KR20050032177A - Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 BACE(또는 베타-세크리타제)의 효소활동을 저해하는 하기 화학식의 신규한 술폰 아미드 유도체에 관한 것이다. 상기 술폰 아미드 유도체는 BACE의 효소활동을 저해함으로써, 베타-아밀로이드 생성으로 인해 유발되는 알츠하이머 질환 또는 그와 유사한 질병을 치료하거나 예방하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
(상기 식에서, A, R1, R2, R3 및 X 는 명세서에 정의되어 있음)

Description

ＢＡＣＥ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체 {Novel Sulfone Amide Derivatives Capable Of Inhibiting BACE}
본 발명은 베타-아밀로이드 전구 단백질 분해 효소(β-amyloid precursor protein cleaving enzyme) 또는 베타-세크리타제(β-secretase)라고 불리는 효소(BACE)에 대해 저해효능을 가진 신규한 구조의 술폰 아미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 술폰 아미드 유도체는 BACE의 작용으로 인하여 발생하는 알츠하이머 질환 또는 그와 유사한 질병을 치료하거나 예방하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
알츠하이머 질환(노인성 치매)은 나이가 들면서 점진적으로 진행되는 신경질환으로서 전체 치매환자의 약 50∼70%에 이르는 질병이다. 주된 증세로서는 기억력 감퇴, 인지 기능 및 판단력 상실, 정서 불안 등으로 나타나며, 통계적으로 볼 때 대부분이 약 65 세를 전후해서 발병하며, 약 9 년 정도의 진행 이후에 사망하는 것으로 나타난다. 이 알츠하이머 질환은 점점 사회가 발전하여 노령화되어 갈수록 그 환자 수가 증가되고 있는데, 향후 10 년 이내에 미국내에서만 약 600만 명의 환자가 나타날 것으로 추정되며, 이는 시간이 갈수록 점점 더 증가할 것으로 추정된다. 우리 사회 또한 노인 연령층이 증가하고 있는 추세이며, 특히 노인성 치매 환자로 인해 야기되는 사회적 문제 또한 심각하게 대두되고 있다.
그러나, 현재까지는 알츠하이머 질환의 근본적인 발병원인을 치료할 수 있는 치료제는 개발되지 못하고 있으며, 일반적인 치료제로서 사용가능한 것으로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제가 유일한 실정이다. 그 예로서, 파이자(Pfizer)사의 Aricept(상표), 노바티스(Norvatis)사의 Exelon(상표), 그리고 얀센(Jasnssen)사의 Reminyl(상표) 정도가 그 대표적인 치료제로 통용되고 있다. 상기 아세틸콜린 에스테라제 저해제의 경우는 알츠하이머 질환의 근본적인 발병 원인을 치료하지는 못하며, 단지 일부 환자의 경우(약 40∼50%)에서 일시적인 증세 완화의 효과를 보이며, 그 약효가 오래 지속되지 못하므로, 엄밀한 의미에서의 치료제로서 정의하기는 어렵다. 또한, 질환의 특성상 장기복용을 요하게 되는데, 상기 의약품들의 경우 간 독성을 비롯한 여러 가지의 부작용을 수반하는 문제점도 가지고 있다. 따라서, 질환의 진행과정을 막아줄 수 있는 치료제의 개발이 시급한 과제로 대두되고 있다.
따라서, 많은 제약회사들이 이 분야의 연구개발에 막대한 투자를 하고 있으며, 특히 알츠하이머 질환의 근본적인 발병원인으로 추정되고 있는 42개의 아미노산으로 구성된 베타-아밀로이드(beta-amyloid)의 생성량을 감소시키는 베타-세크리타제 저해제의 개발이 그 주종을 이루고 있다.
알츠하이머 질환(이하, 때때로 "AD"로 약칭하기도 함)에 걸린 환자들의 경우, 그 뇌와 대뇌 혈관에 베타-아밀로이드 침착(deposits)과 혈관증(angiopathy)이 각각 나타나며, 뇌세포 내부에 신경섬유 응집(neurofibrillar tangle)과 같은 병변들이 나타난다. 이와 같은 병변들은 AD 환자의 경우에 기억과 인지 기능에 중요한 작용을 하는 뇌 부위들에 대량으로 발견되며, 알츠하이머 질환 증세를 보이지 않는 정상적인 경우에도 나이 든 사람들의 뇌에서는 소량 발견되는 것으로 알려져 있다. 베타-아밀로이드 침착과 혈관증은 알츠하이머 질환 이외에도 다운 증후군(Down's syndrome; Trisomy 21)과 유전성 대뇌 출혈증(Hereditary Cerebral Hemorrhage)과 같은 베타 유전분 침착증(beta amyloiodsis) 관련 질환들에 걸린 환자의 뇌에서도 발견이 된다.
베타-아밀로이드 침착은 알츠하이머 질환의 대표적인 징후이며, 이 질환의 발병 원인(causative factor)으로 간주되고 있는데, 주로 베타-아밀로이드 펩티드가 그 주성분이다. APP-695, APP 751, APP-770 등과 같은 여러 가지 유형의 베타-아밀로이드 전구체 단백질(beta-amyloid precursor protein, 이하 "APP"로 약칭함)이 알려져 있으며, 각각 695, 751 및 770개의 아미노산으로 이루어져 있다. 상기 APP 유전자 상의 돌연변이는 유전적인 조기 발병 알츠하이머 질환(familial early on-set AD)을 일으키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 595번째 아미노산인 라이신(Lys)과 596번째 아미노산인 메티오닌(Met)이 각각 아스팔틱산(Asp)과 류신(Leu)으로 바뀐 스웨덴형 돌연변이(Swedish, SW)와, 717번째 아미노산인 발린(Val)이 글리신(Gly) 이소류신(Ile) 그리고 페닐 알라닌 (Phe)으로 바뀐 경우 등이 있다.
베타-아밀로이드 단백질들은 신경세포 내에서 만들어지는 Amyloid Precursor Protein (APP)이라는 큰 분자량의 전구체로부터 3 가지의 단백질 분해 효소(secretase)들에 의한 일련의 절단과정을 거쳐서 만들어지며, 39∼42개의 아미노산으로 구성되어 있다. 이 과정은 신경세포의 세포질 내에 있는 Golgi(또는 Endosome)이라는 membrane vesicle 내에서 이루어지는 과정이며, 상기 APP와 그 단백분해 효소들인 세크리타제들은 그 막(membrane)에 위치해서 작용한다. 베타-아밀로이드의 N-말단은 APP의 C-말단으로부터 99째 아미노산에 해당되며, 이 부위가 베타-세크리타제에 의해서 절단되며, 막 내에 위치하는 베타-아밀로이드의 C-말단이 감마-세크리타제에 의해 절단됨으로써 베타-아밀로이드 단백질이 만들어지고, 이어서 신경 세포 밖으로 분비된다. APP 전구체는, 이와는 별도의 경로를 통해 전혀 다른 위치에서 절단될 수도 있는데, 알파-세크리타제에 의해서 베타-아밀로이드의 중간 부위(N-말단으로부터 16번째와 17번째 아미노산 사이)가 절단되면, 큰 분자량의 sAPP 알파가 만들어져서 분비되며 더 이상의 베타-아밀로이드가 만들어지지 않게 된다.
상기 BACE와 감마-세크리타제에 의해서 여러 길이의 베타-아밀로이드 단백질이 만들어지는데, 아미노산 40개 짜리와 아미노산 42개 짜리가 주종을 이룬다. 40개와 42개 짜리의 베타-아밀로이드는 정상적인 환경에서는 약 9:1 의 비율로 만들어진다. 또한, 배양된 신경세포로부터 42개의 베타-아밀로이드가 생성되어 그 배양액으로 분비되는 것이 밝혀졌을 뿐만 아니라, 실제 정상적인 사람과 알츠하이머 질환 환자의 뇌 척수액(cerebrospinal fluid)에서도 베타-아밀로이드가 측정된다 (참조, Seubert et al., Nature 359:325-327 (1992)). 42 베타-아밀로이드의 경우, 40 베타-아밀로이드와는 달리, 좀 더 쉽게 응집되는 경향을 보이며, 환자의 뇌 속에 축적될 경우 amyloid plaque의 형성을 촉진하게 되며, 이는 그 주변 부위의 신경세포가 서서히 괴사하게 만드는데, 이것이 알츠하이머 질환의 주된 발병 기작으로서 추정되고 있다. 전체적으로 두 유형의 아밀로이드 단백질의 합성량이 증가하거나, Presenilin 1 & 2 유전자의 돌연변이에 의해서 42 베타-아밀로이드의 합성이 선택적으로 증가하게 되면, 알츠하이머 질환의 발병이 더 촉진되며, 그 증세 또한 심각하게 나타나는 것으로 알려져 있다 (참조, Selkoe et al., Neuron 6:487 (1991)). 따라서, 42 베타-아밀로이드의 합성을 감소시킴으로써 알츠하이머 질환을 위한 치료가 가능할 것으로 전망되며, 특히 베타- 또는 감마-세크리타제 저해제의 경우 알츠하이머 질환에 대한 치료제로서 개발이 가능하다.
베타- 및 감마-세크리타제는 둘 다 aspartic protease로 알려져 있으며, 막에 부착된 형태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 감마-세크리타제 저해제의 경우는 아직 그 유전자가 제대로 규명이 되어있지 않다. 또한, 그 기질이 APP에 한정되어 있지 않고, 분화 과정 중 cell-fate decision에 대단히 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 Notch 단백질의 절단 과정에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히, 감마-세크리타제 유전자 자체를 제거한 형질전환 동물이 태내에서 사망하는 것으로 나타났을 뿐만 아니라, 최근 감마-세크리타제 저해제의 임상실험 결과에서도 상당한 독성을 수반함으로써, 그 전망이 불투명하다. 따라서, 감마-세크리타제 저해제가 알츠하이머 질환에 대한 안전한 치료제로 개발 가능한지에 대해서는, 아직도 많은 부분이 입증되지 않고 있는 실정이다.
그러나, 베타-세크리타제의 경우 다양한 방법을 통해 그 유전자가 규명되었으며, 실제 생체내에서 베타-세크리타제로서의 활성을 나타낸다는 것이 1999년도에 발표된 바 있다 (참조, Sinha et al. Nature 402:537-554). 또한, 그 X-ray 결정구조가 밝혀졌으며, 이에 대한 높은 친화도의 펩티드 저해제 또한 잘 알려져 있다. 특히, 유전자 결핍 형질전환 동물이 전혀 이상이 없는 정상적인 형질을 나타냄으로써, 베타-세크리타제 특이 저해제가 좀 더 안전하고도 효율적인 치매 치료제로서의 개발이 가능함을 시사해 준 바 있다.
베타-세크리타제를 저해하여 알츠하이머를 치료하고자 하는 예가 최근에 시작되었는데, 많은 경우에 있어서 천연 아미노산을 이용하여 펩티드 결합으로 이루어진 것이 대부분이다 (참조, Ghosh et al. J. Am. Chem. Soc. 122:3522-3523, Ghosh et al. J. Med. Chem. 44:2865-2868, Tung et. al. J. Med. Chem. 45:259-262). 그러나, 미국의 Elan Pharmaceutical에서 N-말단과 C-말단이 천연 아미노산에서 벗어난 보다 진보된 저해제를 발표하기 시작하였다. 구체적으로 살펴보면, N-말단은 이소프탈산(isophthalic acid)을 이용한 펩티드 결합으로 이루어져 있고, C-말단은 벤질아민을 이용한 비펩티드성으로 되어 있다.
이에, 본 발명자들은 지금까지 보고된 저해제와는 근본적으로 다른 화학구조를 가지는 화합물들을 새로 디자인하여 합성한 후, BACE에 대한 바인딩을 측정하고, 유사한 효소들에 대한 높은 선택성을 가지도록 하였으며, 그 결과 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 본 발명의 소기 목적에 부합됨을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 BACE에 대해 높은 저해효능을 가진 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 술폰 아미드 유도체를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 술폰 아미드 유도체를 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 술폰 아미드 유도체를 활성성분으로 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 BACE 저해제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 술폰 아미드 유도체를 활성성분으로 사용하여, 베타-아밀로이드 생성으로 인해 유발되는 알츠하이머 질환 또는 그와 유사한 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명의 내용을 구체적으로 설명하기에 앞서, 본 명세서에 사용된 몇가지 용어들을 다음과 같이 정의한다.
a) 알킬(alkyl) 그룹: 탄소수 1∼10개로 구성된 것으로서, 직선형(linear) 또는 가지형(branched), 포화 또는 불포화된 탄화수소로 이루어진 경우도 포함한다. 하나 또는 여러 개의 수소가 다음에 따로 정의되는 치환체로 치환될 수 있으며, 치환체는 다음에 정의된 것들 중에서 순서와 종류에 관계없이 치환가능한 수만큼 최대한 치환될 수 있다. 상기 치환체는 다음과 같다: 아실(acyl), 아미노(amino), 카르보알콕시(carboalkoxy), 카르복시(carboxy), 카르복시아미노(carboxyamino), 시아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 니트로(nitro), 티오(thio), 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 술폭시(sulfoxy), 구아니도(guanido) 그룹이다.
b) 시클로알킬(cycloalkyl) 그룹: 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소수소를 포함하는 고리 구조로서, 0∼5개의 산소, 황, 질소 등의 헤테로 원자(heteroatom)를 가질 수 있다. 상기 고리는 3각∼12각형으로 구성되어지며, 단순고리(single ring) 또는 융합고리(fused ring)형의 화합물이다. 하나 또는 여러 개의 수소가 다음에 따로 정의되는 치환체로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 다음에 정의된 것들 중에서 순서와 종류에 관계없이 치환가능한 수만큼 최대한 치환될 수 있다. 치환체는 다음과 같다: 아실(acyl), 아미노(amino), 카르보알콕시(carboalkoxy), 카르복시(carboxy), 카르복시아미노(carboxyamino), 시아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 니트로(nitro), 티오(thio), 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 술폭시(sulfoxy), 구아니도(guanido) 그룹이다. 상기 시클로알킬 그룹의 구체적인 예로는 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시크로헥실(cyclohehexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로옥틸(cyclooctyl), 몰포리닐(morpholinyl), 호모몰포리닐(homomorpholinyl), 티오몰포리닐(thiomorpholinyl), 호모티오몰포리닐(homothiomorpholinyl), 티오몰포리닐 S-oxide(thiomorpholinyl S-oxide), 티오몰포리닐 S,S-dioxide(thiomorpholinyl S,S-dioxide), 피페리디닐(piperidinyl), 호모피페리디닐(homopiperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 옥사졸리디노닐(oxazolidinonyl), 디히드로피라졸릴(dihydropyrazolyl), 디히드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 디히드로피라지닐(dihydropyrazinyl), 디히드로피리디닐(dihydropyridinyl), 디히드로피리미디닐(dihydropyrimidinyl), 디히드로푸릴(dihydrofuryl), 디히드로피라닐(dihydropyranyl) 등이 있다.
c) 아릴(aryl group) 그룹: 아로메틱 그룹과 헤테로아로메틱 그룹을 모두 포함한다. 상기 아로메틱 그룹은 단순 또는 융합 고리형이며 고리는 5각∼15각형으로 이루어져 있는 불포화 탄화수소이다. 한 개 또는 그 이상의 수소가 다음에서 선택된 그룹으로 치환될 수 있다: 아실(acyl), 아미노(amino), 카르보알콕시(carboalkoxy), 카르복시(carboxy), 카르복시아미노(carboxyamino), 시아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 니트로(nitro), 티오(thio), 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 술폭시(sulfoxy), 구아니도(guanido) 그룹. 상기 헤테로아로메틱 그룹은 1∼5개의 산소, 황, 질소 등의 헤테로 원자(heteroatom)를 가진 아로메틱 그룹이다. 역시 한 개 또는 그 이상의 수소가 다음에서 선택된 그룹으로 치환될 수 있다: 아실(acyl), 아미노(amino), 카르보알콕시(carboalkoxy), 카르복시(carboxy), 카르복시아미노(carboxyamino), 시아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 니트로(nitro), 티오(thio), 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 술폭시(sulfoxy), 구아니도(guanido) 그룹. 상기 아릴 그룹의 예로는 페닐(phenyl), 1-나프틸(1-naphtyl), 2-나프틸(2-naphtyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴나졸리닐(qunazolinyl),(quinoxalinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이속사졸리닐(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸로피리디닐(oxazolopyridinyl), 이미다조피리디닐(imidazopyridinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 카바졸릴(carbazolyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 크로마닐(chromanyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소벤조테트라히드로푸라닐(isobenzotetrahydrofuranyl), 이소벤조테트라히드로티에닐(isobenzotetrahydrothienyl), 이소벤조티에닐(isobenzothienyl), 벤조옥사졸리닐(benzoxazolyl), 피리도피리디닐(pyridopyridinyl), 벤조테트라히드로푸라닐(benzotetrahydrofuranyl), 벤조테트라히드로티에닐(benzotetrahydrothienyl), 푸리닐(purinyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 트리아지닐(triazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 이미다조피리디닐(imidazopyridinyl), 이미다조티아졸릴(imidazothiazolyl), 디히드로벤즈이속사지닐(dihydrobenzisoxazinyl), 벤즈이속사지닐(benzisoxazinyl), 벤즈옥사지닐(benzoxazinyl), 디히드로벤즈이소티오피라닐(dihydrobenzisothiopyranyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조티오피라닐(benzothiopyranyl), 쿠마리닐(coumarinyl), 이소쿠마리닐(isocoumarinyl), 크로모닐(chromonyl), 크로마노닐(chromanonyl), 피리딜-N-옥사이드(pyridinyl-N-oxide), 테트라하이드로퀴놀리닐-N-옥사이드(tetrahydroquinolinyl-N-oxide), 디히드로퀴놀리닐(dihydroquinolinyl), 디하이드로퀴놀리닐(dihydroquinolinonyl), 디하이드로이소퀴놀리노닐(dihydroisoquinolinonyl), 디하이드로쿠마리닐(dihydrocoumarinyl), 디하이드로이소쿠마리닐(dihydroisocoumarinyl), 이소인돌리노닐(isoindolinonyl), 벤조디옥사닐(benzodioxanyl), 벤조옥사졸리노닐(benzoxazolinonyl), 피로릴-N-옥사이드(pyrrolyl-N-oxide), 피리미디닐-N-옥사이드(pyrimidinyl-N-oxide), 피라지닐-N-옥사이드(pyrazinyl-N-oxide), 퀴놀리닐-N-옥사이드(quinolinyl-N-oxide), 인도릴-N-옥사이드(indolyl-N-oxide), 인도리닐-N-옥사이드(indolinyl-N-oxide), 피라지닐-N-옥사이드(pyrazinyl-N-oxide), 이소퀴노릴-N-옥사이드(isoquinolyl-N-oxide), 쿠나조리닐-N-옥사이드(qunazolinyl-N-oxide), 퀴녹사리닐-N-옥사이드(quinoxalinyl-N-oxide), 프탈라지닐-N-옥사이드(phthalazinyl-N-oxide), 이미다졸리닐-N-옥사이드(imidazolinyl-N-oxide), 이속사조릴-N-옥사이드(isoxazolyl-N-oxide), 옥사조릴-N-옥사이드(oxazolyl-N-oxide), 티아조릴-N-옥사이드(thiazolyl-N-oxide), 인돌리지닐-N-옥사이드(indolizinyl-N-oxide), 인다조릴-N-옥사이드(indazolyl-N-oxide), 벤조티아조릴-N-옥사이드(benzothiazolyl-N-oxide), 벤지이미다조릴-N-옥사이드(benzimidazolyl-N-oxide), 피로릴-N-옥사이드(pyrrolyl-N-oxide), 옥사디아조릴-N-옥사이드(oxadiazolyl-N-oxide), 티아디아조릴-N-옥사이드(thiadiazolyl-N-oxide), 티아조릴-N-옥사이드(triazolyl-N-oxide), 테트라조릴-N-옥사이드(tetrazolyl-N-oxide) 등이다.
본 명세서에서 자주 등장하는 용어를 설명의 편의를 위하여 다음과 같이 약칭한다.
N-메틸몰포린(N-methylmorporline) : NMM
N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethyl formamide) : DMF
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드{1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide}: EDC
1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1-hydroxybenzotriazole hydrate) : HOBt
트리플로로아세트산(trifluoroacetic acid) : TFA
t-부틸옥시카르보닐(t-butoxycarbonyl) : Boc
벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl) : Cbz
메틸(methyl) : Me
에틸(ethyl) : Et
당량(equivalent) : Eq
본 발명은 BACE에 대해 저해효능을 지니는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 술폰 아미드 유도체를 제공한다.
상기 식에서, 각종 치환체에 대한 구체적인 정의는 다음과 같다.
(Ⅰ) A 는 벤젠고리에 치환된 그룹을 나타내는 것으로서, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 에스테르, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 아민, 또는 치환 또는 비치환 알콕시 그룹을 나타낸다. 상기 치환된 알킬, 에스테르, 아미드, 아민 및 알콕시 그룹은 바람직하게는 할로겐으로 치환된 경우를 들 수 있다. 상기 할로겐으로 치환된 알킬 그룹의 바람직한 예로는 트리플루오르메틸 그룹(-CF3)을 들 수 있다. 상기 비치환 에스테르 그룹의 바람직한 예로는 메틸 에스테르 그룹(-CO2-CH3)과 벤질 에스테르 그룹(-CO2 -CH2-C6H5)을 들 수 있다. 상기 A 자체 또는 알킬 등의 치환기로서의 할로겐의 바람직한 예로는 불소, 염소 및 브롬을 들 수 있다.
(Ⅱ) R1 은 단순한 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 또는 수소를 나타내며, 바람직하게는 아로마틱으로 치환된 알킬을 나타낸다. 또한, R1 과 R2 는 단순한 알킬그룹으로 고리화를 이룰 수 있다.
(Ⅲ) R2 는 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 또는 수소를 나타내며, 바람직하게는 단순한 알킬그룹을 나타낸다. 또한, R1 과 R2 는 단순한 알킬그룹으로 고리화를 이룰 수 있다.
(Ⅳ) R3 는 -SAC, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar 또는 수소일 수 있으며, 모든 천연 아미노산의 곁가지(side chain residue)를 포함한다. R3 로 인하여 인접 위치가 스테레오 센터가 되는 경우 두가지 경우의 입체 화합물이 모두 포함되며, 두 가지형의 화합물이 공존하는 경우(디아스테레오머릭 혼합물을 의미함)도 포함된다. R3 가 아미노산의 곁가지로서 카르복실산 또는 염기로 구성되어 있을 경우, 단순 에스테르 등으로 보호기가 붙어 있는 경우와, 약제학적으로 허용되는 염(salt) 형태로 존재하는 경우도 포함된다.
(Ⅴ) X 는 하기 화학식 2 내지 4 중의 어느 하나의 치환기이다.
상기 화학식 2 내지 4에서,
n 은 0 또는 1 이다.
R4 는 독립적으로 -SAC, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar 또는 수소일 수 있으며, 모든 천연 아미노산의 곁가지를 포함한다. R4 로 인하여 인접 위치가 스테레오 센터가 되는 경우 두가지 경우의 입체 화합물이 모두 포함되며, 두가지 유형의 화합물이 공존하는 경우(디아스테레오머릭 혼합물을 의미함)도 포함된다. R4 가 아미노산의 곁가지로서 카르복실산 또는 염기로 구성되어 있을 경우, 단순 에스테르 등으로 보호기가 붙어있는 경우와 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재하는 경우도 포함된다. R4 는 다음의 특별한 경우도 포함한다. 즉, -(CH2)nOR (R = -SAC, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar: n = 1,2) 및 -(CH2)nOC(=O)R (R = -SAC, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar: n=1,2).
R5 는 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 또는 수소를 나타내며, 바람직하게는 단순한 알킬그룹을 나타낸다.
R6 는 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 또는 수소를 나타낸다. 또한, R6 는 하기 화학식 5 또는 6으로 표시되는 그룹을 포함한다.
상기 화학식 5 및 6에서,
R7 은 독립적으로 -SAC, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar 또는 수소일 수 있으며, 모든 천연 아미노산의 곁가지를 포함한다. R7 로 인하여 인접 위치가 스테레오 센터가 되는 경우 두가지 경우의 입체 화합물이 모두 포함되며, 두가지 유형의 화합물이 공존하는 경우(디아스테레오머릭 혼합물을 의미함)도 포함된다. R7 이 아미노산의 곁가지로서 카르복실산 또는 염기로 구성되어 있을 경우, 단순 에스테르 등으로 보호기가 붙어 있는 경우와 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재하는 경우도 포함된다.
R8 및 R9 은 각각 독립적으로 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 카르복스산이 치환된 아로마틱으로 치환된 알킬 또는 수소를 나타낸다.
R10 은 독립적으로 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 또는 수소를 나타내며, 바람직하게는 단순한 알킬그룹을 나타낸다.
R11 은 독립적으로 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 알킬 또는 알콕시로 치환된 아로마틱, 알킬 또는 알콕시로 치환된 헤테로아로마틱 또는 알콕시로 치환된 헤테로시클로알킬을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 술폰 아미드 유도체에 대한 본 명세서(특허청구범위 포함)에서의 정의에는 그것의 염들과 이성질체들이 모두 포함된다.
화학식 1에서의 정의에 따라, 본 발명의 술폰 아미드 유도체는 하기 화학식 7 내지 9 중의 어느 하나의 화합물일 수 있다.
상기 식에서, n, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R10 및 R11 은 화학식 1에서와 동일하다.
본 발명에 따른 술폰 아미드 유도체 중의 특히 바람직한 예로는 하기 (1) 내지 (153)의 화합물을 들 수 있다.
(1) 4-[({(2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-{[3-(1,1-디옥소-1l6-이소치아졸리딘-2-일)벤조일]아미노}-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일)아미노]프로파노일}아미노)메틸]벤조산
(2) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-1-메틸-2,2,4-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복스아미드
(3) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(4) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(5) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(2-치에닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(6) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(7) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[에틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(8) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[프로필(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(9) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[벤질(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(10) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(11) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(부칠술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(12) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(13) 4-[({(2S)-2-[((2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-{[3-(메틸{[2-(1-나프틸)에틸]술포닐}아미노)벤조일]아미노}옥타노일)아미노]프로파노일}아미노)메틸]벤조산
(14) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(2-치에닐술포닐)아미노]벤즈아미드
(15) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤즈아미드
(16) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(1-나프틸술포닐)아미노]벤즈아미드
(17) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-베틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(2-나프틸술포닐)아미노]벤즈아미드
(18) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[{[5-(디메틸아미노)-1-나프틸]술포닐}(메틸)아미노]벤즈아미드
(19) 3-[{[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-치아졸-5-일]술포닐}(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)벤즈아미드
(20) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(21) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소펜칠-4-메틸-5-옥소펜칠]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(22) N-[(1S,2S,4S)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-히드록시-1-이소부칠-5-메틸헥실]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(23) N-{(1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부칠-5-메틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(24) N-[(1S,2S,4R)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-히드록시-1-이소부칠-6-헵테닐]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(25) N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부칠-6-헵테닐}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(26) 4-({[(2S)-2-({(2R)-2-[(2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-히드록시-5-메틸헥실]-4-펜테노일}아미노)프로파노일]아미노}메틸)벤조산
(27) 4-({[(2S)-2-({(2R)-2-[(2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-히드록시-5-메틸헥실]-4-펜테노일}아미노)-3-메틸부타노일]아미노}메틸)벤조산
(28) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산
(29) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-7-메틸-2-프로필옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
(30) N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부칠헵칠}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(31) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-7-메틸-2-프로필옥타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산
(32) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠]-3-[메틸(2-치에닐술포닐)아미노]벤즈아미드
(33) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(34) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(35) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-2-클로로벤즈아미드
(36) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(37) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-브로모벤즈아미드
(38) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-니트로벤즈아미드
(39) 3-아미노-N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(40) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-시아노벤즈아미드
(41) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-메틸벤즈아미드
(42) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-클로로벤즈아미드
(43) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]이소프탈아미드
(44) 메틸 3-({[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]아미노}카르보닐)-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조에이트
(45) 벤질 3-({[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]아미노}카르보닐)-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조에이트
(46) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-메톡시벤즈아미드
(47) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-플루오로벤즈아미드
(48) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-클로로벤즈아미드
(49) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-2-메톡시벤즈아미드
(50) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(2-니트로벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드
(51) 3-[[(2-아미노벤질)술포닐](메틸)아미노]-N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]벤즈아미드
(52) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(2-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드
(53) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(3-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드
(54) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틴]-3-{메틸[(4-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드
(55) N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-6-헵틴일}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(56) N-{(1S,2S,4Z)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-4-헥센일}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(57) N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(58) N-{(1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(59) 메틸 (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부타노에이트
(60) (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부탄산
(61) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(62) (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}부탄산
(63) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(64) (2S,3R)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸펜탄산
(65) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S,2R)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸부틸}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(66) 메틸 (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3,3-디메틸부타노에이트
(67) (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3,3-디메틸부탄산
(68) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(69) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1R)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(70) N-[(1S,2S,4R)-5-({1-[(벤질아미노)카르보닐]사이클로펜틸}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(71) (2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥탄산
(72) 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소-5-{[(3R)-2-옥소피페리딘일]아미노}펜틸)벤즈아미드
(73) 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소-5-{[(3S)-2-옥소피페리딘일]아미노}펜틸)벤즈아미드
(74) 메틸 4-({[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디베틸옥타노일]아미노}메틸)사이클로헥산카르복실레이트
(75) 4-({[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}메틸)사이클로헥산카르복실산
(76) 메틸 4-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트
(77) 4-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실산
(78) 메틸 3-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트
(79) 3-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실산
(80) 메틸 5-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}펜타노에이트
(81) 5-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}펜탄산
(82) 에틸 3-((1S)-1-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-2-메틸프로필)-4,5-디히드로-5-이소옥사졸카르복실레이트
(83) 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-시아노-2-메틸프로필]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)벤즈아미드
(84) 메틸 (2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부타노에이트
(85) (2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부탄산
(86) N-[(1S,2S)-4-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-옥소부틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(87) 4-{[((2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산
(88) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(89) N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(90) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메틸벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(91) N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메틸벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(92) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-피리디닐메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(93) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(94) N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-에틸벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(95) N-[(1S,2R)-1-벤질-3-(벤질아미노)-2-히드록시프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(96) N-{(1S)-1-[(5R)-3-벤질-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(97) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1R)-1-페닐프로필]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(98) 3-[메틸(프로필술포닐)아미노]-N-((1S)-2-페닐-1-{(5R)-3-[(1R)-1-페닐프로필]-1,3-옥사졸리딘-5-일}에틸)벤즈아미드
(99) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1S)-1-페닐프로필]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(100) 3-[메틸(프로필술포닐)아미노]-N-((1S)-2-페닐-1-{(5R)-3-[(1S)-1-페닐프로필]-1,3-옥사졸리딘-5-일}에틸)벤즈아미드
(101) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(102) N-((1S)-1-{(5R)-3-[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-페닐에틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(103) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(104) N-((1S)-1-{(5R)-3-[(1S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-페닐에틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(105) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(106) 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드
(107) 3-[(부틸술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥소졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드
(108) 3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드
(109) N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드
(110) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤조일)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(111) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(페닐술포닐)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(112) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(113) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(투리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(114) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-브로모벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
(115) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(116) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-페녹시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(117) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-히드록시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(118) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(4-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(119) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(120) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-에톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(121) N-((1S,2R)-3-{[3-(알릴옥시)벤질]아미노}-1-벤질-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(122) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[3-(벤질옥시)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(123) 3-({[(2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸]아미노}메틸)페닐 벤조에이트
(124) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[3-(디메틸아미노)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(125) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(펜에틸아미노)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(126) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-에틸-2-퓨릴)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(127) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-에틸-2-치에닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(128) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-({[5-(히드록시메틸)-2-퓨릴]메틸}아미노)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(129) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-브로모-2-치에닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(130) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-클로로벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(131) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-브로모벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(132) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-아이오도벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(133) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(134) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메틸벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(135) N-{(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(136) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3,5-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(137) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-히드록시-3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(138) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(2,3-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(139) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-히드록시-5-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(140) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(2,5-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(141) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1-나프틸메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(142) N-{(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(143) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(144) N-[(1S,2R)-1-벤질-3-(3-벤질-1H-피라졸-1-일)-2-히드록시프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(145) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(146) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{3-[(E)-2-페닐에테닐]-1H-피라졸-1-일}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(147) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-펜에틸-1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(148) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(149) N-{(1S,2R)-3-[아세틸(3-메톡시벤질)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(150) N-((1S)-1-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-메톡시벤질)아미노]에틸}-3-메틸부틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(151) N-{(1S,2S)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(152) N-{(1S)-1-[(5S)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
(153) N-{(1S,2S)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
본 발명은 또한 화학식 1의 술폰 아미드 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 발명이 속한 분야에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들, 또는 그것으로부터 손쉽게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여, 본 발명에 따른 화학식 1의 술폰 아미드 유도체를 제조하는 것이 가능할 것이다. 따라서, 제조방법과 관련한 하기 설명은, 하나의 예시적인 방법들을 개시하는 것에 지나지 않으며, 단위조작의 순서 등이 필요에 따라 바뀔 수 있으므로, 그러한 제조방법만으로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
우선, 화학식 1에서 X 가 화학식 2의 치환기인 술폰 아미드 유도체(화학식 7의 유도체)의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조하여 설명한다.
