SK16312002A3 - Sulfónamidové deriváty - Google Patents
Sulfónamidové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- SK16312002A3 SK16312002A3 SK1631-2002A SK16312002A SK16312002A3 SK 16312002 A3 SK16312002 A3 SK 16312002A3 SK 16312002 A SK16312002 A SK 16312002A SK 16312002 A3 SK16312002 A3 SK 16312002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- formula
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title description 21
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- -1 4- {2 - [(methylsulfonyl) amino] ethyl} phenyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 6
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 19
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 abstract description 18
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N R-BETA-METHYLPHENYLETHYLAMINE Chemical compound NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 7
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ALSHDGWOBNSWLZ-JTQLQIEISA-N n-[(2r)-2-(4-iodophenyl)propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC[C@H](C)C1=CC=C(I)C=C1 ALSHDGWOBNSWLZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 5
- HIYDOWJVBIJBQF-NSHDSACASA-N n-[(2r)-2-phenylpropyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 HIYDOWJVBIJBQF-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKDGEKJGALNMPF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 HKDGEKJGALNMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000001815 (2R)-2-phenylpropan-1-ol Substances 0.000 description 3
- RNDNSYIPLPAXAZ-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 RNDNSYIPLPAXAZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)C1=CC=CC=C1 HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- JGDDFCYMSLNOGJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 JGDDFCYMSLNOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTFJOYEXRRANY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(I)C=C1 NQTFJOYEXRRANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PFRZSSVRWDNECD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]-n-methylsulfonylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(I)C=C1 PFRZSSVRWDNECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- LNKAQFVYGABMKO-LBPRGKRZSA-N 2-[(2r)-2-phenylpropyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1([C@H](CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C)=CC=CC=C1 LNKAQFVYGABMKO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005456 AMPA 4 glutamate receptor ionotropic Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030668 Glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N (R)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(NCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC=C1 NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ATXDPYYMOTXKSG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)ON(C(=O)S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 Chemical compound CC(C)(C)ON(C(=O)S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 ATXDPYYMOTXKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100022197 Glutamate receptor ionotropic, kainate 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112359 Glutamate receptor ionotropic, kainate 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022767 Glutamate receptor ionotropic, kainate 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710112357 Glutamate receptor ionotropic, kainate 3 Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001010438 Homo sapiens Glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- PBEZJWDXAZCWKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methylsulfonyl-n-[2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CCN(C(=O)OC(C)(C)C)S(C)(=O)=O)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 PBEZJWDXAZCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka sulfónamidových derivátov.
Doterajší stav techniky
V centrálnom nervovom systéme (CNS) cicavcov je prenos nervových impulzov riadený interakciou medzi neurotransmiterom, ktorý sa uvoľňuje vysielajúcim neurónom, a povrchovým receptorom na prijímajúcom neuróne, ktorá spôsobuje excitáciu uvedeného prijímajúceho neurónu. L-glutamát, ktorý je najhojnejšie sa vyskytujúci neurotransmiter v CNS, pôsobí v hlavných excitačných dráhach cicavcov a označuje sa ako excitačná aminokyselina (EAA). Receptory, ktoré odpovedajú na glutamát, sa nazývajú receptory excitačnej aminokyseliny (EAA receptory), pozri Watkins a Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Excitačné aminokyseliny majú veľký fyziologický význam, majú úlohu v rade fyziologických procesov, ako je dlhodobá potenciácia (učenie a pamäť), vývoj synaptickej plasticity, motorická kontrola, respirácia, kardiovaskulárna regulácia a senzorická percepcia.
Receptory excitačných aminokyselín sa klasifikujú do dvoch všeobecných typov. Receptory, ktoré sú priamo viazané na otvorenie katiónových kanálov bunkovej membrány neurónov, sa nazývajú „ionotropné,,. Tento typ receptorov sa rozdelil na aspoň tri podtypy, ktoré sú definované depolarizačným pôsobením selektívnych agonistov N-metyl-D-aspartátu (NMDA), alfa-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónovej kyseliny (AMPA) a kyseliny kainovej (KA - kainic acid, systematický názov kyselina (2S,3S,4S)-232 010/B karboxy-4-(1-metyletenyl)-3-pyrolidín-octová). Druhý všeobecný typ receptorov je G-proteín alebo k druhému poslovi (messenger) viazaný „metabotropný,, receptor excitačnej aminokyseliny. Tento druhý typ sa kopuluje na viacnásobné systémy druhého posla, čo vedie k zvýšenej hydrolýze fosfoinozitidu, aktivácii fosfolipázy D, zvyšuje alebo znižuje vytváranie c-AMP a zmeny funkcie iónových kanálov, pozri Schoepp a Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Zdá sa, že oba typy receptorov sprostredkovávajú nielen normálne synaptické prenosy pozdĺž excitačných dráh, ale tiež sa podieľajú na modifikáciách synaptických spojení pri vývoji a v priebehu života, Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
AMPA receptory sú zostavené zo štyroch proteínových podjednotiek, známych ako GluR1 až GluR4, zatiaľ čo receptory kyseliny kainovej sú zostavené z podjednotiek GluR5 až GluR7 a KA-1 a KA-2, Wong a Mayer, Molecular Pharmacology, 44, 505 - 510, 1993. Doteraz nie je známe, ako sa tieto podjednotky kombinujú v prirodzenom stave. Bola však už osvetlená štruktúra istých ľudských variantov každej podjednotky a klonovali sa bunkové línie, exprimujúce jednotlivé varianty podjednotiek a zabudovali sa do testovacích systémov určených na identifikáciu zlúčenín, ktoré sa k nim viažu alebo s nimi interagujú, a preto môžu modulovať ich funkciu. Tak napríklad európska patentová prihláška č. EP-A2-0 574 257 opisuje varianty ľudských podjednotiek GluRIB, GluR2B, GluR3A a GluR3B. Európska patentová prihláška č. EP-A1-0 583 917 opisuje variant ľudskej podjednotky GluR4B.
Jednou charakteristickou vlastnosťou receptorov AMPA a kyseliny kainovej je ich rýchla deaktivácia a pokles citlivosti na glutamát, Yamada a Táng, The Journal of Neuroscience, september 1993, 13, 9, 3904 - 3915 a Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1. november 1996, 16, 21, 6634 -6647.
Je známe, že rýchly pokles citlivosti a deaktivácia receptorov AMPA a/alebo kyseliny kainovej na glutamát sa môže inhibovať použitím istých zlúčenín. Toto pôsobenie takýchto zlúčenín sa často označuje alternatívne ako „potenciácia,, receptorov. Jedna takáto zlúčenina, ktorá selektívne potenciuje
010/B
AMPA receptorovú funkciu, je cyklotiazid, Partin a kol., Neurón, zv. 11, 1069 1082, 1993.
Zverejnená medzinárodná patentová prihláška WO 98/33496, publikovaná 6. októbra 1998, opisuje isté sulfónamidové deriváty, ktoré sú použiteľné napríklad na liečbu psychiatrických a neurologických porúch, napríklad kognitívnych porúch; neurodegeneratívnych porúch ako je Alzheimerova choroba; demencií vzťahujúcich sa k veku; vekom indukovaných porúch pamäti; porúch pohybu ako je tardívna dyskinézia, Huntingtonovej chorey, myoklonu a Parkinsonovej choroby; zmena stavov, indukovaných drogami (ako sú stavy indukované kokaínom, amfetamínmi, alkoholom); depresií; porúch typu deficitu pozornosti; porúch typu hyperaktívneho deficitu pozornosti; psychóz; kognitívneho deficitu súvisiaceho so psychózou a psychóz indukovaných drogami.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca I:
alebo ich farmaceutický prijateľných soli.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu potenciácie funkcie receptorov glutamátu u pacienta, ktorý zahrňuje podávanie uvedenému pacientovi účinného množstva zlúčeniny vzorca I.
