LV11318B - Acetic acid derivatives - Google Patents
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Description
1· §5Yl®5°- etiķskābes atvasinājumi ar kopējo formulu (I)
Υ'α-γτ
O O kurā:
L ir viena no grupām ar formulu L1 - L^, kur grupā L esošā un/vai starp grupām L un M esošā karbonilgrupa var būt arī oksīma veidā,
2
E un E ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, hidroksiIgrupa, zemākā alkoksigrupa, zemākā alkoksi-zemākā alkilgrupa, karboksi-zemākā alkilgrupa, grupa P(0)(O-zemākā alkllgrupa)2, grupa COOR1, grupa OCOR1, grupa OCOOR1 vai grupa COSR1, pie kam vismaz viens 1 2 no aizvietotājiem E un E ir ūdeņraža atoms, vai arī
2
E un E kopa ar N atomu, pie kura tie ir saistīti, veido (5,5-dimetil- vai 5-okso-)-4,5-dihidro-l ,2,4-oksadiazol-3-ilgrupu,
R1 ir zemākā alkoksi-zemākā alkilgrupa, zemākā alkilgrupa, vai zemākā alkilgrupa, aizvietota ar: hidroksilgrupu, karboksilgrupu, zemāko alkoksikarbonilgrupu, zemāko alkanoiloksigrupu, zemāko alkenoiloksigrupu, neobligāti aizvietotu benzolloksigrupu vai zemāko alkilaminokarboniigrupu, vai fenilgrupā, kas neobligāti aizvietota un neobligāti pievienota ar zemāko alkilēngrupu, vai arī cikloalkilgrupa, kas neobligāti satur ciklā iestarpinātu 0 atomu, viens no X un Y ir grupa CH, bet otrs ir grupa CH, C-zemākā alkilgrupa, C-zemākā alkoksigrupa vai N atoms,
D ir grupa vai SruPa -(CH^O-, s ir 1 - 4, m un n ir 0 - 5, t ir Ο - 3, pie kam m + nirl-5unm+t vai n + t ir vismaz 1, p un q ir 0 - 5, pie kam p + q ir 2 - 5, ir metilēngrupa, zemākā alkilgrupa-CH, zemākā alkilgrupa-OC(O)CH, grupa NH, zemākā alkilgrupa-N vai zemākā alkoksi-zemākā alkilgrupa-N, ir skābekļa atoms, iminogrupa, acilgrupa-N vai zemākā alkilgrupa-OC(O)-N,
G ir ūdeņraža atoms vai alfa-aminokarbonskābes palieka,
M ir 1,4-piperidinilēngrupa, kas pievienota ketogrupai ar slāpekļa atomu, vai arī 1,4-fenilēngrupa, kas neobligāti aizvietota ar zemāko alkilgrupu, zemāko alkoksigrupu, grupu -OCH^COOH vai grupu -OCH^COO-zemākā alkilgrupa,
Q ir skābekļa atoms, metilēngrupa, iminogrupa, acilgrupa-N vai zemākā alkilgrupa-OC(O)N,
T ir aminogrupa, NH-zemākā alkilgrupa, NH-zemākā alkiIgrupa(COOH vai COO-zemākā alkilgrupa), zemākā alkoksigrupa vai zemākā alkeniloksigrupa, kuras aizvietotas ar zemāko alkoksigrupu vai karboksilgrupu, COO-zemākā alkilgrupa, zemākā alkilgrupa-COO vai zemā kā alkilgrupa-OCOO-, vai arī grupa OT’ ,
T’ ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, neobligāti ar zemāko alkilēngrupu pievienota fenilgrupa vai piridilgrupa, vai arī neobligāti ar zemāko alkilēngrupu pievienota cikloalkilgrupa, kuras ciklā neobligāti iestarpināts skābekļa atoms, iminogrupa, vai grupa -N(COO-zemākā alkilgrupa)-, ar noteikumu, ka:
a) T’ nav zemākā alkilgrupa vai fenil-zemākā alkilgrupa,Ja
L ir grupa ar formulu L’
G
A ir grupa ar formulu A’
2 viens no E un E ir .ūdeņraža atoms, bet otrs ir grupa CH vaislāpekļa atoms, un
V/Ι ir iminogrupa, zemākā alkilgrupa-N vai zemākā alkoksi-zemākā alki lgrupa-N,
G ir ar jau minēto nozīmi,
M ir ar slāpekļa atomu pie ketogrupas pievienota 1,4-piperidinilēngrupa un
Q ir skābekļa atoms, vai ari
b) Τ’ nav ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, fenilgrupa vai fenil zemākā alkilgrupa, ja , . . . . 11 . 31 , . 41
L ir grupa ar formulu L , L vai L :
υύ
O G°
L11
L31
L41
A ir grupa ar formulu A
ez-n
2 viens no E un E ir ūdeņraža atoms, bet otrs ūdeņraža atoms, terc6 butoksikarbonilgrupa vai benziloksikarbonilgrupa, viens no X un Y ir grupa CH, bet otrs grupa CH, C-zemākā alkilgrupa, C-zemākā alkoksigrupa vai slāpekļa atoms,
R° un G° ir ūdeņraža atoms vai zemākā alkilgrupa,
W ir karboniIgrupa vai grupa C=NOH,
M ir neobligāti ar zemāko alkilgrupu, zemāko alkoksigrupu, grupu -OCH2COOH vai grupu -CH^COO-zemākā alkilgrupa aizvietota 1,4-fe-, nilēngrupa un
Q ir skābekļa atoms, metilēngrupa vai iminogrupa, kā arī šo savienojumu hidrāti, solvāti un fizioloģiski pielietojamas sālis.
2. Savienojumi pēc punkta 1, kuros:
L ir grupa ar formulu L?
L1 . . .1 .2 .30
A ir grupa Α , A vai A
Al
A2 A30
2 viens no E un E ir ūdeņraža atoms, bet otrs ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, hidroksilgrupa, zemākā alkoksigrupa, zemākā alkoksizemākā alkilgrupa, karboksi-zemākā alkilgrupa, grupa PO(O-zemākā alkilgrupa^. grupa COOR1 vai grupa OCCOiOR1,
R1 Ir zemākā alkoksi-zemākā alkilgrupa, zemākā alkilgrupa, ar hidroksilgrupu, karboksilgrupu vai zemāko alkanoiloksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, neobligāti aizvietota un neobligāti ar zemāko alkilēngrupu pievienota fenilgrupa, vai cikoalkilgrupa, kurā neobligāti iestarpināts skābekļa atoms, viens no X un Y ir grupa CH, bet otrs grupa CH vai slāpekļa atoms, m un n ir 0 - 5 un t ir 0 - 3, pie kam m+n ir 1 - 5 un gan m + t, gan n + t ir vismaz 1,
V1 ir metilēngrupa, zemākā alkilgrupa-OCOCH, iminogrupa, zemākā alkilgrupa-N vai zemākā alkoksi-zemākā aikilgrupa-N,
G ir ūdeņraža atoms vai alfa-aminokarbonskābes palieka,
M ir ar punktā 1 jau minēto nozīmi,
Q ir skābekļa atoms,
T ir grupa OT un
T ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, zdmākā alkoksi-zemākā alkilgrupa, vai neobligāti ar skābekļa atomu iestarpināta cikloalkilgrupa, kas neobligāti pievienota ar zemāko alkilēngrupu, ar tādu noteikumu, ka
a) T nav ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa vai fenil-zemākā alkilgrupa, kad
Al
2
E un E ir ūdeņraža atoms, terc-butoksikarbonil grupa vai benziloksikarboniIgrupa,
X, Y,G un Q nozīmes atbilst jau dotajām, ir imlnogrupa, zemākā alkilgrupa-N, zemākā alkoksi-zemākā alkilgrupa-N,
M ir ar slāpekļa atomu pie ketogrupas pievienota 1,4-piperidinilengrupa, vai
b) T nav ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, fenilgrupa, fenil-zemakā alkilgrupa, ja ir grupa ar formulu
11.
R°
L11
A ir grupa ar formulu A :
Al
2
E un E Ir ūdeņraža atoms, terc-butoksikarboniIgrupa vai benziloksi karboniIgrupa
X, Y un Q ir jau minētās nozīmes,
R° un G° ir ūdeņraža atoms vai zemākā alkilgrupa un
M ir neobligāti ar zemāko alkilgrupu, zemāko alkoksigrupu, grupu -OCH^COOH vai grupu -OCi^COO-zemākā alkilgrupa aizvietota 1,4-fenilēngrupa, un šo savienojumu fizioloģiski pielietojamās sālis.
3. Savienojumi> etiķskābes atvasinājumi pec punkta 1, kuros L ir 1 1 grupa L un A ir grupa A ar formulu (I—A)
T
I-A
1 kur Ε , Ε , X, Y, W , G, M un T nozīmes atbilst punkta 1 minētajām.
4. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 1 vai 3, kuros 1 2 viens no E un E ir ūdeņraža atoms, bet otrs ir ūdeņraža atoms, grupa -COOR1 vai -OCCOJOR1.
5· Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 4, kuros R1 ir zemākā alkilgrupa, piemēram, etilgrupa, butilgrupa vai izobutilgrupa, zemākā alkoksi-zemākā alkilgrupa, piemēram, metoksietilgrupa, ar benzoiloksigrupu vai zemāko alkanoiloksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, piemēram, benzoiloksimetilgrupa, acetoksimetilgrupa, acetoksietilgrupa vai pivaloiloksimetilgrupa, vai arī fenilgrupa.
6. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 1, 3, 4 vai 5, kuros viens no X un Y ir grupa CH, bet otrs ir grupa CH vai slāpekļa atoms, un/vai U1 ir iminogrupa vai metilēngrupa, un/vai Q ir skābekļa atoms vai metilēngrupa.
Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pec viena no punktiem 1 un
3-6, kuros G ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, piemēram, metil11 grupa vai etilgrupa, vai zemākā alkoksikarbonilamino-zemākā alkilgrupa, piemēram, etoksikarbonilaminopropilgrupa.
8· Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc viena no punktiem 1 vai 3-7, kuros M ir ar sāpekļa atomu pie ketogrupas pievienota 1,4-piperidinilēngrupa, 1,4-fenilēngrupa, vai ar grupu -OCH^COO-zemākā alkilgrupa, piemēram, metoksikarbonilmetoksigrupu, aizvietota 1,4-fenilēngrupa.
9. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc viena no punktiem 1 vai 3-8, kuros T ir zemākā alkoksigrupa, piemēram, metoksigrupa, etoksigrupa, izopropoksigrupa, izobutoksigrupa, terc-butoksigrupa vai heksiloksigrupa, zemākā alkoksi-zemākā alkoksigrupa, piemēram, metoksietoksigrupa, ar grupu -COO-zemākā alkilgrupa aizvietota zemākā alkeniloksigrupa, piemēram, 2-izobutoksikarbonil-2-penteniloksigrupa, ar grupu zemākā alkilgrupa-COO- aizvietota zemākā alkoksigrupa, piemēram, pivaloiloksimetoksigrupa, ar grupu zemākā alkilgrupa-COO- aizvietota zemākā alkoksigrupa, piemēram, 1-izopropoksikarboniloksietoksigrupa, cikloalkiloksigrupa ar neobligāti iestarpinātu skābekļa atomu, piemēram, tetrahidropiraniloksigrupa, ar zemāko alkeniloksigrupu piesaistīta piridilgrupa, piemēram, 3- vai 4-piridilmetoksigrupa, vai ar zemāko alkilēnoksigrupu piesaistīta cikloalkilgrupa, kurā neobligāti iestarpināta grupa: -NCOCC-zemākā alkilgrupa, piemēram, 1-tercbutoksikarbonil-3- vai 4-piperidilmetoksigrupa.
10. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc viena no punktiem 1-9 no šādas grupas:
(S)-4-[2-(2-{4-[imino-2-(metoksietoksikarbonilamino)metil]benzoilamino}propionil)Ifenoksietiķskābes etilesteris, (Z)-(R,S)-4-{2-[4-(aminohidroksiiminometi1)benzoilamino]propionilifenoksietiķskābes etilesteris, (S)-4-{2-[4-(etoksikarbonilaminoiminometil)benzoilamino]propionilifenoksietiķskābes tetrahidropiran-4-ilesteris, (Z)-(R,S)-4-{2-[4-(aminoetoksikarboniloksiiminometil)benzoilaminolpropionilifenoksietiķskābes etilesteris, (S)-4-{2-[4-(iminofenoksikarbonilaminometi1)benzoilamino]propio nilifenoksietiķskābes etilesteris, (S)-4-(2-{4-[imino-(2-metoksietoksikarbonilamino)metil]benzoilamino}propionilIfenoksietiķskābes 2-metoksietilesteris, (Z)-(S)-4-{2-[4-(aminohidroksiiminometiDbenzoilamino]propionil}fenoksietiķskābes etilesteris, (E/Z)-(S)-l-{2-[4-(aminohidroksiiminometil)benzoilamino]propionilipiperidin-4-iloksietiķskābes izopropilesteris, (E/Z)-(S)-l-{2-[4-(aminohidroksiiminometil)benzoilaminoIpropioni1ipiperidin-4-iloksiet iķskābes izopropilester is, l-{4-[4-(etoksikarbonilaminoiminometil)fenil]-4-oksobutirll}piperidin-4-iloksietiķskābes izopropilesteris, (RS)-l-{4-[4-(izobutoksikarbonilaminoiminometil)fenil]-2-metil4-oksobutiril}piperidin-4-iloksietiķskābes izopropilesteris, sevišķi (E/Z)-(S)-l-{2-[4-(aminohidroksiiminometil)benzoilamino]propioni1Ipiperldin-4-iloksietiķskābes etilesteris.
11. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc viena no punktiem 1 un 3-9 no šādas grupas:
(Z)-(S)-1-{2-[4-(aminohidroksi iminometi1)benzoi lamino]propionil}piperidin-4-iloksietiķskābes (R/S)-l-izopropoksikarboniloksietilesteris, (R)-(E)/(Z)-1-{4-[4-(aminohidroksiiminomet11)fenil]-2-metil4-oksobutiri1}piperidin-4-iloksietiķskābes plridin-3-iImetilesteris,
C R) — (E)/(Z)-1-{4-[4-(aminohidroksi iminometil)feni1]-2-meti1-4oksobutiril}piperidin-4-iloksietiķskābes piridin-4-iimetilesteris, (E)- vai (Z)-(RS)-3-(l-{(R)-4-[4-(aminohidroksiiminometil)fēni 1]-2-meti1-4-oksobutiri1)piperidin-4-iloksiacetoksimeti1)piperidin-l-karbonskābes terc-butilesteris, (R) -l-{4-[4-(benzoiloksimetoksikarbonilaminoiminometil)fenil]2-metil-4-oksobutiril}piperidin-4-iloksietiķskābes etilesteris,
CR)—1—{4—[4—(iminopivaloi1oksimetoksikarbonilaminometi1}fenil]2-metil-4-oksobutiril)piperidin-4-iloksietiķskābes etilesteris, (E)- vai (Z)-(R)-4-(l-{4-[4-(aminohidroksiimīnometi1)fenil]-2meti1-4-oksobutiri1}piperidin-4-i1oksiacetoksimeti1)piperidīn-lkarbonskābes terc-butilesteris, (S) -4-(2-{4-[2-(acetoksietoksikarbonilimino)aminometilJbenzoilaminoipropionil)fenoksietiķskābes etilesteris.
12. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 1, kur L ir gru 1 3 pa L , A ir grupa Α , ar formulu. (I-B)
Ε1 — N ,(CH2)n '<CH2)n
I-B kurā e\ m, n, D, w\ G, M, Q un T nozīmes atbilst punkta 1 minētajām.
13. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 1 vai 12, kuros ir ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa vai grupa -COOR1, m un n ir 2, un/vai D un Q ir skābekļa atoms, un/vai ir iminogrupa, un/vai G ir zemākā alkilgrupa, piemēram, metilgrupa, un/vai M ir 1,4-fenilēngrupa, un/vai T ir zemākā alkoksigrupa, piemēram, etoksigrupa.
14. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 13, kuros E1 ir zemākā alkanoiloksi-zemākā alkoksikarbonilgrupa, piemēram, acetoksimetoks ikarbonilgrupa.
15. Savienojums pēc punktiem 12, 13 vai 14, proti, (S)-4-[2-(4-etoksikarbonilmetoksifēni 1)-l-metil-2-oksoetilkarbamoilmetoksi]piperidin-l-karbonskābes acetoksimetilesteris.
16. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pec punkta 1, kuros L ir 1 2 grupa L , A ir grupa Α , ar formulu (I-C)
I-C
1 kurā Ε , X, Y, W , G, M, Q un T nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, sevišķi, kurā Q ir skābekļa atoms un T ir hidroksilgrupa vai zemākā alkilgrupa.
17. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pec punkta 1, kuros 1 4
L ir grupa L , A ir grupa Α , ar formulu (I-D) e’-n' (CHz)p (CH2)q
%
I-D kurā Ε1, p, q, V/1, G, M, Q un T nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, sevišķi, kurā M ir 1,4-fenilēngrupa, Q ir skābekļa atoms un T ir zemākā alkoksigrupa.
18. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 1, kuros L ir 2 1 grupa L , A ir grupa Α , ar formulu (I-E) , H Ε1— N
Ε2- N
// \\ //
X—Y
I-E
2 kurā Ε , Ε , X, Y, W , G, M, Q un T nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, sevišķi, kurā M ir ar slāpekļa atomu pie ketogrupas piesaistīta 1,4-piperidinilēngrupa, Q ir skābekļa atoms un T ir zemākā alkoksigrupa.
19. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 1, kuros L ir 3 1 grupa L , A ir grupa Α , ar formulu (I-F)
E2-/ \\ // X—Y
I-F
2 kurā Ε , Ε , X, Y, G, M, Q un T nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, sevišķi, kurā M ir ar slāpekļa atomu pie ketogrupas piesaistīta 1,4piperidinilēngrupa, Q ir skābekļa atoms un T ir zemākā alkoksigrupa.
20. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 1, kuros L ir 4 1 grupa L , A ir grupa Α , ar formulu (I-G)
kurā Ε ,Ε , X, Y, G, M, Q un T nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, sevišķi, kurā M ir 1,4-fenilēngrupa, Q ir skābekļa atoms un T ir zemākā alkoksigrupa.
21. Savienojumi, etiķskābes atvasinājumi pēc punkta 1, kuros L ir grupa L^, proti, ar formulu (I-H)
2 kurā Ε ,Ε , G, M, Q un T nozīmes atbilst punkta 1 minētajām, sevišķi, kurā M ir ar slāpekļa atomu pie ketogrupas piesaistīta 1,4-piperidinilēngrupa, Q ir skābekļa atoms un T ir zemākā alkoksigrupa.
22. Savienojumi pēc viena no punktiem 1-21 pielietojumam par farma ceitiskām aktīvajām vielām.
23. Panemiens savienojumu pec punkta 1 iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka:
a) savienojumā ar formulu (II) o o , _ , ο , . . c . .10 . 50 kura L ir viena no grupām ar formulu L - L
un A° ir grupa A, kas satur aminogrupu vai amidīngrupu aizsargātā 12 formā, un A, W , W , G, M, Q un T nozīmes atbilst punktā minētajām, un Αθ1 ir amidīngrupa aizsargātā formā, nošķeļ aminogrupas vai amidīngrupas aizsarggrupu, vai arī
b) savienojumā ar formulu (III) L'Y-o^T kur L
100 ir viena no grupām ar formulu L
101
501
un Α^θθ ir grupa, kas satur brīvu amidīngrupu, un A, w\ W^, G, un T nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, vai arī šī savienojuma sālī brīvo amidīngrupu pārvērš ar grupu E 2 grupu E aizvietotā amidīngrupā, vai arī
c) savienojumā ar formulu (IV)
M, Q va
IV , - T 11 , - Γ 1 T 111 T 115 kura L ir viena no grupām ar formulu L - L
L111
L112
kur X, Υ, V1, K2, G, M, Q un T nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, grupā L1^ esošo ciāngrupu pārvērš amidīngrupā, kas aizvietota ar gru
2 pu E vai grupu Ε , vai arī
d) amīnu ar formulu (V)
T kurā R ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa vai zemākā alkoksi-zemākā alkilgrupa, un G, M, Q un T nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, apstrādā ar skābi A-COOH vai tās funkcionālo atvasinājumu, un, ja vajadzīgs
e) savienojumā ar formulu (I) izmaina tajā esošas reagētspējīgas grupas funkciju, un, ja vajadzīgs
f) savienojumu ar formulu pārvērš tā fizioloģiski nekaitīgā sālī, vai arī savienojuma ar formulu (I) sāli pārvērš brīvā skābē vai bāzē.
24. Ārstniecības_līdzekļi, sevišķi tādu slimību profilaksei un ārstēšanai, kuras izsauc lipīgu olbaltumvielu piesaistīšanās pie asins plāksnītēm, trombocītu agregācija vai šūnu salipšana, atšķiras ar to, ka tie par aktīvo vielu satur kādu no savienojumiem pēc kāda no punktiem 1-21.
25. Savienojuma pēc kāda no punktiem 1-21 pielietojums ārstniecības līdzekļu iegūšanai, kas paredzēti tādu slimību profilaksei un ārstēšanai, kuras izsauc lipīgu olbaltumvielu piesaistīšanās pie asins plāksnītēm, trombocītu agregācija vai šūnu salipšana, sevišķi tādu tādu slimību profilaksei un ārstēšanai, kā asins plāksnīšu trombi, tromboze, insults, infarkts, iekaisumi, arterioskleroze vai osteoporoze, vai arī par pretvēža līdzekli, vai arī brūču dziedēšanai .
Essigsāurederivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Essigsāurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Prāparate, die solche Verbindungen enthalten, sowie die Venvendung dieser Verbindungen bei der
Herstellung pharmazeutischer Prāparate.
Die Erfindung betrifft insbesondere Essigsāurederivate der Formel worin
L eine Gruppe der Formeln L1 bis L5 o
O
L5 wobei eine in der Gruppe L und/oder zwischen den Gruppen L und M enthaltene nicht amidartig gebundene Carbonylgruppe auch als Osim vorliegen kann,
A eine Gruppe der Formeln A1 bis A4:
1 ,<CH2)P E N' It a (ch2),
E1 und Ε2 H, nieder-Alkyl, OH, nieder-Alkoxy, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, P(O)(O-nieder-Alkyl)2, CCOjOR1, OCOR1, OCOOR1 oder COSR1, wobei zumindest eins von
E1 und Ε2 H ist oder
E1undE2 zusammen mit den N-Atomen, an die sie gebunden sind, eine (5,5-Dimethyl- oder 5-Oxo)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3ylgruppe sind,
R1 nieder-Alkoxy-niederalkyl, nieder-Alkyl, durch OH, COOH,, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoyloxy, nieder-Alkenoyloxy, durch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy oder durch nieder-Alkyl-CONH substituiertes nieder-Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertes und gegebenenfalls uber niederLV 11318
-3Alkylen gebundenes Phenyl, oder gegebenenfalls durch O unterbrochenes Cycloalkyl, eins von X und Y CH und das andere CH, C-nieder-Alkyl, C-niederAlkoxy oder N,
D eine Gruppe (CH2)8 oder (CH2)tO, s 1 bis 4, m und n 0 bis 5 und t 0 bis 3, jedoch m + η 1 bis 5 und jedes von m + t und n + t mindestens 1,
ĪD p und q bis 5, jedoch p + q 2 bis 5,
Wx CH2, nieder Alkyl-CH, nieder-Alkyl-OC(O)CH, NH, niederAlkyl-N oder nieder-Alkoxy-niederalkyl-N,
XV2 0, NH, Acyl-N oder nieder Alkyl-OC(O)-N,
G H oder die charakterisierende Gruppe einer a-Aminocarbon15 sāure,
M ūber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen oder gegebenenfalls durch nieder-Alkyl, niederAlkoxy, OCH2COOH oder 0CH2C00-nieder-Alkyl substituiertes 1,4-Phenylen,
Q 0, CH2, NH, Acyl-N oder nieder-Alkyl OC(O)N ist,
Τ NH2, NH-nieder-alkyl, NH-nieder-Alkyl (COOH oder COOniederalkyl), durch nieder-Alkoxy, COOH, COO-nieder-Alkyl, nieder-Alkyl-COO oder nieder-Alkyl-OCOO substituiertes nieder-Alkyloxy oder nieder-Alkenyloxy oder eine Gruppe OT',
Τ' H, nieder-Alkyl, gegebenenfalls ūber nieder-Alkylen gebundenes Phenyl oder Pyridyl oder gegebenenfalls ūber nieder-Alkylen gebundenes und gegebenenfalls durch 0, NH oder NCOO-nieder-Alkyl unterbrochenes Cycloalkyl ist, mit den Massgaben, dass
| a) T | von H, nieder-Alkyl und Phenyl-niederalkyl verschieden ist, fails |
| L | eine Gruppe der Formel ayV Ll O G |
| 5 A | eine Gruppe der Formel ε1—n /=\ , }—)— Al Ε— Ν χ—γ |
eins von E1 und E2 Wasserstoff und das andere Wasserstoff, tertButoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, eins von X und Y CH und das andere CH oder N und
| 10 Wi | NH, nieder-Alkyl-N oder nieder-Alkoxy-niederalkyl-N ist, |
| G | die obige Bedeutung hat, |
| M | ūber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, und |
| Q | 0 ist und dass |
| 15 b)T | von H, nieder-Alkyl, Phenyl und Phenyl-niederalkyl, verschieden ist, fails |
| L | eine Gruppe der Formel L11, L^1 oder L41: R° L11 0 G° 0 L31 H i· , H L41 |
| 20 | |
| A | eine Gruppe der Formel |
eins von E1 und E2 Wasserstoff und das andere Wasserstoff, tertButoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, eins von X und Y CH und das andere CH, C-nieder-Alkyl, C-niederAlkoxy oder N,
Ro und G° H oder nieder-Alkyl,
W4 C=O oder C=NOH,
M gegebenenfalls durch nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy,
OCH2COOH oder OCH2COO-nieder-Alkyl substituiertes 1,4Phenylen und
Q O, CH2 oder NH ist, sowie Hydrate oder Solvate und physiologisch venvendbare Salze davon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet nieder geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen. So sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-, s- und t-Butyl und Hexyl Beispiele fur nieder-Alkyl; Methoxy und Aethoxy fur nieder-Alkoxy; Acetyl und Propionyl fiir nieder-Alkanoyl. Methacryloyl ist ein Beispiel fiir niederAlkenoyl und Pentenyloxy fiir nieder-Alkenyloxy.
Beispiele von Substituenten einer Phenylgruppe R1 sind Halogen und nieder-Alkoxy. Weitere Beispiele von Gruppen R1 sind Benzyl und gegebenenfalls durch O unterbrochenes C3-6-Cycloalkyl, wie Tetrahydropyranyl. Beispiele von Substituenten einer in R1 enthaltenen Benzoylgruppe sind nieder-Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy.
Beispiele von gegebenenfalls uber nieder-Alkylen gebundene und gegebenenfalls durch O, NH oder NCOO-nieder-Alkyl unterbrochene Cycloalkylgruppen Τ' sind solche mit 3 bis 6 C-Atomen im cyclischen Anteil, wie Cyclopropylmethyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl und N-(t-Butoxycarbonyl)piperidinyl.
Der Ausdruck charakterisierende Gruppe einer a-Aminocarbonsāure bezeichnet die Gruppe G in einer naturlichen oder synthetischen
-6α-Aminoeāure der Formel H2NCH(G)COOH. In natūrlichen a-Aminosāuren enthaltene Gruppen G sind Methyl (in Alanin), Isopropyl (in Valin), Benzyl (in Phenylalanin), p-Hydroxybenzyl (in Tyrosin), CH2SH (in Cystein), CH2OH (in Serin), 1-Hydroxyātbyl (in Threonin) und dergleichen. Femer ist G beispielsweise eine gegebenenfalls durch OH, SH, nieder-Alkylthio, Aryl, NH2, NH-Ra, N(Ra, Rb) oder ORa substituierte nieder-Alkylgruppe, worin Ra und Rb nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Acyl oder nieder-Alkoxycarbonyl sind. Eine nieder-Alkylgruppe G kann femer durch CONH2 oder CONH-nieder-Alkyl substituiert sein. Das obige Aryl ist z.B. Phenyl oder durch OH, NH2, NH-Ra, N(Ra, Rb) oder ORa substituiertes Phenyl. Das obige Acyl ist z.B. nieder-Alkanoyl, Aroyl oder Heteroaroyl, wobei Aroyl eine uber CO gebundene, wie oben definierte Arylgruppe, wie Benzoyl oder niederAlkanoyloxybenzoyl, und Hetereoaroyl eine iiber CO gebundene, z.B. 5 bis 6 gliedrige, O oder NH enthaltende heteroaromatische Gruppe, wie Furoyl ist.
Die Verbindungen der Formel I konnen solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahrens erfolgen oder allmāhlicb als Folge hygroskopischer Eigenschaften einer zunāchst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten.
Beispiele von pbysiologisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Salze mit physiologisch vertrāglichen Mineralsāuren, wie Salzsāure, Schwefelsāure oder Phosphorsāure; oder mit organischen Sāuren, wie Methansulfonsāure, Essigsāure, Trifluoressigsāure, Zitronensāure, Fumarsāure, Maleinsāure, Weinsāure, Bemsteinsāure oder Salicylsāure. Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxygruppe kūnnen auch Salze mit physiologisch vertrāglichen Basen bilden. Beispiele solcber Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na-, K-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz. Die Verbindungen der Formel I kūnnen auch in Form von Zwitterionen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I, die ein oder mehrere asymmetriscbe C-Atome enthalten, konnen als Enantiomere, als Diastereomere oder als Gemische davon, z.B. als Racemate, vorliegen.