우선, 공지의 방법(J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3522-3523)에 의하여, 아미노기가 보호된(BocNH-) 아미노산을 이용하여 락톤 화합물(1)을 얻을 수 있다. 이 화합물을 무수테트라히드로퓨란 용액에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(바람직하게는, 1.0 M)와 아이오도메탄을 이용하여 알킬이 치환된 락톤(2)를 얻을 수 있다. 락톤(2)를 수산화리튬 수용액(바람직하게는, 1.0 N)으로 처리한 후 이미다졸과 t-부칠디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 O-프로텍티드된 카르복실산 화합물(3)을 얻을 수 있다. 화합물(3)을 아민과 커플링시켜 화합물(4)를 얻고, 이것의 프로텍션 그룹을 제거한 후 술폰 아미드가 치환된 벤조산과 커플링시켜 화합물(5)를 얻을 수 있다. 마지막 단계로서 O-프로텍션 그룹을 제거하여 소망하는 최종 화합물(6)을 얻을 수 있다.
상기 술폰 아미드가 치환된 벤조산(술폰아미드-치환 벤조산)은 다음에 설명하는 방법으로 합성할 수 있다. 우선, 고리화된 술폰 아미드 유도체를 제조하기 위한 술폰아미드-치환 벤조산은 하기 반응식 2로 합성될 수 있다.
상업적으로 수득가능한 에틸-3-아미노벤조에이트(7)을 3-클로로프로판술포닐 클로라이드와 반응시켜 에틸 3-{비스[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}벤조에이트(8)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물(8)을 N,N-디메틸포름아미드 용매하에 수산화나트륨 수용액(바람직하게는, 1 N)을 사용하여 고리화된 화합물(9)를 얻고, 이것을 테트라히드로퓨란 및 메탄올 용매하에서 수산화리튬 수용액(바람직하게는, 1 N)을 사용하여 화합물(10)을 합성할 수 있다.
고리화되지 않은 술폰 아미드 유도체를 제조하기 위한 술폰아미드-치환 벤조산은, 상기와 마찬가지로, 화합물(7)과 알킬술포닐 크로라이드를 사용하여 에틸 알킬술포닐아미노벤조에이트를 얻은 후, 수산화리튬 수용액으로 가수분해하여 합성할 수 있다.
또한, 화학식 1에서 X 가 화학식 3 또는 4의 치환기인 술폰 아미드 유도체(화학식 8과 9의 유도체)의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조하여 설명하면 다음과 같다.
우선, 공지의 방법(Tetrahedron Letters 1999, 36, 5453-5456)에 의하여, 아미노기가 보호된(BocNH-) 아미노산을 이용하여 epoxide 화합물(11)을 얻을 수 있다. 이 화합물(11)을 이소프로판올 용액에서 해당 아민과 반응시켜 화합물(12)를 얻을 수 있다. 화합물(12)에서 보호기를 제거한 후 해당 알킬술포닐아미노 벤조산과 커플링시켜 화합물(14)(화학식 8의 화합물)을 얻는다. 여기서 화합물(14)의 일부 치환기(-OH 와 =N-R4 사이)를 고리화하고자 할 때에는, 테트라하이드로퓨란 용매하에서 포르말린과 교반함으로서 화합물(15)(화학식 9의 화합물)를 얻는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 추후 설명하는 실험예들의 결과로부터 알 수 있듯이, BACE 저해효능(억제활성)을 지니고 있고, 그에 따라 베타-아밀로이드 생성의 차단효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 담체와, 화학식 1로 표시되는 술폰 아미드 유도체를 약리학적 유효량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 BACE 저해제 조성물, 구체적으로는 베타-아밀로이드 생성 저해제 조성물을 제공한다.
화학식 1의 술폰 아미드 유도체는 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 1의 술폰 아미드 유도체를 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다.
활성성분은, 목적하는 바에 따라, 주사용 제제, 경피용 제제 또는 경구용 제제로 제형화될 수 있으며, 투여의 용이성 및 용량의 균일성 측면에서 바람직하게는 단일 투여형(unit dosage form)으로 제조된다.
경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 밀 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 복용 형태이며, 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다.
비경구 제제의 경우, 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해 보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 여기에 사용될 수 있는 용매에는, 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경피 제제의 경우에는, 담체로서 침투 촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고/시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 크림 또는 연고와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
활성성분이 체내에서 빠르게 제거되는 것을 방지하기 위하여, 본 발명에 따른 조성물은 서방성 제제의 형태로 만들어질 수도 있는데, 이때 사용될 있는 담체로는 당업계에 공지되어 있는 삽입물(implant), 마이크로캡슐화 전달계(miroencapsulated delivery system), 생분해성/생체적합성 고분자(biodegradable/biocompatible polymers) 등이 포함된다.
상기 약리학적 유효량(therapeutically effective amount)이란, 치료를 요하는 병의 증상을 경감 또는 줄이거나 예방을 요하는 병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 줄이거나 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 병에 대한 공지된 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
활성성분, 구체적으로 화학식 1의 술폰 아미드 유도체를 임상적인 목적으로 투여시, 단일 용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 1 일 용량은 체중 1 ㎏ 당 0.1∼100 ㎎의 범위가 바람직하지만, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여 방법, 배설률, 약제 혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
경우에 따라서는, 화학식 1의 술폰 아미드 유도체는 그것의 프로드럭(prodrug) 등의 형태로 유효한 제약 조성물을 제형화하는데 사용될 수도 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 술폰 아미드 유도체에는 제약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salts)이 포함되는데, 상기 염은 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하고 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 특별히 제한되는 것은 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 바람직하게는 다음과 같은 산들의 염을 들 수 있다: acetic, nitric, aspartic, sulfonic, sulfuric, maleic, glutamic, formic, succinic, phosphoric, phthalic, tannic, tartaric, hydrobromic, propionic, benzenesulfonic, benzoic, stearic, esyl, lactic, bicarbonic, bisulfuric, bitartaric, oxalic, butyric, calcium edetate, camsylic, carbonic, chlorobenzoic, citric, edetic, toluenesulfonic, edisylic, esylic, fumaric, gluceptic, pamoic, gluconic, glycollylarsanilic, methylnitric, polygalactouronic, hexylresorcinoic, malonic, hydrabamic, hydrochloric, hydroiodic, hydroxynaphthoic, isethionic, lactobionic, mandelic, estolic, methylsulfuric, mucic, napsylic, muconic, p-nitromethanesulfonic, hexamic, pantothenic, monohyrogen phosphoric, dihyrogen phosphoric, salicylic, sulfamic, sulfanilic, methanesulfonic, teoclic, acid 등.
본 발명에 따른 BACE 저해제 조성물에는, 활성성분의 작용을 저해하지 않거나 활성성분의 작용을 보조하는 기타 성분들이 더 포함될 수 있으며, 기타 당업계에 공지된 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 1로 표시되는 술폰 아미드 유도체를 유효성분으로 사용하여, 베타-아밀로이드 생성으로 인해 유발되는 병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 상기 베타-아밀로이드 생성으로 인한 병의 대표적인 예는, 앞서의 설명과 같이, 알츠하이머 질환을 들 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니며, 다운 증후군(Down's syndrome), 유전성 대뇌 출혈증(Hereditary Cerebral Hemorrhage) 등과 같이 알츠하이머 질환에 유사한 질병들도 포함된다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 술폰 아미드 유도체 등이 약리학적 유효량으로 인간 등에게 투여될 때에는, BACE(또는 베타-세크리타제)의 작용을 저해함으로써, BACE의 효소작용으로 인한 베타-아밀로이드 생성을 억제하여, 알츠하이머 질환 또는 그와 유사한 질병의 치료 및 예방에 효과적이다. 상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 예방이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예를 참조하여 보다 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[제조예 1]
tert-부틸 (1S)-3-메틸-1-[(2R)-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-3-methyl-1-[(2R)-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butylcarbamate
공지의 방법(J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3522-3523)에 따라, t-부톡시카르보닐-(S)-루이신으로부터 표제 화합물을 합성할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ; 4.50 (1H, t), 4.41 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.52 (2H, t), 2.22 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.33 (1H, m), 0.93 (3H, d), 0.92 (3H, d)
[제조예 2]
tert-부틸 (1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butylcarbamate
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 20.67 g(76.17 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 350 ㎖에 녹여 -78℃로 냉각한 후 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 152 ㎖(167.57 mmol, 테트라히드로퓨란용액)를 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 10.4 ㎖(167.57 mmol)를 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액으로 반응을 종결하여 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트로 용출하여 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 1:5 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15.35 g을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ; 4.47 (1H, s), 4.37 (1H, d), 3.82 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.39 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.32 (1H, m), 1.25 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.90 (3H, d)
[제조예 3]
에틸 3-{비스[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}벤조에이트의 제조: ethyl 3-{bis[(3-chloropropyl)sulfonyl]amino}benzoate
에틸-3-아미노벤조에이트 0.83 g(5 mmol)과 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 1.52 ㎖(12.5 mmol)를 디클로로메탄 25 ㎖에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 2.09 ㎖(15 mmol)를 넣고 상온으로 온도를 올려서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트로 용출한 후 포화탄산수소나트륨과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 디에틸에테르를 이용하여 고체화시켜 여과하여 표제 화합물 1.02 g을 46% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ; 8.17 (1H, m), 8.03 (1H, s), 7.56 (2H, d), 4.40 (2H, q), 3.76 (4H, t), 3.67 (4H, t), 2.42-2.37 (4H, m), 1.40 (3H, t)
[제조예 4]
3-(1,1-디옥소-1l6-이소치아졸리딘-2-일)벤조산의 제조: 3-(1,1-dioxo-1l6-isothiazolidin-2-yl)benzoic acid
상기 제조예 3에서 얻은 화합물 1.0 g(2.24 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4 ㎖와 1.0 N 수산화나트륨 수용액 4.5 ㎖에 넣고 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트로 용출한 후 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류하여 얻어진 화합물에 다시 테트라히드로퓨란 10 ㎖, 메탄올 2 ㎖, 1.0 N 수산화리튬 수용액 6 ㎖에 녹여서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물로 희석시켜서, 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 0.35 g을 64% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) ; 7.88 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.52-7.43 (2H, m), 3.83 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.56-2.50 (2H, m)
[제조예 5]
3-(1,1-디옥소-1l6-이소치아졸리딘-2-일)-N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}벤즈아미드의 제조: 3-(1,1-dioxo-1l6-isothiazolidin-2-yl)-N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}benzamide
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 0.29 g(1.0 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 5 ㎖에 녹여서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여, 상기 제조예 4에서 얻은 화합물 0.29 g(1.2 mmol), EDC 0.23 g(1.2 mmol), HOBT 0.2 g(1.5 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 1.05 ㎖(6.0 mmol)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 에틸아세테이트에 녹여서 물, 1.0 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류하여 제거한 후, 에틸아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.4 g을 97% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ; 7.57 (1H, d), 7.52 (1H, s),7.45-7.38 (2H, m), 6.02 (1H, d), 4.62 (1H, m), 4.47 (1H, m), 3.82 (2H, t), 3.40 (2H, t), 2.66-2.52 (3H, m), 2.43 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.47 (1H, m), 1.25 (3H, d), 0.95 (6H, d)
[제조예 6]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-{[3-(1,1-디옥소-1l6-이소치아졸리딘-2-일)벤조일]아미노}-2,7-디메틸옥탄산의 제조 : (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-{[3-(1,1-dioxo-1l6-isothiazolidin-2-yl)benzoyl]amino}-2,7-dimethyloctanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물0.4 g(0.97 mmol)을 테트라히드로퓨란 5 ㎖에 녹인 후 1.0 N 수산화리튬 수용액 5 ㎖를 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물로 희석하여 25% 시트르산 수용액으로 산성화하여 에틸아세테이트로 용출해 소금물로 씻어 주었다. 용매를 상온이하에서 감압증류하여 제거한 다음 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹여 이미다졸1.32 g(19.34 mmol)과 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.46 g(9.67 mmol)을 가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올 4 ㎖를 가하여 2 시간 동안 교반한 후 25% 시트르산 수용액을 가하여 에틸아세테이트로 용출해서 물과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.45 g을 86% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.56 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.41 (2H, d), 6.33 (1H, d), 4.27 (1H, m), 3.84-3.77 (3H, m), 3.39 (2H, t), 2.65 (1H, m), 2.57-2.52 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.56-1.36 (3H, m), 1.20 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.91 (9H, s), 0.12 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[제조예 7]
벤질 4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}benzoate
4-(t-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤조산 5.03 g(20 mmol)과 탄산칼륨 4.15 g(30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖에 녹인 후, 벤질 브로마이드 2.85 ㎖를 가하여 5 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트에 녹여서 물과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 1:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6.5 g을 99% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.03 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.35-7.32 (3H, m), 5.35 (2H, s), 4.91 (1H, br), 4.36 (2H, d), 1.45 (9H, s)
[제조예 8]
벤질 4-[({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)메틸]벤조에이트의 제조: benzyl 4-[({(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propanoyl}amino)methyl]benzoate
상기 제조예 7에서 얻은 화합물 1.71 g(5.0 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 15 ㎖에 녹여서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후, N,N-디메틸포름아미드 25 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여, t-부톡시카르보닐-(S)-알라닌1.04 g(5.5 mmol), EDC 1.15 g(6.0 mmol), HOBT 1.01 g(7.5 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 5.23 ㎖(30.0 mmol)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서, 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 디에틸에테르에서 고체화하여 표제 화합물 1.78 g을 86% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.34 (1H, d), 7.31 (2H, d), 6.68 (1H, br), 5.35 (2H, s), 4.94 (1H, br), 4.49 (2H, br), 4.18 (1H, br), 1.41 (9H, s), 1.38 (3H, d)
[제조예 9]
벤질 4-[(4S,7R,9S)-9-((1S)-1-{[3-(1,1-디옥소-1l6-이소치아졸리딘-2-일)벤조일]아미노}-3-메틸부틸)-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일]벤조에이트의 제조: benzyl 4-[(4S,7R,9S)-9-((1S)-1-{[3-(1,1-dioxo-1l6-isothiazolidin-2-yl)benzoyl]amino}-3-methylbutyl)-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl]benzoate
상기 제조예 8에서 얻은 화합물 59 ㎎(0.144 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 3 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여, 상기 제조예 6에서 얻은 화합물 65 ㎎(0.12 mmol)과 HATU 55 ㎎(0.144 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 71 ㎎을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.00 (2H, d), 7.59 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.45-7.32 (7H, m), 7.30 (2H, d), 7.03 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.28 (1H, d), 5.35 (2H, s), 4.52-4.28 (4H, m), 3.80-3.70 (3H, m), 3.36 (2H, t), 2.58-2.48 (3H, m), 1.68-1.54 (3H, m), 1.48 (1H, m), 1.34 (1H, m), 1.15 (3H, d), 1.11 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.91 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 1]
4-[({(2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-{[3-(1,1-디옥소-1l6-이소치아졸리딘-2-일)벤조일]아미노}-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일)아미노]프로파노일}아미노)메틸]벤조산의 제조: 4-[({(2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-{[3-(1,1-dioxo-1l6-isothiazolidin-2-yl)benzoyl]amino}-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl)amino]propanoyl}amino)methyl]benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 68 ㎎(0.081 mmol)을 메탄올 3 ㎖에 녹인 후, 활성 탄소에 흡착된 팔라듐(10%)을 가하고, 수소공기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용한 감압여과로 고체를 제거한 다음, 감압증류로 용매를 제거하여 얻은 화합물을 테트라히드로퓨란 3 ㎖에 녹였다. 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드 0.24 ㎖(0.24 mmol, 테트라히드로퓨란용액)를 가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 메탄올과 디클로로메탄의 15:85 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 후, 디에틸에테르를 이용하여 고체화시켜 여과하여 표제 화합물 46 ㎎을 90% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.92 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.50-7.41 (2H, m), 7.30 (2H, d), 4.41 (2H, q), 4.33 (1H, q), 4.17 (1H, m), 3.84 (2H, t), 3.59 (1H, m), 3.44 (2H, t), 2.68 (1H, m), 2.50 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.68-1.62 (2H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.13 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.94 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 631 [M+H]+
[제조예 10]
(2R,4S,5S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-{[ tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 2에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 9.1 g을 90% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO, d6); 6.57 (1H, d), 3.63 (1H, m), 3.47 (1H, m), 2.42 (1H, br), 1.77 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.30-1.15 (3H, m), 1.07 (3H, d), 0.86 (9H, s), 0.84 (3H, d), 0.79 (3H, d), 0.09 (3H, s), 0.03 (3H, s)
[제조예 11]
tert-부틸 (1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethylcarbamate
t-부톡시카르보닐-(S)-알라닌 3.78 g(20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하고, 벤질아민 4.37 ㎖(40 mmol), EDC 4.6 g(24 mmol), HOBT 3.24 g(24 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 20.9 ㎖(120 mmol)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서, 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음, 에틸아세테이트와 헥산의 1:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.88 g을 70% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.33-7.23 (5H, m), 6.56 (1H, br), 5.02 (1H, br), 4.42 (2H, d), 4.18 (1H, br), 1.40 (9H, s), 1.37 (3H, d)
[제조예 12]
tert-부틸 (1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentylcarbamate
상기 제조예 11에서 얻은 화합물 1.34 g(4.8 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 20 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 10에서 얻은 화합물 1.67 g(4.0 mmol), EDC 0.92 g(4.8 mmol)과 HOBT 0.81 g(6.0 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 4.18 ㎖(24.0 mmol)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 2:98 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.06 g을 89% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.28-7.16 (5H, m), 6.66 (1H, br), 6.45 (1H, d), 4.46 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.36 (2H, dd), 3.64 (1H, m), 3.56 (1H, dd), 2.43 (1H, m), 1.69-1.52 (2H, m), 1.43-1.35 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.31 (3H, d), 1.14 (1H, m), 1.01 (3H, d), 0.87 (3H, d), 0.85 (3H, d), 0.83 (9H, s), 0.01 (6H, s)
[제조예 13]
tert-부틸 (1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸카르바메이트의 제조 : tert-butyl (1S,2S,4R )-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentylcarbamate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 2.06 g(3.56 mmol)을 테트라히드로퓨란 20 ㎖에 녹인 후 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드 7.12 ㎖(7.12 mmol, 테트라히드로퓨란 용액)를 가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하고 에틸아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 후 헥산을 이용하여 고체화시켜 여과하여 표제 화합물 1.56 g을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.33-7.21 (5H, m), 6.69 (1H, br), 6.56 (1H, d), 4.62 (1H, d), 4.48 (1H, dd), 4.40 (2H, d), 3.53 (2H, br), 2.60 (1H, m), 1.76-1.58 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1.38 (3H, d),1.25 (1H, m), 1.12 (3H, d), 0.90 (6H, d)
[실시예 2]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-1-메틸-2,2,4-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복스아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-1-methyl-2,2,4-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2l6,1-benzothiazine-7-carboxamide
상기 제조예 13에서 얻은 화합물 93 ㎎(0.2 mmol)을 20% 트리플루오로아세트산 2.5 ㎖(디클로로메탄용액)에 녹여서 30 분 동안 교반하였다. 상온이하에서 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 77 ㎎(0.3 mmol)과 HATU 114 ㎎(0.3 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 53 ㎎을 44% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 8.15 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.33-7.21 (5H, m), 4.91 (2H, s), 4.43-4.31 (3H, m), 4.20 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.51 (3H,s), 2.71 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.70-1.62 (2H, m), 1.49-1.42 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.15 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.96 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 601 [M+H]+
[제조예 14]
에틸 3-[(프로필술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: ethyl 3-[(propylsulfonyl)amino]benzoate
에틸 3-아미노벤조에이트 1.65 g(10 mmol)과 프로판술포닐클로라이드 2.81 ㎖(25 mmol)를 디클로로메탄 50 ㎖에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민4.18 ㎖(30 mmol)를 넣고 상온으로 온도를 올려서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 에틸아세테이트로 용출한 후 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 감압증류하여 얻어진 화합물을 N,N-디메틸포름아미드50 ㎖에 녹인 후 1.0 N 수산화나트륨 수용액 20 ㎖를 넣고 2 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 에틸아세테이트로 용출한 후 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 1:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.5 g을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.84 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, t), 6.59 (1H, s), 4.39 (2H, q), 3.09 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.40 (3H, t), 1.03 (3H, t)
[제조예 15]
3-[(프로필술포닐)아미노]벤조산의 제조 : 3-[(propylsulfonyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻어진 화합물 0.41 g(1.52 mmol)을 테트라히드로퓨란 10 ㎖, 메탄올 2 ㎖, 1.0 N 수산화리튬 수용액 6 ㎖에 녹여서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물로 희석하여 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 0.33 g을 89% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.89 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.42 (1H, t), 3.07 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.00 (3H, t)
[제조예 16]
N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}-3-[(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조 : N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}-3-[(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 15에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.38 g을 93% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.41 (2H, d), 6.22 (1H, d), 4.66 (1H, m), 4.57 (1H, m), 3.09 (2H, t), 2.62 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.92-1.82 (2H, m), 1.78-1.63 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.25 (3H, d), 1.01 (3H, t), 0.95 (6H, d)
[제조예 17]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸-5-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyl-5-({3-[(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 16에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.45 g을 91% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.56 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.29 (1H, d), 6.20 (1H, d), 4.36 (1H, m), 3.86 (1H, t), 3.06-2.94 (2H, m), 2.75 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.80-1.66 (3H, m), 1.56-1.46 (2H, m), 1.39 (1H, m), 1.21 (3H, d), 1.00 (3H, d), 0.99 (3H, d), 0.91 (9H, s), 0.82 (3H, t), 0.15 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[제조예 18]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-9-[(1S)-3-메틸-1-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)부틸]-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-9-[(1S)-3-methyl-1-({3-[(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)butyl]-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 17에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 91 ㎎을 83% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.81 (2H, d), 7.43-7.28 (7H, m), 7.23 (1H, d), 7.16-7.10 (3H, m), 6.58 (2H, br), 5.31 (2H, s), 4.68 (1H, m), 4.42 (1H, dd), 4.25 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.67 (1H, m), 2.96-2.84 (2H, m), 2.47 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.80-1.64 (3H, m), 1.52-1.40 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.36 (3H, d), 1.27 (1H, m), 1.11 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.90 (9H, s), 0.90 (3H, d), 0.85 (3H, d), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 3]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조 : 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-hydroxy-2,7-dimethyl-5-({3-[(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 18에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 46 ㎎을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.94 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.33 (2H, d), 4.43 (2H, d), 4.34 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.09 (2H, t), 2.71 (1H, m), 1.88-1.76 (3H, m), 1.70-1.62 (2H, m), 1.48-1.38 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.00 (3H, t), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 633 [M+H]+
[제조예 19]
에틸 3-[(페닐술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: ethyl 3-[(phenylsulfonyl)amino]benzoate
에틸 3-아미노벤조에이트 0.83 g(5 mmol)과 벤젠술포닐클로라이드 1.32 g(7.5 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 25 ㎖에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. N-메틸몰폴린 1.65 ㎖(15 mmol)를 넣고 상온으로 온도를 올려서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 에틸아세테이트로 용출한 후 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 1:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.0 g을 65% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.80-7.76 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.44 (2H, t), 7.38 (1H, d), 7.33 (1H, t), 6.76 (1H, s), 4.34 (2H, q), 1.36 (3H, t)
[제조예 20]
3-[(페닐술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[(phenylsulfonyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 19에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 15와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.78 g을 86% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.79-7.73 (3H, m), 7.69 (1H, m), 7.56 (1H, t), 7.48 (2H, t), 7.34-7.30 (2H, m)
[제조예 21]
N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}-3-[(페닐술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}-3-[(phenylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 20에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.42 g을 94% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.81 (2H, d), 7.69 (1H, s), 7.58-7.42 (5H, m), 7.38 (1H, d), 6.06 (1H, d), 4.62 (1H, m), 4.55 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.47 (1H, m), 1.24 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.93 (3H, d)
[제조예 22]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸-5-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyl-5-({3-[(phenylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 21에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.47 g을 88% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.55 (1H, br), 7.70 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.31-7.22 (4H, m), 6.18 (1H, d), 4.33 (1H, dd), 3.85 (1H, t), 2.71 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.54-1.44 (2H, m), 1.39 (1H, m), 1.20 (3H, d), 0.99 (6H, d), 0.90 (9H, s), 0.14 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[제조예 23]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-9-[(1S)-3-메틸-1-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)부틸]-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-9-[(1S)-3-methyl-1-({3-[(phenylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)butyl]-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 22에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 97 ㎎을 86% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.73 (2H, d), 7.70 (2H, br), 7.44-7.25 (12H, m), 7.20 (1H, t), 7.10 (1H, br), 7.04 (2H, br), 6.53 (2H, br), 5.31 (2H, s), 4.66 (1H, br), 4.33 (1H, m), 4.23 (1H, br), 4.05 (1H, br), 3.71 (1H, m), 2.49 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.52-1.42 (2H, m), 1.38-1.28 (2H, m), 1.12 (3H, d), 0.93 (6H, d), 0.90 (9H, s), 0.83 (3H, d), 0.12 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 4]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-hydroxy-2,7-dimethyl-5-({3-[(phenylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 23에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 23 ㎎을 32% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.95 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.57-7.44 (5H, m), 7.37-7.26 (4H, m), 4.43 (2H, d), 4.33 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.68 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.70-1.58 (2H, m), 1.47-1.38 (2H, m), 1.31 (3H, d), 1.13 (3H, d), 0.94 (3H, d). 0.93 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 667 [M+H]+
[제조예 24]
에틸 3-[(2-치에닐술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: ethyl 3-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoate
벤젠술포닐클로라이드 대신에 2-치오펜술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.17 g을 75% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.84 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.00 (1H, dd), 6.78 (1H, s), 4.36 (2H, q), 1.37 (3H, t)
[제조예 25]
3-[(2-치에닐술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 24에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 15와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.96 g을 91% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.79 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.39-7.33 (2H, m), 7.05 (1H, dd)
[제조예 26]
N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}-3-[(2-치에닐술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}-3-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 25에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.45 g을 99% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.22 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.00 (1H, dd), 6.17 (1H, d), 4.64 (1H, m), 4.59 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.75-1.62 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.25 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.93 (3H, d)
[제조예 27]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸-5-({3-[(2-치에닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyl-5-({3-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 26에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.49 g을 87% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.85 (1H, br), 7.69 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.42-7.28 (4H, m), 6.84 (1H, t), 6.19 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 3.86 (1H, t), 2.72 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.49 (2H, t), 1.38 (1H, m), 1.20 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.90 (9H, s), 0.14 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[제조예 28]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-9-[(1S)-3-메틸-1-({3-[(2-치에닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)부틸]-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-9-[(1S)-3-methyl-1-({3-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)butyl]-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 27에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 79 ㎎을 75% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.71 (2H, br), 7.46-7.33 (11H, m), 7.22 (1H, t), 7.16-7.03 (3H, m), 6.88 (1H, t), 6.54 (1H, br), 6.39 (1H, br), 5.32 (2H, s), 4.61 (1H, br), 4.40 (1H, dd), 4.21 (1H, br), 4.03 (1H, br), 3.69 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 1.38-1.26 (2H, m), 1.16 (3H, d), 0.94 (6H, d), 0.90 (9H, s), 0.84 (3H, d), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 5]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(2-치에닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-hydroxy-2,7-dimethyl-5-({3-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 28에서 얻은 화합물79 ㎎(0.09 mmol)을 테트라히드로퓨란 3 ㎖, 메탄올 0.5 ㎖, 1.0 N 수산화리튬 수용액 2 ㎖에 녹여서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물로 희석하여 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 에틸아세테이트로 용출하였다. 소금물로 씻어 주고 감압증류로 용매를 제거하여 얻은 화합물을 테트라히드로퓨란 3 ㎖에 녹였다. 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드 0.27 ㎖(0.27 mmol, 테트라히드로퓨란용액)를 가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 메탄올과 디클로로메탄의 15:85 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 후 디에틸에테르를 이용하여 고체화 시켜 여과하여 표제 화합물 28 ㎎을 46% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.94 (2H, d), 7.69 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.54-7.51 (2H, m), 7.37-7.30 (4H, m), 7.03 (1H, dd), 4.42 (2H, d), 4.33 (1H, dd), 4.13 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.67 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.70-1.58 (2H, m), 1.48-1.37 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.13 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.93 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 673 [M+H]+
[제조예 29]
3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 1.86 g(6.85 mmol)과 탄산칼륨 1.89 g(13.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 녹인 후 아이오도메탄 2.13 ㎖(34.25 mmol)를 가하여 5 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트에 녹여서 물과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거하여 얻어진 화합물을 테트라히드로퓨란 35 ㎖, 메탄올 7 ㎖, 1.0 N 수산화리튬 수용액 21 ㎖에 녹여서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물로 희석하여 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 1.74 g을 99% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 8.05 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.50 (1H, t), 3.35 (3H, s), 3.08 (2H, t), 1.86-1.74 (2H, m), 1.02 (3H, t)
[제조예 30]
N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 29에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.4 g을 94% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, t), 6.01 (1H, d), 4.63 (1H, m), 4.48 (1H, m), 3.37 (3H, s), 2.98 (2H, dd), 2.62 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.77-1.63 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.25 (3H, d), 1.03 (3H, t), 0.96 (6H, d)
[제조예 31]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸-5-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyl-5-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 30에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.48 g을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.44 (1H, s), 6.36(1H, d), 4.26 (1H, m), 3.82 (1H, t), 3.35 (3H, s), 2.96 (2H, dd), 2.64 (1H, m), 1.92-1.80 (3H, m), 1.64 (1H, m), 1.54-1.39 (3H, m), 1.20 (3H, d), 1.02 (3H, t), 0.97 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.90 (9H, s), 0.13 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[제조예 32]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-9-[(1S)-3-메틸-1-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)부틸]-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-9-[(1S)-3-methyl-1-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)butyl]-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 31에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 88 ㎎을 79% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.58 (2H, t), 7.48-7.29 (8H, m), 6.95 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.27 (1H, d), 5.35 (2H, s), 4.54-4.31 (4H, m), 3.73 (1H, m), 3.34 (3H, s), 2.95 (2H, dd), 2.54 (1H, m), 1.87-1.78 (2H, m), 1.69-1.56 (3H, m), 1.49 (1H, m), 1.37 (1H, m), 1.17 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.01 (3H, t), 0.96 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.91 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 6]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-hydroxy-2,7-dimethyl-5-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 32에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 52 ㎎을 80% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.96 (2H, d), 7.87 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.36 (2H, d), 4.44 (2H, s), 4.33 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.09 (2H, dd), 2.71 (1H, m), 1.88-1.76 (3H, m), 1.70-1.61 (2H, m), 1.49-1.37 (2H, m), 1.33 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.02 (3H, t), 0.95 (3H, d), 0.94 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 647 [M+H]+
[제조예 33]
3-[에틸(프로필술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[ethyl(propylsulfonyl)amino]benzoic acid
아이오도메탄 대신에 아이오도에탄을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.25 g을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.07 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.53 (1H, t), 3.80 (2H, q), 2.98 (2H, dd), 1.92-1.83 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, t)
[제조예 34]
3-[에틸(프로필술포닐)아미노]-N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}벤즈아미드의 제조: 3-[ethyl(propylsulfonyl)amino]-N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 33에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.18 g을 83% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.78 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.06 (1H, d), 4.63 (1H, m), 4.48 (1H, m), 3.78 (2H, q), 2.98 (2H, dd), 2.62 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.92-1.82 (2H, m), 1.78-1.64 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.26 (3H, d), 1.14 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (6H, d)
[제조예 35]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({3-[에틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-2,7-디메틸옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-({3-[ethyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-2,7-dimethyloctanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 34에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.22 g을 98% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.48 (1H, t), 6.38 (1H, d), 4.28 (1H, m), 3.84-3.75 (3H, m), 2.97 (2H, dd), 2.65 (1H, m), 1.93-1.83 (3H, m), 1.66 (1H, m), 1.56-1.40 (3H, m), 1.21 (3H, d), 1.13 (3H, t), 1.03 (3H, t), 0.97 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[제조예 36]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[에틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-3-메틸부틸]-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[ethyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-3-methylbutyl]-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 35에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 89 ㎎을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.80 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.54-7.29 (9H, m), 6.97 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.31 (1H, d), 5.35 (2H, d), 4.54-4.31 (4H, m), 3.82-3.70 (3H, m), 2.96 (2H, dd), 2.53 (1H, m), 1.89-1.81(2H, m), 1.70-1.55 (3H, m), 1.49 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.16 (3H, d), 1.12 (3H, t), 1.10 (3H, d), 1.02 (3H, t), 0.95 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 7]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[에틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[ethyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 36에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 43 ㎎을 66% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.96 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.37 (2H, d), 4.44 (2H, s), 4.34 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.79 (2H, q), 3.60 (1H, m), 3.09 (2H, dd), 2.71 (1H, m), 1.88-1.78 (2H, m), 1.72-1.63 (2H, m), 1.49-1.37 (3H, m), 1.33 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.10 (3H, t), 1.03 (3H, t), 0.96 (3H, d), 0.94 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 661 [M+H]+
[제조예 37]
3-[프로필(프로필술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[propyl(propylsulfonyl)amino]benzoic acid
아이오도메탄 대신에 아이오도프로판을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.27 g을 93% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.08-8.03 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.52 (1H, t), 3.70 (2H, t), 2.98 (2H, dd), 1.92-1.83 (2H, m), 1.54-1.45 (2H, m), 1.04 (3H, t), 0.91 (3H, t)
[제조예 38]
N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}-3-[프로필(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}-3-[propyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 37에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.17 g을 75% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.79 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.14 (1H, d), 4.63 (1H, m), 4.48 (1H, m), 3.67 (2H, t), 2.97 (2H,dd), 2.61 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.77-1.64 (2H, m), 1.52-1.44 (3H, m), 1.26 (3H, d), 1.03 (3H, t), 0.95 (6H, d), 0.90 (3H, t)