010/B
Okrem toho sa predložený vynález týka spôsobu liečenia depresií u pacienta, spočívajúceho v podávaní uvedenému pacientovi účinného množstva zlúčeniny vzorca I.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia schizofrénie u pacienta, spočívajúceho v podávaní uvedenému pacientovi účinného množstva zlúčeniny vzorca I.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia kognitívnej poruchy u pacienta, spočívajúceho v podávaní uvedenému pacientovi účinného množstva zlúčeniny vzorca I.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií s obsahom zlúčenín vzorca I, vrátane ich hydrátov, obsahujúcich ako účinnú zložku zlúčeninu vzorca I v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlami alebo excipientom.
Predložený vynález tiež zahrňuje nové medziprodukty a ďalej sa týka spôsobu syntézy zlúčenín vzorca I.
Navyše sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na potenciáciu funkcie receptorov glutamátu.
Predložený vynález sa okrem toho týka použitia zlúčeniny vzorca I na výrobu liečiva na potenciáciu funkcie receptorov glutamátu.
Predložený vynález sa ďalej týka výrobku, pozostávajúceho z obalového materiálu a zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, uloženej v uvedenom obalovom materiáli, kde uvedený obalový materiál má označenie, uvádzajúce, že uvedená zlúčenina vzorca I sa môže použiť na liečenie aspoň jedného z nasledujúcich ochorení: Alzheimerova choroba, schizofrénia, kognitívny deficit súvisiaci so schizofréniou, depresií a kognitívnych porúch.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície pripravenej spôsobom, zahrňujúcim rozpustenie {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu vo vhodnom polyetylénglykole v kvapalnej forme a potom ochladenie roztoku na teplotu okolia.
010/B
Detailný opis predloženého vynálezu
V tomto opise výraz „potenciácia funkcie receptorov glutamátu,, označuje ľubovoľné zvýšenie schopnosti odozvy receptorov glutamátu, napríklad AMPA receptorov, na glutamát alebo jeho agonistu, a zahrňuje neobmedzujúcim spôsobom inhibíciu rýchleho poklesu citlivosti alebo deaktivácie AMPA receptorov na glutamát.
Zlúčeninami všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľnými soľami sa môže liečiť alebo dosahovať prevencia množstva stavov ich pôsobením ako potenciátorov funkcie receptorov glutamátu. Takéto stavy zahrňujú stavy, súvisiace s hypofunkciou glutamátu, ako sú psychiatrické a neurologické poruchy, napríklad kognitívne poruchy; neurodegeneratívne poruchy ako je Alzheimerova choroba; s vekom súvisiaca demencia; s vekom súvisiace zhoršenie pamäti; pohybové poruchy ako je tardívna dyskinézia, Huntingtonova chorea, myoklonus, dystónia a Parkinsonova choroba; zmena stavov indukovaných drogami (ako je kokaín, amfetamíny, alkohol); depresie; poruchy typu deficitu pozornosti; poruchy typu hyperaktívneho deficitu pozornosti; psychóza; kognitívny deficit súvisiaci so psychózou a drogami indukovaná psychóza. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I použiteľné na liečenie sexuálnej dysfunkcie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež použiť na zlepšenie pamäti (ako krátkodobej, tak i dlhodobej) a schopnosti učenia. Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na liečenie každého z týchto stavov.
Ako sa tu používa, označenie ,,{(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amín„ znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I:
010/B
Ako sa tu používa, označenie „(metylsulfonyl){2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl) amino]etyl}fenyl)fenyl]etyl}amín„ označuje chirálny dimér nasledujúcej štruktúry:
Ako sa tu používa, označenie ,,((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metyl-2{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}propyl)[(metyletyl)sulfonyl]amín„ označuje chirálny dimér nasledujúcej štruktúry:
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných solí zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom I a vzorcom la. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ,,, ako sa tu používa, označuje soli zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca, ktoré sú v zásade netoxické pre živý organizmus. Typické farmaceutický prijateľné soli zahrňujú soli, pripravené reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými bázami. Takéto soli sú známe ako adičné soli báz. Takéto soli zahrňujú farmaceutický prijateľné soli uvedené v Journal of Pharmaceutical
010/B
Science, 66, 2 - 19 (1977), ktoré sú známe odborníkom v odbore.
Adičné soli báz zahrňujú soli odvodené od anorganických báz, ako sú hydroxid, uhličitan a hydrogénuhličitan amónny a hydroxidy, uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a podobne. Takéto bázy, použiteľné pri príprave solí podľa predloženého vynálezu teda zahrňujú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý, metoxid vápenatý, hydroxid horečnatý, uhličitan horečnatý, metoxid horečnatý a podobne. Draselné a sodné soli sú obzvlášť výhodné.
Je nutné uviesť, že voľba konkrétneho protiiónu, vytvárajúceho časť ľubovoľnej soli podľa predloženého vynálezu zvyčajne nie je kritická, kým je soľ ako celok farmakologicky prijateľná a kým protiión neprepožičiava soli ako celku nežiaduce vlastnosti. Ďalej je zrejmé, že vyššie uvedené soli sa môžu vyskytovať vo forme hydrátov alebo existovať vo v zásade bezvodej forme.
Ako sa tu používa, výraz „stereoizomér,, označuje zlúčeniny, vytvorené z rovnakých atómov, viazaných rovnakými väzbami, ktoré však majú odlišné trojdimenzionálne štruktúry, ktoré sú nezameniteľné. Trojdimenzionálne štruktúry sa nazývajú konfigurácie. Ako sa tu používa, výraz „enantiomér,, označuje dva stereoizoméry, ktorých molekuly sú navzájom nezameniteľnými zrkadlovými obrazmi. Výraz „chirálne centrum,, označuje atóm uhlíka, ku ktorému sú viazané štyri rôzne skupiny. Ako sa tu používa, výraz „diastereoméry,, sa týka stereoizomérov, ktoré nie sú enantiomérmi. Okrem toho dva diastereoméry, ktoré majú rôzne konfigurácie v iba jednom chirálnom centre, sa tu označujú za „epiméry,,. Výrazy „racemát,,, „racemická zmes,, alebo „racemická modifikácia,, označujú zmesi rovnakých dielov enantiomérov.
Výraz „enantiomerické obohatenie,,, ako sa tu používa, označuje nárast množstva jedného enantioméru v porovnaní s druhým. Výhodným spôsobom vyjadrovania dosiahnutého enantiomerického obohatenia je koncept enantiomerického nadbytku alebo „ee„, ktorý sa určí nasledujúcou rovnicou:
010/B
E1 - E2 ee =-x 100
E1 + E2 kde E1 je množstvo prvého enantioméru a E2 je množstvo druhého enantioméru. Ak teda počiatočný pomer dvoch enantiomérov je 50 : 50, ako je prítomný v racemickej zmesi a získa sa enantiomerické obohatenie dostatočné na dosiahnutie konečného pomeru 70 : 30, potom ee vzhľadom k prvému enantioméru je 40 %. Ak však je konečný pomer 90 : 10, ee vzhľadom k prvému enantioméru je 80 %. Hodnota ee väčšia ako 90 % je výhodná, ee väčšie ako 95 % je najvýhodnejšie a konečne ee väčšie ako 99 % je mimoriadne výhodné. Enantiomerické obohatenie môže ľahko určiť bežný odborník v odbore použitím štandardných techník a procedúr, ako je plynová alebo vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s chirálnou kolónou. Voľba vhodnej chirálnej kolóny, vymývacie rozpúšťadlo a podmienky nutné na dosiahnutie separácie enantiomerického páru patria medzi bežné znalosti odborníkov v odbore.
