JPH0610179B2 - N―ベンゾイル―b―アラニン誘導体及び薬学的製剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な安息香酸およびフェニル酢酸誘導体、
該化合物の製造方法、該化合物を含有する薬学的製剤、
ならびに薬学的製造における該化合物の使用に関するも
のである。
該化合物の製造方法、該化合物を含有する薬学的製剤、
ならびに薬学的製造における該化合物の使用に関するも
のである。
特に、本発明は、式 式中、 R1は、式 -C(H、Ra)-(CH2)n-NH-Rb (R−1) -[(T)1又は0]-C6H4-CH2NH-Rc (R−2) -[(T)1又は0]-C6H4-[(NH)1又は0]-C(NH)NH2(R−3) であり、 Raは、H、NH2、−NHCOO−C1−4−アルキ
ル、−NH−Z又は−NHCOCH2N(Y)−CH2
CH2NH−Yであり、nは1〜6であるか、又は、R
aがHである場合は、nは0であってもよく、 YはH、Boc又はZであり、 Rbは、H、アミジノ又は−C(NH)−(CH2)
0−3−CH3であり、 Rcは、H又はアミジノであり、 Tは、−CH2−、−CH=CH−又は−C(H、
Rd)−CH2−であり、Rdは、Raと同じ意義を有
するか又は−NHCO−フェニル、−NHCO−フェニ
レン−N3又は−NHSO2−アリールであり、 Reは、H又はアミジノであり、 R3は、H、−CONH2、−CORf、−COORg
又はアリールであり、 Rfは、アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸
残基又はそのエステルもしくはアミド残基であり、 Rgは、H又は低級アルキルであり、 R2は、H、CH3、OCH3、NO2、ハロゲン、N
H2、−NHCO−フェニレン−COOH、−NHCO
(CH2)1−4−COOH、ORh、−CH2CH2
ORh、−CH2CH2OCH2CH2ORh又は−C
H2COORhであり、 Rhは、H又は低級アルキルである の安息香酸およびフェニル酢酸誘導体、ならびにその水
和物又は溶媒和物および生理学的に使用し得る塩に関す
るものである。
ル、−NH−Z又は−NHCOCH2N(Y)−CH2
CH2NH−Yであり、nは1〜6であるか、又は、R
aがHである場合は、nは0であってもよく、 YはH、Boc又はZであり、 Rbは、H、アミジノ又は−C(NH)−(CH2)
0−3−CH3であり、 Rcは、H又はアミジノであり、 Tは、−CH2−、−CH=CH−又は−C(H、
Rd)−CH2−であり、Rdは、Raと同じ意義を有
するか又は−NHCO−フェニル、−NHCO−フェニ
レン−N3又は−NHSO2−アリールであり、 Reは、H又はアミジノであり、 R3は、H、−CONH2、−CORf、−COORg
又はアリールであり、 Rfは、アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸
残基又はそのエステルもしくはアミド残基であり、 Rgは、H又は低級アルキルであり、 R2は、H、CH3、OCH3、NO2、ハロゲン、N
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ORh、−CH2CH2OCH2CH2ORh又は−C
H2COORhであり、 Rhは、H又は低級アルキルである の安息香酸およびフェニル酢酸誘導体、ならびにその水
和物又は溶媒和物および生理学的に使用し得る塩に関す
るものである。
本発明の範囲において、Meはメチルを示し、Bz1は
ベンジルを示し、tBuは第3級ブチルを示し、Boc
は第3ブトキシカルボニルを示し、Zはベンジルオキシ
カルボニルを示し、ArgはL−アルギニルを示し、O
rnはL−オルニチルを示し、ValはL−バリルを示
し、PheはL−フェニルアラニルを示し、LeuはL
−ロイシルを示し、IleuはL−イソロイシルを示
し、SerはL−セリルを示し、ThrはL−スレオニ
ルを示し、Glyはグリシルを示し、AlaはL−アラ
ニルを示し、AspはL−α−アスパルチルを示す。
ベンジルを示し、tBuは第3級ブチルを示し、Boc
は第3ブトキシカルボニルを示し、Zはベンジルオキシ
カルボニルを示し、ArgはL−アルギニルを示し、O
rnはL−オルニチルを示し、ValはL−バリルを示
し、PheはL−フェニルアラニルを示し、LeuはL
−ロイシルを示し、IleuはL−イソロイシルを示
し、SerはL−セリルを示し、ThrはL−スレオニ
ルを示し、Glyはグリシルを示し、AlaはL−アラ
ニルを示し、AspはL−α−アスパルチルを示す。
アリールは、フェニル、トリルおよびα−又はβ−ナフ
チルのような単環式、又は二環式残基を示す。
チルのような単環式、又は二環式残基を示す。
アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸の例は、
Val、Phe、Leu、Ileu、Ser、Thr、
N−イソプロピル−Gly、β−シクロヘキシル−Al
a、β−(1−ナフチル)−Alaおよびシクロロイシ
ンである。
Val、Phe、Leu、Ileu、Ser、Thr、
N−イソプロピル−Gly、β−シクロヘキシル−Al
a、β−(1−ナフチル)−Alaおよびシクロロイシ
ンである。
式Iの化合物は、溶媒和化、特に水和化することができ
る。水和化は、製造の過程において行うことができる、
又、式Iの初期の無水の化合物の吸収性の結果として徐
々に起ることができる。
る。水和化は、製造の過程において行うことができる、
又、式Iの初期の無水の化合物の吸収性の結果として徐
々に起ることができる。
式Iの化合物の生理学的に使用できる塩の例は、塩酸、
硫酸又は燐酸のような生理学的に許容し得る鉱酸との
塩、又はメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
クエン酸、フマール酸、コハク酸又はサリチル酸のよう
な有機酸との塩である。式Iの化合物は、又、生理学的
に許容し得る塩基との塩を形成することができる。この
ような塩の例は、Na、K、Ca又はトリメチルアンモ
ニウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。アミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基を含有する式Iの化合物
は、双イオンの形態で存在することができる。
硫酸又は燐酸のような生理学的に許容し得る鉱酸との
塩、又はメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
クエン酸、フマール酸、コハク酸又はサリチル酸のよう
な有機酸との塩である。式Iの化合物は、又、生理学的
に許容し得る塩基との塩を形成することができる。この
ような塩の例は、Na、K、Ca又はトリメチルアンモ
ニウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。アミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基を含有する式Iの化合物
は、双イオンの形態で存在することができる。
不斉炭素原子を1個以上含有する式Iの化合物は、対掌
体として、ジアステレオマーとして、又はそれらの混合
物、例えばラセミ体として存在することができる。
体として、ジアステレオマーとして、又はそれらの混合
物、例えばラセミ体として存在することができる。
式Iの化合物の好ましいい群は式 [式中、R1aは、式R−1、R−2又はR−3の基で
あり、R2aは、H、−CH3、−OCH3、−N
O2、ハロゲン、−NH2、−NHCO−フェニレン−
COOH又は−NHCO(CH2)1−4−COOHで
あり、R3aはH、−CONH2又は−CORiであ
り、Riはアミノ基を経て結合したα−アミノカルボン
酸の残基であり、R−1、R−2およびR−3は前述し
た意義を有す]の化合物からなる。
あり、R2aは、H、−CH3、−OCH3、−N
O2、ハロゲン、−NH2、−NHCO−フェニレン−
COOH又は−NHCO(CH2)1−4−COOHで
あり、R3aはH、−CONH2又は−CORiであ
り、Riはアミノ基を経て結合したα−アミノカルボン
酸の残基であり、R−1、R−2およびR−3は前述し
た意義を有す]の化合物からなる。
更に、式I及びIAの好ましい化合物は、R1が(アミ
ノ又はグアニジノ)−(CH2)1−7−、α−(アミ
ノ又はグアニジノ)−(m又はp)−トリル又はα−ア
ミノ−p−トリルメチル基を示し、又はR1−CO−が
アルギニン、オルニチン又はN2−Boc−オルニチン
の酸残基を示すか又は3−(p−アミジノフェニル)−
DL−アラニル又はp−アミジノベンゾイルを示す化合
物である。
ノ又はグアニジノ)−(CH2)1−7−、α−(アミ
ノ又はグアニジノ)−(m又はp)−トリル又はα−ア
ミノ−p−トリルメチル基を示し、又はR1−CO−が
アルギニン、オルニチン又はN2−Boc−オルニチン
の酸残基を示すか又は3−(p−アミジノフェニル)−
DL−アラニル又はp−アミジノベンゾイルを示す化合
物である。
更に、R2が、H、CH3、OCH3、NO2又はCl
であり、ならびにR3が水素、カルボキシイソブチリデ
ンアミノカルボニル又は1−カルボキシ−2−(1−ナ
フチル)−エチリデンアミノカルボニルである式Iおよ
びIAの化合物が好ましい。
であり、ならびにR3が水素、カルボキシイソブチリデ
ンアミノカルボニル又は1−カルボキシ−2−(1−ナ
フチル)−エチリデンアミノカルボニルである式Iおよ
びIAの化合物が好ましい。
式Iの化合物は、本発明により、式 [式中、R11は前述した式R−1、R−2、R−3、
R−4又はR−5の残基(場合によっては存在するアミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基は、保護された形態で存
在していてもよい)を示し、R4は水素又は容易に開裂
できるエステル基であり、R2およびR3は前述した意
義を有し、そのために分子は少なくとも1個の容易に開
裂できるエステル基又は保護されたアミノ、アミジノ又
はグアニジノ基を含有する] の化合物から、エステル基および/又はアミノ、アミジ
ノ又はグアニジノ保護基を開裂し、必要ならば、残基R
1中に存在する反応性基を官能的に変性し、必要ならば
式Iの化合物を生理学的に使用し得る塩に変換するか、
又は式Iの化合物の塩を遊離酸又は塩基に変換すること
によって得ることができる。
R−4又はR−5の残基(場合によっては存在するアミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基は、保護された形態で存
在していてもよい)を示し、R4は水素又は容易に開裂
できるエステル基であり、R2およびR3は前述した意
義を有し、そのために分子は少なくとも1個の容易に開
裂できるエステル基又は保護されたアミノ、アミジノ又
はグアニジノ基を含有する] の化合物から、エステル基および/又はアミノ、アミジ
ノ又はグアニジノ保護基を開裂し、必要ならば、残基R
1中に存在する反応性基を官能的に変性し、必要ならば
式Iの化合物を生理学的に使用し得る塩に変換するか、
又は式Iの化合物の塩を遊離酸又は塩基に変換すること
によって得ることができる。
保護されたアミノ、アミジノおよびグアニジノ保護基の
例は、−NH−Z、−NH−Bocおよびアジド、−C
(NH)NH−Z、−NHC(NH)NH−NO2およ
び−NHC(N−Boc)−NH−Bocである。メチ
ル、第3ブチルおよびベンジルは、容易に開裂できるエ
ステル基R4の例である。ベンジルオキシカルボニルイ
ソブチリデンアミノは、容易に開裂できるエステルの形
態で存在する基Rfの例である。
例は、−NH−Z、−NH−Bocおよびアジド、−C
(NH)NH−Z、−NHC(NH)NH−NO2およ
び−NHC(N−Boc)−NH−Bocである。メチ
ル、第3ブチルおよびベンジルは、容易に開裂できるエ
ステル基R4の例である。ベンジルオキシカルボニルイ
ソブチリデンアミノは、容易に開裂できるエステルの形
態で存在する基Rfの例である。
エステル基およびNH2−保護基の開裂は、それ自体既
知の方法で実施することができる。例えば、エステル基
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム溶
液のような塩基でけん化することができる。ベンジルエ
ステルは、約40℃までの温度、好ましくは室温で、メ
タノール、エタノール、ぎ酸又は酢酸のような溶剤中に
おいて、パラジウム担持炭素(Pd/C)のような貴金
属触媒の存在下で水素添加することにより開裂すること
ができる。基R中に存在するZのようなアミノ又はアミ
ジノ保護基、又はNO2のようなグアニジノ保護基は、
それによって同時に開裂される。
知の方法で実施することができる。例えば、エステル基
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム溶
液のような塩基でけん化することができる。ベンジルエ
ステルは、約40℃までの温度、好ましくは室温で、メ
タノール、エタノール、ぎ酸又は酢酸のような溶剤中に
おいて、パラジウム担持炭素(Pd/C)のような貴金
属触媒の存在下で水素添加することにより開裂すること
ができる。基R中に存在するZのようなアミノ又はアミ
ジノ保護基、又はNO2のようなグアニジノ保護基は、
それによって同時に開裂される。
置換基R11中に存在する保護されたアミノ基、例えば
−NH−Bocは、例えば40℃までの温度、好ましく
はほぼ室温で、ぎ酸又はトリフルオロ酢酸のような酸で
開裂することができる。それによって、エステル基
R4、例えば第3級ブチルは同時に開裂され、又はBo
cのようなアミジノ保護基は同時に開裂される。
−NH−Bocは、例えば40℃までの温度、好ましく
はほぼ室温で、ぎ酸又はトリフルオロ酢酸のような酸で
開裂することができる。それによって、エステル基
R4、例えば第3級ブチルは同時に開裂され、又はBo
cのようなアミジノ保護基は同時に開裂される。
R1中の反応性基の官能変性は、又、常用の方法により
実施することもできる。すなわち、置換基R1中に存在
する第1級アミノ基−NH−Rb又は−NH−Rcは、
例えば、40℃までの温度、好ましくはほぼ室温で、炭
酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在
下において、2−[(アミノイミノメチル)チオ]−エ
タンスルホン酸を使用してグアニジノ基に変換すること
ができる。
実施することもできる。すなわち、置換基R1中に存在
する第1級アミノ基−NH−Rb又は−NH−Rcは、
例えば、40℃までの温度、好ましくはほぼ室温で、炭
酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在
下において、2−[(アミノイミノメチル)チオ]−エ
タンスルホン酸を使用してグアニジノ基に変換すること
ができる。
置換基R1中に存在する第1級アミノ基Raは、例えば
40℃までの温度、好ましくはほぼ室温で、ピリジン臭
化水素酸塩および重炭酸ナトリウムの存在下において、
ジオキサンのような溶剤中でジ第3ブチルジカーボネー
トを使用して−NH−Boc基に変換することができ
る。
40℃までの温度、好ましくはほぼ室温で、ピリジン臭
化水素酸塩および重炭酸ナトリウムの存在下において、
ジオキサンのような溶剤中でジ第3ブチルジカーボネー
トを使用して−NH−Boc基に変換することができ
る。
反対に、置換基R1中に存在する−NH−Bocのよう
な保護されたアミノ基Raは、保護基の開裂について前
述したようにギ酸を使用して開裂することができる。
な保護されたアミノ基Raは、保護基の開裂について前
述したようにギ酸を使用して開裂することができる。
式IIの化合物は、新規であり、かつ本発明の目的の生成
物でもある。これらの化合物の製造は、それ自体公知で
あって、かつ当業者に知られている方法によって、公知
の化合物を出発物質として実施することができる。
物でもある。これらの化合物の製造は、それ自体公知で
あって、かつ当業者に知られている方法によって、公知
の化合物を出発物質として実施することができる。
すなわち、アミド結合の形成によって式 R12-COOH III の酸を式 のアミンとカップリングさせるか又は式 の酸を式 H2N-CH(R3)-CH2COOR4 VI のアミン[式中、R3及びR4は前述した意義を有し、
R12およびR21はそれぞれ残基R1およびR2(場
合によっては存在するアミノ、アミジノ又はグアニジノ
基は、保護された形態で存在していてもよい)を示す]
とカップリングさせることによって得ることができる。
必要ならば、次に、このようにして得られた反応生成物
中に存在するエステル基およびアミノ、アミジノ又はグ
アニジノ保護基は、選択的に開裂することができる。そ
れぞれ式IIIおよびVの酸と式IVおよびVIのアミンとの
カップリング反応は、ペプチド化学からそれ自体公知の
方法によって実施することができる。
R12およびR21はそれぞれ残基R1およびR2(場
合によっては存在するアミノ、アミジノ又はグアニジノ
基は、保護された形態で存在していてもよい)を示す]
とカップリングさせることによって得ることができる。
必要ならば、次に、このようにして得られた反応生成物
中に存在するエステル基およびアミノ、アミジノ又はグ
アニジノ保護基は、選択的に開裂することができる。そ
れぞれ式IIIおよびVの酸と式IVおよびVIのアミンとの
カップリング反応は、ペプチド化学からそれ自体公知の
方法によって実施することができる。
式IIIの酸を、例えば約−10℃と室温との間の温度で
テトラヒドロフラン(THF)中においてイソブチルク
ロロホルメートおよびトリエチルアミンで活性化し、上
述した温度で式IVの塩基のトリフルオロアセテートと反
応させることができる。
テトラヒドロフラン(THF)中においてイソブチルク
ロロホルメートおよびトリエチルアミンで活性化し、上
述した温度で式IVの塩基のトリフルオロアセテートと反
応させることができる。
式Vの酸を、例えばTHF中において2−クロロ−4,
6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジンおよびN−メ
チル−モルホリンで活性化し、式VIのアミンのp−トル
エンスルホネートと反応させることができる。酸Vは、
又、ジメチルホルムアミド(DMF)中においてイソブ
チルクロロホルメート及びN−メチルモルホリンで活性
化し、約−5℃と室温との間の温度でアミンVIのトリフ
ルオロアセテートと反応させることもできる。
6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジンおよびN−メ
チル−モルホリンで活性化し、式VIのアミンのp−トル
エンスルホネートと反応させることができる。酸Vは、
又、ジメチルホルムアミド(DMF)中においてイソブ
チルクロロホルメート及びN−メチルモルホリンで活性
化し、約−5℃と室温との間の温度でアミンVIのトリフ
ルオロアセテートと反応させることもできる。
式IIのエステル中に存在するエステル基、例えばメトキ
シカルボニルは、例えばメタノール性水酸化ナトリウム
溶液中におけるけん化により、選択的に開裂することが
できる。エステルII中に存在するBocのようなアミノ
保護基は、それによって残留する。
シカルボニルは、例えばメタノール性水酸化ナトリウム
溶液中におけるけん化により、選択的に開裂することが
できる。エステルII中に存在するBocのようなアミノ
保護基は、それによって残留する。
残基R−1、R−2およびR−3の前駆体として存在す
ることのできる保護されたアミジノ基は、対応するニト
リルから、ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミ
ンと反応させてチオアミドを得、沃化メチルでメチル化
し、次にメタノール中で酢酸アンモニウムと反応させる
ことによって製造することができる。次に、THF中で
アミジンをベンジルクロロホルメートおよびトリエチル
アミンで処理することによって、保護基を導入すること
ができる。保護されたグアニジノ基は、トリエチルアミ
ンの存在下第3級ブタノール中でN,N′−ビス(第3
級ブトキシカルボニル)−S−メチル−イソチオ尿素と
反応させることにより、アミノ基から合成することがで
きる。
ることのできる保護されたアミジノ基は、対応するニト
リルから、ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミ
ンと反応させてチオアミドを得、沃化メチルでメチル化
し、次にメタノール中で酢酸アンモニウムと反応させる
ことによって製造することができる。次に、THF中で
アミジンをベンジルクロロホルメートおよびトリエチル
アミンで処理することによって、保護基を導入すること