Die erfindungsgemāssen Verbindungen konnen in folgende Gruppen aufgeteilt werden:
-7a) diejenigen, worin L eine Gruppe L1, in der A eine Gruppe A1 ist und der Formel
I-A worin Ε1, Ε2, X, Y, Wx, G, M, Q und T obige Bedeutung haben,
b) diejenigen, worin L eine Gruppe L1, in der A eine Gruppe A3 ist und der Formel
Ε1—N (CH2)m (CH2)n
I-B worin E1, m, n, D, W1, G, M, Q und T obige Bedeutung haben,
c) diejenigen, worin L eine Gruppe L1, in der A eine Gruppe A2 ist und 10 der Formel
worin Ε1, X, Y, W1, G, M, Q und T obige Bedeutung haben, insbesondere worin Q O und T OH oder nieder-Alkoxy ist,
d) diejenigen, worin L eine Gruppe L1, in der A eine Gruppe A4 ist und
I-D worin E1, p, q, Wx, G, M, Q und T obige Bedeutung haben, insbesondere worin M 1,4-Phenylen, Q O und T nieder-Alkoxy ist,
e) diejenigen, worin L eine Gruppe L2, in der A eine Gruppe A1 ist und 20 der Formel
Λ
Ι-Ε worin Ε1, Ε2, X, Υ, AV2, G, Μ, Q und Τ obige Bedeutung haben, insbesondere worin M uber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, Q 0 und T nieder-AIkoxy ist,
f) diejenigen, worin L eine Gruppe L3, in der A eine Gruppe A1 ist und der Formel H
Ε’—N
I-F worin Ε1, Ε2, X, Y, G, M, Q und T obige Bedeutung haben, insbesondere worin M uber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, Q O und T nieder-Alkoxy ist,
g) diejenigen, worin L eine Gruppe L4, in der A eine Gruppe A1 ist und der Formel
o
I-G worin Ε1, Ε2, X, Y, G, M, Q und T obige Bedeutung haben, insbesondere worin M 1,4-Phenylen, Q O und T nieder-Alkoxy ist,
h) diejenigen, worin L eine Gruppe L5 ist und der Formel
worin Ε1, E2, G, M, Q und T obige Bedeutung haben, insbesondere worin M uber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4Piperidinylen, Q 0 und T nieder-Alkoxy ist.
Beispiele von Essigsāurederivaten der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin L eine Gruppe der Formel
-9ΥΫ
O G
L1 eine Gruppe Α1, A2 oder A30:
eins von E1 und Ε2 H und das andere H, nieder-Alkyl, OH, nieder-Alkoxy, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, PO(O-niederAlkyl)2, C(O)ORl oder OCCOKiR1,
R1 nieder-Alkoxy-niederalkyl, nieder-Alkyl, durch OH, COOH oder nieder-Alkanoyloxy substituiertes nieder-Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertes und gegebenenfalls ūber niederAlkylen gebundenes Phenyl, oder gegebenenfalls durch 0 unterbrochenes Cycloalkyl, eins von X und Y CH und das andere CH oder N, m und n 0 bis 5 und 10 bis 3, jedoch m + η 1 bis 5 und jedes von m + t 15 und n + t mindestens 1,
CH2, nieder-Alkyl-OCOCH, NH, nieder-Alkyl-N oder niederAlkoxy-niederalkyl-N,
G H oder die charakterisierende Gruppe einer a-Aminocarbonsfiure,
M die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat,
Q Sauerstoff,
T eine Gruppe OT und
| ļl »» | H, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl oder gegebenenfalls iiber nieder-Alkylen gebundenes und gegebenenfalls durch 0 unterbrochenes Cycloalkyl ist, mit den Massgaben, dass |
| 5 a) T | von H, nieder-Alkyl und Phenyl-niederalkyl verschieden ist, fails |
| A | eine Gruppe der Formel , H _ - A‘ Ε2— N χ— γ |
E1 und Ε2 Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl sind, 10 X, Y, G und Q die obige Bedeutung haben,
W* NH, nieder-Alkyl-N oder nieder-Alkoxy-niederalkyl-N und
| M | iiber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen ist und dass |
| b) T 15 | von H, nieder-Alkyl, Phenyl und Phenyl-niederalkyl, verschieden ist, fails |
| L | eine Gruppe der Formel L11: I-lO |
| A | R° 1 L11 0 G° eine Gruppe der Formel UV A. Ε — N χ—γ |
E1 undE2 Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl sind,
X, Y und Q die obige Bedeutung haben,
R° und G° H oder nieder-Alkyl und
-11M gegebenenfalls durch nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy,
OCH2COOH oder OCH2COO-nieder-Alkyl substituiertes 1,4Phenylen ist, und physiologisch verwendbare Salze davon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, vvorin eins von E1 und Ε2 H und das andere H, OH, 0(0)0111 oder
OC(O)OR1 ist und/oder worin R1 nieder-Alkyl, wie Aetbyl, Butyl oder Isobutyl, nieder-Alkoxyniederalkyl, wie Methoxyāthyl, durch Benzoyloxy oder nieder-Alkanoyloxy substituiertes nieder-Alkyl, vvie Benzoyloxymethyl, Acetoxymethyl, Acetoxyāthyl oder Pivaloyloxymethyl, oder Phenyl ist und/oder vvorin eins von X und Y CH und das andere CH oder N und/oder worin
W* NH oder CH2 und/oder vvorin Q O oder CH2 ist und/oder vvorin G H, nieder-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, oder nieder15 Alkoxycarbonylamino-niederalkyl, wie Aethoxycarbonylaminopropyl ist und/oder vvorin M ūber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, 1,4-Phenylen oder durch 0CH2C00-nieder-Alkyl, vvie Methoxycarbonylmethoxy, substituiertes 1,4-Phenylen ist und/oder vvorin T nieder-Alkoxy, vvie Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy oder Hexyloxy, nieder-Alkoxy-niederalkoxy, vvie Methoxyāthoxy, durch COO-nieder-Alkyl substituiertes nieder-Alkenyloxy, vvie 2-Isobutoxycarbonyl-2-pentenyloxy, durch nieder-Alkyl-COO substituiertes niederAlkoxy, wie Pivaloyloxymethoxy, durch nieder-Alkyl-OCOO substituiertes nieder-Alkoxy, vvie l-Isopropoxycarbonyloxy-āthoxy, gegebenenfalls durch 0 unterbrochenes Cycloalkyloxy, vvie Tetrahydropyranyloxy, ūber niederAlkylenoxy gebundenes Pyridyl, vvie 3- oder 4-Pyridylmethoxy, oder ūber nieder-Alkylenoxy gebundenes und gegebenenfalls durch NCOO-niederAlkyl unterbrochenes Cycloalkyl, vvie l-tert-Butoxycarbonyl-3 oder 4-piperi30 dylmethoxy, ist.
Beispiele solcher Verbindungen sind die aus der Gruppe der folgenden:
(S)-4-[2-[4-[Imino-2-(methoxy-ethoxycarbonylamino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester,
-12(Z)-(R,S)-4-[2-[4-[Amino-hydroxyimino-methyl]-benzoylamino]propionyl]-pbenoxyessigsāureethylester, (S)-4-[2-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)*benzoylaniino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-tetrahydropyran-4-yl-ester, (Z)-(RfS)-4-[2-[4-[Amino-ethoxycarbonyloximino-methyl]-benzoylaniino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, (S)-4-[2-[4-(Imino-phenoxycarbonylamino-metbyl)-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, (S)-4-[2-[4-[Imino-(2-methoxy-ethoxy-carbonylamino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester, (Z)-(S)-4-[2-[4-(Amino-hydroxyiniino-methyl)-benzoylaniino]-propionyl]phenoxyessigsāureethylester, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylainino]propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-isopropylester, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-isopropylester, [l-[4-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yIoxy]-essigsāureisopropylester, (RS)-[l-[4-[4-(Isobutoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyI4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-isopropylester und insbesondere (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylainino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāureethylester sowie die aus der Gruppe der folgenden:
(Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]piperidin-4-yloxy]essigsāure-(R/S)-l-isopropoxycarbonyloxy-ethylester, (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyI]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3-ylmethyl-ester, (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]*essigsāure-pyridin-4-ylmethyl-ester, (E> oder (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(axnino-hydroxyiniino-methyl)-phenyl]-2methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester, (R)-[l-[4-[4-(Benzoyloxymethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, (R)-[l-[4-[4-(Imino-pivaloyloxymethoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, (E)- oder (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2LV 11318
-13methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]-piperidin-lcarbonsāure-tert-butylester, (S)-[4-[2-[4-[(2-Acetoxy-ethoxy-carbonylimino)-amino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester und (S)-4-[2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoylmethoxy]-piperidin-l-carbonsāure-acetoxymethylester.
Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel I sind folgende:
(S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāurecyclopropylmethylester, (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāurecyclohexylester, (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]phenoxyessigsāureethylester, (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-(4-methoxy-phenyl)propionyl]-phenoxyessigsāure, (2S,3R)-4-[2-[4-(Amino-iniino-methyl)-benzoylamino]-3-hydroxybutyryl]-phenoxyessigsaureethylester, (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester, (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-acetoxy-propionyl]phenoxyessigsāureethylester, (R,S)-4-[2-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-3methylsulfanyl-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, (S)-4-[2-[4-(Diethoxyphosphorylamino-imino-methyl)-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-3(4-ethoxycarbonyloxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāureisopropylester,
2-Amino-benzoesāure-(E/Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-ethoxycarbonyliminomethyl)-benzoylamino]-3-(4-isopropoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3oxo-propyl]-phenylester,
Furan-2-carbonsāure-(E/Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-ethoxycarbonyliminomethyl)-benzoylamino]-3-(4-isopropoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3oxo-propyl]-phenylester,
2-Acetoxy-benzoesāure-(E/Z)-(S)-4-[2-[4-(amino-ethoxycarbonyliminomethyl)-benzoylamino]-3-(4-isopropoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3oxo-propyl]-phenylester,
-14(S)-l-[2-(5-Amino-imino-methyl-pyridin-2-ylcarbonylamino)-propionyl] piperidin-4-yloxy-essigsāure-tetrahydropyran-4-ylester, (S)-l-[2-(5-Aminomethyl-pyridin-2-ylcarbonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-isopropylester.
Die erfindungsgemāssen Essigsāurederivate lassen sich dadurch herstellen, dass man
a) in einer Verbindung der Fonnel
Y'o^T worin L° eine Gruppe einer der Formeln L10 bis L50
L10
in der A° eine eine geschutzte Amino- oder Amidinogruppe enthaltende Gruppe A ist und A, Wx, W2, G, M, Q und T obige
Bedeutung haben und A01 eine geschutzte Amidinogruppe ist, die geschutzte Amino- oder Amidinogruppe spaltet, oder
b) in einer Verbindung der Formel III
-15L,Y'o^V worin L100 eine Gruppe einer der Formeln L101 bis L501
Li°i
L201
in der Α1θθ eine eine freie Amidinogruppe enthaltende Gruppe A ist und A, W1, W2, G, M, Q und T obige Bedeutung haben, oder in einem Salz davon die freie Amidinogruppe in eine durch eine Gruppe E1 oder E2 substituierte Amidinogruppe umwandelt oder
c) in einer Verbindung der Formel IV
IV worin L11 eine Gruppe einer der Formeln L111 bis L115
in der X, Y, Wx, XV2, G, M, Q und T obige Bedeutung haben, die in L11 enthaltene Cyangruppe in eine gegebenenfalls durch E1 5 oder E2 substituierte Amidinogruppe umvvandelt oder
d) ein Amin der Formel
R2 ο o
G worin R2 H, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy-niederalkyl ist und G, M, Q und T obige Bedeutung haben, mit einer Sāure A-COOH oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, und
e) gevvunschtenfalls eine in einer Verbindung der Formel I enthaltene reaktionsfahige Gruppe funktionell abvvandelt und
-17f) gevriinschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein physiologisch vertrāgliches Salz oder ein Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Sāure oder Base ūberfuhrt.
Beispiele von in den Verbindungen II enthaltenen spaltbaren geschūtzten Amino- bzw. Amidinogruppen A° sind ΝΗ-Boc und NH-Z bzw. C(NH)NH-Boc, C(N-Boc)N(Boc)2, C(N-Boc)NH-Boc und C(NH)NH-Z. Durch Boc geschūtzte Amino- und Amidinogruppen lassen sich z.B. mit einer Sāure, vvie Ameisensāure oder Trifluoressigsāure, gewūnschtenfalls in einem Losungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur bis zu 40°C, vorzugsvveise bei Raumtemperatur spalten. Eine in einer Gruppe A° enthaltene Hydroxygruppe kann auch durch eine Tri-niederalkyl-silanylgruppe, vvie tert-Butyl-dimethyl-silanyl, geschūtzt sein. Solche Gruppen kann man mittels Tetrabutylammoniumfluorid in einem Aether, wie Diāthylāther und/oder THF, bei einer Temperatur bis zu 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur spalten.
Die Umwandlung b) einer in der Verbindung III oder einem Salz davon, z.B. dem Trifluoroacetat, enthaltenen freien Amidinogruppe in eine durch eine Gruppe E1 oder E2 substituierte Amidinogruppe kann man in einem Losungsmittel, vvie Dichlormethan, gevriinschtenfalls in Gegenwart einer Base, vvie NaHCC>3 oder Na2CO3, mit einer Verbindung der Formel R1OC(O)C1 oder ClP(O)(O-nieder-Alkyl)2 durchfūhren.
Zur Umvvandlung der Cyangruppe in eine gegebenenfalls durch E1 oder E2 substituierte Amidinogruppe nach der Verfahrensvariante c) kann man ein Nitril der Formel IV in Pyridin und Triāthylamin mit H2S umsetzen und eine erhaltene durch Thiocarbamoyl H2NC(S)- substituierte Verbindung z.B. in Aceton mit Methyljodid bei Siedetemperatur in die entsprechende durch Methylthioformimidoyl HN=C(SCH3)- substituierte Verbindung methylieren. Durch Umsetzung letzterer Verbindung mit einer Verbindung E-NH2, worin Ε H, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy-niederalkyl ist, oder mit einem Sāureadditionssalz davon, wie das Hydrocblorid oder das Acetat, in einem Losungsmittel, vvie THF oder Methanol, unter Erhitzen, zweckmāssigerweise bis auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, erhālt man das entsprechende Amidin der Formel I. Bei der Umsetzung eines Nitrils IV mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem Losungsmittel, wie Methanol oder DMSO, in Gegenwart einer Base, vvie Natriummethanolat oder Triethylamin, entsteht die entsprechende Verbindung I, vvorin die Gruppe A (in L) eine hydroxylierte Amidinogruppe enthālt.
-18Die Umsetzung d) lāsst sich zweckmāssigerweise mit einem Salz, z.B. dem Hydrochlorid, des Amins V in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem LSsungsmittel, wie einem Aether, bei einer Temperatur bis zu 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bewerkstelligen.
Eine in einem nach Variante a) bis d) erhaltenen Ester der Formel I enthaltene tert-Butoxycarbonylgruppe COOT1 kann man mittels einer Sāure, wie Ameisensāure, zu einer Carboxygruppe spalten.
Als funktionelle Abwandlungen von reaktionsfābigen Gruppen nach der Verfahrensvariante e) sind (1) die Spaltung von nieder-Alkoxycarbonyl1D gruppen, wie COOT1; (2) die Spaltung von z.B. in der Gruppe G (in L) enthaltenen Aethergruppen; (3) die Umwandlung einer in einer Gruppe A1 (in L) oder L5 enthaltenen unsubstituierten Amidinogruppe (E1=E2=H) in eine substituierte Amidinogruppe; (4) die Umwandlung einer in einer Gruppe A1 (in L) oder L5 enthaltenen Hydroxygruppe (eins von E1 und E2 ist
OH und das andere H) in eine R1OC(O)O-gruppe.
Diese Umwandlungen lassen sich in an sich bekannter Weise durchfubren, beispielsweise die Spaltung (1) in einem Losungsmittel, wie einem wāssrigen nieder-Alkanol, z.B. wāssrigem Methanol oder Aethanol, mit einer Base, wie Natriumhydroxyd; die Spaltung (2) von Aethergruppen, wie die tert-Butoxygruppe, in Dichlormethan mittels Trifluoressigsāure; die Umwandlungen (3) und (4) in einem Losungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart von NaHCO3 oder Na2CO3, mittels einer Verbindung der Formel R^CiOlCl oder in DMF in Gegenwart von Triethylamin mittels R1OC(O)O-p-NO2C6H5.
Weitere Umwandlungen, wie die Veresterung einer Carboxygruppe in einer Sāure der Formel I (T = OH), die Veresterung einer in der Gruppe G (in L) enthaltenen Hydroxygruppe zur Aminobenzoyloxy-, Furoyloxy-, Acetoxy- oder Acetoxybenzoyloxygruppe, die Abspaltung der Hydroxygruppe aus einer in der Gruppe A (in L) enthaltenen hydroxylierten Amidino30 gruppe und die Umwandlung einer in der Gruppe L und/oder zwischen L und M enthaltenen nicht amidartig gebundenen Gruppe O=C= in die Gruppe HON=C= konnen in an sich bekannter Weise wie in den Beispielen im Detail beschrieben bewerkstelligt werden.
Eine in der Gruppe A (in L) enthaltene hydroxylierte Amidinogruppe kann man in Aceton mittels Ameisensāure unter Erwārmen bzw. in
-19Gegenvvart von Methylmorpholin in Dichlormethan mittels Triphosgen unter Ahkuhlung in die (5,5-Dimethyl- bzw. 5-Oxo)-4,5-dihydro-l,2,4oxadiazol-3-ylgruppe umwandeln. Die Umwandlung einer in der Gruppe A (in L) enthaltenen Amidinogruppe in eine durch -CiOlSR1 substituierte Amidinogruppe lāsst sich in Dichlormethan in Gegenvvart von NaHCO3 mittels entsprechendem Chlorothioformat ClCiOlSR1 bevverkstelligen.
Eine in einer Gruppe der Formel L enthaltene N-unsubstituierte Gruppe A3 oder A4, worin Ε1 H ist, kann man zunāchst mittels Acrylnitril in Aethanol in die entsprechende durch 2-Cyanoāthyl N-substituierte Gruppe A3 oder A4, worin E1 fur 2-Cyanoāthyl steht, und letztere Gruppe A3 oder A4 in Dichlormethan mittels m-Chlorbenzoesāure in die entsprechende N-Hydroxy substituierte Gruppe A3 oder A4, worin E1 OH ist, umwandeln.
Die Verbindungen der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man diejenigen, worin L eine N-haltige Gruppe L10 ist und Q fūr 0 steht und der Formel
R o ?
'γΜνΥ
II-A vvorin A°, G, M und T obige Bedeutung haben und R2 H, niederAlkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl ist, ausgehend von den Verbindungen der Formel VI
R2 w-Nv
VI worin W eine Schutzgruppe vvie Boc, ist und R2, G und M obige Bedeutungen haben, ūber die Verbindungen der Formel
G herstellen. Die Reaktion VI-»V-A kann man mittels eines Bromids BrCH2C(O)T in Gegenvvart einer Base, vvie K2CO3, in einem Losungsmittel, vvie DMF, durchfiihren. Durch Abspaltung der Schutzgruppe W in der
-20Verbindung der Formel V-A erhālt man eine Verbindung der Formel V. Diese oder ein Sāureadditionssalz davon, z.B. das Hydrochlorid, vvird dann mit einem funktionellen Derivat einer Sāure A°COOH, z.B. dem Sāurechlorid, in Gegenwart einer Base, vvie N-Methylmorpholin, in einem
Losungsmittel, vvie THF, in die Verbindung II-A umgesetzt.
Die Verbindungen VI, worin M gegebenenfalls substituiertes 1,4Phenylen ist, sind bekannt oder konnen in an sich bekannter Weise hergestellt vverden, z.B. ausgehend von den Verbindungen VII
iiber diejenigen der Formel VI-A
vvorin R3, R4 und R5 nieder-Alkyl sind. Die Reaktion VII->VI-A kann man mittels eines Bromids Br-M-OSi(R3,R4,R5) in einem Losungsmittel, vvie THF, bei niedriger Temperatur, z.B. -78°C in Gegenvvart von n-Butyllithium in Hexan durchfuhren. Nach Abspaltung der Silanylgruppe, z.B. in einem LSsungsmittel, vvie Diāthylāther, mittels Tetrabutylammoniumfluorid in THF erhālt man die Verbindung VI.
Die Verbindungen der Formel V-A, vvorin M 1,4-Piperidinylen ist, kann man durch Umsetzung einer Sāure der Formel VIII mit einem Amin der Formel IX berstellen:
R2 o
vm κ
Solche Verbindungen V-A lassen sich iiber die Verbindungen V in die entsprechenden Verbindungen II, vvorin M 1,4-Piperidinylen ist, iiberfiihren.
-21Nitrile der Formel IV sind z.B. durch Umsetzung von den Verbindungen der Formel V-A (nach Abspaltung der Schutzgruppe W) mit einem Sāurechlorid
o erhāltlich.
Nitrile der Formel IV, vvorin M 1,4-Piperidinylen ist, kann man auch durch Umsetzung einer z.B. mit 2-Chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin und N-Methylmorpholin aktivierten Sāure der Formel L11-COOH mit einem Amin der Formel ΙΧ-Α herstellen:
HN
ΕΧ-Α
Eine weitere Herstellungsmethode der Nitrile IV besteht darin, dass man ein Keton der Formel XI mit einem Bromid der Formel XII
M .COOT1 xn vvorin T2 nieder-Alkyl ist und X, Y, G, M und T1 obige Bedeutung 15 haben, umsetzt. In einer Variante vvird ein Sāurechlorid der Formel X ūber einen Ester der Formel XI, vvorin T2 tert-Butyl ist, mit dem Bromid XII in eine Verbindung der Formel XIII:
xm ūberfuhrt und die t-Butoxycarbonylgruppe aus der Verbindung XIII abgespalten.
Durch Hydrierung eines Nitrils IV, vvorin W1 (in L11) NH, N-niederAlkyl oder nieder-Alkoxy-niederalkyl-N ist, z.B. ūber einem Pd/C-22Katalysator in Methanol/Wasser/Essigsāure erhālt man eine Verbindung der Formel I in der die Gruppe A (in L) die Formel A01
X=Y
A01 hat.
Die in L11 durch Cyan substituierten Ausgangssāuren L11-COOH sind durch Sandmeyer-Reaktion mit der entsprechenden durch Amino substituierten Sāure erhāltlich. Ausgangssāuren der Formel L115-COOH lassen sich ausgehend von 4-Cyanosalicylsāure via Verbindungen der Formel
herstellen.
Zudem enthalten manche der nachfolgenden Beispiele detaillierte Angaben betreffend die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Solvate und ihre Salze hemmen 15 sowohl die Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplāttchen (Glykoprotein Ilb/IIIa) als auch die Bindung derselben und weiterer adhāsiver Proteine, wie Vitronectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberflāche verschiedener Zelltypen. Die besagten Verbindungen beein20 flussen somit Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen. Sie verhindem insbesondere die Entstehung von Blutplāttchenthromben und konnen bei der Bekāmpfung bzw. Verhūtung von Krankheiten, wie Thrombose, Himschlag, Herzinfarkt, Entzūndung und Arteriosklerose verwendet vrerden. Ferner haben diese Verbindungen einen Effekt auf Tumorzellen, indēm sie deren Metastasierung hemmen. Somit konnen sie auch als AntitumorMittel eingesetzt vrerden. Weiter konnen sie die Wundheilung beschleunigen. Da sie auch den Knochenabbau verhindern, kann man sie bei der Behandlung der Osteoporose vervrenden.
Die Aktivitāt der Verbindungen kann vrie folgt nachgevriesen vrerden:
-23Nach oraler Applikation einer erfindungsgemāssen Verbindung an der Maus wird das Plasma oder eine Verdunnung davon (1 Teil) mit Plāttchen-reichem human Plasma (human PRP, 3 Teile) gemischt. Das Volumen an Māuseplasma, das benčtigt wird, um die ADP-induzierte
Plāttchenaggregation in dieser Mischung zu 50% zu hemmen, wird im Aggregometer bestimmt. Dieses Volumen (IC50) wird durch das Totalvolumen der Mischung dividiert und mit der applizierten Dosis multipliziert. Die in der nachstehenden Tabelle solchermassen extrapolierten ID50Werte entsprechen derjenigen Dosis der Testsubstanz, welche oral appliziert vverden muss, um die ADP-induzierte ex vivo Aggregation der Plāttchen in human PRP zu 50% zu hemmen.
| Produkt von Beispiel | 3 | 4 | 9 | 11 | 20 | 22 | 24 | 27 | 28 | 29 |
| ID50 (mg/kg) | 2,7 | 2,1 | 1,4 | 3,1 | 2,4 | 1,8 | 2,3 | 4,3 | 0,3 | 1,0 |
| Produkt von Beispiel | 30 | 32 | 33 | 35 | 36 | 38 | 40 | 41 | 49 | 50 |
| ID50 (mg/kg) | 3,9 | 02 | 0,6 | 0,5 | 0,5 | 2,9 | 0,6 | 0,2 | 1,2 | 1,3 |
| Produkt von Beispiel | 51 | 53 | 60 | 63 | 72 | 76 | 80 | 85 |
| ID50 (mg/kg) | 3,9 | 1,5 | 0,3 | 1,1 | 2,7 | 02 | 0,7 | 0,4 |
Wie eingangs envāhnt, sind Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I, ein Solvat davon oder ein Salz davon, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, vveiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung derartiger Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine oder mehrere der besagten Verbindungen und ervvunschtenfalls einen oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Stoffe in eine galenische Darreichungsform bringt. Die Arzneimittel konnen enteral, z.B. oral in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragēes, Hart- und Weichgelatinekapseln,
-24Lūsungen, Emulsionen oder Suspensionen, oder rēktai, z.B. in Form von Suppositorien; oder als Spray verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral, z.B. in Form von Injektionslosungen oder als Infusion, erfolgen.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragčes und Hartgelatinekapseln kann der Wirkstoff mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien vermischt werden. Als solche Excipientien kann man fur Tabletten, Dragēes und Hartgelatinekapseln z.B. Lactose, Maisstārke oder Derivate davon, Talk, Stearinsāure oder deren
Salze, verwenden. Fur Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile Oele, Wachse, Fette, halbfeste und fliissige Polyole; je nach Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch bei Weichgelatinekapseln uberhaupt keine Excipientien erforderlich. Zur Herstellung von Losungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose,
Invertzucker und Glukose; fur Injektionslosungen eignen sich z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und vegetabile Oele, und fur Suppositorien eignen sich z.B. natūrliche oder gehārtete Oele, Wachse, Fette und halbflussige oder fliissige Polyole. Die pharmazeutischen Prāparate konnen daneben noch Konservierungsmittel, Lčsungsvermittler, Stabilisierungs20 mittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Sūssmittel, Fārbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Verānderung des osmotischen Druckes, Puffer, Ueberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten.
Fiir die Bekāmpfung bzw. Verhūtung der weiter oben genannten Krankheiten kann die Dosierung des Wirkstoffes innerhalb weiter Grenzen variieren und ist naturlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dūrfte bei oraler Verabreichung eine Dosis von etwa 0,1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 4 mg/kg, pro Tag fiir den Erwachsenen angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch uberschritten werden kann, vvenn sich dies als angezeigt enveisen sollte.
Beispiel 1
Zu einer Lčsung von 0,5 g (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropionyl)-phenoxyessigsāureethylester in 2,5 ml Dichlormethan vverden 0,2 ml Jodtrimethylsilan in 2 ml Dichlormethan zugegeben und 15 min. bei
Raumtemperatur gerūhrt. Die Reaktionslosung vvird mit 30 ml HCI in Methanol (4N) versetzt und eingeengt. Der Ruckstand vvird in 5 ml Pyridin
-25gelost und mit 275 mg p-Amidinobenzoylchlorid hydrochlorid wāhrend 24 h bei Raumtemperatur gerūhrt. Die Suspension wird abgenutscht, die Mutterlauge eingeengt und der Eindampfrūckstand an silyliertem Kieselgel RP18 chromatographiert (THF/Wasser-Gradient). Man erhālt 222 mg (S)-4[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionyl]-phenoxyessigsāuremethylester-hydrochlorid, [α]θ° = + 31.10 (c = 1, Methanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Zu einer Lūsung von 11,5 g p-Brom-tert-butyldimethylsilylphenol in 160 ml THF werden bei -78 °C unter Wasserausschluss 29 ml t-Butyllithium (1,4 M in Pentan) zugegeben und 15 min. bei -78 °C geruhrt. Anschliessend wird die LOsung bei -78 °C mit 4 g (S)-2-tert Butoxycarbonylamino-Nmethoxy-N-methyl-3-phenylpropionamid in 40 ml THF versetzt, 1 h bei -78 C gerūhrt und zu 300 ml 1 M Phosphorsāure gegossen. Die wāsserige Phase wird mit Ether extrahiert, die Etherphasen mit ges. NaCl-Lūsung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Eindampfrūckstands an Kieselgel (Hexan Essigester 9:1) erhalt man 2,95 g (S)-[l-Benzyl-2-(4-tert-butyl-dimethyl-silanyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]carbaminsāure-tert-butylester als farbloses 01, [a]“ = + 40,3 0 (c = 0,8, Chloroform).
b) Eine Lūsung von 2,24 g des Produkts von a) in 30 ml THF wird mit 0,75 g Cāsiumfluorid in 2,5 ml Wasser 16 h bei Raumtemperatur geruhrt und eingeengt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/ Essigester 2:1) ergibt 2,47 g (S)-[l-Benzyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]carbaminsāure-tert butylester, [<x]20° = + 67,0° (c = 0,7, Chloroform).
c) Eine Suspension von 2,44 g des Produkts von b), 2,39 g Ethylbromoacetat und 2,97 g Kaliumcarbonat in 20 ml DMF wird 4 h bei Raumtemperatur geruhrt, der Niederschlag abgenutscht und die Mutterlauge eingeengt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 5:1) ergibt 7,44 g (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester, [a]20D = + 40,6 0 (c = 1, Chloroform).