Výrazy „R„ a „S„ sa používajú spôsobom bežným v organickej chémii na označovanie špecifickej konfigurácie chirálneho centra. Výraz „R„ (rectus) označuje konfiguráciu chirálneho centra so vzťahom priorít skupín v smere hodinových ručičiek (od najvyššej k druhej najnižšej) pri pohľade pozdĺž väzby, vedúcej k skupine s najnižšou prioritou. Výraz „S„ (sinister) označuje konfiguráciu chirálneho centra so vzťahom priorít skupín proti smeru hodinových ručičiek (od najvyššej k druhej najnižšej) pri pohľade pozdĺž väzby, vedúcej ku skupine s najnižšou prioritou. Priorita skupín je založená na ich molekulových hmotnostiach (v poradí klesajúcich molekulových hmotností). Čiastočný zoznam priorít a diskusia stereochémie je obsiahnutá v „Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice,, (J. H. Fletcher a koi., eds., 1974), na stranách 103 - 120. .
Ako sa tu používa, výraz „Lg„ označuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu. Príkladmi vhodných odštiepiteľných skupín sú Cl, Br a podobne.
010/B
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť napríklad postupom podľa analogických procedúr, uvedených vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/33496, publikovanej 6. októbra 1998 (pozri Príklad 51 tam uvedený) na prípravu racemátu všeobecného vzorca I, nasledované separáciou kvôli získaniu požadovaného (R) enantioméru (vzorec I) alebo (S) enantioméru. Konkrétnejšie sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť napríklad spôsobmi podľa nasledujúcich schém I, II, III a IIIA. Reagenty a východiskové materiály sú ľahko dostupné bežnému odborníkovi v odbore. Všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, sú, ako bolo definované vyššie.
Schéma I
010/B
V schéme I, krok A, sa nitril (1) hydrogenuje kvôli získaniu primárneho amínu (2) vo forme HCI soli. Napríklad sa nitril (1) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je etanol, spracováva sa vhodným hydrogenačným katalyzátorom, ako je paládium na uhlí, spracováva sa koncentrovaným HCI a umiestni sa pod vodíkovú atmosféru za tlaku a teploty dostatočných na dosiahnutie redukcie nitrilu (1) na primárny amín (2). Reakčná zmes sa potom filtruje a filtrát sa koncentruje kvôli získaniu surového primárneho amínu (2) vo forme HCI soli. Tento surový materiál sa potom čistí spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je rekryštalizácia z vhodného rozpúšťadla.
V schéme I, krok B, sa môže primárny amín (2) vo forme HCI soli spracovávať vhodným separačným činidlom kvôli získaniu soli (3). Napríklad sa primárny amín (2) vo forme HCI soli rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je etanol a spracováva sa približne jedným ekvivalentom vhodnej bázy ako je hydroxid sodný. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa spracováva vhodným separačným činidlom ako je kyselina L-jablčná. Napríklad sa približne 0,25 ekvivalentov kyseliny L-jablčnej vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je etanol, pridá k filtrátu. Roztok sa potom zahrieva na teplotu približne 75 °C a mieša sa počas približne 30 minút. Roztok sa potom nechá pomaly chladnúť za miešania. Precipitát sa potom izoluje filtráciou, premýva sa etanolom a suší vo vákuu kvôli získaniu soli (3). Soľ (3) sa potom suspenduje vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je etanol a pridá sa voda. Kaša sa zahrieva na teplotu spätného toku, kým pevné látky nevstúpia do roztoku. Roztok sa potom nechá pomaly chladnúť za miešania počas približne 8 až 16 hodín. Suspenzia sa ďalej ochladí na teplotu približne 0 až 5 °C a soľ (3) sa izoluje filtráciou. Soľ (3) sa potom premýva etanolom a suší sa pri teplote približne 35 °C.
V schéme I, krok C, sa soľ (3) premení na voľnú bázu (4) a v kroku D sa voľná báza (4) sulfonyluje kvôli získaniu sulfónamidu (5). Napríklad sa soľ (3) suspenduje vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a
010/B spracováva sa približne 2 ekvivalentmi vhodnej bázy ako je vodný hydroxid sodný. Zmes sa mieša počas približne 1 hodiny a organická fáza sa separuje. Organická fáza sa potom suší, napríklad azeotropnou destiláciou s heptánom kvôli získaniu voľnej bázy (4). Suchá voľná báza (4) v heptáne sa potom spracováva napríklad katalytickým množstvom 4-dimetylaminopyridínu, nadbytkom trietylamínu a pridá sa metylénchlorid kvôli dosiahnutiu úplného rozpustenia. Roztok sa ochladí na teplotu približne 5 °C a spracováva sa približne jedným ekvivalentom zlúčeniny všeobecného vzorca Lg-SO2CH(CH3)2, ako je izopropylsulfonylchlorid. Reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu okolia v priebehu približne 16 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu približne 8 °C a spracováva sa 2N vodným HCI. Organická fáza sa potom separuje a premýva vodou, hydrogénuhličitanom sodným, suší sa nad bezvodým síranom sodným, filtruje a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu sulfónamidu (5).
V schéme I, krok E, sa sulfónamid (5) jóduje kvôli získaniu zlúčeniny (6). Napríklad sa sulfónamid (5) rozpustí v ľadovej kyseline octovej a spracováva sa približne 1,1 ekvivalentom koncentrovanej kyseliny sírovej. Do tohto roztoku sa pridajú približne 0,2 ekvivalenty H5IO6 nasledované pridaním približne 0,5 ekvivalentov jódu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu približne 60 °C a nechá sa miešať počas približne 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a spracováva 10 % vodným NaHSO3. Zmes sa potom ochladí na teplotu približne 0 °C až približne 5 °C a vzniknutá pevná látka sa izoluje filtráciou a premýva vodou. Pevné látky sa potom rozpustia vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je MTBE a roztok sa premýva vodou, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, suší nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje a čiastočne koncentruje vo vákuu. Potom sa pridá vhodné organické rozpúšťadlo ako je heptán za pomalého miešania, kým nezačne kryštalizácia. Pridá sa ďalšie množstvo heptánu a suspenzia sa nechá miešať počas približne 8 hodín až približne 16 hodín. Zmes sa potom ochladí na teplotu približne 0 °C a pevné látky sa izolujú filtráciou a premývajú heptánom kvôli získaniu zlúčeniny (6).
010/B
Schéma II
KjC-J-CHj
Krok B
Krok D
O
H,C-S-N n H
(9)
Krok C
O
H.C-S-N 3 Ί l o f=o o
HjC-j-CHj
CH,
CH-j
V schéme II, krok A, sa primárny amín (7) sulfonyluje kvôli získaniu sulfónamidu (8). Napríklad sa primárny amín (7) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a spracováva sa približne 1,1 ekvivalentmi trietylamínu. Roztok sa ochladí na teplotu približne 10 °C a spracováva sa približne 1,1 ekvivalentmi metánsulfonylchloridu. Roztok sa potom mieša pri teplote okolia počas približne 1 až 2 hodín, premýva sa 1 N HCI a potom sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu sulfónamidu (8).