[제조예 39]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸-5-({3-[프로필(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyl-5-({3-[propyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 38에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.2 g을 97% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.78 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.39 (1H, d), 4.28 (1H, m), 3.82 (1H, dd), 3.67 (2H, t), 2.96 (2H, dd), 2.66 (1H, m), 1.96-1.82 (3H, m), 1.66 (1H, m), 1.58-1.40 (5H, m), 1.21 (3H, d), 1.12 (3H, t), 0.97 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.86 (3H, t), 0.13 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[제조예 40]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-9-[(1S)-3-메틸-1-({3-[프로필(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)부틸]-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-9-[(1S)-3-methyl-1-({3-[propyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)butyl]-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 39에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 100 ㎎을 85% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.02 (2H, d), 7.81 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.44 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.35 (1H, d), 7.31 (2H, d), 6.97 (1H, t), 6.91 (1H, d), 6.31 (1H, d), 5.30 (2H, s), 4.55-4.30 (4H, m), 3.77-3.60 (3H, m), 2.95 (2H, dd), 2.53 (1H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.70-1.34 (7H, m), 1.17 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.02 (3H, t), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.88 (3H, t), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[실시예 8]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[프로필(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-hydroxy-2,7-dimethyl-5-({3-[propyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)octanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 40에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 53 ㎎을 55% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.97 (2H, d), 7.87 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.38 (2H, d), 4.45 (2H, s), 4.35 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.71 (2H, t), 3.61 (1H, m), 3.08 (2H, t), 2.72 (1H, m), 1.89-1.78 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.51-1.38 (5H, m), 1.34 (3H, d), 1.15 (3H, d), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.91 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 675 [M+H]+
[제조예 41]
[3-[벤질(프로필술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[benzyl(propylsulfonyl)amino]benzoic acid
아이오도메탄 대신에 벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.3 g을 90% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.95 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.27-7.16 (5H, m), 4.92 (2H, s), 3.15 (2H, dd), 1.90-1.84 (2H, m), 1.06 (3H, t)
[제조예 42]
3-[벤질(프로필술포닐)아미노]-N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}벤즈아미드의 제조: 3-[benzyl(propylsulfonyl)amino]-N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 41에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.21 g을 85% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.60 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.29-7.21 (5H, m), 5.92 (1H, d), 4.88 (2H, d), 4.61 (1H, m), 4.44 (1H, m), 3.04 (2H, dd), 2.56 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.02-1.86 (3H, m), 1.70 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.47 (1H, m), 1.25 (3H, d), 1.06 (3H, t), 0.95 (3H, d), 0.93 (3H, d)
[제조예 43]
(2R,4S,5S)-5-({3-[벤질(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-5-({3-[benzyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 42에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.25 g을 97% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.27-7.19 (5H, m), 6.25 (1H, d), 4.88 (2H, dd), 4.24 (1H, m), 3.80 (1H, t), 3.03 (2H, dd), 2.64 (1H, m),1.96-1.80 (3H, m), 1.61 (1H, m), 1.53-1.38 (3H, m), 1.21 (3H, d), 1.05 (3H, t), 0.95 (6H, d), 0.92 (9H, s), 0.13 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[제조예 44]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[벤질(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-3-메틸부틸]-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[benzyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-3-methylbutyl]-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 43에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 91 ㎎을 78% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.69 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.46-7.18 (14H, m), 6.95 (1H, t), 6.85 (1H, d), 6.19 (1H, d), 5.35 (2H, s), 4.87 (2H, dd), 4.54-4.26 (4H, m), 3.72 (1H, dd), 3.02 (2H, dd), 2.51 (1H, m), 1.94-1.85 (2H, m), 1.64-1.24 (5H, m), 1.11 (3H, d), 1.08-1.02 (6H, m), 0.99-0.90 (15H, m), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[실시예 9]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[벤질(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[benzyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 28에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 44에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 39 ㎎을 57% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.96 (2H, d), 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.42-7.35 (3H, m), 7.30-7.16 (5H, m), 4.92 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.34 (1H, m), 4.16 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.18 (2H, t), 2.70 (1H, m), 1.94-1.77 (3H, m), 1.72-1.56 (2H, m), 1.50-1.36 (2H, m), 1.31 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.06 (3H, t), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 723 [M+H]+
[제조예 45]
에틸 3-[(에틸술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: ethyl 3-[(ethylsulfonyl)amino]benzoate
프로판술포닐클로라이드 대신에 에탄술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 14와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.65 g을 61% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.86-7.82 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.43 (1H, t), 6.72 (1H, s), 4.39 (2H, q), 3.15 (2H, q), 1.40 (3H, t), 1.38 (3H, t)
[제조예 46]
에틸 3-[(에틸술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: 3-[(ethylsulfonyl)(methyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 45에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.57 g을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.07 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.50 (1H, t), 3.41 (3H, s), 3.07 (2H, q), 1.38 (3H, t)
[제조예 47]
3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}벤즈아미드의 제조: 3-[(ethylsulfonyl)(methyl)amino]-N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 46에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.17 g을 81% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.82 (1H, s), 8.60 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.43 (1H, t), 6.26 (1H, d), 4.63 (1H,m), 4.48 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.05 (2H, q), 2.61 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.78-1.62 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.36 (3H, t), 1.24 (3H, d), 0.95 (6H, d)
[제조예 48]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2,7-디메틸옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-({3-[(ethylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-2,7-dimethyloctanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 47에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.2 g을 97% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.81 (1H, s), 7.62-7.57 (2H, m), 7.45 (1H, t), 6.36 (1H, d), 4.28 (1H, m), 3.82 (1H, t), 3.37 (3H, s), 3.04 (2H, q), 2.64 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.56-1.38 (3H, m), 1.36 (3H, t), 1.21 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.90 (9H, s), 0.13 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[제조예 49]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-메틸부틸]-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[(ethylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-methylbutyl]-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 48에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 103 ㎎을 75% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.85 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48-7.30 (8H, m), 6.97 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.29 (1H, d), 5.36 (2H, s), 4.55-4.32 (4H, m), 3.74 (1H, dd), 3.35 (3H, s), 3.03 (2H, q), 2.54 (1H, m), 1.70-1.56 (3H, m), 1.49 (1H, m), 1.39 (1H, m), 1.35 (3H, t), 1.17 (3H, d), 1.13 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 10]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(ethylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 49에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 56 ㎎을 72% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.96 (2H, d), 7.88 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.37 (2H, d), 4.44 (2H,s), 4.34 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.14 (2H, q), 2.69 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 1.34-1.28 (6H, m), 1.14 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.94 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 633 [M+H]+
[제조예 50]
에틸 3-[(부틸술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: ethyl 3-[(butylsulfonyl)amino]benzoate
벤젠술포닐클로라이드 대신에 1-부탄술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.08 g을 76% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.87-7.82 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.42 (1H, t), 6.96 (1H, s), 4.40 (2H, q), 3.11 (2H, dd), 1.86-1.78 (2H, m), 1.46-1.36 (5H, m), 0.89 (3H, t)
[제조예 51]
3-[(부틸술포닐)(메틸)아미노]벤조산의 제조: 3-[(butylsulfonyl)(methyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 50에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.96 g을 93% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 8.05 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.50 (1H, t), 3.35 (3H, s), 3.10 (2H, dd), 1.74-1.70 (2H, m), 1.46-1.42 (2H, m), 0.92 (3H, t)
[제조예 52]
3-[(부틸술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}벤즈아미드의 제조: 3-[(butylsulfonyl)(methyl)amino]-N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 51에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.17 g을 79% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.81 (1H, d), 7.59 (2H, dd), 7.42 (1H, t), 6.38 (1H, d), 4.63 (1H, dd), 4.48 (1H, m), 3.35 (3H, s), 2.99 (2H, dd), 2.61 (1H, m), 2.44 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.86-1.73 (3H, m), 1.66 (1H, m), 1.53-1.36 (3H, m), 1.23 (3H, d), 0.94 (6H, d), 0.90 (3H, t)
[제조예 53]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-({3-[(부틸술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2,7-디메틸옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-({3-[(butylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-2,7-dimethyloctanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 52에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.2 g을 98% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, s), 7.62-7.57 (2H, m), 7.45 (1H, t), 6.36 (1H, d), 4.28 (1H, m), 3.82 (1H, dd), 3.36 (3H, s), 2.99 (2H, dd), 2.66 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.58-1.36 (5H, m), 1.21 (3H, d), 1.02-0.86 (18H, m), 0.13 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[제조예 54]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[(부틸술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-메틸부틸]-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[(butylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-methylbutyl]-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 53에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 113 ㎎을 80% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.49-7.29 (8H, m), 6.96 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.29 (1H, d), 5.35 (2H, s), 4.54-4.30 (4H, m), 3.74 (1H, dd), 3.34 (3H, s), 2.97 (2H, dd), 2.53 (1H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.72-1.56 (3H, m), 1.54-1.34 (4H, m), 1.17 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.02-0.86 (18H, m), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 11]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(부틸술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(butylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 54에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 63 ㎎을 74% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.96 (2H, d), 7.87 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.37 (2H, d), 4.44 (2H, s), 4.34 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.11 (2H, dd), 2.70 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.77-1.61 (4H, m), 1.49-1.38 (4H, m), 1.33 (3H, d), 1.14 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.91 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 661 [M+H]+
[제조예 55]
에틸 3-[(벤질술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: ethyl 3-[(benzylsulfonyl)amino]benzoate
프로판술포닐클로라이드 대신에 -톨루엔술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 14와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 2.48 g을 78% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.84 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.44-7.40 (2H, m), 7.38-7.32 (3H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 6.36 (1H, s), 4.39 (2H, q), 4.36 (2H, s), 1.41 (3H, t)
[제조예 56]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조산의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 55에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 2.3 g을 98% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.90-7.86 (2H, m), 7.49-7.32 (7H, m), 4.44 (2H, s), 3.24 (3H, s)
[제조예 57]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 56에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.2 g을 83% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.56 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.43-7.36 (7H,m), 5.93 (1H, d), 4.63 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.18 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.78-1.64 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.26 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d)
[제조예 58]
(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 57에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.24 g을 97% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.45-7.33 (7H, m), 6.32 (1H, d), 4.34-4.25 (3H, m), 3.82 (1H, dd), 3.15 (3H, s), 2.66 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.58-1.40 (3H, m), 1.21 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.91 (9H, s), 0.13 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[제조예 59]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-메틸부틸]-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-methylbutyl]-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 58에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 83 ㎎을 73% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.73 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.45-7.28 (14H, m), 6.93 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.25 (1H, d), 5.35 (2H, s), 4.53-4.30 (4H, m), 4.28 (2H, s), 3.73 (1H, dd), 3.17 (3H, s), 2.54 (1H, m), 1.70-1.56 (3H, m), 1.49 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.16 (3H, d), 1.13 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 12]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 59에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 23 ㎎을 38% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.95 (2H, d), 7.76 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.44-7.32 (9H, m), 4.46 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.33 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.70 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.70-1.62 (2H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.33 (3H, d), 1.14 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 695 [M+H]+
[제조예 60]
에틸 3-({[2-(1-나프틸)에틸]술포닐}아미노)벤조에이트의 제조: ethyl 3-({[2-(1-naphthyl)ethyl]sulfonyl}amino)benzoate
프로판술포닐클로라이드 대신에 2-(1-나프틸)에탄술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 14와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.3 g을 99% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.85 (1H, d), 7.80-7.74 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.48-7.29 (5H, m), 7.24 (1H, d), 6.30 (1H, s), 4.38 (2H, q), 3.65-3.44 (4H, m), 1.39 (3H, s)
[제조예 61]
3-(메틸{[2-(1-나프틸)에틸]술포닐}아미노)벤조산의 제조: 3-(methyl{[2-(1-naphthyl)ethyl]sulfonyl}amino)benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 60에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.24 g을 83% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 8.09 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.76 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.52-7.44 (3H, m), 7.39 (2H, d), 3.54-3.42 (4H, m), 3.38 (3H, s)
[제조예 62]
N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-4-메틸-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}-3-(메틸{[2-(1-나프틸)에틸]술포닐}아미노)벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R )-4-methyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]butyl}-3-(methyl{[2-(1-naphthyl)ethyl]sulfonyl}amino)benzamide
상기 제조예 4에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 61에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.28 g을 97% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.91 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.55-7.42 (3H, m), 7.39 (1H, t), 7.34 (1H, d), 6.13 (1H, d), 4.62 (1H, m), 4.46 (1H, m), 3.63-3.55 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.38-3.32 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.40 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.78-1.58 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.22 (3H, d), 0.94 (6H, d)
[제조예 63]
(2R,4S,5S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸-5-{[3-(메틸{[2-(1-나프틸)에틸]술포닐}아미노)벤조일]아미노}옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyl-5-{[3-(methyl{[2-(1-naphthyl)ethyl]sulfonyl}amino)benzoyl]amino}octanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 62에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.31 g을 93% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.91 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.55-7.42 (3H, m), 7.39 (1H, t), 7.33 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.26 (1H, m), 3.80 (1H, dd), 3.62-3.54 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.37-3.31 (2H, m), 2.63 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.54-1.37 (3H, m), 1.18 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.90 (9H, s), 0.12 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[제조예 64]
벤질 4-[(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-헥사메틸-9-((1S)-3-메틸-1-{[3-(메틸{[2-(1-나프틸)에틸]술포닐}아미노)벤조일]아미노}부틸)-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일]벤조에이트의 제조: benzyl 4-[(4S,7R,9S)-4,7,11,11,12,12-hexamethyl-9-((1S)-3-methyl-1-{[3-(methyl{[2-(1-naphthyl)ethyl]sulfonyl}amino)benzoyl]amino}butyl)-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl]benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 63에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 108 ㎎을 84% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 8.00 (2H, d), 7.93-7.83 (3H, m), 7.74 (1H, d), 7.62-7.56 (2H, m), 7.53-7.30 (10H, m), 7.28 (2H, d), 6.86 (1H, d), 6.85 (1H, t), 6.30 (1H, d), 5.35 (2H, s), 4.50-4.34 (3H, m), 4.26 (1H, m), 3.73 (1H, dd), 3.60-3.54 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.36-3.30 (2H, m), 2.51 (1H, m), 1.66-1.54 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.37 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.11 (3H, d), 1.08 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.93 (3H, d), 0.90 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s)
[실시예 13]
4-[({(2S)-2-[((2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-{[3-(메틸{[2-(1-나프틸)에틸]술포닐}아미노)벤조일]아미노}옥타노일)아미노]프로파노일}아미노)메틸]벤조산의 제조: 4-[({(2S)-2-[((2R,4S,5S)-4-hydroxy-2,7-dimethyl-5-{[3-(methyl{[2-(1-naphthyl)ethyl]sulfonyl}amino)benzoyl]amino}octanoyl)amino]propanoyl}amino)methyl]benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 64에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 41 ㎎을 58% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD); 7.98-7.84 (5H, m), 7.79-7.73 (2H, m), 7.62 (1H, d), 7.53-7.44 (3H, m),7.38 (2H, d), 7.35 (2H, d), 4.42 (2H, s), 4.31 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.55-3.42 (4H, m), 3.39 (3H, s), 2.68 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.70-1.58 (2H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 1.28 (3H, d), 1.10 (3H, d), 0.93 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 759 [M+H]+
[제조예 65]
3-[메틸(2-치에닐술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[methyl(2-thienylsulfonyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 24에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.2 g을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.01 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.34 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 3.28 (3H, s)
[실시예 14]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[메틸(2-치에닐술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[methyl(2-thienylsulfonyl)amino]benzamide
1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 대신에 상기 제조예 65에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 74 ㎎을 57% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.79 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.43-7.21 (8H, m), 7.09 (1H, dd), 6.56 (1H, d), 6.51 (1H, t), 6.39 (1H, d), 4.46-4.36 (3H, m), 4.11 (1H, m), 3.86 (1H, br), 3.75 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.64 (1H, m), 1.78-1.55 (4H, m), 1.42 (1H, m), 1.32 (3H, d), 1.17 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.93 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 643 [M+H]+
[제조예 66]
3-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[methyl(phenylsulfonyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 19에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.2 g을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.01 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.58-7.42 (6H, m), 3.22 (3H, s)
[실시예 15]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[methyl(phenylsulfonyl)amino]benzamide
1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 대신에 상기 제조예 66에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 71 ㎎을 56% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.54 (2H, d), 7.49 (1H, s), 7.45 (2H, t), 7.35 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.27-7.20 (4H, m), 6.65 (1H, d), 6.62 (1H, t), 6.40 (1H, d), 4.43 (1H, m), 4.39 (2H, d), 4.10 (1H, m), 3.92 (1H, d), 3.73 (1H, m), 3.17 (3H, s), 2.63 (1H, m), 1.76-1.58 (4H, m), 1.40 (1H, m), 1.31 (3H, d), 1.15 (3H, d), 0.93 (3H, d), 0.92 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 637 [M+H]+
[제조예 67]
에틸 3-[(1-나프틸술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: ethyl 3-[(1-naphthylsulfonyl)amino]benzoate
벤젠술포닐클로라이드 대신에 1-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.53 g을 74% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.67 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.94 (1H, d)7.74-7.65 (2H, m), 7.61 (1H, t), 7.52 (1H, s), 7.48 (1H, t), 7.24-7.18 (2H, m), 6.89 (1H, s), 4.29 (2H, q), 1.32 (3H, t)
[제조예 68]
3-[메틸(1-나프틸술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[methyl(1-naphthylsulfonyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 67에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.17 g을 100% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.28 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.55-7.35 (5H, m), 3.25 (3H, s)
[실시예 16]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[메틸(1-나프틸술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[methyl(1-naphthylsulfonyl)amino]benzamide
1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 대신에 상기 제조예 68에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 72 ㎎을 53% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.28 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54-7.36 (4H, m), 7.34-7.20 (7H, m), 6.70-6.62 (2H, m), 6.28 (1H, d), 4.44 (1H, m), 4.39 (2H, d), 4.06 (1H, m), 3.91 (1H, br), 3.48 (1H, m), 3.22 (3H, s), 2.63 (1H, m), 1.75-1.52 (4H, m), 1.38 (1H, m), 1.30 (3H, d), 1.15 (3H, d), 0.92 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 687 [M+H]+
[제조예 69]
에틸 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]벤조에이트의 제조: ethyl 3-[(2-naphthylsulfonyl)amino]benzoate
벤젠술포닐클로라이드 대신에 2-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 19와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.57 g을 81% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.39 (1H, s), 7.89 (2H,d), 7.87 (1H, d), 7.75 (2H, t), 7.68 (1H, s), 7.66-7.56 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.31 (1H, t), 6.85 (1H, s), 4.32 (2H, q), 1.33 (3H, t)
[제조예 70]
3-[메틸(2-나프틸술포닐)아미노]벤조산의 제조: 3-[methyl(2-naphthylsulfonyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 69에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.17 g을 99% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.21 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.90 (3H, t), 7.76 (1H, s), 7.68-7.56 (2H, m), 7.53-7.41 (3H, m), 3.25 (3H, s)
[실시예 17]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-베틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[메틸(2-나프틸술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[methyl(2-naphthylsulfonyl)amino]benzamide
1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 대신에 상기 제조예 70에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 78 ㎎을 57% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.20 (1H, s), 7.89 (3H, t), 7.72-7.56 (4H, m), 7.46 (1H, d), 7.38-7.18 (7H, m), 6.66 (1H, d), 6.63 (1H, t), 6.44 (1H, d), 4.42 (1H, m), 4.40 (2H, d), 4.10 (1H, m), 3.87 (1H, br), 3.71 (1H, m), 3.22 (3H, s), 2.63 (1H, m), 1.74-1.56 (4H, m), 1.39 (1H, m), 1.31 (3H, d), 1.15 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.90 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 687 [M+H]+
[제조예 71]
에틸 3-({[5-(디메틸아미노)-1-나프틸]술포닐}아미노)벤조에이트의 제조: ethyl 3-({[5-(dimethylamino)-1-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoate
벤젠술포닐클로라이드 대신에 단실클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 제조예 19와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.31 g을 79% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.50 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.58 (1H, t), 7.54 (1H, s), 7.44 (1H, t), 7.27-7.17 (3H, m), 6.95 (1H, s), 4.30 (2H, q), 2.87 (6H, s), 1.33 (3H, t)
[제조예 72]
3-[{[5-(디메틸아미노)-1-나프틸]술포닐}(메틸)아미노]벤조산의 제조: 3-[{[5-(dimethylamino)-1-naphthyl]sulfonyl}(methyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 71에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.25 g을 87% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.55 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.54-7.44 (2H, m), 7.39 (1H, t), 7.33 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 3.26 (3H, s), 2.87 (6H, s)
[실시예 18]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[{[5-(디메틸아미노)-1-나프틸]술포닐}(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[{[5-(dimethylamino)-1-naphthyl]sulfonyl}(methyl)amino]benzamide
1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 대신에 상기 제조예 72에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 69 ㎎을 47% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.54 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.38-7.20 (8H, m), 7.11 (1H, d), 6.76 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.43 (1H, s), 4.43 (1H, m), 4.38 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.97 (1H, br), 3.71 (1H, m), 3.22 (3H, s), 2.87 (6H, s), 2.63 (1H, m), 1.74-1.56 (4H, m), 1.40 (1H, m), 1.29 (3H, d), 1.14 (3H, d), 0.93 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 730 [M+H]+
[제조예 73]
에틸 3-({[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-치아졸-5-일]술포닐}아미노)벤조에이트의 제조: ethyl 3-({[2-(acetylamino)-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]sulfonyl}amino)benzoate
벤젠술포닐클로라이드 대신에 2-아세타미도-4-메틸-5-치아졸술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 제조예 19와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.18 g을 46% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 9.12 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.32 (1H, s), 4.36 (2H, q), 2.32 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.38 (3H, t)
[제조예 74]
3-[{[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-치아졸-5-일]술포닐}(메틸)아미노]벤조산의 제조: 3-[{[2-(acetylamino)-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]sulfonyl}(methyl)amino]benzoic acid
상기 제조예 14에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 73에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 29와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.12 g을 75% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO,d6); 13.05 (1H, br), 8.15 (1H, d), 7.72 (1H, t), 7.64 (1H, s), 7.35(2H, d), 3.06 (3H, s), 2.65 (3H, d), 1.73 (3H, s)
[실시예 19]
3-[{[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-치아졸-5-일]술포닐}(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)벤즈아미드의 제조: 3-[{[2-(acetylamino)-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)benzamide
1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 대신에 상기 제조예 74에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 65 ㎎을 45% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.70 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.42 (1H, t), 7.36-7.22 (5H, m), 6.76 (1H, d), 6.55 (1H, t), 6.34 (1H, d), 6.23 (1H, d), 4.41 (2H, d), 4.16 (1H, m), 3.85-3.72 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.94 (3H, d), 2.64 (1H, m), 2.02 (3H, s), 1.80-1.54 (4H, m), 1.42 (1H, m), 1.32 (3H, d), 1.18 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 715 [M+H]+
[실시예 20]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 대신에 상기 제조예 56에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 41 ㎎을 63% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.77 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.46-7.21 (12H, m), 4.47 (2H, s), 4.36 (2H, d), 4.33 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.70 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.52-1.36 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.14 (3H, d), 0.97 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 651 [M+H]+
[제조예 75]
tert-부틸 (1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropylcarbamate
t-부톡시카르보닐-(S)-발린 4.35 g(20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 벤질아민 2.62 ㎖(24 mmol), EDC 4.6 g(24 mmol), HOBT 1.05 g(30 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 20.9 ㎖(120 mmol)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음, 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 고체화하여 표제 화합물 4.57 g을 75% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.38-7.22 (5H, m), 6.25 (1H, br), 5.02 (1H, br), 4.46 (2H, d), 3.90 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.97 (3H, d), 0.93 (3H, d)
[제조예 76]
tert-부틸 (1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentylcarbamate
상기 제조예 11에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 75에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 12와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.73 g을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.38-7.22 (5H, m), 6.43-6.32 (2H, m), 4.56-4.36 (3H, m), 4.11 (1H, t), 3.73 (1H, m), 3.66 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.50-1.38 (11H, m), 1.30-1.18 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.98-0.86 (21H, m), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s)
[제조예 77]
tert-부틸 (1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentylcarbamate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 76에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.27 g을 91% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.36-7.18 (5H, m), 6.52 (1H, d), 6.45 (1H, s), 4.63 (1H, d), 4.48-4.34 (2H, m), 4.20 (1H, t), 3.62-3.42 (3H, m), 2.65 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.75-1.58 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.26 (1H, m), 1.15 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.87 (6H, d)
[실시예 21]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소펜틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 77에서 얻은 화합물49 ㎎ (0.1 mmol)을 20% 트리플루오로아세트산 1.5 ㎖(디클로로메탄용액)에 녹여서 30 분 동안 교반하였다. 상온 이하에서 용매를 감압증류하여 농축한 후, N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여, 상기 제조예 56에서 얻은 화합물 46 ㎎(0.15 mmol)과 HATU 57 ㎎(0.15 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 41 ㎎을 60% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.78 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.47-7.22 (12H, m), 4.48 (2H, s), 4.37 (2H, d), 4.22 (1H, m), 4.13 (1H, d), 3.63 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.77 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.74-1.64 (2H, m), 1.52-1.40 (2H, m), 1.14 (3H, d), 0.98 (6H, d), 0.90 (3H, d), 0.88 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 679 [M+H]+
[제조예 78]
tert-부틸 (1S)-1-[(2R,4S)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]-3-메틸부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-[(2R,4S)-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-oxotetrahydro-2-furanyl]-3-methylbutylcarbamate
상기 제조예 1에서 얻은 화합물0.95 g(3.5 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 20 ㎖에 녹여 -78℃로 냉각한 후 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 10.5 ㎖(10.5 mmol, 테트라히드로퓨란용액)를 가했다. 30 분 동안 교반 후 아세톤 1.28 ㎖(17.5 mmol)를 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액으로 반응을 종결하여 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트로 용출하여 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 1:2 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.72 g을 73% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.49 (1H, m), 4.38 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.29 (1H, s), 2.73 (1H, dd), 2.39 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.53-1.42 (11H, m), 1.27 (3H, s), 1.23 (3H, s), 0.93 (3H, d), 0.91 (3H, d)
[제조예 79]
tert-부틸 (1S)-1-[(2R,4S)-4-이소프로페닐-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]-3-메틸부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-[(2R,4S)-4-isopropenyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]-3-methylbutylcarbamate
상기 제조예 78에서 얻은 화합물0.72 g(2.18 mmol)을 디클로로메탄 30 ㎖에 녹여 0℃로 냉각한 후 오염화인0.5 g(2.4 mmol)을 가하여 3 시간동안 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 디클로로메탄으로 용출한 후 감압증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 헥산의 1:4 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.29 g을 43% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.97 (1H, s), 4.90 (1H, s), 4.51 (1H, dd), 4.39 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.29 (1H, dd), 2.37 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.81 (3H, s), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.35 (1H, m), 0.93 (3H, d), 0.92 (3H, d)
[제조예 80]
tert-부틸 (1S)-1-[(2R,4S)-4-이소프로필-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]-3-메틸부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-[(2R,4S)-4-isopropyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]-3-methylbutylcarbamate
상기 제조예 79에서 얻은 화합물 0.28 g(0.9 mmol)을 메탄올 30 ㎖에 녹인 후, 활성 탄소에 흡착된 팔라듐(10%)을 가하고 수소공기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용한 감압여과로 고체를 제거한 다음 감압증류로 용매를 제거하여 에틸아세테이트와 헥산의 1:4 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.19 g을 68% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.43 (1H, dd), 4.36 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.26-2.02 (3H, m), 1.68 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.34 (1H, m), 1.00 (3H, d), 0.96-0.90 (9H, m)
[제조예 81]
(2S,4S,5S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-이소프로필-7-메틸옥탄산의 제조: (2S,4S,5S)-5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-isopropyl-7-methyloctanoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 80에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.21 g을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.52 (1H, d), 3.70-3.62(2H, m), 2.38 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.24 (2H, m), 0.98 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.95-0.90 (15H, m), 0.10 (6H, s)
[제조예 82]
tert-부틸 (1S,2S,4S)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-5-메틸헥실카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2S,4S)-4-({[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino} carbonyl)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-5-methylhexylcarbamate
상기 제조예 10에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 81에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 12와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 91 ㎎을 67% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.38-7.20 (5H, m), 6.97 (1H, s), 6.03 (1H, d), 4.52-4.40 (4H, m), 3.68-3.58 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.80-1.52 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.38 (3H, d), 1.30-1.22 (2H, m), 0.98-0.82 (21H, m), 0.10 (6H, s)
[제조예 83]
tert-부틸 (1S,2S,4S)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-히드록시-1-이소부틸-5-메틸헥실카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2S,4S)-4-({[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}carbonyl)-2-hydroxy-1-isobutyl-5-methylhexylcarbamate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 82에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 59 ㎎을 81% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.35-7.22 (5H, m), 6.58 (1H, s), 6.26 (1H, d), 4.58 (1H, d), 4.48 (1H, m), 4.41(2H, d), 3.50-3.42 (2H, m), 3.34 (1H, br), 2.12 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.77-1.52 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.41 (3H, d), 1.26 (1H, m), 0.94-0.86 (9H, m), 0.83 (3H, d)
[실시예 22]
N-[(1S,2S,4S)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-히드록시-1-이소부틸-5-메틸헥실]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4S)-4-({[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}carbonyl)-2-hydroxy-1-isobutyl-5-methylhexyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 83에서 얻은 화합물49 ㎎(0.1 mmol)을 20% 트리플루오로아세트산 1.5 ㎖(디클로로메탄용액)에 녹여서 30 분 동안 교반하였다. 상온 이하에서 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 56에서 얻은 화합물 46 ㎎(0.15 mmol)과 HATU 57 ㎎(0.15 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 3:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 48 ㎎을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.44-7.21 (12H, m), 6.62 (1H, t), 6.51 (1H, d), 6.48 (1H, d), 4.50-4.31 (3H, m), 4.29 (2H, s), 4.10 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.15 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1.94-1.62 (5H, m), 1.44 (1H, m), 1.34 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.91 (3H, d), 0.84 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 679 [M+H]+
