JP2004517955A - カルボン酸アミド、その調製及びそれらの医薬組成物としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の抗トロンビン性の化合物：
（式中、Ｒ_１−Ｒ_４、Ｒ_８、Ｒ_９及びＡｒは請求項１に定義したものである。）、並びに化合物２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、その互変異性体、立体異性体、それらの混合物、プロドラッグ及び塩に関する。前記一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒは、ラジカルＲ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を表わし、並びにＲ_５は、シアノ基を表わす。）は、対応する一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_５は、任意に１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により置換されたアミジノ基を表わす。）を生成するために価値のある中間生成物である。前記一般式（Ｉ）の化合物は、ＡｒはラジカルＲ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を表わし、並びにＲ_５はシアノ基を表わす化合物を除き、価値のある薬理学的特性、特に抗トロンビン活性及びＸａ因子阻害活性を有する。

Description

【０００１】
本発明は、価値のある特性を有する、下記一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド：
【０００２】
【化６】

【０００３】
互変異性体、立体異性体、混合物、プロドラッグ、生理的条件下でカルボキシ基の代わりに負に帯電している基を有するそれらの誘導体、それらの塩、特にそれらの無機又は有機の酸又は塩基との生理的に許容できる塩に関する。
【０００４】
前記一般式Ｉの化合物（式中、Ａｒは基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、並びにＲ_５はシアノ基を意味する。）は、一般式Ｉの対応する化合物（式中、Ｒ_５は、任意に１又は２個のＣ_１３アルキル基で置換されたアミジノ基を意味する。）の調製にとって価値のある中間生成物である。Ａｒは基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、並びにＲ_５はシアノ基を意味するような化合物を除き、前記一般式Ｉの化合物に加え、その互変異性体、立体異性体、混合物、プロドラッグ、生理的条件下でカルボキシ基の代わりに負に帯電した基を含むそれらの誘導体、並びにそれらの塩、特にそれらの無機又は有機の酸による生理的に許容できる塩、並びにそれらの立体異性体は、価値のある薬理学的特性を有し、特に抗トロンビン活性及びＸａ因子に対する阻害作用を有する。
【０００５】
従って本出願は、前記一般式Ｉの新規化合物、並びに化合物
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、及び
２−（５−カルバミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
それらの調製、薬理学的に有効な化合物を含有する医薬組成物、それらの調製及び使用に関する。
【０００６】
前記一般式において、
Ｒ_１は、Ｃ_３−７−シクロアルキル−カルボニル基（ここで、Ｃ_５−７−シクロアルキル−カルボニル基の３又は４位のメチレン基は、−ＮＨ基により置換することができ、この−ＮＨ基の水素原子は、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキル−カルボニル、フェニルカルボニル又はフェニルスルホニル基により置換することができる。）、
アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ基によりアルキル部分の末端において任意に置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルカルボニル基、
式Ｒ_ｆＲ_ｇＮ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ_ｈ）Ｎ−ＣＯの基（式中、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ及びＲ_ｈは互いに独立して各々、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、並びにｍは、数字２、３、４、５又は６のひとつを意味する。）、
フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基、
ヒドロキシ基により一置換されたＣ_１−３−アルキル基又はフェニル及びヒドロキシ基により末端が二置換されたＣ_１−３−アルキル基（ここで、フェニル置換基は、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基により、フッ素、塩素又は臭素原子により、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルコキシ基により、置換されていてもよい。）、
【０００７】
アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−カルボニル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換された、４−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル又はシクロアルキレンイミノ−スルホニル基、
窒素原子において、Ｃ_１−３−アルキル−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−Ｃ_１−３−アルキル基により置換された、Ｃ_３−７−シクロアルキルアミノ基、
又は、Ｒ_２がトリフルオロメチル基を意味し及び／又はＲ_５がアミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキルもしくはジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−Ｃ_１−３−アルキル基を意味し及び／又はＲ_６がカルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシもしくはＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味し及び／又は基Ｒ_８もしくはＲ_９の少なくとも１個が水素原子以外を意味すると想定される場合、無置換の４−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル又はシクロアルキレンイミノ−スルホニル基、Ｃ_３−７−シクロ−アルキルアミノ又はＮ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｃ_３−７−シクロアルキル−アミノ基を意味し、
【０００８】
Ｒ_２は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ_１−３−アルキル基を意味し（ここで、水素原子は、全体又は一部がフッ素原子、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシ基で置換されていてもよい。）、
Ｒ_３は、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ_４は、水素原子又は、カルボキシ基もしくはｉｎ ｖｉｖｏにおいてカルボキシ基へ変換され得る基により任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキル基を意味し、
【０００９】
Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換された、フェニル又はナフチル基、
（ここで、Ｒ_５は、シアノ基；１又は２個のＣ_１−３−アルキル基、アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−Ｃ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基を意味し、
Ｒ_６は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ−Ｃ_１−３−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ基を意味し、並びに
Ｒ_７は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、又はＣ_１−３−アルキル基を意味する。）、
又は、Ｃ_１−３−アルキル基により炭素骨格において任意に置換されていてもよい、チエニレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、又はピリダジニレン基を意味し、
Ｒ_８及びＲ_９は、同一又は異なっていてもよく、各々、水素原子、フェニルもしくはヘテロアリール基により任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキル基、又は１又は２個のＣ_１−３−アルキルもしくはＣ_１−３−アルキル−カルボニル基により任意に置換されていてもよいアミノ基を意味し、
ここで、前述の用語ヘテロアリール基は、その炭素又は窒素原子を介して結合した５−員のヘテロアリール基を意味し、これは、
Ｃ_１−４−アルキル又はＣ_１−４−アルキル−カルボニル基、酸素又はイオウ原子により任意に置換されていてもよいイミノ基、
Ｃ_１−４−アルキル基又は酸素もしくはイオウ原子及び更に窒素原子により任意に置換されていてもよいイミノ基、
Ｃ_１−４−アルキル基及び２個の窒素原子により任意に置換されていてもよいイミノ基、もしくは
酸素又はイオウ原子及び２個の窒素原子を含み、
もしくは、用語ヘテロアリール基は、１又は２個の窒素原子を含む、６−員のヘテロアリール基であり、
【００１０】
ここで、フェニル環は、２個の隣接する炭素原子を介して前述の５−又は６−員のヘテロアリール基へ融合することができ、その結果形成された二環式ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族又は炭素環式部分を介して結合することができ、
及び、前述の基の定義において記載した無置換もしくは一置換されたフェニル及びナフチル基、又はこれらの基に含まれる無置換もしくは一置換されたフェニル及びナフチル基であり、並びに前述のヘテロアリール基は、特に記さない限りは、フッ素、塩素又は臭素原子により、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−３−アルコキシ−カルボニル基により、各場合において炭素原子で更に置換され得る。
【００１１】
前述の基の定義において記載したカルボキシ基は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてカルボキシ基へ変換され得る基により、又は生理的条件下で負に帯電している基により置換することができ、
かつ更に前述の基の定義において言及したアミノ及びイミノ基は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて切断することができる基により置換することができる。このような基は、例えば、国際公開公報第９８／４６５７６号、及びＮ．Ｍ． Ｎｉｅｌｓｅｎらの論文（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３９：７５−８５ （１９８７））に説明されている。
【００１２】
Ｉｎ ｖｉｖｏにおいてカルボキシ基へ変換され得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールによりエステル化されたカルボキシ基であり、ここで、このアルコール部分は、好ましくは、Ｃ_１−６−アルカノール、フェニル−Ｃ_１−３−アルカノール、Ｃ_３−９−シクロアルカノールであり（ここで、Ｃ_５−８−シクロアルカノールは、更に１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により置換されていてもよく）、Ｃ_５−８−シクロアルカノール（式中、３又は４位のメチレン基は、酸素原子、又はＣ_１−３−アルキル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル−Ｃ_１−３−アルコキシカルボニルもしくはＣ_２−６−アルカノイル基で任意に置換されていてもよいイミノ基により置換されており、並びにシクロアルカノール部分は、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基で更に置換されていてもよく、Ｃ_４−７−シクロアルケノール、Ｃ_３−５−アルケノール、フェニル−Ｃ_３−５−アルケノール、Ｃ_３−５−アルキノール又はフェニル−Ｃ_３−５−アルキノール（但し酸素原子への結合は、二重結合又は三重結合を有する炭素原子から始まらない。）、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルカノール、ビシクロアルキル部分において１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により更に置換されていてもよい炭素原子の合計が８〜１０個であるビシクロアルカノール、１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラノール、又は下記式のアルコール：
【００１３】
Ｒ_ａ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ_ｂＣＲ_ｃ）−ＯＨ
（式中、Ｒ_ａは、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_５−７−シクロアルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ_１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ_ｂは、水素原子、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_５−７−シクロアルキル又はフェニル基を意味し、及び
Ｒ_ｃは、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味する。）であり、
【００１４】
生理的条件下で負に帯電している基は、例えば、テトラゾール−５−イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル又はペルフルオロ−Ｃ_１−６−アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味し、
【００１５】
及び、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてイミノ又はアミノ基から切断することができる基は、例えば、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、Ｃ_１−３−アルキルもしくはＣ_１−３−アルコキシ基により任意に一又は二置換され、ここで、これらの置換基は同一又は異なっていてもよい、フェニルカルボニル基のようなアシル基、ピリジノイル基又はＣ_１−１６−アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル又はヘキサノイル基、３，３，３−トリクロロプロピオニル又はアリルオキシカルボニル基、Ｃ_１−１６−アルコキシカルボニル又はＣ_１−１６−アルキルカルボニルオキシ基であり、ここで、水素原子は、全体又は一部をフッ素又は塩素原子で置換することができ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、２，２，２−トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ又はヘキサデシルカルボニルオキシ基など、
【００１６】
フェニル−Ｃ_１−６−アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基など、３−アミノ−プロピオニル基（ここで、アミノ基は、Ｃ_１−６−アルキル又はＣ_３−７−シクロアルキル基により一又は二置換され、かつこれらの置換基は同一又は異なっていてもよい。）、Ｃ_１−３−アルキルスルホニル−Ｃ_２−４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３−アルコキシ−Ｃ_２−４−アルコキシ−Ｃ_２−４−アルコキシカルボニル、Ｒ_ａ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ_ｂＣＲ_ｃ）−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_１−６−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ_ｄＣＲ_ｅ）−Ｏ−ＣＯ又はＣ_１−６−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ_ｄＣＲ_ｅ）−（Ｒ_ｄＣＲ_ｅ）−Ｏ−ＣＯ−基（式中、Ｒ_ａからＲ_ｃは、先に定義したとおりであり、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは、同一又は異なっていてもよく、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味する。）。
【００１７】
更に、先の定義において記載した２個より多い炭素原子を含む飽和されたアルキル及びアルコキシ部分は、それらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル基なども含む。
【００１８】
好ましい前記一般式Ｉの化合物は：
Ｒ_１が、Ｃ_５−７−シクロアルキル−カルボニル基（ここで、３又は４位のメチレン基は、−ＮＨ基により置換することができ、この−ＮＨ基の水素原子は、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキル−カルボニル、フェニルカルボニル基により置換することができる。）、
Ｃ_１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ基によりアルキル部分の末端において任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキルカルボニル基、
式Ｒ_ｆＲ_ｇＮ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ_ｈ）Ｎ−ＣＯの基（式中、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ及びＲ_ｈは互いに独立して各々、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、並びにｍは、数字２、３又は４のひとつを意味する。）、
フェニルカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基、
ここで、ヘテロアリール部分は、１又は２個の窒素原子を含み、かつこれにフェニル環が、２個の隣接炭素原子を介して融合することができ、６−員のヘテロアリール基を含み、その結果形成された二環式ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族又は炭素環式部分を介して結合され得、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はキナゾリニル基であり、
【００１９】
ヒドロキシ基により一置換されたＣ_１−３−アルキル基又はフェニル及びヒドロキシ基により末端が二置換されたＣ_１−３−アルキル基（ここで、フェニル置換基は、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基により、フッ素、塩素又は臭素原子により、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルコキシ基により置換され得る。）、
アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−カルボニル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換された、４−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル基、
窒素原子において、Ｃ_１−３−アルキル−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−Ｃ_１−３−アルキル基により置換された、Ｃ_５−７−シクロアルキルアミノ基、
【００２０】
又は、Ｒ_２がトリフルオロメチル基を意味し及び／又はＲ_５がアミノ−Ｃ_１−３−アルキルもしくはＣ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基を意味し及び／又はＲ_６がカルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシもしくはＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味し及び／又は基Ｒ_８もしくはＲ_９の少なくとも１個が水素原子以外を意味すると想定される場合、無置換の４−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル基、Ｃ_５−７−シクロ−アルキルアミノ又はＮ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｃ_５−７−シクロアルキル−アミノ基を意味し、
【００２１】
Ｒ_２が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ_１−３−アルコキシ基を意味し、
Ｒ_３が、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、
Ｒ_４が、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、
Ａｒが、基Ｒ_５及びＲ_６により置換されたフェニル基を意味し、ここで
Ｒ_５が、シアノ基；１又は２個のＣ_１−３−アルキル基、アミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基を意味し、
Ｒ_６が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味し、並びに
【００２２】
Ｒ_８及びＲ_９は、同一又は異なっていてもよく、各々、水素原子、フェニル又はピリジニル基により任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキル基、もしくは１又は２個のＣ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルキル−カルボニル基により任意に置換されていてもよいアミノ基であり、
ここで、前述の基の定義において記載した無置換又は一置換されたフェニル基、又はこれらの基の中に含まれる無置換又は一置換されたフェニル部分、並びに前述のヘテロアリール基は、特に記さない限りは、各々の場合、炭素原子で、フッ素、塩素又は臭素原子により、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−３−アルコキシ−カルボニル基により更に置換することができ、
【００２３】
並びに、以下の化合物：
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、及び
２−（５−カルバミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
それらの立体異性体及び塩であるが、
【００２４】
特に、好ましい化合物は：
基Ｒ_１からＲ_４、Ｒ_８及びＲ_９が先に定義したとおりであり、４位のＲ_１が、式Ｉに含まれたフェニル基に結合しており、及び
Ａｒが、基Ｒ_５及びＲ_６により二置換されたフェニル基を意味し、
ここで、Ｒ_５が、Ｒ_６が水素原子を意味する場合は３位で結合しており、又はＲ_６が水素原子以外を意味すると想定される場合は５位で結合している、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基、アミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基であり、
Ｒ_６が、水素原子であるか、又は２位で結合した、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味し、
【００２５】
並びに、以下の化合物：
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、及び
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
それらの立体異性体及び塩である。
【００２６】
特に好ましい式Ｉの化合物は：
Ｒ_１が、４位で式Ｉのフェニル基に結合しており、及び
Ｃ_５−７−シクロアルキル−カルボニル基（ここで、３又は４位のメチレン基は、−ＮＨ基により置換される。）、
フッ素、塩素もしくは臭素原子により、又はＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいフェニルカルボニル又はピリジルカルボニル基、
フェニル及びヒドロキシ基により末端が二置換されたＣ_１−３−アルキル基（ここでフェニル置換基は、Ｃ_１−３−アルキルもしくはアミジノ基により一置換され得るか、又はＣ_１−３−アルキルもしくはアミジノ基により二置換され得る。）、
アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、アミノカルボニル又はＣ_１−３−アルキルアミノ−カルボニル基により置換された、５−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル基、
【００２７】
又は、Ｒ_２がトリフルオロメチル基を意味し及び／又はＲ_５がアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基を意味し及び／又はＲ_６がカルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシもしくはＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味し及び／又は基Ｒ_８もしくはＲ_９の少なくとも１個が水素原子以外を意味すると想定される場合、無置換の５−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル又はシクロアルキレンイミノ−スルホニル基を意味し、及び
【００２８】
Ｒ_２が、水素原子であるか、又はフェニル基の３位で結合しているフッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、及びトリフルオロメチルから選択された置換基を意味し、
Ｒ_３及びＲ_４が、各々水素原子を意味し、
Ａｒが、基Ｒ_５及びＲ_６により置換されたフェニル基を意味し、
（ここで、Ｒ_５は、Ｒ_６が水素原子である場合は３位で結合しており、又はＲ_６が水素原子以外の意味を有すると想定される場合は５位で結合している、アミジノ又はアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基であり、
Ｒ_６が、水素原子であるか、又は２位で結合している、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味する。）、
Ｒ_８及びＲ_９は、同一又は異なっていてもよく、各々、水素原子、フェニル、４−（Ｃ_１−３−アルコキシ−カルボニル）−フェニル、又はピリジニル基により任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキル基、もしくは１又は２個のＣ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルキル−カルボニル基により任意に置換されていてもよいアミノ基であり、
【００２９】
並びに、化合物：
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、及び
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
それらの立体異性体及び塩である。
【００３０】
下記の好ましい化合物が、実施例に記載されている：
（１）（Ｌ）−２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（２）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）−ピペリジン−１−イル−カルボニル］−フェニル｝−アセトアミド、
（３）２−（５−アミノメチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（４）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド、
（５）２−（５−カルバミミドイル−２−エトキシカルボニルメチルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
【００３１】
（６）２−（５−カルバミミドイル−２−カルボキシメチルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（７）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピペリジン−３−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（８）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−ベンゾイル−フェニル）−アセトアミド、
（９）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル）−フェニル］−アセトアミド、
（１０）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（３−カルバミミドイル−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−フェニル｝−アセトアミド、
【００３２】
（１１）２−（３−カルバミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド、
（１２）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド、
（１３）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（１４）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−２−アミノ−アセトアミド、
（１５）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−２−（アセチルアミノ）−アセトアミド、
【００３３】
（１６）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
（１７）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド、
（１８）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（１９）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオンアミド、
（２０）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
【００３４】
（２１）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド、
（２２）２−（５−カルバミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（２３）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオンアミド、
（２４）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド、及び
（２５）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−３−［４−（エトキシカルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド、
（ここで、アミジノ基は、更に、Ｃ_１−６−アルコキシカルボニル又はフェニルカルボニル基により置換され得る。）、並びにそれらの塩。
【００３５】
本発明に従い、一般式Ｉの化合物は、それ自身公知の方法、例えば下記工程により得られる：
ａ）一般式Ｉの化合物（式中、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_６及びＲ_７は、先に定義したとおりであり、並びにＲ_５はアミジノ基を意味する。）を調製するために、下記一般式（ＩＩ）の化合物：
【００３６】
【化７】

