sa 2 hodiny mieša pri 50 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 100 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje éterom a éterové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia.
Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Získa sa 349 mg 2-metoxyetylesteru (R,S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-1 -hydroxyetyl)fenoxyoctovej kyseliny, MS (El): 312 (M-57).
b) 316 mg produktu z odseku a) sa oxiduje v 10 ml dichlórmetánu pôsobením 224 mg pyridínchlórchromátu počas 3 hodín pri teplote miestnosti a vzniknutý reakčný roztok sa odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1a potom 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 284 mg 2-metoxyetylesteru 4-terc. butoxykarbonylaminoacetylfenoxyoctovej kyseliny, MS (El): 294 (M-73).
Príklad 3
Roztok 550 mg cyklopropylmetylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu sa mieša 15 minút pri 0 °C s 0,2 ml trimetylsilyljodidu. Potom sa reakčná zmes zmieša s 0,5 ml 4M roztoku chlorovodíka v dioxáne a skoncentruje. Zvyšok sa nechá reagovať podobne ako v príklade 1 s 330 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu. Zvyšok sa chromatograftije na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 313 mg hydrochloridu (1 : 0,4) hydrojodidu (1 : 0,6) cyklopropylmetylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]própionyl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 125 °C. [a]20 D = +56,6° (c = 0,5, dimetylsulfoxid). Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
a) K roztoku 43,05 g p-brómterc.butyldimetylsilylfenolu v 150 ml tetrahydrofiiránu sa pri -78 °C za vylúčenia vody pridá 94 ml roztoku n-butyllítia (1,6M roztok v hexáne) a zmes sa 15 minút mieša pri -78 °C. Potom sa tento roztok v priebehu 30 minút pri -78 °C zmieša s 11,61 g (S)2-terc.butoxykarbonylamino-N-metoxy-N-metylpropionamidu v 150 ml tetrahydrofiiránu, zmes sa 0,5 hodiny mieša pri -78 °C a prileje k 400 ml IM kyseliny fosforečnej. Vodná fáza sa extrahuje éterom, éterové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 17,85 g terc.butylesteru (S)-l-(4-terc.butyldimetylsila nyloxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja, Ŕf = 0,43 (hexán/etylacetát 5 :1).
b) K roztoku 17,85 g produktu z odseku a) v 180 ml éteru sa pridá 47 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (IM roztok v tetrahydrofúráne) a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa extrahuje IM kyselinou fosforečnou, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Získa sa 12,03 g terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny s teplotou topenia 166 až 168 °C, [a]20 D = +24,9° (c = 1, chloroform).
c) 400 mg produktu z odseku b) sa nechá reagovať s cyklopropylmetylbrómacetátom podobným spôsobom, ako podľa príkladu lc). Po chromatografii na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla, sa získa 580 g cyklopropylmetylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, [a]2Co = +12,4° (c = 0,9, chloroform).
Príklad 4
Podobne ako v príklade 3 sa 500 mg cyklohexylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny nechá reagovať s 0,17 ml trimetylsilyljodidu a potom s 320 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 300 mg hydrochloridu (1 : 0,6) hydrojodidu (1 : 0,4) cyklohexylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny [a]20 D = +56,7° (c = 0,55, dimetylsulfoxid). Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
530 mg terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny sa nechá reagovať s 660 mg cyklohexylbrómacetátu spôsobom opísaným v príklade lc). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 735 mg cyklohexylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = = +12,0° (c = 0,5, chloroform).
Príklad 5
680 mg tetrahydropyrán-4-ylesteru (S)-4-(2-terc. butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 3 nechá reagovať s 1,7 ml roztoku trimetylsilyljodidu (IM roztok v dichlórmetáne). Potom sa pridá 438 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofuránvoda, ako elučného činidla. Získa sa 430 mg hydrochloridu (10,8) hydrojodidu (1 : 0,4) tetrahydropyrán-4-ylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiniinometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovcj kyseliny, [a]20 D = +50,3° (c = 1, dimetylsulfoxid).
Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
530 mg terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny sa nechá reagovať s 670 mg 4-tetrahydropyranylbrómacetátu spôsobom opísaným v príklade lc). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 736 mg tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-4(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, [<x]20 D = +11,1° (c = 0,7, chloroform).
Príklad 6
Roztok 120 mg hydrochloridu metylesteru (S)-4-[2[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-fenylpropionyl]fenoxyoctovej kyseliny a 80 mg hydroxidu sodného v 20 ml metanolu a 5 ml vody sa 1 hodinu a 15 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a skoncentruje. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda. Získa sa 60 mg (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino] -3 -fenylpropionyl] fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia nad 200 °C, MS (ISP): 446 (M+H)+.
Príklad 7
800 mg etylesteru 4-[(S)-3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyljfenoxyoctovej kyseliny sa nechá reagovať s 450 mg trimetylsilyljodidu a 497 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 540 mg hydrochloridu (1 : 0,5) hydrojodidu (1 : 0,4) etylesteru 4-(S)-2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-terc.butoxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 144 °C. [a]2t>D = = +34,2° (c ” 0,5, dimetylsulfoxid).
Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
a) Suspenzia 10 g dicyklohexylamóniovej soli N-terc.-butoxykarbonyl-O-terc.butyl-L-serínu v 100 ml tetrahydrofuránu sa mieša 21 hodín pri teplote miestnosti s 5,5 ml N-metylmorfolfnu, 10,3 g HBTU a 2,2 g N,O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu a vzniknutá zmes sa skoncentruje. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Získa sa 6,02 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-1 -(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)etylkarbámovej kyseliny, M2°d = +18,6° (c = 0,65, chloroform).
b) Roztok 3,7 g produktu z odseku a) sa podobným spôsobom ako podľa príkladu 3a) nechá reagovať s 7,82 g p-bróm-terc.butyldimetylsilylfenolu a 26 ml roztoku terc.butyllítia (1,4M roztok v pentánc). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 3,58 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(4-terc.butyldimctylsilanyloxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny, fal20n = = +28,3° (c = 0,6, chloroform).
c) Z 2,5 g produktu z odseku b) sa spôsobom opísaným v príklade lb) odštiepi pomocou 840 mg fluoridu cézneho silylová chrániaca skupina. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny, [a]20 D = +41,5° (c = 1, chloroform).
d) 1 g produktu z odseku c) sa nechá reagovať s 0,5 ml etylbrómacetátu a 1,23 g uhličitanu draselného spôsobom opísaným v príklade lc). Surový produkt sa chromatografiije na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 :1, ako elučného činidla. Získa sa 1,19 g etylesteru 4-[(S)-3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyljfenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = +27,3° (c = 0,8, chloroform).
Príklad 8
Podobne ako v príklade 3 sa nechá reagovať 778 mg etylesteru (S)-4-[2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny s 0,28 ml trimetylsilyljodidu a 450 mg p-amidinobenzoylchloridu. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydroíurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 272 mg hydrochloridu (1 : 0,3) hydrojodidu (1 : 0,3) etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, s teplotou topenia 129 °C, [a]20 D = +20,0° (c = 0,6, dimetylsulfoxid).
Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
a) 3,5 g terc.butylesteru (S)-l-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-2-(4-metoxyfenyl)etylkarbámovej kyseliny sa nechá reagovať s 8,9 g p-bróm-terc.butyldimetylsilylfenolu a roztoku 22,2 ml terc.butyllítia (1,4 M v pentáne) postupom opísaným v príklade 3a. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1, ako elučného činidla. Získa sa 3,66 g terc.butylesteru (S)-1 -[4-(terc.butyldimetylsilanyloxy)benzoyl]-2-(4-metoxyfenyl)etylkarbámovej kyseliny, [<x]20 D = = +23,8° (c = 0,5, chloroform).
b) Roztok 2,5 g produktu z odseku a) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 3 b) kvôli odštepeniu chrániacej skupiny, Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 a 2 :1, ako elučného činidla, sa získa 1,42 g terc.butylesteru (S)l-(4-hydroxy-benzoyl)-2(4-metoxyfenyl)etylkarbámovej kyseliny s teplotou topenia 133 až 135 °C, [a]20 D = +47,3° (c = 0,9, chloroform).
c) 1,0 g zlúčeniny z odseku b) sa nechá reagovať s etylbrómacetátom spôsobom opísaným v odseku lc). Surový produkt sa chromatografiije na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,21 g etylesteru (S)-4-[2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 95 až 97 °C, [a]20 D = +22,6° (c = 0,5, chloroform).
Príklad 9
Roztok 300 mg hydrochloridu (1 : 0,5) hydrojodidu (1 : 0,4) etylesteru (S)-4-[2-[4-aminoiminometyl)benzoylamino]-3-terc.butoxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny v 3 ml dichlórmetánu sa zmieša s 1 ml kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi chloroformu, etanolu a vody v pomere 60 : 30 : 5, ako elučného činidla. Získa sa 100 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, Í“J2°d = +52,0° (c = 0,3, dimetylsulfoxid).
Príklad 10
Roztok 260 mg etylesteru (S)-4-[4-terc.butoxykarbonylaminometylbenzoylamino)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny v 3 ml dichlórmetánu a 1,5 ml trifluóroctovej kyseliny sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa roztok skoncentruje. Zvyšok zodpovedá 260 mg etylesteru (S)-4-[2-(4-aminometylbenzoylamino)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = +43,0° (c = 0,3, dimetylsulfoxid). Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
SK 282058 Β6
a) 530 mg terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny sa nechá reagovať s etylbrómacetátom spôsobom opísaným v príklade lc). Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 5 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 582 mg etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = -1,8° (c = 0,5, etanol).
b) Deprotekciou 620 mg produktu z odseku a) spôsobom opísaným v príklade 3 sa získa hydrochlorid etylesteru (S)-4-(2-aminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia na ďalšiu reakciu. Roztok 443 mg 4-terc.butoxykarbonylaminometylbenzoovej kyseliny a 0,43 ml N-metylmorfolínu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C zmieša s 800 mg HBTU. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C. Potom sa k nej pridá 0,3 ml N-metylmorfolínu a uvedeného etylesteru (S)-4-(2-aminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny rozpusteného v 6 ml tetrahydrofiiránu. Zmes sa mieša 3,5 hodiny pri teplote miestnosti a roztok sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1:1. Získa sa 463 mg etylesteru (S)-4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminometylbenzoylamino)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = +50,0° (c = 0,5, chloroform).
Príklad 11
Roztok 630 mg hydrochloridu (1 : 0,3) hydrojodidu (1 : 0,3) etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny (z príkladu 8) a 330 mg hydroxidu sodného v 15 ml vody a 30 ml etanolu sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofúrán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 32 mg (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny. Mikroanalýza: vypočítané C 65,68, H 5,30, N 8,84; nájdené: C 65,77, H 5,12, N 8,73.
Referenčný príklad 12
Roztok 1 g etylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]-3-metylbutyryl]fenoxyoctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 789 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino)-3-metylbutyryl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 202 °C, [a]20 D = +95,5° (c = 1, dimetylsulfoxid). Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Spôsobom opísaným v príklade 3a) sa nechá reagovať
2,6 g (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-N-metoxy-N,3-dimetylbutyramidu s 8,6 g p-brómterc.butyldimetylsilylfenolu. Surový produkt sa chromatografuje na 200 g silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 95 : 5, ako elučného činidla. Získa sa 3,0 g terc.butylesteru (S)-l-(4-terc.butyldimetylsilanyloxybenzoyl)-2-metylpropylkarbámovej kyseliny, [α]2% = +83,0° (c = 0,5, chloroform).
b) Deprotekciou 3,0 g produktu z odseku a) sa spôsobom opísaným v príklade 3b) získa 1,88 g terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)-2-metylpropylkarbámovej kyseliny, [a]20 D ~ +107,9° (c = 0,7, chloroform).
c) 1,88 g produktu z odseku b) sa nechá reagovať s etylbrómacetátom spôsobom opísaným v príklade lc). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 5:1. Získa sa 2,02 g etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-3-metylbutyryl)fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = +86,1° (c = 1, chloroform).
d) K suspenzii Ί g 4-amidinobenzoovej kyseliny v 120 ml dioxánu a 88 ml IN roztoku hydroxidu sodného sa pri 0 °C pridá 13,96 g di-terc.butyldikarbonátu v 70 ml dioxánu. Zmes sa potom mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Usadenina sa odfiltruje na nuči. Materský lúh sa extrahuje dvakrát 100 ml éteru a pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej sa pH extraktu nastaví na 6. Potom sa extrakt odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofúrán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 4,2 g N-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovej kyseliny s teplotou topenia nad 200 °C.
e) K roztoku 1,14 g etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminmo-3-metylbutyryl)fenoxyoctovej kyseliny v 10 ml bezvodého dichlórmetánu sa pri 0 °C pridá 410 μΐ trimetylsilyljodidu. Zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C. Vzniknutý žltý roztok sa zmieša s 1,5 ml kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (4N). Potom sa zo zmesi odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa zmieša s 793 mg N-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovej kyseliny, 1,0 ml trietylamínu a 1,33 g HBTU a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa skoncentruje a zvyšok sa chromatograíuje na silikagéli. Získa sa 1,07 g etylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]-3-metylbutyryl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 526 (M+H)+.
Príklad 13
Podobne ako v príklade 12 sa z 250 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaniinoinúnometyl)benzoylamino]-3-[4-(2-metoxyetoxy)fenyl]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, po chromatografii na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla získa 66 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino] -3 -[4-(2-metoxyetoxy)fenyl]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 548 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 2,2 g terc.butylesteru (S)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-(metoxymetylkarbamoyl)etylkarbámovej kyseliny sa nechá reagovať s 2,5 g 2-chlóretylmetyléteru v 10 ml toluénu a 10 ml 50 % hydroxidu sodného v prítomnosti 50 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v podmienkach fázového prenosu počas 1 hodiny. Vodná fáza sa extrahuje éterom, spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia a skoncentrujú. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli. Získa sa 1,11 g terc.butylesteru (S)-2-[4(2-metoxyetoxy)fenyll-1 -(metoxymetylkarbamoyl)etylkarbámovej kyseliny, [a] o =+17,6° (c = 1, chloroform).
b) 1 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa nechá reagovať spôsobom opísaným v príklade 3a). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla. Získa sa 326 mg tcrc.butylesteru (S)-l-[4-(terc.butyldimetylsilanyloxy)benzoyl]-2-[4-(2-metoxyetoxy)fenyl]etylkarbámovej kyseliny, MS (ISP): 530 (M+H)T
c) 310 mg produktu zo stupňa b) sa spracuje postupom opísaným v príklade 3b). Získaný produkt sa alkyluje spôsobom opísaným v príklade lc). Po chromatografii surového produktu na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 : 1, ako elučného činidla, sa získa 273 mg etylesteru (S)-4-[2-terc.butoxykarbonylamino-3-[4-(2-metoxyetoxy)fenyljpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 502 (M+H)+.
d) 250 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 12e). Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla, sa získa 267 mg etylesteru (S)-4[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]3-[4-(2-metoxyetoxy)fenyl]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 648 (M+H)+.
Referenčný príklad 14
Roztok 400 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-metylbutyryl)fenoxyoctovej kyseliny (z príkladu 12) v 65 ml etanolu a 17 ml vody sa zmieša s 200 mg hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, okyslí 7 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 287 mg hydrochloridu (1 : 0,4) (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-metylbutyryl1fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 398 (M+H)+.
Príklad 15
K suspenzii 250 mg trifluóracetátu etylesteru (S)4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylaniino] -3 -hydroxypropionyljfenoxyoctovej kyseliny v 4 ml dichlórmetánu a 4 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného sa pridá 66 mg 2-metoxyetylchlórformiátu. Získaná zmes sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom, dichlórmetánové fázy sa premyjú vodou, vysušia a skoncentrujú. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 55 mg etylesteru (S)-4-[3-hydroxy-2-[4-[imino-(2-metoxyetoxykarbonylamino)metyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 516 (M+H)+.
Príklad 16
Roztok 200 mg terc.butylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-[4-terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylaminopropionyljfenoxyoctovej kyseliny v 2 ml dichlórmetánu a 1 ml trifluóroctovej kyseliny sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa suspenduje v metanole, odstriedi a premyje éterom. Získa sa 41 mg trifluóracetátu (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISN): 384 (M-H)’.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 1,35 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny sa nechá reagovať s terc.butylbrómacetátom spôsobom opísaným v príklade lc). Získa sa 417 mg terc.butylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-3-terc.butoxypropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, (ISN): 450 (M-H)’.
b) 400 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa nechá reagovať spôsobom opísaným v príklade 12a) s N-terc.-butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovou kyselinou. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 :1, ako elučného činidla sa získa 230 mg terc.butylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISN): 596 (M-H)'.
Príklad 17
100 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny (z príkladu 9) sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s 54 μί izobutylchlórformiátu. Po chromatografii pri použití etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa 65 mg etylesteru (S)-4-[3-hydroxy-2-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = +47,0° (c = 0,7, dimetylsulfoxid).
Príklad 18
170 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoyl amino] -3-metoxypropionyl] fenoxyoctovej kyseliny sa nechá reagovať s kyselinou trifluóroctovou spôsobom opísaným v príklade 12. Zvyšok sa prekryštalizuje z éteru a získa sa 124 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-metoxypropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 428 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 1,18 g (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-N,3-diinetoxy-N-metylpropiónamidu sa spôsobom opísaným v príklade 3a) nechá reagovať s p-bróm-terc.butyldímetylsilylfenolom. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 8:1, ako elučného činidla, sa získa 872 mg terc.butylesteru (S)-l-[4-(terc.butyldimetylsilynaloxy)benzoyl]-2-metoxyetylkarbámovej kyseliny, MS (ISP): 410 (M+H)+.
b) Spôsobom opísaným v príklade 3b) sa z 850 mg zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa odštiepi silylová chrániaca skupina. Získaný produkt sa spôsobom opísaným v príklade lc) alkyluje, čím sa získa 546 mg etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-3-metoxypropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, MS (El): 308 (M-73).
c) 530 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa nechá reagovať s N-terc.butoxykarbonyl-4-amídinobenzoovou kyselinou spôsobom opísaným v príklade 12e. Po chromatografii na silikagéli pri použití hexánu a etylacetátu 1 : 2 sa získa 170 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]-3-metoxypropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Príklad 19
510 mg (S)-sek.butylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 12. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 280 mg trifluóracetátu (S)-sek.butylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 85 až 87 °C, [a]20 D = +55,7° (c = 0,3, dimetylsulfoxid).
Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
a) 790 mg terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny sa nechá reagovať s (S)-sek.butylesterom brómoctovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade lc. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 780 mg (S)-sek.butylesteru (S)-4-(3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylamino
SK 282058 Β6 propionyl)fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = +35,3 (c = 0,45, chloroform).
b) 720 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa nechá reagovať s 510 mg N-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 12e). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 a 2 :1, ako elučného činidla. Získa sa 570 mg (S)-sek.butylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = = +51,3° (c = 1, chloroform).
Príklad 20
650 mg etylesteru (3S,3R)-4-[3-terc.butoxy-2[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino)butyryl]fenoxyoctovej kyseliny sa nechá reagovať spôsobom opísaným v príklade 12. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 350 mg trifluóracetátu etylesteru (2S,3R)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino] -3 -hydroxybutyryl)fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 95 až 97 °C, [a]20 D = +98,8° (c = 0,4, dimetylsulfoxid).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 15 g terc.butylesteru (lS,2R)-2-terc.butoxy-l-karboxypropylkarbámovej kyseliny sa spracuje podobne ako v príklade 7a). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1a 3:1, ako elučného činidla. Získa 11,19 g terc.butylesteru (1 S,2R)-2-terc.butoxy-1 -(metoxymetylkarbamoyl)propylkarbámovej kyseliny, [a]20 D=+30,0° (c = 0,7, chloroform).
b) 17 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa spôsobom opísaným v príklade 3a) nechá reagovať s p-bróm-terc.-butyldimetylsilylfenolom. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 9 : 1 sa získa 4,76 g terc.butylesteru (1 S,2R)-2-terc.butoxy-1 -[4-(terc.butyldimetylsilanyloxy)benzoyl]propylkarbámovej kyseliny, [α]2% = +61,0° (c = 0,3, chloroform).
c) Z 4,74 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa spôsobom opísaným v príklade 3 b) odštiepi chrániaca silylová skupina a produkt sa alkyluje postupom podľa príkladu lc). Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 5 : 1, ako elučného činidla sa získa 3,34 g etylesteru (2S,3R)-4-(3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminobutyryl)fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D = +71,0° (c = 0,3, chloroform).
d) 1,09 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa spôsobom opísaným v príklade 12e) nechá reagovať s N-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovou kyselinou. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 : 1 a 1 : 1, ako elučného činidla, sa získa 660 mg etylesteru (2S,3R)4-[3-terc.butoxy-2-[4-(terc.butoxykarbonylaniinoiminometyl)benzoylamino]butyryl]fenoxyoctovej kyseliny, [a]20 D =+126,0° (c = 0,3, chloroform).