[제조예 84]
tert-부틸 (1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-5-메틸헥실카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-5-methylhexylcarbamate
상기 제조예 75에서 얻은 화합물103 ㎎(0.336 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 5 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 81에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.224 mmol)과 HATU 128 ㎎(0.336 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산 1:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 101 ㎎을 72% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.36-7.23 (5H, m), 6.26 (1H, t), 6.07 (1H, d), 4.52-4.39 (3H, m), 4.18 (1H, m), 3.66 (1H, br), 3.58 (1H, br), 2.18-2.04 (2H, m), 1.84-1.50 (6H, m), 1.42 (9H, s), 1.00-0.80 (27H, m), 0.11 (6H, s)
[제조예 85]
tert-부틸 (1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-5-메틸헥실카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-hydroxy-1-isobutyl-5-methylhexylcarbamate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 84에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 63 ㎎을 79% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.38-7.20 (5H, m), 6.41 (2H, br), 4.63 (1H, d), 4.48-4.35 (2H, m), 4.21 (1H, t), 3.56-3.42 (3H, br), 2.20-2.12 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.80-1.40 (5H, m), 1.43 (9H, s), 0.97 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.94-0.88 (9H, m), 0.85 (3H, d)
[실시예 23]
N-{(1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-5-메틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-hydroxy-1-isobutyl-5-methylhexyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 83에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 85에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 57 ㎎을 80% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.42-7.12 (12H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 6.63 (1H, d), 4.46-4.20 (6H, m), 4.14 (1H, m), 3.70 (1H, d), 3.12 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.94-1.82 (2H, m), 1.75-1.60 (3H, m), 1.45 (1H, m), 1.00-0.85 (15H, m), 0.82 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 707 [M+H]+
[제조예 86]
tert-부틸 (1S)-1-[(2R,4R)-4-알릴-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]-3-메틸부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-[(2R,4R)-4-allyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]-3-methylbutylcarbamate
아이오도메탄 대신에 알릴브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.86 g을 69% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 5.74 (1H, m), 5.13 (1H, d), 5.10 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.35 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.38-2.22 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.69-1.51 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.34 (1H, m), 0.93 (3H, d), 0.92 (1H, d)
[제조예 87]
N-{(1S)-1-[(2R,4R)-4-알릴-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]-3-메틸부틸}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-1-[(2R,4R)-4-allyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl]-3-methylbutyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 86에서 얻은 화합물0.45 g(1.44 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 8 ㎖에 녹여서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 8 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 56에서 얻은 화합물 0.53 g(1.73 mmol), EDC 0.33 g(1.73 mmol), HOBT 0.29 g(2.16 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 1.51 ㎖(8.64 mmol)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 1.0 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸아세테이트와 헥산에서 고체화하여 표제 화합물 0.69 g을 96% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.58 7.38 (9H, m), 5.98 (1H, d), 5.74 (1H, m), 5.15-5.10 (2H, m), 4.61 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.33 (2H, s), 3.19 (3H, s), 2.67 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.31 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.79-1.47 (3H, m), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d)
[제조예 88]
(2R)-2-((2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸헥실)-4-펜탄산의 제조: (2R)-2-((2S,3S)-3-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-methylhexyl)-4-pentenoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 87에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.86 g을 100% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.43-7.37 (7H, m), 6.30 (1H, d), 5.77 (1H, m), 5.09 (1H, d), 5.06 (1H, d), 4.30 (2H, s), 4.26 (1H, m), 3.85 (1H, dd), 2.65 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.27 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.50-1.44 (2H, m), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.14 (3H, s), 0.12 (3H, s)
[제조예 89]
N-((1S,2S,4R)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-6-헵테닐)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-4-({[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}carbonyl)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-6-heptenyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 10에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 88에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 12와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 66 ㎎을 66% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.72 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.44-7.20 (12H, m), 6.74 (1H, d), 6.65 (1H, t), 6.24 (1H, d), 5.66 (1H, m), 4.99 (1H, d), 4.82 (1H, d), 4.45-4.30 (4H, m), 4.29 (2H, s), 3.79 (1H, dd), 3.16 (3H, s), 2.55-2.42 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.70-1.52 (4H, m), 1.40 (1H, m), 1.16 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[실시예 24]
N-[(1S,2S,4R)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-히드록시-1-이소부틸-6-헵테닐]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-4-({[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}carbonyl)-2-hydroxy-1-isobutyl-6-heptenyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 89에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 54 ㎎을 98% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.45-7.20 (12H, m), 6.67 (1H, d), 6.64 (1H, t), 6.49 (1H, d), 5.66 (1H, m), 4.98 (1H, d), 4.89 (1H, d), 4.45 (1H, m), 4.37 (2H, dd), 4.29 (2H, s), 4.11 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.16 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.19 (1H, m), 1.84-1.62 (4H, m), 1.44 (1H, m), 1.32 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.94 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 677 [M+H]+
[제조예 90]
N-((1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-6-헵테틸)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-6-heptenyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 75에서 얻은 화합물 55 ㎎(0.18 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 3 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 88에서 얻은 화합물 95 ㎎(0.15 mmol), EDC(35 ㎎, 0.18 mmol)와 HOBT 30 ㎎(0.225 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 1.0 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 80 ㎎을 65% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.77 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.42-7.20 (12H, m), 6.57 (1H, d), 6.38 (1H, t), 6.28 (1H, d), 5.72 (1H, m), 5.02 (1H, d), 4.88 (1H, d), 4.46-4.32 (3H, m), 4.26 (2H, s), 4.13 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.16 (3H, s), 2.62 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.20-2.04 (2H, m), 1.74-1.50 (4H, m), 1.43 (1H, m), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.93 (9H, s), 0.71 (3H, d), 0.69 (3H, d), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[실시예 25]
N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-6-헵테닐}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-hydroxy-1-isobutyl-6-heptenyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 90에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 58 ㎎을 87% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.40-7.17 (12H, m), 6.84 (1H, d), 6.78 (1H, t), 6.59 (1H, d), 5.65 (1H, m), 4.98 (1H, d), 4.88 (1H, d), 4.40-4.20 (4H, m), 4.28 (2H, s), 4.12 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.14 (3H, s), 2.66 (1H, m), 3.80 (1H, m), 2.22-2.10 (2H, m), 1.88-1.62 (4H, m), 1.43 (1H, m), 0.95 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.88 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 705 [M+H]+
[제조예 91]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-7-알릴-9-[(1S)-1-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-메틸부틸]-4,11,11,12,12-펜타메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-7-allyl-9-[(1S)-1-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-methylbutyl]-4,11,11,12,12-pentamethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 6에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 88에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 9와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 99 ㎎을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.45-7.29 (14H, m), 6.85 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.24 (1H, d), 5.65 (1H, m), 5.35 (2H, s), 4.98 (1H, d), 4.83 (1H, d), 4.43-4.29 (6H, m), 3.79 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.53-2.41 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.66-1.58 (4H, m), 1.41 (1H, m), 1.16 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)
[실시예 26]
4-({[(2S)-2-({(2R)-2-[(2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-히드록시-5-메틸헥실]-4-펜테노일}아미노)프로파노일]아미노}메틸)벤조산의 제조: 4-({[(2S)-2-({(2R)-2-[(2S,3S)-3-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-2-hydroxy-5-methylhexyl]-4-pentenoyl}amino)propanoyl]amino}methyl)benzoic acid
상기 제조예 28에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 91에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 44 ㎎을 57% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.96 (2H, d), 7.75 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.48-7.32 (9H, m), 5.75 (1H, m), 5.10-4.80 (2H, overlap with the H2O), 4.46 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.36 (1H, m), 4.16 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.25 (3H, s), 2.67 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.68-1.50 (3H, m), 1.40 (1H, m), 1.34 (3H, d), 0.96 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 721 [M+H]+
[제조예 92]
벤질 4-[({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일}아미노)메틸]벤조에이트의 제조: benzyl 4-[({(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}amino)methyl]benzoate
t-부톡시카르보닐-(S)-알라닌 대신에 t-부톡시카르보닐-(S)-발린을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 8과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 3.71 g을 84% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.03 (2H, d), 7.46-7.34 (5H, m), 7.33 (2H, d), 6.37 (1H, br), 5.36 (2H, s), 4.98 (1H, br), 4.51 (2H, d), 3.89 (1H, dd), 2.18 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.97 (3H, d), 0.93 (3H, d)
[제조예 93]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-7-알릴-9-[(1S)-1-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-메틸부틸]-4-이소프로필-11,11,12,12-테트라메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-7-allyl-9-[(1S)-1-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-methylbutyl]-4-isopropyl-11,11,12,12-tetramethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 75에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 92에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 90과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 107 ㎎을 75% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.02 (2H, d), 7.75 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.48-7.25 (14H, m), 6.58 (1H, d), 6.55 (1H, t), 6.27 (1H, d), 5.71 (1H, m), 5.36 (2H, s), 5.02 (1H, d), 4.89 (1H, d), 4.50-4.30 (3H, m), 4.29 (2H, s), 4.12 (1H, dd), 3.78 (1H, dd), 3.15 (3H, s), 2.62 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.20-2.04 (2H, m), 1.74-1.50 (4H, m), 1.41 (1H, m), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.69 (6H, d), 0.12 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[실시예 27]
4-({[(2S)-2-({(2R)-2-[(2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-히드록시-5-메틸헥실]-4-펜테노일}아미노)-3-메틸부타노일]아미노}메틸)벤조산의 제조: 4-({[(2S)-2-({(2R)-2-[(2S,3S)-3-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-2-hydroxy-5-methylhexyl]-4-pentenoyl}amino)-3-methylbutanoyl]amino}methyl)benzoic acid
상기 제조예 28에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 93에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 58 ㎎을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.95 (2H, d), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.44-7.32 (9H, m), 5.72 (1H, m), 5.01 (1H, d), 4.95-4.75 (1H, overlap with the H2O), 4.46 (2H, s), 4.45-4.40 (2H, m), 4.22-4.12 (2H, m), 3.62 (1H, d), 3.25 (3H, s), 2.73 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.68-1.58 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.41 (1H, m), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.91 (3H, d), 0.89 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 749 [M+H]+
[제조예 94]
벤질 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-메틸부틸]-4-이소프로필-7,11,11,12,12-펜타메틸-3,6-디옥소-10-옥사-2,5-디아자-11-실라트리덱-1-일}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{(4S,7R,9S)-9-[(1S)-1-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-methylbutyl]-4-isopropyl-7,11,11,12,12-pentamethyl-3,6-dioxo-10-oxa-2,5-diaza-11-silatridec-1-yl}benzoate
상기 제조예 92에서 얻은 화합물 83 ㎎(0.188 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 3 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 58에서 얻은 화합물 95 ㎎(0.157 mmol), EDC(36 ㎎, 0.188 mmol)와 HOBT 32 ㎎(0.236 mmol)을 가하였다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.0 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 108 ㎎을 74% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.46-7.32 (12H, m), 7.30 (2H, d), 6.71 (1H, d), 6.55 (1H, t), 6.27 (1H, d), 5.36 (2H, s), 4.51-4.29 (3H, m), 4.29 (2H, s), 4.09 (1H, dd), 3.74 (1H, dd), 3.16 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.76-1.48 (4H, m), 1.41 (1H, m), 1.14 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.74 (3H, d), 0.64 (3H, d), 0.12 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[실시예 28]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}-3-methylbutanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 94에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 36 ㎎을 43% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.95 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.44-7.34 (9H, m), 4.46 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.20 (1H, m), 4.13 (1H, d), 3.62 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.76 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.71-1.62 (2H, m), 1.49-1.39 (2H, m), 1.13 (3H, d), 0.96 (6H, d), 0.89 (3H, d), 0.87 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 723 [M+H]+
[실시예 29]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-7-메틸-2-프로필옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-7-methyl-2-propyloctanoyl]amino}propanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 91에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 36 ㎎을 50% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 8.04 (2H, d), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.46-7.32 (9H, m), 4.46 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.37 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.59 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.68-1.55 (3H, m), 1.50 (1H, m), 1.43-1.22 (7H, m), 0.97 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.85 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 723 [M+H]+
[실시예 30]
N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸헵칠}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-hydroxy-1-isobutylheptyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 실시예 25에서 얻은 화합물10 ㎎(0.014 mmol)을 메탄올 2 ㎖에 녹인 후, 활성 탄소에 흡착된 팔라듐(10%)을 가하고 수소공기하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용한 감압여과로 고체를 제거한 다음 감압증류로 용매를 제거하여 표제 화합물 10 ㎎을 100%수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.39-7.21 (12H, m), 6.68 (1H, d), 6.54-6.48 (2H, m), 4.45-4.30 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.21 (1H, dd), 4.11 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.67 (1H, br), 3.16 (3H, s), 2.54 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.82-1.20 (9H, m), 0.97-0.84 (15H, m)
ESI MS (m/e) = 707 [M+H]+
[실시예 31]
4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-7-메틸-2-프로필옥타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-7-methyl-2-propyloctanoyl]amino}-3-methylbutanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 실시예 25에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 27에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 10 ㎎을 100% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 8.49 (1H, s), 7.92 (2H, d), 7.75 (1H, s), 7.42-7.31 (9H, m), 4.46 (2H, s), 4.42-4.34 (2H, m), 4.20-4.12 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.63 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.82 (1H, m),1.66-1.23 (8H, m), 0.96-0.83 (15H, m)
ESI MS (m/e) = 751 [M+H]+
[실시예 32]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[메틸(2-치에닐술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[methyl(2-thienylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 65에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 38 ㎎을 57% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.38-7.24 (7H, m), 7.09 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.15 (1H, t), 4.50-4.36 (2H, m), 4.18-4.09 (2H, m), 3.88 (1H, d), 3.77 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.72-1.41 (5H, m), 1.21 (3H, d), 1.03 (3H, d), 1.01 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.86 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 671 [M+H]+
[실시예 33]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
1-메틸-2,2,4-트리옥소-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복실산 대신에 상기 제조예 29에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 36 ㎎을 60% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.86 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.33-7.22 (5H, m), 6.72 (1H, d), 6.66 (1H, t), 6.57 (1H, d), 4.45-4.39 (3H, m), 4.14 (1H, m), 4.01 (1H, br), 3.74 (1H, m), 3.35 (3H, s), 2.97 (2H, t), 2.64 (1H, m), 1.87-1.66 (6H, m), 1.42 (1H, m), 1.32 (3H, d), 1.15 (3H, d), 1.02 (3H, t), 0.95 (3H, d), 0.94 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 603 [M+H]+
[실시예 34]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 29에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 45 ㎎을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD); 7.84 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.34-7.23 (5H, m), 4.49-4.32 (2H, m), 4.16-4.06 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.00 (2H, dd), 2.65 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.67-4.56 (3H, m), 1.42 (1H, m), 1.15 (3H, d), 1.04 (3H, t), 0.96-0.91 (6H, m), 0.89 (3H, d), 0.86 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 631 [M+H]+
[실시예 35]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-2-클로로벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-5-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-2-chlorobenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-2-클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 60% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.48 (1H, d, J = 2.67), 7.39∼7.11 (12H, m), 6.60(1H,bs), 6.45 (1H, bs), 6.42∼6.32 (1H, m), 4.49∼4.31 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.12∼3.93 (3H, m), 3.82∼3.73 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.74∼2.60 (1H, m), 2.14∼1.98 (1H, m), 1.82∼1.49 (4H, m), 1.48∼1.31 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.99), 0.99∼0.78 (m, 12H)
FAB MS (m/e) = 713 [M+H]+
[실시예 36]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-5-(trifluoromethyl)benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 55% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.86∼7.83 (2H, m)7.39∼7.20 (m, 11H), 6.70 (1H, d, J= 8.58), 6.58 (1H, d, J= 9.34), 6.52∼6.41 (1H, m), .4.52∼4.27 (4H, m), 4.26∼4.09 (3H, m), 3.83∼3.69 (1H, m), 3.22 (3H, s), 2.69∼2.60 (1H, m), 2.19∼1.98 (1H, m), 1.82∼1.51 (4H, m), 1.48∼1.31 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.60), 1.07∼0.70 (m, 12H)
FAB MS (m/e) = 747 [M+H]+
[실시예 37]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-브로모벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-5-bromobenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-브로모벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 20 ㎎을 63% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.71 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.44∼7.13 (11H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.68), 6.63∼6.52 (1H, m), 6.50 (1H, d, J= 9.54), 4.46∼4.02 (7H, m), 3.80∼3.67 (1H, m), 3.13 (3H, s), 2.72∼2.58 (1H, m), 2.18∼1.93 (1H, m), 1.81∼1.49 (4H, m), 1.48∼1.33 (1H, m), 1.16 (3H, d, J= 6.90), 1.01∼0.69 (m, 12H)
FAB MS (m/e) = 757 [M+H]+
[실시예 38]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-니트로벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-5-nitrobenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 52% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.31 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.43∼7.10 (10H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.78), 6.98∼6.83 (2H, m), 4.48∼4.08 (7H, m), 3.82∼3.69 (1H, m), 3.20 (3H, s), 2.78∼2.59 (1H, m), 2.17∼1.93 (1H, m), 1.90∼1.52 (4H, m), 1.51∼1.38 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.80), 1.06∼0.75 (m, 12H)
FAB MS (m/e) = 724 [M+H]+
[실시예 39]
3-아미노-N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: 3-amino-N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-5-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 실시예 38에서 얻은 화합물 10 ㎎(0.014 mmol)과 10% Pd-C 5 ㎎을 95% 에탄올 1 ㎖에 녹인 후 수소가스하에서 16 시간 동안 교반하였다. Celite를 사용하여 여과 후 용매를 감압증류하여 표제 화합물 9 ㎎을 90% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.45∼7.09 (11H, m), 6.97∼6.79 (2H, m), 6.69∼6.38 (3H, m), 4.48∼3.99 (7H, m), 3.79∼3.62 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.78∼2.59 (1H, m), 2.21∼1.93 (1H, m), 1.90∼1.49 (4H, m), 1.48∼1.12 (3H, m), 1.15 (3H, J = 5.35, d), 1.03∼0.68 (m, 12H)
FAB MS (m/e) = 694 [M+H]+
[실시예 40]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-시아노벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-5-cyanobenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-시아노벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 12 ㎎을 40% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.89∼7.75(2H, m), 7.48∼7.06(11H, m), 6.80(1H, bs), 6.72∼6.55(2H, m), 4.49∼4.02(7H, m), 3.79∼3.66(1H, m), 3.21(3H, s), 2.74∼2.59(1H, m), 2.19∼1.91(1H, m), 1.86∼1.51(4H, m), 1.50∼1.33(1H, m), 1.17(3H, d, J = 6.93), 1.06∼0.72(m, 12H)
FAB MS (m/e) = 704 [M+H]+
[실시예 41]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-메틸벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-5-methylbenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 21 ㎎을 73% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.54∼7.15 (12H, m), 7.11 (1H, s), 6.72 (1H, bs), 6.52∼6.33 (2H, m), 4.48∼4.99 (7H, m), 3.76∼3.63 (1H, m), 3.14 (3H, s), 2.75∼2.56 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.18∼1.97 (1H, m), 1.82∼1.49 (4H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.92), 1.01∼0.63 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 693 [M+H]+
[실시예 42]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-클로로벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-5-chlorobenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 64% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.56∼7.53 (2H, m), 7.30∼7.09 (m, 11H), 6.64 (1H, bs), 6.44∼6.34 (2H, m), 4.48∼4.18 (6H, m), 4.16∼4.05 (1H, m), 3.80∼3.68 (1H, bs), 3.09 (3H, s), 2.75∼2.60 (1H, m), 1.82∼1.51 (5H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.78), 0.99∼0.68 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 713 [M+H]+
[실시예 43]
N1-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]이소프탈아미드의 제조: N1-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-5-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]isophthalamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-(아미노카르보닐)-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 57% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.41 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.50∼7.26 (11H, m), 6.40 (2H, m), 4.63∼4.48 (6H, m), 4.37∼4.32 (4H, m), 3.23∼3.19 (3H, bs), 2.79∼2.59 (1H, m), 2.59∼2.45 (1H, m), 2.01∼1.51 (5H, m), 1.39∼1.36 (3H, d, J = 9.09), 0.99∼0.68 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 722 [M+H]+
[실시예 44]
메틸 3-({[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]아미노}카르보닐)-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조에이트의 제조: methyl 3-({[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]amino}carbonyl)-5-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoate
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-(메톡시카르보닐)벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 63% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.25 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.81), 7.28∼7.19 (11H, m), 6.69∼6.49 (1H, m), 6.49∼6.30 (1H, m), 4.58∼4.18 (6H, m), 3.90 (3H, s), 3.80∼3.71 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.75∼2.60 (1H, m), 2.18∼1.51 (5H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.89), 0.99∼0.68 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 737 [M+H]+
[실시예 45]
벤질 3-({[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]아미노}카르보닐)-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조에이트의 제조: benzyl 3-({[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]amino}carbonyl)-5-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoate
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질옥시)카르보닐]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 56% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.03∼7.90 (1H, m), 7.80∼7.60 (2H, m)7.49∼7.10 (15H, m), 6.65∼6.20 (3H, m), 4.65∼4.46 (3H, m), 4.45∼4.18 (6H, m), 4.16∼4.05 (1H, m), 3.76∼3.66 (1H, bs), 3.17 (3H, s), 2.75∼2.60 (1H, m), 1.82∼1.51 (5H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.82), 0.99∼0.68 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 813 [M+H]+
[실시예 46]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-메톡시벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-4-methoxybenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-메톡시벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 66% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.83 (1H, d, J = 8.70), 7.56 (1H, s), 7.49∼7.22 (10H, m), 6.97 (1H, d, J= 8.73), 6.67 (1H, bs), 6.59∼6.48 (1H, m), 6.35 (1H, bs), 4.48∼4.22 (4H, m), 4.21∼4.03 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.92∼3.77 (1H, m), 3.75∼3.62 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.74∼2.58 (1H, m), 2.19∼1.98 (1H, m), 1.82∼1.48 (4H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.92), 1.01∼0.69 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 709 [M+H]+
[실시예 47]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-플루오로벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-4-fluorobenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-플루오로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 20 ㎎을 69% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.83∼7.61 (2H, m), 7.53∼7.09 (11H, m), 6.84 (1H, bs), 6.79∼6.65 (1H, m), 6.49 (1H, bs), 4.50∼4.01 (7H, m), 3.74∼3.62 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.77∼2.58 (1H, m), 2.12∼1.92 (1H, m), 1.85∼1.51 (4H, m), 1.50∼1.32 (1H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.93), 1.01∼0.68 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 697 [M+H]+
[실시예 48]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-클로로벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-4-chlorobenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 60% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.71∼7.56 (2H, m), 7.49∼7.10 (11H, m), 6.80 (1H, bs), 6.73∼6.62 (1H, m), 6.49 (1H, bs), 4.43∼4.02 (7H, m), 3.76∼3.61 (1H, m), 3.11 (3H, s), 2.72∼2.58 (1H, m), 2.11∼1.92 (1H, m), 1.81∼1.48 (4H, m), 1.46∼1.32 (1H, m), 1.14 (3H, d, J= 6.90), 0.99∼0.67 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 713 [M+H]+
[실시예 49]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-2-메톡시벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-5-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-2-methoxybenzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-2-메톡시벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 61% 수율로 얻을수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.39 (1H, d, J = 8.40), 8.04 (1H, s), 7.49∼7.15 (13H, m), 6.9 7(1H, d, J = 8.97), 6.50∼6.30 (1H, m), .4.48∼4.18 (5H, m), 4.24 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.75∼2.60 (1H, m), 1.82∼1.51 (5H, m), 1.16 (3H, d, J = 7.08), 0.99∼0.68 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 709 [M+H]+
[실시예 50]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(2-니트로벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-{methyl[(2-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-{메틸[(2-니트로벤질)술포닐]아미노}벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 63% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.09∼7.91 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.70∼7.12 (10H, m), 7.00 (1H, bs), 6.93∼6.81 (1H, m), 6.64 (1H, bs), 4.85 (2H, s), 4.42∼4.03 (5H, m), 3.78∼3.64 (1H, m), 3.30 (3H, s), 2.78∼2.69 (1H, m), 2.15∼1.97 (1H, m), 1.87∼1.64 (4H, m), 1.47∼1.32 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.81), 1.01∼0.70 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 724 [M+H]+
[실시예 51]
3-[[(2-아미노벤질)술포닐](메틸)아미노]-N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]벤즈아미드의 제조: 3-[[(2-aminobenzyl)sulfonyl](methyl)amino]-N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]benzamide
상기 실시예 38에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 50에서 얻은 화합물 사용한 것을 제외하고는, 실시예 39와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 8 ㎎을 80% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.79∼7.52 (2H, m), 7.43∼6.88 (10H, m), 6.85∼6.39 (4H, m), 4.53∼4.01 (7H, m), 3.80∼3.60 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.76∼2.58 (1H, m), 2.21∼1.94(1H, m), 1.88∼1.51 (4H, m), 1.48∼1.19 (3H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.28), 1.02∼0.62 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 694 [M+H]+
[실시예 52]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(2-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-{methyl[(2-methylbenzyl)sulfonyl]amino}benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-{메틸[(2-메틸벤질)술포닐]아미노}벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 65% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.04 (1H, d, J = 8.40), 7.68 (1H, d, J = 8.34), 7.56 (2H, t, J = 6.96), 7.49∼7.09 (11H, m), 7.01 (1H, bs), 6.80∼6.70 (1H, m), 4.70∼4.60 (1H, m), 4.48∼4.18 (7H, m), 3.89 (3H, s), 3.76∼3.66 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.75∼2.40 (1H, m), 2.01∼1.51 (5H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.93), 0.99∼0.68 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 693 [M+H]+
[실시예 53]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(3-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-{methyl[(3-methylbenzyl)sulfonyl]amino}benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-{메틸[(3-메틸벤질)술포닐]아미노}벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 14 ㎎을 50% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.76 (1H, s), 7.69∼7.55 (1H, m), 7.48∼6.99 (13H, m), 6.78∼6.59 (1H, m), 4.49∼4.02 (7H, m), 3.79∼3.63 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.79∼2.56 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.18∼1.93 (1H, m), 1.82∼1.49 (4H, m), 1.47∼1.32 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.15), 1.01∼0.62 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 693 [M+H]+
[실시예 54]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틴]-3-{메틸[(4-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-{methyl[(4-methylbenzyl)sulfonyl]amino}benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-{메틸[(4-메틸벤질)술포닐]아미노}벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 65% 수율로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.04 (1H, d, J = 8.40), 7.68 (1H, d, J = 8.34), 7.56 (2H, t, J = 6.96), 7.51∼7.10 (11H, m), 7.01 (1H, bs), 6.93∼6.71 (1H, m), 4.70∼4.18 (7H, m), 3.88 (3H, s), 3.76∼3.66 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.75∼2.40 (1H, m), 2.01∼1.51 (5H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.93), 0.97∼0.66 (12H, m)
FAB MS (m/e) = 693 [M+H]+
[제조예 95]
tert-부틸 (1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-5-옥소-4-(2-프로핀일)테트라히드로-2-퓨라닐]부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-5-oxo-4-(2-propynyl)tetrahydro-2-furanyl]butylcarbamate
아이오도메탄 대신에 프로파질브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.32 g을 52% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.57 (1H, t), 4.33 (1H, d), 3.88 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.44 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.02 (1H, t), 1.66 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.35 (1H, m), 0.94 (3H, d), 0.92 (3H, d)
[제조예 96]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-3-메틸-1-[(2R,4R)-5-옥소-4-(2-프로핀일)테트라히드로-2-퓨라닐]부틸}벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-{(1S)-3-methyl-1-[(2R,4R)-5-oxo-4-(2-propynyl)tetrahydro-2-furanyl]butyl}benzamide
상기 제조예 86에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 95에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 87과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.42 g을 81% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.57 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.43-7.32 (7H, m), 5.95 (1H, d), 4.71 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.18 (3H, s), 2.76 (1H, m), 2.65-2.33 (4H, m), 2.03 (1H, m), 1.70-1.63 (2H, m), 1.51 (1H, m), 0.98 (3H, d), 0.97 (3H, d)
[제조예 97]
(2R)-2-((2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-베칠헥실)-4-펜틴산의 제조: (2R)-2-((2S,3S)-3-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-methylhexyl)-4-pentynoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 96에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.45 g을 85% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.44-7.33 (7H, m), 6.31 (1H, d), 4.34 (1H, m), 4.30 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.83 (1H, m), 2.64-2.43 (2H, m), 2.04 (1H, t), 1.91 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.56 (1H, m), 1.45 (1H, m), 0.98 (6H, d), 0.93 (9H, s), 0.15 (3H, s), 0.14 (3H, s)
[제조예 98]
N-((1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-6-헵틴일)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-6-heptynyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 97에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 90과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.1 g을 84% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.75 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.42-7.21 (12H, m), 6.72 (1H, d), 6.45 (1H, t), 6.21 (1H, d), 4.42 (1H, m), 4.40 (2H, d), 4.30 (3H, s), 4.16 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.16 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.82-1.52 (5H, m), 1.38 (1H, m), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.93 (9H, s), 0.71 (3H, d), 0.69 (3H, d), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[실시예 55]
N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-6-헵틴일}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-hydroxy-1-isobutyl-6-heptynyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 98에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 81 ㎎을 91% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.75 (1H. s), 7.69 (1H, d), 7.48-7.15 (12H, m), 4.46 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.24-4.13 (2H, m), 3.66 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.88 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.14 (1H, t), 2.06 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.73-1.57 (2H, m), 1.42 (1H, m), 0.96 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.88 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 703 [M+H]+
[제조예 99]
tert-부틸 (1S)-1-[(2R)-4-(1-히드록시메틸)-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐]-3-메틸부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-[(2R)-4-(1-hydroxyethyl)-5-oxotetrahydro-2-furanyl]-3-methylbutylcarbamate
아세톤 대신에 아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 78과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.33 g을 85% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.60-4.54 (2H, m), 4.35 (1H, d), 3.85 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.51-2.32 (2H, m), 1.66-1.50 (6H, m), 1.42 (9H, s), 0.93-0.91 (6H, m)
[제조예 100]
tert-부틸 (1S)-1-{(2R)-4-[(E)에틸리덴]-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐}-3-메틸부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-{(2R)-4-[(E)ethylidene]-5-oxotetrahydro-2-furanyl}-3-methylbutylcarbamate
상기 제조예 78에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 99에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 79와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.33 g을 25% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 6.75 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.35 (1H, d), 3.88 (1H, m), 2.85-2.80 (2H, m), 1.82 (3H, d), 1.62-1.56 (3H, m), 1.39 (9H, s), 0.93 (3H, d), 0.92 (3H, d)
[제조예 101]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S)-1-{(2R)-4-[(E)에틸리덴]-5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐}-3-메틸부틸)벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-((1S)-1-{(2R)-4-[(E)ethylidene]-5-oxotetrahydro-2-furanyl}-3-methylbutyl)benzamide