【００３７】
（式中、Ｒ_１からＲ_４は、先に定義したとおりである。）を、下記一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸：
【００３８】
【化８】

【００３９】
（式中、Ｒ_８及びＲ_９は、先に定義したとおりであり、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_５はシアノ基を意味し、並びにＲ_６及びＲ_７は、先に定義したとおりである。）、又はそれらの反応性誘導体でアシル化し、及び引き続きこうして得られたシアノ化合物を次に、アミジノ化合物へ変換する工程。
【００４０】
アシル化は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はスルホランのような溶媒中の、対応するハロゲン化物又は無水物により、任意に無機又は有機塩基の存在下、温度−２０〜２００℃、しかし好ましくは温度−１０〜１６０℃で、通常実行される。
【００４１】
しかしこのアシル化は、遊離酸又はエステルにより、任意に酸−活性化剤又は脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロホウ酸／Ｎ−メチルモルホリン、プロパンホスホン酸−環状無水物／Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下、温度−２０〜２００℃、好ましくは温度−１０〜１６０℃で、実行することもできる。
【００４２】
引き続きのシアノ基のアミジノ基への変換は、プロセスｂ）に説明されたように行われる。
ｂ）一般式Ｉの化合物（式中、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_６及びＲ_７は、先に定義したとおりであり、並びにＲ_５は、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基を意味する。）を調製するために、任意に反応混合液中で生成されてもよい下記一般式（ＩＶ）の化合物：
【００４３】
【化９】

【００４４】
（式中、Ｒ_１からＲ_４、Ｒ_８及びＲ_９は、先に定義したとおりであり、Ａｒ’は、基Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_６及びＲ_７は、先に定義したとおりであり、並びにＺ_１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシもしくはベンジルオキシ基のようなアルコキシ又はアラルコキシ基、又はメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオもしくはベンジルチオ基のようなアルキルチオ又はアラルキルチオ基を意味する。）を、下記一般式（Ｖ）のアミン：
Ｈ − Ｒ_１０ＮＲ_１１ （Ｖ）
（式中、Ｒ_１０及びＲ_１１は、同一又は異なっていてもよく、各々、水素原子、Ｃ_１−３−アルキル又は１又は２個のＣ_１−３−アルキルもしくはＣ_１−３−アルキル−カルボニル基により任意に置換されていてもよいアミノ基を意味する。）、又はそれらの塩と反応させる工程。
【００４５】
この反応は、通常メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの溶媒中において、温度０〜１５０℃、好ましくは温度０〜８０℃で、一般式Ｖのアミン、又は例えば炭酸アンモニウムもしくは酢酸アンモニウムのような対応する酸付加塩により、実行される。
【００４６】
一般式ＩＶの化合物は、例えば、対応するシアノ化合物の、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはベンジルアルコールなどの対応するアルコールとの、塩酸のような酸の存在下での反応により、又は塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような溶媒中での、温度０〜５０℃、好ましくは２０℃での、対応するアミドの、テトラフルオロホウ酸−トリエチルオキソニウムのようなトリアルキルオキソニウム塩との反応により、又はピリジンもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒中並びにトリエチルアミンのような塩基の存在下での対応するニトリルの、硫化水素との反応、それに続く生成されたチオアミドの対応するハロゲン化アルキル又はアラルキルによるアルキル化により、得られる。
【００４７】
ｃ）一般式Ｉの化合物（式中、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_６及びＲ_７は、先に定義したとおりであり、並びにＲ_５は、アミノメチル、Ｃ_１−３−アルキルアミノメチル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノメチル基を意味する。）を調製するために、下記一般式（Ｉ’）の化合物：
【００４８】
【化１０】