ができる。保護されたグアニジノ基は、トリエチルアミ
ンの存在下第3級ブタノール中でN,N′−ビス(第3
級ブトキシカルボニル)−S−メチル−イソチオ尿素と
反応させることにより、アミノ基から合成することがで
きる。
式IVのアミンは、それ自体公知の方法で、式 (式中、R9は−NH−Bocのような保護されたアミ
ノ基である)の酸および式VIのアミンから出発して製造
される。式Vの酸は、式IIIの酸および式 の化合物から出発して製造することができる。これらの
反応の実施においては、化合物IIIおよびVの反応に対
して上述した操作を使用することができる。又、式IVの
アミンは、式VIIの酸を式 H2NCH(COOCH3)CH2COOR4) IX のアミンと反応させて式 の化合物を得、−COOCH3基をけん化し、得られた
酸をアミンHRfと反応させることによって製造するこ
ともできる。
ノ基である)の酸および式VIのアミンから出発して製造
される。式Vの酸は、式IIIの酸および式 の化合物から出発して製造することができる。これらの
反応の実施においては、化合物IIIおよびVの反応に対
して上述した操作を使用することができる。又、式IVの
アミンは、式VIIの酸を式 H2NCH(COOCH3)CH2COOR4) IX のアミンと反応させて式 の化合物を得、−COOCH3基をけん化し、得られた
酸をアミンHRfと反応させることによって製造するこ
ともできる。
更に、以下の多数の例が、式IIの特定の化合物の製造に
関する詳細な情報を包含している。式III、VI、VIII、V
III−I、IXおよびXIIの出発物質は、例えばJ.Med.Ch
em.13 (1970) 352;日本化学雑誌78(1957)17
68又はDOS3700166から公知であるか又はそ
れ自体公知であり、かつ当業者によく知られている方法
によって製造することができる。
関する詳細な情報を包含している。式III、VI、VIII、V
III−I、IXおよびXIIの出発物質は、例えばJ.Med.Ch
em.13 (1970) 352;日本化学雑誌78(1957)17
68又はDOS3700166から公知であるか又はそ
れ自体公知であり、かつ当業者によく知られている方法
によって製造することができる。
式Iの化合物、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩
は、血小板のフィブリノーゲンレセプター(糖蛋白IIb
/IIIa)に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチ
ンおよびウィレブランドファクターの結合を阻害するの
みでなく、異なる型の細胞の表面上の対応するレセプタ
ーに対するこれらのおよび他の粘着性蛋白質、例えばビ
トロネクチン、コラーゲンおよびラミニンの結合をも阻
害する。それ故に、該化合物は、細胞−細胞および細胞
−マトリックス相互作用に影響を与える。特に、これら
の化合物は、血小板血栓の形成を防止し、かつ血栓症、
発作、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症のような病気の
抑制又は防止に使用することができる。更に、これらの
化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害するという点で、腫瘍
細胞に作用する。従って、これらの化合物は、又、抗腫
瘍剤として使用することもできる。
は、血小板のフィブリノーゲンレセプター(糖蛋白IIb
/IIIa)に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチ
ンおよびウィレブランドファクターの結合を阻害するの
みでなく、異なる型の細胞の表面上の対応するレセプタ
ーに対するこれらのおよび他の粘着性蛋白質、例えばビ
トロネクチン、コラーゲンおよびラミニンの結合をも阻
害する。それ故に、該化合物は、細胞−細胞および細胞
−マトリックス相互作用に影響を与える。特に、これら
の化合物は、血小板血栓の形成を防止し、かつ血栓症、
発作、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症のような病気の
抑制又は防止に使用することができる。更に、これらの
化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害するという点で、腫瘍
細胞に作用する。従って、これらの化合物は、又、抗腫
瘍剤として使用することもできる。
フィブリノーゲンレセプター糖蛋白IIb/IIIaに対す
るフィブリノーゲンの結合の阻害は、以下のようにして
証明することができる。
るフィブリノーゲンの結合の阻害は、以下のようにして
証明することができる。
糖蛋白IIb/IIIaを、ヒト血小板のトライトン(Trito
n)X−100抽出液から得、レクチンアフィニティーク
ロマトグラフィー[Analytical Biochemistry 151.198
5.169-177]およびArg−Gly−Asp−Serア
フィニティーカラム上のクロマトグラフィー[Science 2
31.1986.1559-62]により精製する。このようにして得
られたレセプター蛋白質をマイクロタイタープレートに
結合させる。固定化レセプターに対するフィブリノーゲ
ンの特異的結合を、ELISA系[“酵素−結合免疫吸
着アッセイ法”(enzymelinked immunosorbent assay)]
により測定する。以下のLC50の値は、固定化レセプタ
ーに対するフィブリノーゲンの結合を50%まで阻害す
るのに必要な試験物質の濃度に相当する。
n)X−100抽出液から得、レクチンアフィニティーク
ロマトグラフィー[Analytical Biochemistry 151.198
5.169-177]およびArg−Gly−Asp−Serア
フィニティーカラム上のクロマトグラフィー[Science 2
31.1986.1559-62]により精製する。このようにして得
られたレセプター蛋白質をマイクロタイタープレートに
結合させる。固定化レセプターに対するフィブリノーゲ
ンの特異的結合を、ELISA系[“酵素−結合免疫吸
着アッセイ法”(enzymelinked immunosorbent assay)]
により測定する。以下のLC50の値は、固定化レセプタ
ーに対するフィブリノーゲンの結合を50%まで阻害す
るのに必要な試験物質の濃度に相当する。
式Iの化合物は、非毒性である。すなわち、実施例10
の生成物は、マウスにおいて、腹腔内的に1000mg/
kgを超えるLD50および経口的に2000mg/kgを超え
るLD50を有している。
の生成物は、マウスにおいて、腹腔内的に1000mg/
kgを超えるLD50および経口的に2000mg/kgを超え
るLD50を有している。
前述したように、本発明の化合物の1種以上の化合物、
および必要ならば1種以上の他の治療的に価値ある物質
を植物性薬物投与形態にすることからなる薬剤の製法と
同様に、式Iの化合物、該化合物の溶媒和物又は該化合
物の塩を含有する薬剤は、本発明の目的である。この薬
剤は、経腸的に、例えば錠剤、コーチング錠、糖衣錠、
硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸
濁液の形態で経口的に、又は、例えば座剤の形態で直腸
的に、又はスプレー剤として投与することができる。し
かしながら、投与は、又、例えば注射用溶液の形態で非
経口的に行うこともできる。
および必要ならば1種以上の他の治療的に価値ある物質
を植物性薬物投与形態にすることからなる薬剤の製法と
同様に、式Iの化合物、該化合物の溶媒和物又は該化合
物の塩を含有する薬剤は、本発明の目的である。この薬
剤は、経腸的に、例えば錠剤、コーチング錠、糖衣錠、
硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸
濁液の形態で経口的に、又は、例えば座剤の形態で直腸
的に、又はスプレー剤として投与することができる。し
かしながら、投与は、又、例えば注射用溶液の形態で非
経口的に行うこともできる。
有効成分は、錠剤、コーチング錠、糖衣錠、および硬質
ゼラチンカプセルを製造するための薬学的に不活性な、
無機又は有機の賦形剤と混合することができる。ラクト
ース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステ
アリン酸又はその塩は、例えば、錠剤、糖衣錠および硬
質ゼラチンカプセル用のこのような賦形剤として使用す
ることができる。植物油、ワックス、脂肪、半−個体お
よび液体のポリオールは、例えば、軟質ゼラチンカプセ
ル用のこのような賦形剤として適している。しかしなが
ら、有効成分の性質によっては、賦形剤は、一般に、軟
質ゼラチンカプセルの場合において必要でない。溶液お
よびシロップの製造に当っては、例えば、水、ポリオー
ル、サッカローズ、転化糖およびグルコースが賦形剤と
して適しており、注射用溶液の製造に当っては、例え
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植
物油が適しており、座剤の製造に当っては、例えば、天
然又は硬化油、ワックス、脂肪および半−個体又は液体
のポリオールが適している。更に、薬学的製剤は、防腐
剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色
剤、風味剤、滲透圧を変える塩、緩衝剤、被覆剤又は酸
化防止剤を含有することができる。
ゼラチンカプセルを製造するための薬学的に不活性な、
無機又は有機の賦形剤と混合することができる。ラクト
ース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステ
アリン酸又はその塩は、例えば、錠剤、糖衣錠および硬
質ゼラチンカプセル用のこのような賦形剤として使用す
ることができる。植物油、ワックス、脂肪、半−個体お
よび液体のポリオールは、例えば、軟質ゼラチンカプセ
ル用のこのような賦形剤として適している。しかしなが
ら、有効成分の性質によっては、賦形剤は、一般に、軟
質ゼラチンカプセルの場合において必要でない。溶液お
よびシロップの製造に当っては、例えば、水、ポリオー
ル、サッカローズ、転化糖およびグルコースが賦形剤と
して適しており、注射用溶液の製造に当っては、例え
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植
物油が適しており、座剤の製造に当っては、例えば、天
然又は硬化油、ワックス、脂肪および半−個体又は液体
のポリオールが適している。更に、薬学的製剤は、防腐
剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色
剤、風味剤、滲透圧を変える塩、緩衝剤、被覆剤又は酸
化防止剤を含有することができる。
前述した病気の抑制又は防止のために、有効成分の投与
量は、広範囲にわたって変えることができ、それぞれの
特定の場合における個々の必要性により調整することが
できることは勿論である。一般に、経口投与の場合にお
いて、1日につき体重1kg当り約0.1〜20mg、好ま
しくは体重1kg当り約0.5〜4mgの投与量が、成人に
対して適当である。しかしながら、前記の上限値は、そ
れが必要であることが判った場合にそれ以上にすること
もできる。
量は、広範囲にわたって変えることができ、それぞれの
特定の場合における個々の必要性により調整することが
できることは勿論である。一般に、経口投与の場合にお
いて、1日につき体重1kg当り約0.1〜20mg、好ま
しくは体重1kg当り約0.5〜4mgの投与量が、成人に
対して適当である。しかしながら、前記の上限値は、そ
れが必要であることが判った場合にそれ以上にすること
もできる。
実施例1 N−[m−[[N2−[ベンジルオキシ)カルボニル]
−N5−(N−ニトロアミジノ)−L−オルニチル]ア
ミノ]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル9
00mgおよびPd/C(5%)300mgを、ギ酸20m
中で水素下で18時間撹拌する。反応混合物を過
し、液を真空蒸発する。残留物を水にとり、再び真空
蒸発する。乾燥後、N−[m−(L−アルギニルアミ
ノ)ベンゾイル]−β−アラニンホルメート(2:3)
545mgを得る。[α]20 D=+39° (H2
O、C=0.5%)。
−N5−(N−ニトロアミジノ)−L−オルニチル]ア
ミノ]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル9
00mgおよびPd/C(5%)300mgを、ギ酸20m
中で水素下で18時間撹拌する。反応混合物を過
し、液を真空蒸発する。残留物を水にとり、再び真空
蒸発する。乾燥後、N−[m−(L−アルギニルアミ
ノ)ベンゾイル]−β−アラニンホルメート(2:3)
545mgを得る。[α]20 D=+39° (H2
O、C=0.5%)。
エステル出発物質を製造するために、THF中のm−
(1−t−ブトキシホルムアミド)安息香酸を2−クロ
ロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジンおよ
びN−メチルモルホリンで活性化(0℃で2時間)し、
β−アラニンベンジルエステルp−トルエンスルホネー
トおよびN−メチルモルホリンと反応っせてN−[m−
(1−t−ブトキシホルムアミド)ベンゾイル]−β−
アラニンベンジルエステルを得る。融点130〜131
℃。トリフルオロ酢酸による開裂によって、N−(m−
アミノベンゾイル)−β−アラニンベンジルエステルト
リフルオロアセテートを得る。Nα−Z−Nω−ニトロ
−L−アルギニンを、THF中においてイソブチルクロ
ロホルメートおよびトリエチルアミンで活性化(−10
℃で4分)し、N−(m−アミノベンゾイル)−β−ア
ラニンベンジルエステルトリフルオロアセテートおよび
トリエチルアミンとカップリングさせて目的のベンジル
エステルを得る。融点157〜160℃。
(1−t−ブトキシホルムアミド)安息香酸を2−クロ
ロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジンおよ
びN−メチルモルホリンで活性化(0℃で2時間)し、
β−アラニンベンジルエステルp−トルエンスルホネー
トおよびN−メチルモルホリンと反応っせてN−[m−
(1−t−ブトキシホルムアミド)ベンゾイル]−β−
アラニンベンジルエステルを得る。融点130〜131
℃。トリフルオロ酢酸による開裂によって、N−(m−
アミノベンゾイル)−β−アラニンベンジルエステルト
リフルオロアセテートを得る。Nα−Z−Nω−ニトロ
−L−アルギニンを、THF中においてイソブチルクロ
ロホルメートおよびトリエチルアミンで活性化(−10
℃で4分)し、N−(m−アミノベンゾイル)−β−ア
ラニンベンジルエステルトリフルオロアセテートおよび
トリエチルアミンとカップリングさせて目的のベンジル
エステルを得る。融点157〜160℃。
実施例2 N−[m−(Lアルギニルアミノ)ベンゾイル]−β−
アラニンホルメートを、水中で、SO3H基を含有する
強酸性の陽イオン交換樹脂であるアンバーライトIR−
120(H+)上に吸着させ、脱イオン水で中性なるま
で洗浄する。その後、遊離のN−[m−(L−アルギニ
ルアミノ)ベンゾイル]−β−アラニン(融点93〜9
5℃)を、アンモニア水(2%)で溶離する。
アラニンホルメートを、水中で、SO3H基を含有する
強酸性の陽イオン交換樹脂であるアンバーライトIR−
120(H+)上に吸着させ、脱イオン水で中性なるま
で洗浄する。その後、遊離のN−[m−(L−アルギニ
ルアミノ)ベンゾイル]−β−アラニン(融点93〜9
5℃)を、アンモニア水(2%)で溶離する。
実施例3 N−[3−[[N2−(ベンジルオキシカルボニル)−
5−(N−ニトロアミジノ)−L−オルニチル]アミ
ノ]−p−アニソイル]−β−アラニンベンジルエステ
ル390mgおよびPd/C(5%)160mgを、ギ酸8
m中で水素下で5時間撹拌する。過した溶液を、蒸
発し、残渣をメタノール−ギ酸(99:1)を使用して
シリカゲル上で精製する。N−[3−(L−アルギニル
アミノ)−p−アニソイル]−β−アラニンホルメート
(1:2)195mgを得る。[α]20 D=+46.6°
(H2O、C=0.5%)。
5−(N−ニトロアミジノ)−L−オルニチル]アミ
ノ]−p−アニソイル]−β−アラニンベンジルエステ
ル390mgおよびPd/C(5%)160mgを、ギ酸8
m中で水素下で5時間撹拌する。過した溶液を、蒸
発し、残渣をメタノール−ギ酸(99:1)を使用して
シリカゲル上で精製する。N−[3−(L−アルギニル
アミノ)−p−アニソイル]−β−アラニンホルメート
(1:2)195mgを得る。[α]20 D=+46.6°
(H2O、C=0.5%)。
エステル出発物質を製造するために、THF中のNα−
Z−Nω−ニトロ−L−アルギニンを、2−クロロ−
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジンおよびN
−メチルモルホリンで活性化し、3−アミノ−4−メト
キシ安息香酸およびN−メチルモルホリンと反応させて
3−[[N2(ベンジルオキシカルボニル)−N5−
(N−ニトロアミジノ)−L−オルニチル]アミノ]−
p−アニス酸を得る。融点208〜209℃。これを、
同様な方法で、β−アラニンベンジルエステルp−トル
エンスルホネートとカップリングさせて目的のエステル
を得る。融点151〜153℃。
Z−Nω−ニトロ−L−アルギニンを、2−クロロ−
4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジンおよびN
−メチルモルホリンで活性化し、3−アミノ−4−メト
キシ安息香酸およびN−メチルモルホリンと反応させて
3−[[N2(ベンジルオキシカルボニル)−N5−
(N−ニトロアミジノ)−L−オルニチル]アミノ]−
p−アニス酸を得る。融点208〜209℃。これを、
同様な方法で、β−アラニンベンジルエステルp−トル
エンスルホネートとカップリングさせて目的のエステル
を得る。融点151〜153℃。
実施例4 実施例1と同様にして、N−[3−[[N2−(ベンジ
ルオキシカルボニル)−N5−(N−ニトロアミジノ)
−L−オルニチル]アミノ]−p−トルオイル]−β−
アラニンベンジルエステル415mgから、N−[3−
(L−アルギニルアミノ)−p−トルオイル]−β−ア
ラニンホルメート(2:3)264mgを得る。[α]20
D=+18.8°(MeOH、C=0.5%)。
ルオキシカルボニル)−N5−(N−ニトロアミジノ)
−L−オルニチル]アミノ]−p−トルオイル]−β−
アラニンベンジルエステル415mgから、N−[3−
(L−アルギニルアミノ)−p−トルオイル]−β−ア
ラニンホルメート(2:3)264mgを得る。[α]20
D=+18.8°(MeOH、C=0.5%)。
エステル出発物質(融点154〜156℃)は、実施例
3と同様にして、Nα−Z−Nω−ニトロ−L−アルギ
ニンおよび3−アミノ−4−メチル安息香酸からm−
[[N2−(ベンジルオキシカルボニル)−N5−(N
−ニトロアミジノ)−L−オルニチル]アミノ]−p−
トルイル酸[融点235℃(分解)]を経て得られる。
3と同様にして、Nα−Z−Nω−ニトロ−L−アルギ
ニンおよび3−アミノ−4−メチル安息香酸からm−
[[N2−(ベンジルオキシカルボニル)−N5−(N
−ニトロアミジノ)−L−オルニチル]アミノ]−p−
トルイル酸[融点235℃(分解)]を経て得られる。
実施例5 N−[m−[6−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミ
ド]ヘキサンアミド]−ベンゾイル]−β−アラニンベ
ンジルエステル545mgおよびPd/C136mgを、酢
酸10m中において水素下で3時間撹拌する。過し
た溶液を真空蒸発し、残渣を水に溶解し、再び蒸発す
る。N−[m−(6−アミノヘキサンアミド)ベンゾイ
ル]−β−アラニン330mgを得る。融点221℃。
ド]ヘキサンアミド]−ベンゾイル]−β−アラニンベ
ンジルエステル545mgおよびPd/C136mgを、酢
酸10m中において水素下で3時間撹拌する。過し
た溶液を真空蒸発し、残渣を水に溶解し、再び蒸発す
る。N−[m−(6−アミノヘキサンアミド)ベンゾイ
ル]−β−アラニン330mgを得る。融点221℃。
エステル出発物質(融点121〜122℃)は、上記実
施例と同様にして、6−[1−(ベンジルオキシ)ホル
ムアミド]ヘキサン酸およびN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニインベンジルエステルトリフルオロア
セテートから得られる。
施例と同様にして、6−[1−(ベンジルオキシ)ホル