상기 제조예 86에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 100에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 87과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.29 g을 54% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.50 (1H, t), 7.46 (1H, m), 7.41-7.33 (7H, m), 6.71 (1H, m), 5.98 (1H, d), 4.68 (1H, m), 4.54 (1H, m), 4.30 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.80 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.76 (3H, d), 1.74-1.65 (2H, m), 1.53 (1H, m), 0.97 (6H, d)
[제조예 102]
(Z)-2-((2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-메틸헥실)-2-부텐산의 제조: (Z)-2-((2S,3S)-3-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-methylhexyl)-2-butenoic acid
상기 제조예 5에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 101에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.30 g을 81% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.73 (1H, t), 7.56 (1H, m), 7.45-7.34 (7H, m), 7.14 (1H, q), 6.63 (1H, d), 4.29 (2H, s), 4.10 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.17 (3H, s), 2.58-2.43 (2H, m), 1.81 (3H, d), 1.60 (1H, m), 1.47-1.43 (2H, m), 0.96-0.88 (15H, m), 0.15 (6H, s)
[제조예 103]
N-((1S,2S,4Z)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-4-헥센일)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4Z)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-4-hexenyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 102에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 90과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.20 g을 51% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.83 (1H, t), 7.61 (1H, m), 7.37-7.26 (12H, m),6.85 (1H, d), 6.48 (1H, d), 6.43 (1H, t), 6.34 (1H, q), 4.48 (1H, dd), 4.37 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 4.27 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.61-2.52 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.76 (3H, d), 1.62 (1H, m), 1.47-1.42 (2H, m), 0.94-0.87 (21H, m), 0.14 (3H, s), 0.13 (3H, s)
[실시예 56]
N-{(1S,2S,4Z)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-4-헥센일}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S,4Z)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-hydroxy-1-isobutyl-4-hexenyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 103에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 54 ㎎을 59% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, t), 7.61 (1H, m), 7.43-7.23 (12H, m), 6.67 (1H, d), 6.61 (1H, d), 6.33 (1H, q), 6.26 (1H, t), 4.48 (1H, dd), 4.36 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 4.26 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.62 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.81 (3H, d), 1.77-1.66 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.00-0.87 (12H, m)
ESI MS (m/e) = 691 [M+H]+
[제조예 104]
N-((1S,2S,4R or 4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸헥실)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R or 4S)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutylhexyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 103에서 얻은 화합물0.20 g(0.25 mmol)을 메탄올 20 ㎖에 녹인 후, 활성 탄소에 흡착된 팔라듐(10%)을 가하고 수소공기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용한감압여과로 고체를 제거한 다음 감압증류로 용매를 제거하여 에틸아세테이트와 헥산의 2:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 54 ㎎을 27% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.79 (1H, t), 7.60 (1H, m), 7.41-7.23 (12H, m), 6.58 (1H, d), 6.43 (1H, t), 6.31 (1H, d), 4.47-4.34 (3H, m), 4.30 (2H, s), 4.13 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.17 (3H, s), 2.40 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.76-1.61 (4H, m), 1.62-1.42 (3H, m), 1.01-0.83 (24H, m), 0.13 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[실시예 57]
N-{(1S,2S,4R or 4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S,4R or 4S)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-hydroxy-1-isobutylhexyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 104에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 25 ㎎을 54% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, t), 7.60 (1H, m), 7.39-7.21 (12H, m), 6.65 (1H, d), 6.49-6.45 (2H, m), 4.45-4.31 (3H, m), 4.29 (2H, s), 4.22 (1H, m), 4.13 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.45 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.85-1.41 (7H, m), 0.98-0.84 (15H, m)
ESI MS (m/e) = 693 [M+H]+
[제조예 105]
N-((1S,2S,4R or 4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸헥실)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R or 4S)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutylhexyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 104에서 상기 제조예 104와는 반대 이성질체인 표제 화합물 37 ㎎을 19% 수율로 분리하여 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.70 (1H, t), 7.54 (1H, m), 7.44-7.28 (12H, m), 6.35 (1H, d), 6.29 (1H, t), 6.23 (1H, d), 4.55 (1H, dd), 4.35 (1H, dd), 4.30 (2H, s), 4.27 (1H, m)4.23 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.29 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.82-1.37 (7H, m), 1.01-0.85 (24H, m), 0.14 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[실시예 58]
N-{(1S,2S,4R or 4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S,4R or 4S)-4-[({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)carbonyl]-2-hydroxy-1-isobutylhexyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 105에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 16 ㎎을 50% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, t), 7.60 (1H, m), 7.41-7.24 (12H, m), 6.65 (1H, t), 6.30 (1H, d), 6.13 (1H. d), 4.40 (2H, d), 4.32-4.28 (3H, m), 4.14 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.35 (1H, d), 3.17 (3H, s), 2.30-2.21 (2H, m), 1.94-1.31 (7H, m), 0.98-0.87 (15H, m)
ESI MS (m/e)= 693 [M+H]+
[제조예 106]
메틸 (2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]-3-메틸부타노에이트의 제조: methyl (2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]-3-methylbutanoate
상기 제조예 58에서 얻은 화합물 70 ㎎(0.116 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각한 후 (S)-발린메틸에스터히드로클로라이드 25 ㎎(0.151 mmol)과 HATU(57 ㎎, 0.151 mmol)를 가하였다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 3 시간동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 72 ㎎을 87% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.74 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.43-7.33 (7H, m), 6.57 (1H, d), 6.22 (1H, d), 4.44-4.34 (2H, m), 4.29 (2H, s), 3.78 (1H, d), 3.70 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.66 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.80-1.49 (4H, m), 1.41 (1H, m), 1.16 (3H, d), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.93 (9H, s), 0.72 (3H, d), 0.69 (3H, d), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[실시예 59]
메틸 (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부타노에이트의 제조: methyl (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}-3-methylbutanoate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 106에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 54 ㎎을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.66 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.44-7.34 (7H, m), 6.37 (1H, d), 6.23 (1H, d), 4.50 (1H, dd), 4.30 (2H, s), 4.14 (1H, m), 4.01 (1H, d), 3.82 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.72 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.82-1.62 (4H, m), 1.46 (1H, m), 1.25 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.87 (3H, d), 0.84 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 604 [M+H]+
[실시예 60]
(2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부탄산의 제조: (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}-3-methylbutanoic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 49 ㎎(0.081 mmol)을 테트라히드로퓨란 3 ㎖와 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 후 1.0 N 수산화리튬 수용액 2 ㎖를 가하여 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물로 희석하여 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 34 ㎎을 71% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.94 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.47-7.31 (7H, m), 4.67 (2H, s), 4.29 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.76 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.73-1.58 (2H, m), 1.50-1.34 (2H, m), 1.15 (3H, d), 0.96 (6H, d), 0.90 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 590 [M+H]+
[제조예 107]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]아미노}-2-{[ tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2-methylpropyl]amino}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
(S)-발린메틸에스터 히드로클로라이드 대신에 (S)-발린아미드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 106과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 62 ㎎을 74% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.77 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.47-7.32 (7H, m), 6.70 (1H, d), 6.29 (1H, d), 6.10 (1H, s), 5.34 (1H, s), 4.38 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.15 (1H, dd), 3.76 (1H, dd), 3.18 (3H, s), 2.66 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.82-1.48 (4H, m), 1.41 (1H, m), 1.17 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.93 (9H, s), 0.76 (3H, d), 0.66 (3H, d), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[실시예 61]
N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2-methylpropyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 107에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 41 ㎎을 82% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.76 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.45-7.33 (7H, m), 4.47 (2H, s), 4.20 (1H, m), 4.16 (1H, d), 3.62 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.76 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.50-1.36 (2H, m), 1.14 (3H, d), 0.96 (6H, d), 0.91 (3H, d), 0.89 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 589 [M+H]+
[제조예 108]
메틸 (2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]부타노에이트의 제조: methyl (2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]butanoate
(S)-발린메틸에스터 히드로클로라이드 대신에 메틸 (2S)-2-아미노부타네이트 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 106과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 91 ㎎을 86% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.75 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.43-7.33 (7H, m), 6.67 (1H, d), 6.23 (1H, d), 4.40 (1H, m), 4.29 (2H, s), 3.78 (1H, dd), 3.70 (3H. s), 3.17 (3H, s), 2.61 (1H, m), 1.78-1.46 (6H, m), 1.40 (1H, m), 1.17 (3H, d), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.67 (3H, t), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[제조예 109]
메틸 (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}부타노에이트의 제조: methyl (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}butanoate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 108에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 66 ㎎을 90% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.67 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.44-7.35 (7H, m), 6.38 (1H. d), 6.28 (1H, d), 4.51 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.14 (1H, m), 4.00 (1H, s), 3.81 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.69 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.78-1.62 (5H, m), 1.47 (1H, m), 1.25 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.84 (3H, t)
[실시예 62]
(2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}부탄산의 제조: (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}butanoic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 109에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 44 ㎎을 68% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.76 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.46-7.32 (7H, m), 4.46 (2H, s), 4.26 (1H, dd), 4.19 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.73 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.73-1.59 (3H, m), 1.50-1.36 (2H, m), 1.16 (3H, d), 0.96 (6H, d), 0.89 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 576 [M+H]+
[실시예 63]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]propyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 실시예 62에서 얻은 화합물 18 ㎎(0.031 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각한 후 벤질아민 5 ㎎(0.047 mmol)과 HATU(18 ㎎, 0.047 mmol)를 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 3 시간동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 5:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18 ㎎을 86% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.77 (1H. s), 7.71 (1H, m), 7.44-7.18 (12H, m), 4.45 (2H. s), 4.36 (2H, dd), 4.26-4.12 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.72 (1H, m), 1.90-1.56 (5H, m), 1.51-1.35 (2H, m), 1.13 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.95 (3H, d), 0.87 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 665 [M+H]+
[제조예 110]
메틸 (2S,3R)-2-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]-3-메틸펜타노에이트의 제조: methyl (2S,3R)-2-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]-3-methylpentanoate
(S)-발린메틸에스터 히드로클로라이드 대신에 메틸 (2S,3R)-2-아미노-3-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 106과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 91 ㎎을 83% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, m), 7.44-7.33 (7H, m), 6.58 (1H, d), 6.21 (1H, d), 4.50-4.35 (2H, m), 4.29 (2H, s), 3.78 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.65 (1H, m), 1.79-1.47 (6H, m), 1.40 (1H, m), 1.23 (1H, m), 1.16 (3H, d), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.93 (9H, s), 0.69 (3H, d), 0.65 (3H, t), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[제조예 111]
메틸 (2S,3R)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸펜타노에이트의 제조: methyl (2S,3R)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}-3-methylpentanoate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 108에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 65 ㎎을 85% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.66 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.45-7.35 (7H, m), 6.37 (1H, d), 6.25 (1H, d), 4.55 (1H, dd), 4.30 (2H, s), 4.13 (1H, m), 4.00 (1H, d), 3.81 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.71 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.78-1.62 (4H, m), 1.47 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.24 (3H, d), 1.12 (1H, m), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.85 (3H, t), 0.84 (3H, d)
[실시예 64]
(2S,3R)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸펜탄산의 제조: (2S,3R)-2-{[(2R,4S,5 S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}-3-methylpentanoic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 111에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 62 ㎎을 98% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.76 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.48-7.27 (7H, m), 4.46 (2H, s), 4.33 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.77 (1H, m), 1.93-1.76 (2H, m), 1.73-1.58 (2H, m), 1.52-1.35 (3H, m), 1.29 (1H, m), 1.14 (3H, d), 0.96 (6H, d), 0.88 (3H, d), 0.83 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 604 [M+H]+
[실시예 65]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S,2R)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸부틸}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S,2R)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylbutyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 실시예 62에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 64에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 63과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 20 ㎎을 63% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.77 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.45-7.18 (12H, m), 4.45 (2H, s), 4.35 (2H, dd), 4.23-4.12 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.25 (3H, s), 2.75 (1H, m), 1.90-1.58 (4H, m), 1.52-1.37 (3H, m), 1.12 (3H, d), 1.11 (1H, m), 0.96 (6H, d), 0.84 (3H, d), 0.78 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 693 [M+H]+
[제조예 112]
메틸 (2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]-3,3-디메틸부타노에이트의 제조: methyl (2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]-3,3-dimethylbutanoate
(S)-발린메틸에스터 히드로클로라이드 대신에 메틸 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 106과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 93 ㎎을 85% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.43-7.33 (7H, m), 6.52 (1H, d), 6.19 (1H, d), 4.38 (1H, m), 4.32 (1H, d), 4.29 (2H, s), 3.79 (1H, dd), 3.68 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.70 (1H, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.40 (1H, m), 1.14 (3H, d), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.93 (9H, s), 0.77 (9H, s), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[실시예 66]
메틸 (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3,3-디메틸부타노에이트의 제조: methyl (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}-3,3-dimethylbutanoate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 112에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 74 ㎎을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.65 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.44-7.34 (7H, m), 6.33 (1H, d), 6.24 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.30 (2H, s), 4.13 (1H, m), 3.97 (1H, d), 3.83 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.72 (1H, m), 1.82-1.62 (4H, m), 1.46 (1H, m), 1.24 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.91 (9H, s)
ESI MS (m/e) = 618 [M+H]+
[실시예 67]
(2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3,3-디메틸부탄산의 제조: (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}-3,3-dimethylbutanoic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 66에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 60 ㎎을 91% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.42-7.33 (7H, m), 6.64 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.38 (1H, d), 4.31 (2H, s), 4.12 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.73 (1H, m), 1.82-1.58 (4H, m), 1.46 (1H, m), 1.19 (3H, d), 0.95 (9H, s), 0.89 (3H, d), 0.87 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 604 [M+H]+
[실시예 68]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2,2-dimethylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 실시예 62에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 67에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 63과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 39 ㎎을 49% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.44-7.18 (12H, m), 6.59 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.22 (1H, t), 4.48-4.27 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.22 (1H, d), 4.13 (1H, m), 4.09 (1H, d), 3.79 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.71 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.74-1.60 (3H, m), 1.45 (1H, m), 1.19 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.93 (9H, s)
ESI MS (m/e) = 693 [M+H]+
[실시예 69]
N-[(1S,2S,4R)-5-({(1R)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2,2-dimethylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 실시예 68에서 부산물로 표제 화합물 7 ㎎을 9% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.71 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.44-7.18 (12H, m), 6.46 (1H, d), 6.33 (1H, d), 6.19 (1H, t), 4.50-4.30 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.20 (1H, d), 4.08 (1H, m), 4.07 (1H, d), 3.60 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.68 (1H, m), 1.78-1.53 (4H, m), 1.33 (1H, m), 1.21 (3H, d), 1.00 (9H, s), 0.94 (3H, d), 0.92 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 693 [M+H]+
[제조예 113]
tert-부틸 1-[(벤질아미노)카르보닐]사이클로펜틸카르바메이트: tert-butyl 1-[(benzylamino)carbonyl]cyclopentylcarbamate
t-부톡시카르보닐 (S)-발린 대신에 1-[(t-부톡시카르보닐)아미노]사이클로펜탄카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 75와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 133 ㎎을 48% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.35-7.20 (5H, m), 7.02 (1H, br), 4.73 (1H, br), 4.46 (2H, d), 2.40-2.25 (2H, m), 1.98-1.66 (6H, m), 1.39 (9H, s)
[제조예 114]
N-((1S,2S,4R)-5-({1-[(벤질아미노)카르보닐]사이클로펜틸}아미노)-2-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2S,4R)-5-({1-[(benzylamino)carbonyl]cyclopentyl}amino)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 113에서 얻은 화합물 72 ㎎(0.225 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 3 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 58에서 얻은 화합물 91 ㎎(0.15 mmol), EDC(43 ㎎, 0.225 mmol)와 HOBT 41 ㎎(0.3 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 51 ㎎을 42% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.52-7.29 (9H, m), 7.20-7.14 (5H, m), 6.84 (1H, s), 6.17 (1H, d), 4.43-4.14 (5H, m), 3.73 (1H, dd), 3.19 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.10-1.92 (2H, m), 1.72-1.31 (9H, m), 1.12 (3H, d), 0.97 (6H, d), 0.91 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.06 (3H, s)
[실시예 70]
N-[(1S,2S,4R)-5-({1-[(벤질아미노)카르보닐]사이클로펜틸}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S,4R)-5-({1-[(benzylamino)carbonyl]cyclopentyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 114에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 40 ㎎을 93% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.66 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.43-7.33 (7H, m), 7.30-7.13 (6H, m), 6.34 (1H, s), 6.19 (1H, d), 4.44-4.22 (4H, m), 4.09 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.26 (1H, d), 3.18 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.35-2.17 (2H, m), 2.08 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.78-1.50 (8H, m), 1.34 (1H, m), 1.13 (3H, d), 0.94 (3H, d), 0.93 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 691 [M+H]+
[실시예 71]
(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥탄산의 제조: (2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoic acid
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 58에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 10 ㎎을 33% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.74 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.46-7.32 (7H, m), 4.47 (2H, s), 4.17 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.68 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.72-1.59 (2H, m), 1.50-1.34 (2H, m), 1.15 (3H, d), 0.97 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 491 [M+H]+
[제조예 115]
3-아미노-2-피페리디논 히드로클로라이드의 제조: 3-amino-2-piperidinone hydrochloride
공지의 방법(Tetrahedron 2002, 58, 3137-3143)에 따라 표제 화합물을 합성할 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO,d6); 8.28 (3H, s), 8.04 (1H, s), 3.71 (1H, m), 3.20-3.03 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.90-1.62 (3H, m)
[제조예 116]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소-5-{[(3R or 3S)-2-옥소피페리딘일]아미노}펜틸)벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-((1S,2S,4R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-4-methyl-5-oxo-5-{[(3R or 3S)-2-oxopiperidinyl]amino}pentyl)benzamide
상기 제조예 58에서 얻은 화합물 91 ㎎(0.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각한 후 상기 제조예 115에서 얻은 화합물 34 ㎎(0.225 mmol)과 HATU(86 ㎎, 0.225 mmol)를 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 3 시간동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 광학적으로 순수한 이성질체인 표제 화합물 21 ㎎을 20% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.82 (1H, s), 7.59(1H, d), 7.45-7.33 (7H, m), 6.79 (1H, d), 6.27 (1H, d), 5.48 (1H, s), 4.50-4.20 (4H, m), 3.80 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.22-3.12 (2H, m), 2.54 (1H, m), 2.28 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.92-1.48 (6H, m), 1.39 (1H, m), 1.17 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.91 (9H, s), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[실시예 72]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소-5-{[(3R or 3S)-2-옥소피페리딘일]아미노}펜틸)벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-((1S,2S,4R)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxo-5-{[(3R or 3S)-2-oxopiperidinyl]amino}pentyl)benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 116에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 13 ㎎을 76% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, m), 7.45-7.32 (7H, m), 6.58 (1H, d), 6.41 (1H, d), 6.03 (1H, s), 4.67 (1H, br), 4.46 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.16 (1H, m), 3.75 (1H, br), 3.28 (2H, br), 3.16 (3H, s), 2.60 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.98-1.50 (7H, m), 1.39 (1H, m), 1.18 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.93 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 587 [M+H]+
[제조예 117]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소-5-{[(3R or 3S)-2-옥소피페리딘일]아미노}펜틸)벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-((1S,2S,4R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-isobutyl-4-methyl-5-oxo-5-{[(3R or 3S)-2-oxopiperidinyl]amino}pentyl)benzamide
제조예 116의 정제과정에서 제조예 116과는 반대 이성질체인 표제 화합물 36 ㎎을 34% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.81 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.43-7.33 (6H, m), 7.30 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.27 (1H, d), 5.69 (1H, s), 4.37 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.17 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.28-3.18 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.26 (1H, m), 1.82-1.34 (8H, m), 1.17 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.13 (3H, s), 0.11 (3H, s)
[실시예 73]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소-5-{[(3R or 3S)-2-옥소피페리딘일]아미노}펜틸)벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-((1S,2S,4R)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxo-5-{[(3R or 3S)-2-oxopiperidinyl]amino}pentyl)benzamide
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 117에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 28 ㎎을 99% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, m), 7.43-7.33 (7H, m), 6.76 (1H, d), 6.62 (1H, d), 5.99 (1H, s), 4.59 (1H, br), 4.31 (2H, s), 4.18-4.03 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.39-3.24 (2H, m), 3.17 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.36 (1H, m), 1.96-1.57 (7H, m), 1.44 (1H, m), 1.21 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.95 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 587 [M+H]+
[제조예 118]
메틸 trans-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexanecarboxylate
trans-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}사이클로헥산카르복실산 1.23 g(4.78 mmol)과 탄산칼륨 1.98 g(14.34 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 녹인 후 아이오도메탄 0.89 ㎖(14.34 mmol)를 가하여 3 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트에 녹여서 물과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 1.2 g을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.56 (1H, br), 3.66 (3H, s), 2.98 (2H, t), 2.24 (1H, m), 2.00 (2H, d), 1.82 (2H, d), 1.44 (9H, s), 1.50-1.34 (3H, m), 1.03-0.88 (2H, m)
[제조예 119]
메틸 4-{[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]메틸}사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 4-{[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]methyl}cyclohexanecarboxylate
상기 제조예 113에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 118에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 114와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 89 ㎎을 78% 수율로 얻을 수 있었다.
[실시예 74]
메틸 4-({[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디베틸옥타노일]아미노}메틸)사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 4-({[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}methyl)cyclohexanecarboxylate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 119에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 52 ㎎을 68% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.43-7.33 (7H, m), 6.36 (1H, d), 5.86 (1H, t), 4.31 (2H, s), 4.18 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.16-2.98 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.00-1.88 (2H, m), 1.81-1.61 (6H, m), 1.52-1.26 (6H, m), 1.23 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 587 [M+H]+
[실시예 75]
4-({[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}메틸)사이클로헥산카르복실산의 제조: 4-({[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}methyl)cyclohexanecarboxylic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 74에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 36 ㎎을 80% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.75 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.50-7.30 (7H, m), 4.47 (2H, s), 4.18 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.12-2.90(2H, m), 2.65 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.00-1.58 (8H, m), 1.50-1.21 (6H, m), 1.13 (3H, d), 0.97 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 630 [M+H]+
[제조예 120]
메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylate
trans-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}사이클로헥산카르복실산 대신에 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 118과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.89 g을 98% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.56 (1H, br), 3.68 (3H, s), 3.63 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.12-1.48 (5H, m), 1.44 (9H, s)
[제조예 121]
메틸 4-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤젠술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 4-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]cyclohexanecarboxylate
상기 제조예 113에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 120에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 114와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 84 ㎎을 75% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.64 (1H, s), 7.58 (1H, m), 7.46-7.32 (7H, m), 6.24 (1H, d), 6.20 (1H, d), 4.38 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.80-3.68 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.21 (3H, s), 2.51-2.36 (2H, m), 1.98-1.83 (2H, m), 1.73-1.30 (11H, m), 1.14 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.97 (3H, d)
[실시예 76]
메틸 4-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 4-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}cyclohexanecarboxylate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 121에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 65 ㎎을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.45-7.34 (7H, m), 6.38 (1H, d), 5.77 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.31 (2H, s), 4.13 (1H, m), 3.91-3.26 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.18 (3H, s), 1.96-1.81 (2H, m), 1.77-1.48 (10H, m), 1.27 (1H, m), 1.22 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 630 [M+H]+
[실시예 77]
4-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실산의 제조: 4-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}cyclohexanecarboxylic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 76에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 61 ㎎을 87% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.48-7.30 (7H, m), 4.47 (2H, s), 4.16 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.63 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.03-1.78 (3H, m), 1.72-1.33 (10H, m), 1.12 (3H, d), 0.96 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 616 [M+H]+
[제조예 122]
메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylate
trans-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}사이클로헥산카르복실산 대신에 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 118과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.44 g을 90% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.40 (1H, br), 3.66 (3H, s), 3.46 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.24 (1H, d), 2.02-1.80 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.41-1.17 (3H, m), 1.04 (1H, m)
[제조예 123]
메틸 3-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 3-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]cyclohexanecarboxylate
상기 제조예 113에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 122에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 114와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 91 ㎎을 81% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.71-7.52 (2H, m), 7.46-7.32 (7H, m), 6.34-6.18 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.75 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.64, 3.56 (3H, two set of s), 3.18, 3.17 (3H, two set of s), 2.47-2.17 (2H, m), 1.98-1.76 (2H, m), 1.73-1.46 (7H, m), 1.42-1.00 (4H, m), 1.14 (3H, d), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.12 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[실시예 78]
메틸 3-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트의 제조: methyl 3-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}cyclohexanecarboxylate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 123에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 74 ㎎을 96% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.65 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.46-7.33 (7H, m), 5.84, 5.79 (1H, two set of d), 4.31 (2H, s), 4.24, 4.10 (1H, two set of d), 4.14 (1H, m), 3.86-3.68 (2H, m), 3.66, 3.63 (3H, two set of s), 3.17 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.19, 2.06 (1H, two set of d), 1.97-1.60 (7H, m), 1.47 (1H, m), 1.40-1.02 (7H, m), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 630 [M+H]+
[실시예 79]
3-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실산의 제조: 3-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}cyclohexanecarboxylic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 78에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 60 ㎎을 86% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.75 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.48-7.27 (7H, m), 4.47 (2H, s), 4.17 (1H, m), 3.70-3.52 (2H, m), 3.26 (3H, s), 2.60 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.08 (1H, d), 1.97-1.74 (4H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.49-1.17 (6H, m), 1.13 (3H, d), 0.97 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 616 [M+H]+
[제조예 124]
메틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트의 제조: methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentanoate
trans-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}사이클로헥산카르복실산 대신에 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 118과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.5 g을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.54 (1H, br), 3.67 (3H, s), 3.13 (2H, dd), 2.34 (2H, t), 1.71-1.60 (2H, m), 1.56-1.47 (2H, m), 1.44 (9H, s)
[제조예 125]
메틸 5-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]펜타노에이트의 제조: methyl 5-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert -butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]pentanoate
상기 제조예 113에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 124에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 114와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 75 ㎎을 84% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.67 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.45-7.33 (7H, m), 6.35 (1H, t), 6.24 (1H, d), 4.40 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.76 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.24-3.03 (2H, m), 2.44 (1H, m), 2.20 (2H, t), 1.74-1.33 (9H, m), 1.16 (3H, d), 0.99 (3H, d), 0.97 (3H, d)
[실시예 80]
메틸 5-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}펜타노에이트의 제조: methyl 5-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}pentanoate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 125에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 57 ㎎을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.67 (1H, s), 7.61 (1H, m), 7.44-7.34 (7H, m), 6.46 (1H, d), 5.91 (1H, t), 4.30 (2H, s), 4.26 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.16 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.31 (2H, t), 1.79-1.36 (9H, m), 1.22 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 604 [M+H]+
[실시예 81]
5-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}펜탄산의 제조: 5-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}pentanoic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 80에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 49 ㎎을 96% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.75 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.50-7.28 (7H, m), 4.46 (2H, s), 4.17 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.22-3.07 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.26 (2H, t), 1.84 (1H, m), 1.73-1.35 (8H, m), 1.13 (2H, d), 0.96 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 590 [M+H]+
[제조예 126]
에틸 3-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}-4,5-디히드로-5-이소옥사졸카르복실레이트의 제조: ethyl 3-{(1S)-1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-methylpropyl}-4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxylate
공지의 방법(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 359-365)에 따라 t-부톡시카르보닐-(S)-발린으로부터 표제 화합물을 합성할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 5.01 (1H, t), 4.39 (1H, br), 4.25 (2H, q), 3.26 (1H, t), 2.08 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.32 (3H, t), 1.01 (3H, t), 0.95 (3H, dd)
[제조예 127]
에틸 3-{(1S)-1-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,7-디메틸옥타노일)아미노]-2-메틸프로필}-4,5-디히드로-5-이소옥사졸카르복실레이트의 제조: ethyl 3-{(1S)-1-[((2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2,7-dimethyloctanoyl)amino]-2-methylpropyl}-4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxylate
상기 제조예 113에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 126에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 114와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 133 ㎎을 83% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.74 (1H, d), 7.52 (1H, m), 7.43-7.32 (7H, m), 6.65 (1H, t), 6.22 (1H, d), 4.95 (1H, m), 4.58 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.21 (2H, q), 3.76 (1H, dd), 3.26 (2H, d), 3.18 (3H, s), 2.60 (1H, m), 1.98-1.48 (5H, m), 1.40 (1H, m), 1.28 (3H, t), 1.15 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.92 (9H, s), 0.75 (3H, t), 0.65 (3H, t), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s)
[실시예 82]
에틸 3-((1S)-1-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-2-메틸프로필)-4,5-디히드로-5-이소옥사졸카르복실레이트: ethyl 3-((1S)-1-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-4-hydroxy-2,7-dimethyloctanoyl]amino}-2-methylpropyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxylate
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 127에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 13과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 5 ㎎을 4% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.48-7.30 (7H, m), 6.38 (1H, d), 6.33 (1H, d), 5.00 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.30-4.10 (3H, m), 3.99-3.68 (2H, m), 3.25 (2H, t), 3.18 (3H, s), 2.70 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.84-1.62 (4H, m), 1.46 (1H, m), 1.30 (3H, t), 1.22 (3H, d), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d), 0.91 (3H, t), 0.83 (3H, d)