Beispiel 2
Eine Losung von 263 mg 4-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester in 10 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsāure wird 2 h bei Raumtemperatur gerūhrt und eingeengt. Der Rūckstand wird in Ether suspendiert, die Kristalle abgenutscht, in 5 ml
-26Pyridin gelost und mit 219 mg Amidinobenzoylchlorid hydrochlorid 18 h bei Raumtemperatur geruhrt. Einengen der Reaktionslosung und Chromatographie des Rūckstands an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/WasserGradient) ergibt 35 mg 4-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylaminoacetyl]phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester, MS (EI): 414 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Eine Suspension von 476 mg (R,S)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethylcarbaminsāure-tert-butylester, 287 mg (2-Methoxy-ethyl)-chloroacetat und 260 mg Kaliumcarbonat in 13 ml DMF vvird 2 h bei 50 °C gerūhrt, auf Raumtemperatur abgekuhlt und mit 100 ml Wasser verdiinnt. Die vvāsserige Phase vvird mit Ether extrahiert, die Etherphasen mit ges. NaClLosung gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) ergibt 349 mg (R,S)-4-(2-tertButoxycarbonylamino-l-hydroxy-ethyl)-phenoxyessigsāure-2-methoxyethylester, MS (EI): 312 (M-57).
b) Die Oxidation von 316 mg des Produkts von a) in 10 ml Dichlormethan mit 224 mg Pyridinchlorochromat vvāhrend 3 h bei Raumtemperatur ergibt nach Einengen der Reaktionslosung und Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1, 1:2) 284 mg 4-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester, MS (EI): 294 (M-73).
Eeispiel 3
Eine Lūsung von 550 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)phenoxyessigsāurecydopropylmethylester in 10 ml Dichlormethan wird mit 0,2 ml Trimethylsilyljodid 15 min. bei 0 °C geruhrt, mit 0,5 ml HCI in Dioxan (4 M) versetzt und eigeengt. Der Rūckstand vvird analog Beispiel 1 mit 330 mg p-Amidinobenzoylchlorid hydrochlorid umgesetzt. Man erhālt nach Chromatographie des Rohprodukts an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 313 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāurecyclopropylmethylester hydrochlorid (1:0,4) hydrojodid (1:0,6), Smp. 125 °C, [a]2D° = + 56,60 (c = 0,5, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Zu einer Lūsung von 43,05 g p-Brom-tert-butyldimethylsilylphenol in 150 ml THF werden bei -78 °C unter Wasserausschluss 94 ml n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) zugetropft und 15 min. bei -78 °C gerūhrt. Anschliessend
-27vverden in 30 min. bei -78 °C 11,61 g (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-Nmethoxy-N-methyl-propionamid in 150 ml THF zugegeben, 0,5 h bei -78 °C gerūhrt und die Reaktionsldsung zu 400 ml 1 M Phosphorsāure gegossen. Die wāsserige Phase wird mit Ether extrahiert, die Etherphasen mit ges. NaCl-Ldsung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Eindampfruckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 9:1) erhālt man 17,85 g (S)-l-(4-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy-benzoyD-ethylcarbaminsāure-tert-butylester als farbloses 01, Rf = 0,43 (Hexan/Essigester 5:1).
b) Zu einer Ldsung von 17,85 g des Produkts von a) in 180 ml Ether werden 47 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF) zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerūhrt. Die Reaktionsldsung wird mit 1 M Phosphorsāure extrahiert, mit ges. NaCl-Ldsung gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhālt 12,03 g (S)-l-(4-Hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāuretert-butylester, Smp. 166-168 °C, [a]“ = + 24,9 0 (c = 1, Chloroform).
c) Die Umsetzung von 400 mg des Produkts von b) mit Cyclopropylmethylbromoacetat analog Beispiel lc ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan Essigester 3:1) 580 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)phenoxyessigsāurecyclopropylmethylester, [aļ^ = + 12,4 0 (c = 0,9, Chloroform).
Analog Beispiel 3 vverden 500 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylaminopropionyl)-phenoxyessigsāurecyclohexylester mit 0,17 ml Trimethylsilyljodid und anschliessend mit 320 mg p-Amidinobenzoylchorid hydrochlorid umgesetzt und ergeben nach Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 330 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāurecyclohexylester hydrochlorid (1:0,6) hydrojodid (1:0,4), Smp. 110 °C, [a]2° = + 56,7 0 (c = 0,55, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
Die Umsetzung von 530 mg (S)-l-(4-Hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester mit 660 mg Cyclohexylbromoacetat analog Beispiel lc ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan Essigester 5:1) 735 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāurecyclohexylester, [α]θ° = + 12,0 0 (c = 0,5, Chloroform).
-28Beispiel.S
Wie in Beispiel 3 vverden 680 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylaminopropionyl)-phenoxyessigsāure-tetrahydropyran-4-yl-ester mit 1,7 ml Trimethylsilyljodid (1 M in Dichlormethan) und anschliessend mit 438 mg p-Amidinobenzoylchlorid hydrochlorid umgesetzt und ergeben nach Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 430 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsfiure-tetrahydropyran-4-yl-ester-hydrochlorid (1:0,8) hydrojodid (1:0,4), [a]“ = + 50,3 0 (c = 1, Dimethylsulfoxid).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Reaktion von 530 mg (S)-l-(4-Hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure tert-butylester mit 670 mg 4-Tetrahydropyranyl-bromoacetat analog Beispiel lc ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) 736 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāure-tetra15 hydropyran-4-yl-ester, [a]2D° = + 11,10 (c = 0,7, Chloroform).
Beispiel 6
Eine Losung von 120 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionyl]-phenoxyessigsāuremethylester hydrochlorid und 80 mg Natriumhydroxid in 20 ml Methanol und 5 ml Wasser wird 1 h
15 min. bei Raumtemperatur geruhrt, mit 1 N HCI angesāuert und eingeengt. Chromatographie des Ruckstands an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) ergibt 60 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)benzoylamino]-3-phenyl-propionyl]-phenoxyessigsāure, Smp. > 200 °C, MS (ISP): 446 (M+H)+.
EsisEisLZ
Die Umsetzung von 800 mg 4-[(S)-3-tert-Butoxy-2-tert-butoxycarbonylamino-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester mit 450 mg Trimethylsilyljodid und 497 mg p-Amidinobenzoylchlorid hydrochlorid analog Beispiel 3 ergibt nach Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser30 Gradient) 540 mg 4-(S)-2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-tertbutoxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-hydrochlorid (1:0,5)hydrojodid (1:0,4), Smp. 144 °C, [a]“ = + 34,2 ° (c = 0,5, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt werden:
-29a) Eine Suspension von 10 g N-tert-Butoxycarbonyl-0-tert-butyl-L-serindicyclohexylammoniumsalz in 100 ml THF wird mit 5,5 ml N-Methylmorpholin, 10,3 g HBTU und 2,2 g N,0-Dimethylhydroxylamin hydrochlorid 21 h bei Raumtemperatur gerūhrt und eingeengt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) ergibt 6,02 g (S)-2-tertButoxy-l-(N-methoxy-N-metbyl-carbamoyl)-etbylcarbaminsāure-tertbutylester, [a]20° = + 18,60 (c = 0,65, Chloroform).
b) Eine Losung von 3,7 g des Produkts von a) wird analog Beispiel 3a mit 7,82 g p-Brom-tert-butyldimethylsilylphenol und 26 ml tert-Butyllithium (1,4 M in Pentan) umgesetzt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 5:1) ergibt 3,58 g (S)-2-tert-Butoxy-l-(4-tert-butyl-dimethylsilanyloxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester, [α]2θ = + 28,30 (c = 0,6, Chloroform).
c) Die Abspaltung der Silylschutzgruppe von 2,5 g des Produkts von b) mit 840 mg Cāsiumfluorid erfolgt nach Beispiel lb. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 3:1) erhālt man 1,08 g (S)-2-tert-Butoxy-l-(4hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester, [oc]20° = + 41,5 0 (c = 1, Chloroform).
d) Die Reaktion von 1 g des Produkts von c) mit 0,5 ml Ethylbromoacetat und 1,23 g Kaliumcarbonat analog lc ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 3:1) 1,19 g 4-[(S)-3-tert-Butoxy-2-tert-butoxycarbonylamino-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester,[a]o = + 27,3 0 (c = 0,8, Chloroform).
Beispiel 8
Analog zu Beispiel 3 werden 778 mg (S)-4-[2-tert-Butoxycarbonylamino3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester mit 0,28 ml Trimethylsilyljodid und 450 mg p-Amidinobenzoylchlorid umgesetzt und das Rohprodukt an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) chromatographiert. Man erhālt 272 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)benzoylamino]-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-hydrochlorid (1:0,3) hydrojodid (1:0,3), Smp. 129 °C, [a]2D° = + 20,00 (c = 0,6, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
-30a) Die Umsetzung von 3,5 g (S)-l-(N-Methoxy-N-methyl-carbamoyl)-2-(4methoxy-phenyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester mit 8,9 g p-Brom-tertbutyldimethylsilylphenol und 22,2 ml tert-Butyllithium (1,4 M in Pentan) nach Beispiel 3a und Chromatographie des Eindampfrūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 5:1) ergibt 3,66 g (S)-l-[4-(tert-Butyl-dimethylsilanyloxy)-benzoyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-ethylcarbaminsāure-tertbutylester, [a]2D° = + 23,8 0 (c - 0,5, Chloroform).
b) Eine LOsung von 2,5 g des Produkts von a) wird vvie in Beispiel 3b) beschrieben entschūtzt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 3:1, 2:1) erhālt man 1,42 g (S>-l-(4-Hydroxy-benzoyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester, Smp. 133-135 °C, [a]“ = + 47,30 (c = 0,9, Chloroform).
c) Die Umsetzung von 1,0 g der Vorstufe mit Ethylbromoacetat nach Beispiel lc) und Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) ergibt 1,21 g (S)-4-[2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, Smp. 95-97 °C, [α]“ = + 22,6 0 (c = 0,5, Chloroform).
Beispiel 9
Eine Lfisung von 300 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-tert-butoxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-hydrochlorid (1:0,5) hydrojodid (1:0,4) in 3 ml Dichlormethan vvird mit 1 ml Trifluoressigsāure versetzt, 4 h bei Raumtemperatur geruhrt und eingeengt. Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel (Chloroform/Ethanol/Wasser 60:30:5) ergibt 100 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat, [α]“ = + 52,00 (c = 0,3, Dimethylsulfoxid).
Beispiel 10
Eine Lūsung von 260 mg (S)-4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylaminomethylbenzoylamino)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester in 3 ml Dichlormethan und 1,5 ml Trifluoressigsāure wird 1 h bei Raumtemperatur geruhrt und eingeengt. Der Rūckstand entspricht 260 mg (S)-4-[2-(4Aminomethyl-benzoylamino)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, [a]“ = + 43,0 0 (c = 0,3, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
-31a) Die Umsetzung von 530 mg (S)-l-(4-Hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester mit Ethylbromoacetat analog Beispiel lc ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan Essigester 5:1) 582 mg (S)-4-(2-tertButoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester, [a]“ = -1,8 0 (c = 0,5, Ethanol).
b) Entschutzen von 620 mg des Produkts von a) analog Beispiel 3 ergibt (S)4-(2-Amino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester hydrochlorid, das als Rohprodukt weiter umgesetzt vvird. Eine Lčsung von 443 mg 4-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-benzoesāure und 0,43 ml N-Methylmorpholin in 5 ml THF vvird bei 0 °C mit 800 mg HBTU versetzt, 1 h bei 0 °C geriihrt und anschliessend 0,3 ml N-Methylmorpholin und der oben ervvāhnten (S)-4-(2Amino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester, in 6 ml THF gelost, zugegeben. Nach 3,5 b Ruhren bei Raumtemperatur vvird die Losung eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester 1:1). Man erhālt 463 mg (S)-4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-benzoylamino)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, [α]θ = + 50,0 0 (c = 0,5, Chloroform).
Beispiel 11
Eine Losung von 630 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylesterhydrocblorid (l:0,3)-hydrojodid (1:0,3) (Beispiel 8) und 330 mg Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser und 30 ml Ethanol vvird 3 h bei Raumtemperatur geriihrt und anschliesend eingeengt. Nach Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) erhālt man 32 mg (S)-4-[2-[4-(Aminoimino-methyl)-benzoylamino]-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-phenoxyessigsāure, Mikroanalyse: ber. C 65,68, H 5,30, N 8,84; gef. C 65,77, H 5,12,
N 8,73.
Referenzbeispiel 12
Eine Losung von 1 g (S)-4-[2-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-iminomethyl)-benzoylamino]-3-methyl-butyryl]-phenoxyessigsāureethylester in 10 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsāure vvird 3 h bei Raumtemperatur geriihrt und eingeengt. Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) ergibt 789 mg (S)-4-[2-[4-(Aminoimino-methyl)-benzoylamino]-3-methyl-butyryl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat, Smp. 202 °C, [α]“ = + 95,5 0 (c = 1, DMSO).
-32Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Analog Beispiel 3a) vverden 2,6 g (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-Nmethoxy-N,3-dimethyl-butyramid mit 8,6 g p-Brom-tert-butyldimethylsilylphenol umgesetzt. Nach Chromatographie an 200 g Kieselgel (Hexan/Essigester 95:5) erhālt man 3,0 g (S)-l-(4-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxybenzoyl)-2-methyl-propylcarbaminsāure-tert-butylester, [a]“ = + 83,0 0 (c = 0,5, Chloroform).
b) Die Abspaltung der Schutzgruppe von 3,0 g des Produkts von a) analog Beispiel 3b) ergibt 1,88 g (S)-l-(4-Hydroxy-benzoyl)-2-methyl-propylcarbaminsāure-tert-butylester, [a]“ s + 107,9° (c = 0,7, Chloroform).
c) Die Reaktion von 1,88 g des Produkts von b) mit Ethylbromoacetat vvie in Beispiel lc und anschliessende Chromatographie an Kieselgel (Hexan/ Essigester 5:1) ergibt 2,02 g (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-phenoxyessigsāureethylester, [a]2D° s + 86,1° (c = 1, Chloroform).
d) Zu einer Suspension von 7 g 4-Amidinobenzoesāure in 120 ml Dioxan und 88 ml 1 N NaOH gibt man bei 0 °C 13,96 g Di-tert-butyldicarbonat in 70 ml Dioxan und ruhrt anschliessend 1,5 h bei Raumtemperatur. Der Niederschlag vvird abgenutscht, die Mutterlauge zvveimal mit 100 ml Ether extrahiert, mit 1 N HCI auf pH 6 gestellt und eingeengt. Chromatographie des Ruckstands an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) ergibt 4,2 g N-tert-Butoxycarbonyl-4-amidinobenzoesāure, Smp. > 200 °C.
e) Zu einer Losung von 1,14 g (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-phenoxyessigsāureethylester in 10 ml vvasserfreiem Dichlormethan gibt man bei 0 °C 410 μΐ Trimethylsilyljodid, ruhrt 15 min bei 0 °C, versetzt die gelbe Losung mit 1,5 ml HCI in Dioxan (4 N) und dampft anschliessend das Losungsmittel ab. Der Rūckstand vvird in 10 ml THF gelost, mit 793 mg N-tert-Butoxycarbonyl-4-amidinobenzoesāure, 1,0 ml Triethylamin, 1,33 g HBTU versetzt und 16 h bei Raumtemperatur geruhrt. Die entstandene Suspension vvird eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhālt 1,07 g (S)-4-[2-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-iminomethyl)-benzoylamino]-3-methyl-butyryl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 526 (M+H)+.
-33Eeispigl 13
In Analogie zu Beispiel 12 erhālt man aus 250 mg (S)-4-[2-[4-(tertButoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)phenyl]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester und Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 66 mg (S)-4-[2-[4-(Aminoimino-methyl)-benzoylamino]-3-[4-(2-metboxy-ethoxy)-phenyl]-propionyl]phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat, MS (ISP): 548 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Die Phasentransferreaktion von 2,2 g (S)-2-(4-Hydroxy-phenyl)-l10 (methoxy-methyl-carbamoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester mit 2,5 g 2Chlorethylmethylether in 10 ml Toluol und 10 ml 50% NaOH in Gegenwart von 50 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat ist nach 1 h beendet. Die wāsserige Phase wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Pbasen mit gesāttigter NaCl-Losung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel ergibt 1,11 g (S)-2-[4-(2Methoxy-ethoxy)-phenyl]-l-(methoxy-methyl-carbamoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester, [α]2θ = + 17,6° (c = 1, Chloroform).
b) Durch Umsetzung von 1 g der Vorstufe gemāss 3a erhālt man nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 9:1) 326 mg (S)-l-[4-(tert20 Butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzoyl]-2-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-ethylcarbaminsāure-tert-butylester, MS (ISP): 530 (M+H)+.
c) Durch Umsetzung von 310 mg des Produkts von b) wie in Beispiel 3b und Alkylierung des Produkts analog Beispiel lc ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) 273 mg (S)-4-[2-tert-Butoxy25 carbonylamino-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 502 (M+H)+.
d) Die Reaktion von 250 mg der Vorstufe gemāss Beispiel 12e fuhrt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) zu 267 mg (S)-4-[2-[4(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-[4-(2-methoxy30 ethoxy)-phenyl]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 648 (M+H)+.
-34Referenzbeispiel 14
Eine Lfisung von 400 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-methyl-butyryl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat (Beispiel 12) in 65 ml Ethanol und 17 ml Wasser wird mit 200 mg NaOH versetzt, 1 h bei Raumtemperatur gerūhrt, mit 7 ml 1Ņ HCI angesāuert und eingeengt. Der Rūckstand ergibt nach Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 287 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-iminomethyl)-benzoylamino]-3-methyl-butyryl]-phenoxyessigsāure hydrochlorid (1:0,4), MS (ISP): 398 (M+H)+.
Beispiel 15
Zu einer Suspension von 250 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylestertrifluoracetat in 4 ml Dichlormethan und 4 ml gesāttigter Na2CO3-Lfisung gibt man 66 mg 2-Methoxy-ethyl-chloroformiat und rūhrt anschliessend 5 min. bei Raumtemperatur. Die vvāsserige Phase vvird mit Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanphasen mit Wasser gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Essigester) erhālt man 55 mg (S)-4-[3-Hydroxy-2-[4-[imino-(2-methoxyethoxycarbonylamino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessig20 sāureethylester, MS (ISP): 516 (M+H)+.
Beispiel 16
Eine Losung von 200 mg (S)-4-[3-tert-Butoxy-2-[4-tert-butoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-tertbutylester in 2 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsāure wird 2 h bei
Raumtemperatur gerūhrt und eingeengt. Der Rūckstand vvird in Methanol suspendiert, abzentrifugiert und mit Ether gevvaschen. Man erhālt 41 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]phenoxyessigsāure-trifluoracetat, MS (ISN): 384 (M-H)-.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Reaktion von 1,35 g (S)-2-tert-Butoxy-l-(4-hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester mit tert-Butylbromoacetat analog Beispiel lc ergibt 417 mg 1,19 g (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-tert-butoxypropionyl)-phenoxyessigsāure-tert-butylester, (ISN): 450 (M-H)-.
-35b) Die Umsetzung von 400 mg der Vorstufe mit N-tert-Butoxycarbonyl-4amidinobenzoesāure vvie in Beispiel 12a ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) 230 mg (S)-4-[3-tert-Butoxy-2-[4-(tertbutoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxy5 essigsāure-tert-butylester, MS (ISN): 596 (M-H)·.
BĢiSBi&liZ
Die Umsetzung von 100 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat (Beispiel 9) mit 54 μΐ Isobutylchloroformiat vvie in Beispiel 15 ergibt nach
Chromatographie (Essigester) 65 mg (S)-4-[3-Hydroxy-2-[4-(iminoisobutoxycarbonylamino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, [a]2D° s + 47,0° (c = 0,7, DMSO).
Beispiel 18
Durch Umsetzung von 170 mg (S)-4-[2-[4-(tert-Butoxycarbonylamino15 imino-methyl)-benzoylamino]-3-methoxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester mit Trifluoressigsāure vvie in Beispiel 12 und Kristallisation des Rūckstands mit Ether erhālt man 124 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)benzoylamino]-3-methoxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylestertrifluoracetat, MS (ISP): 428 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Reaktion von 1,18 g (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-N,3-dimethoxyN-methyl-propionamid mit p-Brom-tert-butyldimethylsilylphenol analog Beispiel 3a ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 8:1) 872 mg (S)-l-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzoyl]-2-methoxy25 ethylcarbaminsāure-tert-butylester, MS (ISP): 410 (M+H)+.
b) Die Abspaltung der Silylschutzgruppe von 850 mg der Vorstufe nach Beispiel 3b und AIkylierung des Produkts nach Beispiel lc fuhrt zu 546 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-methoxy-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester, MS (El): 308 (M-73).
c) Die Reaktion von 530 mg der Vorstufe mit N-tert-Butoxycarbonyl-4amidinobenzoesāure nach Vorschrift von Beispiel 12e und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) ergibt 170 mg (S)-4-[2-[4-(tert-Butoxy-36carbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-methoxy-propionyl]phenoxyessigsāure-ethylester, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Beispiel 19
Aus 510 mg (S)-4-[3-tert-Butoxy-2-[4-(tert-butoxycarbonylamino-iminomethyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-(S)-sec-butylester erhālt man nach Beispiel 12 und Chromatographie des Rohprodukts an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 280 mg (S)-4-[2-[4(Ammo-imino-methyl)-benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]-phenoxyessigsāure-(S)-sec-butylester-trifluoracetat, Smp. 85-87 °C, [a]“ = + 55,7° (c = 0,3, Dimethylsulfoxid).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Aus 790 mg (S)-2-tert-Butoxy-l-(4-hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester erhālt man mit Bromessigsāure-(S)-sec-butylester nach Beispiel lc und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 9:1) 780 mg (S)-4-(3-tert-Butoxy-2-tert-butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāure-(S)-sec-butylester, [a]2D° = + 35,3° (c « 0,45, Chloroform).
b) Die Reaktion von 720 mg der Vorstufe mit 510 mg N-tert-Butoxycarbonyl-4-amidinobenzoesāure analog Beispiel 12e ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester (3:1, 2:1) 570 mg (S)-4-[3-tert-Butoxy2-(4-( tert-butoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsāure-(S)-sec-butylester, [α]β° = + 51,3° (c = 1, Chloroform).
Bsispid 2Q
Aus 650 mg (2S,3R)-4-[3-tert-Butoxy-2-[4-(tert-butoxycarbonylaminoimino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]-phenoxyessigsāureethylester erhālt man nach Beispiel 12 und Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 350 mg (2S,3R)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)benzoylamino]-3-hydroxy-butyryl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat, Smp. 95-97 °C,[a]2D° = + 98,8° (c = 0,4, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Aus 15 g (lS,2R)-2-tert-Butoxy-l-carboxy-propylcarbaminsāure-tertbutylester ehālt man in Analogie zu 7a nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 5:1, 3:1) 11,19 g (lS,2R)-2-tert-Butoxy-l-(methoxy-methylLV 11318
-37carbamoyl)-propylcarbaminsāure-tert-butylester, [a]2D° = + 30,0° (c = 0,7, Chloroform).
b) Die Reaktion von 17 g der Vorstufe mit p-Brom-tert butyldimethylsilylphenol analog Beispiel 3a ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 9:1) 4,76 g (lS,2R)-2-tert-Butoxy-l-[4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-benzoyl]-propylcarbaminsāure-tert-butylester, [ct]2D° = + 61,0° (c = 0,3, Chloroform).
c) Die Abspaltung der Silylschutzgruppe von 4,74 g der Vorstufe nacb Beispiel 3b und Alkylierung des Produkts nacb Beispiel lc fuhrt nacb Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 5:1) zu 3,34 g (2S,3R)-4-(3tert-Butoxy-2-tert-butoxycarbonylamino-butyryl)-phenoxyessigsāureethylester, [a]“ = + 71,0° (c = 0,3, Chloroform).
d) Die Reaktion von 1,09 g der Vorstufe mit N-tert-Butoxycarbonyl-4amidinobenzoesāure nacb Beispiel 12e und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1,1:1) ergibt 660 mg (2S,3R)-4-[3-tert-Butoxy-2-[4-(tertbutoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]-phenoxyessigsāureethylester, [a]“ = + 126,0° (c = 0,3, Chloroform).
Beispiel21
Aus 2 g (S)-4-[2-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-tert-butoxy-propionyl]-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester erhālt man nach Entschutzen analog Beispiel 12 und Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THFAVasser-Gradient) 600 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]-phenoxyessigsāure-2-metboxy-etbylester trifluoracetat, Smp. 174 °C, [α]2θ s + 51,6° (c = 0,5, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Die Alkylierung von 1,64 g (S)-2-tert-Butoxy-l-(4-hydroxy-benzoyl)ethylcarbaminsāure-tert-butylester mit 2-Methoxy-ethylbromoacetat nach Beispiel lc fuhrt nach Chromatographie an Kieselgel zu 1,58 g (S)-4-[3-tertButoxy-2-tert-butoxycarbonylamino-propionyl]-phenoxyessigsāure-2methoxy-ethylester, MS (ISP): 454 (M+H)+.
b) Die Reaktion von 1,55 g der Vorstufe mit N-tert-Butoxycarbonyl-4amidinobenzoesāure nach Beispiel 12e und Chromatographie an Kieselgel
-38(Hexan/Essigester 2:1,1:1) ergibt 2,0 g (S)-4-[2-[4-(tert-Butoxycarbonylaminoimino-methyl)-benzoylamino]-3-tert-butoxy-propionyl]-phenoxyessigsāure-2methoxy-ethylester, MS (ISP): 600 (M+H)+.
geispiel 22
Aus 4,7 g (S)-4-[2-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethy!ester erhālt man nach Beispiel 12 und Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 1,67 g (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester, [a]“ = + 60,0° (c = 0,4, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt vverden:
a) Die Umsetzung von 3,98 g (S)-l-(4-Hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester mit 3,25 g 2-Methoxy-ethylbromoacetat analog Beispiel lc ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan Essigester 2:1) 3,31 g (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāure-2-methoxyethylester, Rf = 0,29 (Hexan Essigester 1:1).
b) Die Reaktion von 3,3 g der Vorstufe gemāss Beispiel 12e fuhrt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) zu 4,76 g (S)-4-[2-[4(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester, MS (ISP): 528 (M+H)+.
P<?igpjĢl 23
Die Reaktion von 199 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat mit Ethylchloroformiat gemāss Beispiel 15 fiihrt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) zu 137 mg (S)-4-[2-[4-(Ethoxycarbonylamino-iminomethyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 470 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Umsetzung von 530 mg (S)-l-(4-Hydroxy-benzoyl)-ethylcarbaminsāure-tert-butylester mit Ethylbromoacetat analog Beispiel lc ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan Essigester 5:1) 582 mg (S)-4-(2-tertButoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester, [a]20D =
- 1,8° (c = 0,5, Ethanol).
-39b) Die Reaktion von 702 mg des Produkts von a) mit N-tert-Butoxycarbonyl4-amidinobenzoesāure und die Abspaltung der Schutzgruppe gemāss Beispiel 12 ergibt nach Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 487 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat, Smp. 180 °C, [<x]“ = + 54,2 0 (c = 0,6, DMSO).
Beispiel 24
Die Abspaltung der Schutzgruppen an 1 g (E,Z)-(S)-4-[3-Acetoxy-2-[4[(di-tert-butoxycarbonylamino)-tert-butoxycarbonylimino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester analog Beispiel 12 ergibt nach Kristallisation mit Ether 760 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)benzoylamino]-3-acetoxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat, MS (ISP): 456 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt vrerden:
a) Eine Losung von 440 mg 4-[(S)-3-tert-Butoxy-2-tert-butoxycarbonylamino-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester in 10 ml Dichlormethan vrird mit 0,28 ml Trimethylsilyljodid 3 b bei Raumtemperatur gerūhrt, mit 1 ml HCl in Dioxan (ca. 4 M) versetzt und eingeengt. Der Rūckstand wird in 10 ml THF gelčst, mit 464 mg (E,Z)-4-(tri-tert-Butoxycarbonyl-amidino)benzoesāure, 253 mg N-Methylmorpholin, 379 mg HBTU versetzt, und 16 h bei Raumtemperatur gerūhrt. Die entstandene Suspension wird eingeengt und der Rūckstand an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) chromatographiert. Man erhālt 320 mg (E,Z)-(S)-4-[2-[4-[(di-tert-Butoxycarbonylamino)-tertbutoxycarbonylimino-methyl]-benzoylamino]-3-bydroxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 714 (M+H)+.
b) Die Acetylierung von 1,42 g der Vorstufe mit 0,156 ml Acetylchlorid in Gegenvrart von 223 mg Trietbylamin in 30 ml Ether vrāhrend 1 h bei Raumtemperatur ergibt eine Suspension. Der Niederschlag vrird abgenutscht, die Mutterlauge eingeengt und der Rūckstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhālt 1,13 g (E,Z)-(S)-4-[3-Acetoxy-2-[4-[(di-tert-butoxycarbonylamino)tert-butoxycarbonylimino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 756 (M+H)+.