ムアミド]ヘキサン酸およびN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニインベンジルエステルトリフルオロア
セテートから得られる。
実施例6 実施例5と同様にして、N−[m−[[N−(ベンジル
オキシカルボニル)−β−アラニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステル(融点155〜1
56℃)から、N−[m−(β−アラニルアミノ)−ベ
ンゾイル]−β−アラニンを得る。融点238℃。
オキシカルボニル)−β−アラニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステル(融点155〜1
56℃)から、N−[m−(β−アラニルアミノ)−ベ
ンゾイル]−β−アラニンを得る。融点238℃。
実施例7 実施例5と同様にして、N−[m−[8−[1−(ベン
ジルオキシ)ホルムアミド]オクタンアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステルから、N−[m−
(8−アミノオクタンアミド)ベンゾイル]−β−アラ
ニンを得る。融点231〜233℃。
ジルオキシ)ホルムアミド]オクタンアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステルから、N−[m−
(8−アミノオクタンアミド)ベンゾイル]−β−アラ
ニンを得る。融点231〜233℃。
エステル出発物質(融点123〜124℃)は、8−
[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミドオクタン酸およ
び3−アミノ安息香酸をカップリングさせてm−[8−
[1−(ベンジルオキシ)−ホルムアミド]オクタンア
ミド]安息香酸(融点167〜168℃)を得、後者の
化合物をβ−アラニンベンジルエステルp−トルエンス
ルホネートと反応させることにより得られる。
[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミドオクタン酸およ
び3−アミノ安息香酸をカップリングさせてm−[8−
[1−(ベンジルオキシ)−ホルムアミド]オクタンア
ミド]安息香酸(融点167〜168℃)を得、後者の
化合物をβ−アラニンベンジルエステルp−トルエンス
ルホネートと反応させることにより得られる。
実施例8 上記実施例と同様にして、m−[α−[1−(ベンジル
オキシ)ホルムアミド]−p−トルアミド]安息香酸
(融点250℃)から、N−[m−[α−[1−(ベン
ジルオキシ)ホルムアミド]p−トルアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステル(融点155〜1
56℃)を経て、N−[m−(α−アミノ−p−トルア
ミド)ベンゾイル]−β−アラニン(融点232℃)を
得る。
オキシ)ホルムアミド]−p−トルアミド]安息香酸
(融点250℃)から、N−[m−[α−[1−(ベン
ジルオキシ)ホルムアミド]p−トルアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステル(融点155〜1
56℃)を経て、N−[m−(α−アミノ−p−トルア
ミド)ベンゾイル]−β−アラニン(融点232℃)を
得る。
実施例9 上記実施例と同様にして、m−[5−[1−(ベンジル
オキシ)ホルムアミド]バレルアミド]安息香酸(融点
217〜221℃)から、N−[m−[5−[1−(ベ
ンジルオキシ)ホルムアミド]バレルアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステル(融点122〜1
26℃)を経て、N−[m−(5−アミノバレルアミ
ド)ベンゾイル]−β−アラニン(融点192〜194
℃)を得る。
オキシ)ホルムアミド]バレルアミド]安息香酸(融点
217〜221℃)から、N−[m−[5−[1−(ベ
ンジルオキシ)ホルムアミド]バレルアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステル(融点122〜1
26℃)を経て、N−[m−(5−アミノバレルアミ
ド)ベンゾイル]−β−アラニン(融点192〜194
℃)を得る。
実施例10 N−[m−(6−アミノヘキサンアミド)ベンゾイル]
−β−アラニン(実施例5)439mgおよび2−[(ア
ミノイミノメチル)チオ]−エタンスルホン酸378mg
を、飽和炭酸ナトリウム溶液1.4m中で20℃で2
2時間撹拌する。沈澱したN−[m−(6−グアニジノ
ヘキサンアミド)ベンゾイル]−β−アラニンを吸引
去し、水で洗浄し、結晶化により精製する。融点248
℃。
−β−アラニン(実施例5)439mgおよび2−[(ア
ミノイミノメチル)チオ]−エタンスルホン酸378mg
を、飽和炭酸ナトリウム溶液1.4m中で20℃で2
2時間撹拌する。沈澱したN−[m−(6−グアニジノ
ヘキサンアミド)ベンゾイル]−β−アラニンを吸引
去し、水で洗浄し、結晶化により精製する。融点248
℃。
実施例11 同様に、N−[m−(8−アミノオクタンアミド)ベン
ゾイル−β−アラニン(実施例7)から、N−[m−
(8−グアニジノオクタンアミド)ベンゾイル]β−ア
ラニンが製造される。融点221〜226℃。
ゾイル−β−アラニン(実施例7)から、N−[m−
(8−グアニジノオクタンアミド)ベンゾイル]β−ア
ラニンが製造される。融点221〜226℃。
実施例12 同様に、N−[m−(β−アラニルアミノ)ベンゾイ
ル]−β−アラニン(実施例6)から、N−[m−
[(N−アミジノ−β−アラニル)アミノ]ベンゾイ
ル]−β−アラニンが得られる。融点241℃。
ル]−β−アラニン(実施例6)から、N−[m−
[(N−アミジノ−β−アラニル)アミノ]ベンゾイ
ル]−β−アラニンが得られる。融点241℃。
実施例13 同様に、N−[m−(α−アミノ−p−トルアミド)ベ
ンゾイル]−β−アラニン(実施例8)から、N−[m
−(α−グアニジノ−p−トルアミド)ベンゾイル]−
β−アラニンが製造される。融点221℃。
ンゾイル]−β−アラニン(実施例8)から、N−[m
−(α−グアニジノ−p−トルアミド)ベンゾイル]−
β−アラニンが製造される。融点221℃。
実施例14 [m−[Z−Arg(NO2)−NH]−ベンゾイル]
−Asp(OBz1)−Va1−OBz1750mgを、
90%氷酢酸50mに溶解し、Pd/C(10%)の
存在下、室温で水素添加する。水素添加は、2時間後に
終了する。触媒を去し、液を凍結乾燥する。N−
[N−[m−(L−アルギニルアミノ)ベンゾイル]−
L−α−アスパルチル]−L−バリンアセテート(1:
1)490mgを得る。MS:508(M+H)+。
−Asp(OBz1)−Va1−OBz1750mgを、
90%氷酢酸50mに溶解し、Pd/C(10%)の
存在下、室温で水素添加する。水素添加は、2時間後に
終了する。触媒を去し、液を凍結乾燥する。N−
[N−[m−(L−アルギニルアミノ)ベンゾイル]−
L−α−アスパルチル]−L−バリンアセテート(1:
1)490mgを得る。MS:508(M+H)+。
ベンジルエステル出発物質は、次のようにして製造する
ことができる。
ことができる。
(a)DMF50m中のZ−Arg(NO2)−OH
7.07gの溶液を、撹拌しながら−5℃で、N−メチ
ルモルホリン2.2mイソブチルクロロホルメート
2.61m、次にDMF40m中の3−アミノ安息
香酸2.74gおよびN−メチルモルホリン2.2m
の溶液で処理する。反応混合物を、−5℃で30分およ
び室温で2時間撹拌し、次に、酢酸エチルおよび5%K
HSO4/10%K2SO4溶液の間に分配し、有機相
を飽和NaCl溶液で洗浄し、次にNa2SO4上で乾
燥する。液を濃縮し、白色の結晶を吸引去し、真空
乾燥する。m−[[N2−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−N5−(N1−ニトロアミジノ)−L−オルニチ
ル]アミノ]安息香酸3.0gを得る。融点232℃
[α]20 D=+5.9°(C=1、DMF)。
7.07gの溶液を、撹拌しながら−5℃で、N−メチ
ルモルホリン2.2mイソブチルクロロホルメート
2.61m、次にDMF40m中の3−アミノ安息
香酸2.74gおよびN−メチルモルホリン2.2m
の溶液で処理する。反応混合物を、−5℃で30分およ
び室温で2時間撹拌し、次に、酢酸エチルおよび5%K
HSO4/10%K2SO4溶液の間に分配し、有機相
を飽和NaCl溶液で洗浄し、次にNa2SO4上で乾
燥する。液を濃縮し、白色の結晶を吸引去し、真空
乾燥する。m−[[N2−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−N5−(N1−ニトロアミジノ)−L−オルニチ
ル]アミノ]安息香酸3.0gを得る。融点232℃
[α]20 D=+5.9°(C=1、DMF)。
(b)DMF15m中の(a)で得られた酸1.42
gの溶液を、順次に、−5℃で、N−メチルモルホリン
0.33mおよびイソブチルクロロホルメート0.3
9m、次に−10℃で、DMF10m中のH−As
op(OBzl)−Val−OBzl・CF3COOH
1.58gおよびN−メチルモルホリン0.33mの
溶液で処理する。反応混合物を、−5℃で10分および
室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルおよび水の間に分
配する。有機相を5%KHSO4/10%K2SO4溶
液、水、飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl
溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。乾燥剤を
去し、液を真空濃縮する。残渣をエーテルから結晶化
する。[m−[Z−Arg(NO2)−NH]−ベンゾ
イル]−Asp(OBzl)−Val−OBzl1.6
gが得られる。融点80℃。[α]20 D=−15.3°
(C=1、DMF)。
gの溶液を、順次に、−5℃で、N−メチルモルホリン
0.33mおよびイソブチルクロロホルメート0.3
9m、次に−10℃で、DMF10m中のH−As
op(OBzl)−Val−OBzl・CF3COOH
1.58gおよびN−メチルモルホリン0.33mの
溶液で処理する。反応混合物を、−5℃で10分および
室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルおよび水の間に分
配する。有機相を5%KHSO4/10%K2SO4溶
液、水、飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl
溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。乾燥剤を
去し、液を真空濃縮する。残渣をエーテルから結晶化
する。[m−[Z−Arg(NO2)−NH]−ベンゾ
イル]−Asp(OBzl)−Val−OBzl1.6
gが得られる。融点80℃。[α]20 D=−15.3°
(C=1、DMF)。
実施例15 ジオキサン1mおよびH2O 1m中のN−[N−
[m−(L−アルギニルアミノ)−ベンゾイル]−L−
α−アスパルチル]−L−バリンアセテート(実施例
1)142mgの溶液を、順次に、ピリジン・HBr40
mg、NaHCO3105mgおよびジ−t−ブチルジカー
ボネート76mgで処理する。室温で3時間振盪した後、
反応混合物を氷酢酸で酸性化してpH4となし、0.2N
酢酸中でポリサッカライド樹脂であるセフアデックスG
−25S上で精製する。主フラクションを凍結乾燥し、
次に0.05M酢酸アンモニウムおよびエタノールを使
用して、化学的に変性されたシリカゲルであるリクロソ
ルブRP18上のHPLCにより精製する。主フラクシ
ョンを、水から凍結乾燥する。[m−(Boc−Arg
−NH)ベンゾイル]−Asp−Val 54mgを得
る。MS:608(M+H)+。
[m−(L−アルギニルアミノ)−ベンゾイル]−L−
α−アスパルチル]−L−バリンアセテート(実施例
1)142mgの溶液を、順次に、ピリジン・HBr40
mg、NaHCO3105mgおよびジ−t−ブチルジカー
ボネート76mgで処理する。室温で3時間振盪した後、
反応混合物を氷酢酸で酸性化してpH4となし、0.2N
酢酸中でポリサッカライド樹脂であるセフアデックスG
−25S上で精製する。主フラクションを凍結乾燥し、
次に0.05M酢酸アンモニウムおよびエタノールを使
用して、化学的に変性されたシリカゲルであるリクロソ
ルブRP18上のHPLCにより精製する。主フラクシ
ョンを、水から凍結乾燥する。[m−(Boc−Arg
−NH)ベンゾイル]−Asp−Val 54mgを得
る。MS:608(M+H)+。
実施例16 N−[3−[6−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘ
キサンアミド]−5−ニトロベンゾイル]−β−アラニ
ン807mgを、ギ酸2.7m中で室温で18時間放置
する。溶剤を真空蒸発する。残渣を水に溶解し、溶液を
真空蒸発する。N−[3−(6−アミノヘキサンアミ
ド)−5−ニトロベンゾイル]−β−アラニンホルメー
ト(2:1)573mgを得る。MS:367(67、M
+H)。
キサンアミド]−5−ニトロベンゾイル]−β−アラニ
ン807mgを、ギ酸2.7m中で室温で18時間放置
する。溶剤を真空蒸発する。残渣を水に溶解し、溶液を
真空蒸発する。N−[3−(6−アミノヘキサンアミ
ド)−5−ニトロベンゾイル]−β−アラニンホルメー
ト(2:1)573mgを得る。MS:367(67、M
+H)。
出発物質[MS:367(M−Boc+H)]を製造す
るために、6−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘキ
サン酸および3−アミノ−5−ニトロ安息香酸を反応さ
せて3−[6−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘキ
サンアミド]−5−ニトロ安息香酸[MS:396
(2、M+H)]を得、後者の化合物をβ−アラニンメ
チルエステルと反応させて、N−[3−[6−(1−t
−ブトキシホルムアミド)ヘキサンアミド]−5−ニト
ロベンゾイル]−β−アラニンメチルエステル[MS:
381(100、M−Boc+H)]を得る。次に、こ
れを、メタノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化す
る。
るために、6−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘキ
サン酸および3−アミノ−5−ニトロ安息香酸を反応さ
せて3−[6−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘキ
サンアミド]−5−ニトロ安息香酸[MS:396
(2、M+H)]を得、後者の化合物をβ−アラニンメ
チルエステルと反応させて、N−[3−[6−(1−t
−ブトキシホルムアミド)ヘキサンアミド]−5−ニト
ロベンゾイル]−β−アラニンメチルエステル[MS:
381(100、M−Boc+H)]を得る。次に、こ
れを、メタノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化す
る。
実施例17 実施例16と同様にして、N−[5−[6−(1−t−
ブトキシホルムアミド)ヘキサンアミド]−2−クロロ
ベンゾイル−β−アラニンから、N−[5−(6−アミ
ノヘキサンアミド)−2−クロロベンゾイル]−β−ア
ラニンを得る。融点264℃(H2Oから)。
ブトキシホルムアミド)ヘキサンアミド]−2−クロロ
ベンゾイル−β−アラニンから、N−[5−(6−アミ
ノヘキサンアミド)−2−クロロベンゾイル]−β−ア
ラニンを得る。融点264℃(H2Oから)。
出発物質[MS:456(1、M+H)]を製造するた
めに、6−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘキサン
酸および5−アミノ−2−クロロ安息香酸をカップリン
グさせて5−[6−(1−t−ブトキシホルムアミド)
ヘキサンアミド]−2−クロロ安息香酸[MS:385
(2、M+N)]を得、後者の化合物をβ−アラニンメ
チルエステルとカップリングさせてN−[5−[6−
(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘキサンアミド]−
2−クロロベンゾイル−β−アラニンメチルエステル
[MS:470(14、M+H)]を得、これを次にメ
タノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化する。
めに、6−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘキサン
酸および5−アミノ−2−クロロ安息香酸をカップリン
グさせて5−[6−(1−t−ブトキシホルムアミド)
ヘキサンアミド]−2−クロロ安息香酸[MS:385
(2、M+N)]を得、後者の化合物をβ−アラニンメ
チルエステルとカップリングさせてN−[5−[6−
(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘキサンアミド]−
2−クロロベンゾイル−β−アラニンメチルエステル
[MS:470(14、M+H)]を得、これを次にメ
タノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化する。
実施例18 実施例16と同様にして、N−[5−[3−(1−t−
ブトキシホルムアミド)プロピオンアミド]−2−ニト
ロベンゾイル]−β−アラニンt−ブチルエステルか
ら、N−[5−(β−アラニルアミノ)−2−ニトロベ
ンゾイル]−β−アラニンを得る。MS:325(7
7、M+H)。
ブトキシホルムアミド)プロピオンアミド]−2−ニト
ロベンゾイル]−β−アラニンt−ブチルエステルか
ら、N−[5−(β−アラニルアミノ)−2−ニトロベ
ンゾイル]−β−アラニンを得る。MS:325(7
7、M+H)。
エステル出発物質を製造するために、N−(t−ブトキ
シカルボニル−β−アラニンおよび5−アミノ−2−ニ
トロ安息香酸をカップリングさせて5−[3−(1−t
−ブトキシホルムアミド)プロピオンアミド]−2−ニ
トロ安息香酸[MS:354(17、M+H)]を得、
後者の化合物をβ−アラニンt−ブチルエステルと反応
させる。
シカルボニル−β−アラニンおよび5−アミノ−2−ニ
トロ安息香酸をカップリングさせて5−[3−(1−t
−ブトキシホルムアミド)プロピオンアミド]−2−ニ
トロ安息香酸[MS:354(17、M+H)]を得、
後者の化合物をβ−アラニンt−ブチルエステルと反応
させる。
実施例19 実施例16と同様にして、N−[3−[6−[2,3−
ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ]ヘキサン
アミド]−5−ニトロベンゾイル]−β−アラニンか
ら、N−[3−(6−グアニジノヘキサンアミド)−5
−ニトロベンゾイル]−β−アラニンを得る。MS:4
09(100、M+H)。
ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ]ヘキサン
アミド]−5−ニトロベンゾイル]−β−アラニンか
ら、N−[3−(6−グアニジノヘキサンアミド)−5
−ニトロベンゾイル]−β−アラニンを得る。MS:4
09(100、M+H)。
出発物質[MS:509(2,M−Boc+H)]を製
造するために、N−[3−(6−アミノヘキサンアミ
ド)−5−ニトロベンゾイル]−β−アラニン(実施例
16)を、60℃で第3級ブタノール、水およびトリエ
チルアミン中で、N,N′−ビス(t−ブトキシカルボ
ニル)−S−メチルイソチオ尿素と反応させる。
造するために、N−[3−(6−アミノヘキサンアミ
ド)−5−ニトロベンゾイル]−β−アラニン(実施例
16)を、60℃で第3級ブタノール、水およびトリエ
チルアミン中で、N,N′−ビス(t−ブトキシカルボ
ニル)−S−メチルイソチオ尿素と反応させる。
実施例20 実施例16と同様にして、N−[5−[6−[2,3−
ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ]ヘキサン
アミド]−2−クロロベンゾイル]−β−アラニンか
ら、N−[5−(6−グアニジノヘキサンアミド)−2
−クロロベンゾイル]−β−アラニンを得る。融点23
5℃。
ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ]ヘキサン
アミド]−2−クロロベンゾイル]−β−アラニンか