Príklad 21
Deprotekcia 2 g 2-metoxyetylesteru (S)-4-[2-[4-terc.butoxykarbonylaminoimínometyl)benzoylamino]-3-terc.butoxypropionyljfenoxyoctovej kyseliny sa vykoná spôsobom opísaným v príklade 12. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 600 mg trifluóracetátu 2-metoxyetylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fe noxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 174 °C, [a]20 D = = +51,6° (c = 0,5, dimetylsulfoxid).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 1,64 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade lc) podrobí alkylačnej reakcii s 2-metoxyetylbrómacetátom. Po chromatografii na silikagéli sa získa 1,58 g etylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (1SP): 454 (M+H)+.
b) 1,55 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa spôsobom opísaným v príklade 12e) nechá reagovať s N-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovou kyselinou. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 :1 a 1:1, ako elučného činidla, sa získa 2,0 g 2-metoxyetylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)bezoylamino]-3-terc.butoxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 600 (M+H)+.
Príklad 22
4,7 g 2-metoxyetylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 12. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 1,67 g 2-metoxyetylesteru (S)-4-[2[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, [u]20 D = +60,0° (c = 0,4, dimetylsulfoxid).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 3,98 g terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade lc) nechá reagovať s 3,25 g 2-metoxyetylbrómacetátu. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 : 1, ako elučného činidla, sa získa 3,31 g 2-metoxyetylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonyl aminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, Rf = 0,29 (hexán/etylacetát 1:1).
b) 3,3 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa spracuje postupom opísaným v príklade 12e). Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla sa získa 4,76 g 2-metoxyetylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiimnometyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Príklad 23
199 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s etylchlórformiátom. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla sa získa 137 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 470 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 530 mg terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)etylkarbámovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade lc) nechá reagovať s etylbrómacetátom. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 5:1, ako elučného činidla sa získa 582 mg etylesteru (S)-4-(2
-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, [α]20ο = -1,8° (c = 0,5, etanol).
b) 702 mg produktu zo stupňa a) sa nechá reagovať s N-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovou kyselinou, potom sa vykoná deprotekcia spôsobom opísaným v príklade 12. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 487 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoimmometyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 180 °C, [a]2C D ~ +54,2° (c = 0,6, dimetylsulfoxid).
Príklad 24
Podobne ako v príklade 12 sa v 1 g etylesteru (E,Z)-(S)-4-[3-acetoxy-2-[4-[diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminometyl]benzoylainino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny odštiepia chrániace skupiny. Po prekryštalizovaní z éteru sa získa 760 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-acetoxypropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 456 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Roztok 440 mg etylesteru 4-[(S)-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyljfenoxyoctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu sa mieša 3 hodiny s 0,28 ml trimetylsilyljodidu pri teplote miestnosti. Potom sa roztok zmieša s 1 ml kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (asi 4M) a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa zmieša s 464 mg (E,Z)-4-(triterc.butoxykarbonylamidino)benzoovej kyseliny, 253 mg N-metylmorfolínu a 379 mg HBTU a zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu 1:1, ako elučného činidla. Získa sa 320 mg etylesteru (E,Z)(S)-4-[2-[4-[(diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminometyl]benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 714 (M+H)+.
b) 1,42 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa acetyluje reakciou s 0,156 ml acetylchloridu v prítomnosti 223 mg trietylamínu v 30 ml éteru počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Zo vzniknutej suspenzie sa na nuči odfiltruje usadenina, materský lúh sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa 1,13 g etylesteru (E,Z)(S)-4-[3-acetoxy-2-[4-[(diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 756 (M+H)+.
Príklad 25 g metylesteru 4-[4-(aminoiminometyl)benzoylarnmoacetyljfenoxyoctovej kyseliny (opísaného v príklade 25 EP 0 381 033) sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s etylchlórformiátom. Po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a tetrahydrofuránu sa získa 810 mg metylesteru 4-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylaminoacetyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 442 (M+H)+.
Príklad 26
Spôsobom opísaným v príklade 12 sa v 400 mg etylesteru (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminometyl]benzoylamino]-3-metylsulfanylpropionyljfenoxyoctovej kyseliny odštiepia chrániace skupiny. Po prekryštalizovaní z éteru sa získa 190 mg trif luóracetátu etylesteru (R,S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoyIamino]-3-metylsulfanylpropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 444 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Suspenzia 713 mg etylesteru (E,Z)-(S)-4-(3-acetoxy-2-[4-[(diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny (z príkladu 24 b) a 140 mg nátriummetántiolátu v 10 ml acetonitrilu sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti. Nerozpustené látky sa odfiltrujú na nuči, materský lúh sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu 2:1, ako elučného činidla. Získa sa 407 mg etylesteru (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminometyl]benzoylamino]-3-metylsulfanylpropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (El): 744 (M+H)+.
Príklad 27
119 mg trifluóracetátu etylesteru (R,S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]-3-metylsulfanylpropionyl]fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s 28 mg etylchlórformiátu. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu 2 : 3, ako elučného činidla sa získa 78 mg etylesteru (R,S)-4-[2-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylaminoJ-3-metylsulfanylpropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (El): 516 (M+H)+.
Príklad 28
511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s 2-metoxyetylchlórformiátom. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu 1 : 2, ako elučného činidla, čím sa získa 280 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[imino-2-(metoxyetoxykarbonylamino)metyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP); 500 (M+H)+.
Príklad 29
Podobne ako v príklade 12 sa v 850 mg terc.butylesteru (S)-4-[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoylmetoxy]piperidin-l-karboxylovej kyseliny odštiepia chrániace skupiny. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 437 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-(2-piperidin-4-yloxyacetylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 393 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Roztok 702 mg etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu sa mieša 15 minút s 0,27 ml trimetylsilyljodidu pri 0 °C. Potom sa roztok zmieša s 1 ml kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (4M) a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu. Roztok 518 mg 1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, 594 mg TPTU a 0,55 ml N-metylmorfolínu v 10 ml dichlórmetánu sa mieša 30 minút pri 0 °C a potom sa zmieša s uvedeným zvyškom. Po 2 hodinách miešaní pri teplote miestnosti sa reakčný roztok skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu 1:1a
SK 282058 Β6 : 2, ako elučného činidla. Ziska sa 873 mg terc.butylesteru (S)-4-[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoylmetoxyjpiperidin-1 -karboxylovej kyseliny, MS (ISP): 493 (M+H)+.
Príklad 30
511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s dietylchlórfosfátom. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichormetánu a etanolu 9:1, ako elučného činidla, čím sa získa 340 mg etylesteru (S)-4[2-[4-(dietoxyfosforylaminoiminometyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 534 (M+H)+.
Príklad 31
Roztok 1 g etylesteru (S)-4-[2-(4-kyanobenzoylamino)propionyljfenoxyoctovej kyseliny v 10 ml pyridínu a 1 ml trietylamínu sa nasýti sírovodíkom a 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom hydrogensíranu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa spracuje s éterom, a tak sa získa 580 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-(tiokarbamoyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny. Uvedená zlúčenina sa odfiltruje na nuči, rozpustí v 65 ml acetónu a 3,3 ml metyljodidu a mieša 3 hodiny pri teplote varu reakčnej zmesi. Roztok sa skoncentruje a zvyšok sa prekryštalizuje z éteru. Získa sa 609 mg hydrojodidu etylesteru (S)-4-[2-[4-( 1 -metyltioformimidoyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny. 314 mg tohto esteru sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a roztok sa zmieša s 110 mg 2-metoxyetylamínu a mieša 64 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa roztok skoncentruje. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 80 mg hydrojodidu etylesteru (R,S)-4-[2-[4-[imino-(2-metoxyetyl)aminometyl]bcnzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 456 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
5,62 g etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny sa kondenzuje s 2,82 g 4-kyanobenzoovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 12e). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 3,67 g etylesteru (S)-4[2-(4kyanobenzoylamino)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (El): 381 (M+H)+.
Príklad 32
Spôsobom opísaným v príklade 3b) sa v 160 mg etylesteru (R,S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimetylsilanyloxyamino)aminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom odštiepi chrániaca skupina. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 70 mg etylesteru (Z)-(R,S)4-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 414 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Roztok 300 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-(l-metyltioformimidoyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny (z príkladu 31) a 175 mg O-terc.butyldimetysilylhydroxylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 3 :2, ako elučného činidla. Získa sa 95 mg etylesteru (R,S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimetylsilanyloxyamino)iminometyljbenzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (El): 528 (M+H)+.
Príklad 33
Spôsobom opísaným v príklade 15 sa nechá reagovať 350 mg hydrochloridu (1 : 0,8) hydrojodidu (1 : 0,4) tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny a 80 mg etylchlórformiátu. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla sa získa 204 mg tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-4-[2-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 526 (M+H)+.
Príklad 34
Spôsobom opísaným v príklade 12 sa spracu je 2,2 g etylesteru (S)-4-[2-(6-terc.butoxykarbonylaminometylpyridin-3-ylkarbonylamino)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa 863 mg etylesteru (S)-4-[2-(6-aminometylpyridin-3-ylkarbonylamino)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 386 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
1,97 g nechráneného etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny sa podrobí kondenzačnej reakcii s 1,7 g 6-terc.butoxykarbonylaminometylpyridín-3-karboxylovej kyseliny v prítomnosti 2 g TPTU a 1,25 g N-metylmorfolínu spôsobom opísaným v príklade 12e). Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla, sa získa 2,28 g etylesteru (S)-4-[2-(6-terc.butoxykarbonylaminometylpyridin-3-ylkarbonylamino)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Príklad 35 mg etylesteru (Z)-(R,S)-4-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny a 25 mg etylchlórformiátu sa nechá reagovať spôsobom opísaným v príklade 15. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 57 mg etylesteru (Z)(R,S)-4-[2-[4-[aminoetoxykarbonyloximinometyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Príklad 36
500 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl] fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s fenylchlórformiátom. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla sa získa 211 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-(iminofenoxykarbonylaminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 518 (M+H)+.
SK 282058 BŔ
Príklad 37
Spôsobom opísaným v príklade 15 sa nechá reagovať 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny s 4-metoxyfenylchlórformiátom. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla sa získa 145 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[imino-(4-metoxyfenoxykarbonylamino)metyl]benzoylamino] propionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 548 (M+H)+.
Príklad 38
K roztoku 102 mg tetrahydro-2H-pyran-4-olu a 101 mg 4-metoxymorfolínu v 10 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridá 98 mg trifosgénu v 5 ml dichlórmetánu. Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá k suspenzii 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu a 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného.
Reakčná zmes sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti a spracuje sa postupom opísaným v príklade 15. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla sa získa 350 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[imino(tetrahydropyran-4-yloxykarbonylamino)metyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 526(M+H)+.
Príklad 39
540 mg trifluóracetátu tetrahydropyran-4-yl-esteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny (z príkladu 5) sa podrobí reakciám opísaným v príklade 38. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 378 mg tetrahydropyrán-4-ylesteru (S)-4-[2-[4-[imino(tetrahydropyran-4-yloxykarbonylamino)metyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 582 (M+H)+.
Príklad 40
920 mg trifluóracetátu 2-metoxyetylesteru (S)4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s 2-metoxyetylchlórformiátom. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 3, ako elučného činidla sa získa 430 mg 2-metoxyetylesteru (S)-4-[2-[4-[imino-(2-metoxyetoxykarbonylamino)metyl]benzoylamino]propionyl)fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 530(M+H)+.
Príklad 41
Spôsobom opísaným v príklade 3 b) sa v 160 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimetylsilanyloxyamino)iminometyljbenzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny odštiepia chrániace skupiny reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 187 mg etylesteru (Z)-(S)-4-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 414 (M+H)+, [α]% = 68,8° (c = 0,5, dimetylsulfoxid).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Spôsobom opísaným v príklade 32a) sa z 2 g 4-kyanbenzoovej kyseliny získa N-terc.butyldimetylsilyloxyamidinobenzoová kyselina. Táto kyselina sa bez ďalšieho prečistenia použije priamo na kondenzačnú reakciu s etylesterom (S)-4-(2-terc. butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny v prítomnosti TPTU spôsobom opísaným v príklade 12e). Zvyšok sa chromatografiije na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1:1, ako elučného činidla. Získa sa 561 mg etylesteru (S)-4-[2[4-[(terc.butyldimetylsilanyloxyamino)iminometyl]benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny, |a]*°D = +62,0° (c = 0,5, chloroform).
Príklad 42
500 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 15 nechá reagovať s 4-fluórfenylchlórformiátom. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použiti zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 100 mg etylesteru (S)-4[2-[4-[(4-fluórfenoxykarbonylamino)iminometyl]benzoyl aminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 536 (M+H)+.
Príklad 43
Pri použiti 1 g trifluóracetátu etylesteru (S)-4[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyí]fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 38 reakciou s 2-terc.butyldimetylsilanyloxyetanolom pripravi 200 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[amino-2-terc.butyldimetylsilanyloxyetoxykarbonyliminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, potom sa vykoná jeho deprotekcia spôsobom opísaným v príklade 3a). Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a etanolu 95 : 5, ako elučného činidla sa získa 56 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[amino(2-hydroxyetoxykarbonylimino)metyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Príklad 44
Pri použití 527 mg etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny a 462 mg trifluóracetátu 4-(aminometoxyiminometylyl)benzoovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 12e), po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 : 3 získa 500 mg trifluóracetátu etylesteru (E/Z)-(S)-4-[2[4-(aminometoxyiminometyl)benzoylamino]propionyl)fenoxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 428 (M+H)+. Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Pri použití 1,47 g terc.butylesteru 4-kyanobenzoovej kyseliny ako východiskovej látky, sa reakciami so sírovodíkom, metyljodidom a hydrochloridom O-metylhydroxylamínu, postupom opísaným v príklade 31, získa surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli pri použití hexánu a etylacetátu 9:1, ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g terc.butylesteru 4-(aminometoxyiminometyl)benzoovej kyseliny. Spôsobom opísaným v príklade 12 sa reakciou s kyselinou trifluóroctovou z tejto zlúčeniny odštiepi esterová skupina. Po prekryštalizovaní z éteru sa ziska 1,13 g trifluóracetátu 4-(aminometoxyiminometyl)benzoovej kyseliny.
SK 282058 Β6
Príklad 45
Spôsobom opísaným v príklade 3b) sa z 290 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimetylsilanyloxyamino)iminometyl]benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom odštiepi chrániaca silylová skupina. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa 145 mg etylesteru (Z)-(S)-4-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Z roztoku 1,27 g etylesteru 4-[(S)-3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyljfenoxyoctovej kyseliny v 25 ml dichlórmetánu sa spôsobom opísaným v príklade 24a) získa voľný amín, ktorý sa postupom podľa príkladu 41a) nechá reagovať s N-terc.butyldimetylsilyloxyamidinobenzoovou kyselinou. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pri použití zmesí hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 290 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimetylsilanyloxyamino)iminometyljbenzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctovej kyseliny, hodnota Rf: 0,68 (chloroform, metanol, kyselina octová, 88:10:2).
Príklad 46
Roztok 0,8 g [[4-(p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl)-o-fenylén]dioxy]dioctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) v zmesi 2-propanolu a koncentrovanej kyseliny sírovej 20 : 1 sa nechá stať cez noc a potom sa z roztoku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa umiestni do 50 ml vody a neutralizuje sa prídavkom hydrogenuhličitanu sodného. K zmesi sa pridá 80 ml dichlórmetánu, ktorý vytvorí spodnú vrstvu. Potom sa pridá 0,3 g etylesteru chlórmravčej kyseliny a ďalej 20 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Surový produkt sa chromatografúje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Potom sa produkt ešte prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 0,51 g diizopropylesteru (E a/alebo Z)[[4-((p-amínoetoxykarbonyliminometyl)-N-metylbenzamido)acetyl-o-fenylén]dioxy]dioctovej kyseliny s teplotou topenia 56 až 58 °C, MS (El): 512 (M+H)+.
Príklad 47
Z [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrozyl]-4-piperidyljoxyjoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa podobným spôsobom ako v príklade 46 získa etylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-hydToxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny. [a]20 D = +18,1° (c = 0,8, etanol). Teplota topenia: 84 °C. MS (ISP): 569 (M+H)+.
Príklad 48
Z [[1 -[N-(p-Amidmobenzoyl)-L-tyrozyl]-4-piperidyl] oxyjoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa podobným spôsobom ako v príklade 46 získa izopropylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionyljpiperídin-4-yloxyoctovej kyseliny. Teplota topenia: 88 až 90 °C. MS (ISP): 583 (M+H)+.
Príklad 49
Ako vedľajší produkt pri reakcii opísanej v príklade 48 je možné získať izopropylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-etoxykarbonyloxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 71 až 73 °C, MS (ISP): 655 (M+H)+.
Príklad 50 [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrozyl]-4-piperidyl]oxyjoctová kyselina sa nechá reagovať s anhydridom izátovej kyseliny v prítomnosti uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa obvyklým spôsobom spracuje a surový produkt sa prečistí chromatografiou. Získa sa (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-izopropoxykarbonylmetoxypiperidin-1 -yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-aminobenzoovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 702 (M+H)+.
Príklad 51 [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrozyl]-4-piperidyl]oxyjoctová kyselina sa nechá reagovať s chloridom ftirán-2-karboxylovej kyseliny v prítomnosti uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa obvyklým spôsobom spracuje a surový produkt sa prečisti chromatografiou. Získa sa (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylaniino]-3-(4-izopropoxykarbonylmetoxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyljfenylester furán-2-karboxylovej kyseliny vo forme žltavej peny. MS (ISP): 677 (M+H)+.
Príklad 52 [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrozyl]-4-piperidyl]oxyjoctová kyselina sa nechá reagovať s anhydridom octovej kyseliny v prítomnosti uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa obvyklým spôsobom spracuje a surový produkt sa prečisti chromatografiou. Ziska sa izopropylester (E/Z)-(S)-l-[3-[4acetoxyfenyl)-2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 625 (M+H)+.
Príklad 53 [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrozyl]-4-piperidyl]oxyjoctová kyselina sa nechá reagovať s chloridom acetylsalicylovej kyseliny v prítomnosti trietylamínu. Reakčná zmes sa obvyklým spôsobom spracuje a surový produkt sa prečistí chromatografiou. Získa sa izopropylester (E/Z)-(S)-4-[2-[4(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-izopropoxykarbonylmetoxypiperidin-1 -yl)-3-oxopropyljfenylester 2-acetoxybenzoovej kyseliny s teplotou topenia 77 až 80 °C. MS (El): 745 (M+H)+.
Príklad 54
Terc.butylester [[ 1 -[N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrozyl]-4-piperidyl]oxy]octovej kyseliny (EP 505 868) sa nechá reagovať s etylesterom chlórmravčej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 46. Potom sa na reakčný produkt pôsobí koncentrovanou kyselinou mravčou a reakčná zmes sa obvyklým spôsobom spracuje. Po chromatografickom prečistení sa získa (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperi din-4-yloxyoctová kyselina s teplotou topenia 134 °C, MS (ISN): 539 (M-H)+.
Príklad 55 (S)-1 -[2-(5-Amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3 -(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (EP 505 868) sa spracuje podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 46. Získa sa etylester (E/Z)-(S)-1-(2-(5-aminoetoxykarbonyliminometylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny. [α]2% = +22,6° (c = 1,0, etanol). Teplota topenia: 52 až 54 °C. MS (ISP): 584 (M+H)+.
Príklad 56
Terc.butylester (S)-1 -[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(iminopropylaminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny sa nechá reagovať s koncentrovanou kyselinou mravčou. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofiirán-voda, ako elučného činidla. Získa sa (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(iminopropylaminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina s teplotou topenia 160 °C, MS (ISP): 511 (M+H)+. Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
a) Kondenzáciou zlúčeniny vzorca Z-Tyr-OH s terc, butylesterom 4-piperidyloxyoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) a nasledujúcim hydrogenolytickým odštiepením Z-chrániacej skupiny sa získa terc.butylester l-[[L-tyrozyl]-4-piperidyloxy]octovej kyseliny.
b) Produkt z odseku a) sa nechá reagovať s 4-kyanobenzoylchloridom v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa terc.butylester (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny.
c) Na produkt zo stupňa opísaného v odseku b) sa postupne pôsobí sírovodíkom v pyridíne, metyljodidom v acetóne a n-propylamínom v zmesi metanolu a kyseliny octovej. Získa sa terc.butylester (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)2-[4-(iminopropylaminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny. MS (ISP): 567 (M+H)+.
Príklad 57 (S)-4-[[[4-[ 1 -(4-terc.Butoxykarbonylmetoxypiperidin-1 -karbonyl)-2-(4-hydroxyfenyl)etylkarbamoyl]fenyl]iminometyljaminojmaslová kyselina sa nechá reagovať s koncentrovanou kyselinou mravčou. Surový produkt sa prečistí chromatografiou. Získa sa (S)-4-[[[4-[l-(4-karboxymetoxy-piperidin-1 -karbonyl)-2-(4-hydroxyfenyl)etylkarbamoyl]-fcnyl]iminometyl]amino]maslová kyselina s teplotou topenia 156 až 160 °C. MS (ISP): 555 (M+H)+. Východisková látka sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom:
Na terc.butylester (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (z príkladu 56 b) sa postupne pôsobí sírovodíkom v pyridíne, metyljodidom v acetóne a 4-aminomaslovou kyselinou v zmesi metanolu a kyseliny octovej. Získa sa terc.butylester (S)-4-[[[4-[ 1 -(4-terc.butoxykarbonylmetoxypiperidin-l-karbonyl)-2-(4-hydroxyfenyl)etylkarbamoyl]fenyl)iminometyl)amino]maslová kyselina vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 611 (M+H)+.