V schéme II, krok B, sa sulfónamid (8) jóduje kvôli získaniu zlúčeniny (9). Napríklad sa sulfónamid (8) skombinuje s kyselinou octovou, 95 % kyselinou sírovou a vodou a potom sa spracováva približne 0,5 ekvivalentmi jódu a približne 0,2 ekvivalentmi kyseliny jodistej. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu približne 70 °C až približne 75 °C počas približne 3 hodín. Reakčná
010/B zmes sa potom nechá miešať pri teplote okolia počas približne 8 hodín až približne 16 hodín. Potom sa pridajú približne 2 ekvivalenty bázy ako je hydroxid sodný nasledované pridaním dostatočného množstva nasýteného siričitanu sodného kvôli odfarbeniu zmesi, čím sa získa biela suspenzia. Suspenzia sa ochladí na teplotu približne 15 °C a pevné látky sa izolujú filtráciou. Pevné látky sa potom rozpustia vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, premývajú sa vodou a organická fáza sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny (9).
V schéme II, krok C, sa zlúčenina (9) premení na Boe sulfónamid (10). Napríklad sa zlúčenina (9) rozpusti vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a spracováva sa katalytickým množstvom 4dimetylaminopyridínu a približne 1,2 ekvivalentmi di-terc-butylhydrogénuhličitanu. Reakčná zmes sa potom nechá miešať pri teplote okolia počas približne 8 hodín až približne 16 hodín. Reakčná zmes sa potom premýva vodou a organická fáza sa čiastočne koncentruje vo vákuu. Pridá sa vhodné organické rozpúšťadlo ako je hexán a tento roztok sa znova premýva vodou. Organická fáza sa potom koncentruje vo vákuu a pridá sa hexán, čo vytvorí precipitát. Pevné látky sa izolujú filtráciou a sušia vo vákuu kvôli získaniu Boe sulfónamidu (10).
V schéme II, krok D, sa Boe sulfónamid (10) vystaví boračným podmienkam kvôli získaniu zlúčeniny (11). Napríklad sa Boe sulfónamid (10) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je acetonitril a spracováva sa nadbytkom trietylamínu, katalytického množstva komplexu 1,ľbis(difenylfosfino)ferocéndichlórpaládia (II) - CH2CI2 (2,9 g, 0,0035 mol) a približne 1,3 ekvivalentmi pinakolboritanu. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote približne 70 °C až približne 74 °C počas približne 8 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolia a koncentruje sa na tekutý olej. Tento olej sa rozdelí medzi vhodné organické rozpúšťadlo ako je MTBE a vodu. Organická fáza sa separuje, premýva vodou a koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa čiastočne rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je heptán. Heptánový roztok sa filtruje cez Celit® 521 a filtrát sa koncentruje vo vákuu kvôli
010/B získaniu oleja. Rezíduum sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel acetónu a heptánu a filtruje sa cez Celit® 521. Filtráty sa koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny (11).
V schéme II, krok E, sa zlúčenina (11) zbaví ochrany kvôli získaniu zlúčeniny (12). Napríklad sa zlúčenina (11) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a spracováva sa nadbytkom kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu približne 5 °C a neutralizuje sa vodnou bázou ako je vodný hydroxid sodný kvôli dosiahnutiu pH vodnej fázy približne 10,5. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje vodným organickým rozpúšťadlom ako je metylénchlorid. Organická fáza a organické extrakty sa spoja, premývajú soľným roztokom, vodou, zriedia heptánom a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu suspenzie. Pevné látky sa izolujú filtráciou, premývajú sa pentánom a sušia vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny (12).
V schéme II, krok F, sa zlúčenina (12) vystaví štiepeniu pinakolátom kvôli získaniu zlúčeniny (13). Napríklad sa zlúčenina (12) skombinuje s 1 N octanu amónneho a nadbytkom periodátu sodného vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je acetón. Zmes sa mieša počas približne 8 hodín až približne 16 hodín a potom sa filtruje. Pevné látky sa premývajú acetónom. Filtráty sa spoja a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu suspenzie, ktorá sa izoluje filtráciou. Izolovaná pevná látka sa potom suspenduje vo vode a spracováva vodným hydroxidom sodným kvôli dosiahnutiu pH približne 12,5. Suspenzia sa potom filtruje a filtrát sa odfarbuje uhlíkom. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi kyselinou sírovou do dosiahnutia pH približne 5,0. Vzniknutý precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny (13).
010/B
Schéma III
V schéme III sa zlúčenina (13) kopuluje na zlúčeninu (6) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad sa vodný roztok mravčanu draselného pripraví skombinovaním vody, hydroxidu draselného a jedného ekvivalentu 98 % kyseliny mravčej. Do tohto roztoku sa potom pridá približne 0,2 ekvivalentu uhličitanu draselného, približne 1,8 ekvivalentov zlúčeniny (13) a približne 2,0 ekvivalenty zlúčeniny (6) vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je n-propanol. Je zrejmé, že vyššie uvedené zložky, zahrňujúce vhodné organické rozpúšťadlo, sa môžu pridať v ľubovoľnom poradí do vodného roztoku mravčanu draselného. Do tejto zmesi, ktorá sa deoxygenovala a vložila pod dusíkovú atmosféru, sa pridá katalytické množstvo paládiovej čiernej a zmes sa znova deoxygenuje a vloží pod dusíkovú atmosféru. Zmes sa potom zahrieva na teplotu približne 88 °C počas približne 8 hodín až približne 18 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát. Potom sa filtruje cez Celit®, filtrát sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická
010/B fáza sa separuje, koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rekryštalizuje zmesou vhodných rozpúšťadiel ako je acetón/voda kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Schéma IIIA
h3c—j—ch3
010/B
V schéme IIIA, krok A, sa zlúčenina (11) vystaví štiepeniu pinakolátom boritým kvôli získaniu zlúčeniny (14). Napríklad sa zlúčenina (11) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je acetón a pridá sa za miešania do í
roztoku octanu amónneho, do ktorého sa pridal nadbytok periodátu sodného. Reakčná zmes sa nechá miešať počas približne 8 hodín až približne 16 hodín a potom sa koncentruje vo vákuu kvôli odstráneniu acetónu. Vodná fáza sa dekantuje z olejovitého produktu a vodná fáza sa extrahuje vhodnými organickými rozpúšťadlami, ako je metylénchlorid a MTBE. Olejovitý produkt a organické extrakty sa spoja a spracovávajú sa vodnou bázou ako je hydroxid sodný kvôli dosiahnutiu pH približne 12,5. Fázy sa separujú a organická fáza sa extrahuje 1 N hydroxidom sodným a vodou. Vodná fáza a vodné extrakty sa potom spoja a premývajú vhodnými organickými rozpúšťadlami ako je metylénchlorid a MTBE. Vodná fáza sa potom pridá do vhodného organického rozpúšťadla ako je metylénchlorid a spracováva sa vhodnou kyselinou, ako je 1 N kyselina sírová, kvôli dosiahnutiu pH približne 3. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza a organické extrakty sa spoja a koncentrujú vo vákuu. Rezíduum sa rozotrie s vhodnou zmesou rozpúšťadiel ako je MTBE/heptán kvôli získaniu zlúčeniny (14).