ら、N−[5−(6−グアニジノヘキサンアミド)−2
−クロロベンゾイル]−β−アラニンを得る。融点23
5℃。
出発物質[MS:598(3、M+H)]は、N−[5
−(6−アミノヘキサンアミド)−2−クロロベンゾイ
ル]−β−アラニン(実施例17)およびN,N′−ビ
ス(t−ブトキシカルボニル−S−メチルイソチオ尿素
から得られる。
−(6−アミノヘキサンアミド)−2−クロロベンゾイ
ル]−β−アラニン(実施例17)およびN,N′−ビ
ス(t−ブトキシカルボニル−S−メチルイソチオ尿素
から得られる。
実施例21 N−[m−[7−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘ
プタンアミド]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエ
ステル1.43gおよびPd/C476mgを、ギ酸28
m中で水素下で5時間撹拌する。反応混合物を過
し、液を真空蒸発する。残留物を水にとり、蒸発す
る。メタノールからN−[m−(7−アミノヘプタンア
ミド)ベンゾイル−β−アラニン(融点236℃)46
4mgを得る。
プタンアミド]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエ
ステル1.43gおよびPd/C476mgを、ギ酸28
m中で水素下で5時間撹拌する。反応混合物を過
し、液を真空蒸発する。残留物を水にとり、蒸発す
る。メタノールからN−[m−(7−アミノヘプタンア
ミド)ベンゾイル−β−アラニン(融点236℃)46
4mgを得る。
出発物質[融点128〜129℃(酢酸エチル)]は、
7−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘプタン酸およ
びN−(m−アミノベンゾイル)−β−アラニンベンジ
ルエステルトリフルオロアセテートから得られる。
7−(1−t−ブトキシホルムアミド)ヘプタン酸およ
びN−(m−アミノベンゾイル)−β−アラニンベンジ
ルエステルトリフルオロアセテートから得られる。
実施例22 実施例10と同様にして、N−[m−(5−アミノバレ
ルアミド)ベンゾイル]−β−アラニン(実施例9)か
ら、N−[m−(5−グアニジノバレルアミド)ベンゾ
イル]−β−アラニンを得る。融点167〜173℃。
ルアミド)ベンゾイル]−β−アラニン(実施例9)か
ら、N−[m−(5−グアニジノバレルアミド)ベンゾ
イル]−β−アラニンを得る。融点167〜173℃。
実施例23 同様に、N−[m−(7−アミノヘプタンアミド)ベン
ゾイル]−β−アラニン(実施例21)から、N−[m
−(7−グアニジノヘプタンアミド)ベンゾイル]−β
−アラニンを得る。融点237℃。
ゾイル]−β−アラニン(実施例21)から、N−[m
−(7−グアニジノヘプタンアミド)ベンゾイル]−β
−アラニンを得る。融点237℃。
実施例24 同様に、N−[m−(4−アミノブチルアミド)ベンゾ
イル]−β−アラニン(実施例25)から、N−[m−
(4−グアニジノブチルアミド)ベンゾイル]−β−ア
ラニンを得る。融点>260℃。
イル]−β−アラニン(実施例25)から、N−[m−
(4−グアニジノブチルアミド)ベンゾイル]−β−ア
ラニンを得る。融点>260℃。
実施例25 実施例5と同様にして、N−[m−[4−[1−(ベン
ジルオキシ)ホルムアミド]ブチルアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステルから、N−[m−
(4−アミノブチルアミド)ベンゾイル]−β−アラニ
ンを得る。融点205〜206℃。
ジルオキシ)ホルムアミド]ブチルアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンベンジルエステルから、N−[m−
(4−アミノブチルアミド)ベンゾイル]−β−アラニ
ンを得る。融点205〜206℃。
エステル出発物質[融点119〜120℃(エタノール
から)]を製造するために、4−[1−(ベンジルオキ
シ)ホルムアミド]−酪酸をm−アミノ安息香酸と反応
させてm−[4−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミ
ド]ブチルアミド安息香酸を得、後者の化合物をβ−ア
ラニンベジルエステルと反応させる。
から)]を製造するために、4−[1−(ベンジルオキ
シ)ホルムアミド]−酪酸をm−アミノ安息香酸と反応
させてm−[4−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミ
ド]ブチルアミド安息香酸を得、後者の化合物をβ−ア
ラニンベジルエステルと反応させる。
実施例26 同様に、N−[m−[α−[1−(ベンジルオキシ)ホ
ルムアミド]−m−トルアミド]ベンゾイル]−β−ア
ラニンベンジルエステルから、N−[m−(α−アミノ
−m−トルアミド)ベンゾイル]−β−アラニンを得
る。融点242℃(水から)。
ルムアミド]−m−トルアミド]ベンゾイル]−β−ア
ラニンベンジルエステルから、N−[m−(α−アミノ
−m−トルアミド)ベンゾイル]−β−アラニンを得
る。融点242℃(水から)。
エステル出発物質[融点151〜152℃(エタノール
から)]は、α−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミ
ド]−m−トルイル酸およびN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニンベンジルエステルトリフルオロアセ
テートから製造される。
から)]は、α−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミ
ド]−m−トルイル酸およびN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニンベンジルエステルトリフルオロアセ
テートから製造される。
実施例27 同様に、N−[m−[[N−[(ベンジルオキシ)カル
ボニル]−3−[p−[N−(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミジノ]フェニル]−DL−アラニル]アミノ]
−ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステルから、
N−[m−[[3−p−アミジノフェニル)−DL−ア
ラニル]アミノ]ベンゾイル]−β−アラニンアセテー
ト(1:1)が製造される。MS:398(72、M+
H)。
ボニル]−3−[p−[N−(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミジノ]フェニル]−DL−アラニル]アミノ]
−ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステルから、
N−[m−[[3−p−アミジノフェニル)−DL−ア
ラニル]アミノ]ベンゾイル]−β−アラニンアセテー
ト(1:1)が製造される。MS:398(72、M+
H)。
エステル出発物質[MS:756(15、M+H)]を
製造するために、N−(ベンジルオキシカルボニル)−
3−(p−シアノフェニル)−DL−アラニンおよびN
−(m−アミノベンゾイル)−β−アラニンベンジルエ
ステルトリフルオロアセテートをカップリングさせてN
−[m−[[N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−
(p−シアノフェニル)DL−アラニル]アミノ]ベン
ゾイル]−β−アラニンベンジルエステル[MS:60
5(15、M+H)]を得、これを、ピリジン中で硫化
水素およびトリエチルアミンで、N−[m−[[N−
(ベンジルオキシカルボニル)−3−[p−(チオカル
バモイル)フェニル]DL−アラニル]アミノ]ベンゾ
イル]−β−アラニンベンジルエステルに変換する。融
点145〜146℃(酢酸エチルから)。次に、後者の
化合物を、アセトン中で沃化メチルと反応させ、次にメ
タノール中で酢酸アンモニウムと反応させ、次にTHF
中でベンジルクロロホルメートおよびトリエチルアミン
で処理する。
製造するために、N−(ベンジルオキシカルボニル)−
3−(p−シアノフェニル)−DL−アラニンおよびN
−(m−アミノベンゾイル)−β−アラニンベンジルエ
ステルトリフルオロアセテートをカップリングさせてN
−[m−[[N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−
(p−シアノフェニル)DL−アラニル]アミノ]ベン
ゾイル]−β−アラニンベンジルエステル[MS:60
5(15、M+H)]を得、これを、ピリジン中で硫化
水素およびトリエチルアミンで、N−[m−[[N−
(ベンジルオキシカルボニル)−3−[p−(チオカル
バモイル)フェニル]DL−アラニル]アミノ]ベンゾ
イル]−β−アラニンベンジルエステルに変換する。融
点145〜146℃(酢酸エチルから)。次に、後者の
化合物を、アセトン中で沃化メチルと反応させ、次にメ
タノール中で酢酸アンモニウムと反応させ、次にTHF
中でベンジルクロロホルメートおよびトリエチルアミン
で処理する。
実施例28 N−[m−[[N5−(ベンジルオキシカルボニル)−
N2−t−ブトキシカルボニル−L−オルニチル]アミ
ノ]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル50
0mg、エタノール10m、酢酸0.05mおよびP
d/C125mgを、水素下で3.5時間撹拌する。反応
混合物を過し、液を真空蒸発する。N−[m−
[[(S)−N2−(t−ブトキシカルボニル)−L−
オルニチル]アミノ]ベンゾイル]−β−アラニンアセ
テート(1:1)333mgを得る。[α]D=−18.
1°(MeOH、C==0.44%)。
N2−t−ブトキシカルボニル−L−オルニチル]アミ
ノ]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル50
0mg、エタノール10m、酢酸0.05mおよびP
d/C125mgを、水素下で3.5時間撹拌する。反応
混合物を過し、液を真空蒸発する。N−[m−
[[(S)−N2−(t−ブトキシカルボニル)−L−
オルニチル]アミノ]ベンゾイル]−β−アラニンアセ
テート(1:1)333mgを得る。[α]D=−18.
1°(MeOH、C==0.44%)。
エステル出発物質[[α]D=−13.2°(MeO
H、C=0.5%)]は、N2(t−ブトキシカルボニ
ル)−N5−(ベンジルオキシカルボニル)−L−オル
ニチンおよびN−(m−アミノベンゾイル)−β−アラ
ニンベンジルエステルトリフルオロアセテートから製造
される。
H、C=0.5%)]は、N2(t−ブトキシカルボニ
ル)−N5−(ベンジルオキシカルボニル)−L−オル
ニチンおよびN−(m−アミノベンゾイル)−β−アラ
ニンベンジルエステルトリフルオロアセテートから製造
される。
実施例29 N−[m−(α−アミノ−m−トルアミド)ベンゾイ
ル]−β−アラニン(実施例26)512mgおよび2−
[(アミノイミノメチル)チオ]エタンスルホン酸55
3mgを、H2O 3mおよび1N水酸化ナトリウム溶
液3m中において20℃で4日間撹拌する。沈澱を、
遠心分離し、0.1N水酸化ナトリウム溶液5m中で
2時間撹拌し、遠心分離し、次にメタノール−水(1:
1)、メタノールおよびエーテルで洗浄する。N−[m
−(α−グアニジノ−m−トルアミド)ベンゾイル]−
β−アラニン512mgを得る。融点314℃(分解)。
ル]−β−アラニン(実施例26)512mgおよび2−
[(アミノイミノメチル)チオ]エタンスルホン酸55
3mgを、H2O 3mおよび1N水酸化ナトリウム溶
液3m中において20℃で4日間撹拌する。沈澱を、
遠心分離し、0.1N水酸化ナトリウム溶液5m中で
2時間撹拌し、遠心分離し、次にメタノール−水(1:
1)、メタノールおよびエーテルで洗浄する。N−[m
−(α−グアニジノ−m−トルアミド)ベンゾイル]−
β−アラニン512mgを得る。融点314℃(分解)。
実施例30 実施例16と同様にして、N−[m−[[(S)−N2
−(t−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル]アミ
ノ]ベンゾイル]−β−アラニンアセテート(1:1)
(実施例28)から、N−[m−(L−オルニチルアミ
ノ)ベンゾイル]−β−アラニンホルメート(1:1)
を得る。[α]D=+40.4°(水、C=0.5
%)。
−(t−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル]アミ
ノ]ベンゾイル]−β−アラニンアセテート(1:1)
(実施例28)から、N−[m−(L−オルニチルアミ
ノ)ベンゾイル]−β−アラニンホルメート(1:1)
を得る。[α]D=+40.4°(水、C=0.5
%)。
実施例31 N−[5−[[N−(t−ブトキシカルボニル)−β−
アラニル]アミノ]アントラニロイル]−β−アラニン
t−ブチルエステル293mgを、トリフルオロ酢酸1.
3m中において20℃で3時間撹拌する。溶剤を真空
蒸発し、残渣を水に溶解し、真空蒸発する。N−[5−
(β−アラニルアミノ)アントラニロイル]−β−アラ
ニントリフルオロアセテート(1:2)324mgを得
る。MS:295(100、M+H)。
アラニル]アミノ]アントラニロイル]−β−アラニン
t−ブチルエステル293mgを、トリフルオロ酢酸1.
3m中において20℃で3時間撹拌する。溶剤を真空
蒸発し、残渣を水に溶解し、真空蒸発する。N−[5−
(β−アラニルアミノ)アントラニロイル]−β−アラ
ニントリフルオロアセテート(1:2)324mgを得
る。MS:295(100、M+H)。
エステル出発物質[MS:468(18、M+N
H4)、451(100、M+H)]を製造するため
に、N−(t−ブトキシカルボニル)−β−アラニンお
よび5−アミノ−2−ニトロ安息香酸を反応させて5−
[3−(1−t−ブトキシホルムアミド)プロピオンア
ミド]−2−ニトロ安息香酸[MS:354(17、M
+H)]を得、後者の化合物をβ−アラニンt−ブチル
エステルと反応させてN−[5−[3−(1−t−ブト
キシホルムアミド)プロピオンアミド]−2−ニトロベ
ンゾイル]−β−アラニンt−ブチルエステエルを得、
これをエタノール中でPd/C上で水素添加する。
H4)、451(100、M+H)]を製造するため
に、N−(t−ブトキシカルボニル)−β−アラニンお
よび5−アミノ−2−ニトロ安息香酸を反応させて5−
[3−(1−t−ブトキシホルムアミド)プロピオンア
ミド]−2−ニトロ安息香酸[MS:354(17、M
+H)]を得、後者の化合物をβ−アラニンt−ブチル
エステルと反応させてN−[5−[3−(1−t−ブト
キシホルムアミド)プロピオンアミド]−2−ニトロベ
ンゾイル]−β−アラニンt−ブチルエステエルを得、
これをエタノール中でPd/C上で水素添加する。
実施例32 N−[m−[2−(α−アジド−p−トリル)アセトア
ミド]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル2
96mgおよびPd/C74mgを、酢酸6m中におい
て、水素下で7時間撹拌する。水3mを添加した後、
混合物を過し、液を真空蒸発する。残渣を水にと
り、懸濁液を真空蒸発する。残渣を、メタノール中です
りつぶし、吸引去し、乾燥する。N−[m−[2−
(α−アミノ−p−トリル)アセトアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニン(3:4水和物)125mgを得る。
融点226℃。
ミド]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル2
96mgおよびPd/C74mgを、酢酸6m中におい
て、水素下で7時間撹拌する。水3mを添加した後、
混合物を過し、液を真空蒸発する。残渣を水にと
り、懸濁液を真空蒸発する。残渣を、メタノール中です
りつぶし、吸引去し、乾燥する。N−[m−[2−
(α−アミノ−p−トリル)アセトアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニン(3:4水和物)125mgを得る。
融点226℃。
エステル出発物質(融点108〜109℃(エタノール
から)]は、(α−アジド−p−トリル)酢酸およびN
−(m−アミノベンゾイル)−β−アラニンベンジルエ
ステルトリフルオロアセテートから製造される。
から)]は、(α−アジド−p−トリル)酢酸およびN
−(m−アミノベンゾイル)−β−アラニンベンジルエ
ステルトリフルオロアセテートから製造される。
実施例33 (A)塩化メチレン10mおよびトリフルオロ酢酸5
mの混合物中のN−[N−[m−[[3−(p−アミ
ジノフェニル)−N−(t−ブトキシカルボニル)−D
L−アラニル]アミノ]ベンゾイル]−3−(t−ブト
キシカルボニル)−L−アラニル]−3−(1−ナフチ
ル)−L−アラニン(1:1エピマー)55mgの溶液
を、アルゴンを通しながら、室温に2時間保持する。溶
剤を蒸発した後、N−[N−[m−[[3−(p−アミ
ジノフェニル)−DL−アラニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−L−α−アスパルチル]−3−(1−ナフチル)
−L−アラニントリフルオロアセテート(1:2)を得
る。融点165℃(分解)(エタノール/酢酸エチ
ル)、収率:理論値の84%。MS:639(M+H)
+。
mの混合物中のN−[N−[m−[[3−(p−アミ
ジノフェニル)−N−(t−ブトキシカルボニル)−D
L−アラニル]アミノ]ベンゾイル]−3−(t−ブト
キシカルボニル)−L−アラニル]−3−(1−ナフチ
ル)−L−アラニン(1:1エピマー)55mgの溶液
を、アルゴンを通しながら、室温に2時間保持する。溶
剤を蒸発した後、N−[N−[m−[[3−(p−アミ
ジノフェニル)−DL−アラニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−L−α−アスパルチル]−3−(1−ナフチル)
−L−アラニントリフルオロアセテート(1:2)を得
る。融点165℃(分解)(エタノール/酢酸エチ
ル)、収率:理論値の84%。MS:639(M+H)
+。
(B)出発物質は、次の方法で製造することができる。
N−Z−アミノ安息香酸1.95gの0℃に冷却した溶
液を、撹拌しながら、N−メチルモルホリンを滴下する
ことによってpH8となし、O−ベンゾトリアゾリル−
N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(HBTU)2gおよびDMF160m
中のH−Asp(OtBu)−OMe2.1gの溶液
を、これに加える。混合物を、アルゴンを通しながら、
0℃で1時間撹拌しそして一晩冷却器中に保持する。溶
剤の蒸発後に残った残渣を、酢酸エチルにとり、有機相
を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、10%スルホン酸
水素カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し、蒸発する。4−t−ブチル1−メチ
ルN−[m−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]
ベンゾイル]−L−アスパルテートを得る。融点115
〜116℃)エーテル/ヘキサン)。収率:理論値の8
8%。MS:457(M+H)+。
液を、撹拌しながら、N−メチルモルホリンを滴下する
ことによってpH8となし、O−ベンゾトリアゾリル−
N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(HBTU)2gおよびDMF160m
中のH−Asp(OtBu)−OMe2.1gの溶液
を、これに加える。混合物を、アルゴンを通しながら、
0℃で1時間撹拌しそして一晩冷却器中に保持する。溶
剤の蒸発後に残った残渣を、酢酸エチルにとり、有機相
を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、10%スルホン酸
水素カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し、蒸発する。4−t−ブチル1−メチ
ルN−[m−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]
ベンゾイル]−L−アスパルテートを得る。融点115
〜116℃)エーテル/ヘキサン)。収率:理論値の8
8%。MS:457(M+H)+。
(b)1N NaOH70mを、撹拌しながら、水で
冷却したアセトン200m中の(a)の生成物27.