Príklad 58
Terc.butylester [[ 1 -(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyl]oxy]octovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa nechá reagovať s etylesterom chlórmravčej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 46. Potom sa na reakčný produkt pôsobí koncentrovanou kyselinou mravčou a reakčná zmes sa obvyklým spôsobom spracuje. Po chromatografickom prečistení sa získa (E/Z)-(S)-[1-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy)octová kyselina vo forme bezfarbej peny MS (ISP): 449 (M+H)+.
Príklad 59
Z [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyljoxyjoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa podobným spôsobom ako v príklade 46 získa etylester (E/Z)-(S)-1 -(2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. [α]2°ο - +41,7° (c = 1,0, etanol), MS (ISP): 477 (M+H)+.
Príklad 60
Z [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyl]oxyjoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa podobným spôsobom ako v príklade 46 získa izopropylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme bezfarbej peny, MS (ISP): 491 (M+H)+.
Príklad 61
Z [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyl]oxyjoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa podobným spôsobom ako v príklade 46 získa etylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(amino-N-butoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. [α]2% = +37,4° (c = 0,8, etanol), MS (ISP): 505 (M+H)+.
Príklad 62
Z [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyl]oxyjoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa podobným spôsobom ako v príklade 46 získa etylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminometoxyetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. [a]20 D = +40,0° (c = 0,9, etanol), MS (ISP): 507 (M+H)+.
Príklad 63 (S)-1 -[2-(5-Aminoiminometylpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa esterifikuje tetrahydro-2H-pyran-4-olom v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny. Surový produkt sa chromatografiije na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu tetrahydrofurán-voda, ako elučného činidla. Získa sa soľ p-toluénsulfónovej kyseliny tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-l-[2-(5-aminoiminometylpyridin-2-yIkarbonylamino)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny. [a]20 D = +28,8° (c = 0,5, metanol), MS (ISP): 462 (M+H)+.
SK 282058 Β6
Príklad 64
Z (S)-l-[2-(5-Aminoiminometylpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny sa podobným spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 46, získa izopropylester (E/Z)-(S)-1-(2-(5-aminoetoxykarbonyliminometylpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidin4-yloxyoctovej kyseliny. [a]20 D = +42,6° (c = 1,0, etanol), teplota topenia: 62 až 64 °C, MS (El): 492 (M+H)+.
Príklad 65
Z [[l-[(p-Amidino-N-metylbenzamido)acetyl]-4-piperidyl]oxy]octovej kyseliny (EP 505 868) sa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 46 získa etylester (E/Z)-[l-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoyl]metylamino]acetyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny. MS (ISP): 477 (M+H)+.
Príklad 66
Z terc.butylesteru (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminometoxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny sa pôsobením kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne získa (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminometoxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina s teplotou topenia 193 až 195 °C, MS (ISP): 407 (M+H)+. Východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Kondenzáciou zlúčeniny vzorca Z-Ala-OH s terc.butylesterom 4-piperidyloxyoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) a nasledujúcim hydrogenolytickým odštiepením Z-chrániacej skupiny sa získa terc.butylester l-[[L-alanyl]-4-piperidyloxy]octovej kyseliny.
b) Produkt z odseku a) sa nechá reagovať s 4-kyanobenzoylchloridom v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Ziska sa terc.butylester (S)-l-[2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny.
c) Na produkt zo stupňa opísaného v odseku b) sa postupne pôsobí sírovodíkom v pyridíne, metyljodidom v acetóne a hydrochloridom O-metylhydroxylamínu v dimetylformamide v prítomnosti trietylamínu. Získa sa terc, butylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminometoxyiminometyl) benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme viskózneho bezfarbého oleja. MS (ISP): 463 (M+H)+.
Príklad 67
Esterifikáciou (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminometoxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny etanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej sa získa etylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminometoxyiminometyl)benzoylamino]propionyl)piperidm-4-yloxy-octovej kyseliny vo forme bezfarbej živice. MS (ISP): 435 (M+H)+.
Príklad 68
Na terc.butylester (S)-l-[2-[4-terc.butoxykarbonylaminometylbenzoylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny sa pôsobí kyselinou mravčou. Získa sa (S)-l-[2-(4-aminometylbenzoylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina. [a]2°D - +19,4° (c = 0,5, voda), teplota topenia 166 až 168 °C, MS (ISN): 454 (M-H)+.
Východisková látka sa môže získať kondenzáciou terc, butylesteru l-[[L-tyrozyl]-4-piperidyloxy]octovej kyseliny (z príkladu 56 a)) s 4-terc.butoxykarbonylaminometylbenzoovou kyselinou v prítomnosti l-etoxykarbonyl-2-etoxy-1,2-dihydrochinolinu (EEDQ).
Príklad 69
Na terc.butylester (S)-l-[2-[4-terc.butoxykarbonyl-aminometylbenzoylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]-piperidin-4-y)oxyoctovej kyseliny (z príkladu 68) sa pôsobí zmesou metyljodidu a uhličitanu draselného a potom kyselinou mravčou. Získa sa (S)-l-[2-(4-aminometylbenzoylamino)-3-(4-mctoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxy-octová kyselina [a]20 D = +11,7° (c = 0,5, voda), teplota topenia 130 °C, MS (Cl): 470 (M+H)+.
Príklad 70
Esterifikáciou (S)-1 -(2-(4-aminometylbenzoylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovcj kyseliny izopropylalkoholom v prítomnosti kyseliny sírovej sa získa izopropylester (S)-l-[2-(4-aminometylbenzoylanuno)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme hemisulfátovej soli. [a]20D = +5,1° (c = 0,8, voda), teplota topenia 138 až 140 °C, MS (El): 512(M+H)+.
Príklad 71
Z terc.butylesteru (S)-l-[2-(5-aminometylpyridín-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny sa pôsobením kyseliny mravčej získa (S)-l-[2-(5-aminometylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina.[a]20 D = +20,,0° (c = 0,6, voda), teplota topenia 174 °C (za rozkladu), MS (ISP): 471 (M+H)+.
Východisková látka sa môže vyrobiť katalytickou hydrogenáciou terc.butylesteru (S)-l-[2-(5-kyanopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (EP 505 868) na paládiu na aktívnom uhlí v zmesi metanolu, vody a kyseliny octovej.
Príklad 72
Z (S)-1 -(2-(5-Aminometylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfeny1)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny sa esterifikáciou izopropylalkoholom spôsobom opísaným v príklade 70 a okyslením vzniknutého surového produktu kyselinou chlorovodíkovou získa hydrochlorid izopropylesteru (S)-1 [2-(5-aminometylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 82 až 84 °C (po kryštalizácii z dietyléteru), MS (ISP): 513 (M+H)+.
Príklad 73
Z terc.butylesteru (S)4-[l-(4-terc.butoxykarbonylmetoxypiperidin-1 -ylkarbonyl)-2-(4-hydroxyfenyl)etylkarbamoylmetoxy]piperidin-l-karboxylovej kyseliny sa pôsobením kyseliny mravčej získa (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-piperidin4-yloxyacetylaminopropionyl)piperidin-4-yloxyoctová kyselina. (a]20 D ~ +6,7° (c = 0,7, voda), teplota topenia 156 °C (za rozkladu), MS (ISP): 464 (M+H)+. Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
SK 282058 Β6
a) Na terc.butylester 4-piperidyloxyoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa pôsobí kyselinou mravčou. Získaná 4-piperidyloxyoctová kyselina sa nechá reagovať s diterc.butyldikarbonátom v dioxáne v prítomnosti hydroxidu sodného. Získa sa 1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctová kyselina.
b) Produkt získaný podľa odseku a) sa môže pomocou terc.butylesteru l-[[L-tyrozyl]-4-piperidyloxy]octovej kyseliny (z príkladu 56 a)) v prítomnosti l-etoxykarbonyl-2-izobutoxy-l,2-dihydrochinolínu v dichlórmetáne kondenzáciou premeniť na terc.butylester (S)-4-[l-(4-terc.butoxykarbonylmetoxypiperidin-1 -ylkarbonyl)-2-(4-hydroxyfenyljetylkarbamoylmetoxylpiperidin-1 -karboxylovej kyseliny, MS (ISP): 620 (M+H)+.
Príklad 74 (S)-4-[2-( 1 -terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-etoxykarbonylmetoxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyljfenylester 2-acetoxybenzoovej kyseliny sa nechá reagovať s kyselinou mravčou, potom sa k surovému produktu pridá kyselina chlorovodíková. Získa sa hydrochlorid (S)-4-[2-[piperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-etoxykarbonylmetoxypiperidin-1 -yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoovej kyseliny s teplotou topenia 74 až 76 °C (za rozkladu), MS (ISP): 654 (M+H)+ Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Zlúčenina vzorca Z-Tyr-OH sa kondenzuje s etylesterom 4-piperidyloxyoctovej kyseliny [tento ester sa pripraví preesterifikáciou terc.butylesteru 4-piperidyloxyoctovej kyseliny v kyslých podmienkach a v prítomnosti 1 etoxykarbonyl-2-izobutoxy-l,2-dihydrochinolínu] a na získaný produkt sa pôsobí chloridom acetylsalicylovej kyseliny v prítomnosti uhličitanu draselného, potom sa z vzniknutého produktu hydrogenolyticky odštiepi Z-chrániaca skupina. Získa sa (S)-4-[2-amino-3-(4-etoxykarbonylmetoxypiperidín-l-yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoovej kyseliny.
b) Produkt zo stupňa a) sa kondenzuje s 1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctovou kyselinou (z príkladu 73 b)) v prítomnosti l-etoxykarbonyl-2-izobutoxy-1,2-dihydrochinolínu v dichlórmetáne. Získa sa (S)-4[2-[l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-etoxykarbonylmetoxypiperidin-l-yl-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoovej kyseliny. MS (ISP): 754 (M+H)+.
Príklad 75
Esterifikáciou (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny etanolom v prítomnosť koncentrovanej kyseliny sírovej sa získa etylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidm-4-yIoxyoctovej kyseliny vo forme vatovitých kryštálov s teplotou topenia 205 až 207 °C. MS (ISP): 421 (M+H)+.
a) Terc.butylester (S)-l-[2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (z príkladu 66) sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu v metanole v prítomnosti metoxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa terc.butylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 193 až 194 °C. MS (ISP): 449(M+H)+.
b) Na produkt zo stupňa a) sa pôsobí kyselinou mravčou pri 50 °C a surový produkt sa nechá vykryštalizovať z etyl acetátu. Získa sa (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino] propionyl] piperidin-4-yloxyoctová kyselina s teplotou topenia 176 až 178 °C, MS (ISN) 391 (M+H/.
Príklad 76
Esterifikáciou (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (z príkladu 75 b)) 2-propanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej sa získa izopropylester (E/Z)(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme vatovitých kryštálov s teplotou topenia 205 až 207 °C, MS (ISP): 435 (M+H)+.
Príklad 77
220 mg terc.butylesteru [l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa mieša 24 hodín pri 20 °C s 3,4 ml kyseliny mravčej. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode a opäť odparí. Surový produkt sa nechá vykryštalizovať z metanolu. Získa sa 120 mg [1-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia nad 250 °C, MS: 362(100, M+H).
Východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 4-(4-kyanofenyl)-4-oxomaslová kyselina sa v tetrahydrofuráne aktivizuje 2-chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínom a N-metylmorfolínom a potom nechá reagovať s terc.butylesterom piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny. Získa sa terc.butylester [ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny.
b) Zlúčenina získaná podľa odseku a) sa pôsobením sírovodíka v pyridine a trietylamíne premení na terc, butylester [ 1 -[4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny s teplotou topenia 140 °C.
c) Produkt z odseku b) sa nechá reagovať najprv s metyljodidom v acetóne, potom s octanom amónnym a kyselinou octovou v metanole a nakoniec s diterc.butyldikarbonátom v zmesi dimetylformamidu a trietylamínu. Získa sa terc.butylester [ 1 -[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yIoxy]octovej kyseliny. MS: 518 (100, M+H).
Príklad 78 mg etylesteru [l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa 2 hodiny mieša pri 20 °C v 0,5 ml metylénchloridu a 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v alkohole a roztok sa opäť odparí. Vzniknutý kryštalický produkt sa rozmieša v éteru, odsaje na nuči a vysuší. Získa sa 74 mg trifluóracetátu (1 : 1) etylesteru [l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 188 až 190 °C.
Východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) [l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina sa pôsobením etanolu v IN kyseline chlorovodíkovej premení na svoj etylester.
b) Etylester z odseku a) sa nechá reagovať s diterc.butyldikarbonátom v zmesi dimetylformamidu a trietylamí22
SK 282058 Β6 nu. Získa sa východisková látka pre tento príklad s teplotou topenia 100 °C.
Príklad 79
Zmes 160 mg hydrochloridu (1:1) izopropylesteru [1-[[[4-(aminoiminometyl)benzoyl]-(2-metoxyetyl)amino]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, 3,2 ml metylénchloridu, 2,6 ml vody a 0,6 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného sa zmieša s 0,036 ml etylesteru chlórmravčej kyseliny a zmes sa 2 hodiny dobre mieša pri 20 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom, premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu a izopropanolu, ako elučného činidla. Získa sa 109 mg izopropylesteru [1-[[[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoyl]-(2-metoxyetyl)amino]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS 535 (100, M+H).
Východisková látka sa môže vyrobiť z [l-[[[4-(aminoiminometyl)benzoyl]-(2-metoxyetyl)ammo]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny (EP 505 868) pôsobením IN kyseliny chlorovodíkovej v izopropylalkohole pri 20 °C.
Príklad 80
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 79 sa z jodid-acetátu izopropylesteru [l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa izopropylester [l-[4-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 86 až 89 °C.
Východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom;
a) Terc.butylester [l-[4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa rozštiepi v metylénchloride pôsobením kyseliny trifluóroctovej, pričom sa získa [ 1 -[4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin4-yloxy]octová kyselina s teplotou topenia 203 až 207 °C.
b) Z kyseliny z odseku a) sa pôsobením izopropylalkoholu v prítomnosti kyseliny sírovej získa izopropylester [l-[4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 123 až 128 °C.
c) Na zlúčeninu z odseku b) sa pôsobí metyljodidom v acetóne a potom octanom amonným a kyselinou octovou v metanole, a tak sa získa východisková látka pre tento príklad.
Príklad 81
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 79, sa z jodid-acetátu izopropylesteru [l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a izobutylesteru chlórmravčej kyseliny získa izopropylester [l-[4-[4-(izobutoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 94 °C.
Príklad 82
1,7 g terc.butylesteru [l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidm-4-yloxyjoctovej kyseliny sa mieša 3 hodiny pri 20 °C s 8,5 ml metylénchloridu a 8,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa opäť odparí. Zvyšok sa vysuší, rozmieša v alkohole, zmes sa odsaje na nuči a filtračný ko láč sa vysuší. Získa sa 1,13 g trifluóracetátu (1 : 1) (RS)[1-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 217 °C. Východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 4-(4-aminofenyl)-2-metyl-4-oxomaslová kyselina sa cez zodpovedajúcu diazóniovú soľ (Sandmeyerova reakcia) premení na 4-(4-kyanofenyl)-2-metyloxomaslovú kyselinu s teplotou topenia 137 °C.
b) Podobne ako v príklade 77a) sa zlúčenina získaná podľa odseku a) skoncenzuje s terc.butylesterom piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, za vzniku terc.butylesteru (RS)-[ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-2-metly-4-oxobutyryl]piperidin]-4-yloxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 114 až 116 °C.
c) Zlúčenina z odseku b) sa nechá reagovať so sírovodíkom v zmesi pyridínu a trietylamínu, a tak sa získa terc.butylester (RS)-[ 1 -[2-metyl-4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 152 až 155 °C.
d) Zlúčenina z odseku c) sa nechá reagovať najprv s metyljodidem v acetóne, potom s octanom amónnym a kyselinou octovou v metanole, a nakoniec s diterc.butyldikarbonátom v metylénchloride a vodným roztokom uhličitanu sodného. Získa sa východisková látka pre tento príklad MS: 532 (100, M+H).
Príklad 83
734 mg trifluóracetátu (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa v 15 ml IN kyseliny chlorovodíkovej v izopropylalkoholu 19 hodín mieša pri asi 20 °C. Potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa vysuší za vysokého vákua. Získa sa 650 mg hydrochloridu 1 : 1 izopropylesteru (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4yloxy]octovej kyseliny vo forme hygroskopického amorfného prášku, MS: 378 (100, M+H).
Príklad 84
Podobným spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 79, sa z hydrochloridu izopropylesteru (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny získa izopropylester (RS)-[l-[4-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4yloxy]octovej kyseliny vo forme živicovej peny, MS: 490 (100, M+H).
Príklad 85
Z rovnakej východiskovej látky, aká bola použitá v príklade 84, sa pôsobením izobutylesteru chlórmravčej kyseliny získa izopropylester (RS)-[l-[4-[4-(izobutoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme peny, MS: 518 (100, M+H).
Príklad 86
209 mg etylesteru (RS)-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoyl]-4-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-4-oxomaslovej kyseliny a 4,2 ml kyseliny mravčej sa nechá 6,5 hodiny stáť pri 20 °C. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a vzniknutý roztok sa opäť odparí. Vysušený zvyšok sa rozmieša v éteri a odsaje na nuči. Získa sa 158 mg formiátu (1 :1) etylesteru (RS)-2-[4-(ami noiminometyl)benzoyl]-4-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-4-oxomaslovej kyseliny s teplotou topenia 162 °C.
Východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Etylester 4-kyanobenzoyloctovej kyseliny sa nechá reagovať s etylesterom [4-(brómacetyl)fenoxy]octovej kyseliny v acetóne v prítomnosti uhličitanu draselného. Získa sa etylester (RS)-2-(4-kyanobenzoyl)-4-[(4-etoxykarbonylmetoxy)fenyl]-4-oxomaslovej kyseliny, MS: 437 (2,M).
b) Na zlúčeninu z odseku a) sa pôsobí sírovodíkom v pyridíne a trietylamíne. Získa sa etylester (RS)-4-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-4-oxo-2-(tiokarbamoylbenzoyl)maslovej kyseliny, MS: 472 (100, M+H).
c) Zlúčenina z odseku b) sa nechá reagovať najprv s metyljodidom v acetóne, potom s octanom amónnym a kyselinou octovou v metanole, a nakoniec s diterc.butyldikarbonátom v metylénchloride a vodným roztokom uhličitanu sodného. Získa sa etylester (RS)-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)benzoyl]-4-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-4-oxomaslovej kyseliny. MS: 555 (100, M+H).
Príklad 87
Podobne ako v príklade 79 sa z formiátu etylesteru (RS)-2-[4-(aminoiminometyl)benzoyl]-4-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-4-oxomaslovej kyseliny a etylesteru chlórmravčej kyseliny získa etylester (RS)-2-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoyl]-4-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-4-oxomaslovej kyseliny, MS: 527 (100, M+H).
Príklad 88
3,8 g etylesteru 4-[3-(4-tiokarbamoylbenzoyl)propionyljfenoxyoctovej kyseliny, 76 ml acetónu a 5,9 ml metyljodidu sa mieša 3 hodiny pri 45 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 117 ml metanolu. Roztok sa zmieša s 2,2 g octanu amónneho a 0,54 ml kyseliny octovej a zmes sa mieša 3,5 hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, kým sa nezačnú tvoriť kryštály a potom sa ochladí. Zrazenina sa odsaje na nuči a prečistí miešaním v acetonitrile. Získajú sa 2 g acetátu (1:1) etylesteru [4-[4-[4-(aininoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryljfenoxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia 212 °C. Východiskovú látku je možné pripravia nasledujúcim spôsobom:
a) K suspenzii 14,4 g bezvodého chloridu horečnatého v 151 ml suchého metylénchloridu a 25,2 ml terc.butylesteru kyseliny acetoctovej sa pri 5 °C prikvapká 24,4 ml pyridínu. Po 15 minútach sa k zmesi pridá 25 g 4-kyanobenzoylchloridu a zmes sa potom mieša 2 hodiny pri 20 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje ľadovo chladnou zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 600 ml terc.butylmetyléteru. Roztok sa za intenzívneho miešania zmieša s 160 ml 10 % roztoku amoniaku. Po dvoch hodinách sa oddelia fázy, organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli a prekiyštalizuje z pentánu. Získa sa 13,1 g čistého terc.butylesteru 3-(4-kyanofenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny s teplotou topenia 82 až 83 °C.
b) Tento butylester sa nechá reagovať v acetóne v prítomnosti uhličitanu draselného s etylesterom [4-(brómacetyl)fenoxy]octovej kyseliny za vzniku etylesteru (RS)[4-[3-terc.butoxykarbonyl-3-(4-kyanobenzoyl)propionyl]fenoxyjoctovej kyseliny, MS: 465 (1,M).
c) Naposledy uvedená zlúčenina sa 4 hodiny mieša v kyseline mravčej pri 20 °C a potom sa zmes odparí. Zvyšok sa odparí s toluénom a 1,5 hodiny zahrieva v toluéne na 70 °C. Získa sa etylestser [4-[3-(4-kyanobenzoyl)propionyljfenoxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia 115 až 116°C.
d) Táto zlúčenina sa nechá reagovať v pyridíne a trietylamíne so sírovodíkom za vzniku etylesteru 4-[3-(4-tiokarbamoylbenzoyl)propionyl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 179 až 180 °C.