【００４９】
（式中、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、Ｒ_１からＲ_４、Ｒ_６からＲ_９は、先に定義したとおりであり、並びにＲ_５は、シアノ基を意味する。）を、接触水素添加し、及び引き続き任意に下記式（ＶＩ）の化合物：
Ｒ_１２ − Ｚ_２ （ＶＩ）
（式中、Ｒ_１２は、Ｃ_１−３−アルキル基を意味し、及びＺ_２はハロゲン原子又はスルホニルオキシ基のような脱離基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基などを意味する。）で、アルキル化してもよい。
【００５０】
この接触水素添加は、任意に塩酸のような酸を添加してもよい、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸のような溶媒中の、パラジウム／チャコール、白金のような触媒の存在下、水素により、温度０から５０℃、好ましくは室温で、並びに水素圧１〜７ｂａｒ、好ましくは３〜５ｂａｒにおいて、又は例えばラネーニッケルにより、好ましくはメタノール性アンモニア水の中で、実行される。
【００５１】
任意にそれに続くアルキル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はスルホランのような溶媒又は溶媒混合液中において、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステルのようなアルキル化剤により、例えばヨウ化メチル、臭化エチル、スルホン酸ジメチル又は塩化ベンジルにより、任意に第三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下で、都合良く温度０〜１５０℃、好ましくは温度０〜１００℃で好都合に実行される。
【００５２】
本発明に従いアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られるならば、これは引き続き対応するアシル誘導体により、一般式Ｉの対応するアシル化合物へ変換され、及び／又は、エステル化されたカルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られるならば、これは加水分解により、一般式Ｉの対応するカルボン酸へ変換され、及び／又は、カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られるならば、これは引き続きエステル化により、対応するエステルへ変換することができる。
【００５３】
続くアシル化は、対応するハロゲン化物又は無水物により、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホランのような溶媒中で、任意に無機又は有機の塩基の存在下、温度−２０〜２００℃、好ましくは温度−１０〜１６０℃で都合良く実行される。しかしこれは遊離酸により、任意に酸−活性化剤又は脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下、温度−２０〜２００℃、好ましくは温度−１０〜１６０℃で実行することもできる。
【００５４】
続く加水分解は、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサンのような適当な溶媒中において、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはそれらの混合物のような酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基の存在下のいずれかにより実行され、並びに引き続きの脱カルボキシル化は、前述のような酸の存在下、温度−１０〜１２０℃で、例えば室温〜反応混合液の沸点の温度で、都合良く実行される。
【００５５】
続くエステル化は、対応するアルコールにより、都合良くは塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中において、しかしこのましくは過剰に使用されるアルコール中において、任意に塩酸のような酸の存在下、又は脱水剤の存在下、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、任意に炭酸カリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンのような塩基の存在下、温度０〜１５０℃で都合良く、好ましくは温度０〜８０℃で実行されるか、もしくは、対応するハロゲン化物と、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトンのような溶媒中において、任意にヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムのような反応促進剤の存在下で、好ましくは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミンもしくはＮ−メチル−モルホリンのような、ここで、溶媒としても利用される第三級有機塩基の存在下で、又は任意に炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で、温度−３０〜１００℃で、好ましくは温度−１０〜８０℃で実行される。
【００５６】
前述の反応は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在する反応基のいずれかを、この反応の期間、反応後には再度切断されるような通常の保護基により保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基のための保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であることができ；カルボキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であることができ；及び、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であることができ、追加的にアミノ基については、フタリル基であることができる。
【００５７】
使用したあらゆる保護基は、任意に引き続き、例えば水性溶媒、例えば水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水の中において、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、加水分解により、又は例えばヨードトリメチルシランの存在下で、温度０〜１００℃、好ましくは温度１０〜５０℃での、エーテル開環（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）により、切断される。
【００５８】
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸のような溶媒中、パラジウム／チャコールのような触媒の存在下で、任意に塩酸のような酸の添加により、温度０から５０℃、好ましくは室温、及び水素圧１〜７ｂａｒ、好ましくは３〜５ｂａｒで、水素により切断される。
【００５９】
メトキシベンジル基も、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような溶媒中、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）のような酸化剤の存在下で、温度０〜５０℃、好ましくは室温で、切断することができる。
メトキシ基は、塩化メチレンのような溶媒中、三臭化ホウ素の存在下、温度−３５〜−２５℃で、都合良く切断される。
しかし２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で切断される。
【００６０】
ｔ−ブチル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸による処理により、任意に塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルのような溶媒を用い、切断される。
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミンもしくはｎ−ブチルアミンのような第一級アミンの存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサンのような溶媒中で、温度２０〜５０℃で切断される。
【００６１】
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中における、及び好ましくはモルホリン又は１，３−ジメドンのような過剰量の塩基の存在下での、触媒量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）による、温度０〜１００℃、好ましくは室温及び不活性気体下での処理により、又は水性エタノールのような溶媒中、任意に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタンのような塩基の存在下での、温度２０〜７０℃での、触媒量のトリス−（トリフェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）クロリドによる処理により切断される。
【００６２】
そのいくつかは文献において知られている、出発材料として使用される一般式ＩＩからＶＩの化合物は、文献から公知の方法により得られ、かつそれらの調製も「実施例」において説明される。
【００６３】
一般式ＩＩの化合物の化学は、例えばＳｃｈｒｏｔｅｒの「Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ ＩＩ」、３４１−７３０頁、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）」第４版、Ｖｅｒｌａｇ Ｔｈｉｅｍｅ、シュツットガルト、１９５７年に説明されている。一般式ＩＩＩのカルボン酸誘導体の調製は、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）」第Ｅ５巻、Ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅｎ ｕｎｄ Ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅｄｅｒｉｖａｔｅ、第４版、Ｖｅｒｌａｇ Ｔｈｉｅｍｅ、シュツットガルト、１９８５年に説明されている。
【００６４】
更に得られた一般式Ｉの化合物は、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分離することができる。
従って、例えば、ラセミ体として生じた得られた一般式Ｉの化合物は、それ自身公知の方法により、それらの光学エナンチオマーへ分離することができ（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ．及びＥｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ．、「Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第６巻、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９７１年参照）、並びに少なくとも２個の不斉炭素原子を持つ一般式Ｉの化合物は、それらの物理化学的差異を基に、それ自身公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、ジアステレオマーに分離することができ、及びこれらの化合物がラセミ型で得られた場合は、これらは引き続き前述のようにエナンチオマーへ分離することができる。
【００６５】
これらのエナンチオマーは、好ましくは、キラル相上でのカラム分離によるか、又は光学活性溶媒からの再結晶により、又はラセミ化合物、特にそれらの酸及び活性化された誘導体又はアルコールとの、例えばエステルもしくはアミドような、塩又は誘導体を生成する光学活性物質との反応により、並びにこうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー性混合物の、例えばそれらの溶解度の差異を基にした分離により分離されるが、一方で遊離の対掌体は、適当な試薬との作用により純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から放出することができる。通常使用される光学活性酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−型酒石酸又は酒石酸ジベンゾイル、酒石酸ジ−ｏ−トルイル、マレイン酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば（＋）又は（−）−メタノールであることができ、及びアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであることができる。
【００６６】
更に、式Ｉの化合物は、無機又は有機の酸により、それらの塩、特に医薬用途のために生理的に許容できる塩に変換することができる。この目的に使用することができる酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を含む。
【００６７】
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、これらは望ましいならば、続けて無機又は有機の塩基により、それらの塩、特に医薬用途のために生理的に許容できる塩にへ変換することができる。この目的に適した塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含む。
【００６８】
前述のように、一般式Ｉの新規化合物、並びに化合物２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及び２−（５−カルバミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及びそれらの塩は、価値のある特性を有する。従って一般式Ｉの化合物（式中、Ａｒは基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７で置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、Ｒ_５はシアノ基を意味する。）は、対応する一般式Ｉの化合物（式中Ｒ_５は１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基を意味する）を調製するための、価値のある中間体である。Ａｒは基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７で置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、Ｒ_５はシアノ基を意味する化合物を除く一般式Ｉの化合物、更にそれらの互変異性体、立体異性体及び生理的に許容できる塩は、価値のある薬理学的特性、特に好ましくはトロンビン又はＸａ因子に対する作用、例えば、トロンビン又はＸａ因子に対する阻害作用、ＰＴＴ時間の延長作用、並びに例えばトリプシン、ウロキナーゼ、ＶＩＩａ因子、ＩＸ因子、ＸＩ因子及びＸＩＩ因子などの、関連したセリンプロテアーゼに対する阻害作用を基にしている抗トロンビン活性を有する。
【００６９】
例えば、化合物
（１）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド−塩酸塩、
（２）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピペリジン−３−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（３）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド−塩酸塩、及び
（４）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド−塩酸塩が、下記のように、Ｘａ因子の阻害に対するそれらの作用について研究された：
【００７０】
方法：
呈色基質による酵素反応速度測定。ヒトＸａ因子により無色の呈色基質から放出されたａｎｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）量は、４０５ｎｍで分光光度法により決定した。これは使用した酵素の活性に比例している。試験物質によるこの酵素活性の阻害（溶媒対照に対して）は、試験物質の異なる濃度で決定し、これから、ＩＣ_５０を、使用したＸａ因子の５０％を阻害する濃度として算出する。
【００７１】
材料：
トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン緩衝液（１００ｍｍｏｌ）及び塩化ナトリウム（１５０ｍＭ）、ｐＨ８．０
Ｘａ因子（Ｒｏｃｈｅ社）、比活性：１０Ｕ／０．５ｍｌ、最終濃度：０．１７５Ｕ／１ｍｌの反応混合物
基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ Ｘ （Ｒｏｃｈｅ社）、最終濃度：２００μＭ／１Ｌの反応混合物
試験物質：最終濃度１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μＭ／Ｌ
【００７２】
手順：
２３．５−倍濃度を出発溶液とする試験物質又は溶媒（対照）１０μｌ、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン緩衝液１７５μｌ及び１．６５Ｕ／ｍｌ Ｘａ因子２５μｌの作業溶液を、３７℃で１０分間インキュベーションする。Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ Ｘ作業溶液（１．８８μＭ／ｌ）２５μｌの添加後、この試料を、分光光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０）において、４０５ｎｍ、３７℃で１５０秒間測定する。
【００７３】
評価：
１． ３個の測定点にわたる最大増加の決定（ΔＯＤ／分）
２． 溶媒対照を基にした阻害率（％）の決定
３． 用量／活性曲線のプロット（阻害率、対、物質濃度）
４． Ｙ ＝ ５０％阻害での、用量／活性曲線のＸ値：（物質濃度）の内挿によるＩＣ_５０の決定
【００７４】
下記表は得られた結果を示している：