-40Beispiel 25
Die Umsetzung von 1 g 4-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylaminoacetyl]-phenoxyessigsāuremethylester (Beispiel 25 in EP 0 381 033) mit Ethylchloroformiat analog Beispiel 15 ergibt nacb Kristallisation in Methanol/THF 810 mg 4-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylaminoacetyl]-phenoxyessigsāuremethylester, MS (ISP): 442 (M+H)+.
Beispiel 26
Aus 400 mg (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(di-tert-Butoxycarbonylamino)-tertbutoxycarbonylimino-methyl]-benzoylamino]-3-methylsulfanyl-propionyl]phenoxyessigsāureethylester erhālt man nach Abspalten der Schutzgruppen nach Beispiel 12 und Kristallisation mit Ether 190 mg (R,S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-methylsulfanyl-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat, MS (ISP): 444 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 713 mg (E,Z)-(S)-4-[3-Acetoxy-2-[4-[(di-tertbutoxycarbonylamino)-tert-butoxycarbonylimino-methyl]-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester (Beispiel 24b) und 140 mg Natriummethanthiolat in 10 ml Acetonitril wird 45 min. bei Raumtemperatur geruhrt, Unlosliches abgenutscht, die Mutterlauge eingedampft und der Ruckstand an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) chromatographiert. Man erhālt 407 mg (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(di-tert-Butoxycarbonylamino)-tert-butoxycarbonylimino-methyl]-benzoylamino]-3-methylsulfanyl-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (EI): 744 (M+H)+.
Beispiel 27
Aus 119 mg (R,S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-3methylsulfanyl-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat erhālt man in Analogie zu Beispiel 15 mit 28 mg Ethylchloroformiat und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:3) 78 mg (R,S)-4-[2-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-3-methylsulfanyl-propionyl]phenoxyessigsāureethylester, MS (EI): 516 (M+H)+.
Beispiel 28
Die Umsetzung von 511 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat mit
-412-Methoxy-ethylchloroformiat analog zu Beispiel 15 und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) ergibt 280 mg (S)-4-[2-[4[Imino-2-(methoxy-ethoxycarbonylamino)-methyl]-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethyl ester, MS (ISP): 500 (M+H)+.
Beispiel 29
Die Abspaltung der Schutzgruppen an 850 mg (S)-4-[2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoylmethoxy]-piperidinl-carbonsāure-tert-butylester analog Beispiel 12 ergibt nach Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 437 mg (S)-410 (2-Piperidin-4-yloxyacetylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester trifluoacetat, MS (ISP): 393 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
Eine Ldsung von 702 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)phenoxyessigsāureethylester in 10 ml Dichlormethan vvird mit 0,27 ml
Trimethylsilyljodid 15 min. bei 0 °C gerūhrt, mit 1 ml HCl in Dioxan (4 M) versetzt und eingeengt. Der Rūckstand vvird in 10 ml Dichlormethan geldst. Eine Ldsung von 518 mg l-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-oxyessigsāure, 594 mg TPTU und 0,55 ml N-Methylmorpholin in 10 ml Dichlormethan vvird 30 min. bei 0 °C gerūhrt und anschliessend mit dem oben beschriebenen
Rūckstand versetzt. Nach 2 Stunden Rūhren bei Raumtemperatur vvird die Reaktionsldsung eingeengt und der Rūckstand an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester 1:1,1:2). Man erhālt 873 mg (S>4-[2-(4Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoylmethoxy]piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester, MS (ISP): 493 (M+H)+.
Egispigl 3Q
Die Umsetzung von 511 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat mit Diethylchlorphosphat analog zu 15 und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol 9:1) ergibt 340 mg (S)-4-[2-[4-(Diethoxy30 phosphorylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 534 (M+H)+.
-42Beispiel 31
Eine Losung von 1 g (S)-4-[2-(4-Cyano-benzoylamino)-propionyl]phenoxyessigsāureethylester in 10 ml Pyridin und lml Triethylamin vvird mit Schvvefel vvasserstoff gesāttigt und 16 h bei Raumtemperatur geruhrt.
Die Reaktionslosung vvird eingeengt, der Rūckstand in Essigester gelost, mit Natriumhydrogencarbonatlčsung, Kaliumhydrogensulfatlčsung und ges. Natriumcbloridlosung gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rūckstand ergibt mit Ether 580 mg (S)-4-[2-[4-(Thiocarbamoyl)-benzoylamino]propionyl]-pbenoxyessigsāureethylester. Dieser vvird abgenutscht, in 65 ml Aceton und 3,3 ml Methyljodid gelčst und 3 h bei Siedetemperatur gerūhrt. Einengen der Losung und Kristallisation des Rūckstands in Ether ergibt 609 mg (S)-4-[2-[4-(l-Methyl-tbioformimidoyl)-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsāureethylester hydrojodid. 314 mg dieses Esters vverden in 10 ml THF gelost, mit 110 mg 2-Methoxy-ethylamin versetzt und 64 h bei Raumtemperatur gerūhrt. Einengen der Lčsung und Chromatographie des Rūckstands an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) ergibt 80 mg (R,S)-4-[2-[4-[Imino-(2-methoxy-ethyl)-amino-methyl]-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester hydrojodid. MS (ISP): 456 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
Die Kupplung von 5,62 g (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)phenoxyessigsāureethylester mit 2,82 g 4-Cyanobenzoesāure in Analogie zu Beispiel 12e ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 3:2) 3,67 g (S)-4-[2-(4-Cyano-benzoylamino)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (El): 381 (M+H)+.
Beispiel 32
Die Abspaltung der Schutzgruppe an 160 mg (R,S)-4-[2-[4-[(tert-Butyldimethyl-silanyloxyamino)-imino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsfiureethylester mit Tetrabutylammoniumfluorid analog Beispiel 3b ergibt nach Kristallisation des Rūckstands in Essigester/Hexan 70 mg (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[Amino-hydroxyimino-methyl]-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 414 (M+H)*.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
Eine Lčsung von 300 mg (S)-4-[2-[4-(l-Methyl-thioformimidoyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester (Beispiel 31) und 175 mg
-430-tert-Butyl-dimethylsilyl-hydroxylamin in 10 ml THF vvird 16 h bei Raumtemperatur geriihrt, eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel (Hexan/ Essigester 3:2) chromatographiert. Man erhālt 95 mg (R,S)-4-[2-[4-[(tertButyl-dimethyl-silanyloxyamino)-imino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]5 phenoxyessigsāureethylester, MS (El): 528 (M+H)+.
Beispiel.22
Aus 350 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl)phenoxyessigsāure-tetrahydropyran-4-yl-ester hydrochlorid (1:0,8) hydrojodid (1:0,4) und 80 mg Ethylchloroformiat erhālt man nach Beispiel 15 und
Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2)
204 mg (S)-4-[2-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-tetrahydropyran-4-yl-ester, MS (ISP): 526 (M+H)+.
Beispiel-21
Aus 2,2 g (S)-4-[2-(6-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-pyridin-3ylcarbonylamino)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester erhālt man gemāss Beispiel 12 und Chromatographie des Rūckstands an silyliertem Kieselgel RP18 (THF/Wasser-Gradient) 863 mg (S)-4-[2-(6-Aminomethylpyridin-3-ylcarbonylamino)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 386 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
Die Kupplung von 1,97 g entschutztem (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester mit 1,7 g 6-tert-Butoxycarbonylamino-methyl-pyridin-3-carbonsāure in Gegevvart von 2 g TPTU und 1,25 g N-Methylmorpholin ergibt nach Beispiel 12e und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) 2,28 g (S)-4-[2-(6-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-pyridin-3-ylcarbonylamino)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Beispiel 35
Aus 90 mg (Z)-(R,S)-4-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester und 25 mg Ethylchloroformiat erhālt man gemāss Beispiel 15 und Kristallisation des Rūckstands in Essigester/Hexan 57 mg (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[Amino-ethoxycarbonyloximino-44methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Beispiel 36
Die Reaktion von 500 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat mit Phenylchloroformiat gemāss Beispiel 15 fuhrt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) zu 211 mg (S)-4-[2-[4-(Imino-phenoxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 518 (M+H)+.
Beispiel 37
Die Reaktion von 511 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat mit 4-Methoxyphenylchloroformiat nach Beispiel 15 fuhrt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) zu 145 mg (S)-4-[2-[4-[Imino-(4methoxy-phenoxycarbonylamino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 548 (M+H)+.
Beigpigl 38
Zu einer Losung von 102 mg Tetrahydro-2H-pyran-4-ol und 101 mg 4-Methoxymorpholin in 10 ml Dichlormethan werden bei 0 °C 98 mg Triphosgen in 5 ml Dichlormethan zugegeben und anschliessend 2 h bei Raumtemperatur geruhrt. Diese Losung wird zu einer Suspension von 511 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester trifluoracetat in 10 ml Dichlormethan und 10 ml gesāttigter Natriumcarbonatlosung zugegeben, 5 min. bei Raumtemperatur geruhrt und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 15 aufgearbeitet. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Essigester) ergibt 350 mg (S)-4-[2-[4-[Imino-(tetrahydro-pyran-4-yloxycarbonylamino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 526 (M+H)+.
Beispiel 39
In Analogie zu Beispiel 38 werden auch 540 mg (S)-4-[2-[4-(Aminoimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl)-phenoxyessigsāure-tetrahydropyran-4-yl-ester trifluoracetat (Beispiel 5) umgesetzt. Nach Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Essigester) erhālt man 378 mg (S)-4-[2LV 11318
-45[4-[Imino-(tetrahydro-pyran-4-yloxycarbonylamino)-methyl]-benzoylamino]propionyll-phenoxyessigsāure-tetrahydropyran-4-yl-ester, MS (ISP): 582 (M+H)+.
Beispiel 40
Die Reaktion von 920 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester trifluoracetat mit 2-Methoxy-ethylchloroformiat gemāss Beispiel 15 fuhrt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:3) zu 430 mg (S)-4-[2-[4-[Imino-(2methoxy-ethoxy-carbonylamino)-methyl]-benzoylaminol-propionyl]phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester, MS (ISP): 530 (M+H)+.
Beispiel 41
Die Abspaltung der Schutzgruppe von 160 mg (S)-4-[2-[4-[(tert-Butyldimethyl-silanyloxyamino)-imino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsāureethylester mit Tetrabutylammoniumfluorid analog Beispiel 3b ergibt nach Kristallisation des Rūckstands in Essigester/Hexan 187 mg (Z)-(S)-4-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-metbyl)-benzoylamino]propionylj-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 414 (M+H)+, [a]“ = + 68,8° (c « 0,5, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt vverden:
Aus 2 g 4-Cyanobenzoesāure erhālt man durch analoge Reaktionen wie in Beispiel 32a N-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-amidinobenzoesāure. Diese vvird direkt als Rohmaterial fūr die Kupplung an (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester in Gegenvvart von TPTU nach Beispiel 12e eingesetzt. Nach Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) erhālt man 561 mg (S)-4-[2-[4-[(tert-Butyldimethyl-silanyloxyamino)-imino-methyl]-benzoylaminol-propionyl]pbenoxyessigsāureethylester, [a]20° = + 62,0° (c = 0,5, Chloroform).
Beispiel 42
Die Umsetzung von 500 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylaminol-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat mit 4-Fluorpbenylchloroformiat analog zu Beispiel 15 und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) ergibt 100 mg (S)-4-[2-[4-[(4-46Fluor-phenoxycarbonylamino)-imino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 536 (M+H)+.
Beispiel 43
Ausgehend von 1 g (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-metbyl)-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat vvird in Analogie zu Beispiel 38 mit 2-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxyethanol 200 mg (S>4-[2-[4[Amino-2-tert-butyl-dimethyl-silanyloxy-ethoxycarbonylimino-methyl]benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester hergestellt und wie in Beispiel 3a entschūtzt und an Kieselgel (Essigester/Ethanol 95:5) chromatographiert. Man erhālt 56 mg (S)-4-[2-[4-[Amino-(2-hydroxyethoxycarbonylimino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Beispiel 44
Ausgehend von 527 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)phenoxyessigsāureethylester und 462 mg 4-(Amino-methoxyimino-methyl)benzoesāure trifluoracetat erhālt man vvie in Beispiel 12e nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:3) 500 mg (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(Aminomethoxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat, MS (ISP): 428 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt werden:
Eine Losung von 1,47 g 4-Cyanobenzoesāure-tert-butylester vvird analog Beispiel 31 mit Schwefelwasserstoff, Methyljodid und 0-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt und das Rohprodukt an Kieselgel (Hexan/ Essigester 9:1) chromatographiert. Man erhālt 1,0 g 4-(Amino-methoxyimino-methyl)-benzoesāure-tert-butylester. Die Abspaltung der Estergruppe gemāss Beispiel 12 mit Trifluoressigsāure ergibt nach Kristalliation in Ether 1,13 g 4-(Amino-methoxyimino-methyl)-benzoesāure-trifluoracetat.
BgigpjĢl 45
Wie in Beispiel 3b vvird von 290 mg (S)-4-[2-[4-[(tert-Butyl-dimethylsilanyloxyamino)-imino-methyl]-benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]phenoxyessigsāureethylester mit Tetrabutylammoniumfluorid die Silylschutzgruppe abgespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel (Essigester
-47erhālt man 145 mg (Z)-(S)-4-[2-(4-[Amino-hydroxyimino-methyl]-benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Aus einer Losung von 1,27 g 4-[(S)-3-tert-Butoxy-2-tert-butoxycarbonyl5 amino-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester in 25 ml Dichlormethan vvird gemāss Beispiel 24a das freie Amin erhalten, das anschliessend analog 41a mit N-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-amidinobenzoesāure umgesetzt wird. Nach Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) erhālt man 290 mg (S)-4-[2-[4-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy10 amino)-imino-methyl]-benzoylamino]-3-hydroxy-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, Rf-Wert: 0,68 (Choroform, Methanol, Essigsāure, 88:10:2).
BeispidL.46
Eine Losung von 0.8 g [[4-(p-Amidino-N-methylbenzamido)acetyl-o15 phenylen]dioxy]diessigsāure (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) in
2-Propanol/konz. Schvvefelsāure (20:1) vvird ūber Nacht stehengelassen.
Nach Entfernen der Losungsmittel vvird der Rūckstand in 50 ml Wasser aufgenommen, durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutral gestellt und mit 80 ml Dichlormethan unterschichtet. Nach Zugabe von 0.3 g
Chlorameisensāureethylester gefolgt von 20 ml 0.5 N Natriumhydroxidlosung vvird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, ūber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Essigsāureethylester) und Kristallisation (Diethylether) erhālt man 0.51 g (E und/oder Z)-[[4-((p-Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-N25 methylbenzamido)acetyl-o-phenylen]dioxy]diessigsāure-diisopropylester. Smp. 56-58°C. MS (EI): 512 (M+H)+.
Beispiel 47
Aus [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl)oxylessigsāure (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) wurde auf analoge Weise, wie in Beispiel
46 beschrieben, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāureethylester erhalten. [oc]2D° = + 18.1° (c=0.8, EtOH). Smp. 84 °C. MS (ISP): 569 (M+H)+.
-48Beispiel 48
Aus [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]essigsāure (J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) vvurde auf analoge Weise, vvie in Beispiel 46 beschrieben, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāureisopropylester erhalten. Smp. 88-90°C. MS (ISP): 583 (M+H)+.
Beispiel 49
Als Nebenprodukt der in Beispiel 48 beschriebenen Umsetzung konnte (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-3-(4ethoxycarbonyloxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāureisopropylester isoliert vverden. Smp. 71-73°C. MS (ISP): 655 (M+H)+.
Beispiel 50
Aus der Umsetzung von [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4piperidinyl]oxy]essigsāure mit Isatosāureanhydrid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhālt man nach ūblicher Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung des Rohproduktes 2-Amino-benzoesāure-(E/Z)-(S)-4[2-[4-(amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-3-(4-isopropoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-phenylester in Form eines farblosen Schaumes. MS (ISP): 702 (M+H)+.
Beispiel 51
Aus der Umsetzung von [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4piperidinyl]oxy]essigsāure mit Furan-2-carbonsāurechlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhālt man nach ūblicher Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung des Rohproduktes Furan-2-carbonsāure-(E/Z)-(S)-4[2-[4-(amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-3-(4-isopropoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-phenylester in Form eines schvvach gelben Schaumes. MS (ISP): 677 (M+H)+.
Beispiel 52
Aus der Umsetzung von [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4piperidinyl]oxy]essigsāure mit Acetanhydrid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhālt man nach ūblicher Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung des Rohproduktes (E/Z)-(S)-l-[3-[4-Acetoxy-phenyl)-2-[4-(aminoethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyLV 11318
-49essigsāure-isopropylester in Form eines farblosen Schaumes. MS (ISP): 625 (M+H)+.
Beispiel 53
Aus der Umsetzung von[[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oxy]essigsāure mit Acetylsalicylsāurechlorid in Gegenvvart von Trietbylamin erhālt man nach ublicher Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung des Rohproduktes 2-Acetoxy-benzoesāure-(E/Z)-(S)-4[2-[4-(amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-3-(4-isopropoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-phenylester. Smp. 77-80 °C. MS (El): 745 (M+H)+.
Beispiel 54
Aus der Umsetzung von [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4piperidinyl]oxy]essigsāure-tert-butyl ester (EP 505868) mit Chlorameisensāureethylester, vvie in Beispiel 46 beschrieben, gefolgt von der Behandlung mit konz. Ameisensāure isoliert man nach ublicher Aufarbeitung und Chromatographie (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure. Smp. 134 °C. MS (ISN): 539 (M-H)+.
Bsispiel 55
Aus der Umsetzung von (S)-l-[2-(5-Amidinopyridin-2-ylcarbonylamino)-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure (EP 505868) in analoger Weise, vvie in Beispiel 46 beschrieben, erhālt man (E/Z)(S)-l-[2-(5-Amino-ethoxycarbonylimino-methylpyridin-2-ylcarbonyl-amino)3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-ethylester. [a]D2° = + 22.6° (c=1.0, EtOH). Smp. 52-54 °C. MS (ISP): 584 (M+H)+.
Rgispkl 56
Die Umsetzung von (S)-l-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[4-(imino-propylamino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tertbutylester mit konz. Ameisensāure ergibt nach chromatograpbischer Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel RP 18 mit einem Wasser/Methanol-Gradienten (S)-l-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[4-(imino-propylamino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure. Smp. 160 °C. MS (ISP): 511 (M+H)+.
-50Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Kupplung von Z-Tyr-OH mit 4-Piperidinyloxyessigsāure-tert-butyl ester (J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) gefolgt von hydrogenolytischer Entfemung der Z-Schutzgruppe ergibt l-[[L-Tyrosyl]-4-piperidinyloxy]essigsāure-tert-butyl ester.
b) Durch Umsetzung des Produktes der Vorstufe mit 4-Cyano-benzoylchlorid in Gegenvvart von Natriumhydrogencarbonat erhālt man (S)-l-[3-(4Hydroxy-phenyl)-2-[4-cyano-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester.
c) Durch aufeinander folgende Behandlung des Produktes der Vorstufe mit Schwefelwassersto£T in Pyridin, Methyliodid in Aceton und n-Propylamin in einem Gemisch von Methanol und Essigsāure erhālt man (S)-l-[3-(4Hydroxy-phenyl)-2-[4-(imino-propylamino-methyl)-benzoylamino]propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester. MS (ISP): 567 (M+H)+
Beispiel 57
Die Umsetzung von (S)-4-[[[4-[l-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxypiperidin-l-carbonyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-phenyl]-iminomethyl]-amino]-buttersāure mit konz. Ameisensāure ergibt nach chromatographiscber Reinigung des Rohproduktes die (S)-4-[[[4-[l-(4-carboxymethoxy-piperidine-l-carbonyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]phenyl]-imino-methyl]-amino]-buttersāure. Smp. 156-160 °C. MS (ISP): 555 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
Durch aufeinander folgende Behandlung von (S)-l-[3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-cyano-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāuretert-butylester (Beispiel 56b)) mit Schvvefelvvasserstoff in Pyridin, Methyljodid in Aceton und 4-Aminobuttersāure in einem Gemisch von Methanol und Essigsāure erhālt man (S)-4-[[[4-[l-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxypiperidin-l-carbonyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-phenyl]-iminomethyl]-amino]-buttersāure in Form eines farblosen Schaumes. MS (ISP): 611 (M+H)+.
-51Beispiel 58
Aus der Umsetzung von [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4piperidinyl]oxy]essigsāure-tert-butyl ester (J. Med. Chem. 1992,35, 43934407) mit Chlorameisensāureethylester, wie in Beispiel 46 beschrieben, gefolgt von der Behandlung mit konz. Ameisensāure isoliert man nach ūblicher Aufarbeitung und Chromatographie (E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(Aminoethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyJessigsāure in Form eines farblosen Schaumes. MS (ISP): 449 (M+H)+.
Beispiel 59
Aus [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oxy]essigsāure (J.
Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) wurde auf analoge Weise, wie in Beispiel 46 beschrieben, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-ethylester in Form eines farblosen Schaumes erhalten.[a] “ - + 41.7° (c=1.0, EtOH). MS (ISP): 477 (M+H)+.
BeigpteL6Q
Aus [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oxy]essigsāure wurde auf analoge Weise, wie in Beispiel 46 beschrieben, (E/Z)-(S)-l-[2-[4(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-420 yloxyessigsāure-isopropylester in Form eines farblosen Schaumes erhalten. MS (ISP): 491 (M+H)+.
Beispiel 61
Aus [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oxy]essigsāure wurde auf analoge Weise, wie in Beispiel 46 beschrieben, (E/Z)-(S)-l-[2-[425 (Amino-n-butoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin4-yloxyessigsāure-ethylester in Form eines farblosen Schaumes erhalten.
[a]2D° = + 37.4° (c=0.8, EtOH). MS (ISP): 505 (M+H)+.
Bgjgpiel 62
Aus [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oxy]essigsāure wurde auf analoge Weise, wie in Beispiel 46 beschrieben, (E/Z)-(S)-l-[2-[4(Amino-methoxyethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]piperidin-4-yloxyessigsāure-ethylester in Form eines farblosen Schaumes erhalten. [a]2D° = + 40.0° (c=0.9, EtOH). MS (ISP): 507 (M+H)+.
-52Beispiel 63
Durch Veresterung von (S)-l-[2-(5-Amino-imino-methyl-pyridin-2ylcarbonylamino)-propionyl]-piperidin-4-yloxy-essigsāure (J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) mit Tetrahydro-2H-pyran-4-ol in Gegenvvart von p-Toluolsulfonsāure erhālt man nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes an Silicagel RP 18 mit einem Wasser/Acetonitril-Gradienten das p-Toluolsulfonatsalz von (S)-l-[2-(5-Amino-imino-methyl-pyridin-2ylcarbonylamino)-propionyl]-piperidin-4-yloxy-essigsāure-tetrahydropyran4-ylester. [a]20° = + 28.8° (c=0.5, MeOH). MS (ISP): 462 (M+H)+.
Beispiel 64
Aus (S)-l-[2-(5-Amino-imino-methyl-pyridin-2-ylcarbonylamino)propionyl]-piperidin-4-yloxy-essigsāure wurde in analoger Weise, vvie in Beispiel 46 beschrieben, (E/Z)-(S)-l-[2-(5-Amino-ethoxycarbonylimino-methylpyridin-2-ylcarbonylamino)-propionyl]-piperidin-4-yloxy-essigsāureisopropylester, [a]“ = + 42.6° (c=1.0, EtOH). Smp. 62-64 °C. MS (El): 492 (M+H)+, erhalten.
Beispiel 65
Aus [[l-[(p-Amidino-N-methylbenzamido)acetyl]-4-piperidinyl]oxy]essigsāure (EP 505868) vvurde in analoger Weise, vvie in Beispiel 46 beschrieben, (E/Z)-[l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoyl]methyl-amino]-acetyl]-piperidin-4-yloxy-essigsāure-ethylester, MS (ISP): 477 (M+H)+, erhalten.
Beispiel 66
Aus (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Aimno-methoxyimino-methyl)-benzoylamino]propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester erhālt man durch Behandlung mit Trifluoressigsāure in Dichlormethan (E/Z)-(S)-l-[2-[4(Amino-methoxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4yloxyessigsāure. Smp. 193-195 °C. MS (ISP): 407 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Kupplung von Z-Ala-OH mit 4-Piperidinyloxyessigsāure-tert-butyl ester (J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) gefolgt von hydrogenolytischer Entfernung der Z-Schutzgruppe ergibt l-[[L-Alanyl]-4-piperidinyloxy]essigsāure-tert-butyl ester.
-53b) Durch Umsetzung des Produktes der Vorstufe mit 4-Cyano-benzoylchlorid in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat erhālt man (S)-l-[2-[4-cyanobenzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester.
c) Durch aufeinander folgende Behandlung des Produktes der Vorstufe mit SchwefelwasserstofF in Pyridin, Methyliodid in Aceton und O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in DMF in Gegenwart von Triethylamin erhālt man (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-methoxyimino-methyl)-benzoylamino]propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester in Form eines zāhen, farblosen Oles. MS (ISP): 463 (M+H)+.
Beispiel 67
Durch Veresterung von (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-methoxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure in Ethanol in Gegenwart von konz. Schvvefelsāure erhālt man (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Aminomethoxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessig8āure-ethylester als farbloses Harz. MS (ISP): 435 (M+H)+.
Beispiel,68
Aus (S)-l-[2-[4-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-benzoylamino)-3-(4hydroxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester erhālt man durch Behandlung mit Ameisensāure (S)-l-[2-(4-Aminomethylbenzoylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure. [a]“ = + 19.4° (c=0.5, H2O). Smp. 166-168 °C. MS (ISN): 454 (M-H)+.
Das Ausgangsmaterial kann durch Kupplung von l-[[L-Tyrosyl]-4piperidinyloxy]essigsāure-tert-butyl ester (Beispiel 56a)) mit 4-tertButoxycarbonylaminomethyl-benzoesāure in Gegenvvart von 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ) erhalten vverden.
Beispiel 69
Aus (S)- l-[2-[4-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-benzoylamino)-3-(4hydroxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester (Beispiel 68) erhālt man durch Behandlung mit Methyliodid/Kaliumcarbonat gefolgt von Ameisensāure (S)-l-[2-(4-Aminomethyl-benzoylamino)3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure. [a]“ = + 11.7 0 (c=0.5, H2O). Smp. 130 °C. MS (CI): 470 (M+H)+.
-54Beispiel 7.0
Durch Veresterung von (S)-l-[2-(4-Aminomethyl-benzoylamino)-3-(4methoxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure mit Isopropanol in Gegenwart von Schvvefelsāure erhālt man (S)-l-[2-(4-Aminomethylbenzoylamino)-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāureisopropylester als Hemisulfatsalz. [a]“ ss + 5.10 (c=0.8, H2O). Smp. 138-140 °C. MS (EI): 512 (M+H)+.
Beispiel 71
Aus (S)-l-[2-(5-Aminomethyl-pyridin-2-ylcarbonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester erhālt man durch Behandlung mit Ameisensāure (S)-l-[2-(5-Aminomethyl-pyridin-2ylcarbonylamino)-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure. [<xpD° « + 20.0 0 (c=0.6, H2O). Smp. 174 °C (dec.). MS (ISP): 471 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann durch katalytische Hydrierung von (S)-l[2-(5-Cyan-pyridin-2-ylcarbonylamino)-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester (EP 505 868) iiber Palladiumkohle in einem Gemisch von Methanol/Wasser/Essigsāure hergestellt werden.
Beispiel 72
Aus (S)-1-(2-(5-Aminomethyl-pyridin-2-ylcarbonylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure erhālt man durch Veresterung mit Isopropanol, vvie in Beispiel 70 beschrieben, nach Ansāuem des Rohproduktes mit Salzsāure das Hydrochlorid von (S)-1-(2-(5Aminomethyl-pyridin-2-ylcarbonylamino)-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]piperidin-4-yloxyessigsāure-isopropylester. Smp. 82-84 °C (aus Diethylether). MS (ISP): 513 (M+H)+.
Beispiel 73
Aus (S)-4-[l-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxy-piperidin-lylcarbonyl)-2-(4hydroxy-phenyl)-ethylcarbamoylmethoxy]-piperidin-l-carbonsāure-tertbutylester erhālt man durch Behandlung mit Ameisensāure (S)-l-[3-(4Hydroxy-phenyl)-2-piperidin-4-yloxyacetylamino-propionyl]-piperidin-4yloxyessigsāure. [a]2D° = + 6.7 0 (c=0.7, H2O). Smp. 156 °C (dec.). MS (ISP): 464 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
-55a) Durch Behandlung von 4-Piperidinyloxyessigsāure-tert-butylester (J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) mit Ameisensāure erhālt man 4-Piperidinyloxyessigsāure, vvelche mit Di-tert-butyl-dicarbonat in Dioxan in Gegenvvart von Natronlauge zu l-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy5 essigsāure umgesetzt vverden kann.
b) Das Produkt der Vorstufe kann mit l-[[L-Tyrosyl]-4-piperidinyloxy]essigsāure-tert-butyl ester (Beispiel 56a)) in Gegenvvart von l-Ethyloxycarbonyl-2isobutyloxy-l,2-dihydrochinolin in Dichlormethan zu (S)-4-[l-(4-tertButoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-ylcarbonyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)10 ethylcarbamoylmetboxy]-piperidin- l-carbonsāure-tert-butylester gekoppelt vverden. MS (ISP): 620 (M+H)+.