Príklad 89
Podobne ako v príklade 79 sa z acetátu etylesteru [4-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny získa etylester [4-[4-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 167 až 168 °C.
Príklad 90
Dimetylester [[4-(p-kyan-N-metylbenzamido)acetyl-o-fenylénjdioxyjdioctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu v metanole v prítomnosti metoxidu sodného.
Reakčná zmes sa mieša cez noc a ďalej spracuje. Získa sa dimetylester [[[4-(p-aminohydroxyiminometyl)-N-metylbenzamido]acetyl-o-fenylén]dioxy]dioctovej kyseliny vo forme bezfarbej pevnej látky s teplotou topenia 58 až 60 °C. MS (ISP): 488 (M+H)+.
Príklad 91
Metylester (S)-[2-[ 1 -[2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]acetylamino]octovej kyseliny sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu v metanole v prítomnosti metoxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša cez noc a podrobí ďalšiemu spracovaniu. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu 6:1, ako elučného činidla, sa získa metylester (Z)-(S)[2-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]acetylamino]octovej kyseliny s teplotou topenia 168 až 172 °C. MS (ISP): 464 (M+H)+. Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Terc.butylester l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992,35,4393 - 4407) sa nechá reagovať s kyselinou mravčou. Vzniknutý produkt sa nechá reagovať s hydrochloridom etylesteru glycínu v prítomnosti O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) a N-metylmorfolínu. Získa sa etylester [[l-benzyloxykarbonyl]piperidin-4-yloxyacetylaminojoctovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja. MS (ISP): 379 (M+H)+.
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa katalytický hydrogenuje a podrobí kondenzačnej reakcii s Z-Ala-OH v prítomnosti HBTU a N-metylmorfolínu. Získa sa [2-[4-[[[[etoxykarbonyl]metylamino)karbonyl]metoxy]piperidyl]-l-oxopropyl]karbamát vo forme žltavého oleja. MS (ISP): 450 (M+H)+.
c) Produkt z predchádzajúceho odseku sa hydrogenuje v prítomnosti katalyzátora a podrobí kondenzačnej reakcii s chloridom 4-kyánbenzoovej kyseliny v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa etylester (S)-[2-[l-[2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]acetylaminojoctovej kyseliny vo forme bezfarbej živice. MS (ISP): 445 (M+H)+.
Príklad 92 (Z)-(S)-l-[2-[4-(Aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (z príkladu 75) sa esterifikuje 1-hcxanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej. Získa sa n-hexylester (Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny vo forme vatovitých kryštálov s teplotou topenia 169 až 171 °C. MS (ISP): 477 (M+H)+.
Príklad 93 (Z)-(S)-1 -[2-[4-(Aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (z príkladu 75) sa nechá reagovať s izobutylcsterom (E/Z)-2-brómmetylpent-2-énovej kyseliny (J. Antibiotics 1992,45, 1358 - 1364) v prítomnosti trietylamínu. Získa sa izobutylester (E/Z)(S)-2-[[l-[2-[4-[(Z)-aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]acetoxymetyl]pent-2-énovcj kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 94 až 96 °C. MS (ISP): 561 (M+H)+.
Príklad 94 (Z)-(S)-1 -[2-[4-(Aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (z príkladu 75) sa nechá reagovať s chlórmetylesterom kyseliny pivalovej v prítomnosti trietylamínu. Získa sa terc.butylkarbonyloxymetylester (Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 126 °C, MS (ISP): 507 (M+H)+.
Príklad 95 (Z)-(S)-1 -[2-[4-(Aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (z príkladu 75) sa nechá reagovať s 1-jódetylizopropylkarbonátom (J. Antibiotics 1987, 40, 370 - 384) v prítomnosti dicyklohexylaminu v dimetylacetamide. Získa sa (R/S)-l-izopropoxykarbonyloxyetylester (Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyimino-metyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbého prášku s teplotou topenia 113 °C (za rozkladu), MS (ISP): 523 (M+H)+.
Príklad 96 (Z)-(S)-1 -[2-[4-(Aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (z príkladu 75) sa spôsobom opísaným v príklade 75 nechá reagovať s metanolom. Získa sa metylester (Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbého prášku s teplotou topenia 177 až 178 °C (za rozkladu), MS (ISP); 407 (M+H)+.
Príklad 97
Pri použití terc.butylesteru (S)-l-[2-(5-kyánpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407), ako východiskovej látky sa spôsobom opísaným v príklade 75 získa etylester (Z)-(S)-[ 1 -[2-[5-(aminohydroxyiminometyl)pyridm-2-ylkarbonylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 148 až 150 °C. MS (ISP): 422 (M+H)+.
Príklad 98
Pri použití terc.butylesteru (S)-l-[3-(4-hydroxyfcnyl)-2-[4-kyánbenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (z príkladu 56 b) sa spôsobom opísaným v príklade 75 získa etylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 107 až 110 °C. MS (ISP): 513 (M+H)+.
Príklad 99 [[ 1 -[N2-(p-Amidinobenzoyl)-L-omityl]piperidin-4-yl]oxyjoctová kyselina (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 4407) sa esterifikuje etanolom v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý produkt sa nechá reagovať s etylesterom kyseliny chlórmravčej spôsobom opísaným v príklade 46. Získa sa etylester (E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]-5-etoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxyloctovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 592 (M+H)+.
Príklad 100
Etylester (S)-[l-[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-benzoylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu spôsobom opísaným v príklade 75. Získa sa etylester (Z)-(S)-[l[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]-5-benzoylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbej živice. MS (ISP): 568 (M+H)+:
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Terc.butylester [[l-[N5-(terc.butoxykarbonyl)-L-omityl]piperidin-4-yl]oxy]octovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) sa nechá reagovať s chloridom 4-kyánbenzoovej kyseliny v dvojfázovej zmesi dichlórmetánu a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po ďalšom spracovaní sa získa terc.butylester (S)-[l-[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-terc.butoxykarbonylaminopentanoyl]piperiďin-4-yloxy]octovej kyseliny. MS (ISP): 559 (M+H)+.
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa nechá reagovať s kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne. Získa sa (S)-[l-[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-aminopentanoyl]piperidin-4-yloxyjoctová kyselina vo forme bezfarbej živice. MS (ISP): 403 (M+H)+.
c) Produkt z predchádzajúceho stupňa sa esterifikuje reakciou s etanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej. Získaný ester sa nechá reagovať s chloridom kyseliny benzoovej v dvojfázovej zmesi dichlórmetánu a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa etylester (S)[ 1 -[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-benzoylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny. MS (El): 348 (M-C9H16NO3)+, 188 (C9H18NO3).
Príklad 101
Etylester (S)-[ 1 -[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-etoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti etoxidu sodného spôsobom opísaným v príklade 75. Získa sa etylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]-5-etoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 536 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: (S)-[l-[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-aminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina (z príkladu 100) sa esterifikuje etanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej. Získaný ester sa nechá reagovať s etylesterom kyseliny chlórmravčej v dvojfázovej zmesi dichlórmetánu a IN roztoku hydroxidu sodného. Získa sa etylester (S)-[l[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-etoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny. MS (ISP): 503 (M+H)+.
Príklad 102
Etylester (S)-[l-[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-(3-butylureido)pentanoyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti etoxidu sodného spôsobom opísaným v príklade 75. Získa sa etylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]-5-(3-butylureido)pentanoyl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 563 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: (S)-[l-[2-[4-kyánbenzoylamino]-5-aminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina (z príkladu 100) sa esterifikuje etanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej. Získaný ester sa nechá reagovať s n-butylizokyánátom v dvojfázovej zmesi dichlórmetánu a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa etylester (S)-[l-[2-[4-kyánbenzoylamíno]-5-(3-butylureido)pentanoyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny. MS (ISP): 530 (M+H)+.
Referenčný príklad 103
Pri použití terc.butylesteru 4-piperidyloxyoctovej kyseliny a (S)-2-benzyloxykarbonylaminomaslovej kyseliny, ako východiskových látok, spôsobom opísaným v J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 sa získa soľ kyseliny mravčej (S)-[l-[2[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 240 °C (za rozkladu). MS (ISP): 391 (M+H)+.
Referenčný príklad 104 (S)-[l-[2-[4-(Aminoiminometyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina (z príkladu 103) sa esterifikuje etanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej. Získa sa hemisulfát etylesteru (S)-[l-[2[4-(amínoiminometyl)benzoyl amino]butyryl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 256 až 260 °C (za rozkladu). MS (ISP): 419 (M+H)+.
Príklad 105
Etylester (S)-[ 1 -[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny (z príkladu 104) sa nechá reagovať s n-butylesterom chlórmravčej kyseliny v dvojfázovej zmesi dichlórmetánu a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa etylester (E/Z)-(S)[ 1 -[2-[4-(amino-n-butoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 519 (M+H)+.
Príklad 106 (Z)-(S)-[ 1 -[2-[4-(Aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina sa esterifikuje etanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej. Získa sa etylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 435 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Terc.butylester (S)-[l-[2-aminobutanoyl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny (pripravený spôsobom opísaným v J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) sa nechá reagovať s chloridom 4-kyánbenzoovej kyseliny. Získa sa terc.butylester (S)[l-[2-[4-kyánbenzoylamino]butyryl]piperidín-4-yloxy]octovej kyseliny. MS (El): 429 (M4).
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu. Získa sa terc.butylester (Z)-(S)-[ 1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny. MS (ISP): 463 (M+H)+.
c) Produkt z predchádzajúceho odseku sa nechá reagovať s kyselinou mravčou. Získa sa (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 407 (M+H)+.
Referenčný príklad 107
Pri použití terc.butylesteru 4-piperidyloxyoctovej kyseliny a Z-Me-Ala-OH, ako východiskových látok, spôsobom opísaným v J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407 sa získa (S)[ 1 -[2-[[4-(aminoiminometyl)benzoyl]metylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina vo forme bezfarbej živice. MS (ISP): 391 (M+H)+.
Príklad 108
Z l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (z príkladu 73) a terc.butylesteru 1-[[L-alanyl]-4-piperidyioxyjoctovej kyseliny (z príkladu 66) sa spôsobom opísaným v príklade 73 získa (S)-[l-[2-(piperidin-4-yloxyacetamido)propionyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina vo forme bezfarbej peny. MS (ISN): 370 (M-H)+.
Príklad 109
Etylester (S)-3-[l-[2-[4-kyánbenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]propiónovej kyseliny sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu spôsobom opísaným v príklade 75. Získa sa etylester (Z)-(S)-3-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]propiónovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 194 až 195 °C. [a]20D = +75,6° (c = 1, kyselina octová). MS (ISP): 419 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 3-[piperidin-4-yl]propiónová kyselina (J. Org. Chem. 1945, 10, 562) sa esterifikuje etanolom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej. Produkt tejto reakcie sa podrobí kondenzačnej reakcii s Z-Ala-OH v prítomnosti 1-etoxykarbonyl-2-izobutoxy-1,2-dihydrochinolínu (EEDQ) v dichlórmetáne. Získa sa etylester 3-[l-(2-benzyloxykarbonylaminopropionyl)piperidin-4-yl]propiónovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja. MS (ISP): 391 (M+H)+.
SK 282058 Β6
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa katalytický hydrogenuje v etanole v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku. Získaný produkt sa nechá reagovať s 4-kyánbenzoylchloridom. Získa sa etylester (S)-3-[l-[2-[4-kyánbenzoylaminoJpropionyl]piperidin-4-yl]propiónovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 108 až 109 °C. MS (El): 385 (M)+.
Príklad 110
Katalytickou hydrogenáciou (Z)-(S)-[[acetyl-l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]amino]octovej kyseliny v zmesi vody a kyseliny octovej 9 : 1 v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku sa získa (S)-[[acetyl-1 -[2-[4-aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]amino]octová kyselina vo forme bezfarbého prášku s teplotou topenia nad 230 °C (za rozkladu). MS (ISP): 418 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) N-benzyloxykarbonyl-4-piperidón sa nechá reagovať s hydrochloridom etylesteru glycínu v prítomnosti nátriumbórhydridu. Získaný produkt sa potom acyluje reakciou a acetanhydridom. Získa sa etylester acetyl-[l-[benzyloxykarbonyl]piperidin-4-yl]aminooctovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja.
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa katalytický hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku v etanole. Získaný produkt sa podrobí kondenzaénej reakcii s Z-Ala-OH v prítomnosti l-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolínu (EEDQ). Získa sa etylester (S)-[[[acetyl-l-[2-benzyloxykarbonylamino]propionyl]piperidin-4-yl]aminojoctovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja. MS (ISP): 456 (M+Na)+.
c) Produkt z predchádzajúceho odseku sa katalytický hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku v etanole a kyseliny octovej. Produkt sa nechá reagovať s 4-kyanobenzoylchloridom v dvojfázovej zmesi dichlórmetánu a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa etylester (S)-[[acetyl-1 -[2-[4-kyánbenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]amino]octovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 428 (M+H)+.
d) Produkt z predchádzajúceho odseku sa nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu. Získaná zlúčenina sa zmydelní pôsobením hydroxidu sodného. Získa sa (Z)-(S)-[[acetyl-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]amino]octová kyselina vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia nad 270 °C (za rozkladu). MS (ISP): 434 (M+H)+.
Príklad 111
Spôsobom opísaným v príklade 110 sa pri použití diterc.butyldikarbonátu namiesto acetanhydridu získa etylester (Z)-(R/S)-[[terc.butoxykarbonyl-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]aminojoctovej kyseliny vo forme bezfarbej peny. MS (ISP): 520 (M+H)+.
Príklad 112
Esterifikáciou (Z)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny etanolom sa získa etylester (Z)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 180 °C (za rozkladu). MS (ISP): 407 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 4-aminobenzonitril sa nechá reagovať s meldrumovou kyselinou za vzniku 2-[4-kyánfenylkarbamoyl]octovej kyseliny.
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa podrobí kondenzačnej reakcii s terc.butylesterom 4-piperidyloxyoctovej kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) v prítomnosti O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) a N-metylmorfolínu. Získa sa terc.butylester [ 1 -[2-[4-kyánfenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny. MS (El): 401 (M)+.
c) Produkt z predchádzajúceho odseku sa spôsobom opísaným v príklade 75 nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu. Získa sa terc.butylester (Z)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidÍn-4-yloxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia 161 až 163 °C. MS (ISP): 435 (M+H)+.
d) Produkt z predchádzajúceho odseku sa nechá reagovať s kyselinou mravčou. Získa sa (Z)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminometyljfenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 133 až 135 °C. MS (ISN): 377 (M-H)+.
Príklad 113
Katalytickou hydrogenáciou etylesteru (Z)-[l-[2[4-[aminohydroxyiminometyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny (z príkladu 112) v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku v zmesi etanolu a kyseliny octovej 15 : 1 sa získa acetátová soľ etylesteru [l-[2-[4-[aminoiminometyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 191 až 192 °C. MS (ISP): 391 (M+H)+.
Príklad 114
Reakciou etylesteru [l-[2-[4-[aminoiminometyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny (z príkladu 113) s etylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti 0,2N hydroxidu sodného sa získa etylester (E/Z)-[l-[2-[4-[aminoetoxykarbonyliminometyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbého prášku s teplotou topenia 96 až 102 °C. MS (ISP): 463 (M+H)+.
Príklad 115
Esterifikáciou (Z)-(S)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]benzyloxy]propionyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny etanolom sa získa etylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]benzyloxy)propionyl]piperidín-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov. [a]20 D = -27,3° (c - 1, etanol). Teplota topenia: 137 až 138 “C. MS (ISP). 408 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Etylester L-(-)-mliečnej kyseliny sa nechá reagovať sa 4-brómmetylbenzonitrilom v DMF v prítomnosti oxidu strieborného. Získaný produkt sa zmydelní reakciou s IN hydroxidom sodným. Získa sa (S)-2-(4-kyänbenzyloxy)propiónová kyselina vo forme žltavého oleja. MS (El): 160 (M-COOH)+. b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa podrobí reakciám opísaným v príklade 112b), c) a d). Získa sa (Z)-(S)-[ 1 -[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]benzyloxy]propionyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina. MS (ISP): 380 (M+H)+.
SK 282058 Β6
Príklad 116
170 mg hydrochloridu hydroxylamínu, 10,8 ml dimetylsulfoxidu a 0,71 ml trietylamínu sa mieša 10 minút pri 20 °C. Potom sa k zmesi pridá 578 mg etylesteru [1-(4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a zmes sa mieša 20 hodín pri 20 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odpari pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu a etanolu 96 : 4. Získa sa 343 mg etylesteru (E)/(Z)[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy)octovej kyseliny s teplotou topenia 166 až 167 °C.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Terc.butylester [l-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny (z príkladu 77a) sa štiepi v prítomnosti kyseliny mravečej pri 50 °C za vzniku [1-(4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 160 až 165 °C.
b) Pôsobením 5N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej sa z tejto kyseliny získa etylester [l-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 79 až 83 °C.
Príklad 117
Podobne ako v príklade 79 sa z hydrochloridu izopropylesteru (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a diterc.butyldikarbonátu získa izopropylester (RS)-[l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidm-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme živicovej peny, MS: 518 (100, M+H).
Príklad 118
279 mg etylesteru (E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, 2,8 ml dimetylsulfoxidu, 140 mg hydrochloridu hydroxylamínu a 0,28 ml trietylamínu sa mieša dva dni pri 20 °C. Roztok sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší a pri zníženom tlaku skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a acetónu 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 207 mg etylesteru [l-[4-[4-(E)/(Z)-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-4-(E)/(Z)-hydroxyiminobutyryl]piperidin-4-yloxyloctovej kyseliny vo forme živicovej peny. MS: 421 (100, M+H).
Príklad 119
190 mg etylesteru (E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, 3,8 ml metylénchloridu a 0,05 ml acetanhydridu sa mieša 4 hodiny pri 20 °C. Potom sa k zmesi pridá 0,25 ml etanolu, a roztok sa ďalej mieša 20 minút a potom odparí. Získa sa získa 170 mg etylesteru (E)/(Z)-[l-[4-[4-(acetoxyiminoaminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia 134 až 135 °C (po kryštalizácii z etanolu).
Príklad 120
180 mg etylesteru (E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej ky seliny, 3,52 ml acetónu a 0,88 ml kyseliny mravčej sa mieša 24 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu a etanolu 97 : 3, ako elučného činidla. Získa sa 152 mg etylesteru [l-[4-[4-(5,5-dimetyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme peny. MS: 445 (50, M+H).
Príklad 121
Podobne ako v príklade 116 sa z etylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl] piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny získa etylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperídin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 172 až 173 °C, [a]20 D = +83,2° (c = 0,5 %, metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Štiepením terc.butylesteru 4-piperidyloxyoctovej kyseliny v kyseline mravečej sa získa 4-piperidyloxyoctová kyselina s teplotou topenia nad 270 °C.
b) Získaná kyselina sa reakciou s 5N etanolickou kyselinou chlorovodíkovou premení na hydrochlorid etylesteru 4-piperidyloxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 104 až 106 °C.
c) Z terc.butylesteru 3-(4-kyanofenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny a izobutylesteru (R)-2-trifluórmetylsulfonyloxypropiónovej kyseliny sa v tetrahydrofuráne v prítomnosti nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu získa izobutylester 2-(R)-3-(R,S)-3-terc.butoxykarbonyl-4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxomaslovej kyseliny.
d) Táto kyselina sa zahrieva na 45 °C s kyselinou mravčou, čím sa získa izobutylester (R)-4-(4-kyanofenyl)2-metyl-4-oxomaslovej kyseliny, [a]20 D = +21° (c = 0,5 %, metanol).
e) Izobutylester získaný podľa predchádzajúceho odseku sa vo vodnom tetrahydrofuráne reakciou s hydroxidom lítnym zmydelní na (R)-4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxomaslovú kyselinu s teplotou topenia 125 až 126 °C, [a]20 D = +37,4° (c = 0,5 %, metanol).
f) Kondenzačnou reakciou (R)-4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxomaslovej kyseliny s hydrochloridom etylesteru 4-piperidyloxyoctovej kyseliny sa získa etylester (R)[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 97 až 98 °C, [oc]2°d = +91,8° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 122
Podobne ako v príklade 116 sa z terc.butylesteru [l-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa terc.butylester (E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 188 °C.