ESI MS (m/e) = 687 [M+H]+
[실시예 83]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-시아노-2-메틸프로필]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-cyano-2-methylpropyl]amino}-2-hydroxy-1-isobutyl-4-methyl-5-oxopentyl)benzamide
상기 실시예 82 과정에서 부산물로 표제 화합물 4 ㎎을 4% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)7.64 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.46-7.30 (7H, m), 6.75 (1H, d), 6.30 (1H, d), 4.68 (1H, dd), 4.32 (2H, s), 4.20 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.17 (3H, s), 2.98 (1H, d), 2.70 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.80-1.54 (4H, m), 1.45 (1H, m), 1.21 (3H, d), 1.03-0.93 (9H, m), 0.92 (3H, d)
ESI MS (m/e)= 571 [M+H]+
[제조예 128]
에틸 (3S,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시-6-메틸헵타노에이트의 제조:
ethyl (3S,4S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-hydroxy-6-methylheptanoate
공지의 방법(Tetrahedron 57, 2001, 8521-8530)에 따라, t-부톡시카르보닐-(S)-루이신알로부터 표제 화합물을 합성할 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 4.69 (1H, d), 4.17 (2H, q), 4.01 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.25 (1H, d), 2.55-2.45 (2H, m), 1.67-1.48 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.27 (3H, t), 0.93 (6H, d)
[제조예 129]
에틸 (3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노에이트의 제조: ethyl (3S,4S)-4-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-hydroxy-6-methylheptanoate
상기 제조예 77에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 128을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 3.09 g을 73% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.64-7.59 (2H, m), 7.43-7.36 (7H, m), 6.38 (1H, d), 4.31 (2H, s), 4.24 (1H, m), 4.20-4.09 (3H, m), 3.17 (3H, s), 2.56-2.52 (2H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.25 (3H, t), 0.98 (3H, d), 0.96 (3H, d)
[제조예 130]
(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵탄산의 제조:
(3S,4S)-4-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 129에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.27 g을 95% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); 7.94 (1H, d), 7.75-7.74 (2H, m), 7.43-7.35 (7H, m), 4.99 (1H, brs), 4.57 (2H, s), 4.11 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.28 (3H, s), 2.41 (1H, dd), 2.18 (1H, dd), 1.60-1.55 (2H, m), 1.35 (1H, m), 0.90 (3H, d), 0.86 (3H, d)
[실시예 84]
메틸 (2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부타노에이트의 제조: methyl (2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-hydroxy-6-methylheptanoyl]amino}-3-methylbutanoate
상기 제조예 58에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 130에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 106과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 207 ㎎을 73% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.66 (1H, t), 7.62 (1H, m), 7.42-7.36 (7H, m), 6.42 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.50 (1H, m), 4.33 (1H, d), 4.31 (2H, s), 4.22 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.75(3H, s), 3.17 (3H, s), 2.46 (2H, d), 2.14 (1H, m), 1.76-1.67 (2H, m), 1.49 (1H, m), 0.99-0.86 (12H, m)
ESI MS (m/e) = 576 [M+H]+
[실시예 85]
(2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부탄산의 제조: (2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-hydroxy-6-methylheptanoyl]amino}-3-methylbutanoic acid
상기 실시예 59에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 84에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 0.15 g을 77 % 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)12.5 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.77-7.74 (2H, m), 7.43-7.33 (7H, m), 4.91 (1H, brs), 4.55 (2H, s), 4.15-4.11 (2H, m), 3.90 (1H, m). 3.23 (3H, s), 2.31-2.25 (2H, m), 2.00 (1H, m), 1.61-1.58 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.89-0.81 (12H, m)
ESI MS (m/e) = 561 [M+H]+
[실시예 86]
N-[(1S,2S)-4-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-옥소부틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2S)-4-({(1S)-1-[(benzylamino)carbonyl]-2-methylpropyl}amino)-2-hydroxy-1-isobutyl-4-oxobutyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
t-부톡시카르보닐-(S)-알라닌 대신에 상기 실시예 85에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 87 ㎎을 65% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.65 (1H, t), 7.62 (1H, m), 7.42-7.36 (7H, m), 7.34-7.25 (5H, m), 6.52-6.47 (3H, m), 4.45-4.38 (3H,m), 4.31 (2H, s), 4.23-4.10 (3H, m), 3.16 (3H, s), 2.47-2.45 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.76-1.64 (2H, m), 1.49 (1H, m), 0.97-0.88 (12H, m)
ESI MS (m/e) = 651 [M+H]+
[제조예 131]
벤질 4-{[((2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조에이트의 제조: benzyl 4-{[((2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl} amino)-3-hydroxy-6-methylheptanoyl]amino}-3-methylbutanoyl)amino]methyl}benzoate
상기 제조예 92에서 얻은 화합물 99 ㎎(0.225 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 3 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 130에서 얻은 화합물 69 ㎎(0.15 mmol)와 HATU(86 ㎎, 0.225 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 하룻밤동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 85 ㎎을 72% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.01 (2H, d), 7.64-7.56 (2H, m), 7.47-7.56 (14H, m), 6.75 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.40 (1H, d), 5.35 (2H, s), 4.48 (2H, d), 4.30 (2H, s), 4.22 (1H, dd), 4.12 (1H, m), 4.08 (1H, d), 3.15 (3H, s), 2.54-2.38 (2H, s), 2.14 (1H, m), 1.80-1.58 (2H, m), 1.47 (1H, m), 0.98-0.80 (12H, m)
[실시예 87]
4-{[((2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산의 제조: 4-{[((2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-3-hydroxy-6-methylheptanoyl]amino}-3-methylbutanoyl)amino]methyl}benzoic acid
상기 제조예 131에서 얻은 화합물 85 ㎎(0.108 mmol)을 테트라히드로퓨란 3 ㎖와 메탄올 0.5 ㎖에 녹인 후 1.0 N 수산화리튬 수용액 2 ㎖를 가하여 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물로 희석하여 1.0 N 염산 수용액으로 산성화하여 생성된 고체를 여과하한 후 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 72 ㎎을 96% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.96 (2H, d), 7.76 (1H, s),7.70 (1H, m), 7.47-7.29 (9H, m), 4.58-4.38 (2H, m), 4.44 (2H, s), 4.30-4.09 (3H, m), 3.23 (3H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.78-1.54 (2H, m), 1.42 (1H, m), 1.01-0.81 (12H, m)
ESI MS (m/e) = 695 [M+H]+
[제조예 132]
tert-부틸 (1S)-1-[(2S)옥시라닐]-2-페닐에틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-[(2S)oxiranyl]-2-phenylethylcarbamate
공지의 방법(Tetrahedron Letters 36(31), 1999, 5453-5456)에 따라, t-부톡시카르보닐-(S)-페닐알라닌으로부터 표제 화합물을 합성할 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.36-7.18 (5H, m), 4.43 (1H, br), 3.69 (1H, br), 3.02-2.82 (3H, m), 2.80 (1H, t), 2.76 (1H, m), 1.38 (9H, s)
[제조예 133]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸(3-메톡시벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl(3-methoxybenzyl)carbamate
제조예 132에서 얻은 화합물 0.74 g(2.81 mmol)과 3-메톡시벤질아민 1.93 g(14.05 mmol)을 이소프로판올 60 ㎖ 에 녹여서 하룻밤 동안 환류시켰다. 온도를 상온으로 식혀서 용매를 감압증류하여 제거한 후 디클로로메탄 15 ㎖ 와 1.0 N NaOH 수용액 14 ㎖에 녹였다. 벤질클로로포메이트 4.79 g(28.1 mmol)을 가하여 1 시간 동안 교반한 후 디클로로메탄에 희석하여 물과 소금물로 닦아주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 1:3 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.34 g을 89% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.42-7.02 (12H, m), 6.88-6.58 (3H, m), 5.20 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.30 (1H, s), 3.82 (2H, br), 3.70 (3H, s), 3.52-3.13 (2H, m), 3.00-2.60 (2H, m), 1.33 (9H, s)
[제조예 134]
벤질 (2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸(3-메톡시벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl(3-methoxybenzyl)carbamate
제조예 133에서 얻은 화합물 500 ㎎(0.935 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖와 트리플루오로아세트산 5 ㎖에 녹여서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 29에서 얻은 화합물 289 ㎎(1.122 mmol)와 PyBob 730 ㎎(1.403 mmol)을 가하였다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 0.98 ㎖(5.61 mmol)를 가하고 상온으로 온도를 올려 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 1:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 508 ㎎을 81% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO,d6); 8.33 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.63-7.38 ( 3H, m), 7.36-7.12 (10H, m), 7.10 (1H, t), 6.84-6.65 (3H, m), 5.31 (1H, dd), 5.20-4.97 (2H, m), 4.69 (1H, dd), 4.46 (1H, d), 4.06 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.24 (3H, d), 3.20-2.97 (5H, m), 2.76 (1H, m), 1.72-7.55 (2H, m), 1.00-0.93 (3H, m)
[실시예 88]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 505 ㎎(0.749 mmol)을 메탄올 10 ㎖에 녹인 후, 활성 탄소에 흡착된 팔라듐(10%)을 가하고 수소공기 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용한 감압여과로 고체를 제거하고 감압증류로 용매를 제거 한 후 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 355 ㎎을 88% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.33-7.18 (6H, m), 7.13 (1H, d), 6.93-6.87 (2H, m), 6.81 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 3.88-3.73 (5H, m), 3.71 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.10-2.78 (6H, m), 1.90-1.77 (2H, m), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e)= 540 [M+H]+
[실시예 89]
N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-methoxybenzyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 164 ㎎(0.304 mmol)을 테트라히드로퓨란 5 ㎖ 에 녹인 후 35% 포르말린 104 ㎎(1.216 mmol)을 가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트와 헥산의 2:1 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 150 ㎎을 89% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.75 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.34-7.18 (6H, m), 6.92 (1H, d), 6.91 (1H, s),6.83 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.56 (1H, d), 4.43 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.88-3.58 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 2.98-2.82 (4H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 552 [M+H]+
[제조예 135]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸(3-메틸벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl(3-methylbenzyl)carbamate
3-메톡시벤질아민 대신에 3-메틸벤질아민을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 86 ㎎을 83% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.43-6.87 (15H, m), 5.21 (2H, s), 4.65-4.43 (3H, m), 4.30 (1H, m), 3.88-3.62 (2H, m), 3.55-3.37 (2H, m), 3.02-2.70 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.33 (9H, s)
[제조예 136]
벤질 (2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸(3-메틸벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl(3-methylbenzyl)carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 135에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 98 ㎎을 90% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.64 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.48-6.88 (16H, m), 6.60 (1H, d), 5.20 (2H, dd), 4.53 (2H, dd), 4.38 (1H, br), 4.25 (1H, br), 3.94 (1H, br), 3.35 (2H, d), 3.33 (3H, s), 3.03-2.86 (4H, m), 2.25 (3H, s), 1.90-1.77 (2H, m), 1.01 (3H, t)
[실시예 90]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메틸벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 136에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 63 ㎎을 82% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, t), 7.53 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.37-7.18 (7H, m), 7.16-7.06 (4H, m), 4.42 (1H, m), 3.80 (2H, dd), 3.72 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.10-2.78 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.90-1.77 (2H, m), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 524 [M+H]+
[실시예 91]
N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메틸벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-methylbenzyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 90에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 79% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.75 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.48-7.18 (7H, m), 7.17-7.06 (4H, m), 6.78 (1H, d), 4.54 (1H, d), 4.42 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.70 (2H, dd), 3.35 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 2.98-2.81 (4H, m), 2.33 (3H, s), 1.90-1.77 (2H, m), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 536 [M+H]+
[제조예 137]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸(2-피리디닐메틸)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl(2-pyridinylmethyl)carbamate
3-메톡시벤질아민 대신에 2-(아미노메틸)-피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 40 ㎎을 40% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.51 (1H, m), 7.72, 7.57 (1H, two set of t), 7.40-6.93 (13H, m), 5.06 (1H, m), 4.96 (1H, s), 4.77-4.32 (3H, m), 3.96-3.78 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.90 (1H, m), 1.32 (9H, s)
[제조예 138]
벤질 (2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸(2-피리디닐메틸)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl(2-pyridinylmethyl)carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 137에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 26 ㎎을 51% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.50 (1H, dd), 7.77-6.92 (17H, m), 6.60, 6.26 (1H, two set of d), 5.01 (1H, d), 4.94 (1H, s), 4.71-4.32 (3H, m), 4.04 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.32 (3H, d), 3.23-3.07 (2H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 1.89-1.77 (2H, m), 1.01 (3H, t)
[실시예 92]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-피리디닐메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 138에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 11 ㎎을 55% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.54 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.66 (1H, dd), 7.53 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.36-7.13 (9H, m), 4.47 (1H, m), 4.02 (2H, s), 3.80 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.15-2.88 (6H, m), 1.89-1.76 (2H, m), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 511 [M+H]+
[제조예 139]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸(3-에틸벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl(3-ethylbenzyl)carbamate
3-메톡시벤질아민 대신에 3-에틸벤질아민을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 154 ㎎을 74% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.38-7.18 (11H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 6.96 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.52-4.31 (3H, m), 3.85-3.70 (2H, m), 3.45-3.34 (2H, m), 2.94-2.79 (2H, m), 2.57 (2H, q), 1.33 (9H, s), 1.18 (3H, t)
[제조예 140]
벤질 3-에틸벤질[(2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[매칠(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸]카르바메이트의 제조: benzyl 3-ethylbenzyl[(2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl]carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 139에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 71 ㎎을 35% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.96-6.87 (18H, m), 6.62 (1H, d), 5.10 (2H, dd), 4.45 (2H, dd), 4.31 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.40-3.33 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.90-2.78 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.79-1.68 (2H, m), 1.06 (3H, t), 0.91 (3H, t)
[실시예 93]
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 140에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 56 ㎎을 94% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.70 (1H, t), 7.53-6.97 (13H, m), 4.41 (1H, m), 3.83-3.68 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.05-3.00 (2H, m), 2.97-2.81 (5H, m), 2.62 (2H, q), 1.81 (2H, m), 1.21 (3H, t), 1.01 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 538 [M+H]+
[실시예 94]
N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-에틸벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-ethylbenzyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 93에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 30 ㎎을 60% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.76 (1H, t), 7.58-7.55 (1H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.43-7.08 (10H, m), 6.83 (1H, d), 4.55 (1H, d), 4.44 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.15 (1H, m), 3.73 (2H, dd), 3.35 (3H, s), 3.19 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.97-2.86 (4H, m), 2.63 (2H, q), 1.87-1.81 (2H, m), 1.22 (3H, t), 1.03 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 550 [M+H]+
[제조예 141]
벤질 벤질{(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸}카르바메이트의 제조: benzyl benzyl{(2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl}carbamate
3-메톡시벤질아민 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 74 ㎎을 73% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.43-7.00 (15H, m), 5.21 (2H, s), 4.72-4.40 (3H, m), 4.30 (1H, m), 3.87-3.62 (2H, m), 3.53-3.28 (2H, m), 3.01-2.70 (2H, m), 1.33 (9H, s)
[제조예 142]
벤질 벤질[(2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸]카르바메이트의 제조: benzyl benzyl[(2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl]carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 141에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 86 ㎎을 91% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.64 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.51-7.04 (17H, m), 6.53 (1H, s), 5.20 (2H, dd), 4.57 (2H, dd), 4.38 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.46 (2H, d), 3.33 (3H, s), 3.07-2.83 (4H, m), 1.92-1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t)
[실시예 95]
N-[(1S,2R)-1-벤질-3-(벤질아미노)-2-히드록시프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 142에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 41 ㎎을 60% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, t), 7.53 (1H, m), 7.42 (dt), 7.37-7.18 (11H, m), 7.01 (1H, d), 4.42 (1H, m), 3.87 (2H, dd), 3.74 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.13-2.80 (6H, m), 1.91-1.78 (2H, m), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 510 [M+H]+
[실시예 96]
N-{(1S)-1-[(5R)-3-벤질-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-1-[(5R)-3-benzyl-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 95에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 26 ㎎을 70% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.75 (1H, t), 7.56 (1H, m), 7.46 (1H, dt), 7.39 (1H, t), 7.37-7.18 (10H, m), 6.78(1H, d), 4.55 (1H, d), 4.43 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.15 (1H, m), 3.73 (2H, dd), 3.35 (3H, s), 3.19 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.00-2.82 (4H, m), 1.91-1.78 (2H, m), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 522 [M+H]+
[제조예 143]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸[(1R)-1-페닐프로필]카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl[(1R)-1-phenylpropyl]carbamate
3-메톡시벤질아민 대신에 (R)-1-페닐프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 87 ㎎을 81% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.46-6.98 (15H, m), 5.25 (2H, s), 5.16 (1H, m), 4.95 (1H, br), 4.71 (1H, d), 3.70-3.28 (2H, m), 3.04 (1H, d), 2.83-2.53 (2H, m), 2.00-1.80 (3H, m), 1.62 (1H, t), 1.40 (9H, s), 0.90 (3H, t)
[제조예 144]
벤질 (2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸[(1R)-1-페닐프로필]카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl[(1R)-1-phenylpropyl]carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 143에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 65 ㎎을 61% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.61 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.45-6.90 (17H, m), 5.66 (1H, d), 5.25 (2H, s), 5.13 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.08-2.80 (6H, m), 1.95-1.75 (4H, m), 1.03 (3H, t), 0.88 (3H, t)
[실시예 97]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1R)-1-페닐프로필]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1R)-1-phenylpropyl]amino}propyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 144에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 48 ㎎을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.70 (1H, t), 7.55 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.35-7.13 (10H, m), 7.09 (1H, d), 4.39 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.47 (1H, t), 3.35(3H, s), 3.01-2.89 (3H, m), 2.82 (1H, dd), 2.72-2.55 (2H, m), 1.92-1.77 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.03 (3H, t), 0.85 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 538 [M+H]+
[실시예 98]
3-[메틸(프로필술포닐)아미노]-N-((1S)-2-페닐-1-{(5R)-3-[(1R)-1-페닐프로필]-1,3-옥사졸리딘-5-일}에틸)벤즈아미드의 제조: 3-[methyl(propylsulfonyl)amino]-N-((1S)-2-phenyl-1-{(5R)-3-[(1R)-1-phenylpropyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}ethyl)benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 97에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 34 ㎎을 76% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, t), 7.62-7.14 (13H, m), 7.06 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.38 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.09 (1H, d), 3.36 (3H, s), 3.22-3.11 (2H, m), 3.01-2.68 (5H, m), 1.92-1.68 (4H, m), 1.03 (3H, t), 0.69 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 550 [M+H]+
[제조예 145]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸[(1S)-1-페닐프로필]카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl[(1S)-1-phenylpropyl]carbamate
3-메톡시벤질아민 대신에 (S)-1-페닐프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 73 ㎎을 68% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.49-7.01 (15H, m), 5.23 (2H, s), 5.14 (1H, m), 4.71 (1H, s), 4.64 (1H, m), 3.78-3.47 (2H, m), 3.33-2.70 (3H, m), 2.04-1.73 (3H, m), 1.63 (1H, m), 1.32 (9H, s), 0.94 (3H, t)
[제조예 146]
벤질 (2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸[(1S)-1-페닐프로필]카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl[(1S)-1-phenylpropyl]carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 145에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 58 ㎎을 63% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.64 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.50-7.10 (17H, m), 6.64 (1H, m), 5.24 (1H, s), 5.19 (1H, m), 4.27 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.28-3.10 (2H, m), 2.98-2.81 (4H, m), 1.96 (1H, m), 1.91-1.76 (3H, m), 1.02 (3H, t), 0.93 (3H, t)
[실시예 99]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1S)-1-페닐프로필]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-phenylpropyl]amino}propyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 146에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 44 ㎎을 96% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.66 (1H, t), 7.54 (1H, m), 7.44 (1H, dt), 7.39 (1H, t), 7.35-7.17 (10H, m), 6.70(1H, d), 4.39 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.49 (1H, t), 3.34 (3H, s), 3.10-2.90 (4H, m), 2.72-2.59 (2H, m), 1.92-1.78 (3H, m), 1.74 (1H, m), 1.03 (3H, t), 0.84 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 538 [M+H]+
[실시예 100]
3-[메틸(프로필술포닐)아미노]-N-((1S)-2-페닐-1-{(5R)-3-[(1S)-1-페닐프로필]-1,3-옥사졸리딘-5-일}에틸)벤즈아미드의 제조: 3-[methyl(propylsulfonyl)amino]-N-((1S)-2-phenyl-1-{(5R)-3-[(1S)-1-phenylpropyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}ethyl)benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 99에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 15 ㎎을 37% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, t), 7.61 (1H, m), 7.55 (1H, dt), 7.44 (1H, t), 7.36-7.17 (10H, m), 7.10 (1H, d), 4.40 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.20 (1H, m), 3.93 (1H, d), 3.36 (3H, s), 3.27 (1H, dd), 3.19 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 2.99-2.91 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.00-1.70 (4H, m), 1.02 (3H, t), 0.71 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 550 [M+H]+
[제조예 147]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
3-메톡시벤질아민 대신에 (R)-1-(3-메톡시페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 81 ㎎을 74% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.41-7.08 (11H, m), 6.90-6.73 (3H, m), 5.32 (1H, m), 5.15 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.78-3.56 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.12-2.83 (2H, br), 2.53 (1H, t), 1.60 (3H, d), 1.27 (9H, s)
[제조예 148]
벤질 (2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 147에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 83 ㎎을 83% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.45-7.10 (12H, m), 6.97 (1H, br), 6.78-6.59 (3H, m), 6.02 (1H, br), 5.35 (1H, m), 5.23 (1H, d), 4.73 (1H, br), 4.13 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.42-3.24 (2H, m), 3.15 (1H, d), 3.02-2.83 (4H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.45 (3H, d), 1.03 (3H, t)
[실시예 101]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino}propyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 148에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 60 ㎎을 90% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.70 (1H, t), 7.55 (1H, m), 7.49 (1H, dt), 7.39 (1H, t), 7.31-7.13 (7H, m), 6.90 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.79 (1H, m), 4.42 (1H, m), 3.77(3H, s), 3.73 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.35 (3H, s), 3.02-2.89 (3H, m), 2.85 (1H, dd), 2.72 (1H, dd), 2.64 (1H, dd), 1.92-1.78 (2H, m), 1.44 (3H, d), 1.03 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 554 [M+H]+
[실시예 102]
N-((1S)-1-{(5R)-3-[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-페닐에틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S)-1-{(5R)-3-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-2-phenylethyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 101에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 28 ㎎을 74% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, t), 7.62-7.56 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.30-7.16 (6H, m), 7.12 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.82 (1H, dd), 4.68 (1H, d), 4.38 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.75 (3H, s), 3.42-3.31 (4H, m), 3.20 (1H, dd), 3.01-2.92 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 2.74 (1H, dd), 2.65 (1H, dd), 1.92-1.78 (2H, m), 1.40 (3H, d), 1.03 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 566 [M+H]+
[제조예 149]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸[(1S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl[(1S)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
3-메톡시벤질아민 대신에 (S)-1-(3-메톡시페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 75 ㎎을 68% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.44-7.10 (11H, m), 6.90-6.64 (3H, m), 5.35 (1H, br), 5.20 (2H, dd), 4.74 (1H, br), 4.58 (1H, br), 3.82-3.60 (4H, m), 3.37 (1H, br), 3.11 (1H, br), 3.02-2.71 (2H, m), 1.50 (3H, d), 1.31 (9H, s)
[제조예 150]
벤질 (2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸[(1S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl[(1S)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 149에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 80 ㎎을 85% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)7.62-7.53 (2H, m), 7.50-7.38 (2H, m), 7.33-7.08 (12H, m), 6.87-6.72 (3H, m), 5.24-5.07 (3H, m), 4.20 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.50 (1H, m), 3.40-3.17 (5H, m), 3.04 (2H, dd), 2.76 (1H, dd), 1.85-1.70 (2H, m), 1.64 (3H, d), 1.00 (3H, t)
[실시예 103]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino}propyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 150에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 60 ㎎을 94% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, t), 7.54 (1H, m), 7.45 (1H, dt), 7.38 (1H,t), 7.33-7.18 (6H, m), 6.92-6.83 (3H, m), 3.78 (1H, m), 4.39 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.34 (3H, s), 3.11-2.90 (4H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.43 (3H, d), 1.03 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 554 [M+H]+
[실시예 104]
N-((1S)-1-{(5R)-3-[(1S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-페닐에틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S)-1-{(5R)-3-[(1S)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-2-phenylethyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 103에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 33 ㎎을 87% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, t), 7.60 (1H, m), 7.55 (1H, dt), 7.45 (1H, t), 7.34-7.17 (6H, m), 7.09 (1H, d), 6.91-6.84 (2H, m), 6.78 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.21 (1H, m), 3.99 (1H, d), 3.76 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.26 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.00-2.92 (2h, m), 2.88 (1H, dd), 2.75 (1H, dd), 1.91-1.78 (2H, m), 1.44 (3H, d), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 566 [M+H]+
[제조예 151]
벤질 (2R,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-히드록시-4-페닐부틸(3-메톡시벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-({3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl(3-methoxybenzyl)carbamate
상기 제조예 29에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 56에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 75 ㎎을 93% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.52-7.10 (20H, m), 6.77 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.68 (1H, s), 6.49 (1H, d), 5.19 (2H, dd), 4.55 (2H, dd), 4.38 (1H, m), 4.26 (2H, s), 3.95 (1H, dd), 3.68 (3H, s), 3.47 (2H, d), 3.13 (3H, s), 3.00 (2H, d)
[실시예 105]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 151에서 얻은 화합물 52 ㎎(0.072 mmol)을 디클로로메탄 5 ㎖ 에 녹인 후 아이오도트리메틸틸실란 72 ㎎(0.36 mmol)을 넣어 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄에 희석하여 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 메탄올과 디클로로메탄의 5:95 혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13 ㎎을 31% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.60 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.38-7.16 (13H, m), 7.09 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 4.38 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.14 (1H, d), 4.12 (1H, m), 3.99 (1H, d), 3.78 (3H, s), 3.24 (1H, dd), 3.13 (3H, s), 3.10 (1H, s), 3.08 (1H, d), 2.94 (1H, dd)
ESI MS (m/e) = 588 [M+H]+
[실시예 106]
3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드의 제조: 3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-methoxybenzyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 105에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 6 ㎎을 60% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.59 (1H, t), 7.47-7.18 (14H, m), 6.93 (1H, d), 6.91 (1H, s), 6.82 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 4.56 (1H, d), 4.43 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.23 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.72 (2H, dd), 3.19 (1H, dd), 3.15 (3H, s), 3.05 (1H, dd), 2.98-2.83 (2H, m)
ESI MS (m/e) = 600 [M+H]+
[제조예 152]
tert-부틸 (1S,2R)-1-벤질-3-[[(9H-퓨렌-9-일메톡시)카르보닐](3-메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2R)-1-benzyl-3-[[(9H -fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl](3-methoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamate
상기 제조예 132에서 얻은 화합물(500 ㎎, 1.90 mmol)을 이소프로판올 (9 ㎖)에 녹인 후 3-메톡시벤질아민(0.27 ㎖, 2.09 mmol)을 상온에서 넣어 주었다. 반응용액을 16 시간 동안 환류시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔여물을 테트라하이드로퓨란(9 ㎖)에 녹인 후 0 C로 냉각하였다. 이 반응용액에 트리에틸아민(0.29 ㎖, 2.09 mmol)과 9-플루오레닐메틸 클로로포름산(541 ㎎, 2.09 mmol)을 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 희석하고, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.90 g을 60%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.78∼7.49(3H, m), 7.47∼6.99(12H, m), 6.82∼6.54(3H, m), 4.75(1H, bs), 4.58∼4.31(4H, m), 4.29∼4.10(2H, m), 3.90∼3.70(1H, m), 3.75(3H, s), 3.50∼3.30(2H, m), 3.03∼2.78(2H, m), 1.32(9H, s)
[실시예 107]
3-[(부틸술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥소졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드의 제조: 3-[(butylsulfonyl)(methyl)amino]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-methoxybenzyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}benzamide
상기 제조예 95에서 얻은 화합물(90 ㎎, 0.144 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액(3 ㎖)에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 51에서 얻은 화합물 37 ㎎(0.12 mmol)과 HATU 55 ㎎(0.144 mmol)를 가하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)을 가하고 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 후, 잔여물을 메틸렌클로라이드 1 ㎖에 녹이고 피페리딘 0.1 ㎖을 가한 후 1 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 36 ㎎을 50%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.75 (1H, s), 7.56∼7.72 (1H, m), 7.45∼7.40 (2H, m), 7.30∼7.21 (5H, m), 6.92∼6.90 (2H, m), 6.85∼6.75 (2H, m), 4.56∼4.54 (1H, d, J = 3.87), 4.45∼4.35 (1H, m), 4.20∼4.18 (1H, d, J = 3.90), 3.78 (3H, s), 3.75∼3.65 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.25∼3.10 (1H, m), 3.08∼3.00 (1H, m), 2.98∼2.84 (5H, m), 1.80∼1.75 (2H, m), 1.41∼1.36 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.29)
FAB MS (m/e) = 566 [M+H]+
[실시예 108]
3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드의 제조: 3-[(ethylsulfonyl)(methyl)amino]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-methoxybenzyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 46에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 107과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 16 ㎎을 49% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.76∼7.54 (2H, m), 7.45∼7.40 (2H, m), 7.30∼7.21 (5H, m), 6.92∼6.90 (2H, m), 6.85∼6.75 (2H, m), 4.56∼4.54 (1H, d, J = 3.87), 4.45∼4.35 (1H, m), 4.20∼4.18 (1H, d, J = 3.90), 3.78 (3H, s), 3.75∼3.65 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.25∼3.10 (1H, m), 3.08∼3.00 (1H, m), 3.00∼2.86 (4H, m), 2.79 (1H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.39)
FAB MS (m/e) = 538 [M+H]+
[실시예 109]
N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-methoxybenzyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}-3-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 3-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 107과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 12 ㎎을 40% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.75 (1H, s), 7.56∼7.54 (1H, m), 7.49∼7.41 (3H, m), 7.37∼7.22 (5H, m), 6.92∼6.90 (2H, m), 6.83∼6.81 (1H, m), 4.56∼4.54 (1H, d, J = 3.87), 4.45∼4.35 (1H, m), 4.20∼4.18 (1H, d, J = 3.90), 3.78 (3H, s), 3.75∼3.65 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.25∼3.10 (1H, m), 3.08∼3.00 (1H, m), 2.98∼2.84 (2H, m), 2.82 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 524 [M+H]+
[제조예 153]
tert-부틸 (1S,2R)-3-아지도-1-벤질-2-히드록시프로필카르바메이트의 제조: tert -butyl (1S,2R)-3-azido-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
상기 제조예 132에서 얻은 화합물 500 ㎎(1.90 mmol)을 메탄올 8.6 ㎖과 증류수 1.1 ㎖에 녹이고, 암모늄클로라이드 221 ㎎(4.13 mmol)와 소듐아자이드 610 ㎎(9.39 mmol)을 상온에서 넣었다. 40℃에서 16 시간 교반 후 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 523 ㎎을 90% 수율로 얻었다
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.33∼7.11 (5H, m), 4.60 (1H. d, J = 8.07), 3.92∼3.69 (2H, m), 3.43∼3.30 (2H, m), 2.96∼2.72 (2H, m), 1.37(9H, s)
[제조예 154]
N-[(1S,2R)-3-아지도-1-벤질-2-히드록시프로필]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-3-azido-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 153에서 얻은 화합물 44 ㎎(0.144 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 3 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 56에서 얻은 화합물 37 ㎎(0.12 mmol)과 HATU 55 ㎎(0.144 mmol)을 가하였다. 여기에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 47 ㎎을 80% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.51∼7.16 (14H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.82), 4.42∼4.25 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.00∼3.86 (2H, m), 3.52∼3.35 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.05∼2.95 (1H, m)
[제조예 155]
N-[(1S,2R)-3-아미노-1-벤질-2-히드록시프로필]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 실시예 38에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 154에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 39와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 40 ㎎을 90% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.56 (1H, s), 7.54∼7.10 (14H, m), 5.31 (3H, bs), 4.45∼3.85 (4H, m), 3.20∼2.78 (4H, m), 2.98 (3H, s)
[실시예 110]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤조일)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]propyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 155에서 얻은 화합물 20 ㎎(0.0428 mmol)을 디클로로메탄 (1 ㎖)에 녹이고 0℃로 냉각하여, 트리에틸아민 11.9 ㎖(0.0856 mmol)과 3-메톡시벤조일 클로라이드 6.3 ㎖(0.0449 mmol)를 가했다. 4 시간 동안 교반한 후 디클로로메탄으로 희석하고 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15 ㎎을 58% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.89∼7.76 (1H, m), 7.52∼7.18 (17H, m), 7.10∼6.98 (1H, m), 6.34∼6.21 (1H, m), 4.78∼4.51 (1H, m), 4.48∼4.32 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.19∼4.12 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.82∼3.76 (1H, m), 3.29∼3.08 (6H, m)
FAB MS (m/e) = 602 [M+H]+
[실시예 111]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(페닐술포닐)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(phenylsulfonyl)amino]propyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
3-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 벤젠술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 14 ㎎을 48% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.92∼7.79 (2H, m), 7.58∼7.17 (17H, m), 6.30 (1H, d, J = 8.19), 6.08∼5.91 (1H, m), 4.39∼4.18 (1H, m), 4.27 (2H, s), 3.88∼3.73 (1H, m), 3.24∼2.86 (4H, m), 3.12 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 608 [M+H]+
[실시예 112]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluoromethyl)benzyl]amino}propyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
상기 제조예 155에서 얻은 화합물 20 ㎎(0.0428 mmol)과 2-트리플루오로벤즈알데히드 6 ㎎(0.0342 mmol)를 1,2-디클로로에탄 0.5 ㎖에 녹였다. 이 반응용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 11 ㎎(0.0514 mmol)를 넣은 후 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 묽힌 후, 포화탄산나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 16 ㎎을 60% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.71∼7.08 (17H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.68), 4.49∼4.30 (1H, m), 4.26 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.78∼3.62 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.12∼2.93 (2H, m), 2.90∼2.78 (2H, m), 2.33 (2H, bs)
FAB MS (m/e) = 626 [M+H]+
[실시예 113]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(투리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluoromethyl)benzyl]amino}propyl)-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