Beispiel 74
Durch Umsetzung von 2-Acetoxy-benzoesāure-(S)-4-[2-[l-tertbutoxycarbonyl-piperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-ethoxycarbonylmethoxy15 piperidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-phenylester mit Ameisensāure erhālt man nach Zugabe von Salzsāure zum Rohprodukt das Hydrochloridsalz von 2Acetoxy-benzoesāure-(S)-4-[2-[piperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-ethoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-phenylester. Smp. 74-76 °C (dec.). MS (ISP): 654 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a) Die Kupplung von Z-Tyr-OH mit 4-Piperidinyloxyessigsāure-ethylester (erhalten durch saure Umesterung von 4-Piperidinyloxyessigsāure-tertbutylester, in Gegenvvart von l-Ethyloxycarbonyl-2-isobutyloxy-l,2-dihydrochinolin) gefolgt von der Umsetzung mit Acetylsalicylsāurechlorid in
Gegenvvart von Kaliumcarbonat und anschliessender hydrogenolytischer Entfernung der Z-Schutzgruppe ergibt 2-Acetoxy-benzoesāure-(S)-4-[2amino-3-(4-ethoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-phenylester.
b) Durch Kupplung des Produktes der Vorstufe mit l-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxyessigsāure (Beispiel 73b)) in Gegenvvart von 1-Ethyloxy30 carbonyl-2-isobutyloxy-l,2-dihydrochinolin in Dichlormethan erhālt man 2Acetoxy-benzoesāure-(S)-4-[2-[l-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-ethoxycarbonylmethoxy-piperidin-l-yl)-3-oxo-propyl]phenylester. MS (ISP): 754 (M+H)+.
-56Beispiel 75
Durch Veresterung von (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure in Ethanol in Gegenwart von konz. Schwefelsāure erhālt man (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Aminohydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-ethylester in Form von watteartigen Kristallen. Smp. 205-207 °C. MS (ISP): 421 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Durch Umsetzung von (S)-l-[2-[4-cyano-benzoylamino]-propionyl]piperidin-4-yloxyessigsāure-tert-butylester (Beispiel 66) mit Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol in Gegenwart von Natriummethanolat erhālt man nach Ruhren iiber Nacht und ublicber Aufarbeitung (E/Z)-(S)-l-[2-[4(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4yloxyessigsāure-tert-butylester. Smp. 193-194 °C. MS (ISP): 449 (M+H)+.
b) Durch Behandlung des Produktes der Vorstufe mit Ameisensāure bei 50 °C erhālt man nacb Kristallisation aus Essigester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Aminohydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure. Smp. 176-178 °C. MS (ISN): 391 (M+H)+.
Beispiel 76
Durch Veresterung von (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure (Beispiel 75b) in 2-Propanol in Gegenwart von konz. Schwefelsāure erhālt man (E/Z)-(S)-l-[2[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4yloxyessigsāure-isopropylester in Form von watteartigen Kristallen. Smp. 205-207 °C. MS (ISP): 435 (M+H)+.
Beispiel 77
220 mg [l-[4-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert-butylester und 3.4 ml Ameisensāure werden 24 h bei 20°C gerūhrt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Ruckstand in Wasser gelost und vrieder eingedampft. Aus Methanol kristallisieren 120 mg [l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)phenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure, Smp. > 250°C, MS: 362 (100, M+H).
-57Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden.
a) 4-(4-Cyano-phenyl)-4-oxo-buttersāure vvird in THF mit 2-Chloro-4,6dimethoxy-l,3,5-triazin und N-Methylmorpholin aktiviert und dann mit Piperidin-4-yloxy-essigsāure-tert-butylester umgesetzt zu [l-[4-(4-Cyanophenyl)-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert-butylester.
b) Dieser vvird in Pyridin und Triethylamin mit Schvvefelvvasserstoff zum [l-[4-Oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāuretert-butylester, Smp. 140°C, umgesetzt.
c) Letzterer vvird zunāchst mit Methyljodid in Aceton, dann mit Ammoniumacetat und Essigsāure in Methanol und schliesslich mit Di-tert-butyldicarbonat in DMF-Triethylamin zum [l-[4-[4-(tert-Butoxycarbonylaminoimino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tertbutylester umgesetzt. MS: 518 (100, M+H).
Bsispigl 78 mg [l-[4-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester vverden in 0.5 ml Methylenchlorid und 0.5 ml Trifluoressigsāure 2 h bei 20°C geriihrt. Das Reaktionsgemisch vvird im Vakuum eingedampft, der Ruckstand in Alkohol gelost und vvieder eingedampft. Das kristalline Produkt vvird mit Ether verriihrt, abgenutscht und getrocknet. Man erhālt 74 mg [l-[4-[4-(Amino-iminomethyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylestertrifluoracetat (1:1), Smp. 188-190°C.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a) [l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure vvird in IN HC1 in Ethanol in dessen Ethylester iibergefuhrt.
b) Dieser vvird mit Di-tert-butyldicarbonat in DMF-Triethylamin zum Ausgangsmaterial umgesetzt, Smp. 100°C.
Beispiel 79
Ein Gemisch von 160 mg [l-[[[4-(Amino-imino-methyl)-benzoyl]-(2methoxyethyl)-amino]-acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-isopropylesterhydrochlorid (1:1), 3.2 ml Methylenchlorid, 2.6 ml Wasser und 0.6 ml gesāttigter Natriumcarbonatlosung vvird mit 0.036 ml Chlorameisensāure-58ethylester versetzt und 2 h bei 20°C gut geruhrt. Das Reaktionsgemisch vrird mit Methylenchlorid verdiinnt, mit Wasser und Kochsalzlosung gevraschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Riickstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid-Isopropanol gibt 109 mg [l-[[[4(Ethoxycarbonylamino-imino-metbyl)-benzoyl]-(2-methoxy-ethyl)-amino]acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-isopropylester als farblosen Schaum. MS: 535 (100, M+H).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus [l-[[[4-(Amino-imino-methyl)benzoyl]-(2-methoxy-ethyl)-amino]-acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure (EP 505 868) in IN HCl in Isopropanol bei 20°C.
Beispiel 80
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem [l-[4-[4-(Amino-iminomethyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureisopropylesterjodid-acetat den [l-[4-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureisopropylester, Smp. 86-89°C.
Das Ausgangsmaterial kann vrie folgt hergestellt vrerden:
a) [l-[4-Oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert-butylester vrird in Methylenchlorid und Trifluoressigsāure zur [l-[4-Oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)-butyryll-piperidin-4-yloxy]-essigsāure, Smp. 203-207°C, gespalten.
b) Daraus erhālt man mit Schvrefelsāure in Isopropanol den [l-[4-Oxo-4-(4thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureisopropylester, Smp. 123-128°C.
c) Dieser vrird mit Methyljodid in Aceton und anschliessend mit Ammoniumacetat und Essigsāure in Methanol zum Ausgangsmaterial umgesetzt.
Beispiel 81
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem [l-[4-[4-(Amino-iminomethyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-isopropylesterjodid-acetat und Chlorameisensāureisobutylester den [l-[4-[4-(Isobutoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāureisopropylester, Smp. 94°C.
-59Beispiel 82
1.7 g (RS)-[l-[4-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert-butylester vverden in 8.5 ml Methylenchlorid und 8.5 ml Trifluoressigsāure 3 h bei 20°C gerūhrt. Nach dem Eindampfen des Ldsungsmittels im Vakuum vvird der Rūckstand in Wasser geldst und die Ldsung vvieder eingedampft. Nach dem Trocknen des Rūckstandes vvird in Alkohol verruhrt, abgenutscht und getrocknet.
Man erhālt 1.13 g (RS)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy-essigsāure-trifluoracetat (1:1), Smp. 217°C.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a) 4-(4-Amino-phenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersāure vvird ūber die entsprechende Diazoniumverbindung (Sandmeyer-Reaktion) zur 4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersāure, Smp. 137°C, umgesetzt.
b) Wie im Beispiel 77a) beschrieben vvird diese mit Piperidin-4-yloxy-essigsāure-tert-butylester gekoppelt zum (RS)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin]-4-yloxy-essigsāure-tert-butylester, Smp. 114-116°C.
c) Mit Schvvefelvvasserstoff in Pyridin/Triethylamin erhālt man daraus den (RS)-[l-[2-Methyl-4-oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]-piperidin-4yloxy]-essigsāure-tert-butylester, Smp. 152-155°C.
d) Dieser vvird zunāchst mit Methyljodid in Aceton, dann mit Ammonium· acetat und Essigsāure in Methanol und anschliessend mit Di-tert-butyldicarbonat in Methylenchlorid und vvāssriger Natriumcarbonatlosung zum Ausgangsmaterial umgesetzt, MS: 532 (100, M+H).
Beisptel 83
734 mg (RS)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-trifluoracetat vverden in 15 ml IN HCl in Isopropanol 19 h bei ca. 20°C gerūhrt. Nach Abdampfen des Losungsmittels und Trocknen im Hochvakuum erhālt man 650 mg (RS)-[l-[4-[4(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-isopropylester-hydrochlorid (1:1) als hygroskopisches amorphes Pulver, MS: 376 (100, M+H).
-60Beispiel 84
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (RS)-[l-[4-[4-(Aminoimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureisopropylester-hydrochlorid den (RS)-[l-[4-[4-(Ethoxycarbonylamino-iminomethyl)-phenyl-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureisopropylester als harzigen Schaum, MS: 490 (100, M+H).
Beispiel 85
Ebenso erhālt man aus dem gleichen Ausgangsmaterial mit Chlorameisensāure-isobutylester den (RS)-[l-[4-[4-(Isobutoxycarbonylaminoimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureisopropylester als Schaum, MS: 518 (100, M+H).
Beispiel 86
209 mg (RS)-2-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoyl]-4(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-4-oxo-buttersāureethylester und 4.2 ml Ameisensāure vverden 6,5 h bei 20°C stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch vvird eingedampft, der Rūckstand in Wasser gelost und vvieder eingedampft. Der getrocknete Rūckstand vvird in Aether verrūhrt und abgenutscht. Es vverden 158 mg (RS)-2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoyl]-4(4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-4-oxo-buttersāureethylester-formiat (1:1), Smp. 162°C, erhalten.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a) Aus 4-Cyanobenzoylessigsāureethylester und [4-(Bromoacetyl)phenoxy]essigsāureethylester erhālt man in Aceton in Gegenvvart von Kaliumcarbonat den (RS)-2-(4-Cyano-benzoyl)-4-[(4-ethoxycarbonylmethoxy)-phenyl]4-oxo-buttersāure-ethylester; MS: 437 (2, M).
b) Dieser vvird in Pyridin und Triethylamin mit Schvvefelvvasserstoff zum (RS)-4-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-4-oxo-2-(4-thiocarbamoyl-benzoyl)buttersāure-ethylester umgesetzt; MS: 472 (100, M+H).
c) Letzterer vvird zunāchst mit Methyljodid in Aceton, dann mit Ammoniumacetat und Essigsāure in Methānol und schliesslich mit Di-tert-butyldicarbonat in Methylenchlorid und vvāssriger Nātriumcarbonatlosung zum (RS)-2-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoyl]-4-(4-ethoxyLV 11318
-61carbonylmethoxy-phenyl)-4-oxo-buttersāureethylester umgesetzt; MS: 555 (100, M+H).
Beispiel 87
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (RS)-2-[4-(Amino-iminomethyl)-benzoyl]-4-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-4-oxo-buttersāureethylester-formiat und Chlorameisensāureethylester den (RS)-2-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoyl]-4-(4-ethoxycarbonylmetboxy-phenyl)4-oxo-buttersāureethylester; MS: 527 (100, M+H).
Beispiel 88
3.8 g 4-[3-(4-Thiocarbamoyl-benzoyl)-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, 76 ml Aceton und 5.9 ml Methyljodid werden 3 b bei 45°C geruhrt. Das Reaktionsgemiscb wird eingedampft, der Ruckstand in 117 ml Methanol gelost, mit 2.2 g Ammoniumacetat und 0.54 ml Essigsāure versetzt und 3.5 b bei 60°C geriihrt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Beginn der Kristallisation im Vakuum eingeengt und kalt gestellt. Die Fāllung wird abgenutscht und zur Reinigung in Acetonitril verriihrt. Man erhālt 2 g [4-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāureethylester-acetat (1:1), Smp. 212°C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) Zu einer Suspension von 14.4 g wasserfreiem Magnesiumchlorid in 151 ml trockenem Methylenchlorid und 25.2 ml Acetessigsāure-tert-butylester werden bei 5°C 24.4 ml Pyridin zugetropft. Nach 15 Minuten gibt man 25 g 4-Cyanobenzoylchlorid dažu und riihrt anschliessend 2 h bei 20°C. Zur Aufarbeitung verdunnt man mit Essigester, wāscht mit eiskalter verdtinnter Salzsāure und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Der Ruckstand wird in 600 ml tert-Butyl-methylether gelost und unter krāftigem Rūhren mit 160 ml 10-proz. Ammoniaklosung versetzt. Nach 2 h trennt man die Phasen, wāscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Filtration an Kieselgel und Kristallisation aus Pentan ergibt 13.1 g reinen 3-(4-Cyanophenyl)-3-oxo-propionsāure-tert-butylester, Smp. 82-83°C.
b) Dieser wird in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit [4-(Bromacetyl)-phenoxy]-essigsāureethylester zum (RS)-[4-[3-tert-Butoxycarbonyl-3(4-cyano-benzoyl)-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester umgesetzt; MS: 465 (1, M).
-62c) Letzterer wird 4 h in Ameisensāure bei 20°C geruhrt, eingedampft, mit Toluol abgedampft und 1,5 h in Toluol auf 70°C erwārmt. Dabei erhālt man [4-[3-(4-Cyano-benzoyl)-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, Smp. 115-116°C.
d) Dieser wird in Pyridin und Triethylamin mit SchwefelwasserstofF zum 4-[3-(4-Thiocarbamoyl-benzoyl)-propionyl]-phenoxy-essigsāureethylester, Smp. 179-180°C, umgesetzt.
EsiSPifil.82
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem [4-[4-[4-(Amino-iminomethyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāureethylester-acetat den [4-[4-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]phenoxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 167-168°C.
Beispiel 9Q
Durch Umsetzung von [[4-(p-Cyan-N-methylbenzamido)acetyl-o-phenylen]dioxy]diessigsāure-dimethylester (J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) mit Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol in Gegenwart von Natriummethanolat erhālt man nach Rūhren ūber Nacht und Aufarbeitung [[[4-(pAmino-hydroxyimino-methyl)-N-methylbenzamido]acetyl-o-phenylen]dioxy]diessigsāure-dimethylester in Form eines farblosen Festkūrpers. Smp. 5860°C. MS (ISP): 488 (M+H)+.
Beispiel 91
Durch Umsetzung von (S)-[2-[l-[2-[4-Cyano-benzoylamino]-propionyl]piperidin-4-yloxy]-acetylamino]-essigsāure-methylester mit Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol in Gegenwart von Natriummethanolat erhālt man nach Rūhren ūber Nacht, Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 6:1) (Z)-(S)-[2-[l-[2-[4(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxy]acetylamino]-essigsāure-methylester. Smp. 168-172 °C. MS (ISP): 464 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Behandlung von l-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy-essigsāure-tertbutylester (J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) mit Ameisensāure gefolgt von der Umsetzung des entstandenen Produktes mit Glycin-ethylesterLV 11318
-63hydrochlorid in Gegenvvart von 0-Benzotriazol-l-yl-2V, N, Ν', 7V'-tetramethyluronium hexafluorophosphat (HBTU) und N-Methylmorpholin ergibt [[1Benzyloxycarbonyl]-piperidin-4-yloxy-acetylamino]-essigsāure-ethylester als farbloses Ol. MS (ISP): 379 (M+H)+.
b) Durch katalytiscbe Hydrierung des Produktes der Vorstufe gefolgt von Kupplung mit Z-Ala-OH in Gegenvvart von HBTU und 2V-Methylmorpholin erhālt man (S)-Benzyl-[2-[4-[[[[Ethoxycarbonyl]methylamino]carbonyl]methoxy]piperidinyl]-l-oxopropyl]carbamat in Form eines schvvach gelben 01s. MS (ISP): 450 (M+H)+.
c) Durch katalytische Hydrierung des Produktes der Vorstufe gefolgt von Kupplung mit 4-Cyanbenzoesāurechlorid in Gegenvvart von Natriumhydrogencarbonat erhālt man (S)-[2-[l-[2-[4-Cyano-benzoylamino]propionyl]-piperidin-4-yloxy]-acetylamino]-essigsāure-etbylester in Form eines farblosen Harzes. MS (ISP): 445 (M+H)+.
Beispiel 92
Durch Veresterung von (Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure (Beispiel 75) in 1Hexanol in Gegenvvart von konz. Schvvefelsāure erhālt man (Z)-(S)-l-[2-[4(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4yloxyessigsāure-n-hexylester in Form von watteartigen Kristallen. Smp. 169171 °C. MS (ISP): 477 (M+H)+.
Beispiel 93
Durch Umsetzung von (Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure (Beispiel 75) mit (E/Z)2-Brommethyl-pent-2-ensāure-isobutylester (J. Antibiotics 1992,45, 13581364) in Gegenvvart von Triethylamin erhālt man (E/Z)-(S)-2-[[l-[2-[4-[(Z)Amino-hydroxyimino-metbyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]pent-2-ensāure-isobutylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 94-96 °C. MS (ISP): 561 (M+H)+.
Beispiel 94
Durch Umsetzung von (Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure (Beispiel 75) mit Pivalinsāure-chlormethylester in Gegenvvart von Triethylamin erhālt man
-64(Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]piperidin-4-yloxy]essigsāure-tert-butylcarbonyloxy-methylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 126 °C. MS (ISP): 507 (M+H)+.
geispiel 95
Durch Umsetzung von (Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure (Beispiel 75) mit 1Iodethyl-isopropyl-carbonat (J. Antibiotics 1987,40,370-384) in Gegenvvart von Dicyclohexylamin in Dimethylacetamid erhālt man (Z)-(S)-[l-[2-[4(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4yloxy]essigsāure-(R/S)-l-isopropoxycarbonyloxy-ethylester als farbloses Pulver. Smp. 113 °C (Zers). MS (ISP): 523 (M+H)+.
Beisniel 96
Durch Umsetzung von (Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure (Beispiel 75) mit Methanol, vvie in Beispiel 75 beschrieben erhālt man (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Aminohydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-methylester als farbloses Pulver. Smp. 177-178 °C (Zers). MS (ISP): 407 (M+H)+.
Beispiel 97
Ausgehend von (S)-l-[2-(5-Cyan-pyridin-2-ylcarbonylamino)-propionyl]piperidin-4-yloxy-essigsāure-tert-butylester (J. Med. Chem. 1992,35, 43934407) erhālt man auf die in Beispiel 75 beschriebene Weise (Z)-(S)-[l-[2-[5(Amino-hydroxyimino-methyl)-pyridin-2-ylcarbonylamino]-propionyl]piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 148-150 °C. MS (ISP): 422 (M+H)+.
Beispiel 98
Ausgehend von (S)-l-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[4-cyan-benzoylamino]propionyl]-piperidin-4-yloxy-essigsāure-tert-butylester (Beispiel 56 b) erhālt man auf die in Beispiel 75 beschriebene Weise (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Aminohydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl]piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 107-110 °C. MS (ISP): 513 (M+H)+.
-65BeispieLSS
Durch Veresterung von [[l-[N2-(p-Amidinobenzoyl)-L-omithyl]piperidin-4-yl]oxy]essigsāure (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) mit Ethanol in Gegenvvart von Salzsāure, gefolgt von der Umsetzung des entstandenen Produktes mit Chlorameisensāureethylester, vvie in Beispiel 46 beschrieben, erhālt man (E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-5-ethoxycarbonylamino-pentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāureethylester als farblosen Schaum. MS (ISP): 592 (M+H)+.
Bei?ptek.lQQ
Durch Umsetzung von (S)-[l-[2-[4-Cyan-benzoylamino]-5-benzoylaminopentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester mit Hydroxylaminhydrochlorid, vvie in Beispiel 75 beschrieben, erhālt man (Z)-(S)-[l-[2-[4(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-5-benzoylamino-pentanoyl]piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester als farbloses Harz. MS (ISP): 568 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Durch Umsetzung von [[l-[N5-(tert-Butoxycarbonyl)-L-omithyl]piperidin-4-yl]oxy]essigsāure tert-butylester (J. Med. Chem. 1992, 35, 43934407) mit 4-Cyanbenzoesāurechlorid in einem Zweiphasengemisch von Dichlormethan und gesāttigter Natriumhydrogencarbonatlāsung erhālt man nach Aufarbeitung (S)-[l-[2-[4-Cyanbenzoylamino]-5-tert-butoxycarbonylamino-pentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-tert-butylester. MS (ISP): 559 (M+H)+.
b) Die Umsetzung des Produktes der Vorstufe mit Trifluoressigsāure in Dichlormethan ergibt (S)-[l-[2-[4-Cyanbenzoylamino]-5-amino-pentanoyl]piperidin-4-yloxy]essigsāure als farbloses Harz. MS (ISP): 403 (M+H)+.
c) Durch Veresterung des Produktes der Vorstufe mit Ethanol in Gegenvvart von konz. Schvvefelsāure, gefolgt von der Umsetzung mit Benzoesāurechlorid in einem Zvveiphasengemisch von Dichlormethan und gesāttigter Natriumhydrogencarbonatlosung erhālt man (S)-[l-[2-[4-Cyanbenzoylamino]-5-benzoylamino-pentanoyl]-piperidin-4-yloxylessigsāureethylester. MS (EI): 348 (Μ-ΟθΗιθΝΟβ)*, 188 (C9H18NO3).
-66Beispiel 101
Durch Umsetzung von (S)-[l-[2-[4-Cyan-benzoylamino]-5-ethoxycarbonylamino-pentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriumethanolat, vvie in Beispiel 75 beschrieben, erhālt man (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyiminomethyl)-benzoylamino]-5-ethoxycarbonylamino-pentanoyl]-piperidin-4yloxy]essigsāure-ethylester als farblosen Schaum. MS (ISP): 536 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Durch Veresterung von (S)-[l-[2-[4-Cyanbenzoylamino]-5-aminopentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure (Beispiel 100) mit Ethanol in Gegenwart von konz. Schwefelsāure, gefolgt von der Umsetzung mit Chlorameisensāureethylester in einem Zweiphasengemisch von Dichlormethan und IN Natriumhydroxidlosung erhālt man (S)-[l-[2-[4Cyan-benzoylamino]-5-ethoxycarbonylamino-pentanoyl]-piperidin-4yloxy]essigsāure-ethylester. MS (ISP): 503 (M+H)+.
Beispiel 102
Durch Umsetzung von (S)-[l-[2-[4-Cyan-benzoylamino]-5-(3-butylureido)-pentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriumethanolat, wie in Beispiel 75 beschrieben, erhālt man (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-5-(3-butyl-ureido)-pentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāureethylester als farblosen Schaum. MS (ISP): 563 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt vverden:
Durch Veresterung von (S)-[l-[2-[4-Cyanbenzoylamino]-5-aminopentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure (Beispiel 100) mit Ethanol in Gegenvvart von konz. Schvvefelsāure, gefolgt von der Umsetzung mit nButylisocyanat in einem Zweiphasengemisch von Dichlormethan und gesāttigter Natriumhydrogencarbonatlosung erhālt man (S)-[l-[2-[4-Cyanbenzoylamino]-5-(3-butyl-ureido)-pentanoyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāureethylester. MS (ISP): 530 (M+H)+.
Referenzbeispiel 103
Ausgehend von 4-Piperidinyloxy-essigsāure-tert-butylester und (S)-2Benzyloxycarbonyl-amino-buttersāure erhālt man auf die in J. Med. Chem.
-671992,35, 4393-4407 beschriebene Weise das Ameisensāuresalz von (S)-[l-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure in Form farbloser Kristalle. Smp. 240 °C (Zers.). MS (ISP): 391 (M+H)+.
iteferensteispiel 1Ω4
Durch Veresterung von (S)-[l-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure ( Beispiel 103) in Ethanol in Gegenvvart von konz. Schwefelsāure erhālt man das Hemisulfat von (S)-[l[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 256-260 °C (Zers.). MS (ISP): 419 (M+H)+.
ffĢigpisl 105
Durch Umsetzung von (S)-[l-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester ( Beispiel 104) mit Chlorameisensāure-n-butylester in einem Zvveiphasengemisch von
Dichlormethan und gesāttigter Natriumhydrogencarbonatlosung erhālt man (E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-n-butoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester in Form eines farblosen Schaumes. MS (ISP): 519 (M+H)+.
Beispiel 106
Durch Veresterung von (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methybbenzoylamino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure in Ethanol in Gegenvvart von konz. Schvvefelsāure erhālt man (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Aminohydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāureethylester in Form eines farblosen Schaumes. MS (ISP): 435 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Umsetzung von (S)-[l-[2-Amino-butanoyl]-piperidin-4-yloxy]essig8āure-t-butylester (analog hergestellt vvie in J. Med. Chem. 1992,35, 43934407 beschrieben) mit 4-Cyanbenzoesāurechlorid ergibt (S)-[l-[2-[4-Cyanbenzoylamino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-tert-butylylester. MS (El): 429 (M+).
b) Die Umsetzung des Produktes der Vorstufe mit Hydroxylaminhydrochlorid ergibt (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoyl-68amino]-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-tert-butylylester. MS (ISP): 463 (M+H)+.
c) Die Behandlung des Produktes der Vorstufe mit Ameisensāure ergibt (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-butyryl]piperidin-4-yloxy]essigsāure in Form eines farblosen Schaumes. MS (ISP): 407 (M+H)+.
Referenzbeispiel 107
Ausgehend von 4-Piperidinyloxy-essigsāure-tert-butylester und Z-MeAla-OH erhālt man auf die in J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 beschriebene Weise (S)-[l-[2-[[4-(Amino-imino-methyl)-benzoyl]-methylaminoJ-propionyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure als farbloses Harz. MS (ISP): 391 (M+H)+.
Beispiel 108
Aus l-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yIoxy-essigsāure (Beispiel 73) und l-[[L-Alanyl]-4-piperidinyloxy]essigsāure-tert-butylester (Beispiel 66) erhālt man auf die in Beispiel 73 beschriebene Weise (S)-[l-[2-(Piperidin-4yloxy-acetamido)-propionyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure in Form eines farblosen Schaumes. MS (ISN): 370 (M-H)+.
EsispišLIOa
Durch Umsetzung von (S)-3-[l-[2-[4-Cyan-benzoyl-amino]-propionyl]piperidin-4-yl]propionsāure-ethylester mit Hydroxylaminhydrochlorid, vvie in Beispiel 75 beschrieben, erhālt man (Z)-(S)-3-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoyl-amino]-propionyl]-piperidin-4-yl]propionsāureethylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 194-195 °C. [alj,20 = + 75.6 0 (c=l, Essigsāure). MS (ISP): 419 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Veresterung von 3-[Piperidin-4-yl]-propionsāure (J. Org. Chem. 1945,10, 562) mit Ethanol in Gegenvvart von konz. Schvvefelsāure gefolgt von der Kupplung mit Z-Ala-OH in Gegenvvart von l-Ethyloxycarbonyl-2isobutyloxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ) in Dichlormethan ergibt 3-[l-(2Benzyloxycarbonylamino-propionyl)-piperidin-4-yl]-propionsāure-ethylester als farbloses 01. MS (ISP): 391 (M+H)+.
-69b) Durch katalytische Hydrierung des Produktes der Vorstufe in Ethanol in Gegenwart von 10% Pd/C gefolgt von der Umsetzung mit 4-Cyanbenzoylchlorid erhālt man (S)-3-[l-[2-[4-Cyan-benzoyl-amino]-propionyl]-piperidin-4yl]propionsāure-ethylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 108-109 °C. MS (ED: 385 (M)+.
Peispiel ll,Q
Durch katalytische Hydrierung von (Z)-(S)-[[Acetyl-l-[2-[4-(aminohydroxyimino-methyl)-benzoyl-amino]-propionyl]-piperidin-4-yl]-amino]essigsāure in Wasser/Essigsāure 9:1 in Gegenwart von 10% Pd/C erhālt man (S)-[[Acetyl-l-[2-[4-(amino-imino-methyl)-benzoyl-amino]-propionyl]piperidin-4-yl]-amino]essigsāure als farbloses Pulver. Smp. ūber 230 °C (Zers.). MS (ISP): 418 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt vverden:
a) Die Umsetzung von N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon mit dem Hydrochlorid von Glycin-ethylester in Gegenvvart von Natriumborhydrid gefolgt von Acylierung des Produktes mit Essigsāureanhydrid ergibt Acetyl[l-[benzyloxycarbonyl]-piperidin-4-yl]-amino-essigsāure-ethylester als farbloses Ol.
b) Durch katalytische Hydrierung des Produktes der Vorstufe in Gegenvvart von 10% Pd/C in Ethanol gefolgt von der Kupplung mit Z-Ala-OH in Gegenvvart von l-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ) erhālt man (S)-[[[Acetyl-l-[2-benzyloxycarbonyl-amino]-propionyl]-piperidin4-yl]-amino]essigsāure-ethylester als farbloses Ol. MS (ISP): 456 (M+Na)+.
c) Durch katalytische Hydrierung des Produktes der Vorstufe iiber 10% Pd/C in Ethanol in Gegenvvart von Essisāure gefolgt von der Umsetzung mit 4-Cyanbenzoylchlorid in einem Zvveiphasengemisch von Dichlormethan und gesāttigter Natriumhydrogencarbonatlosung erhālt man (S)-[[Acetyl-l-[2-[4cyan-benzoyl-amino]-propionyl]-piperidin-4-yl]-amino]essigsāure-ethylester als farblosen Schaum. MS (ISP): 428 (M+H)+.
d) Durch Umsetzung des Produktes der Vorstufe mit Hydroxylaminhydrochlorid gefolgt von der Verseifung mit Natronlauge erhālt man (Z)-(S)[[Acetyl-l-[2-[4-(amino-hydroxyimino-methyl)-benzoyl-amino]-propionyl]piperidin-4-yl]-amino]essigsāure in Form farbloser Kristalle. Smp. iiber 270 °C (Zers.). MS (ISP): 434 (M+H)+.