V schéme IIIA, krok B, sa zlúčenina (14) kopuluje na zlúčeninu (6) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad zlúčenina (6) sa skombinuje s približne 1,4 ekvivalentami zlúčeniny (14) a približne 1,2 ekvivalentami uhličitanu draselného vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je n-propanol. Do tejto zmesi sa pridá voda a katalytické množstvo octanu paládnatého. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku počas približne 20 hodín. Potom sa ochladí na teplotu okolia a zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát. Zriedená zmes sa filtruje cez Celit®, ktorý sa premýva etylacetátom. Filtráty sa spoja, koncentrujú vo vákuu a rezíduum sa zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát a 10 % vodným uhličitanom draselným. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza a organické extrakty sa spoja, sušia sa nad
010/B bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a čiastočne koncentrujú. Roztok sa zahrieva na teplotu približne 60 °C za miešania a pridá sa vhodné organické rozpúšťadlo, ako je heptán, kvôli získaniu objemového pomeru etylacetát/ heptán približne 17 : 11. Roztok sa nechá ochladiť sa pomaly na teplotu okolia za miešania počas približne 8 hodín až približne 16 hodín a potom sa ochladí na teplotu približne 0 °C. Vzniknuté pevné látky sa izolujú filtráciou a premývajú sa zmesou etylacetát/heptán kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú iba ilustratívne a nemyslia sa ako obmedzenie predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom. Reagenty a východiskové materiály sú ľahko dostupné bežnému odborníkovi v odbore. Pokiaľ nie je uvedené inak, substituenty sú ako bolo definované vyššie. Ako sa tu používajú, nasledujúce výrazy majú tieto významy: „ekv označuje ekvivalenty; „g„ označuje gramy; „mg„ označuje miligramy; „ng„ označuje nanogramy; „l„ označuje litre; „ml„ označuje mililitre; ,,μΙ„· označuje mikrolitre; „mol,, označuje moly; „mmol,, označuje milimóly; „psi,, označuje libru na štvorcový palec; „kPa„ označuje kilopascaly; „min,, označuje minúty; „hod,, označuje hodiny; „°C„ označuje stupne Celzia; „TLC„ označuje chromatografiu na tenkej vrstve; „HPLC,, označuje vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiu; „GC„ označuje plynovú chromatografiu; „Rf„ označuje retenčný faktor; „delta,, označuje časti na milión pod hodnotou tetrametylsilánu; „THF„ označuje tetrahydrofurán; „DMF,, označuje Ν,Ν-dimetylformamid; „DMSO,, označuje metylsulfoxid; „LDA„ označuje lítiumdiizopropylamid; „aq„ označuje vodný; „iPrOAc,, označuje izopropylacetát; „EtOAc,, označuje etylacetát; „MIBK„ označuje metyl-izobutylketón,,; „EtOH,, označuje etylalkohol; „MeOH,, označuje metanol; „MTBE,, označuje terc-butyl-metyléter, „DEAD„ označuje dietylazodikarboxylát; „TMEDA,, označuje Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín a „RT„ označuje teplotu okolia.
010/B
Príklad 1
Príprava {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu
Príprava hydrochloridu 2-fenyl-1-propylamínu
CH,
NH, HCI
Schéma I, krok A: Do autoklávového hydrogenačného zariadenia pod dusíkovou atmosférou sa vložilo vodou navlhčené 5 % paládium na uhlí (453 g), etanol (6,36 I), 2-fenylpropionitril (636 g, 4,85 mol) a nakoniec koncentrovaná (12 M) kyselina chlorovodíková (613 g, 5,6 mol). Zmes sa rýchlo miešala a natlakovala na 89,7 - 92,7 psi (618,46 - 639,15 kPa) vodíka. Zmes sa potom zahrievala na teplotu 50 - 64 °C počas 3 hodín. 1H NMR analýza alikvótu ukázala menej ako 5 % východiskového materiálu. Reakčná zmes sa zbavila tlaku a filtrovala kvôli získaniu dvoch dávok filtrátu, ktoré sa koncentrovali za zníženého tlaku každá na ~ 400 ml. Do každej dávky sa pridal metyl-tercbutyléter (MTBE) (2,2 I každý) a precipitované pevné látky sa nechali miešať
010/B cez noc. Každá dávka sa filtrovala a izolované pevné látky sa premývali čerstvým MTBE (100 ml) a sušili cez noc. Dávky sa skombinovali kvôli získaniu hydrochloridu 2-fenyl-1-propylamínu (634,4 g, 76,2 %) vo forme bieleho prášku.
1H NMR analýza voľnej bázy: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J = 6,9), 1,02 (brs, 2H).
Príprava jablčnanu (2R)-2-fenylpropylamínu
Schéma I, krok B: Do 3-litrovej banky pod dusíkovou atmosférou sa vložil hydrochlorid 2-fenyl-1-propylamínu (317,2 g, 1,85 mol), bezvodý etanol (2,0 I) a guľôčky NaOH (75,4 g, 1,89 mol), ktoré sa premývali ďalším etanolom (500 ml). Zmes sa miešala počas 1,6 hodiny a vzniknuté mliečnobiele NaCI soli sa filtrovali. Alikvót filtrátu sa analyzoval plynovou chromatografiou kvôli získaniu množstva voľného amínu, 2-fenyl-1 -propylamínu (1,85 mol). Roztok kyseliny Ljablčnej (62,0 g, 0,462 mol, 0,25 ekvivalentov) v etanole (320 ml) sa pridal po kvapkách do žltého filtrátu a roztok sa zahrieval na teplotu 75 °C. Roztok sa miešal pri teplote 75 °C počas 30 minút. Zdroj tepla sa odstránil a roztok sa nechal pomaly chladnúť. Vzniknutý hustý precipitát sa nechal miešať cez noc. Precipitát sa filtroval a sušil vo vákuu po premývaní etanolom (325 ml) kvôli získaniu jablčnanu (2R)-2-fenylpropylamínu (147,6 g, 39,5 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. Chirálna GC analýza voľnej bázy, 2-fenyl-1propylamínu, ukázala 83,2 % e.e. obohatenie R-izomérom (konfigurácia sa určila spektrometrickým porovnaním s komerčným 2-fenyl-1-propylamínom).
1H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m,
010/B
Η), 1,25 (d, 3Η, J = 6,9), 1,02 (br s, 2H).
Kaša jablčnanu (2R)-2-fenylpropylamínu (147,1 g, 83,2 % e.e.) v 1 325 ml etanolu a 150 ml deionizovanej vody sa zahrievala na teplotu spätného toku (~ 79,2 °C), kým pevné látky nevstúpili do roztoku. Homogénny roztok sa nechal pomaly ochladnúť za miešania cez noc. Precipitované biele pevné látky sa ochladili (0 - 5 °C) a filtrovali. Izolované pevné látky sa premývali etanolom (150 ml) a sušili pri teplote 35 °C kvôli získaniu jablčnanu (2R)-2fenylpropylamínu (125,3 g, 85,2 % výťažok) vo forme bieleho prášku. Chirálna GC analýza voľnej bázy, (2R)-2-fenylpropylamínu, ukázala 96,7 % e.e. obohatenie R-izomérom.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,32 (m, 10H), 4,26 (dd, 1H, J = 3,6, 9,9), 3,08 (m, 6H), 2,72 (dd, 1H, J = 9,3, 15,3), 2,38 (dd, 1H, J = 9,3, 15,6), 1,33 (d, 6H, J = 6,6).
Príprava ((2R)-2-fenylpropyl)[(metyletyl)sulfonyl]amínu
Schéma I, kroky C a D: Do miešanej kaše jablčnanu (2R)-2fenylpropylamínu (200 g, 0,494 mol) v CH2CI2 (1 000 ml) sa pridal 1,0 N NaOH (1 050 ml, 1,05 mol). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny a organická fáza sa separovala a gravitačné filtrovala do 3,0 I banky s premývaním CH2CI2 (200 ml). Vzniknutá voľná báza, (2R)-2-fenylpropylamín, sa sušila azeotropnou destiláciou. Číry filtrát sa koncentroval na 600 ml za atmosférického tlaku destiláciou cez jednoduchú destilačnú hlavu. Pridal sa heptán (1 000 ml) a roztok sa koncentroval znova za atmosférického tlaku na
010/B
600 ml použitím prúdu dusíka kvôli zvýšeniu rýchlosti destilácie. Záverečná teplota nádoby bola 109 °C.