2-트리플루오로벤즈알데히드 대신에 3-트리플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 112와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 15 ㎎을 58% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69∼7.17 (17H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.58), 4.43∼4.28 (1H, m), 4.27 (2H, s), 3.93∼3.78 (2H, m), 3.73∼3.61 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.02∼2.90 (2H, m), 2.80∼2.71 (2H, m), 2.39 (2H, bs)
FAB MS (m/e) = 626 [M+H]+
[실시예 114]
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-브로모벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-bromobenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(benzylsulfonyl)(methyl)amino]benzamide
2-트리플루오로벤즈알데히드 대신에 3-브로모벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 112와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 65% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.60∼7.11 (17H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.38), 4.46∼4.30 (1H, m), 4.27 (2H, s), 3.89∼3.61 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.09∼2.97 (2H, m), 2.83∼2.72 (2H, m), 2.45 (2H, bs)
FAB MS (m/e) = 636 [M+H]+
[제조예 156]
N-[(1S,2R)-3-아지도-1-벤질-2-히드록시프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-3-azido-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 56에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 29에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 154와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 45 ㎎을 85% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.64 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.42), 7.42∼7.14 (7H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.59), 4.43∼4.30 (1H, m), 3.99∼3.83 (1H, m), 3.76∼3.66 (1H, m), 3.49∼3.35 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.04∼2.82 (4H, m), 1.89∼1.71 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.43)
[제조예 157]
N-[(1S,2R)-3-아미노-1-벤질-2-히드록시프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 실시예 38에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 156에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 39와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 35 ㎎을 91% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.64 (1H, s), 7.56∼7.40 (2H, m), 7.39∼7.05 (7H, m), 4.48∼4.39 (1H, m), 3.65∼3.50 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.10∼2.78 (6H, m), 2.70 (3H, bs), 1.91∼1.71 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.44)
[실시예 115]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluoromethoxy)benzyl]amino}propyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 157에서 얻은 화합물 20 ㎎(0.0477 mmol)과 3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 7 ㎎(0.0342 mmol)를 1,2-디클로로에탄 0.5 ㎖에 녹였다. 이 반응용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 11 ㎎(0.0514 mmol)를 넣은 후 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 묽힌 후, 포화탄산나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20 ㎎을 71% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.71∼7.61 (1H, m), 7.56∼7.09 (13H, m), 6.99∼6.89 (1H, m), 4.48∼4.30 (1H, m), 3.91∼3.60 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.07∼2.81 (4H, m), 2.80∼2.71 (2H, m), 2.71 (2H, bs), 1.91∼1.71 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.45)
FAB MS (m/e) = 594 [M+H]+
[실시예 116]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-페녹시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-phenoxybenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 3-페녹시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 20 ㎎을 70% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.58∼7.39 (2H, m), 7.38∼7.15 (13H, m), 7.14∼6.82 (3H, m), 4.48∼4.32 (1H, m), 3.85∼3.59 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.09∼2.83 (4H, m), 2.82∼2.74 (2H, m), 2.47 (2H, bs), 1.89∼1.72 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.42)
FAB MS (m/e) = 602 [M+H]+
[실시예 117]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-히드록시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 3-히드록시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 71% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.65 (1H, s), 7.52∼7.37 (2H, m), 7.36∼7.06 (8H, m), 6.89∼6.68 (3H, m), 4.45∼4.29 (1H, m), 3.80∼3.58 (3H, m), 3.60 (2H, bs), 3.48 (1H, s), 3.29 (3H, s), 2.99∼2.84 (4H, m), 2.83∼2.72 (2H, m), 1.89∼1.70 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 526 [M+H]+
[실시예 118]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(4-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 4-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 16 ㎎을 65% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.55∼7.08 (11H, m), 6.91∼6.78 (2H, m), 4.45∼4.29 (1H, m), 3.86∼3.59 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.12∼2.79 (8H, m), 1.90∼1.69 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 540 [M+H]+
[실시예 119]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 2-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 68% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.70 (1H, s), 7.62∼7.49 (2H, m), 7.48∼7.12 (9H, m), 7.01∼6.82 (2H, m), 4.52∼4.36 (1H, m), 3.93∼3.63 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.18∼2.71 (8H, m), 1.90∼1.68 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.38)
FAB MS (m/e) = 540 [M+H]+
[제조예 158]
3-에톡시벤즈알데히드의 제조: 3-Ethoxybenzaldehyde
3-히드록시벤즈알데히드 1.0 g(8.19 mmol)를 N,N-디메틸포름알데히드 40 ㎖에 녹인 후 탄산칼륨 1.29 g(16.31 mmol)과 아이오도에탄 1.95 ㎖(9.00 mmol)을 넣었다. 상온에서 16 시간 동안 교반한 후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 농축액을 에틸아세테이트에 녹이고 물과 소금물로 씻었다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.05 g을 85% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 9.62 (1H, s), 7.50∼7.31 (3H, m), 7.22∼7.10 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 6.97), 1.44 (3H, t, J = 6.99)
[실시예 120]
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-에톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 제조예 158에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 65% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.58∼7.02 (10H, m), 6.92∼6.71 (3H, m), 4.48∼4.31 (1H, m), 3.40 (2H, q, J = 6.87), 3.87∼3.56 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.07∼2.69 (6H, m), 2.62 (2H, bs), 1.90∼1.70 (2H, m), 1.40 (3H, t, J = 6.93), 1.02 (3H, t, J = 7.35)
FAB MS (m/e) = 554 [M+H]+
[제조예 159]
3-(알릴옥시)벤즈알데히드의 제조: 3-(allyloxy)benzaldehyde
아이오도에탄 대신에 알릴브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 158과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.14 g을 86% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 9.97 (1H, s), 7.49∼7.31 (3H, m), 7.24∼7.11 (1H, m), 6.14∼5.95 (1H, m), 5.48∼5.19 (2H, m), 4.66∼4.52 (2H, m)
[실시예 121]
N-((1S,2R)-3-{[3-(알릴옥시)벤질]아미노}-1-벤질-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-3-{[3-(allyloxy)benzyl]amino}-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 제조예 159에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 69% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.58∼7.01 (10H, m), 6.94∼6.70 (3H, m), 6.12∼5.92 (1H, m), 5.45∼5.20 (2H, m), 4.55∼4.31 (3H, m), 3.95∼3.59 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.10∼2.61 (8H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.37)
FAB MS (m/e) = 566 [M+H]+
[제조예 160]
3-(벤질옥시)벤즈알데히드의 제조: 3-(benzyloxy)benzaldehyde
아이오도에탄 대신에 벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 158과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.46 g을 84% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 9.95 (1H, s), 7.50∼7.18 (9H, m), 5.10 (2H, s)
[실시예 122]
N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[3-(벤질옥시)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-3-{[3-(benzyloxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 제조예 160에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 69% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.53∼7.07 (15H, m), 7.02∼6.81 (3H, m), 5.04 (2H, s), 4.48∼4.30 (1H, m), 3.88∼3.61 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.09∼2.62 (8H, m), 1.90∼1.72 (2H, m), 1.40 (3H, t, J = 6.93), 1.01 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 616 [M+H]+
[제조예 161]
3-포르밀페닐 벤조에이트의 제조: 3-formylphenyl benzoate
아이오도에탄 대신에 벤조일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 158과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 1.24 g을 67% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 10.04 (1H, s), 8.24∼7.93 (2H, m), 7.82∼7.40 (7H, m)
[실시예 123]
3-({[(2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸]아미노}메틸)페닐 벤조에이트의 제조: 3-({[(2R,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl]amino}methyl)phenyl benzoate
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 제조예 161에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 21 ㎎을 70% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.20∼8.16 (2H, m), 7.70∼6.96 (17H, m), 4.48∼4.32 (1H, m), 3.88 (1H, d, J =14.51), 3.84 (1H, d, J= 14.49), 3.72∼3.60 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.11∼2.78 (6H, m), 2.00 (2H, bs), 1.89∼1.73 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.44)
FAB MS (m/e) = 630 [M+H]+
[제조예 162]
3-(디메틸아미노)벤즈알데히드: 3-(dimethylamino)benzaldehyde
3-디메틸아미노벤질알코올 0.3 g(1.98 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 피리디늄 디크로메이트 1.11 g(2.97 mmol)를 상온에서 넣었다. 20 시간 동안 교반 후 혼합물을 에테르로 희석하고 침전물을 걸러주었다. 여과액을 감압 농축 후 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 221 ㎎을 75% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 9.95 (1H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.89), 7.20∼7.18 (2H, m), 6.99∼6.96 (1H, m), 3.01 (6H, s)
[실시예 124]
N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[3-(디메틸아미노)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-3-{[3-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 제조예 162에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 13 ㎎을 50% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.57∼7.49 (1H, m), 7.45∼7.40 (1H, m), 7.35∼7.19 (7H, m), 6.67∼6.66 (3H, m), 4.50∼4.35 (1H, m), 3.85∼3.71 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.12∼2.86 (6H, m), 2.92 (6H, s), 1.84∼1.81 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 553 [M+H]+
[실시예 125]
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(펜에틸아미노)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(phenethylamino)propyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 페닐아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 15 ㎎을 60% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.68∼7.67 (1H, m), 7.55∼7.52 (1H, m), 7.43∼7.38 (2H, m), 7.30∼7.17 (9H, m), 6.93∼6.91 (1H, m), 4.45∼4.35 (1H, m), 3.71∼3.67 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.06∼3.00 (2H, m), 2.96∼2.91 (4H, m), 2.85∼2.80 (4H, m), 1.87∼1.81 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 524 [M+H]+
[실시예 126]
N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-에틸-2-퓨릴)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-3-{[(5-ethyl-2-furyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 5-에틸퓨란-2-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 68% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.72 (1H, s), 7.58∼7.42 (2H, m), 7.41∼7.14 (7H, m), 6.10 (1H, d, J = 2.96), 5.90 (1H, d, J = 2.99), 4.49∼4.32 (1H, m), 3.84∼3.63 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.09∼2.74 (6H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.48), 2.48 (2H, bs), 1.90∼1.72 (2H, m), 1.18 (3H,t, J = 7.54), 1.02 (3H, t, J = 7.44)
FAB MS (m/e) = 528 [M+H]+
[실시예 127]
N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-에틸-2-치에닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-3-{[(5-ethyl-2-thienyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 5-에틸치오펜-2-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 71% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.71 (1H, s), 7.58∼7.40 (2H, m), 7.39∼7.16 (7H, m), 7.58∼7.40 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 3.24), 6.61 (1H, d, J = 3.30), 4.49∼4.32 (2H, m), 3.76∼3.61 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.12∼2.56 (6H, m), 2.68 (2H, bs), 1.90∼1.69 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.50), 1.02 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 544 [M+H]+
[실시예 128]
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-({[5-(히드록시메틸)-2-퓨릴]메틸}아미노)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({[5-(hydroxymethyl)-2-furyl]methyl}amino)propyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 5-히드록시메틸퓨란-2-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 15 ㎎을 62% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.55∼7.40 (2H, m), 7.39∼7.14 (6H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.30), 6.18 (1H, d, J = 3.09), 6.13 (1H, d, J= 3.12), 4.50 (2H, s), 4.42∼4.38 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 14.50), 3.74 (1H, d, J = 14.49), 3.64∼3.51 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.09∼2.87 (4H, m), 2.85∼2.72 (2H, m), 2.57 (3H, bs), 1.89∼1.72 (2H, m), 1.03 (3H, t, J= 7.44)
FAB MS (m/e) = 530 [M+H]+
[실시예 129]
N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-브로모-2-치에닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-3-{[(5-bromo-2-thienyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 5-브로모치오펜-2-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 63% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.59∼7.28 (8H, m), 6.91∼6.82 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.64), 4.47∼4.31 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 14.50), 3.92 (1H, d, J = 14.49), 3.72∼3.60 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.10∼2.86 (4H, m), 2.85∼2.76 (2H, m), 1.99 (2H, bs), 1.89∼1.73 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.46)
FAB MS (m/e) = 594 [M+H]+
[실시예 130]
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-클로로벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-chlorobenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 3-클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 67% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.55∼7.12 (12H, m), 6.98∼6.88 (1H, m), 4.46∼4.32 (1H, m), 3.84∼3.60 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.09∼2.82 (4H, m), 2.81∼2.70 (2H, m), 2.02 (2H, s), 1.90∼1.73 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 544 [M+H]+
[실시예 131]
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-브로모벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-bromobenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 3-브로모벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 16 ㎎을 60% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, s), 7.56∼7.13 (12H, m), 6.98∼6.89 (1H, m), 4.46∼4.32 (1H, m), 3.84∼3.59 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.09∼2.88 (4H, m), 2.81∼2.71 (2H, m), 2.21 (2H, bs), 1.90∼1.70 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.42)
FAB MS (m/e) = 588 [M+H]+
[실시예 132]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-아이오도벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 3-아이오도벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 61% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.74∼7.14 (12H, m), 7.09∼6.89 (2H, m), 4.47∼4.31 (1H, m), 3.86∼3.62 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.08∼2.86 (4H, m), 2.82∼2.72 (2H, m), 2.12 (2H, bs), 1.91∼1.72 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.42)
FAB MS (m/e) = 636 [M+H]+
[실시예 133]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluoromethyl)benzyl]amino}propyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 70% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.76∼7.16 (13H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.52), 4.48∼4.31 (1H, m), 3.99∼3.62 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.10∼2.72 (6H, m), 2.78 (2H, bs), 1.91∼1.71 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 578 [M+H]+
[실시예 134]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메틸벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 3-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 69% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.70 (1H, s), 7.60∼7.02 (13H, m), 4.49∼4.35 (1H, m), 3.90∼3.70 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.12∼2.62 (8H, m), 2.33 (3H, s), 1.91∼1.73 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.36)
FAB MS (m/e) = 524 [M+H]+
[실시예 135]
N-{(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 피페로날을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 66% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.61∼7.12 (9H, m), 6.83 (1H, s), 6.79∼6.70 (2H, m), 5.94 (2H, s), 4.46∼4.33 (1H, m), 3.81∼3.60 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.07∼2.88 (4H, m), 2.87∼2.72 (2H, m), 2.52 (2H, bs), 1.89∼1.72 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.42)
FAB MS (m/e) = 554 [M+H]+
[실시예 136]
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3,5-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 3,5-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 20 ㎎을 76% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)7.69 (1H, s), 7.59∼7.13 (10H, m), 6.58∼6.31 (3H, m), 4.46∼4.30 (1H, m), 3.88∼3.62 (3H, m), 3.76 (6H, s), 3.32 (3H, s), 3.07∼2.69 (8H, m), 1.90∼1.70 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.38)
FAB MS (m/e) = 570 [M+H]+
[실시예 137]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-히드록시-3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 16 ㎎을 61% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.66 (1H, s), 7.59∼7.46 (2H, m), 7.40∼7.15 (m, 6H), 7.17∼6.97 (1H, m), 6.85∼6.69 (3H, m), 4.38∼4.25 (1H, m), 4.09∼3.89 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, bs), 3.32 (3H, s), 3.05∼2.78 (1H, m), 1.89∼1.72 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 556 [M+H]+
[실시예 138]
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(2,3-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2,3-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 2,3-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 75% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.71 (1H, s), 7.56∼7.46 (1H, m), 7.45∼7.14 (8H, m), 7.06∼6.98 (1H, m), 6.90∼6.81 (2H, m), 4.49∼4.35 (1H, m), 3.88∼3.78 (8H, m), 3.77∼3.68 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.09∼2.82 (6H, m), 2.65 (2H, bs), 1.91∼1.75 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 570 [M+H]+
[실시예 139]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-히드록시-5-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 62% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.64 (1H, s), 7.57∼7.17 (9H, m), 6.84∼6.68 (2H, m), 6.67∼6.52 (2H, m), 4.35∼4.21 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 14.52), 3.97 (1H, d, J = 14.48), 3.88∼3.78 (8H, m), 3.75 (3H, s), 3.77∼3.68 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.14 (3H, bs), 3.12∼2.75 (6H, m), 1.91∼1.72 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.49)
FAB MS (m/e) = 556 [M+H]+
[실시예 140]
N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(2,5-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 2,5-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 19 ㎎을 71% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.93), 7.45 (1H, d, J = 7.76), 7.40∼7.12 (7H, m), 6.84∼6.71 (3H, m), 4.61 (2H, bs), 4.50∼4.37 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 13.52), 3.86 (1H, d, J = 13.01), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.77∼3.68 (1H, m), 3.11∼2.78 (6H, m), 1.90∼1.73 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.40)
FAB MS (m/e) = 570 [M+H]+
[실시예 141]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1-나프틸메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-naphthylmethyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 나프탈렌-1-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 69% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 8.15∼8.10 (1H, m), 7.90∼7.88 (1H, m), 7.85∼7.78 (1H, m), 7.66∼7.65 (1H, m), 7.51∼7.41 (5H, m), 7.30∼7.05 (7H, m), 4.50∼4.45 (1H, m), 4.28∼4.25 (2H, m), 3.85∼3.78 (1H, m), 3.33 (3H, s), 2.98∼2.89 (6H, m), 1.87∼1.81 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.41)
FAB MS (m/e) = 560 [M+H]+
[실시예 142]
N-{(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-4-ylmethyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 대신에 2,3-(메틸렌디옥시)벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 115와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 64% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.69 (1H, s), 7.55∼7.49 (1H, m), 7.47∼7.43 (1H, m), 7.40∼7.20 (6H, m), 6.79∼6.75 (3H, m), 5.8 9(2H, s), 4.50∼4.45 (1H, m), 3.89∼3.76 (2H, m), 3.75∼3.69 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.98∼2.89 (6H, m), 1.87∼1.81 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.38)
FAB MS (m/e) = 554 [M+H]+
[실시예 143]
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 132에서 얻은 화합물 19 ㎎(0.07 mmol)과 피라졸 0.07 mmol을 이소프로판올 1 ㎖에 녹인 후 트리에틸아민 0.10 mmol을 가하고 반응 용액을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 1N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻었다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 농축액을 디클로로메탄 1 ㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 100 ㎖을 가했다. 상온에서 1 시간 교반한 후 반응 용액을 감압 농축하였다. 농축액과 상기 제조예 29에서 얻은 화합물 16 ㎎(0.06 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1 ㎖에 녹이고 0℃로 냉각한 후 EDC 11.5 ㎎(0.06 mmol), HOBT 8.1 ㎎(0.06 mmol)와 트리에틸아민 0.06 mmol을 가한 후 상온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 희석하고 1N 염산 용액, 포화탄산수소나트륨 용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13 ㎎을 40% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.76 (1H, s), 7.41∼7.61 (4H, m), 7.11∼7.32 (5H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.64), 6.23 (1H, m), 4.68 (1H, bs), 4.42 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 5.59), 4.05 (1H, m), 3.31 (3H, s), 2.94 (4H, m), 1.81 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.36)
FAB MS (m/e) = 471 [M+H]+
[실시예 144]
N-[(1S,2R)-1-벤질-3-(3-벤질-1H-피라졸-1-일)-2-히드록시프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-(3-benzyl-1H-pyrazol-1-yl)-2-hydroxypropyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
피라졸 대신에 3-벤질피라졸을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 143과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 17 ㎎을 45% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.78 (1H, s), 7.21∼7.73 (12H, m), 7.04 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.05 (1H, m), 4.52 (2H, bs), 4.34 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.98 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.01 (4H, m), 1.78 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.43)
FAB MS (m/e) = 561 [M+H]+
[실시예 145]
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)propyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
피라졸 대신에 3-이소프로필피라졸을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 143과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 14 ㎎을 41% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.68 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.25 (5H, m), 6.52 (1H, d, J = 8.74), 6.05 (1H, m), 4.92 (1H, bs), 4.43 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.27), 4.13 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.93 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.20 (6H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.43)
FAB MS (m/e) = 513 [M+H]+
[실시예 146]
N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{3-[(E)-2-페닐에테닐]-1H-피라졸-1-일}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{3-[(E)-2-phenylethenyl]-1H-pyrazol-1-yl}propyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
피라졸 대신에 3-스타이릴피라졸을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 143과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 44% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.65 (1H, m), 7.16∼7.58 (14H, m), 7.05 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.70), 6.41 (1H, m), 4.80 (1H, bs), 4.45 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.38), 4.08 (1H, m), 3.28 (3H,s), 2.89 (4H, m), 1.83 (2H, m), 0.95 (3H, m)
FAB MS (m/e) = 573 [M+H]+
[실시예 147]
N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-펜에틸-1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(3-phenethyl-1H-pyrazol-1-yl)propyl]-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
피라졸 대신에 3-펜에틸피라졸을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 143과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 18 ㎎을 45% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.80 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.12∼7.33 (9H, m), 7.01 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.70), 6.05 (1H, d, J = 2.20), 4.70 (1H, bs), 4.35 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 5.20), 3.93 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.88 (8H, m), 1.82 (2H, m), 1.03 (3H, m)
FAB MS (m/e) = 575 [M+H]+
[제조예 163]
tert-부틸 (1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]프로필카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)(methyl)amino]propylcarbamate
40% 메틸아민 수용액 0.5 ㎖(12.53 mmol)과 상기 제조예 132에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.38 mmol)을 이소프로판올 3 ㎖에 녹인 후 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후 농축액과 3-메톡시벤즈알데히드 41 ㎎(0.34 mmol)를 1,2-디클로로에탄 2 ㎖에 녹였다. 이 반응용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 108 ㎎(0.51 mmol)를 넣은 후 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 묽힌 후 포화탄산나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 118 ㎎을 75% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.29∼7.18 (6H, m), 6.87∼6.78 (3H, m), 5.70∼5.60 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.79∼3.74 (1H, m), 3.63∼3.59 (2H, m), 3.44∼3.40 (1H, m), 2.95∼2.85 (2H, m), 2.42∼2.32 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.34 (9H, s)
[실시예 148]
N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)(methyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 163에서 얻은 화합물 20 ㎎(0.0482 mmol)을 에틸아세테이트에 묽혀진 4.0 N 염산용액 1 ㎖에 녹여서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 1 ㎖에 녹여서 0℃로 냉각하여 상기 제조예 29에서 얻은 화합물 13 ㎎(0.0482 mmol)과 HATU 20 ㎎(0.0530 mmol)을 가하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 0.2 ㎖(과량)를 가하고 상온으로 온도를 올려 4 시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트에 녹여서 물, 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20 ㎎을 75% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.65∼7.64 (1H, m), 7.55∼7.50 (1H, m), 7.40∼7.39 (2H, m), 7.36∼7.21 (5H, m), 6.88∼6.82 (3H, m), 6.56∼6.50 (1H, m), 4.49∼4.45 (1H, m), 3.85∼3.78 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.65∼3.60 (1H, m),3.47∼3.42 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.99∼2.90 (4H, m), 2.65∼2.46 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.87∼1.79 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.44)
FAB MS (m/e) = 554 [M+H]+
[제조예 164]
tert-부틸 (1S,2R)-3-[아세틸(3-메톡시벤질)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2R)-3-[acetyl(3-methoxybenzyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
상기 제조예 132에서 얻은 화합물 65 ㎎(0.249 mmol)을 이소프로판올 2 ㎖에 녹인 후, 3-메톡시벤질아민 35 ㎖(0.274 mmol)을 상온에서 넣어 주었다. 반응용액을 16 시간 동안 환류시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하였다. 농축물을 디클로로메탄 2 ㎖에 녹인 후 0 C로 냉각하였다. 이 반응용액에 트리에틸아민 70 ㎖(0.498 mmol)과 아세틱안하이드라이드 21 ㎖(0.274 mmol)을 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 희석하고 0.5 N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 90 ㎎을 76% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.28∼7.13 (6H, m), 6.82∼6.65 (3H, m), 4.55 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.71∼3.62 (2H, m), 3.40∼3.36 (1H, m), 2.99∼2.81 (2H, m), 2.16 (3H, s), 1.30 (9H, s)
FAB MS (m/e) = 443 [M+H]+
[실시예 149]
N-{(1S,2R)-3-[아세틸(3-메톡시벤질)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2R)-3-[acetyl(3-methoxybenzyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 163에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 164에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 148과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 20 ㎎을 75% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.78 (1H, s), 7.56∼7.53 (1H, d, J = 7.44), 7.43∼7.34 (2H, m), 7.27∼7.22 (5H, m), 6.81∼6.64 (4H, m), 4.75∼4.65 (1H, m), 4.60∼4.55 (2H, m), 4.40∼4.30 (1H, m), 3.97∼3.87 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.45∼3.44 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.03∼3.02 (2H, d, J = 5.53), 2.95∼2.90 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.86∼1.81 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.36).
FAB MS (m/e) = 582 [M+H]+
[제조예 165]
tert-부틸 (1S)-3-메틸-1-[(2S)옥시라닐]부틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-3-methyl-1-[(2S)oxiranyl]butylcarbamate
공지의 방법(Tetrahedron Letters 36(31), 1999, 5453-5456)에 따라, t-부톡시카르보닐-(S)-루이신으로부터 표제 화합물을 합성할 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 4.38 (1H, br), 3.52 (1H, br), 2.85 (1H, m), 2.77 (2H, d), 1.75 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-1.32 (2H, m), 0.95 (3H, d), 0.92 (3H, d)
[제조예 166]
벤질 (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-5-메틸헥실(3-메톡시벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-5-methylhexyl(3-methoxybenzyl)carbamate
상기 제조예 132에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 165에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 98 ㎎을 51% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3); 7.39-7.27 (5H, m), 7.21 (1H, t), 6.80 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.71 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.56 (2H, dd), 3.97 (1H, br), 3.83-3.58 (5H, m), 3.40 (1H, m), 3.26 (1H, d), 2.63 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.48-1.24 (2H, m), 0.91 (3H, d), 0.88 (3H, d)
[제조예 167]
벤질 (2R,3S)-2-히드록시-5-메틸-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)헥실(3-메톡시벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2R,3S)-2-hydroxy-5-methyl-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)hexyl(3-methoxybenzyl)carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 166에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 70 ㎎을 56% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.85 (1H, s), 7.63 (2H, dd), 7.45 (1H, t), 7.38-7.23 (5H, m), 7.20 (1H, t), 6.84-6.65 (4H, m), 5.18 (2H, dd), 4.54 (2H, dd), 4.28 (1H, m), 3.93 (1H, br), 3.71 (3H, s), 3.50-3.30 (5H, m), 2.97 (2H,dd), 1.92-1.78 (2H, m), 1.68-1.48 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.02 (3H, t), 0.91 (6H, d)
[실시예 150]
N-((1S)-1-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-메톡시벤질)아미노]에틸}-3-메틸부틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-((1S)-1-{(1R)-1-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-methylbutyl)-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 167에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 51 ㎎을 92% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.85 (1H, t), 7.58 (2H, dd), 7.39 (1H, t), 7.26 (1H, m), 7.08 (1H, d), 6.94-6.88 (2H, m), 6.83 (1H, dd), 4.30 (1H, m), 3.92-3.71 (6H, m), 3.37 (3H, s), 3.02-2.88 (3H, m), 2.80 (1H, dd), 1.92-1.80 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.57-1.40 (2H, m), 1.03 (3H, t), 0.95 (6H, d)
ESI MS (m/e) = 506 [M+H]+
[제조예 168]
tert-부틸 (1S)-1-[(2R)옥시라닐]-2-페닐에틸카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S)-1-[(2R)oxiranyl]-2-phenylethylcarbamate
공지의 방법(Tetrahedron 55(49), 1999, 14145-14160)에 따라 tert-부틸 (1S,2R)-1-벤질-2,3-디히드록시프로필카르바메이트로부터 표제 화합물을 합성할 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.35-7.16 (5H, m), 4.47 (1H, br), 4.12 (1H, dd), 3.05-2.82 (3H, m), 2.69 (1H, t), 2.59 (1H, br), 1.39 (9H, s)
[제조예 169]
벤질 (2S,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부틸(3-메톡시벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2S,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutyl(3-methoxybenzyl)carbamate
상기 제조예 132에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 168에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 133과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 611 ㎎을 94% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.40-7.13 (11H, m), 6.83-6.56 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.93 (1H,br), 4.43 (2H, dd), 4.01 (1H, br), 3.70-3.55 (5H, m), 3.06 (1H, d), 2.92-2.72 (2H, m), 1.37 (9H, s)
[제조예 170]
벤질 (2S,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸(3-메톡시벤질)카르바메이트의 제조: benzyl (2S,3S)-2-hydroxy-3-({3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzoyl}amino)-4-phenylbutyl(3-methoxybenzyl)carbamate
상기 제조예 133에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 169에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 134와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 117 ㎎을 87% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.73 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.36-7.18 (10H, m), 7.14 (1H, t), 6.80-6.59 (4H, m), 5.16 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.16 (1H, dd), 3.81 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.14 (1H, d), 3.07-2.87 (4H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.02 (3H, t)
[실시예 151]
N-{(1S,2S)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 134에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 170에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 88과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 73 ㎎을 86% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.76 (1H, t), 7.58 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.33-7.17 (6H, m), 6.84-6.76 (3H, m), 6.71 (1H, d), 4.27 (1H, m), 3.81-3.63 (6H, m), 3.36 (3H, s), 3.11-2.91 (4H, m), 2.73 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 1.91-0.78 (2H, m), 1.03 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 540 [M+H]+
[실시예 152]
N-{(1S)-1-[(5S)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S)-1-[(5S)-3-(3-methoxybenzyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]-2-phenylethyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 실시예 88에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 151에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89와 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 14 ㎎을 82% 수율로 얻을 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7.84 (1H, t), 7.63-7.57 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.35-7.18 (5H, m), 7.14 (1H, t), 6.94 (1H, d), 6.82-6.73 (3H, m), 4.53 (1H, d), 4.29 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.16 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.62 (2H, dd), 3.37 (3H, s), 3.14 (1H, dd), 3.01-2.90 (3H, m), 2.80 (2H, d), 1.90-1.78 (2H, m), 1.02 (3H, t)
ESI MS (m/e) = 552 [M+H]+
[제조예 171]
tert-부틸 (1S,2S)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]프로필카르바메이트의 제조: tert-butyl (1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)(methyl)amino]propylcarbamate
상기 제조예 132에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 168에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 163과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 110 ㎎을 70% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.35∼7.18 (6H, m), 6.85∼6.78 (3H, m), 5.00∼4.90 (1H, m), 3.85∼3.78 (3H, s), 3.78∼3.58 (3H, m), 3.45∼3.38 (1H, m), 2.98∼2.85 (2H, m), 2.65∼2.46 (1H, m), 2.21∼2.15 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.43 (9H, s)
[실시예 153]
N-{(1S,2S)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드의 제조: N-{(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)(methyl)amino]propyl}-3-[methyl(propylsulfonyl)amino]benzamide
상기 제조예 163에서 얻은 화합물 대신에 상기 제조예 171에서 얻은 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 148과 동일한 방법으로 실시하여, 표제 화합물 16 ㎎을 70% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); 7.75 (1H, s), 7.57∼7.56 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.89), 7.30∼7.26 (5H, m), 7.18∼7.13 (1H, m), 6.81∼6.73 (3H, m), 6.60∼6.55 (1H, m), 4.30∼4.10 (1H, m), 3.85∼3.78 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.64∼3.60 (1H, d, J = 12.96), 3.37∼3.33 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.04∼2.92 (4H, m), 2.52 (1H, m), 2.25∼2.21 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.87∼1.81 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.45)
FAB MS (m/e) = 554 [M+H]+
[실험예 1] 베타-세크리타제 저해제의 생물학적 활성 측정
(1) 재조합 베타-세크리타제 발현 벡터의 제조
기존의 public data base인 Genebank에 공지된 사람 BACE 유전자 염기서열(accession #: AF190725)을 기초로 합성한 primer를 사용하는 PCR 방법으로 사람 태아 cDNA 라이브러리(Human placental cDNA library)(Clonetech)로부터 BACE 유전자 cDNA를 클로닝하였다. 상기 BACE 전체 유전자 중에서 세포막 투과 부분(transmembrane domain)과 세포질 부분(cytoplasmic domain)을 제외한 아미노산 서열 1∼460에 해당하는 부분, 즉 ectodomain만을 다시 클로닝한 다음, 그것의 3' 말단에 사람 면역 글로불린 G(hIgG)의 아미노산 230개(아미노산 서열 1∼460)에 해당하는 Fc 부분 염기서열을 붙였다. 상기 BACE (ectodomain)-IgG Fc(이하, "BACE-Fc"로 칭함)를 포유동물 발현 벡터인 pCDNA3(Invitrogen)의 BamHI과 EcoR I 사이에 접합(ligation)시켜 넣음으로써, BACE-Fc 단백질 발현 벡터(이하, "pCDNA3 BACE Fc"로 칭함)를 제조하였다.
(2) BACE-Fc 융합 단백질 발현 포유동물 세포주 제조
HEK(human embryonic kidney) 293T 세포(ATCC Accession# CRL1573)를 10%의 소 태아 혈청(fetal bovine serum (FBS) (GIBCO-BRL))을 함유한 DMEM(Dulbecco's minimum essential medium) (GIBCO-BRL) 배양액으로 배양한 다음, 6-well culture plate로 옮기고, 세포가 배양 용기 바닥을 덮을 정도로 자란 뒤에, Lipofectamine Plus(Life Technologies)를 사용하여 상기 pCDNA3 BACE Fc로 형질전환시켰다. 형질전환된 세포들은 1 ㎎/㎖의 Geneticin(G418 sulfate) (GIBCO-BRL)을 함유한 배양액으로 매 4 일마다 교체해 주면서 선택배양 하였고, 그 중 60여 개의 클론을 각각 분리한 다음, 다시 6-well culture plate에서 분리 배양하였다. 분리된 클론들 중 세포 성장 속도가 양호한 13개의 클론들을 동일한 세포수(2 × 105 cells/㎖/24-well)로 맞추어서 24-well culture plate에서 다시 3 일 동안 배양하였다. 배양액으로 분비된 BACE-Fc 단백질의 양을 염소 유래 항 사람 IgG(Goat anti-human Igg(Pierce))를 사용하는 ELISA 방법으로 정량하였다. 그 결과로서, 가장 빠른 성장속도와 BACE-Fc 발현양(1 ℓ 배양시 약 20 ㎎)을 나타내는 클론 #8-3을 선별하였다.
(3) BACE-Fc 융합 단백질 생산 및 정제
HEK 293T BACE-Fc #8-3 세포주를 10%의 FBS를 함유한 DMEM 배양액 250 ㎖이 있는 roller bottle에 2 × 105 cells/㎖이 되게 넣고, Roll-In 세포 배양기(Bellco)에서 40 rpm의 속도로 회전시키면서 37℃ 온도하에서 4 일 동안 배양하였다. 세포가 배양용기를 완전히 덮을 정도로 자랐을 때, 250 ㎖의 무혈청 배지(SFII; GIBCO-BRL)로 1 회 세척해 준 다음, 다시 500 ㎖의 인슐린(0.5 ㎍/㎖) (SIGMA)을 함유한 무혈청 배지를 넣고 3 일 동안 배양하였다. 배양액을 수거한 후, 다시 500 ㎖의 무혈청 배지를 넣고 3 일 동안 배양하는 과정을 2 회 반복한 다음, 수거된 모든 세포 배양액(conditioned media)을 7000 rpm에서 20 분 동안 원심분리(Beckman, JA 10 rotor)한 뒤, 세정액만을 분리하였다. 상기 세정액을 0.45 ㎛ 필터에 통과시킨 후, 20 mM sodium phosphata buffer(pH 7.0)로 평형화시킨 Protein A sepharose 크로마토그래피 컬럼(Pharmacia)에 통과시키고, 다시 20 mM sodium phosphata buffer(pH 7.0)로 세척함으로써, 흡착되지 않은 모든 단백질을 제거하였다. 100 mM sodium acetate 완충액(pH 3.5)을 가하여 흡착된 단백질을 떨어뜨려 냄으로써, 순도 95% 이상의 BACE-Fc 단백질(M.W 100 KDa.)을 얻을 수 있었다. 상기의 방법으로 제조된 BACE-Fc 융합 단백질은, 대장균에서 발현시킨 후 refolding 시킨 경우와는 달리, 완전히 당화된 형태이며, 실제 생체내에서 분리 및 정제된 BACE 단백질과 그 기질 특이도에 있어서 동일한 양상을 나타냄이 보고된 바 있다 (Citron et al., Neuron 14: 661-670 (1999)).