本発明に従い調製したこれらの化合物は、忍容性が良好であり、治療量では毒性の副作用は認められなかった。
【００７５】
薬理学的特性に関して、Ａｒは基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７で置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、並びにＲ_５はシアノ基を意味する化合物を除くこれらの新規化合物及びそれらの生理的に許容できる塩は、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、大腿深静脈血栓症の治療、バイパス手術又は血管形成術（ＰＴ（Ｃ）Ａ）後の再閉塞、及び肺塞栓症のような末梢動脈疾患における閉塞、播種性血管内凝固の予防、冠動脈血栓症、卒中及びシャント閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は、例えばアルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼなどによる血栓溶解療法における抗トロンビン支持、ＰＴ（Ｃ）Ａ後の長期に渡る再狭窄の予防、不安定な狭心症又は非−壁内心筋梗塞である患者の虚血性事象の予防及び治療、例えば肺線維症治療のような凝血塊依存型腫瘍及びフィブリン依存型炎症過程の転移及び成長の予防、リウマチ性関節炎の予防及び治療、フィブリン依存型組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防、並びに創傷治癒過程の促進に適している。これらの新規化合物及びそれらの生理的に許容できる塩は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブキシマブ、エプティフィバタイド、チロフィバン）などの血小板凝集阻害剤との併用、ＡＤＰ−誘導された凝集の阻害剤（例えば、クロピログレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン）との併用、Ｐ_２Ｔ受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））との併用、又はトロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンテターゼ阻害剤（例えば、テルボグレル）との併用により治療的に使用することができる。
【００７６】
このような作用の達成に必要な用量は、およそ３〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは静脈経路により１〜１０ｍｇ／ｋｇ、及び経口経路により５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３〜３０ｍｇ／ｋｇであり、いずれの場合も１日１〜４回投与される。この目的のためには、本発明に従い調製された式Ｉの化合物は、任意に、他の有効物質と共に、１種又は複数の不活性の常用の担体及び／又は希釈剤と共に、例えば、コーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪のような脂肪物質、又はそれらの適当な混合物と共に処方し、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤のような通常のガレン製剤を製造することができる。
下記実施例は、本発明を例証することが意図されている：
【００７７】
実施例 １
（Ｌ）−２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（２− アミノカルボニル − ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
ａ． ４− アリルオキシ − ベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル１００．１ｇ （０．８４ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド６００ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド１０３．２ｇ （０．９２ｍｏｌ）添加後、３５℃で３０分間攪拌した。その後ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の３−ブロモプロペン７９．６ｍｌ （０．９２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。６０℃で１時間経過後、反応液を氷水上に注ぎ、２ｍｏｌ水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌと一緒にし、かつ酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、乾固させた。
収量：１３０．１ｇ （理論値の９７％）、
Ｒ_ｆ値：０．２５（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝８：２）
【００７８】
ｂ． ３− アリル −４− ヒドロキシ − ベンゾニトリル
４−アリルオキシ−ベンゾニトリル４７．８ｇ （０．３ｍｏｌ）を、窒素大気下で２１０℃で６０分間加熱した。冷却後、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（９：１及び１：１）で溶離した。
収量：１４．７ｇ （理論値の３１％）、
Ｒ_ｆ値：０．４５ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【００７９】
ｃ． ３− アリル −４− ベンジルオキシ − ベンゾニトリル
３−アリル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル１４．６ｇ （０．０９ｍｏｌ）及び炭酸カリウム３４．６ｇ （０．２５ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中で１５分間攪拌した。臭化ベンジル１２．１ｍｌ （０．１ｍｏｌ）添加後、反応混合液を、室温で２時間攪拌した。この反応液を、氷水に注ぎ、結晶生成物を吸引濾過した。
収量：１９．９ｇ （理論値の８７％）、
Ｒ_ｆ値：０．５５ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝８：２）
【００８０】
ｄ． （２− ベンジルオキシ −５− シアノ ）− フェニル酢酸
３−アリル−４−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル５．０ｇ （２０ｍｍｏｌ）を、水５０ｍｌ及び氷酢酸１５０ｍｌ中の過マンガン酸カリウム１７．４ｇ （１１０ｍｍｏｌ）の溶液にバッチ式で添加しながら、温度を５５℃に上昇した。４０℃で１時間経過後、反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して吸引濾過した。有機相を分離し、乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（９：１及び１：１）で溶離した。
収量：２．２ｇ （理論値の４０％）、
Ｒ_ｆ値：０．２（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【００８１】
ｅ． ４− ベンジルアミノ −２− メチル − 安息香酸 ｔ− ブチル
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチル２１．５ｇ （７７ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン１０．２ｇ （９３．２ｍｍｏｌ）を、トルエン２５０ｍｌに溶解し、かつ炭酸セシウム３８ｇ （１１６．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．８ｇ （７．８ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル４．９ｇ （７．８ｍｍｏｌ）を添加後、窒素大気下で１００℃で２３時間加熱した。冷却後、この溶液を濾過し、乾固させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（９５：５）で溶離した。
収量：１６．７ｇ （理論値の７２％）、
Ｒ_ｆ値：０．３ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）
【００８２】
ｆ． ４− アミノ −２− メチル − 安息香酸 ｔ− ブチル
４−ベンジルアミノ−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチル１３．５ｇ （４５ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌに溶解し、活性炭上に担持されたパラジウム（１０％）５ｇの添加後、水素で、室温で４５分間水素化した。その後触媒を濾過除去し、濾液を乾固させた。この残渣を石油エーテルで摩砕し、吸引濾過した。
収量：９．２ｇ （理論値の９７％）、
Ｒ_ｆ値：０．４（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）
【００８３】
ｇ． ２−（５− シアノ −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−（３− メチル −４−ｔ− ブトキシカルボニル − フェニル ）− アセトアミド
（２−ベンジルオキシ−５−シアノ）−フェニル酢酸７．５ｇ （２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２００ｍｌ及びジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸９．５ｇ （２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン３．４ｍｌ （３０．６ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチル６．１ｇ （２９．５ｍｍｏｌ）の添加後、４０℃で７時間攪拌した。溶媒を蒸留除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、石油エーテルと一緒にした。沈殿した生成物を吸引濾過し、乾燥した。
収量：８．５ｇ （理論値の６６％）、
Ｒ_ｆ値：０．３３ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）
【００８４】
ｈ． ２−（５− シアノ −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−（３− メチル −４− カルボキシ − フェニル ）− アセトアミド
２−（５−シアノ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−アセトアミド４．４ｇ （９．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌと２０℃で一緒にした。室温で４時間経過後、溶媒を蒸留除去し、残渣を水で摩砕し、吸引濾過した。
収量：３．８ｇ （理論値の９７％）、
Ｒ_ｆ値：０．３ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル／氷酢酸＝１：１：０．０１）
【００８５】
ｉ． （Ｌ）−２−（５− シアノ −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（２− アミノカルボニル − ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
２−（５−シアノ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−カルボキシ−フェニル）−アセトアミド１．３ｇ （３．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール６３５ｍｇ （３．９ｍｍｏｌ）の添加後、３０℃で１時間攪拌した。その後、Ｌ−プロリンアミド７２０ｍｇ （６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間後、溶媒を蒸留除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離した。
収量：０．３２ｇ （理論値の２０％）、
Ｒ_ｆ値：０．１５ （シリカゲル；酢酸エチル＋氷酢酸１滴）
【００８６】
ｋ． （Ｌ）−２−（５− カルバミミドイル −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（２− アミノカルボニル − ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
（Ｌ）−２−（５−シアノ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド３００ｍｇ （０．６ｍｍｏｌ）を飽和エタノール性塩酸１５ｍｌに溶解し、室温で１７時間攪拌した。溶媒を蒸留除去し、残渣を無水エタノール２０ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム６００ｍｇ （６．２ｍｍｏｌ）と一緒にした。２２時間後、この混合物を蒸発乾固した。残渣を、エタノールと一緒にし、不溶性の無機塩を吸引濾過し、濾液をエーテルと一緒にし、沈殿した生成物を吸引濾過した。
収量：０．１８ｇ （理論値の５４％）、
Ｒ_ｆ値：０．５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
【００８７】
ｌ． （Ｌ）−２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（２− ア ミノカルボニル − ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
エタノール中において（Ｌ）−２−（５−カルバミミドイル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド−塩酸塩及び活性炭上のパラジウム／水素から、実施例１．ｆ．と同様に調製した。
収量：理論値の７４％、
Ｒ_ｆ値：０．７３ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４ ｘ ＨＣｌ （４２３．４８／４５９．９４）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４２４、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝４２２
【００８８】
実施例 ２
２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−｛３− メチル −４−［２−（ｔ− ブトキシカルボニル − アミノメチル ）− ピペリジン −１− イル − カルボニル ］− フェニル ｝− アセトアミド − 塩酸塩
ａ． ２−（５− シアノ −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−｛３− メチル −４−［２−（ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノメチル ）− ピペリジン −１− イル − カルボニル ］− フェニル ｝− アセトアミド
２−（５−シアノ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−カルボキシ−フェニル）−アセトアミド及び２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−ピペリジン／Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸から、実施例１．ｉ．と同様に調製した。
収量：理論値の７９％、
Ｒ_ｆ 値：０．３ （シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝２：３）
【００８９】
ｂ． ２−（５−Ｎ− ヒドロキシカルバミミドイル −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−｛３− メチル −４−［２−（ｔ− ブチルオキシ − カルボニルアミノメチル ）− ピペリジン −１− イル − カルボニル ］− フェニル ｝− アセトアミド
メタノール５０ｍｌ中の２−（５−シアノ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル−カルボニル］−フェニル｝−アセトアミド０．７３ｇ （１．２２ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン１７５ｍｇ （２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水１．０ｍｌ中の炭酸セシウム１．２ｇ （３．７ｍｍｏｌ）溶液と一緒にし、１８時間還流した。冷却後、粗生成物を、シリカゲル上で、ジクロロメタン／エタノール（９８：２）＋２％氷酢酸で溶離し、精製した。均一な画分を一緒にし、乾固させた。
収量：０．４６ｇ （理論値の３８％）、
Ｒ_ｆ値：０．４６ （シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール＝１：１＋１％氷酢酸）
【００９０】
ｃ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−｛３− メチル −４−［２−（ｔ− ブチルオキシカルボニル − アミノメチル ）− ピペリジン −１− イル − カルボニル ］− フェニル ｝− アセトアミド
氷酢酸中で２−（５−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル−カルボニル］−フェニル｝−アセトアミド及び活性炭上のパラジウム（２０％）から、実施例１．ｆ．と同様に調製した。
収量：理論値の２５％
Ｒ_ｆ値：０．４６ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_５ ｘ ＨＣｌ （５２３．６４／５６０．０９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝５２４
【００９１】
実施例 ３
２−（５− アミノメチル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
ａ． ２−（５− アミノメチル −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
２−（５−シアノ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド３００ｍｇ （０．６６ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア溶液３０ｍｌ中に溶解し、ラネーニッケル３００ｍｇの添加後、水素（５気圧）により室温で５時間水素化した。この触媒を濾過により除去し、濾液を乾固させた。
収量：２５０ｍｇ （理論値の７９％）、
Ｒ_ｆ値：０．４３ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝８：２＋アンモニア）
【００９２】
ｂ． ２−（５− アミノメチル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
メタノール中の２−（５−アミノメチル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及び水素／活性炭上のパラジウムから、実施例１．ｆ．のように調製した。
収量：理論値の５４ ％、
Ｒ_ｆ値：０．１６ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝８：２）
Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３ （３６７．４５）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝３６６
【００９３】
実施例 ４
２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− イソブチルアミド − 塩酸塩
ａ． ２−（３− シアノ − フェニル ）−２− メチル − プロピオン酸メチル
ジメチルスルホキシド５ｍｌ中の３−シアノフェニル酢酸２．５ｇ （１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中の水素化ナトリウム１．９ｇ （４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に５℃で添加した。１０分後、ヨウ化メチル３ｍｌ （４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間経過後、反応液を氷水中に注ぎ、氷酢酸でｐＨ５に調節し、かつ酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾燥し、乾固させた。粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶離した。
収量：２．４ｇ （理論値の７７％）、
Ｒ_ｆ値：０．８ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【００９４】
ｂ． ２−（３− シアノ − フェニル ）−２− メチル − プロピオン酸
２−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチル２．４ｇ （１１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１６ｍｌに溶解し、水２０ｍｌ中の水酸化リチウム１ｇ （２３．８ｍｍｏｌ）溶液と一緒にし、室温で２０時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸留除去し、残渣を塩酸でｐＨ４に調節し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾燥し、乾固させた。
収量：１．５ｇ （理論値の６６％）、
Ｒ_ｆ値：０．３ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【００９５】
ｃ． ２−（３− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− イソブチルアミド
ジメチルホルムアミド中の２−（３−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸、Ｎ−メチルモルホリン及び３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリンから、実施例１．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の８２％、
Ｒ_ｆ値：０．３５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
【００９６】
ｄ． ２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− イソブチルアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製した。
収量：理論値の５４％、
Ｒ_ｆ値：０．３５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール／氷酢酸＝８：２：０．２）
Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２ ｘ ＨＣｌ （３９２．５１／４２８．９７）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝３９３、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻ ＝４２７／２９ （Ｃｌ）
【００９７】
実施例 ５
２−（５− カルバミミドイル −２− エトキシカルボニルメチルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
ａ． ２−（５− シアノ −２− エトキシカルボニルメチルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド０．３ｇ （０．８ｍｍｏｌ）を、アセトン２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２７６ｍｇ （２ｍｍｏｌ）添加後、室温で１５分間攪拌した。その後、ブロモ酢酸エチル０．１ｍｌ （０．９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１時間後、反応液を、氷水中で攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し、乾固させ、かつエーテル／石油エーテルで晶出した。
収量：０．２２ｇ （理論値の５９％）、
Ｒ_ｆ値：０．４ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
【００９８】
ｂ． ２−（５− カルバミミドイル −２− エトキシカルボニルメチルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
エタノール中で２−（５−シアノ−２−エトキシカルボニルメチルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製した。
収量：理論値の７３％、
Ｒ_ｆ値：０．３５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５ ｘ ＨＣｌ （４６６．５４／５０３．００）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４６７、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻ ＝５０１／０３ （Ｃｌ）