0gの溶液に滴下し、撹拌をこの温度で2時間続ける。
10%水性クエン酸の添加によりpHを4に調整し、次に
溶剤を除去する。結晶化および次のエーテルによる抽出
によって、塩化メチレン/ヘキサンからの再結晶化後、
4−t−ブチル1−水素N−[m−[1−(ベンジルオ
キシ)ホルムアミド]ベンゾイル]−L−アスパルテー
トが得られる。融点140〜142℃。収率:理論値の
89%。MS:443(M+H)+。
冷却したアセトン200m中の(a)の生成物27.
0gの溶液に滴下し、撹拌をこの温度で2時間続ける。
10%水性クエン酸の添加によりpHを4に調整し、次に
溶剤を除去する。結晶化および次のエーテルによる抽出
によって、塩化メチレン/ヘキサンからの再結晶化後、
4−t−ブチル1−水素N−[m−[1−(ベンジルオ
キシ)ホルムアミド]ベンゾイル]−L−アスパルテー
トが得られる。融点140〜142℃。収率:理論値の
89%。MS:443(M+H)+。
(c)(a)に記載したと同様な方法で、(b)の生成
物をメチル(S)−α0アミノ−1−ナフタレンプロピ
オネートとカップリングさせることによって、N−[N
−[m−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]ベン
ゾイル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラ
ニル]−3(1−ナフチル)−L−アラニンメチルエス
テルを得る。融点95〜98℃(酢酸エチル/ヘキサ
ン)。収率:理論値の63%。MS:654(M+H)
+。
物をメチル(S)−α0アミノ−1−ナフタレンプロピ
オネートとカップリングさせることによって、N−[N
−[m−[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]ベン
ゾイル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラ
ニル]−3(1−ナフチル)−L−アラニンメチルエス
テルを得る。融点95〜98℃(酢酸エチル/ヘキサ
ン)。収率:理論値の63%。MS:654(M+H)
+。
(d)メタノール100m中の(c)の生成物1.9
gの溶液を、10%Pd/C 0.1gの存在下水素添
加する。理論量の水素が吸収された後に、混合物を過
し、液を蒸発乾固する。塩化メチレン/MeOH(9
8:2)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理することにより精製して、N−[N−(m−アミノ
ベンゾイル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−
アラニル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニンメチ
ルエステエルを得る。融点70〜72℃(ヘキサン)。
収率:理論値の84%。MS:520(M+H)+。
gの溶液を、10%Pd/C 0.1gの存在下水素添
加する。理論量の水素が吸収された後に、混合物を過
し、液を蒸発乾固する。塩化メチレン/MeOH(9
8:2)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理することにより精製して、N−[N−(m−アミノ
ベンゾイル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−
アラニル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニンメチ
ルエステエルを得る。融点70〜72℃(ヘキサン)。
収率:理論値の84%。MS:520(M+H)+。
(e)N−メチルモルホリン67mgおよびHBTU25
0mgを、撹拌およびアルゴンの導入下で、DMF 10
mのN−Boc−3−(p−シアノフェニル)−DL
−アラニン200mgおよび(d)の生成物294mgの溶
液に加え、混合物を一晩貯蔵する。溶剤の蒸発後に得ら
れた油状物を、酢酸エチルに溶解し、溶液を5%重炭酸
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、蒸発し、次に残渣の泡状物を、酢酸エチルを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することに
より精製する。N−[3−(t−ブトキシカルボニル)
−N−[m−[[N−(t−ブトキシカルボニル)−3
−(p−シアノフェニル)−DL−アラニル]アミノ]
ベンゾイル]−L−アラニル]−3−(1−ナフチル)
−L−アラニンメチルエステル(1:1エピマー)が得
られる。融点182〜185℃(酢酸エチル/ヘキサ
ン)。収率:理論値の39%。MS:792(M+H)
+。
0mgを、撹拌およびアルゴンの導入下で、DMF 10
mのN−Boc−3−(p−シアノフェニル)−DL
−アラニン200mgおよび(d)の生成物294mgの溶
液に加え、混合物を一晩貯蔵する。溶剤の蒸発後に得ら
れた油状物を、酢酸エチルに溶解し、溶液を5%重炭酸
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、蒸発し、次に残渣の泡状物を、酢酸エチルを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することに
より精製する。N−[3−(t−ブトキシカルボニル)
−N−[m−[[N−(t−ブトキシカルボニル)−3
−(p−シアノフェニル)−DL−アラニル]アミノ]
ベンゾイル]−L−アラニル]−3−(1−ナフチル)
−L−アラニンメチルエステル(1:1エピマー)が得
られる。融点182〜185℃(酢酸エチル/ヘキサ
ン)。収率:理論値の39%。MS:792(M+H)
+。
(f)(e)の生成物362mgを、ピリジン40m
およびトリエチルアミン3mに溶解する。H2Sで飽
和した後、混合物を2日間貯蔵し、水中で撹拌しそして
酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、塩化メチレン/メ
タノール(97:3)を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。N−[3−
(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−[[N−(t
−ブトキシカルボニル)−3−[p−(チオカルバモイ
ル)フェニル]−DL−アラニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−L−アラニル]−3−(1−ナフチル)−L−ア
ラニンメチルエステル(1:1エピマー)を得る。融点
131℃(分解)。収率:理論値の58%。MS:82
6(M+H)+。
およびトリエチルアミン3mに溶解する。H2Sで飽
和した後、混合物を2日間貯蔵し、水中で撹拌しそして
酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、塩化メチレン/メ
タノール(97:3)を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。N−[3−
(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−[[N−(t
−ブトキシカルボニル)−3−[p−(チオカルバモイ
ル)フェニル]−DL−アラニル]アミノ]ベンゾイ
ル]−L−アラニル]−3−(1−ナフチル)−L−ア
ラニンメチルエステル(1:1エピマー)を得る。融点
131℃(分解)。収率:理論値の58%。MS:82
6(M+H)+。
(g)(f)のチオアミドを、アセトン30mに溶解
し、沃化メチル0.6mで処理し、次に3時間還流下
で加熱する。過および濃縮後、生成物をエーテルの添
加により沈澱させる。N−[3−(t−ブトキシカルボ
ニル)−N−[m−[[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)−3−[p−[(メチルチオ)ホルムイミドイル]
フェニル]−DL−アラニル]アミノ]ベンゾイル]−
L−アラニル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニン
メチルエステル沃化水素酸塩(1:1エピマー)を得
る。融点162〜163℃(エーテル)。収率:理論値
の75%。MS:840(M+H)+。
し、沃化メチル0.6mで処理し、次に3時間還流下
で加熱する。過および濃縮後、生成物をエーテルの添
加により沈澱させる。N−[3−(t−ブトキシカルボ
ニル)−N−[m−[[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)−3−[p−[(メチルチオ)ホルムイミドイル]
フェニル]−DL−アラニル]アミノ]ベンゾイル]−
L−アラニル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニン
メチルエステル沃化水素酸塩(1:1エピマー)を得
る。融点162〜163℃(エーテル)。収率:理論値
の75%。MS:840(M+H)+。
(h)MeOH30m中の(g)のメチルチオイミデ
ート沃化水素酸塩180mgの溶液を、酢酸アンモニウム
36mgで処理し、60℃に5時間加熱する。冷却及び
過後、粗生成物をエーテルで沈澱させる。N−[N−
[m−[[3−(p−アミジノフェニル)−N−(t−
ブトキシカルボニル)−DL−アラニル]アミノ]ベン
ゾイル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラ
ニル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニンメチルエ
ステル沃化水素酸塩(1:1エピマー)を得る。融点1
70〜171℃(分解)(エーテル)。収率:理論値の
71%。MS:809(M+H)+。
ート沃化水素酸塩180mgの溶液を、酢酸アンモニウム
36mgで処理し、60℃に5時間加熱する。冷却及び
過後、粗生成物をエーテルで沈澱させる。N−[N−
[m−[[3−(p−アミジノフェニル)−N−(t−
ブトキシカルボニル)−DL−アラニル]アミノ]ベン
ゾイル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラ
ニル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニンメチルエ
ステル沃化水素酸塩(1:1エピマー)を得る。融点1
70〜171℃(分解)(エーテル)。収率:理論値の
71%。MS:809(M+H)+。
(i)(b)項と同様にして、(h)の生成物のアルカ
リ性けん化によって、N−[N−[m−[[3−(p−
アミジノフェニル)−N−(t−ブトキシカルボニル)
−DL−アラニル]アミノ]ベンゾイル]−3−(t−
ブトキシカルボニル)−L−アラニル]−3−(1−ナ
フチル)−L−アラニン(1:1エピマー)を得る。融
点263〜265℃(水)。収率:理論値の94%。M
S:795(M+H)+。
リ性けん化によって、N−[N−[m−[[3−(p−
アミジノフェニル)−N−(t−ブトキシカルボニル)
−DL−アラニル]アミノ]ベンゾイル]−3−(t−
ブトキシカルボニル)−L−アラニル]−3−(1−ナ
フチル)−L−アラニン(1:1エピマー)を得る。融
点263〜265℃(水)。収率:理論値の94%。M
S:795(M+H)+。
実施例34 実施例33と同様にして、N−[N−[m−(p−アミ
ジノベンズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブトキシ
カルボニル)−L−アラニル]−3−(1−ナフチル)
−L−アラニンのアシドリシスによって、N−[N−
[m−(p−アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−L
−α−アスパルチル]−3−(1−ナフチル)−L−ア
ラニントリフルオロアセテート(1:1.9)を得る。
融点130℃(分解)(ヘキサン)。収率:理論値の5
4%。MS:596(M+H)+。
ジノベンズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブトキシ
カルボニル)−L−アラニル]−3−(1−ナフチル)
−L−アラニンのアシドリシスによって、N−[N−
[m−(p−アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−L
−α−アスパルチル]−3−(1−ナフチル)−L−ア
ラニントリフルオロアセテート(1:1.9)を得る。
融点130℃(分解)(ヘキサン)。収率:理論値の5
4%。MS:596(M+H)+。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
(a)4−シアノ安息香酸をN−[N−(m−アミノベ
ンゾイル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−ア
ラニル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニンメチル
エステルとカップリングさせることによって、N−[3
−(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−(p−シア
ノベンズアミド)ベンゾイル]−L−アラニル]−3−
(1−ナフチル)L−アラニンメチルエステルを得る。
収率:理論値の56%。MS:649(M+H)+。
ンゾイル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−ア
ラニル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニンメチル
エステルとカップリングさせることによって、N−[3
−(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−(p−シア
ノベンズアミド)ベンゾイル]−L−アラニル]−3−
(1−ナフチル)L−アラニンメチルエステルを得る。
収率:理論値の56%。MS:649(M+H)+。
(b)(a)の生成物の加硫、メチル化およびアンモノ
リシスによって、N−[N−[m−(p−アミジノベン
ズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブトキシカルボニ
ル)−L−アラニル]−3−(1−ナフチル)−L−ア
ラニンメチルエステル沃化水素酸塩を得る。融点87℃
(分解)(ヘキサン)。収率:理論値の74%。MS:
666(M+H)+。
リシスによって、N−[N−[m−(p−アミジノベン
ズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブトキシカルボニ
ル)−L−アラニル]−3−(1−ナフチル)−L−ア
ラニンメチルエステル沃化水素酸塩を得る。融点87℃
(分解)(ヘキサン)。収率:理論値の74%。MS:
666(M+H)+。
(c)前述した工程のアルカリ性けん化によって、N−
[N−[m−(p−アミジノベンズアミド)ベンゾイ
ル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニ
ル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニンを得る。融
点230℃(分解)。収率:理論値の34%。MS:6
52(M+H)+。
[N−[m−(p−アミジノベンズアミド)ベンゾイ
ル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニ
ル]−3−(1−ナフチル)−L−アラニンを得る。融
点230℃(分解)。収率:理論値の34%。MS:6
52(M+H)+。
実施例35 実施例32と同様にして、N−[m−[p−[N−(ベ
ンジルオキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベ
ンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル579mgか
ら、N−[m−(p−アミジノベンズアミド)−ベンゾ
イル]−β−アラニン268mgを得る。融点276℃
(分解)。
ンジルオキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベ
ンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル579mgか
ら、N−[m−(p−アミジノベンズアミド)−ベンゾ
イル]−β−アラニン268mgを得る。融点276℃
(分解)。
エステル出発物質(融点192℃)を製造するために、
p−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩、m−アミノ
ベンゾイル−β−アラニンベンジルエステルトリフルオ
ロアセテートおよびトリエチルアミンを、THF中で0
〜5℃で20時間反応させる。次に、混合物を、ベンジ
ルクロロホルメートおよびトリエチルアミンで処理し、
0〜5℃で30時間反応させる。
p−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩、m−アミノ
ベンゾイル−β−アラニンベンジルエステルトリフルオ
ロアセテートおよびトリエチルアミンを、THF中で0
〜5℃で20時間反応させる。次に、混合物を、ベンジ
ルクロロホルメートおよびトリエチルアミンで処理し、
0〜5℃で30時間反応させる。
実施例36 実施例1と同様にして、N−[m−[[N−[N,N′
−ビス(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]グリシ
ル]アミノ]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエス
テルから、N−[m−[(N−アミジノグリシル)アミ
ノ]ベンゾイル]−β−アラニンホルメート(2:1)
を得る。MS:308(33、M+H)。
−ビス(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]グリシ
ル]アミノ]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエス
テルから、N−[m−[(N−アミジノグリシル)アミ
ノ]ベンゾイル]−β−アラニンホルメート(2:1)
を得る。MS:308(33、M+H)。
エステル出発物質[MS:598(4、M+H)]は、
グリシリンおよびN,N′−ビス(t−ブトキシカルボ
ニル)−S−メチルイソチオ尿素から、N−[N,N′
−ビス(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]グリシン
およびN−(m−アミンベンゾイル)−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを経て得られ
る。
グリシリンおよびN,N′−ビス(t−ブトキシカルボ
ニル)−S−メチルイソチオ尿素から、N−[N,N′
−ビス(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]グリシン
およびN−(m−アミンベンゾイル)−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを経て得られ
る。
実施例37 実施例1と同様にして、N−[m−[N6−[(ベンジ
ルオキシ)カルボニル]−N2−(t−ブトキシカルボ
ニル)−L−リシル]ベンゾイル]−β−アラニンベン
ジルエステルから、N−[m−(L−リシルアミノ)ベ
ンゾイル]−β−アラニンホルメート(2:3)を得
る。MS:337(7、M+H)。
ルオキシ)カルボニル]−N2−(t−ブトキシカルボ
ニル)−L−リシル]ベンゾイル]−β−アラニンベン
ジルエステルから、N−[m−(L−リシルアミノ)ベ
ンゾイル]−β−アラニンホルメート(2:3)を得
る。MS:337(7、M+H)。
出発物質[MS:661(7、M+H)]は、沸騰TH
F中のN6−(ベンジルオキシカルボニル)−N2−
(t−ブトキシカルボニル)−L−リジンヒドロキシス
クシンイミドエステルおよびN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニンベンジルエステルから得られる。
F中のN6−(ベンジルオキシカルボニル)−N2−
(t−ブトキシカルボニル)−L−リジンヒドロキシス
クシンイミドエステルおよびN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニンベンジルエステルから得られる。
実施例38 実施例1と同様にして、DL−N−[m−[5−(1−
t−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]ベンゾイ
ル]−3−フェニル−β−アラニンベンジルエステルか
ら、DL−N−[m−(5−アミノバレルアミド)ベン
ゾイル]−3−フェニル−β−アラニンホルメート
(2:1)を得る。MS:384(100、M+H)。
t−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]ベンゾイ
ル]−3−フェニル−β−アラニンベンジルエステルか
ら、DL−N−[m−(5−アミノバレルアミド)ベン
ゾイル]−3−フェニル−β−アラニンホルメート
(2:1)を得る。MS:384(100、M+H)。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
(a)DL−3−アミノ−3−フェニルプロピオン酸
を、ベンジルアルコールおよびp−トルエンスルホン酸
でエステル化してDL−3−アミノ−3−フェニルプロ
ピオン酸ベンジルエステルp−トルエンスルホネートを
得る。MS:164(23、M−C7H7)。
を、ベンジルアルコールおよびp−トルエンスルホン酸
でエステル化してDL−3−アミノ−3−フェニルプロ
ピオン酸ベンジルエステルp−トルエンスルホネートを
得る。MS:164(23、M−C7H7)。
(b)5−[1−(t−ブトキシ)ホルムアミド]吉草
酸を、m−アミノ安息香酸とカップリングさせてm−