-70Beigpiel 111
Auf analoge Weise, vvie in Beispiel 110 beschrieben, erhālt man unter Vervvendung von Di-tert-butyl-dicarbonat anstelle von Essigsāureanhydrid (Z)-(R/S)-[[tert-Butoxycarbonyl-l-[2-[4-(amino-hydroxyimino-methyl)-benzoyl5 amino]-propionyl]-piperidin-4-yl]-amino]essigsāure-ethylester als farblosen Schaum. MS (ISP): 520 (M+H)+.
Beispiel 112
Durch Veresterung von (Z)-[l-[2-[4-[Amino-bydroxyimino-methyl]phenylcarbamoyl]-acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure mit Ethanol erhālt man (Z)-[l-[2-[4-[Amino-bydroxyimino-methyl]-phenylcarbamoyl]-acetyl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 180 °C (Zers.). MS (ISP): 407 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Umsetzung von 4-Amino-benzonitril mit Meldrumsāure ergibt 2-[415 Cyan-phenylcarbamoyl]-essigsāure.
b) Durch Kupplung des Produktes der Vorstufe mit 4-Piperidinyloxyessigsāure-tert-butylester (J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407) in Gegenvvart von O-Benzotriazol-l-yl-2V, N, Ν', N'-tetramethyluronium-hexailuorophospbat (HBTU) und V-Methylmorpholin erhālt man [l-[2-[4-Cyan-phenyl20 carbamoyl]-acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert-butylester. MS (EI): 401 (M)+.
c) Die Umsetzung des Produktes der Vorstufe mit Hydroxylaminhydrochlorid, vvie in Beispiel 75 beschrieben, ergibt (Z)-[l-[2-[4-[Amino-hydroxyimino-methyl]-phenylcarbamoyl]-acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert25 butylester. Smp. 161-163 °C. MS (ISP): 435 (M+H)+.
d) Durch Behandlung des Produktes der Vorstufe mit Ameisensāure erhālt man (Z)-[l-[2-[4-[Amino-hydroxyimino-methyl]-phenylcarbamoyl]acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure in Form farbloser Kristalle. Smp. 133135 °C. MS (ISN): 377 (M-H)+.
Beispiel 113
Durch katalytische Hydrierung von (Z)-[l-[2-[4-[Amino-hydroxyiminomethyl]-phenylcarbamoyl]-acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester
-71(Beispiel 112) in Gegenvvart von 10% Pd/C in Ethanol/Essigsāure 15:1 erhālt man das Acetatsalz von [l-[2-[4-[Amino-imino-methyl]-phenylcarbamoyl]acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester in Form farbloser Kristalle. Smp. 191-192 °C. MS (ISP): 391 (M+H)+.
BeisBiel U.4
Durch Umsetzung von [l-[2-[4-[Amino-imino-methyl]-phenylcarbamoyl]-acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester (Beispiel 113) mit Chlorameisensāureethylester in Gegenvvart von 0.2 N Natronlauge erhālt man (E/Z)-[l-[2-[4-[Amino-ethoxycarbonylimino-methyl]-phenylcarbamoyl]acetyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester als farbloses Pulver. Smp. 96102 °C. MS (ISP): 463 (M+H)+.
Beispiel 115
Durch Veresterung von (Z)-(S)-[l-[2-[4-[Amino-hydroxyimino-methyl]benzyloxy]-propionyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure mit Ethanol erhālt man (Z)-(S)-[l-[2-[4-[Amino-hydroxyimino-methyl]-benzyloxy]-propionyl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester in Form farbloser Kristalle. [oc]D 20 = -27.3 0 (c=l, Ethanol). Smp. 137-138 °C. MS (ISP): 408 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Umsetzung von L-(-)-Milchsāure-ethylester mit 4-Brommethylbenzonitril in DMF in Gegenvvart von Silberoxid gefolgt von der Verseifung des Produktes mit 1 N Natronlauge ergibt (S)-2-(4-Cyan-benzyloxy)propionsāure als schvvach gelbes 01. MS (El): 160 (M-COOH)+.
b) Durch analoge Umsetzung des Produktes der Vorstufe, vvie in Beispiel 112b), c) und d) beschrieben, erhālt man (Z)-(S)-[l-[2-[4-[Amino-hydroxyimino-methyl]-benzyloxyJ-propionyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure. MS (ISP): 380 (M+H)+.
Beispiel 116
170 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 10.8 ml DMSO und 0.71 ml Triethylamin vverden 10 Min. bei 20 °C geruhrt, mit 578 mg [l-[4-(4-Cyanophenyl)-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester versetzt und 20 Std. bei 20 °C geruhrt. Das Reaktionsgemisch vvird mit Essigester verdunnt und die Losung mit Wasser und gesāttigter Kochsalzlosung gevvaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des
-72Ruckstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid-Alkohol 96:4 gibt 343 mg (E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyiniino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 166-167 °C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten vverden:
a. [l-[4-(4-Cyano-phenyl)-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert.butylester (Beispiel 77a) wird in Ameisensāure bei 50 °C zur [l-[4-(4-Cyanophenyl)-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure, Smp. 160-165 °C, gespalten.
b. In 5N ethanolischer Salzsāure erhālt man daraus den [l-[4-(4-Cyanopbenyl)-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 7983°C.
Bgjgpisl UZ
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (RS)-[l-[4-[4-(Aminoimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureisopropylester-hydrochlorid und Di-tert.-butyl-dicarbonat den (RS)-[l-[4-[4(tert.-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-isopropylester als harzigen Schaum, MS: 518 (100, M+H).
Beispiel 118
279 mg (E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, 2.8 ml DMSO, 140 mg Hydroxylamin-hydrochlorid und 0.28 ml Triethylamin werden zwei Tage bei 20 °C geriihrt. Die Losung vvird mit Essigester verdūnnt, mit Wasser und Kochsalzlosung gevvaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel mit Hexan-Aceton 1:2 gibt 207 mg [l-[4-[4-(E)/(Z)-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-4-(E)/(Z)hydroxyimino-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester als harzigen Schaum, MS: 421 (100, M+H).
Rgigpjfii 112
190 mg (E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-bydroxyimino-methyl)-phenyl]-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, 3.8 ml Methylenchlorid und 0.05 ml Acetanhydrid vverden vier Stunden bei 20 °C geriihrt. Nach Zugabe von 0.25 ml Ethanol vvird die Losung 20 Min. vveitergerūhrt und
-73dann eingedampft. Aus Ethanol vverden 170 mg (E)/(Z)-[l-[4-[4-(Acetoxyimino-amino-methyl)-pbenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester vom Smp. 134-135 °C erhalten.
Beispiel 120
180 mg (E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, 3.52 ml Aceton und 0.88 ml Ameisensāure vverden 24 Stunden bei 60 °C geruhrt. Das Reaktionsgemisch vvird zur Trockene eingedampft und der Ruckstand mit MethylenchloridEthanol 97:3 an Kieselgel chromatographiert. Es vverden 152 mg [l-[4-[4-(5,510 Dimethyl-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol·3-yl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-pipeΓidin-4yloxy]-essigsāure-ethylester als Schaum erhalten. MS: 445 (50, M+H).
Beispiel 121
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester den (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 172-173 °C, [α]θ° = +83.2 0 (MeOH, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten werden:
a. Durch Spaltung von 4-Piperidinyloxy-essigsāure-tert.-butylester in
Ameisensāure erhālt man 4-Piperidinyloxy-essigsāure, Smp. > 270 °C.
b. Diese vvird in 5N ethanolischer HCl ins Hydrochlorid des 4-Piperidinyloxy-essigsāure-ethylesters, Smp. 104-106°C, ubergefūhrt.
c. Aus 3-(4-Cyano-phenyl)-3-oxo-propionsāure-tert.-butylester und (R)-2Trifluoromethylsulfonyloxy-propionsāure-isobutylester erhālt man in Tetra25 hydrofuran in Gegenvvart von Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid den 2-(R)3(R,S)-3-tert.-Butoxycarbonyl-4-(4-cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersāureisobutylester.
d. Durch Ervvārmen auf 45 °C in Ameisensāure erhālt man daraus den (R)-4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersāure-isobutylester, [α]θ = +21° (Methanol, c = 0.5 %).
-74e. Dieser wird in vvāsserigem THF mit Lithiumhydroxyd zur (R)-4-(4Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersāure verseift. Smp. 125-126 °C, [α]“ = +37.4 ° (Methanol, c = 0.5 %).
f. Durch Kopplung der (R)-4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersāure mit dem Hydrochlorid des 4-Piperidinyloxy-essigsāure-ethylesters erhālt man den (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4yloxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 97-98 °C, [a]“ = + 91.8 °, (Methanol, c = 0.5
Beispiel 122
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem [l-[4-(4-Cyano-phenyl)4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert.-butyl-ester den (E)/(Z)-[l-[4[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-tert.-butyl-ester, Smp. 188 °C.
Beispiel 123
434 mg (R)-[l-[4-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert.-butylester vverden in 4.4 ml Methylenchlorid und 4.4 ml Trifluoressigsāure eine Stunde bei 20°C geruhrt. Das Lāsungmittel wird eingedampft, der Riickstand in Wasser gelost und die Losung vvieder eingedampft. Aus Acetonitril kristallisieren 332 mg (R)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-trifluoracetat (1:1), Smp. 212 °C, [a]“ = + 69.0 °, (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a. Durch Kopplung der (R)-4-(4-cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersāure mit Piperidin-4-yloxy-essigsāure-tert.-butyl-ester erhālt man den (R)-[l-[4-(4Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-tert.butylester, Smp. 142 °C, [a]“ = + 83.2 °, (Methanol, c = 0.5 %).
b. Mit Schwefelwasserstoff in Pyridin/Triethylamin erhālt man daraus den (R)-[l-[2-Methyl-4-oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]-piperidin-4yloxy]-essigsāure-tert.-butylester als gelbes Harz, MS: 449 (63, M+H), [α]“ = + 76.4 °, (Methanol, c = 0.5 %).
c. Dieser wird zunāchst mit Methyljodid in Aceton, dann mit
Ammoniumacetat und Essigsāure in Methanol und schliesslich mit DiLV 11318
-75tert.-butyl-dicarbonat in Methylenchlorid und vvāsseriger Natriumcarbonatlčsung zum Ausgangsmaterial umgesetzt; MS: 532 (100, M+H), [a]“ = + 64.4 °, (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 124
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (RS) [l-[4-(4-Cyanophenyl)-3-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester den (E)/(Z)-(RS)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester als Schaum, MS: 420 (100, M+H).
Das Ausgansmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a. (RS)-4-(4-Amino-phenyl)-3-methyl-4-oxo-buttersāure vvird nach Sandmeyer zur (RS)-4-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-4-oxo-buttersāure umgesetzt, Smp 110-113 °C.
b. Diese vvird mit dem Hydrochlorid des 4-Piperidinyloxy-essigsāureethyl-esters zum (RS) [l-[4-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester gekoppelt; MS: 387 (100, M+H).
Beispiel 125
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-CyanophenyD-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3ylmethyl-ester den (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3-ylmethylester als Harz, MS: 483 (100, M+H), [a]2D° = + 69.8 °, (Methanol, c = 0.5%).
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten vverden:
a. (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-tert.-butylester vvird in Ameisensāure zu der (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure gespalten,
Smp. 185-186 °C, [a]2D° = + 91.6 °, (Methanol, c = 0.5 %).
b. Diese vvird in Pyridin in Gegenvvart von DCC und pTSOH mit 3-Pyridylmethanol zum (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3-ylmethyl-ester verestert, Smp. 123-124 °C, [a]^ = + 77.6 °, (Methanol, c = 0.5 %).
-76Beispiel 126
In Analogie zu Beispiel 78 erhālt man aus dem (RS)-[l-[4-[4-(tert.Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester den (RS)-[l-[4-[4-(Amino-iminomethyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester als Trifluoracetat (1:1.9), MS: 404 (100, M+H).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a. (RS) [l-[4-(4-Cyano-phenyl)-3-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester vvird in Pyridin/Triethylamin mit Schvvefelvvasserstoff in den (RS)-[ l-[3-Methyl-4-oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]-piperidin4-yloxy]-essigsāure-ethylester ūbergefūhrt. MS: 386 (0.5, M-H2S).
b. Dieser vvird zunāchst mit Methyliodid in Aceton, dann mit
Ammoniumacetat/Essigsāure in Methānol und schliesslich mit Di-tert.butyl-dicarbonat in Methylenchlorid/Wasser/Natriumcarbonat zum (RS)-[1[4-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester umgesetzt, MS: 504 (100, M+H).
Beispiel 12.7
200 mg (RS)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester-trifluoracetat vverden 4 Stunden in 20 ml 25-proz. Salzsāure geruhrt. Das Reaktionsgemisch vvird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rūckstand in Wasser aufgenommen und vvieder zur Trockene eingedampft. Man erhālt 144 mg (RS)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-hydrat (2:3)-hydrochlorid (8:9), Smp. 173-175°C.
Beispiel 128
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (RS)-[l-[4-[4-(Aminoimino-methyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester-trifluoracetat mit Chlorameisensāure-isobutylester den (RS)-[l-[4[4-(Imino-isobutoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester als Schaum, MS: 504 (100, M+H).
-77Beispjgļ 129
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-[4-(Aminoimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester-acetat/jodid und Cblorameisensāureethylester den (R)-[l-[4-[4(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester als Harz; MS: 476 (36, M+H), [a]2D° = + 72.6 °, (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a. (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester wird mit Schwefelwasserstoff in Pyridin und Trietbylamin zum (R)-[l-[2-Methyl-4-oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 171-172 °C, [a]“ - + 88.4 0 (Methanol, c = 0.5 %) umgesetzt.
b. Durch Umsetzen mit Methyliodid in Aceton und anschliessende Reaktion mit Ammoniumacetat und Essigsāure in Methanol erhālt man daraus das (R)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester-acetat/iodid.
BeisBigl.l3Q
Ebenso wie im Beispiel 129 wird der (R)-[l-[4-[4-(Imino-isobutoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester hergestellt. MS: 504 (100, M+H), [a]“ = + 70.25 0 (Methanol, c s 0.4 %).
Beispiel 131
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-4ylmethyl-ester den (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-4-ylmethylester als Harz, MS: 483 (100, M+H), [α]20° = + 71.8 °, (Methanol, c = 0.5%).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und 4-Pyridylmetbanol in Pyridin in Gegenwart von DCC und pTSOH. Smp. 99 -104 °C, [a]2D° = +69.8°, (Methanol, c = 0.5 %).
-78Beispiel-132
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (RS)-3-[l-[(R)-4-(4Cyano-phenyI)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester den (E)- oder (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4yloxyacetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester; MS: 589 (100, M+H), [a]2° = + 60 °, (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und (RS)-3-(Hydroxymethyl)-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester in Pyridin in Gegenvvart von DCC und pTSOH. MS: 556 (100, M+H), [a]20° = + 56 °, (Methanol, c = 0.5%).
Beispiel 133
Ebenso vvie im Beispiel 129 beschrieben vvird der (R)-[l-[4-[4-(Iminoisopropoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin4-yloxy]-essigsāure-ethylester hergestellt. MS: 490 (100, M+H), [a]“ = +720 (Methanol, c = 0.4 %).
Beispiel 134
In Analogie zu Beispiel 78 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-immo-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4yloxy]-essigsāure-ethylester das (R)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester-trifluoracetat, Smp. 186 °C, [a]2D° = + 67.4 0 (Methanol, c = 0.5%).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus dem (R)-[l-[4-[4-(Amino-iminomethyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester-acetat/iodid und Di-tert-butyl-dicarbonat in Methylenchlorid/ Wasser/Na2CO3; MS: 504 (91, M+H), [a]“ = + 66 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 135
259 mg (R)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester-trifluoracetat, 3.9 ml DMF, 0.14 ml Triaethylamin und 159 mg Benzoesāure-4-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-ester vverden drei Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Das Reaktionsgemisch vvird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Chromatographie des Rūckstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid-Isopropanol 19:1
-79gibt 223 mg (R)-[l-[4-[4-(Benzoyloxymethoxycarbonylamino-imino-methyl)phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, MS: 582 (100, M+H), [<x]2d° χ + 67.4 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Der Benzoesāure-4-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-ester kann aus 5 Iodomethyl-4-nitrophenyl-carbonat und Silberbenzoat in siedendem Benzol erhalten vrerden.
Beispiel 136
Ebenso vrie im Beispiel 135 beschrieben erhālt man aus dem (R)-[l-[4-[4(Amino-imino-methyl)-pbenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxyl10 essigsāure-ethylester-trifluoracetat mit Pivalinsāure-4-nitrophenoxycarbonyloxymetbyl-ester den (R)-[l-[4-[4-(Imino-pivaloyloxymethoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-ethylester als Schaum, MS: 562 (100, M+H), [a]2D° = + 60.8 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Der Pivalinsāure-4-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-ester kann aus
Iodomethyl-4-nitrophenyl-carbonat und Silberpivalat in siedendem Benzol erhalten vrerden.
Beispiel 137
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyano20 phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-2-pyridin-2-ylethyl-ester den (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-2-pyridin-2-yl-ethylester, MS: 497 (100, M+H), [<x]2D° = + 67 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)25 2-metbyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und 2-Pyridin-2-ylethanol in Pyridin in Gegenvrart von DCC und pTSOH. MS: 464 (100, M+H), [α]θ = + 72.8 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 138
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyano30 phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-2-pyridin-3-ylethyl-ester den (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-2-pyridin-3-yl-ethylester, MS: 497 (100, M+H), [a]“ = + 65.8 0 (Methanol, c = 0.5.%).
-80Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und 2-Pyridin-3-ylethanol in Pyridin in Gegenwart von DCC und pTSOH. MS: 464 (100, M+H), [a]2D° = + 70.8 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 139
In Analogie zu Beispiel 78 erhālt man aus dem (E)- oder (Z)-(RS)-3-[l[(R)-4-[4-(amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester den (E) oder (Z) -(R)-[l-[4-[4-(amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy-essigsāure-(RS)-piperidin-3-yl-methyl-ester als Trifluoracetat (1:2), MS: 489 (100, M+H), [cc]2D° = + 45.75 ° (Methanol, c = 0.4 %).
Beispiel 14.Q
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-4-[[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-acetoxymethyl]-piperidin1- carbonsāure-tert-butylester den (E)- oder (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(Aminohydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4yloxyacetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester; MS: 589 (100, M+H), [α]θ = + 58.6 °, (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2- methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und 4-(Hydroxymethyl)-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester in Pyridin in Gegenwart von DCC und pTSOH. MS: 556 (100, M+H), [a]2D° = + 63.3 °, (Methanol, c = 0.3%).
Beispiel 141
In Analogie zu Beispiel 78 erhālt man aus dem (E)- oder (Z)-(R)-4-[l-[4[4-(Amino-bydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin4-yloxyacetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester den (E) oder (Z) -(R)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-piperidin-4-yl-methyl-ester als Trifluoracetat (1:3), MS: 489 (100, M+H), [a]“ « + 41.5 0 (Methanol, c = 0.4 %).
Beispiel 113
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-2-pyridin-4-ylLV 11318
-81ethyl-ester den (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-2-pyridin-4-yl-ethylester, MS: 497 (100, M+H), [a]2D° = + 67 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)5 2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und 2-Pyridin-4-yletbanol in Pyridin in Gegenvvart von DCC und pTSOH.
Beisniel 143
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-(R)-l-phenyl1D ethyl-ester den (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-(R)-l-phenyl-ethyl-ester, Smp. 94 °C, [a]“ = + 111.6 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und (R)-1-Phenyl15 ethanol in Pyridin in Gegenwart von DCC und pTSOH; [a]“ = + 96.60 (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 144
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-(S)-l-phenyl20 ethyl-ester den (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2metbyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-(S)-l-phenyl-ethyl-ester, Smp. 127 °C, [a]“ = + 32.8 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und (S)-1-Phenyl25 ethanol in Pyridin in Gegenvvart von DCC und pTSOH; Smp. 98 °C, [α]θ° = + 33.8 ° (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 145
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-(S)-l-pyridin-430 yl-ethyl-ester den (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-(S)-l-pyridin-4-yl-ethylester, [a]“ = + 41 0 (Methanol, c = 0.5 %).
-82Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und (S)- l-(4-Pyridybethanol in Pyridin in Gegenvvart von DCC und pTSOH; Smp. 115 °C, [a]“ = +45.8 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 140
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-(R)-l-pyridin4-yl-ethyl-ester den (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyiimno-methyl)phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-(R)-l-pyridin4-yl-ethyl-ester, MS: 497 (100, M+H), [α]θ = + 96.8 0 (Methanol, c = 0.5%).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und (R)- l-(4-Pyridyl)ethanol in Pyridin in Gegenvvart von DCC und pTSOH; Smp. 115 °C, [α]2θ = +112.4 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 147
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-methyl-ester den (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-pbenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-methyl-ester, Smp. 147-149 °C, [α]θ = + 86 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial erhālt man aus der (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure und Methanol in Pyridin in Gegenvvart von DCC und pTSOH als (2:1)-Addukt mit Dicyclohexylhamstoff, Smp. 101 °C, [a]“ = + 76.2 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Bg-ispjgj 148
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-[4-(Aminoimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāuremethylester-acetat/iodid und Chlorameisensāuremethylester den (R)-[l-[4[4-(Imino-methoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-methylester, MS: 448 (100, M+H), [a]“ = +75.4 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
-83a. (R)-[l-[4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]essigsāure-methyl ester vvird mit Schvvefelvvasserstoff in Pyridin und Triethylamin in den (R)-[l-[2-Methyl-4-oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-methylester, Smp. 172-177 °C, ūbergefūbrt.
b. Durch Umsetzen mit Metbyliodid in Aceton und anschliessende Reaktion mit Ammoniumacetat und Essigsāure in Methanol erhālt man daraus das (R)-[l-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-methylester-acetaViodid.
īo Beispiel 149
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-[4-(Aminoimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāuremethylester-acetat/iodid und Chlorameisensāureethylester den (R)-[l-[4-[4(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]15 piperidin-4-yloxy]-essigsāure-methylester, MS: 462 (100, M+H), [α]θ = +66° (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 15Q
214 mg eines Gemisches von (R)-[l-[4-[4-[tert-Butoxycarbonylimino(isobutoxycarbonyl-tert-butoxycarbonyl-amino)-methyl]-phenyl]-2-methyl-420 oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3-ylmethyl-ester und (R)[l-[4-[4-[(Di-tert-butoxycarbonyl-amino)-isobutoxycarbonylimino-methyl]phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3ylmethyl-ester vverden in 1.2 ml Methylenchlorid und 1.2 ml Trifluoressigsāure 2 Std. bei 20 °C gerūhrt. Das Losungsmittel vvird im Vakuum eingedampft, der Rūckstand in Essigester gelost und nacheinander mit verdūnnter NaHCO3-Lčsung, Wasser und gesāttigter NaCl-Losung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhālt 151 mg (R)-[l-[4-[4-(Imino-isobutoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3-ylmethyl-ester als Schaum;
MS: 567 (100, M+H), [a]2D° = + 610 (Methanol, c = 0.2 %).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten werden:
a. (R)-[l-[4-[4-(Imino-isobutoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester vvird in Acetonitril in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin mit Di-tert-butyl-dicarbonat zu
-84einem Gemisch von (R)-[l-[4-[4-[tert-Butoxycarbonylimino-(isobutoxycarbonyl-tert-butoxycarbonyl-amino)-methyl]-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester und (R)-[l-[4-[4-[(Di-tertbutoxycarbonyl-amino)-isobutoxycarbonylimino-methyl]-phenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester umgesetzt.
b. Durch Verseifung mit LiOH in vvāsserigem THF erhālt man daraus ein Gemisch von (R)-[l-[4-[4-[tert-Butoxycarbonylimino-(isobutoxycarbonyltert-butoxycarbonyl-amino)-methyl]-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure und (R)-[l-[4-[4-[(Di-tert-butoxycarbonylamino)-isobutoxycarbonylimino-methyl]-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure.
c. Dieses vvird in Pyridin mit 3-Hydroxymethyl-pyridin, DCC und p-TsOH zu einem Gemisch von (R)-[l-[4-[4-[tert-Butoxycarbonylimino-(isobutoxycarbonyl-tert-butoxycarbonyl-amino)-methyl]-phenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3-ylmethyl-ester und (R)-[ 1 -[4[4-[(Di-tert-butoxycarbonyl-amino)-isobutoxycarbonylimino-methyl]-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3-ylmethylester umgesetzt.
Beispiel 151
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butyl-ester-acetat/iodid und Chlorameisensāure-methylester den (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4-(Imino-methoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester, MS: 631 (100, M+H), [α]“ = + 57.2 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten werden:
a. (RS)-3-[l-[(R)-4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4yloxy-acetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester vvird mit H2S in Pyridin und Triethylamin zum (RS)-3-[[l-[(R)-2-Methyl-4-oxo-4-(4thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-acetoxymethyl]-piperidinl-carbonsāure-tert-butylester umgesetzt; MS: 590 (100, M+H), [a]“ = +58.8° (Methanol, c = 0.5 %).
-85b. Durch Umsetzen mit Methyliodid in Aceton und anschliessende Reaktion mit Ammoniumacetat und Essigsāure in Methanol erhālt man daraus das (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert5 butylester-acetat/iodid .
Beispiel 152
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4yloxy]acetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester-acetat/iodid und Chlorameisensāure-ethylester den (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester, MS: 645 (100, M+K), [ctlo = + 56.2 0 (Methanol, c = 0.5 %).
Beispiel 153
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (R)-[l-[4-[4-(Aminoimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester-acetat/iodid und Chlorameisensāuremethylester den (R)-[l-[4-[4(Imino-methoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethyl-ester.
Beispiel 154
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem [4-[4-(4-Cyano-phenyl)4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester den (E)/(Z)-[4-[4-[4-(Aminohydroxyimino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāureethylester, Smp. 174-175 °C
Beispiel 155
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (RS)-[4-[4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester den (E)/(Z)(RS)-[4-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]phenoxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 166-167 °C.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
-86a. Aus [4-(l-Oxo-propyl)-phenoxy]-essigsāure-ethylester und Brom erhālt man in Essigsāure den (RS)-[4-(2-Brom-l-oxo-propyl)-phenoxy]-essigsāureethylester, Smp. 72-76 °C.
b. Dieser wird in Aceton in Gegenvvart von Natrium-bis-(trimethylsilyl)amid mit 3-(4-Cyano-phenyl)-3-oxo-propionsāure-tert.-butylester zum [4-[3tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-cyanobenzoyl)-2-methyl-propionyl]-phenoxy]essigsāure-ethylester (racemisches Diastereomerengemisch) umgesetzt; MS: 406 (1.7, M - COOC2H5).
c. In Ameisensāure erhālt man daraus den (RS)-[4-[4-(4-Cyano-phenyl)-2methyl-4-oxo-butyTyl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 117-123 °C.
Beispiel 156
365 mg [4-[4-(4-Cyano-phenyl)-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāureethylester vverden in 20 ml 0.1 N ethanolischer Hydroxylaminlosung 4 Tage bei 20 °C geruhrt. Das Reaktionsgemisch vvird im Vakuum eingeengt, mit Essigester verdunnt und mit Wasser und gesāttigter Kochsalzlosung gewaschen. Die EssigesterlSsung vvird ūber Na2SO4 getrocknet und im Vakuum einge-dampft. Chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2-Ethanol 98:2 gibt 111 mg [4-[(E)/(Z)-4-[(E)/(Z)-4-(Amino-hydroxyimino-methyl)phenyl]-l-hydroxyimino-4-oxo-butyl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 180-181 °C.
Beispiel 157 mg [4-[4-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxobutyryl]-phenoxyl-essigsāure und 1.7 ml Ameisensāure vverden sieben Stunden bei 20 °C geruhrt. Das Reaktionsgemisch vvird eingedampft, der Rūckstand in Wasser aufgenommen und vvieder eingedampft. Der feste Rūckstand vvird in Wasser suspendiert, mit Ammoniak auf pH 8 eingestellt, abgenutscht, mit Wasser gevvaschen und getrocknet. Man erhālt 50 mg [4[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāure, Smp. 284 °C.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a. [4-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-phenoxy]essigsāure-ethylester acetat (1:1) vverden in CH2CI2 und Wasser in Gegenvvart von Na2CO3 mit Di-tert-butyl-dicarbonat in den [4-[4-[4-(tertLV 11318
-87Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-phenoxy]essigsāure-ethylester umgevvandelt, Smp. 164 °C.
b. Durch Verseifung mit NaOH in EtOH erhālt man daraus die [4-[4-[4(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-phenoxy]essigsāure, Smp. 284 °C (Zers.).