【００９９】
実施例 ６
２−（５− カルバミミドイル −２− カルボキシメチルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
２−（５−カルバミミドイル−２−エトキシカルボニルメチル−オキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド−塩酸塩０．１２ｇ （０．２４ｍｍｏｌ）を、６ｍｏｌ塩酸１０ｍｌ中で室温で１６時間攪拌した。その後溶媒を蒸留除去し、残渣をアセトン及びエーテルと一緒にし、かつ再度蒸発乾固した。
収量：４２ｍｇ （理論値の３７％）、
Ｒ_ｆ値：０．４５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５ ｘ ＨＣｌ （４３８．４９／４７４．９５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４３９、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝４３７
【０１００】
実施例 ７
２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピペリジン −３− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
ａ． ３− メチル −４−（ ピリジン −３− イル − カルボニル ）− アニリン
塩化アルミニウム１４．９ｇ （１１１．６ｍｍｏｌ）、３−メチルアセトアニリド４．２ｇ （２７．８ｍｍｏｌ）及び塩化ニコチニル（ｎｉｃｏｔｉｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）−塩酸塩９．９ｇ （５５．８ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を、熱いまま氷水中で攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し、乾固させた。残渣を６ｍｏｌ塩酸５０ｍｌと共に１００℃で１．５時間攪拌した。その後冷却し、アンモニアでｐＨ８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾固させ、シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール（１−４％）で溶離し、精製した。
収量：１．４ｇ （理論値の２４％）、
Ｒ_ｆ値：０．４ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
【０１０１】
ｂ． ２−（５− シアノ −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピリジン −３− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
ジメチルホルムアミド中の３−メチル−４−（ピリジン−３−イル−カルボニル）−アニリン、（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル）−酢酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸及びＮ−メチルモルホリンから、実施例１．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の５６％、
Ｒ_ｆ値：０．８ （シリカゲル；酢酸エチル／エタノール＝９：１）
【０１０２】
ｃ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ベンジルオキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピリジン −３− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
エタノール中で２−（５−シアノ−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製した。
収量：理論値の４４％、
Ｒ_ｆ値：０．２ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール／氷酢酸＝８：２：０．２）
【０１０３】
ｄ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピペリジン −３− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
２−（５−カルバミミドイル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド０．３２ｇ （０．６ｍｍｏｌ）を、メタノール７５ｍｌに溶解し、濃アンモニア０．５ｍｌでｐＨ８に調節し、かつ活性炭上のパラジウム（１０％）０．１５ｇの添加後、水素により、室温で７０分間水素化した。その後触媒を濾過除去し、濾液を乾固させた。残渣を、酢酸エチル／エーテル／石油エーテル（１：１：１）中で攪拌し、結晶質の生成物を吸引濾過した。
収量：０．１３ｇ （理論値の５５％）、
Ｒ_ｆ値：０．７ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝１：１）
Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３ （３９４．４７）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝３９５、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝３９３
【０１０４】
下記化合物を、実施例７と同様に調製した：
（１）２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−（３− メチル −４− ベンゾイル − フェニル ）− アセトアミド − 塩酸塩
収量：理論値の１２％、
Ｒ_ｆ値：０．４ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝７：３＋１％氷酢酸）
Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （３８７．４４／４２３．９０）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝３８８、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝３８６
（２）２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（１− ヒドロキシ −１− フェニル − メチル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
収量：理論値の２３％、
Ｒ_ｆ値：０．３５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝７：３＋１％氷酢酸）
Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （３８９．４６／４２５．９２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝３９０、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝３８８
【０１０５】
（３）２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−｛４−［１−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−１− ヒドロキシ − メチル ］−３− メチル − フェニル ｝− アセトアミド − 二塩酸塩
収量：理論値の３７％、
Ｒ_ｆ値：０．２５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３ ｘ ２ ＨＣｌ （４３１．５０／５０４．４２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４３２
（４）２−（３− カルバミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピリジン −３− イル − カルボニル ）− フェニル ］− イソブチルアミド − 塩酸塩
収量：理論値の４８％、
Ｒ_ｆ値：０．２０ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝８：２＋１％氷酢酸）
Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２ ｘ ＨＣｌ （４００．４８／４３６．９４）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４０１、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻ ＝４３５／３７ （Ｃｌ）
【０１０６】
実施例 ８
２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− イソブチルアミド − 塩酸塩
ａ． ３−（１，１− ジメチル − アリル ）−４− ヒドロキシ − ベンゾニトリル
４−（３−メチル−ブテ−２−エニルオキシ）−ベンゾニトリル２５ｇ （０．１３ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中で９０時間還流した。溶媒を蒸留除去し、残渣を酢酸エチル／水中に溶かした。有機相を乾燥し、乾固させた。残渣をトルエンに溶解し、２ｍｏｌ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水相を、活性炭を通して濾過し、氷酢酸で酸性化した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥した。
収量：１．８ｇ （理論値の７％）、
Ｒ_ｆ値：０．５３ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）
【０１０７】
ｂ． ４− ベンジルオキシ −３−（１，１− ジメチル − アリル ）− ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド中の３−（１，１−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、臭化ベンジル及び炭酸カリウムから、実施例 １．ｃ．と同様に調製した。
収量：理論値の９３％
Ｒ_ｆ値：０．７０ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）
【０１０８】
ｃ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−２− メチル − プロピオン酸
４−ベンジルオキシ−３−（１，１−ジメチル−アリル）−ベンゾニトリル２．２ｇ （７．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解し、水８０ｍｌ中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム１１．９ｇ （５５．６ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム−（ＩＩＩ）５０ｍｇ （０．２４ｍｍｏｌ）の溶液の添加後、４５℃で４．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機相を分離し、乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、１ｍｏｌ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水相を活性炭を通して濾過し、濾液を６ｍｏｌ塩酸４００ｍｌ及び氷２００ｇ上に注いだ。沈殿を吸引濾過し、乾燥した。
収量：０．９５ｇ （理論値の４１％）、、
Ｒ_ｆ値：０．２２ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル／氷酢酸＝７：３：０．１）
【０１０９】
ｄ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−２− メチル − プロピオン酸クロリド
２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸５１０ｍｇ （１．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解し、塩化チオニル０．３８ｍｌ （５．２１ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド０．１ｍｌの添加後、５０℃で２．５時間加熱した。その後反応混合物を乾固させ、更に精製せずに反応した。
収量：５３０ｍｇ （理論値の９８％）
【０１１０】
ｅ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− イソブチルアミド
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン３９０ｍｇ （１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン０．７ｍｌ （５．１８ｍｍｏｌ）と一緒にした。その後テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸クロリド５３０ｍｇ （１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。室温で１４時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣を、シリカゲル上、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶離し、精製した。
収量：４１０ｍｇ （理論値の５０％）、
Ｒ_ｆ値：０．３８ （シリカゲル；酢酸エチル）
【０１１１】
ｆ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− イソブチルアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから実施例１．ｋ．と同様に調製し、引き続きメタノール中の水素／活性炭上のパラジウムにより、実施例 １．１ｌ．と同様に反応した。
収量：理論値の７７％、
Ｒ_ｆ値：０．５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （４０８．５０／４４４．９６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４０９、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝４０７
【０１１２】
実施例 ９
２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− クロロ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
ａ． ３− クロロ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− ニトロベンゼン
テトラヒドロフラン／水９：１中の２−クロロ−４−ニトロ安息香酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムフルオロホウ酸、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及びピロリジンから、実施例 １．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の７２％、
Ｒ_ｆ値：０．６５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
【０１１３】
ｂ． ３− クロロ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− アニリン
メタノール／ジクロロメタン（１：１）中の３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−ニトロフェノール及び水素／活性炭上のパラジウムから、実施例 １．ｆ．と同様に調製した。
収量：理論値の１００％、
Ｒ_ｆ値：０．４２ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
【０１１４】
ｃ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− クロロ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
テトラヒドロフラン中の３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン、（２−ベンジルオキシ−５−シアノフェニル）−酢酸クロリド及びトリエチルアミンから、実施例 ８．ｅ．と同様に調製した。
収量：理論値の６４％、
Ｒ_ｆ値：０．７５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
【０１１５】
ｄ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− クロロ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製し、引き続きメタノール中で水素／活性炭上のパラジウムにより、実施例１．ｌ．と同様に反応した。
収量：理論値の５０％、
Ｒ_ｆ値：０．５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （４００．８７／４３７．３３）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４０１、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝３９９、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻ ＝４３５／３７ （Ｃｌ）
【０１１６】
実施例 １０
２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−２− アミノ − アセトアミド − 二塩酸塩
ａ． ５−（３− ブロモフェニル ）− イミダゾリジン −２，４− ジオン
３−ブロモベンズアルデヒド６８．０ｇ （０．５８ｍｏｌ）、シアン化カリウム４３．０ｇ （０．６６ｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム２５９ｇ （２．７ｍｏｌ）の混合物を、水１Ｌ及びエタノール１Ｌ中に懸濁し、６０℃で１時間攪拌した。その後、懸濁液を冷却し、濃塩酸６６５ｍｌで慎重にｐＨ４に調節した。形成された懸濁液を、５℃に冷却し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：１００．６ｇ （理論値の６８％）、
Ｒ_ｆ値：０．５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９．５：０．５）
【０１１７】
ｂ． アミノ −（３− ブロモフェニル ）− 酢酸
５−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン１００ｇ （０．３９ｍｏｌ）を、水１７０ｍｌ中に懸濁し、濃硫酸２９５ｍｌ （５．４ｍｏｌ）を２５分以内に滴下し、その間温度は８５℃に上昇した。その後反応混合物を、１５０℃で６．５時間加熱した。冷却後、活性炭１０ｇを添加し、混合物を吸引濾過した。溶液を氷水に注ぎ、濃アンモニア約６５０ｍｌでｐＨ６．５に調節し、生成された沈殿を吸引濾過した。
収量：８３．６ｇ （理論値の９３％）、
Ｒ_ｆ値：０．６ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
【０１１８】
ｃ． アミノ −（３− ブロモフェニル ）− 酢酸エチル − 塩酸塩
エタノール中のアミノ−（３−ブロモフェニル）−酢酸及び６ｍｏｌ塩酸から、実施例６と同様に調製した。
収量：理論値の９５％、
Ｒ_ｆ値：０．４５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
【０１１９】
ｄ． （３− ブロモフェニル ）−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ − 酢酸
アミノ−（３−ブロモフェニル）−酢酸エチル−塩酸塩１２．１ｇ （４１ｍｍｏｌ）を、１ｍｏｌ水酸化ナトリウム溶液９０．４ｍｌ （９０．４ｍｍｏｌ）中に溶解した。テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート９．０ｇ （４１ｍｍｏｌ）の溶液を冷却後、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、エーテルで抽出した。水相を、１ｍｏｌ塩酸でｐＨ１に調節し、かつエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し、乾固させた。
収量：１２．０ｇ （理論値の８９％）、
Ｒ_ｆ値：０．１５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
【０１２０】
ｅ． （３− ブロモフェニル ）−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ − 酢酸ベンジル
ジメチルホルムアミド中の（３−ブロモフェニル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸、臭化ベンジル及び炭酸カリウムから、実施例１．ｃ．と同様に調製した。
収量：理論値の８５％、
Ｒ_ｆ値：０．２４ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）
【０１２１】
ｆ． ｔ− ブトキシカルボニルアミノ −（３− シアノフェニル ）− 酢酸ベンジル
（３−ブロモフェニル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸ベンジル１１．４ｇ （２７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、シアン化銅（Ｉ）４．８ｇ （５３．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム−（０）０．７ｇ （０．６ｍｍｏｌ）の添加後、１４５℃で８時間攪拌した。温懸濁液を吸引濾過し、母液を、塩化ナトリウム溶液／酢酸エチルで分配した。水相は、３回酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、乾固させ、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（１５−２５％）で溶離した。
収量：３．７ｇ （理論値の３７％）、
Ｒ_ｆ値：０．２５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝４：１）
【０１２２】
ｇ． ｔ− ブトキシカルボニルアミノ −（３− シアノフェニル ）− 酢酸
メタノール中でｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３−シアノフェニル）−酢酸ベンジル及び活性炭上のパラジウム／水素から、実施例 １．ｆ．と同様に調製した。
収量：理論値の１００％、
Ｒ_ｆ値：０．２ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
【０１２３】
ｈ． ２−（３− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−２−（ｔ− ブトキシカルボニルアミノ ）− アセトアミド
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３−シアノフェニル）−酢酸０．７ｇ （２．５ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン０．５ｇ （２．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン１．７ｍｌ （１５．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、及び−１０℃でプロパンホスホン酸−環状無水物３．０ｍｌ （５ｍｍｏｌ）と一緒にした。この反応混合物を、−１０℃で１時間、室温で４８時間攪拌した。溶媒を蒸留除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、その後水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄した。これらの有機相を乾燥し、乾固させた。
収量：０．８ｇ （理論値の６４％）、
Ｒ_ｆ値：０．３ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４ （４６２．５５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４６３、（Ｍ−Ｈ）⁻＝４６１
【０１２４】
ｉ． ２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−２− アミノ − アセトアミド − 二塩酸塩
エタノール中の２−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製した。
収量：理論値の１００％、
Ｒ_ｆ値：０．２ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝４：１＋アンモニア５％ ）Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２ ｘ ２ ＨＣｌ （３７９．４６／４５２．３９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝３８０