Roztok sa ochladil na teplotu okolia pod dusíkovou atmosférou za miešania kvôli získaniu číreho bezfarebného heptánového roztoku (600 ml) (2R)-2-fenylpropylamínu. Do tohto roztoku sa pridal 4-dimetylaminopyridín (6,04 g, 0,0494 mol), trietylamín (200 g, 1,98 mol) a CH2CI2 (500 ml). Zmes sa miešala pri teplote okolia, kým sa nezískal číry roztok. Tento roztok sa ochladil na teplotu 5 °C a po kvapkách a za miešania sa pridal roztok izopropylsulfonylchloridu (148 g, 1,04 mol) v CH2CI2 (250 ml) v priebehu 2 hodín. Zmes sa postupne nechala zahrievať na teplotu okolia v priebehu 16 hodín. GC analýza preukázala úplné spotrebovanie (2R)-2-fenylpropylamínového východiskového materiálu.
Miešaná zmes sa ochladila na teplotu 8 °C a po kvapkách sa pridal 2 N HCI (500 ml). Organická fáza sa separovala a extrahovala vodou (1 x 500 ml) a nasýteným NaHCO3 (1 x 500 ml). Organická fáza sa izolovala, sušila (Na2SO4) a gravitačné filtrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku kvôli získaniu ((2R)-2-fenylpropyl)[(metyletyl)sulfonyl]amínu (230 g, 96 %) vo forme svetložltého oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 3,89 (široký t, 1H, J = 5,4), 3,36 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J = 7,2), 1,29 (d, 3H, J = 6,9), 1,25 (d, 3H, J = 6,9).
Príprava [(2R)-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu
u 0 H 11 r, „ CH N—S—(
Ó CH
010/B
Schéma I, krok E: Pri teplote okolia miešaný roztok ((2R)-2-fenylpropyl)[(metyletyl)sulfonyl]amínu (37,1 g, 0,154 mol) v ľadovej kyseline octovej (185 ml) sa spracovával koncentrovanou H2SO4 (16,0 g, 0,163 mol), pridanou po kvapkách pomalým spôsobom, nasledovaným premývaním H2O (37 ml). Do tohto roztoku (-30 °C) sa pridal H5IO6 (8,29 g, 0,0369 mol), nasledovaný jódom (17,9 g, 0,0707 mol). Vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala a nechala miešať 3 hodiny pri teplote 60 °C. Po tom, ako HPLC analýza overila spotrebovanie východiskového materiálu, sa reakčná zmes ochladila na teplotu 30 °C a po kvapkách sa pridal 10 % vodný roztok NaHSC>3 (220 ml), udržiavajúc teplotu medzi 25 °C a 30 °C. Zmes kryštalizovala na pevnú hmotu po ochladení na teplotu 0 - 5 °C. Pevné látky sa podtlakovo filtrovali a premývali H2O kvôli získaniu 61,7 g surových pevných látok, ktoré sa znova rozpustili v horúcom MTBE (500 ml). Tento roztok sa extrahoval pomocou H2O (2 x 200 ml) a nasýteného NaHCO3 (1 x 200 ml) a organická fáza sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala za zníženého tlaku na ~ 200 ml. Heptán (100 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku produktu s pomalým miešaním, kým nezačala kryštalizácia. Pridalo sa ďalších 100 ml heptánu a vzniknutá suspenzia sa nechala pomaly miešať cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom ochladila (0 °C), filtrovala a izolované pevné látky sa premývali heptánom. Pevné látky sa potom sušili na vzduchu kvôli získaniu medziproduktu z názvu, [(2R)-2-(4jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (33,7 g, 59,8 %) vo forme bieleho prášku. Chirálna chromatografia tejto dávky indikovala 100 % e.e.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,66 (d, 2H, J = 8,1), 6,98 (d, 2H, J = 8,4), 3,86 (široký t, 1H, J = 5,1), 3,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,92 (m, 1H),
1,30 (d, 3H, J = 6,6), 1,27 (d, 6H, J = 6,6).
Príprava (metylsulfonyl)(2-fenyletyl)amínu
010/B
Schéma II, krok A: Do 10 °C roztoku fenetylamínu (12,1 g, 0,100 mol) a trietylamínu (11,1 g, 0,110 mol) v CH2CI2 (50 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (12,6 g, 0,110 mol) po kvapkách v priebehu 10 minút. Roztok sa miešal pri teplote okolia 1,5 hodiny a potom sa premýval 1 N HCI (5 x 20 ml). Organická fáza sa priamo koncentrovala kvôli získaniu medziproduktu z názvu (metylsulfonyl)(2-fenyletyl) amínu (21,2 g, 93,3 %) vo forme oleja.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 4,30 (br s, 1 H), 3,40 (t, 2H, J = 3,9), 2,88 (t, 2H, J = 4,2), 2,81 (s, 3H).
Príprava [2-(4-jódfenyl)etyl](metylsulfonyl)amínu
Schéma II, krok B: Do roztoku miešaného pri teplote okolia (metylsulfonyl)(2-fenyletyl)amínu (205 g, 1,03 mol), vody (200 ml), 95 % kyseliny sírovej (111 g, 1,08 mol) v kyseline octovej (1 I) sa pridal jód (111 g, 0,438 mol) a kyselina jodistá (H5IO6, 45,6 g, 0,206 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 70 - 75 °C 3 hodiny. Zdroj tepla sa odobral a tmavofialová reakčná zmes sa nechala cez noc pri teplote okolia. Pridali sa tablety hydroxidu
010/B draselného (85 %, 143 g, 2,16 mol) kvôli neutralizácii kyseliny sírovej a potom dostatok nasýteného vodného siričitanu sodného kvôli odfarbeniu zmesi za získania bielej suspenzie. Suspenzia sa ochladila na teplotu 15 °0 a filtrovala. Filtračný koláč sa rozotrel dôkladne s vodou a potom rozpustil v CH2CI2 (1 I) a extrahoval ďalšou vodou (2 x 200 ml). Organická fáza sa koncentrovala za zníženého tlaku kvôli získaniu medziproduktu z názvu, [2-(4-jódfenyl)etyl](metylsulfonyl)amínu (201 g, 60,2 %) vo forme bieleho prášku.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64 (d, 2H, J = 4,8), 6,97 (d, 2H, J = 5,1), 4,37 (široký t, 1H, J = 4), 3,36 (zjavný q, 2H, J = 3,9), 2,85 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J = 3,9).
Príprava (terc-butoxy)-N-[2-(4-jódfenyl)etyl]-N-(metylsulfonyl)karboxamidu
Schéma II, krok C: Roztok [2-(4-jódfenyl)etyl](metylsulfonyl)amínu (201 g, 0,618 mol), 4-dimetylaminopyridínu (3,8 g, 0,031 mol) a di-tercbutyldikarbonátu (162 g, 0,744 mol) s teplotou okolia v CH2CI2 (1 I) sa nechal miešať cez noc. Reakčná zmes sa premývala vodou (2 x 400 ml) a organická fáza sa koncentrovala na približne 600 ml a pridal sa hexán (400 ml). Tento spojený roztok sa premýval znova vodou (400 ml) a koncentroval na pevnú látku, ktorá sa suspendovala v hexáne (600 ml) a filtrovala. Izolované pevné látky sa sušili za zníženého tlaku kvôli získaniu medziproduktu z názvu, (tercbutoxy)-N-[2-(4-jódfenyl)etyl]-N-(metylsulfonyl)karboxamidu (241,5 g, 91,5 %)
010/B vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,63 (d, 2H, J = 7,8), 6,98 (d, 2H, J = 7,8), 3,88 (t 2H, J = 6,9), 3,10 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J = 6,9), 1,51 (s, 9H).