[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]安息香酸(融点188℃)を得、後者の化合物を3
−アミノ−3−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル
p−トルエンスルホネートと反応させてDL−N−[m
−[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]ベンゾイル]−3−フェニル−β−アラニンベンジ
ルエステルを得る。MS:574(17、M+H)。
酸を、m−アミノ安息香酸とカップリングさせてm−
[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]安息香酸(融点188℃)を得、後者の化合物を3
−アミノ−3−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル
p−トルエンスルホネートと反応させてDL−N−[m
−[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]ベンゾイル]−3−フェニル−β−アラニンベンジ
ルエステルを得る。MS:574(17、M+H)。
実施例39 実施例1と同様にして、N−[3−[5−(1−t−ブ
トキシホルムアミド)バレルアミド]−4−クロロベン
ゾイル]−β−アラニンt−ブチルエステルから、N−
[3−(5−アミノバレルアミド)−4−クロロベンゾ
イル]−β−アラニンホルメート(2:1)を得る。融
点184〜186℃。
トキシホルムアミド)バレルアミド]−4−クロロベン
ゾイル]−β−アラニンt−ブチルエステルから、N−
[3−(5−アミノバレルアミド)−4−クロロベンゾ
イル]−β−アラニンホルメート(2:1)を得る。融
点184〜186℃。
出発物質を製造するために、5−[1−(t−ブトキ
シ)ホルムアミド]吉草酸および3−アミノ−4−クロ
ロ安息香酸を、カップリングさせて3−[5−(1−t
−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]−4−クロロ
安息香酸(融点203℃)を得、後者の化合物をβ−ア
ラニンt−ブチルエステルとカップリングさせてN−
[3−[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレル
アミド]−4−クロロベンゾイル]−β−アラニンt−
ブチルエステルを得る。MS:498(60、M+
H). 実施例40 実施例1と同様にして、N−[3−[5−(1−t−ブ
トキシホルムアミド)バレルアミド]−p−トルオイ
ル]−β−アラニンベンジルエステルから、N−[3−
(4−アミノバレルアミド)−p−トルオイル]−β−
アラニンを水和物(2:1)として得る。融点212〜
213℃。
シ)ホルムアミド]吉草酸および3−アミノ−4−クロ
ロ安息香酸を、カップリングさせて3−[5−(1−t
−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]−4−クロロ
安息香酸(融点203℃)を得、後者の化合物をβ−ア
ラニンt−ブチルエステルとカップリングさせてN−
[3−[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレル
アミド]−4−クロロベンゾイル]−β−アラニンt−
ブチルエステルを得る。MS:498(60、M+
H). 実施例40 実施例1と同様にして、N−[3−[5−(1−t−ブ
トキシホルムアミド)バレルアミド]−p−トルオイ
ル]−β−アラニンベンジルエステルから、N−[3−
(4−アミノバレルアミド)−p−トルオイル]−β−
アラニンを水和物(2:1)として得る。融点212〜
213℃。
出発物質を製造するために、5−[1−(t−ブトキ
シ)ホルムアミド]吉草酸および3−アミノ−p−トル
イル酸をカップリングさせて3−[5−(1−t−ブト
キシホルムアミド)バレルアミド]p−トルイル酸(融
点212℃)を得、後者の化合物をβ−アラニンベンジ
ルエステルとカップリングさせてN−[3−[5−(1
−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]−p−ト
ルオイル]−β−アラニンベンジルエステルを得る。融
点112〜113℃。
シ)ホルムアミド]吉草酸および3−アミノ−p−トル
イル酸をカップリングさせて3−[5−(1−t−ブト
キシホルムアミド)バレルアミド]p−トルイル酸(融
点212℃)を得、後者の化合物をβ−アラニンベンジ
ルエステルとカップリングさせてN−[3−[5−(1
−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]−p−ト
ルオイル]−β−アラニンベンジルエステルを得る。融
点112〜113℃。
実施例41 実施例1と同様にして、DL−N−[m−[5−(1−
t−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]ベンゾイ
ル]−3−(5−インダニル)−β−アラニンから、D
L−N−[m−(5−アミノバレルアミド)ベンゾイ
ル]−3−(5−インダニル)−β−アラニントリフル
オロアセテート(2:3)を得る。MS:424(3
6、 M+H)。
t−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]ベンゾイ
ル]−3−(5−インダニル)−β−アラニンから、D
L−N−[m−(5−アミノバレルアミド)ベンゾイ
ル]−3−(5−インダニル)−β−アラニントリフル
オロアセテート(2:3)を得る。MS:424(3
6、 M+H)。
出発物質[MS:524(87、M+H)]は、m−
[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]安息香酸およびβ−アミノ−5−インダンプロピオ
ン酸から得られる。
[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]安息香酸およびβ−アミノ−5−インダンプロピオ
ン酸から得られる。
実施例42 実施例5と同様にして、N−[m−[トランス−4−
[[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]メチル]シ
クロヘキサンカルボキサミド]ベンゾイル]−β−アラ
ニンベンジルエステルから、N−[m−[トランス−4
−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド]ベ
ンゾイル]−β−アラニンを得る。融点248〜249
℃。
[[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]メチル]シ
クロヘキサンカルボキサミド]ベンゾイル]−β−アラ
ニンベンジルエステルから、N−[m−[トランス−4
−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド]ベ
ンゾイル]−β−アラニンを得る。融点248〜249
℃。
出発物質(融点145〜146℃)は、トランス−4−
[[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]メチル]シ
クロヘキサンカルボン酸をN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニンベンジルエステルとカップリングさ
せることにより得られる。
[[1−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]メチル]シ
クロヘキサンカルボン酸をN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニンベンジルエステルとカップリングさ
せることにより得られる。
実施例43 実施例5と同様にして、N−[m−[m−[n−[(ベ
ンジルオキシ)カルボニル]アミジノ]ベンズアミド]
ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステルから、N
−[m−(m−アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−
β−アラニンを得る。融点221〜223℃(分解)。
ンジルオキシ)カルボニル]アミジノ]ベンズアミド]
ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステルから、N
−[m−(m−アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−
β−アラニンを得る。融点221〜223℃(分解)。
出発物質(融点182〜183℃)を製造するために、
3−シアノ安息香酸およびN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニンベンジルエステルトリフルオロアセ
テートをカップリングさせてN−[m−(m−シアノベ
ンズアミド)ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエス
テル[MS:428(100、M+H)]を得、これ
を、ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミンで、
N−[m−[m−(チオカルバモイル)ベンズアミド]
ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステルに変換す
る。融点128〜131℃。次に、後者の化合物を、ア
セトン中で沃化メチル、次にメタノール中で酢酸アンモ
ニウムと反応させ、次にTHF中でベンジルクロロホル
メートおよびトリエチルアミンで処理する。
3−シアノ安息香酸およびN−(m−アミノベンゾイ
ル)−β−アラニンベンジルエステルトリフルオロアセ
テートをカップリングさせてN−[m−(m−シアノベ
ンズアミド)ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエス
テル[MS:428(100、M+H)]を得、これ
を、ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミンで、
N−[m−[m−(チオカルバモイル)ベンズアミド]
ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステルに変換す
る。融点128〜131℃。次に、後者の化合物を、ア
セトン中で沃化メチル、次にメタノール中で酢酸アンモ
ニウムと反応させ、次にTHF中でベンジルクロロホル
メートおよびトリエチルアミンで処理する。
実施例44 実施例16と同様にして、DL−N−[m−[5−(E
/Z)−2、3−ビス(t−ブトキシカルボニル)グア
ニジノ]バレルアミド]ベンゾイル]−3−(5−イン
ダニル)−β−アラニンから、DL−N−[m−(5−
グアニジノバレルアミド)ベンゾイル]−3−(5−イ
ンダニル)−β−アラニンホルメート(2:1)を得
る。MS:466(100、M+H)。
/Z)−2、3−ビス(t−ブトキシカルボニル)グア
ニジノ]バレルアミド]ベンゾイル]−3−(5−イン
ダニル)−β−アラニンから、DL−N−[m−(5−
グアニジノバレルアミド)ベンゾイル]−3−(5−イ
ンダニル)−β−アラニンホルメート(2:1)を得
る。MS:466(100、M+H)。
出発物質は、DL−N−[m−(5−アミノバレルアミ
ド)ベンゾイル]−3−(5−インダニル)−β−アラ
ニントリフルオロアセテートおよびN,N′−ビス(t
−ブトキシカルボニル)−S−メチルイソチオ尿素から
得られる。
ド)ベンゾイル]−3−(5−インダニル)−β−アラ
ニントリフルオロアセテートおよびN,N′−ビス(t
−ブトキシカルボニル)−S−メチルイソチオ尿素から
得られる。
実施例45 実施例5と同様にして、酢酸−メタノール(1:1)中
における水素添加によって、N−[[m−[α−[1−
(ベンジルオキシ)ホルムアミド]−p−トルアミド]
フェニル]アセチル]−β−アラニンから、N−[[m
−(α−アミノ−p−トルアミド)フェニル]アセチ
ル]−β−アラニンを得る。MS:356(100、M
+H)。
における水素添加によって、N−[[m−[α−[1−
(ベンジルオキシ)ホルムアミド]−p−トルアミド]
フェニル]アセチル]−β−アラニンから、N−[[m
−(α−アミノ−p−トルアミド)フェニル]アセチ
ル]−β−アラニンを得る。MS:356(100、M
+H)。
出発物質(融点208〜210℃)は、 (a)m−ニトロフェニル酢酸およびβ−アラニンベン
ジルエステルをカップリングさせてN−[(m−ニトロ
フェニル)アセチル]−β−アラニンベンジルエステル
[MS:236(6、M−C6H5−CH2O)を得、 (b)これを水素添加してN−[(m−アミノフェニ
ル)アセチル]−β−アラニン[MS:223(10
0、M+H)]を得、次に (c)後者の化合物をα−[1−(ベンジルオキシ)ホ
ルムアミド]−p−トルイル酸とカップリングさせるこ
とによって製造することができる。
ジルエステルをカップリングさせてN−[(m−ニトロ
フェニル)アセチル]−β−アラニンベンジルエステル
[MS:236(6、M−C6H5−CH2O)を得、 (b)これを水素添加してN−[(m−アミノフェニ
ル)アセチル]−β−アラニン[MS:223(10
0、M+H)]を得、次に (c)後者の化合物をα−[1−(ベンジルオキシ)ホ
ルムアミド]−p−トルイル酸とカップリングさせるこ
とによって製造することができる。
実施例46 実施例16と同様にして、N−[2−(ベンジルオキ
シ)5−[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレ
ルアミド]ベンゾイル]−β−アラニンから、2時間で
N−[5−(5−アミノバレルアミド)−2−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾイル]−β−アラニンを得る。融点2
27〜228℃。
シ)5−[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレ
ルアミド]ベンゾイル]−β−アラニンから、2時間で
N−[5−(5−アミノバレルアミド)−2−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾイル]−β−アラニンを得る。融点2
27〜228℃。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
(a)5−[1−(t−ブトキシ)ホルムアミド]吉草
酸を5−アミノサリチル酸とカップリングさせて5−
[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]サリチル酸(融点181℃)を得る。
酸を5−アミノサリチル酸とカップリングさせて5−
[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]サリチル酸(融点181℃)を得る。
(b)DMF中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウムを使
用して、(a)の生成物からt−ブチル[4−[[4−
(ベンジルオキシ)−3−[(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]フェニル]カルバモイル]ブチル]カルバメート
(融点104〜106℃)を得る。
用して、(a)の生成物からt−ブチル[4−[[4−
(ベンジルオキシ)−3−[(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]フェニル]カルバモイル]ブチル]カルバメート
(融点104〜106℃)を得る。
(c)第3ブタノール中におけるNaOHによるけん化
によって、(b)の生成物から2−(ベンジルオキシ)
−5−[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレル
アミド]安息香酸)融点133〜134℃)を得る。
によって、(b)の生成物から2−(ベンジルオキシ)
−5−[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレル
アミド]安息香酸)融点133〜134℃)を得る。
(d)これを、β−アラニンベンジルエステルとカップ
リングさせて、N−[2−(ベンジルオキシ)−5−
[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル(融
点97〜99℃)を得る。
リングさせて、N−[2−(ベンジルオキシ)−5−
[5−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミ
ド]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステル(融
点97〜99℃)を得る。
(e)後者の化合物を、メタノール中においてNaOH
でけん化して、N−[2−(ベンジルオキシ)5−[5
−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]ベ
ンゾイル]−β−アラニンを得る。MS:514(5
1、M+H)。
でけん化して、N−[2−(ベンジルオキシ)5−[5
−(1−t−ブトキシホルムアミド)バレルアミド]ベ
ンゾイル]−β−アラニンを得る。MS:514(5
1、M+H)。
実施例47 実施例16と同様にして、N−[2−(ベンジルオキ
シ)−5−[5−[E/Z−N,N′−ビス(t−ブト
キシカルボニル)グアニジノ]バレルアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンから、N−[2−(ベンジルオキ
シ)−5−(5−グアニジノバレルアミド)ベンゾイ
ル]−β−アラニンを得る。融点242〜245℃。
シ)−5−[5−[E/Z−N,N′−ビス(t−ブト
キシカルボニル)グアニジノ]バレルアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンから、N−[2−(ベンジルオキ
シ)−5−(5−グアニジノバレルアミド)ベンゾイ
ル]−β−アラニンを得る。融点242〜245℃。
出発物質[MS:656(32、M+H)]は、N−
[5−(5−アミノバレルアミド)−2−(ベンジルオ
キシ)ベンゾイル]−β−アラニン(実施例46)およ
びN,N′−ビス(t−ブトキシカルボニル)−S−メ
チル−イソチオ尿素から得られる。
[5−(5−アミノバレルアミド)−2−(ベンジルオ
キシ)ベンゾイル]−β−アラニン(実施例46)およ
びN,N′−ビス(t−ブトキシカルボニル)−S−メ
チル−イソチオ尿素から得られる。
実施例48 実施例16と同様にして、N−[5−[5−[(E又は
Z)−2,3−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニ
ジノ]バレルアミド]サリチロイル]−β−アラニンか
ら、N−[5−(5−グアニジノバレルアミド)サリチ
ロイル]−β−アラニンを得る。融点>260℃。M
S:366(100、M+H)。
Z)−2,3−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニ
ジノ]バレルアミド]サリチロイル]−β−アラニンか
ら、N−[5−(5−グアニジノバレルアミド)サリチ
ロイル]−β−アラニンを得る。融点>260℃。M
S:366(100、M+H)。
出発物質[融点>250℃、MS:566(28、M+
H)]は、エタノール中で水素よびPd/Cを使用し
て、N−[2−(ベンジルオキシ)5−[5−[(E/
Z)−N,N′−ビス(t−ブトキシカルボニル)グア
ニジノ]バレルアミド]ベンゾイル−β−アラニンから
得られる。
H)]は、エタノール中で水素よびPd/Cを使用し
て、N−[2−(ベンジルオキシ)5−[5−[(E/
Z)−N,N′−ビス(t−ブトキシカルボニル)グア
ニジノ]バレルアミド]ベンゾイル−β−アラニンから
得られる。
実施例49 実施例5と同様にして、N−[α−[p−[N−[(ベ
ンジルオキシ)カルボニル]アミジノ]ベンズアミド]
−m−トルオイル]−β−アラニンベンジルエステルか
ら、N−[α−(p−アミジノベンズアミド)−m−ト
ルオイル]−β−アラニンを得る。融点286℃。
ンジルオキシ)カルボニル]アミジノ]ベンズアミド]
−m−トルオイル]−β−アラニンベンジルエステルか
ら、N−[α−(p−アミジノベンズアミド)−m−ト
ルオイル]−β−アラニンを得る。融点286℃。
出発物質(融点157℃)は、次のようにして製造する
ことができる。
ことができる。
(a)α−(1−t−ブトキシホルムアミド)−m−ト
ルイル酸およびβ−アラニンベンジルエステルをカップ
リングさせてN−[α−(1−t−ブトキシホルムアミ
ド)−m−トルオイル]−β−アラニンベンジルエステ
ル[MS:413(4、M+H)を得る。
ルイル酸およびβ−アラニンベンジルエステルをカップ
リングさせてN−[α−(1−t−ブトキシホルムアミ
ド)−m−トルオイル]−β−アラニンベンジルエステ
ル[MS:413(4、M+H)を得る。
(b)トリフルオロ酢酸で、(a)の生成物からN−
[(α−アミノ)−m−トルオイル]−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを得る。
[(α−アミノ)−m−トルオイル]−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを得る。
(c)後者の化合物を、はじめに、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の存在下で塩化メチレン中でp−アミジノベ
ンゾイルクロライドと反応させ、次に炭酸ナトリウム溶
液の存在下でベンジルクロロホルメートと反応させる。
ウム水溶液の存在下で塩化メチレン中でp−アミジノベ
ンゾイルクロライドと反応させ、次に炭酸ナトリウム溶
液の存在下でベンジルクロロホルメートと反応させる。