【０１２５】
下記化合物は、実施例１０と同様に調製した：
（１）２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−２−（ アセチルアミノ ）− アセトアミド − 塩酸塩
収量：理論値の９６％、
Ｒ_ｆ値：０．５９ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （４２１．５／４５７．９５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４２２、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝４２０
【０１２６】
実施例 １１
２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − スルホニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
ａ． ４− アセチルアミノ −２− メチル − ベンゼンスルホン酸クロリド
３−メチル−フェニルアセトアミド５．０ｇ （３３．５ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸１１．１ｍｌ （１６７ｍｍｏｌ）へ室温でバッチ様式で添加した。反応混合物を、６０℃で２時間加熱し、冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物は、乾燥し、乾固させた。
収量：７．０ｇ （理論値の８５％）、
Ｒ_ｆ値：０．２ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０１２７】
ｂ． Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − スルホニル ）− フェニル ］− アセトアミド
４−アセチルアミノ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド７．０ｇ （２８．４ｍｍｏｌ）を、水７０ｍｌ及び０．５ｍｏｌ水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌ中に懸濁し、０℃でアセトン６０ｍｌ中のピロリジン２．５ｍｌ （２９．８ｍｍｏｌ）の溶液と一緒にした。室温で１２時間経過後、形成された溶液を２ｍｏｌ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し、乾固させた。
収量：７．２ｇ （理論値の８９％）、
Ｒ_ｆ値：０．５５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０１２８】
ｃ． ３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − スルホニル ）− アニリン
Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド７．２ｇ （２５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、６ｍｏｌ塩酸７０ｍｌの添加後、４０℃で１１時間攪拌した。その後混合物を、ジクロロメタンで数回抽出し、一緒にした有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、乾固させた。
収量：３．８ｇ （理論値の６３％）、
Ｒ_ｆ値：０．８０ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０１２９】
ｄ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イ ル − スルホニル ）− フェニル ）− アセトアミド
テトラヒドロフラン中で３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−アニリン、２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル酢酸クロリド及びトリエチルアミンから、実施例 ８．ｅ．と同様に調製した。
収量：理論値の８１％、
Ｒ_ｆ値：０．７９ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０１３０】
ｅ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − スルホニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル）−アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例 １．ｋ．と同様に調製し、その後メタノール中で水素／活性炭上のパラジウムにより、実施例 １．ｌ．と同様に反応した。
収量：理論値の５６％、
Ｒ_ｆ値：０．５７ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ ｘ ＨＣｌ （４１６．５０／４５２．９７）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４１７、（Ｍ）⁻ ＝４１５、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻ ＝４５１／５３ （Ｃｌ）
【０１３１】
実施例 １２
２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− プロピオンアミド − 塩酸塩
ａ． （２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）− 酢酸メチル
ジクロロメタン中の２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル酢酸及び塩化チオニルから、実施例８．ｄ．と同様に調製し、その後メタノールと反応した。
収量：理論値の８５％、
Ｒ_ｆ値：０．７ （シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）
【０１３２】
ｂ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）− プロピオン酸メチル
テトラヒドロフラン中の２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル−酢酸メチル、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルから、実施例 ４．ａ．と同様に調製した。
収量：理論値の７８％、
Ｒ_ｆ値：０．５３ （シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル＝７：３）
【０１３３】
ｃ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）− プロピオン酸
メタノール中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−プロピオン酸メチル及び水酸化ナトリウム溶液から、実施例 ４．ｂ．と同様に調製した。
収量：理論値の９３％、
Ｒ_ｆ値：０．２２ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル／氷酢酸＝７：３：０．１）
【０１３４】
ｄ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）− プロピオン酸クロリド
ジクロロメタン中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−プロピオン酸及び塩化チオニルから、実施例 ８．ｄ．と同様に調製した。
収量：理論値の９６％
【０１３５】
ｅ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− プロピオンアミド
テトラヒドロフラン中の３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン、２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−プロピオン酸クロリド及びトリエチルアミンから、実施例 ８．ｅ．と同様に調製した。
収量：理論値の９７％、
Ｒ_ｆ値：０．４ （シリカゲル；酢酸エチル）
【０１３６】
ｆ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− プロピオンアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製し、その後メタノール中で水素／活性炭上のパラジウムと、実施例１．ｌ．と同様に反応した。
収量：理論値の６２％、
Ｒ_ｆ値：０．４５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （３９４．４８／４３０．９５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝３９５、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝３９３
【０１３７】
実施例 １３
２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− トリフルオロメチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
ａ． ３− トリフルオロメチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− ニトロベンゼン
ジメチルホルムアミド中の４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸、ピロリジン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸及びＮ−メチルモルホリンから、実施例１．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の６９％、
Ｒ_ｆ値：０．６ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０１３８】
ｂ． ３− トリフルオロメチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− アニリン
３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−ニトロベンゼン１．４ｇ （４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル２５ｍｌ及びメタノール２５ｍｌに溶解し、活性炭上のパラジウム（１０％）０．５ｇを添加した後、水素により４５分間室温で水素化した。触媒を濾過除去し、溶液を乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルから再結晶した。
収量：０．６ｇ （理論値の６０％）、
Ｒ_ｆ値：０．４５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０１３９】
ｃ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− トリフルオロメチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
ジメチルホルムアミド中の３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン、２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル酢酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸及びＮ−メチルモルホリンから、実施例１．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の３２％、
Ｒ_ｆ値：０．５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９：１）
【０１４０】
ｄ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− トリフルオロメチル −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製し、その後メタノール中で水素／活性炭上のパラジウムにより、実施例１．ｌ．と同様に反応した。
収量：理論値の３５％、
Ｒ_ｆ値：０．２５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （４３４．４２／４７０．８９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４３５、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝４３３
【０１４１】
下記化合物を、実施例１３と同様に調製した：
（１）２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）−３− トリフルオロメチル − フェニル ］− プロピオンアミド − 塩酸塩
収量：理論値の５０％、
Ｒ_ｆ値：０．２４ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （４４８．４５／４８４．９２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４４９、（Ｍ＋Ｈ）⁻＝４４７、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻＝４８３／８５ （Ｃｌ）
【０１４２】
実施例 １４
２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
ａ． ３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− ニトロベンゼン
ジメチルホルムアミド中の２−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸、ピロリジン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸及びＮ−メチルモルホリンから、実施例１．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の７７％、
Ｒ_ｆ値：０．２５ （シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
【０１４３】
ｂ． ３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− アニリン
酢酸エチル中の３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−ニトロベンゼン及び水素／活性炭上のパラジウムから、実施例１３．ｂ．と同様に調製した。
収量：理論値の２８％、
Ｒ_ｆ値：０．３３ （シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝９：１＋アンモニア１滴）
【０１４４】
ｃ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
ジメチルホルムアミド中の３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン、２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル酢酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸及びＮ−メチルモルホリンから、実施例１．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の５３％、
Ｒ_ｆ値：０．４ （シリカゲル；酢酸エチル）
【０１４５】
ｄ． ２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製し、引き続きメタノール中で水素／活性炭上のパラジウムと実施例 １．ｌ．と同様に反応した。
収量：理論値の４６％、
Ｒ_ｆ値：０．５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２０Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （４４５．３２／４８１．７９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４４５／４７ （Ｂｒ）
【０１４６】
下記化合物を、実施例１４と同様に調製した：
（１）２−（５− カルバミミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− プロピオンアミド − 塩酸塩
収量：理論値の２０％、
Ｒ_ｆ値：０．４ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_４Ｏ_３ ｘ ＨＣｌ （４５９．３５／４９５．８１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝４５９／６１ （Ｂｒ）
【０１４７】
実施例 １５
２−（５− カルバミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メトキシ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
ａ． ３− メトキシ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− ニトロベンゼン
ジメチルホルムアミド中の２−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸、ピロリジン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸及びＮ−メチルモルホリンから、実施例１．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の７０％、
Ｒ_ｆ値：０．４５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
【０１４８】
ｂ． ３− メトキシ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− アニリン
メタノール中の３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−ニトロベンゼン及び水素／活性炭上のパラジウムから、実施例１３．ｂ．と同様に調製した。
収量：理論値の７５％、
Ｒ_ｆ値：０．２５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
【０１４９】
ｃ． ２−（２− ベンジルオキシ −５− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− メトキシ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド
ジメチルホルムアミド中の３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−アニリン、２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル酢酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸及びＮ−メチルモルホリンから、実施例１．ｇ．と同様に調製した。
収量：理論値の２２％、
Ｒ_ｆ値：０．４５ （シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝１９：１）
【０１５０】
ｄ． ２−（５− カルバミドイル −２− ヒドロキシ − フェニル ）−Ｎ−［３− メトキシ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］− アセトアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（２−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例 １．ｋ．と同様に調製し、引き続きメタノール中で水素／活性炭上のパラジウムと実施例１．ｌ．と同様に反応した。
収量：理論値の２２％、
Ｒ_ｆ値：０．２５ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝２：３）
Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４ ｘ ＨＣｌ （３９６．４５／４３２．９２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝３９７、（Ｍ−Ｈ）⁻＝３９５、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻＝４３１／３３ （Ｃｌ）
【０１５１】
実施例 １６
２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−３− フェニル − プロピオンアミド − 塩酸塩
ａ． ２−（３− シアノ − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−３− フェニル − プロピオンアミド
カリウムｔ−ブトキシド０．２ｇ （２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド４ｍｌ中の ２−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド０．４ｇ （１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でバッチ様式で添加し、この混合物を１５分間攪拌した。臭化ベンジル０．１ｍｌ （１．０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合液を更に２時間室温で攪拌し、氷水と一緒にした。形成された沈殿を吸引濾過し、乾燥し、シリカゲル上で、石油エーテル／酢酸エチル（１／０から０／１）で溶離し精製した。均一な画分を一緒にし、乾固させた。
収量：０．１ｇ （理論値の２２％）
Ｒ_ｆ値：０．４６ （シリカゲル；酢酸エチル＋１％アンモニア）
【０１５２】
ｂ． ２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−３− フェニル − プロピオンアミド − 塩酸塩
エタノール中の２−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル−３−フェニル−プロピオンアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、実施例１．ｋ．と同様に調製した。
収量：理論値の８１％、
Ｒ_ｆ値：０．３６ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝１：２）
Ｃ_２７Ｈ_２７ＢｒＮ_４Ｏ_２ ｘ ＨＣｌ （５１９．３６／５５５．９１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝５１９／２１ （Ｂｒ）、（Ｍ−Ｈ）⁻ ＝５１７／１９ （Ｂｒ）
【０１５３】
下記を、実施例１６に従い調製した：
（１）２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−３−（ ピリジン −４− イル ）− プロピオンアミド − 塩酸塩
収量：理論値の９５％、
Ｒ_ｆ値：０．４８ （逆相ＲＰ８；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール＝１：２）
Ｃ_２６Ｈ_２６ＢｒＮ_５Ｏ_２ ｘ ＨＣｌ （５２０．３６／５５６．８９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝５２０／２２ （Ｂｒ）、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻ ＝５５４／５６／５８ （Ｃｌ，Ｂｒ）
【０１５４】
（２）２−（３− カルバミミドイル − フェニル ）−Ｎ−［３− ブロモ −４−（ ピロリジン −１− イル − カルボニル ）− フェニル ］−３−［４−（ エトキシカルボニル ）− フェニル ］− プロピオンアミド − 塩酸塩
収量：理論値の９３％、
Ｒ_ｆ値：０．３ （シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝４：１＋１％アンモニア）
Ｃ_３０Ｈ_３１ＢｒＮ_４Ｏ_４ ｘ ＨＣｌ （５９１．５１／６２７．９７）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝５９１／９３ （Ｂｒ）、（Ｍ＋Ｃｌ）⁻ ＝６２５／２７ （Ｃｌ， Ｂｒ）
【０１５５】
実施例 １７
１０ｍｌ 中に有効物質 ７５ｍｇ を含有する乾燥アンプル
組成：
有効物質 ７５．０ｍｇ
マンニトール ５０．０ｍｇ
注射用水 ａｄ １０．０ｍｌ
調製：
有効物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後、この溶液を凍結乾燥する。使える状態の溶液を作成するためには、この製品を注射用水に溶解する。
【０１５６】
実施例 １８
２ｍｌ 中に有効物質 ３５ｍｇ を含有する乾燥アンプル
組成：
有効物質 ３５．０ｍｇ
マンニトール １００．０ｍｇ
注射用水 ａｄ ２．０ｍｌ
【０１５７】
調製：
有効物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後、この溶液を凍結乾燥する。使える状態の溶液を作成するためには、この製品を注射用水に溶解する。
【０１５８】
実施例 １９
有効物質 ５０ｍｇ 含有錠剤
組成：