I
Príprava (terc-butoxy)-N-(metylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2dioxaborolan-2-yl))fenyl]etyl}karboxamidu
Schéma II, krok D: Do odplyneného roztoku (terc-butoxy)-N-[2-(4jódfenyl)etyl]-N-(metylsulfonyl)karboxamidu (128 g, 0,300 mol), trietylamínu (91,1 g, 0,900 mol) a komplexu 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocéndichlórpaládia (II) - CH2CI2 (2,9 g, 0,0035 mol) v acetonitrile (600 ml) sa' po kvapkách pridal pinakolboritan (50 g, 0,391 mol). Zmes sa miešala pri teplote 70 - 74 °C 8 hodín a potom sa ochladila na teplotu okolia. Reakčná zmes sa koncentrovala na tekutý olej, ktorý sa rozdelil medzi MTBE (500 ml) a vodu (500 ml). Organická fáza sa separovala a premývala vodou (2 x 200 ml) a koncentrovala na rezíduum, ktoré sa čiastočne rozpustilo v heptáne (1 I). Heptánom rozpustná frakcia sa filtrovala cez Celit® 521 a koncentrovala na olej (95 g). Rezíduum sa rozpustilo v acetóne (600 ml) a heptáne (600 ml) a filtrovalo cez Celit® 521. Spojené filtráty sa koncentrovali na 95 g zmesi v 3 : 1 molárnom pomere (1H NMR, 81,0 % hmotn.) medziproduktu z názvu (terc-butoxy)-N-(metylsulfonyl)-N{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fenyl]etyl}karboxamidu (60,3 % korigovaný výťažok) a protio derivátu.
010/B
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (d, 2H, J = 7,8), 7,23 (d, 2H, J = 8,1), 3,87 (t, 2H, J = 8,1), 2,99 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, J = 7,5), 1,53 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Príprava (metylsulfonyl) {2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2-dioxaborolan-2yl)fenyl]etyl}amínu
o
Schéma II, krok E: Do 2 I banky naplnenej miešaným roztokom (tercbutoxy)-N-(metylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2-dioxaborolan-2yl)fenyl]etyl}karboxamidu (98,7 g, 0,232 mol) v CH2CI2 (500 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (82 ml, 121,4 g, 1,06 mol) po kvapkách dávkovacím lievikom. Nepozorovala sa žiadna exotermia a reakčný roztok sa nechal miešať pri teplote okolia 18 hodín.
HPLC analýza ukázala 98 % ukončenie reakcie, a tak sa ochladená (5 °C) reakčná zmes neutralizovala pomalým pridaním 5 N NaOH (175 ml). pH vodnej fázy bolo 10,5. Fázy sa separovali a vodná fáza sa extrahovala 0Η2Ο2 (50 ml). Spojené CH2CI2 fázy sa premývali soľným roztokom (2 x 100 ml) a vodou (1 x 100 ml). CH2CI2 fáza sa zriedila heptánom (300 ml) a koncentrovala za zníženého tlaku kvôli získaniu suspenzie, ktorá sa izolovala filtráciou. Izolované pevné látky sa premývali pentánom (2 x 100 ml) a sušili vo vákuu kvôli získaniu medziproduktu z názvu, (metylsulfonyl) {2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fenyl]-etyl}amínu (69,0 g, 91,4 %) vo forme bieleho prášku.
010/B 1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J = 8,1), 7,22 (d, 2H, J = 7,8), 4,26 (široký t, 1H, J = 6,0), 3,40 (q, 2H, J = 6,9), 2,89 (t, 2H, J = 6,6), 2,82 (s, 3H),
1,34 (s, 12H).
Príprava kyseliny 4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}benzénboritej
H,C-Í
Schéma II, krok F: (Metylsulfonyl){2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2dioxaborolan-2-yl))fenyl]etyl}amín (68,0 g, 0,209 mol) sa vložil do 2-litrovej banky a skombinoval s acetónom (600 ml), 1 N octanom amónnym (600 ml) a NalO4 (168,1 g, 0,786 mol). Táto zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa filtrovala kvôli odstráneniu nerozpustných látok kvôli získaniu filtrátu A. Izolované pevné látky sa premývali s acetónom (2 x 100 ml) a tento filtrát sa spojil s filtrátom A. Spojené filtráty sa koncentrovali za zníženého tlaku na 600 ml kvôli získaniu precipitátu, ktorý sa izoloval filtráciou. Izolované pevné látky sa sušili na vzduchu kvôli získaniu 110 g surového materiálu. Tento surový materiál sa suspendoval vo vode (100 ml) a pridával sa 5 N NaOH až do dosiahnutia pH 12,5. Vzniknutá suspenzia sa filtrovala a filtrát sa spracovával dekolorizačným uhlíkom (Darco 6-60). Zmes sa filtrovala a filtrát sa zriedil pomocou 10 N H2SO4 až do dosiahnutia pH 5,0 kvôli precipitácii medziproduktu z názvu. Tento precipitát sa izoloval filtráciou a sušil za zníženého tlaku kvôli získaniu medziproduktu z názvu, kyseliny 4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}benzénboritej (41,9 g, 82,5 %) vo forme bieleho prášku.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J = 8,4), 7,27 (d, 2H, J = 7,8), 7,11
010/B (s, 2H), 6,03 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Príprava výslednej zlúčeniny z názvu
Schéma lll: Vodný roztok mravčanu draselného sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do 15 ml vody sa pridal KOH (85 % vločky, 6,73 g, 0,102 mol), potom 98 % kyselina mravčia (4,70 g, 0,102 mol). Alternatívne sa môže použiť komerčne dostupný mravčan draselný. Do tohto roztoku sa potom pridal K2CO3 (2,76 g, 0,0210 mol), kyselina 4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}benzénboritá. (4,62 g, 0,190 mol), 1-propanol (100 ml) a [(2R)-2-(4-jódfenyl)própyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (7,35 g, 0,200 mol). Táto zmes sa deoxygenovala troma cyklami vákuum/naplnenie N2. Pridala sa paládiová čierna (0,0215 g, 0,0002 mol) a zmes sa znova deoxygenovala troma cyklami vákuum/naplnenie N2. Reakčná banka sa zahrievala predhriatym.olejovým kúpeľom pri teplote 88 °C a zmes sa miešala cez noc.
HPLC analýza preukázala úplné spotrebovanie kyseliny 4-{2[(metylsulfonyl)amino]etyl}benzénboritej a zmes sa zriedila etylacetátom a filtrovala cez Celit® kvôli odstráneniu paládia. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a vzniknuté rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa koncentrovala a pevné rezíduum sa izolovalo a rekryštalizovalo zo zmesi 1 : 1 acetón/voda kvôli získaniu výslednej zlúčeniny z názvu, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu (6,2 g, 75 %) vo forme bieleho kryštalického prášku.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,54 (dd, 4H, J = 1,8, 8,1), 7,29 (dd, 4H, J = 1,8, 8,1), 4,27 (t, 1H, J = 6,6), 3,91 (m, 1H), 3,43 (q, 2H, J = 6,6), 3,37 (dd, 1H, J = 5,7, 7,5), 3,26 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6), 2,87 (s, 3H), 1,34 (d, 3H, J = 7,2), 1,31 (d, 3H, J = 6,9), 1,27 (d, 3H, J = 6,6).