PĢigpieĪ 15g
278 mg Hydroxylamin-hydrochlorid, 4 ml DMSO und 0.56 ml Triethylamin vverden 10 Min. bei 20 °C geruhrt. Nach Zugabe von 146 mg [4[4-(4-Cyano-phenyl)-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester vvird 3 Tage bei 20 °C geruhrt. Das Reaktionsgemisch vvird mit Essigester verdunnt, mit Wasser und Kochsalzlosung gevvaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2-EtOH 9:1 gibt 42 mg [4-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-l,4-bis-hydroxyiminobutyl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester (aile Oxime : E oder Z), Smp. 210 °C (Zers.).
B-gispid. 159
In Analogie zu Beispiel 116 erhālt man aus dem (RS)-[4-[2-(2-Acetoxyethyl)-4-(4-cyano-phenyl)-4-oxo-butyryl]-phenoxy-essigsāure-ethyl-ester den (E/Z)-(RS)-[4-[2-(2-Acetoxy-ethyl)-4-[4-(amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]4- oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethyl-ester als farbloses Harz, MS: 485 (100, M+H).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a. Aus 4-Hydroxy-l-(4-hydroxy-phenyl)-butan-l-on und Bromessigsāureethylester erhālt man in Aceton in Gegenvvart von K2CO3 den [4-(4-Hydroxybutyryl)-phenoxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 64-66 °C.
b. Mit Essigsāureanhydrid in Pyridin erhālt man daraus den [4-(4Acetoxy-butyryl)-phenoxy]-essigsāure-ethylester, Smp. 94-96 °C.
c. Dieser vvird mit Brom in Essigsāure zum [4-(4-Acetoxy-2-bromobutyryl)-phenoxy]-essigsāure-ethylester umgesetzt.
d. Letzterer vvird in Aceton in Gegenvvart von Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid mit 3-(4-Cyano-phenyl)-3-oxo-propionsāure-tert.-butylester zum
5- Acetoxy-2-(4-cyano-benzoyl)-3-(4-ethoxycarbonylmethoxy-benzoyl)-pentan-88sāure-tert-butylester (racemisches Diastereomerengemisch) umgesetzt, MS: 478 (0.2, M-C02Et).
e. Durch Ervvārmen in Ameisensāure auf 40 °C und anschliessende Chromatographie erhālt man daraus den (RS)-[4-[2-(2-Acetoxy-ethyl)-4-(4cyano-phenyl)-4-oxo-butyryl]-phenoxy-essigsāure-ethyl-ester, Smp. 102104°C.
Beispiel 16Q
425 mg (RS)-[4-[4-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester vverden 2.5 Stunden in 40 ml Essigsāure auf 40 °C ervvārmt. Das Reaktionsgemisch vvird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Aus Essigester-Aether erhālt man 239 mg (RS)-[4-[4-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]phenoxy]-essigsāure-ethylester als Acetat (1:1), Smp. 198 °C.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a. (RS)-[4-[4-(4-Cyano-phenyl)-2-methyl-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester vvird mit H2S in Pyridin und Triethylamin in den (RS)-[4-[2methyl-4-oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)-butyryl]-phenoxy]-essigsāureethylester, Smp. 112-113 °C, umgevvandelt.
b. Dieser vvird zunāchst mit Methyliodid in Aceton, anschliessend mit Ammoniumacetat und Essigsāure in Methanol und schliesslich mit Ditert.-butyl-dicarbonat in Methylenchlorid/Wasser/Na2C03 zum (RS)-[4-[4-[4(tert-Butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]phenoxy]-essigsāure-ethylester umgesetzt; MS: 497 (100, M+H).
Beispiel lgļ
In Analogie zu Beispiel 79 erhālt man aus dem (RS)-[4-[4-[4-(Aminoimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāureethylester und Chlorameisensāure-isobutylester den (RS)-[4-[4-[4-(Iminoisobutoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-butyryl]-phenoxy]essigsāure-ethylester als Harz. MS: 497 (100, M+H).
Beispiel 162
In Analogie zu Beispiel 160 erhālt man aus dem (RS)-[4-[2-(2-Acetoxyethyl)-4-[4-(tert.-butoxycarbonylaxnino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]LV 11318
-89phenoxy]-essigsāure-ethyl-ester den (RS)-[4-[2-(2-Acetoxy-ethyl)-4-[4-(aminoimino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethyl-ester als Acetāt (1:1), Smp. 183 °C.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt erhalten vverden:
a. Aus dem (RS)-[4-[2-(2-Acetoxy-ethyl)-4-(4-cyano-phenyl)-4-oxo-butyryl]phenoxy-essigsāure-ethyl-ester erhālt man mit H2S in Pyridin und Triethylamin den (RS)-[4-[2-(2-Acetoxy-ethyl)-4-oxo-4-(4-thiocarbamoyl-phenyl)butyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethyl-ester, MS: 508 (100, M+Na).
b. Dieser vvird zunāchst mit Methyliodid in Aceton, anschliessend mit Ammoniumacetat und Essigsāure in Methanol und schliesslich mit Ditert.-butyl-dicarbonat in Methylenchlorid/Wasser/Na2CO3 zum (RS)-[4-[2-(2Acetoxy-ethyl)-4-[4-(tert.-butoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxobutyryl]-phenoxy]-essigsāure-ethyl-ester umgesetzt, MS: 569 (100, M+H).
Beispiel 163
Eine Losung von 413 mg (Z)-(S)-[4-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester und 120 mg 4Methylmorpholin in 10 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 98 mg Triphosgen in 10 ml Dichlormethan versetzt und 2 h bei Raumtemperatur geruhrt. Die Reaktionslosung vvird mit Wasser gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Der Riickstand vvird in Ether suspendiert und abgenutscht. Man erhālt 50 mg (S)-[4-[2-[4-(5-Oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 440 (M+H)+.
Beispiel 164
Zu einer Suspension von 650 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat in 10 ml Dichlormethan und 10 ml gesāttigter NaHCŪ3-Losung gibt man eine Losung von 120 mg S-Ethyl-chlorothioformat in 2 ml Dichlormethan und riibrt anschliessend 47 h bei Raumtemperatur. Die vvāsserige Phase vvird mit Dichlormethan extrahiert, die Dicblormethanphasen mit Wasser gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) erhālt man 230 mg (S)-[4-[2[4-(Amino-ethylsulfanylcarbonylimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]phenoxy]-essigsāureethylester, [a]2D° = + 75,1 0 (c = 0,7, Chloroform).
-90Beispiel 165
Eine Lčsung von 190 mg (S)-4-[2-[4-[(Amino-(2-tert-butyl-dimethylsilanyloxy-ethoxycarbonylimino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]phenoxy-essigsāureethylester in 10 ml Tetrahydrofuran vvird bei -20 °C mit 0,3 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur geriihrt. Das Reaktionsgemisch vvird mit Essigester verdūnnt, mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel (Essigester/5 % Ethanol) ergibt 56 mg (S)-[4-[2-[4-[Amino-(2-hydroxy-ethoxycarbonylimino)-methyl]-benzoylamino]propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt vverden:
Zu einer Lčsung von 230 mg 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethanol und 101 mg 4-Methylmorpholin in 8 ml Dichlormethan vverden bei 0 °C 98 mg Triphosgen gelost in 4 ml Dichlormethan zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur geriihrt. Die Reaktionslčsung vvird anschliessend zu einer Suspension von 510 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat in 10 ml Dichlormethan und 10 ml gesāttigter Na2CO3-Lčsung zugegeben. Nach 10 min. Ruhren bei Raumtemperatur vverden die Phasen getrennt, die organische Phase mit Wasser gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) ergibt 200 mg (S)-[4-[2-[4[(Amino-(2-tert-butyl-dimethylsilanyloxy-ethoxycarbonylimino)-methyl]benzoylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, Rf = 0,73 (Essigester).
Beispiel 166
In Analogie zu Beispiel 165 a) erhālt man aus 511 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat und 104 mg 2-Acetoxyethanol nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:4) 75 mg (S)-[4-[2-[4-[(2-Acetoxyethoxycarbonylimino)-amino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxy]essigsāureethylester, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Beispiel 167
In Analogie zu Beispiel 165 a) erhālt man aus 511 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureLV 11318
-91ethylester-trifluoracetat und 118 mg Propionsāure-2-hydroxy-ethylester nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:4) 175 mg Propionsāure(S)-2-[[4-[2-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenyl]-imino-methylcarbamoyloxy]-ethylester, MS (ISP): 542 (M+H)+.
EeispigUgS
In Analogie zu Beispiel 165 a) erhālt man aus 511 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat und 132 mg Isobuttersāure-2-hydroxy-ethylester nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) 42 mg 2-Methylpropionsāure-(S)-2-[[4-[2-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxoethylcarbamoyl]-phenyl]-imino-methylcarbamoyloxy]-ethylester, MS (ISP): 556 (M+H)+.
Beispiel 169
In Analogie zu Beispiel 165 a) erhālt man aus 511 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat und 130 mg Methacrylsāure-2-hydroxy-ethylester nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:3) 160 mg 2Methyl-acrylsāure-(S)-2-[[4-[2-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2oxo-ethylcarbamoyl]-phenyl]-imino-methylcarbamoyloxy]-ethylester, MS (ISP): 554 (M+H)+.
Beispiel 170
In Analogie zu Beispiel 165 a) erhālt man aus 511 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat und 166 mg Benzoesāure-2-hydroxy-ethylester nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) 130 mg Benzoesāure(S)-2-[[4-[2-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenyl]-imino-methylcarbamoyloxy]-ethylester, MS (ISP): 590 (M+H)+.
ggigpigl 171
In Analogie zu Beispiel 165 a) erhālt man aus 511 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat und 224 mg 2-Acetoxybenzoesāure-2-hydroxyethylester nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:4)
-92210 mg 2-Acetoxybenzoesāure-(S)-2-[[4-[2-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenyl]-imino-methylcarbamoyloxy]ethylester, MS (ISP): 648 (M+H)+.
Beispiel 172
In Analogie zu Beispiel 165 a) erhālt man aus 511 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat und 103 mg Essigsāure-2-hydroxyethylamid nach Chromatographie an Kieselgel (Essigester) 54 mg (S)-[4-[2-[4-[(2-Acetylamino-ethoxycarbonylimino)-amino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]phenoxy]-essigsāureethylester , MS (ISP): 527 (M+H)+.
Beispiel 173
Eine Suspension von 263 mg (S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat, 217 mg Essigsāure-4-nitro-phenoxycarbonyloxymethylester und 165 ml 4-Methylmorpholin in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Tetrahydrofuran vvird 16 h bei Raumtemperatur geruhrt. Einengen des Reaktionsgemisches und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:4) ergibt 193 mg (S)-[4-[2-[4-(Acetoxymethoxycarbonylimino-amino-methyl)-benzoylamino]propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, [a]2D° = + 65,0 0 (c = 0,6, Chloroform).
Beispiel 174
In Analogie zu Beispiel 165 a) erhālt man aus 250 mg (S)-4-[2-[4(Amino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-trifluoracetat und 104 mg (S)-Milchsāureethylester nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) 160 mg (S)-2-[[4-[(S)-2-(4Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenyl]imino-methylcarbamoyloxy]-propionsāuremethylester, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Bsispiel 175
Analog zu Beispiel 31 erhālt man ausgehend von 380 mg l-(8-Cyano-5oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-4-ylace tyl )-piperidin-4-yloxyessigsāuremethylester nach Reaktion mit Ammoniumacetat, Einengen der Reaktionslosung und Fāllung des Produkts mit Ether 130 mg l-[8-(AminoLV 11318
-93imino-methyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-ylacetyl]piperidin-4-yloxyessigsāuremethylester-acetat, MS (ISP): 419 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Eine Lčsung von 1,63 g 4-Cyanosalicylsāure und 1,26 g N-Hydroxysuccinimid in 25 ml Dichlormethan und 25 ml Dimethylformamid vvird bei 0°C mit 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 16 h bei 0 °C geruhrt. Der Niederschlag vvird abgenutscht. Zu der Mutterlauge vverden 1,4 ml Triethylamin und 1,38 g N-(2-Hydroxyethyl)glycin-tert-butylester (EP 288256) zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur geruhrt. Einengen der Reaktionslčsung und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) ergibt 475 mg [(4-Cyano-2-hydroxy-benzoyl)-(2-hydroxy-ethyl)amino]-essigsāure-tert-butylester, MS (ISP): 321 (M+H)+.
b) Zu einer Lčsung von 464 mg [(4-Cyano-2-hydroxy-benzoyl)-(2-hydroxyethyl)-amino]-essigsāure-tert-butylester und 570 mg Triphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran vverden bei 0 °C 378 mg Diethylazodicarboxylat in ml Tetrahydrofuran zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur geruhrt. Einengen der Lčsung und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) ergibt 300 mg 8-Cyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzoxazepin-4-yl-essigsāure-tert-butylester, MS (El): 246 (M-56).
c) Die Abspaltung der Estergruppe an 300 mg der Vorstufe in 4 ml Dichlormethan und 2 ml Trifluoressigsāure erfolgt bei Raumtemperatur. Die Lčsung vvird eingeengt, der Rūckstand mit Ether abgenutscht, in 50 ml Dimethylformamid gelčst und mit 292 mg 4-Methylmorpholin 597 mg O-Benzotriazol-l-yl-N,N,N’,N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat und 330 mg 4-Piperidinoxyessigsāuremethylester hydrochlorid versetzt. Nach 16 h Rūhren bei Raumtemperatur vvird die Lčsung eingeengt, der Rūckstand in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit IM KHSO4-Lčsung und ges. NaCl-Lčsung gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Essigester) ergibt 400 mg l-(8-Cyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-ylacetyl)piperidin-4-yloxyessigsāuremethylester, MS (ISP): 402 (M+H)+.
Beispiel 170
A) Durch Behandlung von 350 mg (S)-[l-[2-(8-Cyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yl)-propionyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester mit Schvvefelvvasserstoff, Methyljodid und Ammoniumacetat
-94erhālt man nach Chromatographie an silyliertem Kieselgel RP18 163 mg (S)-[l-[2-[8-(Amino-imino-methyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin4-yl]-propionyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester-trifluoracetat, MS (ISP): 447 (M+H)+
B) Zu einer Suspension von 135 mg (S)-[l-[2-[8-(Amino-imino-methyl)-5oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yl]-propionyl]-piperidin-4-yloxy]essigsāureethylester-trifluoracetat in 3 ml Dicblormethan und 3 ml gesāttigter NaHCO3-Losung gibt man 29 mg Chlorameisensāureethylester und ruhrt anschliessend 5 min. bei Raumtemperatur. Die vvāsserige Phase vvird mit Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanphasen mit Wasser gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Essigester) erhālt man 86 mg (S)-[l-[2-[8-(Aminoethoxycarbonylimino-methyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yl]propionyl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 519 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Eine Losung von 1 g D-Milchsāure-tert-butylester und 0,95 ml Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 1,93 g Trifluormethansulfonsāureanhydrid versetzt, 1 h bei 0 °C geruhrt, nochmals mit 0,95 ml Triethylamin und mit 1,43 g 0-tert-Butyl-dimethylsilyl-aminoethanol versetzt. Nach 2 h Riihren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Riickstand an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) chromatographiert. Man erhālt 990 mg (S)-2-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)ethylamino]-propionsāure-tert-butylester, MS (EI): 246 (M-57).
b) In Analogie zu Beispiel 175 a) vverden 5 g 4-Cyanosalicylsāure mit 4,36 g der Vorstufe umgesetzt und der Eindampfruckstand an Kieselgel (Hexan/tert-Butylmethylether 2:1) chromatographiert. Man erhālt 1,19 g (S)2-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-(4-cyano-2-hydroxy-benzoyl)amino]-propionsāure-tert-butylester, MS (EI): 449 (M+H)+.
c) Eine Losung von 1,19 g der Vorstufe in 25 ml Ether vvird mit 2,7 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran) versetzt, 16 h bei Raumtemperatur geruhrt, mit IM HsPCU-Losung und ges. NaCl-Losung gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Essigester) ergibt 704 mg (S)-2-[(4-Cyano-2-hydroxy-benzoyl)-(2hydroxy-ethyl)-amino]-propionsāure-tert-butylester, MS (ISP): 335 (M+H)+.
-95d) Die Umsetzung von 669 mg der Vorstufe in Analogie zu Beispiel 175 b) ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) 345 mg (S)-2-(8-Cyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yb-propionsāure-tert-butylester, MS (El): 260 (M-56).
e) In Analogie zu Beispiel 175 c) vverden 340 mg der Vorstufe mit 243 mg 4-Piperidinoxyessigsāureethylester umgesetzt. Nach Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:3) erhālt man 365 mg (S)-[l-[2(8-Cyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yl)-propionyl]piperidin-4-yloxy]-essigsāureethylester,[a]2D = -18,8 0 (c = 0,6, Chloroform).
Beispiel 177
Die Reaktion von 80 mg (R,S)-4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-2-methoxybenzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester-hydrojodid mit 22 mg Chlorameisensāureethylester nach Beispiel 176 B) ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:3) 58 mg (R,S)-[4-[2-[4(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-2-methoxy-benzoylamino]-propionyl]phenoxy]-essigsāureethylester als farbloses 01, MS (ISP): 500 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Eine Losung von 1,92 g 4-Cyanosalicylsāure und 1,49 g N-Hydroxysuccinimid in 30 ml Dichlormethan und 30 ml Dimethylformamid vvird bei 0 °C mit 2,43 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und vvāhrend 16 h bei -14 °C bis 15 °C geruhrt. Der Niederschlag vvird abgenutscht und die den 4-Cyanosalicylsāure-hydroxysuccinimidester enthaltende Mutterlauge direkt in die nāchste Stufe eingesetzt.
b) Die Abspaltung der BOC-Gruppe an 4,1 g (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester (Beispiel 23 a) erfolgt mit 1,75 ml Trimethylsilyljodid bei 0 °C in 40 ml Dichlormethan. Nach Zugabe von 8 ml 4N HCI in Dioxan vvird die Reaktionslosung eingeengt, der Rūckstand in 40 ml Tetrahydrofuran gelost und zusammen mit 2,6 ml 4-Methylmorpbolin zu der in der Vorstufe erhaltenen, den 4-Cyanosalicylsāurehydroxysuccinimidester enthaltenden Mutterlauge zugegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur vvird das Gemisch eingeengt und der Rūckstand an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester 3:1). Man erhālt 2,98 g (S)[4-[2-(4-Cyano-2-hydroxy-benzoylamino)-propionyl]-pbenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 397 (M+H)+.
-96c) Die Alkylierung von 792 mg der Vorstufe mit 0,19 ml Methyljodid in Gegenvvart von 830 mg Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid vvāhrend 2 h bei Raumtemperatur ergibt nach Einengen der Losung und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 3:1)
580 mg (R,S)-[4-[2-(4-Cyano-2-methoxy-benzoylamino)-propionyl]-phenoxy]essigsāureethylester, MS (ISP): 411 (M+H)+.
d) In Analogie zu Beispiel 31 vverden 290 mg der Vorstufe mit Schvvefelvvasserstoff, Methyljodid und Ammoniumacetat umgesetzt, die Reaktionslčsung auf die Hālfte eingeengt und das Produkt durch Zugabe von Ether gefāllt. Man erhālt 183 mg (R,S)-[4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)-2-methoxybenzoylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester-hydrojodid, MS (ISP): 428 (M+H)+.
Beispiel 178
Die Reaktion von 1,4 g (R,S)-[4-[2-(4-Cyano-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenoxy]-essigsāureethylester mit Schvvefelvvasserstoff, Methyljodid und Ammoniumacetat in Analogie zu Beispiel 31 ergibt nach Chromatographie des Eindampfriickstands an silyliertem Kieselgel RP18 (Wasser/ Tetrahydrofuran-Gradient) 410 mg (R,S)-[4-[2-[4-(Amino-imino-methyl)phenyl]-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenoxy]-essigsāureethylesterhydrojodid, MS (ISP): 398 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Eine Lčsung von 10,92 g 4-Brombenzonitril in 80 ml Tetrahydrofuran vvird bei -78 °C zu 37,5 ml 1,6N n-Butyllithium zugetropft. Die entstandene Suspension vvird 30 min. bei -78 °C geriihrt, bei derselben Temperatur zu 4,65 g (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-N-methoxy-N-methyl-propionamid in 80 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 1 h bei -78 °C geriihrt. Die rotē Reaktionslosung vvird zu IM H3PO4 gegossen. Extraktion mit Ether, Waschen der organischen Phasen mit ges. NaCl-Losung, Trocknen und Einengen der Lčsung ergibt einen Rūckstand, der nach Chromatographie an Kieselgel zu 3,68 g (S)-2-(4-Cyano-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbaminsāure-tert-butylester fiihrt, [a]“ = - 5,7 0 (c = 1, Chloroform).
b) Die Spaltung der BOC-Gruppe an 1,92 g der Vorstufe erfolgt analog Beispiel 177 b). Das entstandene Amin hydrochlorid vvird bei 0 °C zu 1,89 g 4-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy-benzoylchlorid in 20 ml Pyridin zugegeben und 16 h bei Raumtemperatur geriihrt. Einengen der Lčsung und ChromaLV 11318
-97tographie des Ruckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) ergibt 1,84 g (S)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-N-[2-(4-cyano-phenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-benzamid,[a]^’ = + 45,9 0 (c = 0,7, Chloroform).
c) Entschutzen von 1,81 g der Vorstufe ergibt 1,4 g (R,S)-N-[2-(4-Cyanophenyl)-l-methyl-2-oxo-ethyl-4-hydroxy-benzamid, MS (ISP): 293 (M-H)+.
d) Die Alkylierung von 1,4 g der Vorstufe mit 0,65 ml Bromessigsāureethylester in Gegenvvart von K2CO3 in Dimethylformamid vvāhrend 2 h bei Raumtemperatur ergibt nach Entfernen des Losungsmittels und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) 1,23 g (R,S)-[4-[2-(4-Cyanophenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 381 (M+H)+.
Beispiel 179
Eine Lčsung von 50 mg (R,S)-[4-[2-[4-[Amino-(tert-butyl-dimetbylsilanyloxyimino)-methyl]-phenyl]-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenoxy]essigsāureethylester in 1 ml Ether wird mit 0,1 ml Tetrabutylammoniumfluorid (IM in Tetrahydrofuran) 1 h bei 0 °C geruhrt, eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester 1:2). Man erhālt 11 mg (R,S)-[4-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-l-methyl2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 414 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
In Analogie zu Beispiel 31 vverden 0.6 g (R,S)-[4-[2-(4-Cyano-phenyl)-lmethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenoxy]-essigsāureethylester mit Schvvefelvvasserstoff und Methyljodid umgesetzt. Es vverden 147 mg O-tertButyl-dimethyl-silyl-hydroxylamin mit dem entstandenen Methylthioimin in 6 ml Tetrahydrofuran 2 h bei Raumtemperatur geruhrt. Chromatographie des Riickstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 3:2) fūhrt zu 50 mg (R,S)-[4[2-[4-[Amino-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxyimino)-methyl]-phenyl]-lmethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 414 (M-113).
BgiSpiĢļ 18Q
Aus 743 mg (S)-4-(2-Piperidin-4-yloxyacetylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester-hydrochlorid in 20 ml Ethanol und 20 ml Acrylnitril
-98erhālt man nach 5 Tagen bei 80 °C nach Chromatographie des Eindampfruckstands an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 5%) 250 mg (S)-[4-[2-[l-(2Cyano-ethyl)-piperidin-4-yloxyacetylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 446 (M+H)+.
Eine Ldsung von 250 mg (S)-[4-[2-[l-(2-Cyano-ethyl)-piperidin-4yloxyacetylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester in 10 ml Dichlormethan vvird bei 0 °C mit 128 mg meta-Chlorperbenzoesāure versetzt und 1 h bei 0 °C gerūhrt. Die Reaktionsldsung vvird mit ges. NaHCC>3Ldsung und ges. NaCl-Ldsung gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel ergibt 140 mg (S)-[4-[2-(lHydroxy-piperidin-4-yloxyacetylamino)-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 409 (M+H)+.
Beispiel 181
Eine Ldsung von 285 mg (S)-4-(2-Piperidin-4-yloxyacetylaminopropionyl)-phenoxyessigsāureethylester, 0,11 ml 4-Methylmorpholin und 217 mg Essigsāure-4-nitro-phenoxycarbonyloxymethylester vvird 5 h bei Raumtemperatur geriihrt, eingeengt und der Rūckstand an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) chromatographiert. Man erhālt 205 mg (S)-4-[2-(4Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoylmethoxy]piperidin-l-carbonsāure-acetoxymethylester, [a]“ = + 23.7 0 (c = 0,35, Chloroform).
Beispiel 182
Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe an 3,45 g (S)-4-[l-tert-Butoxymethyl-2-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoylmethoxy]piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester in 60 ml Dichlormethan und 30 ml Trifluoressigsāure ergibt nach Einengen des Ldsungsmittels und Chromatographie des Rūckstands an silyliertem Kieselgel RP18 (Wasser/Tetrahydrofuran-Gradient) 1,9 g (S)-[4-[3-Hydroxy-2-(2-piperidin-4-yloxyacetylamino)-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester-trifluoracetat, MS (ISP): 409 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) In Analogie zu Beispiel 177 b) vvird an 3,5 g (S)-4-[3-tert-Butoxy-2-tertbutoxycarbonylamino-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester (Beispiel 7 d) die BOC-Gruppe gespalten und das entstandene Amin mit 2,57 g 1-tertLV 11318
-99Butoxycarbonylpiperidin-4-yl-oxyessigsāure in Gegenvrart von 2,95 g TPTU und 1,82 ml 4-Methylmorpholin in 60 ml Dichlormethan 16 h bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Entfemen des Losungsmittels und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) erhālt man 3,5 g (S)-4-[l-tert-Butoxymethyl-2-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-2-oxoethylcarbamoylmethoxy]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester als gelbes 01, MS (ISP): 565 (M+H)+.
Beispiel 183
Analog Beispiel 181 vrerden 480 mg (S)-[4-[3-Hydroxy-2-(2-piperidin-4yloxy-acetylamino)-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester mit 367 mg Essigsāure-4-nitro-phenoxycarbonyloxymethylester umgesetzt und der Rūckstand an Kieselgel (Essigester) chromatographiert. Man erhālt 161 mg (S)-[4-[2-[(l-Acetoxymethoxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-acetylamino]-3hydroxy-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester als farbloses 01, MS (ISP): 525 (M+H)+.
Beispiel 184
Eine LSsung von 800 mg (S)-4-[[2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-lmethyl-2-oxo-ethyl]-methyl-carbamoylmethoxyl-piperidin-l-carbonsāuretert-butylester in 10 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsāure vrird 1 h bei Raumtemperatur geruhrt und eingeengt. Chromatographie des Rūckstands an silyliertem Kieselgel RP18 (Wasser/TetrahydrofuranGradient) ergibt 509 mg (S)-4-[2-[Methyl-(piperidin-4-yloxy-acetyl)-amino]propionyl]-pbenoxy]-essigsāureethylester-trifluoracetat, MS (ISP): 407 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vrie folgt hergestellt werden:
a) Die Kupplung von 5 g (S)-N-tert-Butoxycarbonyl-N-methyl-2-aminopropionsāure mit 2.88 g N,0-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid in 100 ml Dichlormethan in Gegenvrart von 8,77 g TPTU und 5,96 ml 4-Methylmorpholin ergibt nach 16 h Ruhren bei Raumtemperatur, Eingengen der Reaktionslosung und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:1) 4,43 g (S)-[l-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-ethyl]methylcarbaminsāure-tert-butylester,[a]2D° = - 62,3 0 (c = 1, Chloroform).
b) Nach der Umsetzung von 4,1 g der Vorstufe mit p-Brom-tert-butyldimethylsilylphenol analog Beispiel 3 a) und Chromatographie des
-100Ruckstands an Kieselgel (Hexan/ Essigester 95:5) erhālt man 2,82 g (S>[2-(4tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-l-methyl-2-oxo-ethyI]-methylcarbaminsāure-tert-butylester als farbloses 01, [a]“ = - 127,0 0 (c = 0,5, Chloroform).
c) Entschutzen von 2,2 g der Vorstufe analog Beispiel 3 b) ergibt 1,41 g (S)[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethyl]-methylcarbaminsāure-tertbutylester,[a]D = - 179,4 0 (c = 0,7, Chloroform).
d) Die Alkylierung von 615 mg der Vorstufe analog Beispiel 3 c) und Chromatographie des Eindampfruckstands an Kieselgel (Hexan/ Essigester 3:1) ergibt 674 mg (S)-[4-[2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-propionyl]phenoxy]-essigsāureethylester, [α]™ = - 135,0 0 (c = 0,5, Chloroform).
e) Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe an 810 mg der Vorstufe erfolgt analog Beispiel 177 b) bei -78 °C. Das entstandene Amin vvird mit 498 mg l-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl-oxyessigsāure in Gegenvvart von 570 mg TPTU und 0,39 ml 4-Methylmorpholin in 30 ml Dichlormethan 20 h bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Entfernen des Losungsmittels und Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel erhālt man 890 mg (S)-4-[[2(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethyl]-methyl-carbamoylmethoxy]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester als farbloses 01, MS (ISP): 507 (M+H)+.