【０１５９】
調製：
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液と共に顆粒化する。乾燥し顆粒化された物質に、（５）を添加する。この混合物から、錠剤を打錠し、二平面（ｂｉｐｌａｎａｒ）の、両側に刻印を入れ、片側に割線を入れる。
錠剤の直径：９ｍｍ。
【０１６０】
実施例 ２０
有効物質３５０ｍｇ含有錠剤
組成：

【０１６１】
調製：
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液と共に顆粒化する。乾燥し顆粒化された物質に、（５）を添加する。この混合物から、錠剤を打錠し、二平面の、両側に刻印を入れ、片側に割線を入れる。
錠剤の直径：１２ｍｍ。
【０１６２】
実施例 ２１
有効物質 ５０ｍｇ 含有カプセル剤
組成：

【０１６３】
調製：
（１）を（３）で摩砕する。この摩砕物を、激しく攪拌しながら、（２）及び（４）の混合物へ添加する。この粉末混合物を、３号の硬質ゼラチンカプセルへ、カプセル充填機を用いて充填する。
【０１６４】
実施例 ２２
有効物質 ３５０ｍｇ 含有カプセル剤
組成：

【０１６５】
調製：
（１）を（３）で摩砕する。この摩砕物を、激しく攪拌しながら、（２）及び（４）の混合物へ添加する。この粉末混合物を、０号の硬質ゼラチンカプセルへ、カプセル充填機を用いて充填する。
【０１６６】
実施例 ２３
有効物質 １００ｍｇ 含有坐剤
坐剤１錠は下記を含有する：

【０１６７】
調製：
ポリエチレングリコールを、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタンと共に溶融する。４０℃で、粉砕した有効物質を、溶融体中に均一に分散する。これを３８℃に冷却し、わずかに冷やした坐剤型に注ぐ。

Claims (10)