(4) 형광 표지 특이 기질을 사용한 베타-세크리타제 활성도 검정
베타-세크리타제의 효소 활성도와 합성 화합물들의 저해 효능을 측정하기 위하여, 상기 정제된 BACE-Fc 융합 단백질과 형광 표지 베타-세크리타제 특이 기질을 사용한 Fluorescence Resonance Energy Transfer(FRET) 효소 활성도 측정법을 확립하였다. 이를 간략히 서술하면 다음과 같다. 세포내 베타-세크리타제 특이 기질로 알려져 있는 Amyloid precursor protein(APP)의 전체 아미노산 서열 중, 베타-세크리타제 절제 부분을 포함하는 10개 아미노산 부위에 해당하는 펩티드 특이 기질을, 형광 발색체(Fluorophore)인 EDANS와 Quenching group인 DABCYL을 부착시킨 형태로 합성한다. 이 형광 표지 기질을 BACE-Fc와 같이 반응시켜, BACE 작용 부위가 절단되면서 quenching group이 떨어져 나가고, EDANS는 350 nM의 excitation light에 의해 510 nm 파장의 형광을 나타내게 되는데, 그 양을 측정함으로써 반응 진행 정도를 민감하고도 간편하게 측정할 수 있다. 각 합성 화합물들은 10 mM 의 농도로 DMSO에 용해시켜서 20℃에서 보관한다. 활성도를 측정하기 위해서는, 먼저 100 μM DMSO 용액을 96 well plate 가장 오른쪽 열에 넣은 뒤, 동일한 양의 DMSO로 2 배 희석하는 단계를 9 단계까지 순차적으로 실행한다. 15 ㎕의 반응 완충액(100 mM sodiumacetate, pH 5.0, 0.05% CHAPS)과 10 ㎕의 50% DMSO에 용해되어있는 600 μM 형광 표지 BACE 기질을 넣어둔 96-well assay plate에 상기 희석 화합물 용액 5 ㎕를 첨가함으로써, 최종 DMSO 농도는 10%가 되게 하고 저해제 처리 농도는 5 μM부터 9 단계의 2 배 희석이 되게 한다. 70 ㎕의 상기 정제된 BACE-Fc 융합단백질 용액을 최종농도 0.2 μM이 되게 가한 뒤, 상온에서 1 시간 동안 반응을 진행시킨다. 반응 결과물의 생성량은 fluorescent plate reader(SpectraMax Gemini XS, Molecular Device)를 사용하여 350 nM excitation 과 510 nm emission 파장에서 나타나는 형광으로써 측정한다. 이 측정값을 합성화합물이 첨가되지 않은 대조군에서의 측정값과 비교함으로써, 상기 베타-세크리타제 활성도의 50%를 저해하는 합성 화합물의 농도, 즉, IC50와 Ki를 결정한다. 실험 결과, 본 발명에 따른 화학식 1의 술폰 아미드 유도체의 IC50 값은 0.1∼50 μM의 활성을 나타내며, Ki 값은 0.01∼50 μM의 범위에 속하였다.
[실험예 2] 세포내 베타-세크리타제 활성도 측정
아밀로이드 전구체(APP)로부터 베타-아밀로이드 펩티드를 만드는 사람 세포주를 이용하여 합성 화합물들의 세포내 베타-세크리타제 활성의 저해도를 측정할 수 있다.
(1) 베타-세크리타제와 아밀로이드 전구체를 생산하는 영구 세포주 확립
BACE 전체 유전자는 포유동물 발현 벡터인 pcDNA3.1(+)Zeo (Invitrogen)에 클로닝하였고, C-말단에 두 개의 라이신을 첨부한 swedish 돌연 변이형 아밀로이드 전구체(APP swe) 유전자(APPswe KK)는 다른 포유동물 발현 벡터인 pcDNA3.1(+)Neo (Invitrogen)에 클로닝하였다. HEK(human embryonic kidney) 293T 세포(ATCC Accession# CRL1573)를 10%의 FBS를 함유한 DMEM(Dulbecco's minimum essential medium) (GIBCO-BRL) 배양액으로 배양한 다음 6-well culture plate로 옮기고, 세포가 배양 용기 바닥을 덮을 정도로 자란 뒤에, Lipofectamine 2000(Life Technologies)을 사용하여, 상기 pcDNA3.1(+)Zeo BACE와 pcDNA3 (+)Neo APP swe KK 발현 벡터로 형질전환시켰다. 형질전환된 세포들은 1 ㎎/㎖의 Geneticin(G418 sulfate) (GIBCO-BRL)을 함유한 배양액으로 매 4 일마다 교체해 주면서 선택하였고, 각 클론들을 각각 분리한 다음, 다시 6-well culture plate에서 분리 배양하였다. 선택된 클론들 중 세포 성장 속도가 양호한 76개의 클론들을 동일한 세포 수(2 × 105 cells/㎖/24-well)로 맞춰서, 24-well culture plate에서 새로 2 일 동안 배양한 다음, 10%의 fetal bovine serum(FBS) (GIBCO-BRL)을 함유한 OPTI-MEM(GIBCO-BRL) 배양액으로 교환해 준 다음, 48 시간 동안 배양하면서 배양액으로 분비된 베타-아밀로이드 펩티드의 양을 베타-아밀로이드 펩티드에 선택적인 항체를 사용한 ELISA 방법으로 정량하였다. 그 결과로서, 가장 빠른 성장속도와 가장 많은 베타-아밀로이드 펩티드 발현 양을 나타내는 클론 #28을 선별하였다.
(2) 베타-아밀로이드 펩티드 ELISA 분석법
상기 BACE와 C-말단에 두 개의 라이신을 첨부한 swedish 돌연 변이형 아밀로이드 전구체를 영구 발현시키는 세포주인 HEK BACE APPswe KK # 28 세포를 24-well 배양용기에 각 well 당 1 × 105 개의 세포로 넣고 6% CO2의 존재하에서 37℃ 배양기에서 48 시간 동안 배양하였다. 세포가 배양용기를 완전히 덮을 정도로 자랐을 때, 300 ㎕의 10% FBS를 함유한 Opti-MEM (GIBCO-BRL)으로 교환해 준 뒤, 다시 48 시간 동안 배양하였다. 상기 배양액으로 분비된 베타-아밀로이드 펩티드 발현양은 베타-아밀로이드 펩티드에 특이적인 두 개의 항체를 사용한 sandwich ELISA 방법을 통하여 측정하였는데, 이를 간략히 기술하면 다음과 같다.
먼저 베타-아밀로이드 펩티드 아미노산 17∼24에 특이적으로 반응하는 단일 클론 항체 4G8(signet)를 PBS로 10 ㎍/㎖이 되게 희석한 다음, 100 ㎕ 씩 Maxisorp 96 well immuno plate(NUNC)의 각 well 에 넣고, 상온에서 2 시간 이상(또는 4℃에서 하루 이상) 방치함으로써 표면을 코팅하였다. 상기 플레이트는 상온에서 1 시간 동안 200 ㎕의 Superblock(PIERCE)을 처리함으로써 비특이적인 흡착이 일어나지 않도록 하고, 100 ㎕의 각 농도로 희석된 베타-아밀로이드 펩티드 1∼40 또는 1 × RIPA가 되도록 조절한 세포 배양액을 첨가하고, 상온에서 2 시간 반응시켰다. 세척액(0.05% Tween20가 첨가된 PBS)으로 5 회 세척해 준 다음, 0.1 × Superblock (PIERCE)으로 500 배 희석한 중합 클론 항체인 anti-Ab1-40 또는 anti-Ab 1-42(Biosource International) 100 ㎕를 첨가한 뒤, 상온에서 2 시간 반응시켰다. 세척액으로 5 회 세척해 준 다음, 0.1 × Superblock(PIERCE)으로 2,000 배 희석한 HRP(horse radish peroxidase) 부착 항토끼 IgG 항체(goat anti-rabbit IgG antibody conjugated with HRP (horse radish peroxidase) (Amersham)) 100 ㎕를 첨가한 뒤, 상온에서 1 시간 반응시켰다. 세척액으로 5 회 세척해 준 다음, 100 mM sodium citrate(pH 4.5)에 용해시킨 O-phenylnediamine dihydrochloride(SIGMA) 용액 100 ㎕를 가하고, 상온에서 30 분 동안 반응시킨 뒤, microplate reader(SpectraMax 340, Molecular Device)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 이 측정값을 합성 화합물이 첨가되지 않고 0.5 %의 DMSO만을 처리한 대조군에서의 측정값과 비교함으로써, 세포내 베타-세크리타제 활성도의 50%를 저해 하는 합성 화합물의 농도, 즉 IC50를 결정하였다. 실험 결과, 본 발명에 따른 화학식 1의 술폰 아미드 유도체의 IC50 값은 0.5∼50 μM의 활성을 나타내었다.
[실험예 3] 쥐에서의 약물동력학 시험
본 시험에 사용한 약물은, 본 발명의 실시예 88의 화합물인 N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드(이하, "화합물 1"이라 함), 실시예 89의 화합물인 N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드(이하, "화합물 2"라 함)를 사용하였다. 또한, 비교 실험용 화합물로서, Elan Pharmaceutical의 PCT 국제출원 WO 02/098849호의 N1-{1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-N3,N3-디프로필이소프탈아미드(이하, "화합물 3"이라 함)을 사용하였다.
약물 투여 18 시간 전부터 절식한 쥐(250∼300 g, 한국, 바이오 제노믹스)에 PEG400에 녹인 약물을 경구존대를 사용하여 20 ㎎/㎏ 용량으로 투여하였다. 약물 투여 전(control)과, 약물 투여 후 30, 60, 120, 240 및 360 분에 각각 쥐꼬리 정맥에서 헤파린 처리한 주사기로 대략 200 ㎕의 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액을 원심분리하여 혈장을 분리한 다음, 제단백하여 원심분리 후 상층액을 취하여 HPLC로 분석하였다. 검량선은 약물의 0.10∼5.0 g/㎖ 농도 범위에서 시행하였다. 약물은 Shiseido Capcell-Pak C18 역상 column으로 분석하였다. HPLC는 Class-LC10A system control software, CBM-10A communication bus module, two LC-10AD pumps, SIL-10AXL autoinjector with sample cooler, SPD-10AV ultraviolet detector(Shimadzu, 동경, 일본), GLP-2050+ laser printer(LG 전자, 서울, 한국)의 장치로 구성되어 있다. 화합물 3은 210 nm의 파장에서 자외선 램프로 분석하였고, 유속은 분당 1 ㎖로 하였다. 이동상으로는 acetonitrile과 0.1% trifluoroacetic acid 용액을 각각 36%와 64%로 사용하였다. 약물의 retention time은 대략 11 분이었다. 화합물 1과 화합물 2는 228 nm의 파장에서 자외선 램프로 분석하였고, 유속은 분당 1 ㎖로 하였다. 이동상으로는 acetonitrile과 0.1% trifluoroacetic acid 용액을 각각 35%와 65%로 사용하였다. 약물의 retention time은 대략 8 분이었다. 데이터는 혈장 중 약물 농도와 시간과의 관계 그래프로 표시하였고(도 1 참조), Win-Nonlin program(Scientific Consultion사, 미국)을 이용하여 non-compartment model에 적용하여 약동력학 파라미터를 계산하였다. 약물 투여 후의 혈장 중 최고농도(Cmax), 최고농도의 시간(Tmax), 무한대 시간까지 추정된 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적(AUCinf), 약물 투여 후 6 시간까지의 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-6hr)을 계산한 결과, 화합물 1과 화합물 2가 Cmax, AUCinf와 AUCO-6hr 등의 모든 값에서 화합물 3보다 높은 값을 나타내어, 쥐에서의 경구흡수가 잘되었음을 확인할 수 있었다.
(쥐에 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3을 경구 투여한 후의 약동력학 파라미터 값)
화합물 화합물 1 화합물 2 화합물 3
Cmax (㎍/㎖) 0.21 0.27 0.09
Tmax (min) 38 60 45
AUCinf (㎍·min/㎖) - 46 14
AUC0-6hr (㎍·min/㎖) 17 34 10
본 발명은 위의 실시예와 실험예에서 구체적으로 기술된 바와 같이 구조적 특이성을 가지며, 베타세크리타아제에 대한 활성이 높고, 약동력학적으로도 경구 투여가 가능한 약물이다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 88 및 89의 화합물들(화합물 1 및 화합물 2)과 종래의 화합물(화합물 3)을 각각 쥐에 경구 투여한 후의 혈장 중 약물 농도와 시간과의 관계를 보여주는 그래프이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 술폰 아미드 유도체.
    (1)
    상기 식에서,
    (Ⅰ) A 는 벤젠고리에 치환된 그룹을 나타내는 것으로서, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 에스테르, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 아민, 또는 치환 또는 비치환 알콕시 그룹이고;
    (Ⅱ) R1 은 단순한 알킬 그룹(-SAC), 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar), 또는 수소이고;
    (Ⅲ) R2 는 단순한 알킬그룹(-SAC), 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar), 또는 수소이고, R1 과 R2 는 단순한 알킬그룹으로 고리화를 이룰 수 있으며;
    (Ⅳ) R3 는 -SAC, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar, 또는 수소이고, 모든 천연 아미노산의 곁가지(side chain residue)를 포함하며, R3 로 인하여 인접 위치가 스테레오 센터가 되는 경우 두가지 유형의 입체 화합물이 모두 포함되고, 아미노산의 곁가지로서 카르복실산 또는 염기로 구성되어 있을 경우 단순 에스테르 등으로 보호기가 붙어 있는 경우와 약제학적으로 허용되는 염(salt) 형태가 포함되며;
    (Ⅴ) X 는 하기 화학식 2 내지 4 중의 어느 하나의 치환기이고;
    (2)
    (3)
    (4)
    상기 화학식 2 내지 4에서,
    n 은 0 또는 1 이며;
    R4 는 독립적으로 -SAC, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar 또는 수소이고, 모든 천연 아미노산의 곁가지를 포함하며, R4 로 인하여 인접 위치가 스테레오 센터가 되는 경우 두가지 유형의 입체 화합물이 모두 포함되며, 아미노산의 곁가지로서 카르복실산 또는 염기로 구성되어 있는 경우 단순 에스테르 등으로 보호기가 붙어있는 경우와 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재하는 경우가 포함되며, -(CH2)nOR (R = -SAC, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar: n = 1,2) 또는 -(CH2)nOC(=O)R (R = -SAC, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar: n=1,2)인 것이 또한 포함되며;
    R5 는 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 또는 수소이고;
    R6 는 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 또는 수소이고, 하기 화학식 5 또는 6으로 표시되는 치환기가 포함되며;
    (5)
    (6)
    상기 화학식 5 및 6에서,
    R7 은 독립적으로 -SAC, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, -SCAC, -Ar, -SAC-Ar 또는 수소이고, 모든 천연 아미노산의 곁가지를 포함하며, R7 로 인하여 인접 위치가 스테레오 센터가 되는 경우 두가지 유형의 입체 화합물이 모두 포함되며, 아미노산의 곁가지로서 카르복실산 또는 염기로 구성되어 있는 경우 단순 에스테르 등으로 보호기가 붙어있는 경우와 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재하는 경우도 포함되며;
    R8 및 R9 은 각각 독립적으로 단순한 알킬그룹(-SAC)이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 카르복스산이 치환된 아로마틱으로 치환된 알킬 또는 수소이며;
    R10 은 독립적으로 단순한 알킬그룹(-SAC), 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 아로마틱으로 치환된 알킬(-SAC-Ar) 또는 수소이고;
    R11 은 독립적으로 단순한 알킬그룹(-SAC), 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 시클로알킬(-SCAC), 아로마틱(-Ar), 알킬 또는 알콕시로 치환된 아로마틱, 알킬 또는 알콕시로 치환된 헤테로아로마틱, 또는 알콕시로 치환된 헤테로시클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 은 아로마틱으로 치환된 알킬기이고, R2 는 단순한 알킬이며, R5 는 단순한 알킬이고, R10 은 단순한 알킬기인 것을 특징으로 하는 술폰 아미드 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 유도체는 하기 화학식 7로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 술폰 아미드 유도체.
    (7)
    상기 식에서, n, A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 화학식 1에서와 동일하다.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 유도체는 하기 화학식 8로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 술폰 아미드 유도체.
    (8)
    상기 식에서, n, A, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11 은 화학식 1에서와 동일하다.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 유도체는 하기 화학식 9로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 술폰 아미드 유도체.
    (9)
    상기 식에서, n, A, R1, R2, R3, R10 및 R11 은 화학식 1에서와 동일하다.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 유도체는 하기 (1) 내지 (153)의 화합물들에서 선택되는 것을 특징으로 하는 술폰 아미드 유도체.
    (1) 4-[({(2S)-2-[((2R,4S,5S)-5-{[3-(1,1-디옥소-1l6-이소치아졸리딘-2-일)벤조일]아미노}-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일)아미노]프로파노일}아미노)메틸]벤조산
    (2) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-1-메틸-2,2,4-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2l6,1-벤조치아진-7-카르복스아미드
    (3) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (4) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(페닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (5) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[(2-치에닐술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (6) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (7) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[에틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (8) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-({3-[프로필(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (9) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[벤질(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (10) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (11) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(부칠술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (12) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (13) 4-[({(2S)-2-[((2R,4S,5S)-4-히드록시-2,7-디메틸-5-{[3-(메틸{[2-(1-나프틸)에틸]술포닐}아미노)벤조일]아미노}옥타노일)아미노]프로파노일}아미노)메틸]벤조산
    (14) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(2-치에닐술포닐)아미노]벤즈아미드
    (15) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤즈아미드
    (16) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(1-나프틸술포닐)아미노]벤즈아미드
    (17) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-베틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(2-나프틸술포닐)아미노]벤즈아미드
    (18) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[{[5-(디메틸아미노)-1-나프틸]술포닐}(메틸)아미노]벤즈아미드
    (19) 3-[{[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-치아졸-5-일]술포닐}(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)벤즈아미드
    (20) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (21) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소펜칠-4-메틸-5-옥소펜칠]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (22) N-[(1S,2S,4S)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-히드록시-1-이소부칠-5-메틸헥실]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (23) N-{(1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부칠-5-메틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (24) N-[(1S,2S,4R)-4-({[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-2-히드록시-1-이소부칠-6-헵테닐]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (25) N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부칠-6-헵테닐}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (26) 4-({[(2S)-2-({(2R)-2-[(2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-히드록시-5-메틸헥실]-4-펜테노일}아미노)프로파노일]아미노}메틸)벤조산
    (27) 4-({[(2S)-2-({(2R)-2-[(2S,3S)-3-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-2-히드록시-5-메틸헥실]-4-펜테노일}아미노)-3-메틸부타노일]아미노}메틸)벤조산
    (28) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산
    (29) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-7-메틸-2-프로필옥타노일]아미노}프로파노일)아미노]메틸}벤조산
    (30) N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부칠헵칠}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (31) 4-{[((2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-7-메틸-2-프로필옥타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산
    (32) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠]-3-[메틸(2-치에닐술포닐)아미노]벤즈아미드
    (33) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-2-(벤질아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (34) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부칠-4-메틸-5-옥소펜칠]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (35) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-2-클로로벤즈아미드
    (36) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
    (37) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-브로모벤즈아미드
    (38) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-니트로벤즈아미드
    (39) 3-아미노-N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (40) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-시아노벤즈아미드
    (41) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-메틸벤즈아미드
    (42) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-5-클로로벤즈아미드
    (43) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]이소프탈아미드
    (44) 메틸 3-({[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]아미노}카르보닐)-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조에이트
    (45) 벤질 3-({[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]아미노}카르보닐)-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조에이트
    (46) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-메톡시벤즈아미드
    (47) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-플루오로벤즈아미드
    (48) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-4-클로로벤즈아미드
    (49) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-5-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-2-메톡시벤즈아미드
    (50) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(2-니트로벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드
    (51) 3-[[(2-아미노벤질)술포닐](메틸)아미노]-N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]벤즈아미드
    (52) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(2-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드
    (53) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-{메틸[(3-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드
    (54) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틴]-3-{메틸[(4-메틸벤질)술포닐]아미노}벤즈아미드
    (55) N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-6-헵틴일}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (56) N-{(1S,2S,4Z)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸-4-헥센일}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (57) N-{(1S,2S,4R)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (58) N-{(1S,2S,4S)-4-[({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)카르보닐]-2-히드록시-1-이소부틸헥실}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (59) 메틸 (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부타노에이트
    (60) (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸부탄산
    (61) N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (62) (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}부탄산
    (63) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (64) (2S,3R)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3-메틸펜탄산
    (65) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S,2R)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸부틸}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (66) 메틸 (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3,3-디메틸부타노에이트
    (67) (2S)-2-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-3,3-디메틸부탄산
    (68) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (69) N-[(1S,2S,4R)-5-({(1R)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (70) N-[(1S,2S,4R)-5-({1-[(벤질아미노)카르보닐]사이클로펜틸}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (71) (2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥탄산
    (72) 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소-5-{[(3R)-2-옥소피페리딘일]아미노}펜틸)벤즈아미드
    (73) 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소-5-{[(3S)-2-옥소피페리딘일]아미노}펜틸)벤즈아미드
    (74) 메틸 4-({[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디베틸옥타노일]아미노}메틸)사이클로헥산카르복실레이트
    (75) 4-({[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}메틸)사이클로헥산카르복실산
    (76) 메틸 4-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트
    (77) 4-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실산
    (78) 메틸 3-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실레이트
    (79) 3-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}사이클로헥산카르복실산
    (80) 메틸 5-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}펜타노에이트
    (81) 5-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}펜탄산
    (82) 에틸 3-((1S)-1-{[(2R,4S,5S)-5-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-4-히드록시-2,7-디메틸옥타노일]아미노}-2-메틸프로필)-4,5-디히드로-5-이소옥사졸카르복실레이트
    (83) 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-((1S,2S,4R)-5-{[(1S)-1-시아노-2-메틸프로필]아미노}-2-히드록시-1-이소부틸-4-메틸-5-옥소펜틸)벤즈아미드
    (84) 메틸 (2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부타노에이트
    (85) (2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부탄산
    (86) N-[(1S,2S)-4-({(1S)-1-[(벤질아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}아미노)-2-히드록시-1-이소부틸-4-옥소부틸]-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (87) 4-{[((2S)-2-{[(3S,4S)-4-({3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤조일}아미노)-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노}-3-메틸부타노일)아미노]메틸}벤조산
    (88) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (89) N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (90) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메틸벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (91) N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메틸벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (92) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-피리디닐메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (93) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (94) N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-에틸벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (95) N-[(1S,2R)-1-벤질-3-(벤질아미노)-2-히드록시프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (96) N-{(1S)-1-[(5R)-3-벤질-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (97) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1R)-1-페닐프로필]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (98) 3-[메틸(프로필술포닐)아미노]-N-((1S)-2-페닐-1-{(5R)-3-[(1R)-1-페닐프로필]-1,3-옥사졸리딘-5-일}에틸)벤즈아미드
    (99) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1S)-1-페닐프로필]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (100) 3-[메틸(프로필술포닐)아미노]-N-((1S)-2-페닐-1-{(5R)-3-[(1S)-1-페닐프로필]-1,3-옥사졸리딘-5-일}에틸)벤즈아미드
    (101) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (102) N-((1S)-1-{(5R)-3-[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-페닐에틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (103) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[(1S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (104) N-((1S)-1-{(5R)-3-[(1S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-페닐에틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (105) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (106) 3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드
    (107) 3-[(부틸술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥소졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드
    (108) 3-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]-N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}벤즈아미드
    (109) N-{(1S)-1-[(5R)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드
    (110) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤조일)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (111) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(페닐술포닐)아미노]프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (112) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (113) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(투리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (114) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-브로모벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[(벤질술포닐)(메틸)아미노]벤즈아미드
    (115) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (116) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-페녹시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (117) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-히드록시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (118) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(4-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (119) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (120) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-에톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (121) N-((1S,2R)-3-{[3-(알릴옥시)벤질]아미노}-1-벤질-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (122) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[3-(벤질옥시)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (123) 3-({[(2R,3S)-2-히드록시-3-({3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤조일}아미노)-4-페닐부틸]아미노}메틸)페닐 벤조에이트
    (124) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[3-(디메틸아미노)벤질]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (125) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(펜에틸아미노)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (126) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-에틸-2-퓨릴)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (127) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-에틸-2-치에닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (128) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-({[5-(히드록시메틸)-2-퓨릴]메틸}아미노)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (129) N-((1S,2R)-1-벤질-3-{[(5-브로모-2-치에닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (130) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-클로로벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (131) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3-브로모벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (132) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-아이오도벤질)아미노]프로필}-3-[메틸
    (프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (133) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (134) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메틸벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (135) N-{(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (136) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(3,5-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (137) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-히드록시-3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (138) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(2,3-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (139) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(2-히드록시-5-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (140) N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(2,5-디메톡시벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (141) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1-나프틸메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (142) N-{(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (143) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (144) N-[(1S,2R)-1-벤질-3-(3-벤질-1H-피라졸-1-일)-2-히드록시프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (145) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (146) N-((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-{3-[(E)-2-페닐에테닐]-1H-피라졸-1-일}프로필)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (147) N-[(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-(3-펜에틸-1H-피라졸-1-일)프로필]-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (148) N-{(1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (149) N-{(1S,2R)-3-[아세틸(3-메톡시벤질)아미노]-1-벤질-2-히드록시프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (150) N-((1S)-1-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-메톡시벤질)아미노]에틸}-3-메틸부틸)-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (151) N-{(1S,2S)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (152) N-{(1S)-1-[(5S)-3-(3-메톡시벤질)-1,3-옥사졸리딘-5-일]-2-페닐에틸}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
    (153) N-{(1S,2S)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]프로필}-3-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤즈아미드
  7. 제 1 항에 따른 술폰 아미드 유도체를 제조하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 화학식 1에서 X 가 화학식 2의 치환기인 술폰 아미드 유도체(화학식 7의 유도체)를 하기 단계들을 포함하는 과정에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (ⅰ) 아미노기가 보호된(BocNH-) 아미노산을 이용하여 락톤 화합물(1)을 얻는 단계;
    (ⅱ) 화합물(1)을 무수테트라히드로퓨란 용액에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 아이오도메탄을 이용하여 알킬이 치환된 락톤(2)를 얻는 단계;
    (ⅲ) 락톤(2)를 수산화리튬 수용액으로 처리한 후 이미다졸과 t-부칠디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 O-프로텍티드된 카르복실산 화합물(3)을 얻는 단계;
    (ⅳ) 화합물(3)을 아민과 커플링시켜 화합물(4)를 얻는 단계;
    (ⅴ) 화합물(4)의 프로텍션 그룹을 제거한 후, 술폰 아미드가 치환된 벤조산(술폰아미드-치환 벤조산)과 커플링시켜 화합물(5)를 얻는 단계; 및
    (ⅵ) 화합물(5)의 O-프로텍션 그룹을 제거하여 화합물(6)(화학식 7의 유도체)를 얻는 단계.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 술폰아미드-치환 벤조산 중, 고리화된 술폰 아미드 유도체를 제조하기 위한 술폰아미드-치환 벤조산은 하기 단계들을 포함하는 과정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    (ⅶ) 에틸-3-아미노벤조에이트(7)을 3-클로로프로판술포닐 클로라이드와 반응시켜 에틸 3-{비스[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}벤조에이트(8)을 얻는 단계;
    (ⅷ) 화합물(8)을 N,N-디메틸포름아미드 용매하에 수산화나트륨 수용액을 사용하여 고리화된 화합물(9)를 얻는 단계; 및
    (ⅸ) 화합물(9)를 테트라히드로퓨란 및 메탄올 용매하에서 수산화리튬 수용액을 사용하여 화합물(10)을 얻는 단계.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 술폰아미드-치환 벤조산 중, 고리화되지 않은 술폰 아미드 유도체를 제조하기 위한 술폰아미드-치환 벤조산은 하기 단계들을 포함하는 과정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    (ⅶ) 화합물(7)과 알킬술포닐 크로라이드를 사용하여 에틸 알킬술포닐아미노벤조에이트를 얻는 단계; 및
    (ⅷ) 에틸 알킬술포닐아미노벤조에이트를 수산화리튬 수용액으로 가수분해하여 술폰아미드-치환 벤조산을 얻는 단계.
  11. 제 7 항에 있어서, 화학식 1에서 X 가 화학식 3 또는 4의 치환기인 술폰 아미드 유도체(화학식 8 또는 9의 유도체)를 하기 단계들을 포함하는 과정에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (ⅰ) 아미노기가 보호된(BocNH-) 아미노산을 이용하여 epoxide 화합물(11)을 얻는 단계;
    (ⅱ) 화합물(11)을 이소프로판올 용액에서 해당 아민과 반응시켜 화합물(12)를 얻는 단계;
    (ⅲ) 화합물(12)에서 보호기를 제거한 후, 해당 알킬술포닐아미노 벤조산과 커플링시켜 화합물(14)(화학식 8의 유도체)를 얻는 단계; 및
    (ⅳ) 화합물(14)를 테트라하이드로퓨란 용매하에서 포르말린과 반응시켜, 화합물(14)의 일부 치환기(-OH 와 =N-R4 사이)가 고리화된 화합물(15)(화학식 9의 유도체)를 얻는 단계.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체와, 제 1 항에 따른 화학식 1의 술폰 아미드 유도체를 약리학적 유효량으로 함유하는 것으로 구성된 BACE 저해제 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 조성물은 경구용 제제, 비경구용 제제 또는 경피용 제제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 BACE 저해제 조성물.
  14. 제 1 항에서의 화학식 1의 술폰 아미드 유도체를 활성성분으로 사용하여, BACE(또는 베타-세크리타제)의 작용을 저해함으로써, 베타-아밀로이드 생성으로 인해 유발되는 병을 치료하거나 예방하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 베타-아밀로이드 생성으로 인한 병은 알츠하이머 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9150650B2 (en) 2007-06-13 2015-10-06 Pharmabcine Inc. Human monoclonal antibody neutralizing vascular endothelial growth factor receptor and use thereof

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004050609A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
CN100475786C (zh) * 2005-02-18 2009-04-08 中国科学院上海药物研究所 一类4-羟基戊酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2205596A1 (en) 2007-09-24 2010-07-14 Comentis, Inc. (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating
EP2265608A2 (en) 2008-02-29 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
US8759579B2 (en) * 2008-04-23 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclobutyl sulfones as notch sparing gamma secretase inhibitors
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
GB0909672D0 (en) 2009-06-04 2009-07-22 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0909671D0 (en) 2009-06-04 2009-07-22 Xention Discovery Ltd Compounds
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN103508957B (zh) * 2012-06-25 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939451A (en) * 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
IL129147A0 (en) * 1996-10-16 2000-02-17 American Cyanamid Co The preparation and use of ortho-sulfonamide aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
DK1178958T3 (da) * 1999-03-15 2004-06-21 Axys Pharm Inc N-cyanomethylamider som proteaseinhibitorer
DE19912638A1 (de) * 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
KR20010112868A (ko) * 2000-06-15 2001-12-22 유현식 결정성 고분자의 3차원 분석장치
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
JP2005520791A (ja) 2001-11-08 2005-07-14 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｎ，ｎ’−置換−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体
KR20050032025A (ko) * 2002-02-27 2005-04-06 엘란 파마슈티칼스, 인크. 치환된 히드록시에틸아민

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9150650B2 (en) 2007-06-13 2015-10-06 Pharmabcine Inc. Human monoclonal antibody neutralizing vascular endothelial growth factor receptor and use thereof

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