Príklad 123
434 mg terc.butylesteru (R)-[l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa 1 hodinu mieša v 4,4 ml metylénchloride a 4,4 ml trifluóroctovej kyseliny pri 20 °C. Zo zmesi sa odpari rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa opäť odparí. Po prekiyštalizovaní z acetonitrilu sa získa 332 mg trifluóracetátu (1 : 1) (R)-[l[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 212 °C, [α]20ο = +69,0° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Kondenzáciou (R)-4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxomaslovej kyseliny s terc.butylesterom piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny sa získa terc.butylester (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 142 °C, [a]20 D = +83,2° (c = 0,5 %, metanol).
b) Z produktu z predchádzajúceho odseku sa reakciou so sírovodíkom v zmesi pyridínu a trietylamínu získa terc.butylester (R)-[ 1 -[2-metyl-4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octovei kyseliny vo forme žltej živice, MS: 449 (63, M+H), [a]20 D = +76,4° (c = 0,5 %, metanol).
c) Pri použití terc.butylesteru z predchádzajúceho odseku, sa po reakcii s metyljodidom v acetóne, potom s octanom amónnym a kyselinou octovou v metanole a nakoniec s terc.butyldikarbonátom v metylénchloride a vodným roztokom uhličitanu sodného, získa východisková látka, MS: 532 (100, M+H), [a]20 D = +64,4° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 124
Podobne ako v príklade 116 sa z etylesteru (RS)[l-[4-(4-kyanofenyl)-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa etylester (E)/(Z)-(RS)-[l-[4-[4-(aminohydroxyirninometyl)fenyl]-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yl-oxy]octovej kyseliny vo forme peny, MS: 420 (100, M+H).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) (RS)-4-(4-aminofenyl)-3-metyl-4-oxomaslová kyselina so Sandmeyerovou reakciou premení na (RS)-4-(4-kyanofenyl)-3-metyl-4-oxomaslovou kyselinu s teplotou topenia 110 až 113 °C.
b) Kyselina získaná v predchádzajúcim odseku sa kondenzuje s hydrochloridom esteru 4-piperidyloxyoctovej kyseliny za vzniku etylesteru (RS)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS: 387 (100, M+H).
Príklad 125
Podobne ako v príklade 116 sa z pyridin-3-ylmetylesteru (R)-[ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa pyridin-3-ylmetylester (Ŕ)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme živice, MS 483 (100, M+H), [a]2% = +69,8° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom;
a) Terc.butylester (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa štiepi v kyseline mravčej za vzniku (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 185 až 186 °C, [a]20 D = +91,6° (c = 0,5 %, metanol).
b) Produkt z prechádzajúceho odseku sa esterifikuje v pyridíne v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny reakciou s 3-pyridylmetanolom za vzniku pyridin-3-ylmetylesteru (R)-[l -[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 123 až 124 ’C, [a]20 D = +77,6° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 126
Podobne ako v príklade 78 sa z etylesteru (RS)[l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-3-metyl-4-oxobutyryl]píperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa trifluóracetát (1 : 1,9) etylesteru (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS: 404 (100, M+H).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Etylester (RS)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa premení v zmesi pyridínu a trietylamínu reakciou so sirovodíkom na etylester (RS)-[l-[3-metyl-4-oxo-4-(4-tiokarbainoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS: 386 (0,5, M-H2S).
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa najprv nechá reagovať s metyljodidom v acetóne. Potom sa vykonajú ďalšie reakcie: so zmesou octanu amónneho a kyseliny octovej v metanole a potom s diterc.butyldikarbonátom v zmesi metylénchloridu, vody a uhličitanu sodného. Získa sa etylester (RS)-[l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyľl-3-nnetyl-4-oxobutyryllpiperidin-4-yloxyloctovei kyseliny, MS: 504 (100, M+H).
Príklad 127
200 mg trifluóracetátu etylesteru (RS)-[l-[4-[4-(amínoiminometyl)fenyl]-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny sa 4 hodiny mieša v 20 ml 25 % kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku do sucha. Zvyšok sa umiestni do vody a opäť odparí do sucha. Získa sa 144 mg hydrátu (2:3) hydrochloridu (8 : 9) (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 173 až 175 °C.
Príklad 128
Podobne ako v príklade 79 sa z trifluóracetátu etylesteru (RS)-[ 1 -[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny reakciou s izobutylesterom chlórmravčej kyseliny získa etylester (RS)[1-[4-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminometyl)fenyl]-3-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme peny, MS: 504 (100, M+H).
Príklad 129
Podobne ako v príklade 79 sa z acetátu/jodidu etylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny reakciou s etylesterom chlórmravčej kyseliny ziska etylester (R)[l-[4-[4-(etoxykarbonylaminomiminoetyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme živice, MS: 476 (36, M+H), [a]20 D = +72,6° (c = 0,5 %, metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Etylester (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyiyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa nechá reagovať so sírovodíkom v zmesi pyridínu a trietylamínu za vzniku etylesteru (R)-[ 1 -[2-metyl-4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfeny])butyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 171 až 172 ’C, [a]20 D = +88,4° (c = 0,5 %, metanol).
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa nechá reagovať s metyljodidom v acetóne. Potom sa vykoná ďalšia reakcia so zmesou octanu amónneho a kyseliny octovej v metanole.
Získa sa acetát/jodid etylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]pipcridin-4-yloxy]octovej kyseliny.
Príklad 130
Spôsobom opísaným v príklade 129 sa získa etylester (R)-[ 1 -[4-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny. MS: 504 (100, M+H), [a]2D D = +70,25° (c = 0,4 %, metanol).
Príklad 131
Podobne ako v príklade 116 sa z pyridin-4-ylmetylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyrylJpiperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa pyridin-4-ylmetylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme živice, MS 483 (100, M+H), [a]20 D = +71,8° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a 4-pyridylmetanolu v pyridine v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny. Teplota topenia 99 až 104 °C, [a]2% = +69,8° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 132
Podobne ako v príklade 116 sa z terc.butylesteru (RS)-3-[ 1 -[(R)-4-(4-kyanofeny1)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-1 -karboxylovej kyseliny získa terc.butylester (E) alebo (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyoacetoxymetyl]piperidin-1 -karboxylovej kyseliny, MS: 589 (100, M+H), [α]2% = +60° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a terc.butylesteru (RS)-3-(hydroxymetyl)piperidín-1-karboxylovej kyseliny v pyridine v prítomnosti DCC ap-toluénsulfónovej kyseliny. MS: 556 (100, M+H), [α]2°η = +56° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 133
Spôsobom opísaným v príklade 129 sa získa etylester (R)-[ 1 -[4-[4-(iminoizopropoxykarbonylaminometyl)fenyl] -2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny. MS: 490 (100, M+H), [a]20 D = +72° (c = 0,4 %, metanol).
Príklad 134
Podobne ako v príklade 78 sa z etylesteru (R)[l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa trifluóracetát etylesteru (R)-[l-[4-[4-(ammoiminometyl)fenylJ-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 186 °C, [a]20 D = +67,4° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť z acetátu/ jodidu etylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a diterc.butyldikarbonátu v zmesi metylénchloridu, vody a uhličitanu sodného, MS: 504 (91, M+H), [a]20 D = +66° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 135
259 mg trifluóracetátu etylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny, 3,9 ml DMF, 0,14 ml trietylamínu a 159 mg 4-nitrofenoxykarbonyloxymetylesteru benzoovej kyseliny sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití metylénchloridu a izopropylalkoholu 19 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 223 mg etylesteru (R)-[l-[4-[4-(benzoyloxymetoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS: 582 (100, M+H), [a]M D = +67,4° (c = 0,5 %, metanol).
4-Nitrofenoxykarbonyloxymetylester benzoovej kyseliny je možné získať z jódmetyI-4-nitrofenylkarbonátu a benzoátu strieborného vo vriacom benzéne.
Príklad 136
Spôsobom opísaným v príklade 135 je možné z trifluóracetátu etylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenylJ-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny reakciou s 4-nitrofenoxykarbonyloxymetylesterom pivalovej kyseliny získať etylester (R)-[l-[4-[4-(iminopivaloyloxymetoxykarbonylaminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yíoxy]octovej kyseliny vo forme peny, MS: 562 (100, M+H), [a]20 D = +60,8° (c = 0,5 %, metanol).
4-Nitrofenoxykarbo-nyloxymetylester pivalovej kyseliny je možné získať z jódmetyl-4-nitrofenylkarbonátu a pivalátu strieborného vo vriacom benzéne.
Príklad 137
Podobne ako v príklade 116 sa z 2-pyridin-2-yletylesteru (R)-[ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny získa 2-pyridin-2-yletylester (R)-(E)/(Z)-[ 1 -[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS 497 (100, M+H), [u]20D = +67° (c = 0,5 %, metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a 2-pyridin-2-yletanolu v pyridine v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny. MS: 464 (100, M+H), [a]20D = +72,8° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 138
Podobne ako v príklade 116 sa z 2-pyridin-3-yletylesteru (R)-[ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa 2-pyridin-3-yletylester (R)-(É)/(Z)-[ 1 -[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS 497 (100, M+H), [o]20 D = +65,8° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a 2-pyridin-3-yletanolu v pyridine v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny. MS: 464 (100, M+H), [a]20D = +70,8° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 139
Podobne ako v príklade 78 sa z terc.butylesteru (E)alebo (Z)-(RS)-3-[ 1 -[(R)-4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-l-karboxylovej kyseliny získa trifluóracetát (1 : 2) (RS)-piperidin-3-ylmetylesteru (E) alebo (Z)-(R)-[1-[4-[4(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, MS: 489 (100, M+H), [a]20 D = +45,75° (metanol, c = 0,4 %).
Príklad 140
Podobne ako v príklade 116 sa z terc.butylesteru (R)-4-[[ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-l -karboxylovej kyseliny získa terc.butylester (E) alebo (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-l-karboxylovej kyseliny, MS: 589 (100, M+H), [o]20D = +58,6° (c = 0,5 %, metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a terc.butylesteru 4-(hydroxymetyl)piperidin-l-karboxylovej kyseliny v pyridíne v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny. MS: 556 (100, M+H), [a]20D = +63,3° (c = 0,3 %, metanol).
Príklad 141
Podobne ako v príklade 78 sa z terc.butylesteru (E)alebo (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenylj-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-l-karboxylovej kyseliny získa trifluóracetát (1 : 3) piperidin-4-ylmetylesteru (E) alebo (Z)-(R)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, MS: 489 (100, M+H), M2°d = +41,5° (metanol, c = 0,4 %).
Príklad 142
Podobne ako v príklade 116 sa z 2-pyridin-4-yletylesteru (R)-[ 1 -[4-(4-kyanofenyI)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa 2-pyridín-4-yletylester (E)/(Z)-(R)-[ 1 -[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS 497 (100, M+H), [a]20 D = +67° (c = 0,5 % metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a 2-pyridin-4-yletanolu v pyridíne v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny.
Príklad 143
Podobne ako v príklade 116 sa z (R)-l-fenyletylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa (R)-l-fenyletylester (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 94 °C, [a]20 D = +111,6° (c = 0,5 %, metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a (R)-l-fenyletanolu v pyridíne v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny. [a]2% = +96,6° (metanol, c = 0,5 %)
Príklad 144
Podobne ako v príklade 116 sa z (S)-l-fenyletylesteru (R)-[ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa (S)-l-fenyletylester (E)/(Z)-(R)-[ 1 -[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-me tyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 127 °C, [a]20 D = +32,8° (c = 0,5 %, metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a (S)-l-fenyletanolu v pyridíne v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny. Teplota topenia: 98 °C, [a] d = +33,8° (metanol., c = 0,5 %).
Príklad 145
Podobne ako v príklade 116 sa z (S)-l-pyridin-4-yletylesteru (R)-[ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa (S)-1 -pyridín-4-yletylester (E)/(Z)-(R)-[ 1 -[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, [a]20 D = +41° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a (S)-l-(4-pyridyl)etanolu v pyridíne v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny. Teplota topenia: 115 °C, [a]2°n = +45,8° (metanol, c = 0,5 %).
Príklad 146
Podobne ako v príklade 116 sa z (R)-l-pyridin-4-yletylesteru (R)-[ 1 -[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yÍoxy]octovej kyseliny získa (R)-l-pyridin-4-yletylester (E)/(Z)-(R)-[ 1 -[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS: 497 (100, M+H), [a]20D = +96,8° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a (R)-l-(4-pyridyl)etanolu v pyridíne v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny. Teplota topenia: 115 °C, [a]20o = +112,4° (metanol, c = 0,5 %).
Príklad 147
Podobne ako v príklade 116 sa z metylesteru (R)[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny získa metylester (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 147 až 149 °C, [a]20D = +86° (c = 0,5 %, metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a metanolu v pyridíne v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny vo forme aduktu s dicyklohexylmočovinou v pomeru 2 : 1. Teplota topenia: 101 °C, [a]20D = +76,2° (metanol, c = 0,5 %).
Príklad 148
Podobne ako v príklade 79 sa z acetátu/jodidu metylesteru (R)-[ 1 -[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny reakciou s metylesterom chlórmravčej kyseliny získa metylester (R) [ 1 -[4-[4-(iminometoxykarbonylaminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS: 448 (100, M+H), [a]20 D = +75,4° (c = 0,5 %, metanol). Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Metylester (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa nechá reagovať so sírovodíkom v zmesi pyridínu a trietylamínu za vzniku metylesteru (R)-[ 1 -[2-metyl-4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfe
SK 282058 Β6 nyl)butyryl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny s teplotou topenia 172 až 177 °C.
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa nechá reagovať s metyljodidom v acetóne. Potom sa vykoná ďalšia reakcia so zmesou octanu amónneho a kyseliny octovej v metanole. Získa sa acetát/jodid metylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny.
Príklad 149
Podobne ako v príklade 79 sa z acetátu/jodidu metylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny reakciou s etylesterom chlórmravčej kyseliny získa metylester (R)-[l-[4-[4-(etoxykarbonylaminoimin°metyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS: 462 (100, M+H), [d]20 D = +66° (c = 0,5 %, metanol).
Príklad 150
214 mg zmesi pyridin-3-ylmetylesteru (R)-[l-[4[4-[terc.butoxykarbonylimino(izobutoxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)metyl]fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny a pyridin-3-ylmetylesteru (R)[l-[4-[4-[(di-terc.butoxykarbonylamino)izobutoxykarbonyliminometyl]fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny sa 2 hodiny mieša v 1,2 ml metylénchloridu a 1,2 ml triíluóroctovej kyseliny pri 20 °C. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpusti v etylacetáte a roztok sa premyje postupne zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 151 mg pyridin-3-ylmetylesteru (R)-[ 1 -[4[4-(iminoizobutoxykarbonylaminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny vo forme peny, MS 567 100 (M+H), [a]2() D = = +61° (metanol, c = 0,2 %).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Etylester (R)-(l-[4-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny sa nechá reagovať v acetonitrile v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu s di-terc.butyldikarbonátom za vzniku zmesi etylesteru (R)-(l-[4-[4-[terc.butoxykarbonylimino(izobutoxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)metyl]fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a etylesteru (R)-[l-[4-[4-[(di-terc.butoxykarbonylamino)izobutoxykarbonyliminometyl]fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny.
b) Zmydelnením hydroxidom lítnym vo vodnom tetrahydrofuráne sa zo zmesi získanej podľa predchádzajúceho odseku získa zmes (R)-[l-[4-(4-[terc.butoxykarbonylimino(izobutoxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)metyl]fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny a (R)-[l-[4[4-[(di-terc.butoxykarbonylamino)izobutoxykarbonyliminometyl]fenyI]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny.
c) Takto získaná zmes sa v pyridíne nechá reagovať s 3-hydroxymetylpyridínom v prítomnosti DCC a p-toluénsulfónovej kyseliny za vzniku pyridin-3-ylmetylesteru (R)-[ 1 -[4-[4-[terc.butoxykarbonylimino(izobutoxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)metyl]fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy)octovej kyseliny a pyridin-3-ylmetylesteru (R)[ 1 -[4-[4-[(di-terc.butoxykarbonylamino)izobutoxykarbonyiiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl)piperidin-4-yloxy)octovej kyseliny.
Príklad 151
Podobne ako v príklade 79 sa z acetátu/jodidu terc.butylesteru (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4-(aminoiminometyl)fenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]acetoxymetyljpiperidin-1 -karboxylovej kyseliny reakciou s metylesterom chlórmravčej kyseliny získa metylester (RS)-3-[[l-[(R)-4[4-(iminometoxykarbonylaminometyl)fenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]acetoxymetyl)piperidin-1-karboxylovej kyseliny, MS: 631 (100, M+H), [a]20 D = = +57,2° (c = 0,5 %, metanol).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Terc.butylester (RS)-3-[l-[(R)-4-(4-kyanofenyl)-2-me- tyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-1-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať so sírovodíkom v zmesi pyridínu a trietylamínu za vzniku terc.butylesteru (RS)-3 -[[ 1 -[(R)-2-metyl-4-oxo-4-(4-tiokarbamoy1 fenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]acetoxymetyl]piperídin-1 -karboxy-lovej kyseliny MS: 590 (100, M+H), [a]20 o = = +58,8° (metanol, c = 0,5 %).
b) Produkt z predchádzajúceho odseku sa nechá reagovať s metyljodidom v acetóne. Potom sa vykoná ďalšia reakcia so zmesou octanu amónneho a kyseliny octovej v metanole. Získa sa acetát/jodid terc.butylesteru (RS)-3[[l-[(R)-4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]acetoxymetyl]piperidin-l-karboxylovej kyseliny.
Príklad 152
Podobne ako v príklade 79 sa z acetátu/jodidu terc.butylesteru (RS)-3-[[l -[(R)-4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]acetoxymetyl)piperidín-1-karboxylovej kyseliny a etylesteru chlórmravčej kyseliny získa terc.butylester (RS)-3-[[l-[(R)-4[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidm-4-yloxy]acetoxymetyl]piperidin-1 -karboxylovej kyseliny, MS: 645 (100, M+H), [aj20 D = +56,2° (metanol, c = 0,5 %).
Príklad 153
Podobne ako v príklade 79 sa z acetátu/jodidu etylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl)piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny reakciou s metylesterom chlórmravčej kyseliny získa etylester (R)[l-[4-[4-(iminometoxykarbonylaminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny.
Príklad 154
Podobne ako v príklade 116 sa z etylesteru [4-(4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny získa etylester (E)/(Z)-[4-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 174 až 175 °C.
Príklad 155
Podobne ako v príklade 116 sa z etylesteru (R/S)[4-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny získa etylester (E)/(Z)-(RS)-[4-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 166 až 167 °C.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
SK 282058 Β6
a) Z etylesteru [4-(l-oxopropyl)fenoxy]octovej kyseliny a brómu v kyseline octovej sa získa etylester (RS)[4-(2-bróm-l-oxoprapyl)fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 72 až 76 °C.
b) Takto získaný etylester sa v prítomnosti nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu nechá reagovať v acetóne s terc.butylesterom 3-(4-kyanofenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny za vzniku etylesteru [4-[3-terc.butoxykarbonyl-3-(4-kyanobenzoyl)-2-metylpropionyl]fenoxy]octovej kyseliny (racemická zmes diastereomérov), MS: 406 (1.7, M-COOC2H5).
c) Z produktu z predchádzajúceho odseku sa v kyseline mravčej získa etylester (R/S)-[4-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 117ažl23°C.
Príklad 156
365 mg etylesteru [4-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]fenoxyjoctovej kyseliny v 20 ml 0,1 N roztoku hydroxylamínu sa mieša 4 dni pri 20 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Etylacetátový roztok sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu 98 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 111 mg etylesteru [4-[(E)/(Z)-[4-(E)/(Z)-4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-l-hydroxyimino-4-oxobutyl]fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 180 až 181 °C.
Príklad 157 mg [4-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny a 1,7 ml kyseliny mravčej sa mieša 7 hodín pri 20 °C. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa umiestni do vody a opäť odparí. Pevný zvyšok sa suspenduje vo vode, pH suspenzie sa prídavkom amoniaku nastaví na 8. Usadenina sa odsaje na nuči, premyje vodou a vysuší. Získa sa 50 mg [4-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 284 °C.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Acetát (1 : 1) etylesteru [4-[4-[4-aminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyiyl]fénoxy]octovej kyseliny sa nechá reagovať v zmesi dichlórmetánu a vody v prítomnosti uhličitanu sodného s di-terc.butyldikarbonátom. Získa sa etylester [4-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryljfenoxy] octovej kyseliny s teplotou topenia 164 °C.
b) Získaný etylester sa zmydelní reakciou s hydroxidom sodným v etanole na [4-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octovou kyselinu s teplotou topenia 284 °C (za rozkladu).
Príklad 158
278 mg hydrochloridu hydroxylamínu, 4 ml dimetylsulfoxidu a 0,56 ml trietylamínu sa mieša 10 minút pri 20 °C. Potom sa k zmesi pridá 146 mg etylesteru [4-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny a v miešaní sa pokračuje 3 dni pri 20 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu a etanolu 9:1, ako elučného činidla.
Získa sa 42 mg etylesteru [4-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-1,4-bis-hydroxyiminobutyl]fenoxy] octovej kyseliny (všetky oxímy: E alebo Z) s teplotou topenia 210 °C (za rozkladu).