実施例50 実施例1と同様にして、N−[α−[p−[N−[(ベ
ンジルオキシ)カルボニル]アミジノ]ベンズアミド]
−p−トルオイル]−β−アラニンベンジルエステルか
ら、N−[α−(p−アミジノベンズアミド)−p−ト
ルオイル]−β−アラニンを得る。融点>300℃。M
S:369(100、M+H)。
ンジルオキシ)カルボニル]アミジノ]ベンズアミド]
−p−トルオイル]−β−アラニンベンジルエステルか
ら、N−[α−(p−アミジノベンズアミド)−p−ト
ルオイル]−β−アラニンを得る。融点>300℃。M
S:369(100、M+H)。
出発物質(融点188〜192℃)は、次のようにして
製造することができる。
製造することができる。
(a)α−(1−t−ブトキシホルムアミド)−p−ト
ルイル酸およびβ−アラニンベンジルエステルをカップ
リングさせてN−[α−(1−t−ブトキシホルムアミ
ド)−p−トルオイル]−β−アラニンベンジルエステ
ルを得る。融点113〜116℃。
ルイル酸およびβ−アラニンベンジルエステルをカップ
リングさせてN−[α−(1−t−ブトキシホルムアミ
ド)−p−トルオイル]−β−アラニンベンジルエステ
ルを得る。融点113〜116℃。
(b)トリフルオロ酢酸で、(a)の生成物からN−
[(α−アミノ)−p−トルオイル]−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを得る。
[(α−アミノ)−p−トルオイル]−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを得る。
(c)この後者の化合物を、はじめにp−アミジノ−ベ
ンゾイルクロライド、次にベンジルクロロホルメートと
反応させる。
ンゾイルクロライド、次にベンジルクロロホルメートと
反応させる。
実施例51 N−[P−[P−[N,N,N′−トリス(t−ブトキ
シカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベンゾイル]
−β−アラニン550mgを、トリフルオロ酢酸10m
中で1時間撹拌する。溶剤を真空蒸発し、残渣を水に溶
解し、溶液を再び蒸発する。残留する固体の残渣を、水
にとり、懸濁液をアンモニアでpH8−9に調整する。短
時間撹拌した後、結晶性のN−[P−(p−アミジノベ
ンズアミド)ベンゾイル]−β−アラニンを吸引去
し、水で洗浄し、乾燥する。融点>250℃。MS:3
55(21、M+H)。
シカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベンゾイル]
−β−アラニン550mgを、トリフルオロ酢酸10m
中で1時間撹拌する。溶剤を真空蒸発し、残渣を水に溶
解し、溶液を再び蒸発する。残留する固体の残渣を、水
にとり、懸濁液をアンモニアでpH8−9に調整する。短
時間撹拌した後、結晶性のN−[P−(p−アミジノベ
ンズアミド)ベンゾイル]−β−アラニンを吸引去
し、水で洗浄し、乾燥する。融点>250℃。MS:3
55(21、M+H)。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
(a)メチルp−アミジノベンゾエート塩酸塩を、塩化
メチレンおよび炭酸ナトリウム水溶液中でジ−t−ブチ
ルジカーボネートと反応させてメチルp−[N−(t−
ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンゾエートを得る。
融点157℃。
メチレンおよび炭酸ナトリウム水溶液中でジ−t−ブチ
ルジカーボネートと反応させてメチルp−[N−(t−
ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンゾエートを得る。
融点157℃。
(b)アセトニトリル中でジ−t−ブチルジカーボネー
トおよびp−ジメチルアミノピリジンを使用して、
(a)の生成物からメチルp−[(E/Z)−トリ(t
−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンゾエートを得
る。融点70〜73℃。
トおよびp−ジメチルアミノピリジンを使用して、
(a)の生成物からメチルp−[(E/Z)−トリ(t
−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンゾエートを得
る。融点70〜73℃。
(c)この化合物を、メタノール性水酸化ナトリウム溶
液でけん化して、p−[(E/Z)−トリ(t−ブトキ
シカルボニル)アミジノ]−安息香酸を得る。融点15
7℃。
液でけん化して、p−[(E/Z)−トリ(t−ブトキ
シカルボニル)アミジノ]−安息香酸を得る。融点15
7℃。
(d)N−(p−アミノベンズアミド)−β−アラニン
を、ベンジルアルコールおよびp−トルエンスルホン酸
と反応させてN−(p−アミノベンズアミド)−β−ア
ラニンベンジルエステルを得る。融点96〜97℃。
を、ベンジルアルコールおよびp−トルエンスルホン酸
と反応させてN−(p−アミノベンズアミド)−β−ア
ラニンベンジルエステルを得る。融点96〜97℃。
(e)後者の化合物を、p−[(E/Z)−トリ(t−
ブトキシカルボニル)アミジノ]安息香酸とカップリン
グさせて、N−[p−[p−[N,N,N′−トリス
(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]
ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステルを得る。
融点164〜165℃。
ブトキシカルボニル)アミジノ]安息香酸とカップリン
グさせて、N−[p−[p−[N,N,N′−トリス
(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]
ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエステルを得る。
融点164〜165℃。
(f)接触水素添加によって、(e)の生成物からN−
[p−[p−[N,N,N′−トリス(t−ブトキシカ
ルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベンゾイル]−β
−アラニンを得る。融点>160℃(分解)。
[p−[p−[N,N,N′−トリス(t−ブトキシカ
ルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベンゾイル]−β
−アラニンを得る。融点>160℃(分解)。
実施例52 実施例5と同様にして、N−[m−[2−[p−[[1
−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]ホルムイミドイ
ル]フェニル]アセトアミド]ベンゾイル]−β−アラ
ニンベンジルエステルから、48時間後に、水和物
(1:1)として、N−[m−[2−(p−アミジノフ
ェニル)アセトアミド]ベンゾイル]−β−アラニンを
得る。融点270℃(分解)。
−(ベンジルオキシ)ホルムアミド]ホルムイミドイ
ル]フェニル]アセトアミド]ベンゾイル]−β−アラ
ニンベンジルエステルから、48時間後に、水和物
(1:1)として、N−[m−[2−(p−アミジノフ
ェニル)アセトアミド]ベンゾイル]−β−アラニンを
得る。融点270℃(分解)。
出発物質(融点167℃)は、次のようにして製造する
ことができる。
ことができる。
(a)p−シアノフェニル酢酸およびN−(m−アミノ
ベンゾイル)−β−アラニンベンジルエステルトリフル
オロアセテートをカップリングさせてN−[m−[2−
(p−シアノフェニル)アセトアミド]ベンゾイル]−
β−アラニンベンジルエステルを得る。融点98〜99
℃。
ベンゾイル)−β−アラニンベンジルエステルトリフル
オロアセテートをカップリングさせてN−[m−[2−
(p−シアノフェニル)アセトアミド]ベンゾイル]−
β−アラニンベンジルエステルを得る。融点98〜99
℃。
(b)この化合物を、ピリジン中で硫化水素およびトリ
エチルアミンで、N−[m−[2−[p−(チオカルバ
モイル)フェニル]アセトアミド]ベンゾイル]−β−
アラニンベンジルエステルに変換する。融点163℃
(分解)。
エチルアミンで、N−[m−[2−[p−(チオカルバ
モイル)フェニル]アセトアミド]ベンゾイル]−β−
アラニンベンジルエステルに変換する。融点163℃
(分解)。
(c)後者の化合物を、アセトン中で沃化メチル、次に
エタノール中で酢酸アンモニウム、最後に酢酸エチルお
よび飽和炭酸ナトリウム溶液中でベンジルクロロホルメ
ートと反応させる。
エタノール中で酢酸アンモニウム、最後に酢酸エチルお
よび飽和炭酸ナトリウム溶液中でベンジルクロロホルメ
ートと反応させる。
実施例53 実施例5と同様にして、N−[m−[3−[1−[(ベ
ンジルオキシ)カルボニル]−4−ピペリジニル]プロ
ピオンアミド]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエ
ステルから、N−[m−3−(4−ピペリジニル)プロ
ピオンアミド]ベンゾイル]−β−アラニンをMeOH
との溶媒和物(4:3)として得る。融点163℃(M
eOH)。
ンジルオキシ)カルボニル]−4−ピペリジニル]プロ
ピオンアミド]ベンゾイル]−β−アラニンベンジルエ
ステルから、N−[m−3−(4−ピペリジニル)プロ
ピオンアミド]ベンゾイル]−β−アラニンをMeOH
との溶媒和物(4:3)として得る。融点163℃(M
eOH)。
出発物質[MS:572(11、M+H)]は、1−
[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−ピペリジンプ
ロピオン酸をN−(m−アミノベンゾイル)−β−アラ
ニンベンジルエステルトリフルオロアセテートとカップ
リングさせることによって得られる。
[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−ピペリジンプ
ロピオン酸をN−(m−アミノベンゾイル)−β−アラ
ニンベンジルエステルトリフルオロアセテートとカップ
リングさせることによって得られる。
実施例54 実施例16と同様にして、N−[2−(ベンジルオキ
シ)−5−[p−[N−(t−ブトキシカルボニル)ア
ミジノ]ベンズアミド]ベンゾイル]−β−アラニンか
ら、4時間で、N−[5−(p−アミジノベンズアミ
ド)−2−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]−β−アラ
ニンを水和物(1:4)として得る。融点215−21
7℃(凍結乾燥)。
シ)−5−[p−[N−(t−ブトキシカルボニル)ア
ミジノ]ベンズアミド]ベンゾイル]−β−アラニンか
ら、4時間で、N−[5−(p−アミジノベンズアミ
ド)−2−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]−β−アラ
ニンを水和物(1:4)として得る。融点215−21
7℃(凍結乾燥)。
出発物質[融点>235℃(分解)]は、次のようにし
て製造することができる。
て製造することができる。
(a)5−アミノサリチル酸を、第3ブタノールおよび
水中で、ジ−t−ブチルカーボネートおよびトリエチル
アミンと反応させて5−(1−t−ブトキシホルムアミ
ド)サリチル酸を得る。
水中で、ジ−t−ブチルカーボネートおよびトリエチル
アミンと反応させて5−(1−t−ブトキシホルムアミ
ド)サリチル酸を得る。
融点>270℃。MS:253(8、M)。
(b)アセトン中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウム
で、(a)の生成物からベンジル2−(ベンジルオキ
シ)−5−(1−t−ブトキシホルムアミド)ベンゾエ
ートを得る。融点113〜115℃。
で、(a)の生成物からベンジル2−(ベンジルオキ
シ)−5−(1−t−ブトキシホルムアミド)ベンゾエ
ートを得る。融点113〜115℃。
(c)この化合物を、メタノール性水酸化ナトリウム溶
液でけん化して、2−(ベンジルオキシ)−5−(1−
t−ブトキシホルムアミド)安息香酸を得る。融点13
6〜139℃。
液でけん化して、2−(ベンジルオキシ)−5−(1−
t−ブトキシホルムアミド)安息香酸を得る。融点13
6〜139℃。
(d)後者の化合物をβ−アラニンメチルエステルとカ
ップリングさせてN−[2−(ベンジルオキシ)−5−
(1−t−ブトキシホルムアミド)ベンゾイル]−β−
アラニンンメチルエステエルを得る。融点139〜14
1℃。
ップリングさせてN−[2−(ベンジルオキシ)−5−
(1−t−ブトキシホルムアミド)ベンゾイル]−β−
アラニンンメチルエステエルを得る。融点139〜14
1℃。
(e)トリフルオロ酢酸中において、(d)の生成物か
らN−[5−アミノ−2−(8ベンジルオキシ)ベンゾ
イル]−β−アラニンメチルエステルを得る。融点80
〜83℃。
らN−[5−アミノ−2−(8ベンジルオキシ)ベンゾ
イル]−β−アラニンメチルエステルを得る。融点80
〜83℃。
(f)後者の化合物をp−アミジノベンゾイルクロライ
ド、次にジ−t−ブチルジカーボネートと反応させて、
N−[2−(ベンジルオキシ)−5−[p−[N−(t
−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベン
ゾイル]−β−アラニンメチルエステルを得る。融点>
270℃(分解)。MS:575(14、M+H)。
ド、次にジ−t−ブチルジカーボネートと反応させて、
N−[2−(ベンジルオキシ)−5−[p−[N−(t
−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベン
ゾイル]−β−アラニンメチルエステルを得る。融点>
270℃(分解)。MS:575(14、M+H)。
(g)このエステルを、メタノール−THF中において
水酸化ナトリウム溶液でけん化して、出発物質を得る。
水酸化ナトリウム溶液でけん化して、出発物質を得る。
実施例55 ギ酸4m中のN−[4−(ベンジルオキシ)−3−
[p−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベ
ンズアミド]ベンゾイル]−β−アラニン173mgを、
20℃で4時間撹拌する。反応混合物を真空蒸発し、残
渣を水に懸濁し、アンモニアpH8〜9に調整する。短時
間撹拌した後、混合物を吸引過し、残渣を水で洗浄
し、50℃で真空乾燥する。水和物(1:1)としてN
−[3−(p−アミジノベンズアミド)−4−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾイル]−β−アラニン136mgを得
る。融点>250℃。MS:461(41、M+H)。
[p−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベ
ンズアミド]ベンゾイル]−β−アラニン173mgを、
20℃で4時間撹拌する。反応混合物を真空蒸発し、残
渣を水に懸濁し、アンモニアpH8〜9に調整する。短時
間撹拌した後、混合物を吸引過し、残渣を水で洗浄
し、50℃で真空乾燥する。水和物(1:1)としてN
−[3−(p−アミジノベンズアミド)−4−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾイル]−β−アラニン136mgを得
る。融点>250℃。MS:461(41、M+H)。
出発物質[融点>190℃(分解)。MS:561(2
9、M+H)]は、実施例54に記載した操作と同様に
して、3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸から、次の
中間体を経て製造することができる。
9、M+H)]は、実施例54に記載した操作と同様に
して、3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸から、次の
中間体を経て製造することができる。
a)3−(1−t−ブトキシホルムアミド)−4−ヒド
ロキシ安息香酸。融点>185℃(分解)、MS:19
7(40、M−C4−H8)、 b)ベンジル4−(ベンジルオキシ)−3−(1−t−
ブトキシホルムアミド)ベンゾエート、MS−:433
(3、M), c)4−(ベンジルオキシ)−3−(1−t−ブトキシ
ホルムアミド)安息香酸。融点200〜201℃、 d)N−[4−(ベンジルオキシ)−3−(1−t−ブ
トキシホルムアミド)ベンゾイル]−β−アラニンメチ
ルエステル。MS:429(58、M+H)、 e)N−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)ベンゾ
イル]−β−アラニンメチルエステル。融点121〜1
22℃、および f)N−[4−(ベンジルオキシ)−3−[p−[N−
(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]−ベンズアミ
ド]ベンゾル−β−アラニンメチルエステル。融点>2
60℃(分解)、MS:575(29、M+H)。
ロキシ安息香酸。融点>185℃(分解)、MS:19
7(40、M−C4−H8)、 b)ベンジル4−(ベンジルオキシ)−3−(1−t−
ブトキシホルムアミド)ベンゾエート、MS−:433
(3、M), c)4−(ベンジルオキシ)−3−(1−t−ブトキシ
ホルムアミド)安息香酸。融点200〜201℃、 d)N−[4−(ベンジルオキシ)−3−(1−t−ブ
トキシホルムアミド)ベンゾイル]−β−アラニンメチ
ルエステル。MS:429(58、M+H)、 e)N−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)ベンゾ
イル]−β−アラニンメチルエステル。融点121〜1
22℃、および f)N−[4−(ベンジルオキシ)−3−[p−[N−
(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]−ベンズアミ
ド]ベンゾル−β−アラニンメチルエステル。融点>2
60℃(分解)、MS:575(29、M+H)。
実施例56 実施例55と同様にして、N−[3−[p−[N−(t
−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンブアミド]−4
−ヒドロキシベンゾイル]−β−アラニンから、N−
[3−(p−アミジノベンズアミド)−4−ヒドロキシ
ベンゾイル]−β−アラニンを得る。融点253〜25
5℃(分解)。
−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンブアミド]−4
−ヒドロキシベンゾイル]−β−アラニンから、N−
[3−(p−アミジノベンズアミド)−4−ヒドロキシ
ベンゾイル]−β−アラニンを得る。融点253〜25
5℃(分解)。
出発物質は、エタノールDMF(2:1)中におけるP
d/C上の接触水素添加によって、N−[4−(ベンジ
ルオキシ)−3−[p−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)アミジノ]ベンズアミド]ベンゾイル]−β−アラ
ニンメチルエステルからN−[3−[p−[N−(t−
ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]−4−
ヒドロキシベンゾイル]−β−アラニンメチルエステル
[融点>180℃(分解)。MS:485(78、M+
H)]を得、後者の化合物ををメタノール性水酸化ナト
リウム溶液中でけん化することによって得られる。
d/C上の接触水素添加によって、N−[4−(ベンジ
ルオキシ)−3−[p−[N−(t−ブトキシカルボニ
ル)アミジノ]ベンズアミド]ベンゾイル]−β−アラ
ニンメチルエステルからN−[3−[p−[N−(t−
ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]−4−
ヒドロキシベンゾイル]−β−アラニンメチルエステル
[融点>180℃(分解)。MS:485(78、M+
H)]を得、後者の化合物ををメタノール性水酸化ナト
リウム溶液中でけん化することによって得られる。
実施例57 実施例55と同様にして、N−[5−[p−(N−(t
−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]サリ
チロイル]−β−アラニンから、N−[5−(p−アミ
ジノベンズアミド)サリチロイル]−β−アラニンを得
る。融点>260℃。MS:371(8、M+H)。
−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]サリ
チロイル]−β−アラニンから、N−[5−(p−アミ
ジノベンズアミド)サリチロイル]−β−アラニンを得
る。融点>260℃。MS:371(8、M+H)。
出発物質[融点189〜195℃(分解)]は、DMF
中におけるPd/C上の接触水素添加によって、N−
[2−(ベンジルオキシ)−5−[p−[N−(t−ブ
トキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンメチルエステルからN−[5−[p
−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズ
アミド]サリチロイル]−β−アラニンメチルエステル
(融点177〜179℃を得、次に後者の化合物をメタ
ノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化することによ
って得られる。
中におけるPd/C上の接触水素添加によって、N−
[2−(ベンジルオキシ)−5−[p−[N−(t−ブ
トキシカルボニル)アミジノ]ベンズアミド]ベンゾイ
ル]−β−アラニンメチルエステルからN−[5−[p
−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミジノ]ベンズ
アミド]サリチロイル]−β−アラニンメチルエステル
(融点177〜179℃を得、次に後者の化合物をメタ
ノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化することによ
って得られる。
実施例58 実施例31と同様にして、N−[m−[3−[1−
[(E又はZ)−N,N′−ビス(t−ブトキシカルボ