1. 下記一般式（Ｉ）のカルボン酸アミド、並びに、以下の化合物：
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、及び
   ２−（５−カルバミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、それらの立体異性体又は塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ_１は、Ｃ_３−７−シクロアルキル−カルボニル基（ここで、Ｃ_５−７−シクロアルキル−カルボニル基の３又は４位のメチレン基は、−ＮＨ基により置換することができ、この−ＮＨ基の水素原子は、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル又はフェニルスルホニル基により置換することができる。）、
   アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ基によりアルキル部分の末端において任意に置換されていてもよい、Ｃ_１−６−アルキルカルボニル基、
   式Ｒ_ｆＲ_ｇＮ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ_ｈ）Ｎ−ＣＯの基（式中、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ及びＲ_ｈは互いに独立して各々、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、並びにｍは、数字２、３、４、５又は６のひとつを意味する。）、
   フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基、
   ヒドロキシ基により一置換されたＣ_１−３−アルキル基又はフェニル及びヒドロキシ基により末端が二置換されたＣ_１−３−アルキル基（ここで、フェニル置換基は、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基により、フッ素、塩素又は臭素原子により、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルコキシ基により置換されていてもよい。）、
   アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−カルボニル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換された、４−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル又はシクロアルキレンイミノ−スルホニル基、
   窒素原子において、Ｃ_１−３−アルキル−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−Ｃ_１−３−アルキル基により置換された、Ｃ_３−７−シクロアルキルアミノ基、
   又は、Ｒ_２がトリフルオロメチル基を意味し及び／又はＲ_５がアミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキルもしくはジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−Ｃ_１−３−アルキル基を意味し及び／又はＲ_６がカルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシもしくはＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味し及び／又は基Ｒ_８もしくはＲ_９の少なくとも１個が水素原子以外を意味すると想定される場合、無置換の４−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル又はシクロアルキレンイミノ−スルホニル基、Ｃ_３−７−シクロ−アルキルアミノ又はＮ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｃ_３−７−シクロアルキル−アミノ基を意味し、
   Ｒ_２は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ_１−３−アルキル基を意味し（ここで、水素原子は、全体又は一部がフッ素原子、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシ基で置換されていてもよい。）、
   Ｒ_３は、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、
   Ｒ_４は、水素原子又は、カルボキシ基もしくはｉｎ ｖｉｖｏにおいてカルボキシ基へ変換され得る基により任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキル基を意味し、
   Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基、
   （ここで、Ｒ_５は、シアノ基；アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−Ｃ_１−３−アルキル基、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基を意味し、
   Ｒ_６は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ−Ｃ_１−３−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ基を意味し、並びに
   Ｒ_７は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、又はＣ_１−３−アルキル基を意味する。）、
   又は、Ｃ_１−３−アルキル基により炭素骨格において任意に置換されていてもよい、チエニレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン又はピリダジニレン基を意味し、
   Ｒ_８及びＲ_９は、同一又は異なっていてもよく、各々、水素原子、フェニルもしくはヘテロアリール基により任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキル基、又は１又は２個のＣ_１−３−アルキルもしくはＣ_１−３−アルキル−カルボニル−基により任意に置換されていてもよいアミノ基を意味し、
   ここで、前述の用語ヘテロアリール基は、その炭素又は窒素原子を介して結合した５−員のヘテロアリール基を意味し、これは、
   Ｃ_１−４−アルキル又はＣ_１−４−アルキル−カルボニル基、酸素又はイオウ原子により任意に置換されていてもよいイミノ基、
   Ｃ_１−４−アルキル基、酸素もしくはイオウ原子及び更に窒素原子により任意に置換されていてもよいイミノ基、
   Ｃ_１−４−アルキル基及び２個の窒素原子により任意に置換されていてもよいイミノ基、もしくは
   酸素又はイオウ原子及び２個の窒素原子を含み、
   もしくは、用語ヘテロアリール基は、１又は２個の窒素原子を含む、６−員のヘテロアリール基であり、
   ここで、フェニル環は、２個の隣接する炭素原子を介して前述の５−又は６−員のヘテロアリール基へ融合することができ、その結果形成された二環式ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族又は炭素環式部分を介して結合することができ、
   及び、前述の基の定義において記載した無置換もしくは一置換されたフェニル及びナフチル基、又はこれらの基に含まれた無置換もしくは一置換されたフェニル及びナフチル基であり、並びに前述のヘテロアリール基は、特に記さない限りは、フッ素、塩素又は臭素原子により、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−３−アルコキシ−カルボニル基により、各場合において炭素原子で更に置換することができ、
   前述の基の定義において記載したカルボキシ基は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてカルボキシ基へ変換され得る基により、又は生理的条件下で負に帯電している基により置換することができ、並びに
   前述の基の定義において記載したアミノ及びイミノ基は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて切断することができる基により置換することができる。）
2. 式中、
   Ｒ_１が、Ｃ_５−７−シクロアルキル−カルボニル基（ここで、３又は４位のメチレン基は、−ＮＨ基により置換することができ、ここで−ＮＨ基の水素原子は、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキル−カルボニル、フェニルカルボニル基により置換することができる。）、
   Ｃ_１−３−アルキルアミノ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ基によりアルキル部分の末端において任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキルカルボニル基、
   式Ｒ_ｆＲ_ｇＮ−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｒ_ｈ）Ｎ−ＣＯの基（式中、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ及びＲ_ｈは互いに独立して各々、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、並びにｍは、数字２、３又は４のひとつを意味する。）、
   フェニルカルボニル又はヘテロアリールカルボニル基、
   ここで、ヘテロアリール部分は、１又は２個の窒素原子を含み、かつこれにフェニル環が、２個の隣接炭素原子を介して融合することができる、６−員のヘテロアリール基を含み、その結果形成された二環式ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族又は炭素環式部分を介して結合することができ、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はキナゾリニル基であり、
   ヒドロキシ基により一置換されたＣ_１−３−アルキル基又はフェニル基及びヒドロキシ基により末端が二置換されたＣ_１−３−アルキル基（ここで、フェニル置換基は、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基により、フッ素、塩素又は臭素原子により、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルコキシ基により、置換され得る。）、
   アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−カルボニル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換された、４−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル基、
   窒素原子において、Ｃ_１−３−アルキル−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−Ｃ_１−３−アルキル基により置換された、Ｃ_５−７−シクロアルキルアミノ基、
   又は、Ｒ_２がトリフルオロメチル基を意味し及び／又はＲ_５がアミノ−Ｃ_１−３−アルキルもしくはＣ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基を意味し及び／又はＲ_６がカルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシもしくはＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味し及び／又は基Ｒ_８又はＲ_９の少なくとも１個が水素原子以外を意味すると想定される場合、無置換の４−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル基、Ｃ_５−７−シクロ−アルキルアミノ又はＮ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｃ_５−７−シクロアルキル−アミノ基を意味し、
   Ｒ_２が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ_１−３−アルコキシ基を意味し、
   Ｒ_３が、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、
   Ｒ_４が、水素原子又はＣ_１−３−アルキル基を意味し、
   Ａｒが、基Ｒ_５及びＲ_６により置換された、フェニル基を意味し、
   （ここでＲ_５は、シアノ基；１又は２個のＣ_１−３−アルキル基、アミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基を意味し、
   Ｒ_６が、水素、フッ素、塩素又は臭素原子、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味する。）並びに、
   Ｒ_８及びＲ_９が、同一又は異なっていてもよく、各々、水素原子、フェニルもしくはピリジニル基により任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキル基、又は１又は２個のＣ_１−３−アルキルもしくはＣ_１−３−アルキル−カルボニル基により任意に置換されていてもよいアミノ基を意味し、
   ここで、前述の基の定義において記載した無置換又は一置換されたフェニル基、又はこれらの基の中に含まれる無置換又は一置換されたフェニル部分、並びに前述のヘテロアリール基は、特に記さない限りは、各々の場合、炭素原子で、フッ素、塩素又は臭素原子により、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−３−アルコキシ−カルボニル基により更に置換することができる、請求項１記載の一般式Ｉのカルボン酸アミド、並びに、以下の化合物：
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、及び
   ２−（５−カルバミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   それらの立体異性体及び塩。
3. 式中、
   基Ｒ_１からＲ_４、Ｒ_８及びＲ_９が、請求項１又は２において定義したとおりであり、４位のＲ_１は、式Ｉに含まれたフェニル基に結合しており、及び
   Ａｒが、基Ｒ_５及びＲ_６により二置換されたフェニル基を意味し、
   ここで、Ｒ_５が、Ｒ_６が水素原子を意味する場合は３位で結合しており、又はＲ_６が水素原子以外を意味すると想定される場合は５位で結合しており、並びにアミノ−Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基であり、
   Ｒ_６が、水素原子、又は２位で結合している、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味する、請求項１又は２記載の一般式Ｉのカルボン酸アミド、並びに、以下の化合物：
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、及び
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   それらの立体異性体及び塩。
4. 式中、
   Ｒ_１が、４位で式Ｉのフェニル基に結合しており、及び
   Ｃ_５−７−シクロアルキル−カルボニル基（ここで、３又は４位のメチレン基は、−ＮＨ基により置換することができる。）、
   フッ素、塩素もしくは臭素原子により、又はＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいフェニルカルボニル又はピリジルカルボニル基、
   フェニル及びヒドロキシ基により末端が二置換されたＣ_１−３−アルキル基（ここでフェニル置換基は、Ｃ_１−３−アルキルもしくはアミジノ基により一置換され得るか、又はＣ_１−３−アルキルもしくはアミジノ基により二置換され得る。）、
   アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルアミノ−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ_１−３−アルキル、アミノカルボニル又はＣ_１−３−アルキルアミノ−カルボニル基により置換された、５−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル基、
   又は、Ｒ_２がトリフルオロメチル基を意味し及び／又はＲ_５がアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基を意味し及び／又はＲ_６がカルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシもしくはＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味し及び／又は基Ｒ_８又はＲ_９の少なくとも１個が水素原子以外を意味すると想定される場合、無置換の５−〜７−員のシクロアルキレンイミノ−カルボニル又はシクロアルキレンイミノ−スルホニル基を意味し、及び
   Ｒ_２が、水素原子、又はフェニル基の３位で結合しているフッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、及びトリフルオロメチルから選択された置換基を意味し、
   Ｒ_３及びＲ_４が、各々水素原子を意味し、
   Ａｒが、基Ｒ_５及びＲ_６により置換されたフェニル基を意味し、
   （ここで、Ｒ_５は、Ｒ_６が水素原子である場合は３位で結合しており、又はＲ_６が水素原子以外の意味を有すると想定される場合は５位で結合している、アミジノ又はアミノ−Ｃ_１−３−アルキル基であり、
   Ｒ_６は、水素原子、又は２位で結合している、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルコキシ基を意味する。）、
   Ｒ_８及びＲ_９が、同一又は異なっていてもよく、各々、水素原子、フェニル、４−（Ｃ_１−３−アルコキシ−カルボニル）−フェニルもしくはピリジニル基により任意に置換されていてもよいＣ_１−３−アルキル基、又は１又は２個のＣ_１−３−アルキルもしくはＣ_１−３−アルキル−カルボニル基により任意に置換されていてもよいアミノ基である、請求項１記載の一般式Ｉのカルボン酸アミド、並びに、以下の化合物：
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、及び
   ２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   それらの立体異性体及び塩。
5. 下記の請求項１記載の一般式Ｉの化合物、並びにそれらの塩。
   （１）（Ｌ）−２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （２）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）−ピペリジン−１−イル−カルボニル］−フェニル｝−アセトアミド、
   （３）２−（５−アミノメチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （４）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド，
   （５）２−（５−カルバミミドイル−２−エトキシカルボニルメチルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （６）２−（５−カルバミミドイル−２−カルボキシメチルオキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （７）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピペリジン−３−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （８）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−ベンゾイル−フェニル）−アセトアミド、
   （９）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチル）−フェニル］−アセトアミド、
   （１０）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（３−カルバミミドイル−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−フェニル｝−アセトアミド、
   （１１）２−（３−カルバミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド、
   （１２）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−イソブチルアミド、
   （１３）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （１４）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−２−アミノ−アセトアミド、
   （１５）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−２−（アセチルアミノ）−アセトアミド、
   （１６）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （１７）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド、
   （１８）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （１９）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオンアミド、
   （２０）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （２１）２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド、
   （２２）２−（５−カルバミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
   （２３）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオンアミド、
   （２４）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド、及び
   （２５）２−（３−カルバミミドイル−フェニル）−Ｎ−［３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル］−３−［４−（エトキシカルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド、
   （ここで、アミジノ基は、更に、Ｃ_１−６−アルコキシ−カルボニル又はフェニルカルボニルにより置換され得る。）
6. Ａｒが基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７で置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、並びにＲ_５がシアノ基を意味する化合物を除く、請求項１〜５記載の化合物の生理的に許容できる塩。
7. Ａｒが基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、及びＲ_５がシアノ基を意味するような化合物を除く、請求項１〜５の少なくとも１項記載の化合物、又は請求項６記載の塩を含有し、任意に１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤と共に含有していてもよい医薬組成物。
8. 抗トロンビン活性を有する医薬組成物を調製するための、Ａｒが基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、及びＲ_５がシアノ基を意味するような化合物を除く、請求項１〜５の少なくとも１項記載の化合物、又は請求項６記載の塩の使用。
9. Ａｒが、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、及びＲ_５がシアノ基を意味するような化合物を除く、請求項１〜５の少なくとも１項記載の化合物、又は請求項６記載の塩を、非化学的方法により、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤中に含ませることを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物の調製法。
10. 下記工程を特徴とする、請求項１〜６記載の化合物の調製法：
    ａ）一般式Ｉの化合物（式中、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１〜５において定義したとおりであり、並びにＲ_５はアミジノ基を意味する。）を調製するために、下記一般式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ_１からＲ_４は、請求項１〜５において定義したとおりである。）を、下記一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸：
    

    

    （式中、Ｒ_８及びＲ_９は、請求項１〜５において定義したとおりであり、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_５はシアノ基を意味し、並びにＲ_６及びＲ_７は、請求項１〜５において定義したとおりである。）、又はそれらの反応性誘導体でアシル化し、次に、得られたシアノ化合物をアミジノ化合物へ変換する工程；又は
    ｂ）一般式Ｉの化合物（式中、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１〜５において定義したとおりであり、並びにＲ_５は、１又は２個のＣ_１−３−アルキル基により任意に置換されていてもよいアミジノ基を意味する。）を調製するために、任意に反応混合液中で生成してもよい下記一般式（ＩＶ）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ_１からＲ_４、Ｒ_８及びＲ_９は、請求項１〜５において定義したとおりであり、Ａｒ’は、基Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１〜５において定義したとおりであり、並びにＺ_１は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキルチオ又はアラルキルチオ基を意味する。）を、下記一般式（Ｖ）のアミン：
    Ｈ − Ｒ_１０ＮＲ_１１ （Ｖ）
    （式中、Ｒ_１０及びＲ_１１は、同一又は異なっていてもよく、各々、水素原子、Ｃ_１−３−アルキル又は１又は２個のＣ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−アルキル−カルボニル基により任意に置換されていてもよいアミノ基を意味する。）、又はそれらの塩と反応させる工程、又は
    ｃ）一般式Ｉの化合物（式中、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、ここで、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１〜５において定義したとおりであり、並びにＲ_５は、アミノメチル、Ｃ_１−３−アルキルアミノメチル又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノメチル基を意味する。）を調製するために、下記一般式（Ｉ’）の化合物：
    

    

    （式中、Ａｒは、基Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７により置換されたフェニル又はナフチル基を意味し、Ｒ_１からＲ_４、Ｒ_６からＲ_９は、請求項１〜５において定義したとおりであり、並びにＲ_５は、シアノ基を意味する。）を、接触水素添加し、及び次に任意に下記式（ＶＩ）の化合物：
    Ｒ_１２ − Ｚ_２ （ＶＩ）
    （式中、Ｒ_１２は、Ｃ_１−３−アルキル基を意味し、及びＺ_２は脱離基を意味する。）により、アルキル化してもよく、
    引き続き、所望により、このようにして得られたアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を、対応するアシル誘導体により、対応する一般式Ｉのアシル化合物へ変換し、及び／又は
    このようにして得られたエステル化されたカルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を、加水分解により、対応する一般式Ｉのカルボン酸へ変換し、及び／又は
    このようにして得られたカルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を、エステル化により、対応するエステルへ変換し、及び／又は
    これらの反応時に反応基を保護するために使用した保護基のいずれかを切断し、及び／又は
    こうして得られた一般式Ｉの化合物を、その立体異性体へ分割し、及び／又は
    こうして得られた一般式Ｉの化合物を、無機又は有機の酸又は塩基により、それらの塩、特に医薬用途のために、それらの生理的に許容できる塩に変換する工程。