Príklad 159
Podobne ako v príklade 116 sa z etylesteru (RS)[4-[2-(2-acetoxyetyl)-4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]fenoxy octovej kyseliny získa etylester (E/Z)-(RS)-[4-[2-(2-acetoxyetyl)-4-[4-aminohydroxyiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryljfenoxyjoctovej kyseliny vo forme bezfarbej živice, MS: 485 (100, M+H).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Z 4-hydroxy-l-(4-hydroxyfcnyl)butan-l-ónu a etylesteru kyseliny brómoctovej sa v acetóne v prítomnosti uhličitanu draselného získa etylester [4-(4-hydroxybutyryl)fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 64 až 66 °C.
b) Produkt z odseku a) sa nechá reagovať s acetanhydridom v pyridme. Získa sa etylester [4-(4-acetoxybutyryl)fenoxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia 94 až 96 °C.
c) Etylester získaný podľa odseku b) sa nechá reagovať s brómom v kyseline octovej za vzniku etylesteru [4-(4-acetoxy-2-brómbutyryl)fenoxy]octovej kyseliny.
d) Produkt z odseku c) sa nechá reagovať v acetóne v prítomnosti nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu s terc.butylesterom 3-(4-kyanofenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny za vzniku terc.butylesteru 5-acetoxy-2-(4-kyanobenzoyl)-3-(4-etoxykarbonylmetoxybenzoyl)pentánovej kyseliny (racemická zmes diastereomérov), MS: 478 (0,2, M-CO2Et).
e) Produkt z odseku d) v kyseline mravčej sa zahreje na 40 °C. Surový produkt sa prečistí chromatografiou, čím sa získa etylester (RS)-[4-[2-(2-acetoxyetyl)-4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 102 až 104 °C.
Príklad 160
425 mg etylesteru (RS)-[4-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny sa zahrieva na 40 °C 2,5 hodiny v 40 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získa sa 239 mg acetátu (1 : 1) etylesteru (RS)[4-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobu-tyrylJfenoxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia 198 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a éteru).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Etylester (RS)-[4-[4-(4-kyanofenyl)-2-metyl-4-oxobutyryljfenoxyjoctovej kyseliny sa v zmesi pyridínu a trietylaminu nechá reagovať so sírovodíkom za vzniku etylesteru (RS)-[4-[2-metyl-4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfenyl)butyryl]fenoxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia 112 až 113 °C.
b) Takto získaný etylester sa nechá reagovať s metyljodidom v acetóne. Potom sa vykonajú ďalšie reakcie: s octanom amónnym a kyselinou octovou v metanole a s diterc. butyldikarbonátom v zmesi metylénchloridu, vody a uhličitanu sodného. Získa sa etylester (RS)-[4-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryljfenoxyjoctovej kyseliny, MS: 497 (100, M+H).
Príklad 161
Podobne ako v príklade 79 sa z etylesteru (RS)[4-[4-[4-(aminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny a izobutylesteru chlórmravčej kyselina ziska etylester (RS)-[4-[4-[4-(iminoizobutoxykarbonyl aminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny vo forme živice. MS: 497 (100, M+H).
Príklad 162
Podobne ako v príklade 160 sa z etylesteru (RS)[4-[2-[4-(2-acetoxyetyl)-4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyiyl]fenoxy]octovej kyseliny získa acetát (1 : 1) etylesteru (RS)-[4-[2-(2-acetoxyetyl)-4-[4-aminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 183 °C.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Etylester (RS)-[4-[2-(2-acetoxyetyl)-4-(4kyanofenyl)-4-oxobutyryljfenoxyjoctovej kyseliny sa v zmesi pyridínu a trietylamínu nechá reagovať so sírovodíkom za vzniku etylesteru (RS)-[4-[2-(2-acetoxyetyl)-4-oxo-4-(4-tiokarbamoylfenyl)butyryl]fenoxy]octovej kyseliny, MS; 508 (100, M+Na)
b) Takto získaný etylester sa nechá reagovať s metyljodidom v acetóne. Potom sa vykonajú ďalšie reakcie: s octanom amónnym a kyselinou octovou v metanole a s diterc. butyldikarbonátom v zmesi metylénchloridu, vody a uhličitanu sodného. Získa sa etylester (RS)-[4-[2-(2-acetoxyetyl)-4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]4-oxobutyryl]fenoxy]octovej kyseliny, MS: 569 (100, M+H).
Príklad 163
Roztok 413 mg etylesteru (Z)-(S)-[4-[2-[4-aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny a 120 mg 4-metylmorfolínu v 10 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C zmieša s 98 mg trifosgénu v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa suspenduje v éteri a usadenina sa odsaje na nuči. Získa sa 50 mg etylesteru (S)-[4-[2-[4,5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoylamino]propionyl]fenoxy)octovej kyseliny, MS (ISP): 440 (M+H)+.
Príklad 164
K suspenzii 650 mg trifluóracetátu etylesteru (S)4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu a 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa pridá roztok 120 mg S-etylchlórtioformiátu v 2 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 47 hodín pri teplote miestnosti. Vodná fáze sa extrahuje dichlórmetánom, dichlórmetánová fáza sa premyje vodou, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2. Získa sa 230 mg etylesteru (S)-[4-[2-[4-(aminoetylsulfanylkarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyljfenoxy]octovej kyseliny, [a]20 D = +75,1° (chloroform, c = 0,7 %).
Príklad 165
Roztok 190 mg etylesteru (S)-4-[2-[4-[(amino(2-terc.butyldimetylsilanyloxyetoxykarbonylimino)metyl]benzoylammojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofúránu sa pri -20 °C zmieša s 0,3 ml tetrabutylamóniumfluoridu (IM v tetrahydrofuráne) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, extrahuje vodou, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etyl acetát/5 etanol, ako elučného činidla. Získa sa 56 mg etylesteru (S)-[4-[2-[4-[amino(2-hydroxyetoxykarbonylimino)metyl]benzoylamino)propionyl]fenoxy)octovej kyseliny, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 230 mg 2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)etanolu a 101 mg 4-metylmorfolínu v 8 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridá 98 mg trifosgénu rozpusteného v 4 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok pridá k suspenzii 510 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(amínoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu a 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Po 10-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa oddelia fázy. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 :2, ako elučného činidla. Získa sa 200 mg etylesteru (S)-[4-[2[4-[(amino-(2-terc.butyldimetylsilanyloxyetoxykarbonylimino)metyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, Rf = 0,73 (etylacetát).
Príklad 166
Podobne ako v príklade 165 sa z 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny a 104 mg 2-acetoxyetanolu, po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 4, ako elučného činidla, získa 75 mg etylesteru (S)-[4-[2-[4-[(2-acetoxyetoxykarbonylimino)aminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Príklad 167
Podobne ako v príklade 165 sa z 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny a 118 mg 2-hydroxyetylesteru propiónovej kyseliny, po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 4, ako elučného činidla, získa 175 mg (S)-2-[[4-[2-(etoxykarbonylmetoxyfenyl)-l-metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenyl]iminometylkarbamoyloxyjetylesteru propiónovej kyseliny, MS (ISP): 542 (M+H)+.
Príklad 168
Podobne ako v príklade 165 sa z 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoimínometyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny a 132 mg 2-hydroxyetylesteru izomaslovej kyseliny, po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla, získa 42 mg (S)-2-[[4-[2-(etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenyl]iminometylkarbamoyloxyjetylesteru 2-metylpropiónovej kyseliny, MS (ISP): 556 (M+H)+.
Príklad 169
Podobne ako v príklade 165 sa z 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylaminoJpropionyljfenoxyoctovej kyseliny a 130 mg 2-hydroxyetylesteru metakrylovej kyseliny, po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 3, ako eluč
SK 282058 Β6 ného činidla, získa 160 mg (S)-2-[[4-[2-(etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenyl]iminometylkarbamoyloxyjetylesteru 2-metakrylovej kyseliny, MS (ISP): 554 (M+H)+.
Príklad 170
Podobne ako v príklade 165 sa z 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny a 166 mg 2-hydroxyetylesteru benzoovej kyseliny, po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla, získa 130 mg (S)-2-[[4-[2-(etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoyl] fenyljiminometylkarbamoyloxy]etylesteru benzoovej kyseliny, MS (ISP): 590(M+H)+.
Príklad 171
Podobne ako v príklade 165 sa z 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylaminoJpropionyljfenoxyoctovej kyseliny a 224 mg 2-hydroxyetylesteru 2-acetoxybenzoovej kyseliny, po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 4, ako elučného činidla, získa 210 mg (S)-2-[[4-[2-(etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenyl]iminometylkarbamoyloxyjetylesteru 2-acetoxybenzoovej kyseliny, MS (ISP): 648 (M+H)+.
Príklad 172
Podobne ako v príklade 165 sa z 511 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctovej kyseliny a 103 mg 2-hydroxyetylamidu kyseliny octovej, po chromatografii na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla, získa 54 mg etylesteru (S)-[4-[2-[4-[(2-acetylaminoetoxykarbonylimino)aminometyllbenzoylaminolpropionyllfenoxyloctovej kyseliny, MS (ISP): 527(M+H)+.
Príklad 173
Suspenzia 263 mg trifluóracetátu etylesteru (S)4-[2-[4-(aminoimmometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, 217 mg4-riitrofenoxykarbonyloxymetylesteru kyseliny octovej a 165 ml 4-metylmorfolínu v 5 ml dichlórmetánu a 5 ml tetrahydrofuránu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použiti zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 4, ako elučného činidla. Získa sa 193 mg etylesteru (S)-[4-[2-[4-(acetoxymetoxykarbonyliminoaminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, [a]20 D = +65,0° (chloroform, c = 0,6 %).
Príklad 174
Podobne ako v príklade 165 sa z 250 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny a 104 mg etylesteru (S)-mliečnej kyseliny, po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla, získa 160 mg metylesteru (S)-2-[[4-[(S)-2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenyl]iminometylkarbamoyloxyjpropiónovej kyseliny, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Príklad 175
Podobne ako v príklade 31 sa 380 mg metylesteru l-(8-kyano-5-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1,4-benzoxazepin-4-ylacetyl)piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny nechá reagovať s octanom amónnym. Reakčný roztok sa skoncentruje a produkt sa vyzráža éterom. Získa sa 130 mg acetátu metylesteru 1 -[8-(aminoiminometyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzoxazepin-4-ylacetyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 491 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Roztok 1,63 g 4-kyanosalicylovej kyseliny a 1,26 g N-hydroxysukcínimidu v 25 ml dichlórmetánu a 25 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C zmieša s 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 16 hodín pri 0 °C a vzniknutá usadenina sa odsaje na nuči. K materskému lúhu sa pridá 1,4 ml trietylamínu a 1,38 terc.butylesteru N-(2-hydroxyetyl)glycinu(EP 288256) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 475 mg terc, butylesteru [(4-kyano-2-hydroxybenzoyl)-(2-hydroxyetyl)amino]octovej kyseliny, MS (ISP). 321 (M+H)+.
b) K roztoku 464 mg terc.butylesteru [(4-kyano-2-hydroxybenzoyl)-(2-hydroxyetyl)amino]octovej kyseliny a 570 mg trifenylfosfínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri 0 °C 378 mg dietylazodikarboxylátu v 5 ml tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa roztok odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2:1, ako elučného činidla. Získa sa 300 mg terc.butylesteru 8-kyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-4-yloctovej kyseliny, MS (El): 246 (M-56).
c) V 300 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa pri teplote miestnosti v 4 ml dichlórmetánu a 2 ml trifluóroctovej kyseliny odštiepia esterové skupiny. Získaný roztok sa skoncentruje, zvyšok sa odfiltruje s éterom na nuči a rozpustí v 50 ml dimetylformamidu. K roztoku sa pridá 292 mg 4-metylmorfolínu, 597 mg O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a 330 mg hydrochloridu metylesteru 4-piperidínoxyoctovej kyseliny.
Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa roztok skoncentruje. Zvyšok sa umiestni do etylacetátu, organická fáza sa premyje IM roztokom hydrogensiranu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 400 mg metylesteru l-(8-kyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-ylacetyl)piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, MS (ISP): 402 (M+H)+.
Príklad 176
A) 350 mg etylesteru (S)-[l-[2-(8-kyano-5-oxo2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yl)propionyl]piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny sa podrobí reakcii so sírovodíkom. Produkt tejto reakcie sa nechá reagovať s metyljodidom. Na získanú látku sa pôsobí octanom amónnym. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18, čim sa získa 163 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-[l-[2-[8-(aminoiminomefyí)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-4-yl]propionyl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny, MS (ISP): 447 (M+H)+.
B) K suspenzii 135 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-[l-[2-[8-(aminoiminometyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-ben35 zoxazepin-4-yl]propionyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny v 3 ml dichlórmetánu a 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa pridá 29 mg etylesteru chlórmravčej kyseliny. Suspenzia sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom, dichlórmetánový extrakt sa premyje vodou, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 86 mg etylesteru (S)-[ 1 -[2-[8-(aminoetoxykarbonyliminometyl)-5 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yl]propionyljpiperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 519 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Roztok 1 g terc.butylesteru D-mliečnej kyseliny a 0,95 ml trietylamínu v 10 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C zmieša s 1,93 g anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a zmieša ešte s 0,95 ml trietylamínu a 1,43 g O-terc.butyldimetylsilylaminoetanolu.
V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 990 mg terc.butylesteru (S)-2-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)etylamino)propiónovej kyseliny, MS (El): 246 (M-57).
b) Podobne ako v príklade 175 a) sa 5 g 4-kyanosalicylovej kyseliny nechá reagovať s 4,36 g produktu z predchádzajúceho stupňa. Surový produkt sa odparí a chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a terc.butylmetyleteru 2 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,19 g terc.butylesteru (S)-2-[2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)etyl]-(4-kyano-2-hydroxybenzoyl)amino)propiónovej kyseliny, MS (El): 449 (M+H)+.
c) Roztok 1,19 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 25 ml éteru sa zmieša s 2,7 ml tetrabutylamóniumfluoridu (IM v tetrahydrofuráne). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, premyje IM roztokom kyseliny ortofosforečnej a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 704 mg terc.butylesteru (S)-2-[(4-kyano-2-hydroxybenzoyl)-(2-hydroxyetyl)amino]propiónovej kyseliny, MS (ISP): 335 (M+H)+.
d) 669 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 175 b). Po chromatografii na silikagéli, pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 :1, ako elučného činidla, sa získa 345 mg terc.butylesteru (S)-2-(8-kyano-5 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-4-yl)propiónovej kyseliny, MS (El): 260 (M-56).
e) Spôsobom opísaným v príklade 175 c) sa nechá reagovať 340 mg produktu z predchádzajúceho stupňa s 243 mg etylesteru 4-piperidínoxyoctovcj kyseliny. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 3, ako elučného činidla. Získa sa 365 mg etylesteru (S)-[l-[2-(8-kyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepín-4-yl)propionyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, [a]20 D = -18,8° (chloroform, c = 0,6 %).
Príklad 177 mg hydrojodidu etylesteru (R,S)-4-[2-[4-aminoiminometyl)-2-metoxybenzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 176 B) nechá reagovať s 22 mg etylesteru kyseliny chlórmravčej. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1:3, ako elučného činidla. Získa sa 58 mg etyl esteru (R,S)-[4-[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)-2-metoxybenzoylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja, MS (ISP): 500 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Roztok 1,92 g 4-kyanosalicylovej kyseliny a 1,49 g N-hydroxysukcínimidu v 30 ml dichlórmetánu a 30 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C zmieša s 2,43 g dicyklohexylkarbodiimidu. Získaná zmes sa mieša 16 hodín pri -14 °C až 15 °C. Usadenina sa odsaje na nuči. Materský lúhu, ktorý obsahuje hydroxysukcínimidester 4-kyanosalicylovej kyseliny, sa použije priamo na ďalšiu reakciu.
b) Z etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny (z príkladu 23) (4,1 g) sa odštiepi BOC-skupina reakciou s 1,75 ml trimetylsilyljodidu pri 0 °C v 40 ml dichlórmetánu. Po prídavku 8 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa reakčný roztok skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu. Tento roztok spolu s 2,6 ml 4-metylmorfolínu sa pridá k materskému lúhu získanému v predchádzajúcom stupni, ktorý obsahuje hydroxysukcínimidester 4-kyanosalicylovej kyseliny. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes skoncentruje. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 3:1, ako elučného činidla. Získa sa 2,98 g etylesteru (S)-[4-[2-(4-kyano-2-hydroxybenzoylamino)propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 397(M+H)+.
c) 792 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa alkyluje reakciou s 0,19 ml metyljodidu v prítomnosti 830 mg uhličitanu draselného v 20 ml dimetylformamidu 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa roztok skoncentruje. Zvyšok sa chromatografiije na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 3:1, ako elučného činidla. Získa sa 580 mg etylesteru (R,S)-[4-[2-(4-kyano-2-metoxybenzoylamino)propionyljfenoxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 411 (M+H)+.
d) Podobne ako v príklade 31 sa vykonajú reakcie so sírovodíkom, metyljodidom a octanom amónnym pri použití 290 mg produktu z predchádzajúceho stupňa, ako východiskovej látky. Reakčný roztok sa skoncentruje na polovicu a produkt sa vyzráža pridaním éteru. Získa sa 183 mg hydrojodidu etylesteru (R,S)-[4-[2-[4-(aminoiminometyl)-2-metoxybenzoylaminojpropionyljfenoxyjoctovej kyseliny, MS (ISP): 428 (M+H)+.
Príklad 178
Spôsobom opísaným v príklade 31 sa vykonajú reakcie so sírovodíkom, metyljodidom a octanom amónnym pri použití 1,4 g etylesteru (R,S)-[4-[2-(4-kyanofenyl)-l-metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenoxy]octovej kyseliny, ako východiskovej látky. Odparok sa chromatografúje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu voda/tetrahydrofurán, ako elučného činidla. Získa sa 410 mg hydrojodidu etylesteru (R,S)-[4-[2-[4-(aminoiminometyl)fenyl] -1 -metyl-2-oxoetylkarbamoyljfenoxyjoctovej kyseliny, MS (ISP): 398 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Roztok 10,92 g 4-brómbenzomtrilu v 80 ml tetrahydrofúránu sa prikvapká pri -78 °C k 37,5 ml 1,6N roztoku n-butyllítia. Vzniknutá suspenzia sa mieša 30 minút pri -78 °C a pri rovnakej teplote pridá k 4,65 g (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-N-metoxy-N-metylpropiónamidu v 80 ml tetrahydrofúránu a v miešaní pri -78 °C sa pokračuje 1 hodinu. Červený reakčný roztok sa naleje k IM kyseline ortofosforečnej. Zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a
SK 282058 Β6 skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 3,68 g terc.butylesteru (S)-2-(4-kyanofenyl)-l-metyl-2-oxoetylkarbámovej kyseliny, [a]20 D = -5,7° (c = 1, chloroform).
b) Spôsobom opísaným v príklade 177b) sa v produkte z predchádzajúceho stupňa (1,92 g) odštiepi BOC-skupina. Vzniknutý hydrochlorid amínu sa pri 0 °C pridá k 1,89 g 4-terc.butyldimetylsilanyloxybenzoylchloridu v 20 ml pyridínu. Roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu 2:1, ako elučného činidla. Získa sa 1,84 g (S)-4-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-N-[2-(4-kyanofenyl)-1 -metyl-2-oxoetyl]benzamidu, [a]Í0 D = +45,9° (c = 0,7, chloroform).
c) Deprotekciou produktu z predchádzajúceho stupňa (1,81 g) sa získa 1,4 g (R,S)-N-[2-(4-kyanofenyl)-l -metyl-2-oxoetyl-4-hydroxybenzamid, MS (ISP): 293 (M-H)+.
d) 1,4 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa alkyluje reakciou s 0,65 ml etylesteru kyseliny brómoctovej v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide dve hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu v pomeru 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,23 g etylesteru (R, S)-[4-[2-(4-kyanofenyl)-l-metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenoxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 381 (M+H)+.
Príklad 179
Roztok 50 mg etylesteru (R,S)-[4-[2-[4-[amino(terc.butyldimetylsilanyloxyimino)metyl]fenyl]-l-metyl-2-oxoetylkarbamoyljfenoxyjoctovej kyseliny v 1 ml eteru sa mieša s 0,1 ml tetrabutylamóniumfluoridu (IM v tetrahydrofuráne) počas jednej hodiny pri 0 °C. Potom sa zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 11 mg etylesteru (R,S)-[4-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl] -1 -metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenoxyjoctovej kyseliny, MS (ISP): 114 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Spôsobom opísaným v príklade 31 sa nechá reagovať 0,6 g etylesteru (R,S)-[4-[2-[4-(4-kyanofenyl)-l-metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenoxy]octovej kyseliny so sírovodíkom a potom s metyljodidom. 147 mg O-terc.butyldimetylsilylhydroxylamínu sa mieša s takto vzniknutým metyltioimínom v 6 ml tetrahydrofuránu 2 hodiny pri teplote miestnosti. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylaeetátu 3 :2, ako elučného činidla. Získa sa 50 mg etylesteru (R,S)-[4-[2-[4-[amino(terc.butyldimetylsilanyloxyimino)metyl]fenyl]-l-metyl-2-oxoetylkarbamoyl]fenoxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 414 (M-113).
Príklad 180
743 mg hydrochloridu etylesteru (S)-4-(2-piperidin-4-yloxyacetylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny v 20 ml etanolu sa nechá reagovať s 20 ml akrylonitrilu 5 dní pri 80 °C. Surový produkt získaný po odparení reakčnej zmesi sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán/metanol 5 %. Získa sa 250 mg etylesteru (S)-[4-[2-[l-(2-kyanoetyl)piperidin-4-yloxyacetylamino]propionyljfenoxyjoctovej kyseliny, MS (ISP): 446 (M+H)+.