ニル)アミジノ]−4−ピペリジニル]プロピオンアミ
ド]ベンゾイル]−β−アラニンから、N−[m−[3
−(1−アミジノ−4−ピペリジニル)プロピオンアミ
ド]ベンゾイル]−β−アラニントリフルオトアセテー
ト(2:3)を得る。MS:390(38、M+H)。
[(E又はZ)−N,N′−ビス(t−ブトキシカルボ
ニル)アミジノ]−4−ピペリジニル]プロピオンアミ
ド]ベンゾイル]−β−アラニンから、N−[m−[3
−(1−アミジノ−4−ピペリジニル)プロピオンアミ
ド]ベンゾイル]−β−アラニントリフルオトアセテー
ト(2:3)を得る。MS:390(38、M+H)。
出発物質[融点>140℃(分解)]は、N−[m−
[3−(4−ピペリジニル)プロオピオンアミド]ベン
ゾイル]−β−アラニンおよびN,N′−ビス(t−ブ
トキシカルボニル)−S−メチル−イソチオ尿素から得
られる。
[3−(4−ピペリジニル)プロオピオンアミド]ベン
ゾイル]−β−アラニンおよびN,N′−ビス(t−ブ
トキシカルボニル)−S−メチル−イソチオ尿素から得
られる。
実施例59 メタノール中の3−(t−ブトキシカルボニル)−N−
[m−[p−[1−(メチルチオ)ホルムイミドイル]
ベンズアミド]ベンゾイル]−L−アラニンメチルエス
テル沃化水素酸塩の溶液を、実施例33、(B)、
(h)に記載した方法と同様な方法で、酢酸アンモニウ
ムと反応させる。無色の個体の形態のN−[m−(p−
アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブト
キシカルボニル)−L−アラニンメチルエステル沃化水
素酸塩を得る。収率71%。融点118〜120℃(エ
ーテル/イソプロピルエーテル)。MS:469(M+
1)+。
[m−[p−[1−(メチルチオ)ホルムイミドイル]
ベンズアミド]ベンゾイル]−L−アラニンメチルエス
テル沃化水素酸塩の溶液を、実施例33、(B)、
(h)に記載した方法と同様な方法で、酢酸アンモニウ
ムと反応させる。無色の個体の形態のN−[m−(p−
アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブト
キシカルボニル)−L−アラニンメチルエステル沃化水
素酸塩を得る。収率71%。融点118〜120℃(エ
ーテル/イソプロピルエーテル)。MS:469(M+
1)+。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
(a)4−シアノ安息香酸を、実施例1と同様にして2
−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジ
ンおよびN−メチルモルホリンで活性化し、次にDMF
/CH2Cl2中において3−アミノ安息香酸と反応さ
せる。無色の結晶の形態でm−(p−シアノベンズアミ
ド)安息香酸が得られる。収率:70%。融点267
℃。(酢酸エチル/アセトニトリル)。
−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジ
ンおよびN−メチルモルホリンで活性化し、次にDMF
/CH2Cl2中において3−アミノ安息香酸と反応さ
せる。無色の結晶の形態でm−(p−シアノベンズアミ
ド)安息香酸が得られる。収率:70%。融点267
℃。(酢酸エチル/アセトニトリル)。
(b)m−(p−シアノベンズアミド)安息香酸を、
(a)に記載したと同じ方法で活性化し、室温でDMF
中においてH−Asp(OtBu)OMeのp−トルエ
ンスホネートとカップリングさせる。無色の結晶の形態
の3−(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−(p−
シアノベンズアミド)ベンゾイル]−L−アラニンメチ
ルエステルが単離される。収率:65%融点83〜84
℃(ヘキサン)。
(a)に記載したと同じ方法で活性化し、室温でDMF
中においてH−Asp(OtBu)OMeのp−トルエ
ンスホネートとカップリングさせる。無色の結晶の形態
の3−(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−(p−
シアノベンズアミド)ベンゾイル]−L−アラニンメチ
ルエステルが単離される。収率:65%融点83〜84
℃(ヘキサン)。
(c)(b)のニトリルを、実施例33、(B)、
(f)に記載した方法と同様な方法でH2Sで処理し、
それによって3−(t−ブトキシカルボニル)−N−
[m−[p−(チオカルバモイル)−ベンズアミド]ベ
ンゾイル]−L−アラニンメチルエステルを黄色の個体
として得る。収率:93%。融点97〜99℃(ヘキサ
ン)。
(f)に記載した方法と同様な方法でH2Sで処理し、
それによって3−(t−ブトキシカルボニル)−N−
[m−[p−(チオカルバモイル)−ベンズアミド]ベ
ンゾイル]−L−アラニンメチルエステルを黄色の個体
として得る。収率:93%。融点97〜99℃(ヘキサ
ン)。
(d)実施例33、(B)、(g)と同様にして(c)
のチオアミドと沃化メチルとの反応を行う。黄色の結晶
として3−(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−
[p−[1−(メチルチオ)−ホルムイミドイル]ベン
ズアミド]ベンゾイル]−L−アラニンメチルエステル
沃化水素酸塩が得られる。収率:90%。融点167〜
169℃(分解、エーテル)。MS:500(M+1)
+。
のチオアミドと沃化メチルとの反応を行う。黄色の結晶
として3−(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−
[p−[1−(メチルチオ)−ホルムイミドイル]ベン
ズアミド]ベンゾイル]−L−アラニンメチルエステル
沃化水素酸塩が得られる。収率:90%。融点167〜
169℃(分解、エーテル)。MS:500(M+1)
+。
実施例60 CH2Cl2/トリフルオロ酢酸中のN−[m−(p−
アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブト
キシカルボニル)−L−アラニンメチルエステル沃化水
素酸塩の溶液を、室温で3時間放置する。溶剤の除去お
よびエタノール/エーテルからの残渣の再結晶化後、無
色の固体の形態の(S)−3−[m−(p−アミジノベ
ンズアミド)ベンズアミド]−3−(メトキシカルボニ
ル)プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。収
率:75%。融点132〜134℃(分解)。MS:4
13(M+H)+。
アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブト
キシカルボニル)−L−アラニンメチルエステル沃化水
素酸塩の溶液を、室温で3時間放置する。溶剤の除去お
よびエタノール/エーテルからの残渣の再結晶化後、無
色の固体の形態の(S)−3−[m−(p−アミジノベ
ンズアミド)ベンズアミド]−3−(メトキシカルボニ
ル)プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。収
率:75%。融点132〜134℃(分解)。MS:4
13(M+H)+。
実施例61 メタノール中のN−[m−(p−アミジノベンズアミ
ド)ベンゾイル]−3−(t−ブトキシカルルボニル)
−L−アラニンメチルエステル沃化水素酸塩の溶液を、
1N水酸化ナトリウム溶液で処理する。室温で3時間後
に、混合物を1N塩酸で中和する。析出した生成物、N
−[m−(p−アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−
3−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを吸引
去し、高真空中で乾燥する。収率:75%。融点21
8〜220℃。MS:455(M+H)+。
ド)ベンゾイル]−3−(t−ブトキシカルルボニル)
−L−アラニンメチルエステル沃化水素酸塩の溶液を、
1N水酸化ナトリウム溶液で処理する。室温で3時間後
に、混合物を1N塩酸で中和する。析出した生成物、N
−[m−(p−アミジノベンズアミド)ベンゾイル]−
3−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを吸引
去し、高真空中で乾燥する。収率:75%。融点21
8〜220℃。MS:455(M+H)+。
実施例62 実施例60と同様な方法において、N−[m−(p−ア
ミジノベンズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブトキ
シカルボニル)−L−アラニンから、無色の固体として
N−[m−(p−アミジノベンズアミド)ベンゾイル]
−L−アスパラギントリフルオロアセテート(1:2)
を得る。収率:80%。融点107〜108℃(Et2
O、分解)。MS:399(M+1)+。
ミジノベンズアミド)ベンゾイル]−3−(t−ブトキ
シカルボニル)−L−アラニンから、無色の固体として
N−[m−(p−アミジノベンズアミド)ベンゾイル]
−L−アスパラギントリフルオロアセテート(1:2)
を得る。収率:80%。融点107〜108℃(Et2
O、分解)。MS:399(M+1)+。
実施例63 NH3/CH3OH中における(S)−3−[m−(p
−アミジノベンズアミド)ベンズアミド]−3−(メト
キシカルボニル)プロピオン酸のアンモノリシスによっ
て、溶剤の除去後、無色の固体として(S)−3−[m
−(p−アミジノベンズアミド)ベンズアミド]−3−
(アミノカルボニル)プロピオン酸を得る。収率:50
%。融点248〜249℃(MeOH、分解)。
−アミジノベンズアミド)ベンズアミド]−3−(メト
キシカルボニル)プロピオン酸のアンモノリシスによっ
て、溶剤の除去後、無色の固体として(S)−3−[m
−(p−アミジノベンズアミド)ベンズアミド]−3−
(アミノカルボニル)プロピオン酸を得る。収率:50
%。融点248〜249℃(MeOH、分解)。
実施例64 ピリジニウム塩酸塩の存在下において、実施例33、
(B)、(a)と同様にして、N−[N−(m−アミノ
ベンゾイル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−
アラニル]−3−フェニル−L−アラニンt−ブチルエ
ステルと1−アミジノ−4−ピペリジンカルボン酸との
カップリングを行う。通常の処理後に得られた生成物
を、一度にトリフルオロ酢酸/CH2Cl2で処理し、
それによって溶剤の蒸発およびメタノール/酢酸エチル
からの再結晶化後、黄色の固体の形態のN−[N−m− (1−アミジノ−4−ピペリジンカルボキサミド)ベン
ゾイル]−L−α−アスパルチル]−3−フェニル−L
−アラニントリフルオロアセテートを得る。収率:11
%(両方の工程にわたって)。融点150℃。MS:5
53(M+H)+。
(B)、(a)と同様にして、N−[N−(m−アミノ
ベンゾイル)−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−
アラニル]−3−フェニル−L−アラニンt−ブチルエ
ステルと1−アミジノ−4−ピペリジンカルボン酸との
カップリングを行う。通常の処理後に得られた生成物
を、一度にトリフルオロ酢酸/CH2Cl2で処理し、
それによって溶剤の蒸発およびメタノール/酢酸エチル
からの再結晶化後、黄色の固体の形態のN−[N−m− (1−アミジノ−4−ピペリジンカルボキサミド)ベン
ゾイル]−L−α−アスパルチル]−3−フェニル−L
−アラニントリフルオロアセテートを得る。収率:11
%(両方の工程にわたって)。融点150℃。MS:5
53(M+H)+。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
N−[N−(Mm−アミノベンゾイル)−3−(t−ブ
トキシカルボニル)−L−アラニル]−3−フェニル−
L−アラニンt−ブチルエステル[MS:512(M+
1)+]は、実施例59、(a)に記載した方法で、3
−アミノ安息香酸をH−Asp(OtBu)−Phe−
OtBu(Z−Asp(OtBu)−OHとH−Phe
−OtBuとの縮合とその後の水素添加分解により得ら
れる)とカップリングさせることにより得られる。
トキシカルボニル)−L−アラニル]−3−フェニル−
L−アラニンt−ブチルエステル[MS:512(M+
1)+]は、実施例59、(a)に記載した方法で、3
−アミノ安息香酸をH−Asp(OtBu)−Phe−
OtBu(Z−Asp(OtBu)−OHとH−Phe
−OtBuとの縮合とその後の水素添加分解により得ら
れる)とカップリングさせることにより得られる。
実施例65 実施例60と同様にして、N−[N−[m−2−(p−
アミジノフェニル)アセトアミド]ベンゾイル]−3−
(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニル]−3−フ
ェニル−L−アラニンt−ブチルエステル沃化水素酸塩
(1:1)のアシドリシスによって、明るい灰褐色の固
体の形態のN−[N−[m−[2−(p−アミジノフェ
ニル)アセトアミド]ベンゾイル]−L−α−アスパル
チル]−3−フェニル−L−アラニンのトリフルオロア
セテート塩を得る。収率:51%。融点160℃(酢酸
エチル/ヘキサン、分解)。MS:560(M+
1)+。
アミジノフェニル)アセトアミド]ベンゾイル]−3−
(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニル]−3−フ
ェニル−L−アラニンt−ブチルエステル沃化水素酸塩
(1:1)のアシドリシスによって、明るい灰褐色の固
体の形態のN−[N−[m−[2−(p−アミジノフェ
ニル)アセトアミド]ベンゾイル]−L−α−アスパル
チル]−3−フェニル−L−アラニンのトリフルオロア
セテート塩を得る。収率:51%。融点160℃(酢酸
エチル/ヘキサン、分解)。MS:560(M+
1)+。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
(a)実施例33、(B)、(a)と同様にして、N−
[N−(m−アミノベンゾイル)−3−(t−ブトキシ
カルボニル)−L−アラニル]−3−フェニル−L−ア
ラニンt−ブチルエステル(実施例64)を4−シアノ
フェニル酢酸とカップリングさせて、N−[3−(t−
ブトキシカルボニル)−N−[m−[2−(p−シアノ
フェニル)アセトアミド]−ベンゾイル]−L−アラニ
ル]−3−フェニル−L−アラニンt−ブチルエステル
を得る。収率:64%。融点90℃(酢酸エチル/ヘキ
サン)。MS:655(M+1)+。
[N−(m−アミノベンゾイル)−3−(t−ブトキシ
カルボニル)−L−アラニル]−3−フェニル−L−ア
ラニンt−ブチルエステル(実施例64)を4−シアノ
フェニル酢酸とカップリングさせて、N−[3−(t−
ブトキシカルボニル)−N−[m−[2−(p−シアノ
フェニル)アセトアミド]−ベンゾイル]−L−アラニ
ル]−3−フェニル−L−アラニンt−ブチルエステル
を得る。収率:64%。融点90℃(酢酸エチル/ヘキ
サン)。MS:655(M+1)+。
(b)実施例33、(B)。(f)によって(a)の生
成物を加硫化して、黄色の結晶としてN−[3−(t−
ブトキシカルボニル)−N−[m−[2−[p−(チオ
カルバモイル)フェニル]アセトアミド]ベンゾイル]
−L−アラニル]−3−フェニル−L−アラニンt−ブ
チルエステルを得る。収率:78%。融点99℃(酢酸
エチル/ヘキサン、分解)。MS:689(M+
1)+。
成物を加硫化して、黄色の結晶としてN−[3−(t−
ブトキシカルボニル)−N−[m−[2−[p−(チオ
カルバモイル)フェニル]アセトアミド]ベンゾイル]
−L−アラニル]−3−フェニル−L−アラニンt−ブ
チルエステルを得る。収率:78%。融点99℃(酢酸
エチル/ヘキサン、分解)。MS:689(M+
1)+。
(c)実施例33、(B)。(g)と同様にして、
(b)の生成物をメチル化することによって、N−[3
−(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−[2−[p
−[1−(メチルチオ)ホルムイミドイル]フェニル]
アセトアミド]ベンゾイル]−L−アラニル]−3−フ
ェニル−L−アラニンt−ブチルエステル沃化水素酸塩
を得る。収率:77%。融点115℃(酢酸エチル/ヘ
キサン、分解)。MS:703(M+1)+。
(b)の生成物をメチル化することによって、N−[3
−(t−ブトキシカルボニル)−N−[m−[2−[p
−[1−(メチルチオ)ホルムイミドイル]フェニル]
アセトアミド]ベンゾイル]−L−アラニル]−3−フ
ェニル−L−アラニンt−ブチルエステル沃化水素酸塩
を得る。収率:77%。融点115℃(酢酸エチル/ヘ
キサン、分解)。MS:703(M+1)+。
(d)実施例33、(B)、(h)と同様にして、
(c)の生成物のアンモノリシスによって、N−[N−
[m−[2−(p−アミジノフェニル)アセトアミド]
ベンゾイル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−
アラニル]−3−フェニル−L−アラニンt−ブチルエ
ステル沃化水素酸塩を得る。収率:89%。融点125
℃(酢酸エチル/ヘキサン、分解)。MS:672(M
+1)+。
(c)の生成物のアンモノリシスによって、N−[N−
[m−[2−(p−アミジノフェニル)アセトアミド]
ベンゾイル]−3−(t−ブトキシカルボニル)−L−
アラニル]−3−フェニル−L−アラニンt−ブチルエ
ステル沃化水素酸塩を得る。収率:89%。融点125
℃(酢酸エチル/ヘキサン、分解)。MS:672(M
+1)+。
実施例A 式Iの化合物を、以下の組成の錠剤を製造する有効成分
として、それ自体公知の方法で使用することができる。
として、それ自体公知の方法で使用することができる。
1錠当り 有効成分 200mg 微細結晶性セルロース 155mg とうもろこし澱粉 25mg タルク 25mg ヒドロキシプロピル 20mg メチルセルロース 425mg 実施例B 式Iの化合物を、以下の組成を有するカプセルを製造す
る有効成分として、それ自体公知の方法で使用すること
ができる。
る有効成分として、それ自体公知の方法で使用すること
ができる。
1カプセル当り 有効成分 100.0mg とうもろこし澱粉 20.0mg ラクトース 95.0mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 220.0mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 37/02 ABR C07C 231/12 237/42 7106−4H 249/00 257/22 8318−4H 277/08 7188−4H 279/14 7188−4H C07D 211/34 9165−4C 211/98 9165−4C C07K 1/06 5/06 Z 8930−4H (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー ‐4402 フレンケ ンドルフ、クヴェレンヴェク 10 (72)発明者 アルノルド・ツルツェシアーク ドイツ連邦共和国、ショップハイム デー ‐7860、タルシュトラッセ 54 (72)発明者 トーマス・ウェルレル スイス国、ツェーハー ‐4058 バーゼ ル、リーエンリング 71
Claims (3)
- 【請求項1】式 式中、 R1は、式 -C(H、Ra)-(CH2)n-NH-Rb (R−1) -[(T)1または0]-C6H4-CH2NH-RC (R−2) -[(T)1または0]-C6H4-[(NH)1または0]-C(NH)NH2(R−3) であり、 Raは、H、NH2、−NHCOO−C1−4−アルキ
ル、−NH−Z又は−NHCOCH2N(Y)−CH2
CH2NH−Yであり、nは1〜6であるか、又は、R
aがHである場合は、nは0であってもよく、 YはH、Boc又はZであり、 Rbは、H、アミジノ又は−C(NH)−(CH2)
0−3−CH3であり、 RCは、H又はアミジノであり、 Tは、−CH2−、−CH=CH−又は−C(H、
Rd)−CH2−であり、 Rdは、Raと同じ意義を有するか、又は−NHCO−
フェニル、−NHCO−フェニレン−N3又は−NHS
O2−アリールであり、 Reは、H又はアミジノであり、 R3は、H、−CONH2、−CORf、−COORg
又はアリールであり、 Rfは、アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸
残基又はそのエステルもしくはアミド残基であり、 Rgは、H又は低級アルキルであり、 R2は、H、CH3、OCH3、NO2、ハロゲン、N
H2、−NHCO−フェニレン−COOH、−NHCO
(CH2)1−4−COOH、ORh、−CH2CH2
ORh、−CH2CH2−OCH2CH2ORh又は−
CH2COORhであり、 Rhは、H又は低級アルキルである の化合物ならびにその水和物、溶媒和物および生理学的
に使用し得る塩。 - 【請求項2】式 [式中、R11は請求項1に定義した基R−1、R−
2、R−3、R−4又はR−5の基[場合によっては存
在するアミノ、アミジノ又はグアニジノ基は保護された
形態で存在していてもよい]を示し、R4は、水素又は
容易に開裂できるエステル基であり、R2およびR
3は、請求項1に示した意義を有し、分子は少なくとも
1個の容易に開裂できるエステル基又は保護されたアミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基を含有する] で示される化合物。 - 【請求項3】請求項1記載の式Iの化合物および薬学的
担体物質を含有する血栓症、発作、心筋梗塞、動脈硬化
症、炎症および癌の治療又は予防用の薬学的製剤。
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CH4543/88-9 | 1988-12-08 | ||
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CH370389 | 1989-10-11 |
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