Beispiel 185
Eine Losung von 850 mg (S)-4-[2-[2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-lmethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-ethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester in 5 ml Dichlormethan und 2,5 ml Trifluoressigsāure vvird 1 h bei Raumtemperatur geruhrt und eingeengt. Man erhālt 760 mg (S)-[4-[2-(3-Piperidin4-yl-propionylamino)-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester-trifluoracetat als farbloses 01, MS (ISP): 391 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe an 740 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester erfolgt analog zu Beispiel 177 b). Das entstandene Amin vvird mit 500 mg l-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl-propionsāure in Gegenvvart von 570 mg TPTU und 0,46 ml 4-Methylmorpholin in 10 ml Dichlormethan 16 h bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Entfernen des Losungsmittels und ChromatoLV 11318
-101graphie des Ruckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 2:3) erhālt man 890 mg (S)-4-[2-[2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-ethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester als gelbes 01, MS (ISP): 491 (M+H)*.
geisptel 186
Ausgehend von 300 mg (S)-[4-[2-(3-Piperidin-4-yl-propionylamino)propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester-trifluoracetat erhālt man analog Beispiel 181 nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) 140 mg (S)-4-[2-[3-(l-Acetoxymethoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-propionylamino]propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester, MS (ISP): 507 (M+H)*.
Beispiel 187
Eine Losung von 100 mg (R)-3-[(S)-l-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-benzoyl)ethylcarbamoylmethoxy]-pyrrolidin-l-carbonsāure-tert-butylester in 2 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsāure vvird 2 h bei Raumtemperatur geruhrt, eingeengt und der Ruckstand an silyliertem Kieselgel RP18 (WasseriTetrahydrofuran-Gradient) chromatographiert. Man erhālt 70 mg [4-[(S)-2-[(R)-2-Pyrrolidin-3-yloxy-acetylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāureethylester-trifluoracetat, MS (ISP): 379 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Phasentransferreaktion von 4,1 g (R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-lcarbonsāure-tert-butylester mit 3,85 ml Bromessigsāure-tert-butylester in 50 ml Toluol und 50 ml 50% NaOH in Gegenvvart von 500 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat ist nach 1 h beendet. Waschen der organischen Phase mit ges. NaCl-L8sung, Trocknen und Einengen ergibt einen Ruckstand, der nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/ Essigester 3:1) zu 4,98 g (R)-3-tert-Butoxycarbonylmethoxy-pyrrolidin-l-carbonsāure-tertbutylester fuhrt, MS (ISP): 302 (M+H)+.
b) Eine Losung von 4,95 g der Vorstufe in 50 ml Dichlormethan und 25 ml Trifluoressigsāure vvird 3 h bei Raumtemperatur geruhrt und eingeengt. Der Ruckstand wird in 40 ml Dioxan und 40 ml IN NaOH gelost, bei Raumtemperatur mit 4,3 g Di-tert-butyldicarbonat in 40 ml Dioxan versetzt und 1,5 h geruhrt. Das Reaktionsgemisch vvird mit Ether verdiinnt, die organische Phase mit IN NaOH gevvaschen und die vvāsserige Phase mit 3N HCl angesāuert. Extraktion der vvāsserigen Phase mit Ether, Waschen,
-102Trocknen und Einengen der Etherphase ergibt 0,72 g (R)-3-Carboxymethoxypyrrolidin-l-carbonsāure-tert-butylester. Davon werden 360 mg mit nach Beispiel 177 b) entschūtztem (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)phenoxyessigsāureethylester in 15 ml Dichlormethan in Gegenvvart von 446 mg TPTU und 0,33 ml 4-Methylmorpholin umgesetzt. Einengen der Reaktionslčsung und Chromatographie des Ruckstands ergibt 100 mg (R)-3[(S)-l-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-benzoyl)-ethylcarbamoylmethoxy]pyrrolidin-l-carbonsāure-tert-butylester, MS (ISP): 479 (M+H)+.
Beispiel 188
Eine Losung von 290 mg (S)-6-[2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-lmethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-l12,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbonsāuretert-butylester in 4 ml Dichlormethan und 2 ml Trifluoressigsāure vvird 1 h bei Raumtemperatur geruhrt, eingeengt und der Ruckstand an silyliertem Kieselgel RP18 (Wasser/Tetrahydrofuran-Gradient) chromatographiert. Man erhālt 174 mg (S)-[4-[2-(l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-ylcarbonylamino )-propionyl]-phenoxy]-essigesāureethylester-trifluoracetat,[α]β° = +51,7 0 (c = 0,6, DMSO).
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Zu einer Losung von 1,46 g 6-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrobromid in 10 ml Dioxan und 2 ml IN NaOH vverden bei 0 °C gleichzeitig 1,38 g Di-tert-butyldicarbonat in 10 ml Dioxan und 10 ml IN NaOH zugegeben. Nach 3 h Rūhren bei Raumtemperatur vvird das Reaktionsgemisch mit IN HCI auf pH 5 gestellt, mit Ether extrahiert, die Etberpbasen mit ges. NaCl-Lūsung gevvaschen, getrocknet und eigeengt. Chromatographie des Rūckstands an Kieselgel ergibt 1,07 g 6-Hydroxyl,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbonsāure-tert-butylester, MS (EI): 192 (M57).
b) Bei -15 °C vvird eine Losung von 918 mg der Vorstufe in 10 ml Dichlormethan mit 1,2 ml Triethylamin und anschliessend mit 0,7 ml Trifluormethansulfonsāureanhydrid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerūhrt. Der Niederschlag vvird abgenutscht, das Filtrat eingeengt und der Rūckstand an Kieselgel (Hexan/Essigester 7:1) chromatographiert. Man erhālt 1,02 g 6-Trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2carbonsāure-tert-butylester, MS (EI): 324 (M-57).
-103c) Von der Vorstufe vverden 950 mg mit CO in Gegenvvart von 17 mg Palladiumacetat, 32 mg l,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan und 0,4 ml Triethylamin in 4 ml DMSO und 2,6 ml Methanol vvāhrend 2 h bei 80 °C umgesetzt. Die Reaktionslosung vvird mit ges. NaCl-Losung verdunnt, mit Ether extrahiert, die Etherphasen mit ges. NaCl-Losung gevvaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel ergibt 443 mg l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2,6-dicarbonsāure-2-tertbutylester-6-methylester, MS (ISP): 292 (M+H)+.
d) Die Verseifung von 387 mg der Vorstufe mit 213 mg NaOH in 9 ml Methanol und 1 ml Wasser erfolgt vvāhrend 6 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsldsung vvird konzentriert, mit Wasser verdunnt. Die vvāsserige Phase vvird mit Ether extrahiert, mit IN HCI auf pH 5 gestellt und der Niederschlag abgenutscht. Nach dem Waschen der Kristalle mit Wasser und Trocknen erhālt man 274 mg l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-2,6dicarbonsāure-2-tert-butylester, MS (El): 220 (M-57).
e) Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe an 313 mg (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāureethylester analog Beispiel 177b) ergibt das Amin. Dieses vvird mit 247 mg der Vorstufe, 264 mg TPTU und 0,20 ml 4-Methylmorpholin in 10 ml Dichlormethan vvāhrend 48 h bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Chromatographie des Eindampfrūckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) erhālt man 444 mg (S)-6-[2-(4Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-l, 2,3,4tetrahydro-isochinolin-2-carbonsāure-tert-butylester, [a]2D° = + 51,3 0 (c = 0,4, Chloroform).
Beispiel 189
Eine Losung von 106 mg l-[8-(Amino-imino-methyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-ylacetyl]-piperidin-4-yloxyessigsāuremethylesteracetat (Beispiel 175) und 18 mg Lithiumhydroxyd in 5 ml Methanol und 0,5 ml Wasser vvird 16 h bei Raumtemperatur geruhrt, mit IN HCI auf pH 3 gestellt und eingeengt. Chromatographie des Ruckstands an silyliertem Kieselgel RP18 (Wasser/Tetrahydrofuran-Gradient) ergibt 60 mg l-[8(Amino-imino-methyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-ylacetyl]piperidin-4-yloxyessigsāure als vveisse Kristalle, MS (ISP): 405 (M+H)+.
-104Beispiel 190
Eine Losung von 200 mg (R)-3-[(S)-l-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxybenzoyl)-ethylcarbamoylmethoxy]-pyrrolidin-l-carbonsāure-tert-butylester in 2 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsāure wird 4 h bei Raumtemperatur geruhrt, eingeengt und der Ruckstand an silyliertem Kieselgel RP18 (Wasser/Tetrahydrofuran-Gradient) chromatographiert. Man erhālt 113 mg [4-[(S)-2-[(R)-2-Pyrrolidin-3-yloxy-acetylamino]-propionyl]-phenoxy]essigsāure-trifluoracetat, MS (ISP): 351 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
Die Kupplung von 360 mg (R)-3-Carboxymethoxy-pyrrolidin-l-carbonsāure-tert-butylester (Beispiel 187 b) mit 569 mg nach Beispiel 177 b) entschutztem (S)-4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propionyl)-phenoxyessigsāure-tert-butylester in 15 ml Dichlormethan in Gegenvvart von 446 mg TPTU und 0,33 ml 4-Methylmorpholin ergibt nach Einengen der Reaktionslosung und Chromatographie des Ruckstands an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:3) 200 mg (R)-3-[(S)-l-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxybenzoyl)-ethylcarbamoylmethoxy]-pyrrolidin-l-carbonsāure-tert-butylester, MS (ISP): 507 (M+H)+.
Beispiel 181
In Analogie zu Beispiel 185 vverden 231 mg (S)-4-[[2-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethyl]-methyl-carbamoylmethoxy]piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester entschūtzt und an silyliertem Kieselgel RP18 (Wasser/Tetrahydrofuran-Gradient) chromatographiert. Man erhālt 113 mg (S)-4-[2-[Methyl-(piperidin-4-yloxy-acetyl)-amino]-propionyl]phenoxy]-essigsāure-trifluoracetat, MS (ISP): 379 (M+H)+.
Das Ausgangsmaterial kann vvie folgt hergestellt vverden:
a) Die Alkylierung von 723 mg (S)-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-methylcarbaminsāure-tert-butylester analog Beispiel 3 c) und Chromatographie des Eindampfriickstands an Kieselgel (Hexan/ Essigester 5:1) ergibt 990 mg (S)-[4-[2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-propionyl]phenoxy]-essigsāure-tert-butylester, [a]“ = -124,5 ° (c = 0,4, Chloroform).
b) Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe an 394 mg der Vorstufe erfolgt analog Beispiel 177 b) bei -78 °C. Das entstandene Amin vvird mit 311 mg
LV 113Ī8
-105l-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl-oxyessigsāure in Gegenwart von 356 mg TPTU und 222 mg 4-Methylmorpholin in 45 ml Dichlormethan 20 h bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Entfemen des Lčsungsmittels und Chromatographie des Riickstands an Kieselgel (tert-Butylmethylether/ Hexan 4:1) erhālt man 179 mg (S)-4-[[2-(4-tert-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-l-methyl-2-oxo-ethyl]-methyl-carbamoylmethoxy]-piperidin-lcarbonsāure-tert-butylester als bellgelbes 01, [a]“ = -120,7° (c = 0,3, Chloroform).
Beispiel A
Eine Verbindung der Formel I kann man in an sich bekannter Weise als Wirkstoff zur Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung verwenden:
| prp-Iabktte | |
| Wirkstoff | 200 mg |
| mikrokristalline Cellulose | 155 mg |
| Maisstārke | 25 mg |
| Talk | 25 mg |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 20 me 425 mg |
Beispiel B
Eine Verbindung der Formel I kann man in an sich bekannter Weise als Wirkstoff zur Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung verwenden:
| pro-Kapsel | |
| Wirkstoff | 100,0 mg |
| Maisstārke | 20,0 mg |
| Milchzucker | 95,0 mg |
| Talk | 4,5 mg |
| Magnesiumstearat | 0.5 mg 220,0 mg |
Claims (22)
1. Essigsāurederivate der Formel
Y'Q^T worin
5 L eine Gruppe der Formeln L1 bis L5:
L2
L3
L5
10 wobei eine in der Gruppe L und/oder zvvischen den Gruppen L und M enthaltene nicht amidartig gebundene Carbonylgruppe auch als Oxim vorliegen kann,
A eine Gruppe der Formeln A1 bis A4:
A1 \\ //
X—Y
-107-
E1 und Ε2 Η, nieder-Alkyl, OH, nieder-Alkoxy, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, P(O)(O-nieder-Alkyl)2, CCOJOR1,
5 OCCOļR1, OCCOjOR1 oder C(O)SR1, vvobei zumindest eins von
E1 und Ε2 H ist oder
E1 und E2 zusammen mit den N-Atomen, an die sie gebunden sind, eine (5,5-Dimethyl- oder 5-Oxo)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3ylgruppe sind,
10 R1 nieder-Alkoxy-niederalkyl, nieder-Alkyl, durch OH, COOH, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoyloxy, nieder-Alkenoyloxy, durch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy oder durch nieder-Alkyl-CONH substituiertes nieder-Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertes und gegebenenfalls uber nieder15 Alkylen gebundenes Phenyl, oder gegebenenfalls durch 0 unterbrochenes Cycloalkyl, eins von X und Y CH und das andere CH, C-nieder-Alkyl, C-niederAlkoxy oder N,
D eine Gruppe (CH2)S oder (CH2)tO,
20 s 1 bis 4, m und n 0 bis 5 und t 0 bis 3, jedoch m + η 1 bis 5 und jedes von m + t und n + t mindestens 1, p und q 0 bis 5, jedoch p + q 2 bis 5,
25 Wx CH2, nieder Alkyl-CH, nieder-Alkyl-OC(O)CH, NH, niederAlkyl-N oder nieder-Alkoxy-niederalkyl-N,
W2 O, NH, Acyl-N oder nieder Alkyl-OC(O)-N,
-108G H oder die charakterisierende Gruppe einer a-Aminocarbonsāure,
M iiber das Ν-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen oder gegebenenfalls durch nieder-Alkyl, niederAlkoxy, OCH2COOH oder OCH2COO-nieder-Alkyl substituiertes 1,4-Phenylen,
Q O, CH2, NH, Acyl-N oder nieder-Alkyl OC(O)N ist,
Τ ΝΉ2, NH-nieder-alkyl, NH-nieder-Alkyl (COOH oder COOniederalkyl), durch nieder-Alkoxy, COOH, COO-nieder-Alkyl, nieder-Alkyl-COO oder nieder-Alkyl-OCOO substituiertes nieder-Alkyloxy oder nieder-Alkenyloxy oder eine Gruppe OT',
Τ' H, nieder-Alkyl, gegebenenfalls ūber nieder-Alkylen gebundenes Phenyl oder Pyridyl oder gegebenenfalls ūber nieder-Alkylen gebundenes und gegebenenfalls durch 0, NH oder NCOO-nieder-Alkyl unterbrochenes Cycloalkyl ist, mit den Massgaben, dass
a) Τ' von H, nieder-Alkyl und Phenyl-niederalkyl verschieden ist, fails
L eine Gruppe der Formel
A eine Gruppe der Formel eins von E1 und E2 Wasserstoff und das andere Wasserstoff, tertButoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, eins von X und Y CH und das andere CH oder N und
W1 NH, nieder-Alkyl-N oder nieder-Alkoxy-niederalkyl-N ist,
G die obige Bedeutung hat,
-109M uber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, und
Q O ist und dass
b) Τ' von H, nieder-Alkyl, Phenyl und Phenyl-niederalkyl,
5 verschieden ist, fails
L eine Gruppe der Formel L11, L^1 oder L41:
R° i
L11
L31
L41
A1
4 H
A eine Gruppe der Formel A1 e’-n 7 f \\ //
Ε — N χ—γ
10 eins von E1 und E2 Wasserstoff und das andere Wasserstoff, tertButoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, eins von X und Y CH und das andere CH, C-nieder-Alkyl, C-niederAlkoxy oder N,
R° und G° H oder nieder-Alkyl,
15 W4 C=O oder C=NOH,
M gegebenenfalls durch nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy,
OCH2COOH oder OCH2COO-nieder-Alkyl substituiertes 1,4 Phenylen und
Q O, CH2 oder NH ist,
-110sowie Hydrate oder Solvate und physiologisch verwendbare Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, vvorin L eine Gruppe der Formel Αγννγχ Ll
O G
A eine Gruppe Α1, A2 oder A30:
A30 eins von E1 und Ε2 H und das andere H, nieder-Alkyl, OH, nieder-Alkoxy, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, PO(O-niederAlkyl)2, C(O)OR1 oder OCCOOR1,
10 R1 nieder-Alkoxy-niederalkyl, nieder-Alkyl, durch OH, COOH oder nieder-Alkanoyloxy substituiertes nieder-Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertes und gegebenenfalls ūber niederAlkylen gebundenes Phenyl, oder gegebenenfalls durch O unterbrochenes Cycloalkyl,
15 eins von X und Y CH und das andere CH oder N, m und n 0 bis 5 und 10 bis 3, jedoch m + η 1 bis 5 und jedes von m + t und n + t mindestens 1,
W* CH2, nieder-Alkyl-OCOCH, NH, nieder-Alkyl-N oder niederAlkoxy-niederalkyl-N,
20 G H oder die charakterisierende Gruppe einer a-Aminocarbonsāure,
M die gleiche Bedeutung vvie im Anspruch 1 hat,
-111-
E1 und Ε2 Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl sind, X, Y, G und Q die obige Bedeutung haben,
E1 und E2 Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl sind, X, Y und Q die obige Bedeutung haben,
-112R° und G° H oder nieder-Alkyl und
M gegebenenfalls durch nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy,
OCH2COOH oder OCH2COO-nieder-Alkyl substituiertes 1,4Phenylen ist, und physiologisch verwendbare Salze davon.
3. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, worin L eine Gruppe L1, in der A eine Gruppe A1 ist, nāmlich der Formel
I-A vvorin Ε1, Ε2, X, Y, W!, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung vvie in Anspruch 1 haben.
4. Essigsāurederivate nach Anspruch 1 oder 3, vvorin eins von E1 und Ε2 H und das andere H, OH, C(O)ORl oder OC(O)OR* ist.
5. Essigsāurederivate nach Anspruch 4, vvorin R1 nieder-Alkyl, vvie Aethyl, Butyl oder Isobutyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl, wie Methoxyāthyl, durch Benzoyloxy oder nieder-Alkanoyloxy substituiertes nieder-Alkyl, vvie Benzoyloxymethyl, Acetoxymethyl, Acetoxyāthyl oder Pivaloyloxymethyl, oder Phenyl ist.
6. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, 3, 4 oder 5, vvorin eins von X und Y CH und das andere CH oder N und/oder vvorin W1 NH oder CH2 und/oder vvorin Q O oder CH2 ist.
7. Essigsāurederivate nach einem der Ansprūche 1 und 3-6, vvorin G H, nieder-Alkyl, vvie Methyl oder Aethyl, oder nieder-Alkoxycarbonylaminoniederalkyl, vvie Aethoxycarbonylaminopropyl ist.
8. Essigsāurederivate nach einem der Ansprūche 1 und 3-7, vvorin M iiber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, 1,4Phenylen oder durch OCH2COO-nieder-Alkyl, vvie Methoxycarbonylmethoxy, substituiertes 1,4-Phenylen ist.
9. Essigsāurederivate nach einem der Ansprūche 1 und 3-8, vvorin T nieder-Alkoxy, vvie Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy oder Hexyloxy, nieder-Alkoxy-niederalkoxy, vvie Methoxyāthoxy, durch
-113COO-nieder-Alkyl substituiertes nieder-Alkenyloxy, wie 2-Isobutoxycarbonyl-2-pentenyloxy, durch nieder-Alkyl-COO substituiertes niederAlkoxy, vvie Pivaloyloxymethoxy, durch nieder-Alkyl-OCOO substituiertes nieder-Alkoxy, vvie l-Isopropoxycarbonyloxy-āthoxy, gegebenenfalls durch 0 unterbrochenes Cycloalkyloxy, vvie Tetrahydropyranyloxy, uber niederAlkylenoxy gebundenes Pyridyl, vvie 3- oder 4-Pyridylmethoxy, oder ūber nieder-Alkylenoxy gebundenes und gegebenenfalls durch NCOO-niederAlkyl unterbrochenes Cycloalkyl, vvie l-tert-Butoxycarbonyl-3 oder 4piperidylmethoxy.
10. Essigsāurederivate nach einem der Ansprūche 1-9 aus der Gruppe der folgenden:
(S)-4-[2-[4-[Imino-2-(methoxy-ethoxycarbonylamino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[Amino-hydroxyimino-methyl]-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, (S)-4-[2-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-tetrahydropyran-4-yl-ester, (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[Amino-ethoxycarbonyloximino-methyl]-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, (S)-4-[2-[4-(Imino-phenoxycarbonylamino-methyl)-benzoylamino]propionyl]-phenoxyessigsāureethylester, (S)-4-[2-[4-[Imino-(2-methoxy-ethoxy-carbonylamino)-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxyessigsāure-2-methoxy-ethylester, (Z)-(S)-4-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]phenoxyessigsāureethylester, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-ethoxycarbonylimino-methyl)-benzoylamino]propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-isopropylester, (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāure-isopropylester, [l-[4-[4-(Ethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-4-oxo-butyryl]piperidin-4-yloxy]-essigsāureisopropylester, (RS)-[l-[4-[4-(Isobutoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-methyl4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-isopropylester und insbesondere (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]-piperidin-4-yloxyessigsāureethylester.
11. Essigsāurederivate nach einem der Ansprūche 1 und 3-9 aus der Gruppe der folgenden:
-114(Z)-(S)-[l-[2-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-benzoylamino]-propionyl]piperidin-4-yloxy]essigsāure-(R/S)-l-isopropoxycarbonyloxy-ethylester, (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-3-ylmethyl-ester,
5 (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-2-methyl-4oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-pyridin-4-ylmethyl-ester, (E)- oder (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(amino-bydroxyimino-methyl)-phenyl]-2methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]-piperidin-l-carbonsāure-tert-butylester,
10 (R)-[l-[4-[4-(Benzoyloxymethoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, (R) -[l-[4-[4-(Imino-pivaloyloxymethoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]2-methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxy]-essigsāure-ethylester, (E)- oder (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(Amino-hydroxyimino-methyl)-phenyl]-215 methyl-4-oxo-butyryl]-piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]-piperidin-lcarbonsāure-tert-butylester, (S) -[4-[2-[4-[(2-Acetoxy-ethoxy-carbonylnmno)-amino-methyl]-benzoylamino]-propionyl]-phenoxy]-essigsāure-ethylester.
12. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, vvorin L eine Gruppe L1, in 20 der A eine Gruppe A3 ist, nāmlich der Formel
0 O
E1 — Nx M T I-B (θΗ2)η q θ vvorin E1, m, n, D, W*, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung wie in
Anspruch 1 haben.
13. Essigsāurederivate nach Anspruch 1 oder 12, worin Ε1 H, OH oder 25 CCOJOR1, m und n die Zahl 2 und/oder D und Q O und/oder W* NH und/oder
G nieder-Alkyl, wie Methyl, und/oder M 1,4-Phenylen und/oder T niederAlkoxy, vvie Aethoxy, sind.
14. Essigsāurederivate nach Anspruch 13, worin E1 nieder-Alkanoyloxy-niederalkoxycarbonyl, vvie Acetoxymethoxycarbonyl, ist.
30 15. Verbindung nach Anspruch 12, 13 oder 14, (S)-4-[2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-l-methyl-2-oxo-ethylcarbamoylmethoxy]-piperidin-l-carbonsāure-acetoxymethylester.
-11516. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, worin L eine Gruppe L1, in der A eine Gruppe A2 ist, nāmlich der Formel vvorin Ε1, X, Y, W*, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung vvie in 5 Anspruch 1 haben, insbesondere vvorin Q O und T OH oder niederAlkoxy ist.
17. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, vvorin L eine Gruppe L1, in der A eine Gruppe A4 ist, nāmlich der Formel
I-D
10 vvorin E1, p, q, W1, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung vvie in
Anspruch 1 haben, insbesondere vvorin M 1,4-Phenylen, Q 0 und T nieder-Alkoxy ist.
18. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, vvorin L eine Gruppe L2, in der A eine Gruppe A1 ist, nāmlich der Formel
I-E vvorin Ε1, Ε2, X, Υ, XV2, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung vvie in Anspruch 1 haben, insbesondere vvorin M iiber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, Q O und T niederAlkoxy ist.
20 19. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, vvorin L eine Gruppe L3, in der A eine Gruppe A1 ist, nāmlich der Formel
W // X—Y
I-F
H
G
-116worin Ε1, Ε2, X, Y, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung vvie in Anspruch 1 haben, insbesondere vvorin M ūber das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, Q 0 und T niederAlkoxy ist.
5 20. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, vvorin L eine Gruppe L4, in der A eine Gruppe A1 ist, namlich der Formel o
AY,
I-G vvorin Ε1, Ε2, X, Y, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung vvie in Anspruch 1 haben, insbesondere vvorin M 1,4-Phenylen, Q 0 und
10 T nieder-Alkoxy ist.
21. Essigsāurederivate nach Anspruch 1, vvorin L eine Gruppe L5 ist, nāmlich der Formel vvorin Ε1, E2, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung vvie in 15 Anspruch 1 haben, insbesondere vvorin M uber das N-Atom an die
Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen, Q 0 und T niederAlkoxy ist.
22. Verbindungen nach einem der Ansprūche 1-21 zur Vervvendung als pharmazeutische Wirkstoffe.
20
23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) in einer Verbindung der Formel II L° τ γ °Yr n 0 0 vvorin L° eine Gruppe einer der Formeln L10 bis L50
-117
5 in der A° eine eine geschutzte Amino- oder Amidinogruppe enthaltende Gruppe A ist und A, Wx, W2, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung vvie in Anspruch 1 haben und A01 eine geschutzte Amidinogruppe ist, die geschutzte Amino- oder Amidinogruppe spaltet, oder
10 b) in einer Verbindung der Formel III vvorin L100 eine Gruppe einer der Formeln L101 bis L501
L101
G
-118- in der A100 eine eine freie Amidinogruppe enthaltende Gruppe A ist und A, W1, W2, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, oder in einem Salz davon die freie Amidinogruppe in eine durch eine Gruppe E1 oder E2 substituierte Amidinogruppe umvvandelt oder
10 c) in einer Verbindung der Formel IV
IV vvorin L11 eine Gruppe einer der Formeln L111 bis L115
G
L111 L112
-119- in der X, Y, W1, W2, G, M, Q und T die gleiche Bedeutung wie in
Anspruch 1 haben, die in L11 enthaltene Cyangruppe in eine gegebenenfalls durch E1 5 oder E2 substituierte Amidinogruppe umwandelt oder
d) ein Amin der Formel
R2 ο O
G worin R2 H, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy-niederalkyl ist und
G, M, Q und T die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
10 mit einer Sāure A-COOH oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, und
e) gewūnschtenfalls eine in einer Verbindung der Formel I enthaltene reaktionsfahige Gruppe funktionell abwandelt und
0 gewūnschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein physiologisch 15 vertrāgliches Salz oder ein Salz einer Verbindung der Formel I in die freie
Sāure oder Base uberfuhrt.
24. Pharmazeutische Prāparate, insbesondere fūr die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Bindung von adhāsiven Proteinen an Blutplāttchen, sovvie durch die Blutplāttchenaggregation und
-120die Zell-Zell-Adhāsion verursacht sind, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprūche 1-21 als Wirkstoff.
25. Vervvendung einer Verbindung nach einem der Ansprūche 1-21 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Krank5 heiten, die durch die Bindung von adhāsiven Proteinen an Blutplāttchen, sovvie durch die Blutplāttchenaggregation und die Zell-Zell-Adhāsion verursacht sind, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Blutplāttchenthromben, Thrombose, Hirnschlag, Herzinfarkt, Entzūndung, Arteriosklerose oder Osteoporose, oder als Antitumor-Mittel oder als Mittel
K) fūr die Wundheilung.
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| US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
| US6013651A (en) * | 1995-08-30 | 2000-01-11 | G. D. Searle & Co. | Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof |
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| ATE204857T1 (de) * | 1996-03-29 | 2001-09-15 | Searle & Co | Meta-substituierte phenylenderivate und ihre verwendung als alphavbeta3 intergrin-antagonisten oder inhibitoren |
| DE19622189A1 (de) * | 1996-06-03 | 1997-12-04 | Bayer Ag | 3-Cyanaryl-pyrazole |
| CA2279927A1 (en) * | 1997-02-06 | 1998-08-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
| US6025358A (en) * | 1998-06-11 | 2000-02-15 | G. D. Searle & Co. | Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists |
| IL143901A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle & Co | Use of cyclooxygenase-2- inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combination treatment of neoplasia |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| WO2005035495A2 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Nicholas Piramal India Limited | Fibrinogen receptor antagonists and their use |
| PT1682537E (pt) * | 2003-11-05 | 2012-06-20 | Sarcode Bioscience Inc | Moduladores de adesão celular |
| DK1881823T3 (en) | 2005-05-17 | 2015-03-02 | Sarcode Bioscience Inc | COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS |
| WO2008035359A2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-03-27 | Cadila Healthcare Limited | Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives |
| ES2830024T3 (es) | 2007-10-19 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular |
| ES2763703T3 (es) * | 2008-04-15 | 2020-05-29 | Sarcode Bioscience Inc | Antagonistas de LFA-1 tópicos utilizados en el tratamiento localizado de trastornos inmunes |
| WO2009128933A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Sarcode Corporation | Aerosolized lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders |
| US8080562B2 (en) * | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| WO2009128932A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Sarcode Corporation | Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system |
| WO2010011302A1 (en) * | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Chdi, Inc. | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| WO2011050175A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| BR112014004845A2 (pt) | 2011-08-30 | 2017-04-04 | Chdi Foundation Inc | pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada |
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| DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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