Roztok 250 mg etylesteru (S)-[4-[2-[l-(2-kyanoetyl)piperidin-4-yloxyacetylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C zmieša s
128 mg m-chlórperoxobenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 70 °C. Reakčný roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 140 mg etylesteru (S)-[4-[2-[l-(hydroxypiperidin-4-yloxyacetylamino)propionyljfenoxyjoctovej kyseliny, MS (ISP): 409 (M+H)+.
Príklad 181
Roztok 285 mg etylesteru (S)-4-(2-piperidm-4-yloxyacetylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, 0,11 ml 4-metylmorfolínu a 217 mg 4-nitrofenoxykarbonyloxymetylesteru kyseliny octovej sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 205 mg acetoxymetylestesru (S)4-[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoylmetoxy]piperidín-1-karboxylovej kyseliny, [a]M D = +23,7° (c = 0,35, chloroform).
Príklad 182
Z 3,45 g terc.butylesteru (S)-4-[l-terc.butoxymetyl-2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-2-oxoetylkarbamoylmetoxy]piperidin-l-karboxylovej kyseliny v 60 ml dichlórmetánu sa pôsobením 30 ml kyseliny trifluóroctovej odštiepi chrániaca skupina BOC. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradinetu voda/tetrahydrofiirán, ako elučného činidla. Získa sa 1,9 g trifluóracetátu etylesteru (S)-[4-[3-hydroxy-2-(2-piperidin-4-yloxyacetylamino)propionyl]fenoxyjoctovej kyseliny, MS (ISP): 409 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) podobne ako v príklade 177,
b) sa v 3,5 g etylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyljfenoxyoctovej kyseliny (z príkladu 7d) odštiepi chrániaca skupina BOC a vzniknutý amín sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti s 2,57 g 1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctovej kyseliny v prítomnosti 2,95 g TPTU a 1,82 ml 4-metylmorfolínu v 60 ml dichlórmetánu. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 1:2, ako elučného činidla. Získa sa 3,5 g terc.butylesteru (S)-4-[ 1 -terc.butoxymetyl-2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-2-oxoetylkarbamoylmetoxy]piperidin-1 -karboxylovej kyseliny vo forme žltého oleja, MS (ISP): 565 (M+H)+.
Príklad 183
Podobne ako v príklade 181 sa 480 mg etylesteru (S)-[4-[3-hydroxy-2-(2-piperidin-4-yloxyacetylamino)propionyljfenoxyjoctovej kyseliny nechá reagovať s 367 mg 4-nitrofenoxykarbonyloxymetyiesteru octovej kyseliny. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylaeetátu, ako elučného činidla. Získa sa 161 mg etylesteru (S)[4-[2-[( 1 -acetoxymetoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)acetylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja, MS (ISP): 525 (M+H)+.
Príklad 184
Roztok 800 mg terc.butylesteru (S)-4-[[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetyl]metylkarbamoylme toxyjpiperidin-l-karboxylovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu a 5 ml trifluóroctovej kyseliny sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a zmes sa potom odparí. Zvyšok sa chromatografiije na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu voda/tetrahydroforán, ako elučného činidla. Získa sa 509 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-4-[2-[metyl(piperidin-4-yloxyacetyl)amino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 407 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 5 g (S)-N-terc.butoxykarbonyl-N-metyl-2-aminopropiónovej kyseliny sa podrobí kondenzačnej reakcii s hydrochloridom 2,88 g hydrochloridu N,O-dimetylhydroxylamínu v 100 ml dichlórmetánu v prítomnosti 8,77 g ITTU a 5,96 ml 4-metylmorfolínu 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 4,43 g terc.butylesteru (S)-[l -(metoxymetylkarbamoyl)etyl]metylkarbámovej kyseliny, [a]20 D = -62,3° (c = 1, chloroform).
b) 4,1 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa spôsobom opísaným v príklade 3 a) nechá reagovať s p-brómterc.butyldimetylsilylfenolom. Zvyšok sa chromatografiije na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 95 : 5, ako elučného činidla. Ziska sa 2,82 g terc.butylesteru (S)-[2-(4-terc.butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-1 -metyl-2-οχοetyljmetylkarbámovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja, [a]20 D = -127,0° (c = 0,5, chloroform).
c) Deprotekciou 2,2 g produktu z predchádzajúceho stupňa sa spôsobom opísaným v príklade 3 b) získa 1,41 g terc, butylesteru (S)-[2-(4-hydroxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetyl]metylkarbámovej kyseliny, [a]20 D = -178,4° (c = 0,7, chloroform).
d) 615 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa alkyluje spôsobom opísaným v príklade 3 c). Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 3:1. Získa sa 674 mg etylesteru (S)-[4-[2-(terc.butoxykarbonylmetylamino)propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, M2°d = ‘135, 0° (c = 0,5, chloroform).
e) Z produktu z predchádzajúceho stupňa (810 mg) sa spôsobom opísaným v príklade 177 b) odštiepi chrániaca BOC-skupina. Vzniknutý amín sa mieša s 498 mg 1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctovej kyseliny v prítomnosti 570 mg TPTU a 0,39 ml 4-metylmorfolínu v 30 ml dichlórmetánu 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zo zmesi odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa 890 mg terc.butylesteru (S)-4-[[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetyl]metylkarbamoylmetoxy]piperidin-l-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarbého oleje, MS (ISP): 507 (M+H)+.
Príklad 185
Roztok 850 mg terc.butylesteru (S)-4-[2-[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoyl]etyl]piperidin-1-karboxylovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu a 2,5 ml trifluóroctovej kyseliny sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa skoncentruje. Získa sa 760 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-[4-[2-(3-piperidin-4-ylpropionylamino)propionyl]fenoxy]octovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja, MS (ISP): 391 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Z etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny (740 mg) sa spôsobom opísaným v príklade 177 b) odštiepi chrániaca BOC-sku-pina. Vzniknutý amín sa mieša s 500 mg 1-terc.butoxykarbonyl piperidin-4-ylpropiónovou kyselinou v prítomnosti 570 mg TPTU a 0,46 ml 4-metylmorfolínu v 10 ml dichlórmetánu 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zo zmesi odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografiije na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 2 : 3, ako elučného činidla.
Získa sa 890 mg terc.butylesteru (S)-4-[2-[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1-metyl-2-oxoetylkarbamoyl]etyl]piperidin-1-karboxylovej kyseliny vo forme žltého oleja, MS (ISP): 491 (M+H)+.
Príklad 186
Spôsobom opísaným v príklade 181 sa pri použití 300 mg trifluóracetátu etylesteru (Sj-[4-[2-(3-piperidin-4-ylpropionylamino)propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 2, ako elučného činidla, ziska 140 mg etylesteru (S)-4-[2-[3-( 1 -acetoxymetoxykarbonylpiperidm-4yl)-propionylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 507 (M+H)*’.
Príklad 187
Roztok 100 mg terc.butylesteru (R)-3-[(S)-l-(4-etoxykarbonylmetoxybenzoyl)etylkarbamoylmetoxy]pyrolidín-1 -karboxylovej kyseliny v 2 ml dichlórmetánu a 1 ml trifluóroctovej kyseliny sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografii je na silylovanom silikagéli pri použití gradientu voda/ tetrahydrofiirán, ako elučného činidla. Získa sa 70 mg trifluóracetátu etylesteru [4-[(S)-2-[(R)-2-pyrolidin-3-yloxyacetylamino]propionyljfenoxyjoctovej kyseliny, MS (ISP): 379 (M+H)+. Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 4,1 g terc.butylesteru (R)-3-hydroxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny sa v podmienkach fázového prenosu nechá reagovať s 3,85 ml terc.butylesteru brómoctovej kyseliny v 50 ml toluénu a 50 ml 50 % hydroxidu sodného v prítomnosti 500 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu. Reakcia je skončená po jednej hodine. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografiije na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 3:1, ako elučného činidla. Získa sa 4,98 g terc.butylesteru (R)-3-terc. butoxykarbonylmetoxypyrolidín-1-karboxylovej kyseliny, MS (ISP): 302 (M+H)+.
b) Roztok 4,95 g produktu z predchádzajúceho stupňa v 50 ml dichlórmetánu a 25 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 40 ml dioxánu a 40 ml IN hydroxidu sodného. K vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 4,3 g diterc.butyldikarbonátu v 40 ml dioxánu a vzniknutá zmes sa mieša 1,5 hodiny a potom zriedi éterom. Organická fáza sa premyje IN hydroxidom sodným a vodná fáza sa okyslí pridaním 3N kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa extrahuje éterom, a spojená éterová fáza sa premyje, vysuší a skoncentruje. Získa sa 0,72 g terc.butylestcru (R)-3-karboxymetoxypyrolidín-1 -karboxy-lovej kyseliny. 360 mg naposledy uvedenej zlúčeniny sa nechá reagovať s etylesterom (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, z ktorého bola odstránená chrániaca skupina, v 15 ml dichlórmetánu v prítomnosti 446 mg TPTU a 0,33 ml 4-metylmorfolínu. Reakčný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa chromatograficky prečistí. Získa sa 100 mg terc.butylesteru (R)-3-[(S)-1 -(4-etoxykarbonylmetoxybenzoyl)etylkarbamoylmeto
SK 282058 Β6 xy]pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, MS (ISP): 479 (M+H)+.
Príklad 188
Roztok 290 mg terd.butylesteru (S)-6-[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-l-metyl-2-oxoetylkarbamoyl]-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-karboxylovej kyseliny v 4 ml dichlórmetánu a 2 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša hodinu pri teplote miestnosti, potom sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu voda/tetrahydrofurán, ako elučného činidla. Získa sa 174 mg trifluóracetátu etylesteru (S)-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylkarbonylamino)propionyl)fenoxy]octovej kyseliny, [<x]20 D = +51,7° (c = 0,6, dimetylsulfoxid).
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) K roztoku 1,46 g hydrobromidu 6-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu v 10 ml dioxánu a 2 ml IN hydroxidu sodného sa pri 0 °C súčasne pridá 1,38 g diterc.butyldikarbonátu v 10 ml dioxánu a 10 ml IN hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, pH zmesi sa nastaví pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej na 5 a zmes sa extrahuje éterom. Éterová fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 1,0 g terc.butylesteru 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-karboxylovej kyseliny, MS (El): 192 (M-57).
b) Roztok 918 mg produktu z predchádzajúceho stupňa v 10 ml dichlórmetánu sa pri -15 °C zmieša najprv s 1,2 ml trietylamínu a potom s 0,7 ml anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Usadenina sa odsaje na nuči a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 7 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,02 g terc.butylesteru 6-trifluórmetylsulfonyloxy-
1.2.3.4- tetrahydroizochinolln-2-karboxylovej kyseliny, MS (El): 324 (M-57).
c) 950 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa nechá reagovať s oxidom uhoľnatým v prítomnosti 17 mg octanu paladnatého, 32 mg l,3-bis(difenylfosfino)propánu a 0,4 ml trietylamínu v 4 ml dímetylsulfoxidu a 2,6 ml metanolu hodiny pri 80 °C. Reakčný roztok sa zriedi nasýteným roztokom chloridu sodného a extrahuje éterom. Éterová fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 443 mg 2-terc.butylester-6-metylesteru
1.2.3.4- tetrahydroizochinolín-2,6-dikarboxylovej kyseliny, MS (ISP): 292 (M+H)+.
d) 387 mg produktu z predchádzajúceho stupňa sa zmydelní šesťhodinovou reakciou pri teplote miestnosti s 213 mg hydroxidu sodného v 9 ml metanolu a 1 ml vody. Reakčný roztok sa skoncentruje a zriedi vodou. Vodná fáza sa extrahuje éterom. Hodnota pH sa pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 5 a vzniknutá usadenina sa odsaje na nuči. Vylúčené kryštály sa premyjú vodou a usušia. Získa sa 274 mg 2-terc.butylesteru 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2,6-dikarboxylovej kyseliny, MS (El): 220 (M-57).
e) Z etylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny (313 g) sa spôsobom opísaným v príklade 177 b) odštiepi chrániaca skupina BOC. Vzniknutý amín sa 48 hodín mieša s 247 mg produktu z predchádzajúceho stupňa, 264 mg TPTU a 0,20 ml 4-metylmorfolínu v 10 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok po odparení sa chroma tografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 444 mg terc.butylesteru (S)-6-[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-l-metyl-2-oxoetylkarbamoyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín2-karboxylovej kyseliny, [a]20 D = +51, 3° (c = 0,4, chloroform).
Príklad 189
Roztok 106 mg acetátu metylesteru l-[8-(aminoiminometyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-ylacetyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny (z príkladu 175) a 18 mg hydroxidu lítneho v 5 ml metanolu a 0,5 ml vody sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prídavkom IN kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 3, potom sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu voda/tetrahydrofurán, ako elučného činidla. Získa sa 60 mg l-(8-(aminoiminornetyl)-5oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-ylacetyl]piperidin4-yloxyoctovej kyseliny vo forme bielych kryštálov, MS (ISP): 405 (M+H)+.
Príklad 190
Roztok 200 mg terc.butylesteru (R)-3-[(S)-l-(4-terc.butoxykarbonylmetoxybenzoyl)etylkarbamoylmetoxy]pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny v 2 ml dichlórmetánu a 1 ml trifluóreotovej kyseliny sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu voda/tetrahydrofurán, ako elučného činidla. Získa sa 113 mg trifluóracetátu [4-[(S)-2-[(R)-2-pyrolidin-3-yloxyacetylaminojpropionyľjfenoxyjoctovej kyseliny, MS (ISP): 351 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
360 mg terc.butylesteru (R)-3-karboxymetoxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny (z príkladu 187 b) sa podrobí kondenzačnej reakcii s terc.butylesterom (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctovej kyseliny, z ktorého bola odstránená chrániaca skupina, v 15 ml dichlórmetánu v prítomnosti 446 mg TPTU a 0,33 ml 4-metylmorfolínu. Potom sa reakčný roztok skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 3, ako elučného činidla. Získa sa 200 mg terc.butylesteru (R)-3-[(S)-l-(4-terc.butoxykarbonylmetoxybenzoyl)etylkarbamoylmetoxy]pyrolidín-1 -karboxylovej kyseliny, MS (ISP): 507 (M+H)+.
Príklad 191
Spôsobom opísaným v príklade 185 sa z 231 mg terc.butylesteru (S)-4-[[2-(4-terc.butoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetyl]metylkarbamoylmetoxy]piperidin-1-karboxylovej kyseliny odstráni chrániaca skupina. Surový produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP18 pri použití gradientu voda/tetrahydrofurán, ako elučného činidla. Získa sa 113 mg trifluóracetátu (S)-4-[2-[metyl(piperidm-4-yloxyacetyl)amino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny, MS (ISP): 379 (M+H)+.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 723 mg terc.butylesteru (S)-[2-(4-hydroxyfenyl)-l-metyl-2-oxoetyl]metylkarbámovej kyseliny sa alkyluje spôsobom opísaným v príklade 3 c). Zvyšok po odparení reakčnej zmesi sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 5 : 1, ako elučného činidla. Získa sa
SK 282058 Β6
990 mg terc.butylesteru (S)-[4-[2-(terc.butoxykarbonylmetylamino)propionyi]fenoxy]octovej kyseliny, [a]20 D = = -124,5° (c = 0,4, chloroform).
b) Spôsobom opísaným v príklade 177 b) sa z produktu z predchádzajúceho stupňa (394 mg) pri -78 °C odštiepi chrániaca skupina BOC. Vzniknutý amín sa 20 hodín mieša s 311 mg l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctovej kyseliny v prítomnosti 356 mg TPTU a 222 mg 4-metylmorfolínu v 45 ml dichlórmetánu 20 hodín pri teplote miestnosti. Z reakčného roztoku sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi terc.butylmetyleteru a hexánu 4 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 179 mg terc.butylesteru (S)-4-[[2-(4-terc.butoxykarbonylmetoxyfenyl)-l-metyl-2-oxoetyl]metylkarbamoylmetoxy]piperidin-l-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltého oleja, [a]20 D = -120,7° (c = 0,3, chloroform).
Príklad A
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa známym spôso-
bom použije ako účinná látka na výrobu tabliet nasledujú-
ceho zloženia: pre tablety
účinná látka 2OO ug
mikrokryátaliclcá celulóza 155 mg
kukuričný škrob 25 mg
mastenec 25 ag
hydroxypropylmetylcalulóza 20 mg
425 mg
J pričom neamidovo viazaná karbonylová skupina v skupine L a/alebo medzi skupinou L a M je pripadne prítomná vo forme oxímu;
A predstavuje skupinu všeobecného vzorca (A1) až (A4)
(A1)
Príklad B
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa známym spôsobom použije ako účinná látka na výrobu kapsúl nasledujúceho zloženia:
(A2) pre kapsuly
účinná látka 100,0 mg
kukuričný škrob 20,0 mg
laktóza 95,0 mg
mastenec 4,5 mg
stearan horečnatý 0,5 mg
220,0 mg .(CHjlm \
E1—\ >—D-CHS (CHA, ' (A3)
E’-N, (CHA,
(A«)

Claims (25)

1. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) (I) kde L predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ľ až L5
E1 a E2 jednotlivo predstavujú atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, karboxy-nižšiu alkylskupinu, skupinu P(O)(O-nižší alkyl)2, C(O)OR‘, OC(O)R’, OC(O)OR' alebo C(O)SR\ pričom aspoň jeden zo zvyškov E1 a E2 predstavuje vodík; alebo E1 a E2 dohromady s atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, predstavujú (5,5-dimetyl- alebo 5-oxo)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu;
R1 predstavuje nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylskupinou, nižšou alkanoyloxyskupinou, nižšou alkenoyloxyskupinou, prípadne substituovanou benzoyloxyskupinou alebo skupinou vzorca nižší alkyl-CONH, fenylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná a prípadne viazaná prostredníctvom nižšej alkylénskupiny alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorej reťazec je prípadne prerušený atómom kyslíka;
SK 282058 Β6 jeden zo zvyškov X a Y predstavuje skupinu CH a druhý skupinu CH, C-nižšiu alkylskupinu, C-nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm dusíka;
D predstavuje skupinu (CH2)s alebo (CH2)tO;
s znamená číslo od 1 do 4; m a n znamená číslo od 0 do 5;
t znamená číslo 0 až 3, pričom však súčet m + n má hodnotu od 1 do 5 a každý zo súčtov m +1 a n +1 má hodnotu aspoň 1;
p a q znamená číslo od 0 do 5, pričom však súčet p + q má hodnotu od 2 do 5;
W1 predstavuje skupinu CH2, nižší alkyl-CH, nižší alkylOC(O)CH, NH, nižší alkyl-N alebo nižší alkoxy nižší alkyl-N;
W2 predstavuje atóm kyslíka, NH, acyl-N alebo nižší alkylOC(O)-N;
G predstavuje atóm vodíka alebo charakterizujúcu skupinu α-aminokarboxylovej kyseliny zvolenú zo súboru skladajúceho sa z nižšej alkylskupiny prípadne substituovanej skupinou SH, OH, nižšou alkyltioskupinou, NH2, NH-Ra, N-(RaRb), ORa, CONH2, CONH-nižšou alkylskupinou alebo fenylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou OH, NH2, NH-Ra, N-(RaRľ) alebo ORa;
Ra a Rb nezávisle jeden od druhého predstavuje nižšiu alkylskupinu, nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxykarbonylskupinu, nižšiu alkanoylskupinu, benzoylskupinu, nižšiu alkanoyloxybenzoylskupinu alebo furoylskupinu; M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine alebo 1,4-fenylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo skupinou vzorca OCH2COOH alebo OCH2COO-nižší alkyl;
Q predstavuje atóm kyslíka, skupinu CH2, NH, acyl-N alebo nižší alkyl-OC(O)N;
T predstavuje aminoskupinu alebo skupinu vzorca NH-nižší alkyl alebo NH-nižší alkyl-(COOH alebo COO-nižší alkyl), nižšou alkoxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COO-nižší alkyl, skupinou nižší alkyl-COO alebo skupinou nižší alkyl-OCOO substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo nižšiu alkenyloxyskupinu, alebo skupinu vzorca OT';
T' predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, prípadne cez nižší alkylén viazanú fenylskupinu alebo pyridylskupinu alebo prípadne cez nižší alkylén viazanú a prípadne kyslíkom, skupinou NH alebo skupinou NCOO-nižší alkyl prerušenú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a prívlastok „nižší“ znamená, že ním označená skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka pričom však
a) T'je odlišný od vodíka, nižšej alkylskupiny a fenylnižšej alkylskupiny, pokiaľ
L predstavuje skupinu vzorca (L1)
W’ predstavuje skupinu vzorca NH, nižší alkyl-N alebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N,
G má uvedený význam,
M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine a
Q predstavuje atóm kyslíka; a b)
T' je odlišný od vodíka, nižšej alkylskupiny, fenylskupiny a fenyl-nižšej alkylskupiny, pokiaľ
L predstavuje skupinu vzorca Ľ’, L31 alebo L41
R° i
O (L*1).
A predstavuje skupinu vzorca A1 jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje vodík a druhý predstavuje vodík, terc.-butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu, jeden zo symbolov X a Y predstavuje skupinu CH a druhý skupinu, CH, C-nižší alkyl, C-nižší alkoxy alebo N,
R° a G° predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, W4 predstavuje skupinu vzorca C=O alebo C=NOH,
M predstavuje 1,4-fenylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo skupinou vzorca OCH2COOH alebo OCH2COOnižší alkyl a
Q predstavuje skupinu vzorca O, CH2 alebo NH;
c) A predstavuje skupinu vzorca A3 iba v tom prípade, že L znamená skupinu vzorca L1 a M predstavuje 1,4-fenylskupinua
d) G nepredstavuje vodík, keď L predstavuje skupinu vzorca Ľ a A predstavuje skupinu vzorca (A3) alebo (A4), ako tiež ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
2. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
L predstavuje skupinu všeobecného vzorca (L1)
A predstavuje skupinu vzorca (A1)
A predstavuje skupinu všeobecného vzorca (A1), (A2) alebo (aS jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje vodík a druhý predstavuje vodík, terc.-butoxykarbonylskupinu alebo benzyl oxykarbonylskupinu, jeden zo symbolov X a Y predstavuje skupinu CH a druhý skupinu CH alebo N, jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje atóm vodíka a zvyšný predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižší alkoxynižšiu alkyl-skupinu, karboxy-nižšiu alkylskupinu, skupinu PO(O-nižší alkyl)2, C(O)OR' alebo OC(O)R’;
R1 predstavuje nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkanoyloxyskupinou, alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná a prípadne viazaná prostredníctvom nižšej alkylénskupiny alebo cykloalkylskupinu, ktorej reťazec je prípadne prerušený atómom kyslíka;
jeden zo zvyškov X a Y predstavuje skupinu CH a druhý skupinu CH alebo atóm dusíka;
m a n znamená číslo od 0 do 5; a t znamená číslo 0 až 3, pričom však súčet m + n má hodnotu od 1 do 5 a každý zo súčtov m + tan + tmá hodnotu aspoň 1;
W1 predstavuje skupinu CH2, nižší alkyl-OCOCH, NH, nižší alkyl-N alebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N;
G predstavuje atóm vodíka alebo charakterizujúcu skupinu a-aminokarboxylovej kyseliny;
M má význam uvedený v nároku 1;
Q predstavuje atóm kyslíka;
T predstavuje skupinu vzorca OT; a
T predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižší alkoxy-nižšiu alkyl skupinu alebo cykloalkylskupinu, ktorá je prípadne viazaná cez nižšiu alkylénskupinu a ktorá je prípadne prerušená kyslíkom;
pričom však
a) T je odlišný od vodíka, nižšej alkylskupiny a fenyl nižšej alkylskupiny, pokiaľ
A predstavuje skupinu vzorca (A1)
E1 a E2 predstavuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu,
X, Y, G a Q majú uvedený význam;
W1 predstavuje skupinu vzorca NH, nižší alkyl-N alebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N,
M predstavuje 1,4-piperidylénovú skupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine;
b) T je odlišný od vodíka, nižšej alkylskupiny, fenylskupiny a fenyl-nižšej alkylskupiny, pokiaľ
L predstavuje skupinu vzorca (L11)
A predstavuje skupinu vzorca A1
E* a E2 predstavuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu,
X, Y a Q majú uvedený význam;
R° a G° predstavuje nižšiu alkylskupinu, a
M predstavuje 1,4-fenylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylskupinou, nižšou alkoxyskuskupinou alebo skupinou vzorca OCH2COOH alebo OCH2COO-nižší alkyl, ako tiež ich fyziologicky vhodné soli.
3. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde L predstavuje skupinu Ľ a A predstavuje skupinu A; totiž všeobecného vzorca (I-A)
E1—N y=\ O O
O c <I-M, kde E1, E2, X, Y, W1, G, M, Q a T majú rovnaký význam ako v nároku 1.
4. Deriváty kyseliny octovej podľa nároku 1 alebo 3, kde jeden zo symbolov E1 a E2 predstavuje atóm vodíka a zostávajúci predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca C(O)OR* alebo OC(O)OR’.
5. Deriváty kyseliny octovej podľa nároku 4, kde R1 predstavuje nižšiu alkylskupinu, ako etylskupinu, butylskupinu alebo izobutylskupinu, nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu, ako metoxyetylskupinu, nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná benzoyloxyskupinou alebo nižšou alkanoyloxyskupinou, ako je benzoyloxymetylskupina, acetoxymetylskupina, acetoxyetylskupina alebo pivaloyloxymetylskupina, alebo fenylskupinu.
6. Deriváty kyseliny octovej podľa nároku 1, 3, 4 alebo 5, kde jeden zo symbolov X a Y predstavuje skupinu CH a zvyšný predstavuje skupinu CH alebo N a/alebo kde W1 predstavuje skupinu NH alebo CH2 a/alebo kde Q predstavuje kyslík alebo metylénskupinu.
7. Deriváty kyseliny octovej podľa niektorého z nárokov 1 a 3 až 6, kde G predstavuje vodík, nižšiu alkylskupinu, ako metylskupinu alebo etylskupinu alebo nižší alkoxykarbonylamino-nižšiu alkylskupinu, ako etoxykarbonylaminopropylskupinu.
8. Deriváty kyseliny octovej podľa niektorého z nárokov 1 a 3 až 7, kde M predstavuje 1,4-piperidylénskupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine, 1,4-fenylénskupinu alebo 1,4-fenylénskupinu, ktorá je substituovaná skupinou vzorca OCH2COO-nižší alkyl, ako metoxykarbonyímetoxyskupinou.
9. Deriváty kyseliny octovej podľa niektorého z nárokov 1 a 3 až 8, kde T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, izobutoxyskupina, terc.butoxyskupina alebo hexoxyskupina, nižšiu alkoxy-nižšiu alkoxyskupinu, ako je metoxyetoxyskupina, nižšiu alkenyloxyskupinu, ktorá je substituovaná skupinou vzorca COO-nižší alkyl, ako je 2-izobutoxykarbonyl-2-pentenyloxyskupina, nižšiu alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná skupinou vzorca nižší alkyl-COO, ako je pivaloyloxymetoxyskupina, nižšiu alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná skupinou vzorca nižší alkyl-O-COO, ako je 1 -izopropoxykarbonyloxyetoxyskupina, cykloalkoxyskupi nu, ktorej reťazec je prípadne prerušený kyslíkom, ako je tetrahydropyranyloxyskupina, pyridylskupinu viazanú cez nižšiu alkylénoxyskupinu, ako je 3- alebo 4-pyridylmetoxyskupina alebo cykloalkylskupinu, ktorá je viazaná cez nižšiu alkylénoxyskupinu a ktorá je prípadne prerušená skupinou vzorca NCOO-nižší alkyl, ako je 1-terc.butoxykarbonyl-3 alebo 4-piperidylmetoxyskupina.
10. Deriváty kyseliny octovej podľa niektorého z nárokov 1 až 9, zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
etylester (S)-4-[2-[4-[imino-2-(metoxyetoxykarbonylamino)mctyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminohydroxyiminometyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctovej kyseliny, tetrahydropyran-4-ylester (S)-4-[2-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminoetoxykarbonyloximinometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (S)-4-[2-[4-(iminofenoxykarbonylaminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, 2-metoxyetylester (S)-4-,[2-[4-[imino-(2-metoxyetoxykarbonylamino)metyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, etylester (Z)-(S)-4-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctovej kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminoetoxykarbonyliminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny, izopropylester [ 1 -[4-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, izopropylester (RS)-[l-[4-[4-(ízobutoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin4-yloxy]octovej kyseliny a etylester (E/Z)-(S)-1 -[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej kyseliny.
11. Deriváty kyseliny octovej podľa niektorého z nárokov 1 a 3 až 9, zvolené zo súboru zahŕňajúceho: (R/S)-l-izopropoxykarbonyloxyetylester (Z)-(S)-[l-[2-[4(aminohydroxyíminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octovej kyseliny, pyridin-3-ylmetylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy] octovej kyseliny, pyridin-4-ylmetylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-mctyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy)octovej kyseliny, terc, butylester (E) alebo (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl)-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yl oxyacetoxymetyljpiperidin-1 -karboxylovej kyseliny, etylester (R)-[ 1 -[4-[4-(benzoyloxymetoxykarbonylaminoiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy)octovej kyseliny, etylester (R)-[ 1 -[4-[4-(iminopivaloyloxymetoxykarbonylaminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl)piperidin-4-yloxyjoctovej kyseliny, terc.-butylester (E)- alebo (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminometyl)fenyl]-2-metyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymetyl]piperidin-l-karboxylovej kyseliny a etylester (S)-[4-[2-[4-[(2-acetoxyetoxykarbonylimino)aminometyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octovej kyseliny.
12. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde L predstavuje skupinu Ľ a A predstavuje skupinu A3, totiž všeobecného vzorca (I-B), kde E1, m, n, D, W1, G, M, Q a T majú rovnaký význam ako v nároku 1.
13. Deriváty kyseliny octovej podľa nároku 1 alebo 12, kde E1 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca C(O)OR', m a n predstavuje vždy číslo 2 a/alebo D a Q predstavuje vždy atóm kyslíka a/alebo W1 predstavuje skupinu NH a/alebo G predstavuje nižšiu alkylskupinu, ako metylskupinu a/alebo M predstavuje 1,4-fenylénskupinu a/alebo T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu, ako etoxyskupinu.
14. Deriváty kyseliny octovej podľa nároku 14, kde E1 predstavuje nižšiu alkanoyloxy-nižšiu alkoxykarbonylskupinu, ako acetoxymetoxykarbonylskupinu.
15. Derivát kyseliny octovej podľa nároku 12, 13 alebo 14, ktorým je acetoxymetylester (S)-4-[2-(4-etoxykarbonylmetoxyfenyl)-1 -metyl-2-oxoetylkarbamoylmetoxy]piperidín-1-karboxylovej kyseliny.
16. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde L predstavuje skupinu L1 a A predstavuje skupinu A2, totiž všeobecného vzorca (I-C) 0 3 (i-c) , kde E1, X, Y, Wl, G, M, Q a T majú rovnaký význam ako v nároku 1, najmä kde Q predstavuje atóm kyslíka a T predstavuje hydroxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu.
17. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde L predstavuje skupinu Ľ a A predstavuje skupinu A4, totiž všeobecného vzorca (I-D) o G (I-D) , kde E1, p, q, Wl, G, M, Q a T majú význam uvedený v nároku 1, najmä, kde M predstavuje 1,4-fenylénskupinu, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu.
18. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde L predstavuje skupinu L2 a A predstavuje skupinu A1, totiž všeobecného vzorca (I-E) kde E1, E2, X, Y, W2, G, M, Q a T majú význam uvedený v nároku 1, najmä, kde M predstavuje 1,4-piperidylénskupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupinc, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu.
19. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde L predstavuje skupinu L3 a A predstavuje skupinu A1, totiž všeobecného vzorca (I-F)
SK 282058 Β6 kde E1, E2, X, Y, G, M, Q a T majú význam uvedený v nároku 1, najmä, kde M predstavuje 1,4-piperidylénskupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu.
20. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde L4 predstavuje skupinu L4 a A predstavuje skupinu A1, totiž všeobecného vzorca (I-G) kde A° predstavuje skupinu A obsahujúcu chránenú aminoskupinu alebo chránenú amidinoskupinu a A, W1, W2, G, M, Q a T majú význam uvedený v nároku 1 a A01 predstavuje chránenú amidinoskupinu, rozštiepi chránená aminoskupina alebo chránená amidinoskupina, alebo sa
b) v zlúčenine všeobecného vzorca (III) kde E1, E2, X, Y, G, M, Q a T majú význam uvedený v nároku 1, najmä, kde M predstavuje 1,4-fenylénskupinu, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu.
21. Deriváty kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde L predstavuje skupinu L5, totiž všeobecného vzorca (I-H) LY'°nrT o o (m), kde L100 predstavuje skupinu vzorca (Ľ01), (L201), (L301), (L401) alebo (L501) kde E1, E2, G, M, Q a T majú význam uvedený v nároku 1, najmä, kde M predstavuje 1,4-piperidylénskupinu viazanú cez atóm dusíka ku ketoskupine, Q predstavuje kyslík a T predstavuje nižšiu alkoxyskupinu.
22. Deriváty kyseliny octovej podľa nárokov 1 až 21 pre použitie ako farmaceutický účinné látky.
23. Spôsob výroby derivátov kyseliny octovej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
a) v zlúčenine všeobecného vzorca (II) kde L° predstavuje skupinu vzorca (L10), (L20), (L30), (L40) alebo (L50) (L101) (L203-)
401)
501) 2» (L301)
G (L20) kde (A100) predstavuje skupinu A obsahujúcu voľnú amidinoskupinu a A, W1, W2, G, M, Q a T majú význam uvedený v nároku 1, alebo v jej soli, premení voľná amidinoskupina na amidinoskupinu substituovanú skupinou E1 alebo E2; alebo sa
c) v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) (IV), kde L predstavuje skupinu vzorca (L111), (L112), (L113), (L114) alebo (Ľ15)
26. Derivát kyseliny octovej podľa niektorého z nárokov 1 až 9, ktorým je etylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminometyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloctovej kyseliny.
Koniec dokumentu kde X, Y, W1, W2, G, M, Q a T majú význam uvedený v nároku 1, premení kyanoskupina obsiahnutá v skupine vzorca (L11) na amidinoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou E1 alebo E2; alebo sa
d) amín všeobecného vzorca (V)
R2 O O ’^Α,τ'κΑτ
G (V), kde R2 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo nižší alkoxy-nižšiu alkylskupinu a G, M, Q a T význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s kyselinou všeobecného vzorca
A-COOH, kde A má význam uvedený v nároku 1, alebo jej funkčným derivátom; a
e) prípadne sa reaktívna skupina obsiahnutá v zlúčenine všeobecného vzorca (I) funkčne obmení a
f) prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na svoju fyziologicky vhodnú soľ alebo sa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) premení na zodpovedajúcu voľnú kyselinu alebo bázu.
24. Farmaceutický prostriedok, najmä na liečbu alebo profylaxiu chorôb, ktoré sú vyvolané väzbou adhezívnych proteínov na krvné doštičky, ako tiež agregáciou krvných doštičiek a adhéziou bunka-bunka, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje derivát kyseliny octovej podľa niektorého z nárokov 1 až 21.
25. Použitie derivátu kyseliny octovej podľa niektorého z nárokov 1 až 21 na výrobu liečiv určených na liečbu alebo profylaxiu chorôb, ktoré sú vyvolané väzbou adhezívnych proteínov na krvné doštičky, ako tiež agregáciou krvných doštičiek a adhéziou bunka-bunka, najmä na liečbu alebo profylaxiu trombov krvných doštičiek, trombózy, mozgovej mŕtvice, srdcového infarktu, zápalov, artériosklerózy alebo osteoporózy alebo liečiv, ktoré sú vhodné ako protinádorové prostriedky alebo ako prostriedky na hojenie rán.
SK1458-94A 1993-12-03 1994-11-30 Deriváty kyseliny octovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a ich použitie na výrobu liečiv SK282058B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH360993 1993-12-03
CH319894 1994-10-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK145894A3 SK145894A3 (en) 1995-09-13
SK282058B6 true SK282058B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=25692439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1458-94A SK282058B6 (sk) 1993-12-03 1994-11-30 Deriváty kyseliny octovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a ich použitie na výrobu liečiv

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5726185A (sk)
EP (1) EP0656348B1 (sk)
JP (1) JP2901509B2 (sk)
KR (1) KR100335541B1 (sk)
CN (1) CN1075062C (sk)
AT (1) ATE192430T1 (sk)
AU (1) AU687905B2 (sk)
BG (1) BG62399B1 (sk)
CA (1) CA2136903C (sk)
CZ (1) CZ290024B6 (sk)
DE (1) DE59409322D1 (sk)
DK (1) DK0656348T3 (sk)
ES (1) ES2147210T3 (sk)
FI (2) FI945688A (sk)
GR (1) GR3034111T3 (sk)
HU (1) HUT71332A (sk)
IL (1) IL111784A0 (sk)
IS (1) IS4237A (sk)
LV (1) LV11318B (sk)
MY (1) MY112417A (sk)
NO (1) NO302169B1 (sk)
NZ (1) NZ270020A (sk)
PT (1) PT656348E (sk)
RO (1) RO117846B1 (sk)
RU (1) RU2151768C1 (sk)
SI (1) SI0656348T1 (sk)
SK (1) SK282058B6 (sk)
TW (1) TW472042B (sk)
UA (1) UA35592C2 (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0738705B1 (en) * 1994-10-07 2001-05-09 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Gamma-diketone compound having platelet aggregation inhibiting effect
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
CZ293323B6 (cs) * 1995-08-30 2004-04-14 G. D. Searle & Co. Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů
ATE204857T1 (de) * 1996-03-29 2001-09-15 Searle & Co Meta-substituierte phenylenderivate und ihre verwendung als alphavbeta3 intergrin-antagonisten oder inhibitoren
DE19622189A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Bayer Ag 3-Cyanaryl-pyrazole
CA2279927A1 (en) * 1997-02-06 1998-08-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
IL143901A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2- inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combination treatment of neoplasia
HU226998B1 (en) * 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2005035495A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
PT1682537E (pt) * 2003-11-05 2012-06-20 Sarcode Bioscience Inc Moduladores de adesão celular
DK1881823T3 (en) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
ES2830024T3 (es) 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
ES2763703T3 (es) * 2008-04-15 2020-05-29 Sarcode Bioscience Inc Antagonistas de LFA-1 tópicos utilizados en el tratamiento localizado de trastornos inmunes
WO2009128933A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Aerosolized lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
US8080562B2 (en) * 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
CN106518845B (zh) 2011-08-30 2019-09-13 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
CN110922393A (zh) 2012-07-25 2020-03-27 诺华股份有限公司 Lfa-1抑制剂及其多晶型物
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
SG11201700341PA (en) 2014-07-17 2017-02-27 Chdi Foundation Inc Methods and compositions for treating hiv-related disorders
EP3854783A4 (en) 2018-09-20 2021-09-08 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. NEW SALT OF ACID 4 - (\ {(4S) -1- (4-CARBAMIMIDOYLBENZOYL) -4- [4- (METHYLSULFONYL) PIPERAZIN-1-YL] -L-PROLYL \} AMINO) BENZOIC AND NEW FORM CRYSTALLINE DUDIT SALT
CN113075343B (zh) * 2020-01-04 2024-02-23 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种羟胺及其盐的检测方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH08505391A (ja) * 1992-12-30 1996-06-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
EP0641770B1 (en) 1993-03-17 1998-05-13 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity
GB9313269D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Allophanic acid derivatives
US5607948A (en) * 1993-06-30 1997-03-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Dipiperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE192430T1 (de) 2000-05-15
SI0656348T1 (en) 2000-08-31
BG62399B1 (bg) 1999-10-29
LV11318A (lv) 1996-06-20
CZ290024B6 (cs) 2002-05-15
CN1112104A (zh) 1995-11-22
MY112417A (en) 2001-06-30
HU9403441D0 (en) 1995-02-28
AU7909094A (en) 1995-06-08
AU687905B2 (en) 1998-03-05
IL111784A0 (en) 1995-01-24
CZ301194A3 (en) 1995-09-13
KR100335541B1 (ko) 2003-06-11
NO944650L (no) 1995-06-06
NZ270020A (en) 1997-05-26
NO944650D0 (no) 1994-12-02
BG99233A (en) 1995-09-29
EP0656348B1 (de) 2000-05-03
EP0656348A3 (de) 1995-09-06
RU94042929A (ru) 1996-10-27
HUT71332A (en) 1995-11-28
DK0656348T3 (da) 2000-09-11
PT656348E (pt) 2000-10-31
UA35592C2 (uk) 2001-04-16
SK145894A3 (en) 1995-09-13
ES2147210T3 (es) 2000-09-01
CA2136903A1 (en) 1995-06-04
EP0656348A2 (de) 1995-06-07
FI945688A (fi) 1995-06-04
US5973188A (en) 1999-10-26
JPH07196592A (ja) 1995-08-01
NO302169B1 (no) 1998-02-02
DE59409322D1 (de) 2000-06-08
LV11318B (en) 1996-10-20
FI20011980A (fi) 2001-10-11
GR3034111T3 (en) 2000-11-30
JP2901509B2 (ja) 1999-06-07
FI945688A0 (fi) 1994-12-02
RO117846B1 (ro) 2002-08-30
KR950017928A (ko) 1995-07-20
IS4237A (is) 1995-06-04
CN1075062C (zh) 2001-11-21
RU2151768C1 (ru) 2000-06-27
CA2136903C (en) 2006-06-06
US5726185A (en) 1998-03-10
TW472042B (en) 2002-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282058B6 (sk) Deriváty kyseliny octovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a ich použitie na výrobu liečiv
KR100254757B1 (ko) N-아실-알파-아미노산 유도체
AU731819B2 (en) Benzamidine derivatives
US20030171400A1 (en) Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
BG97493A (bg) Сулфонамидокарбоксамиди
IL110834A (en) Carboxamides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IE66047B1 (en) Guanidines
EP1265864A1 (en) Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
CA2626568A1 (en) Renin inhibitors nitroderivatives
US5545658A (en) Amino acid derivatives
EP0544620A1 (en) Macrocyclic lactams as inhibitors of atrial natriuretic factors (ANF)-degrading neutral endopeptidase (NEP)
HRP940961A2 (en) Acetic acid derivatives