010/B
Ďalší spôsob prípravy {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu
Schéma III: Do jednohrdlovej 3-litrovej banky vybavenej magnetickým miešadlom sa vložil mravčan draselný (112,8 g, 1,34 mol, 5,1 ekv) a voda (200 ml) kvôli dosiahnutiu pH roztoku rovnajúceho sa 8. Pridal sa uhličitan draselný (72,7 g, 0,526 mol, 2,0 ekv) a kyselina 4-{2-[(metylsuifonyl)aminojetyljbenzénboritá (60,8 g, 0,250 mol, 0,95 ekv) kvôli vytvoreniu miešanej suspenzie po pridaní 1-propanolu (720 ml). Pridal sa [(2R)-2-(4jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (96,6 g, 0,263 mol, 1,0 ekv) nasledovaný ďalším 1-propanolom (600 ml). Vzniknutá zmes sa miešala 3 minúty, zatiaľ čo reakčná banka sa opatrila zahrievacím plášťom a glykolom chladeným refluxným kondenzátorom. Vákuum (10 - 20 torrov) sa pomaly aplikovalo v systéme v priebehu 10 minút. Miešanie sa zastavilo v dôsledku ďalšej precipitácie chladeného systému; avšak po 30 minútach sa systém vrátil k atmosférickému tlaku s dusíkom. Za mierneho miešania sa banka evakuovala a zahrievala na teplotu spätného toku s dusíkom ešte dvakrát. Miešanie sa zastavilo a rýchlo sa pridala paládiová čierna (0,28 g, 0,0026 mol, 0,01 ekv). Miešanie sa opäť spustilo a systém sa znova evakuoval a priviedol späť k atmosférickému tlaku dusíka v 2 minútovom cykle. Toto cyklovanie evakuácia/dusík sa opakovalo ešte dvakrát v 15 sekundovom cykle a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku.
Po uplynutí 16 hodín sa odobrala alikvotná časť na analýzu pomocou HPLC (275 nm detekcia). Analýza preukázala 0,07 % achirálneho diméru, (metylsulfonyl){2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]amínu v pomere k požadovanému produktu, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)aminojetyl}fenyl)fenyl]propyl} [(metyletyl)sulfonyl] amínu. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 50 °C a pridal sa etylacetát (500 ml). Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu okolia a produkt, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amín, začal precipitovať. Priviedol sa
010/B ďalší etylacetát (1 I) kvôli opätovnému rozpusteniu produktu a vrchná organická fáza sa dekantovala a filtrovala cez Celit® kvôli odstráneniu kovového paládia. Filtračný koláč sa premýval 1-propanolom. Homogénny filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku kvôli odstráneniu n-propanolu a po odstránení 1,5 I destilátu sa suspenzia produktu filtrovala. Spojené filtračné koláče sa sušili kvôli získaniu
109,8 g surovej výslednej zlúčeniny z názvu.
Rekryštalizácia
Surová výsledná zlúčenina z názvu (109,8 g) sa rozpustila v acetóne (490 ml). Tento roztok sa filtroval cez sklenený filter kvôli zadržaniu malého množstva tmavého nerozpustného materiálu. Do pomaly miešaného filtrátu sa pridala voda (300 ml) v priebehu 15 minút. Vzniknutá suspenzia sa miešala 15 minút a v priebehu 10 minút sa priviedla ďalšia voda (20 ml). Suspenzia sa následne miešala 30 minút pri teplote okolia a filtrovala sa. Koláč sa premýval 1 : 1 zmesou acetón/voda (600 ml) a sušil pri teplote 35 °C cez noc. Tento proces poskytol 80,3 g (81,1 %) {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl)fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu vo forme bieleho kryštalického prášku. HPLC analýza ukázala 0,01 % achirálneho diméru, (metylsulfonyl){2[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]etyl}amínu a 0,02 % chirálneho diméru, ((2R)-2-{4-[4-((1 R)-1 -metyl-2-[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenýljfenyl}propyl)[(metyletyl)sulfonyl]amínu.
Príklad 2
Alternatívna príprava {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyljpropylj[(metyletyl)sulfonyl]amínu
Príprava kyseliny 4-{2-[(terc-butoxy)-N-(metylsulfonyl)karbonylamino]etyl}benzénboritej
010/B
H,C-S-N 3 II I
O
II
OH B~OH 11 1
O f=O O
Schéma IIIA, krok A: Do roztoku s teplotou okolia, obsahujúceho (tercbutoxy)-N-(metylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2-dioxaborolan-2yl)fenyi]etyl}karboxamid (81,0 %, 95 g, 0,18 mol, pripravený v príklade 1) v acetóne (2 I) sa za miešania pridal 1 N octan amónny (1 I) a periodát sodný (145 g, 0,678 mol). Reakcia sa nechala prebiehať cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala kvôli odstráneniu acetónu a vodná fáza sa odstránila dekantovaním z olejovitého produktu. Vodná fáza sa extrahovala CH2CI2 (100 ml) a MTBE (2 x 100 ml). Spojený olejovitý produkt a organické fázy sa upravili na pH 12,5 pridaním 1N NaOH. Fázy sa separovali a organická fáza sa extrahovala 1N NaOH (100 ml) a vodou (2 x 100 ml). HPLC analýza (60 % CH3CN/4O % H2O, 2 ml/min., Zorbax G18, 205 nm) organickej fázy ukázala, že produkt sa odstránil z tejto fázy. Vodné fázy (obsahujúce produkt) sa nakoniec spojili a premývali CH2CI2 (100 ml) a MTBE (2 x 100 ml). Vodná fáza sa pridala do CH2CI2 (450 ml) a 1 N H2SO4 sa pridávala, kým pH vodnej fázy nebolo 3,05. Fázy sa separovali a vodná fáza sa extrahovala CH2CI2 (100 ml). Spojené organické extrakty (obsahujúce produkt) sa koncentrovali na olej (58,5 g), ktorý kryštalizoval cez noc. Vzniknutá pevná látka sa rozotrela s 10 % MTBE v heptáne (100 ml) kvôli získaniu, po filtrácii a sušení za zníženého tlaku, medziproduktu z názvu, kyseliny 4-{2-[(terc-butoxy)-N-(metylsulfonyl)karbonylaminojetyljbenzénboritej (47,7 g, 77,2 %) vo forme bieleho prášku.
1H NMR (de-DMSO, 300 MHz) δ 7,83 (d, 2H, J = 4,8), 7,24 (d, 2H, J = 5,1), 7,12 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 3,9), 3,12 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 4,5), 1,52 (s, 9H).
010/B
Príprava výslednej zlúčeniny z názvu
Schéma IIIA, krok B: Beh 1. V trojhrdlovej 1 000 ml banke sa umiestnil [(2R)-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (15,0 g, 0,0408 mol, pripravený v príklade 1), kyselina 4-{2-[(terc-butoxy)-N-(metylsulfonyl)karbonylaminojetyljbenzénboritá (19,1 g, 0,0557 mol), K2CO3 (6,8 g, 0,0490 mol) a 1propanol (300 ml). Do tejto zmesi sa potom pridala voda (42 ml) a nakoniec Pd(OAc)2 (18 mg, 8,17 x 105 mol, 0,2 % mol.). Vzniknutý číry svetlojantárovo sfarbený roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku (87 °C) a zafarbil sa tmavojantárovou farbou, potom sa z neho stal číry olivovo sfarbený roztok za miešania čiernych častíc (Pd°). Reakčná zmes sa nechala miešať 20 hodín a nechala sa ochladiť sa na teplotu okolia.
TLC analýza (1:9 EtOAc/CH2CI2) vzniknutej belavej suspenzie ukázala požadovaný produkt (Rf 0,32), úplné spotrebovanie [(2R)-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (Rf 0,60) a len stopy kyseliny 4-{2-[(terc-butoxy)-N(metylsulfonyl)karbonylamino]etyl}benzénboritej (Rf 0,49). Suspenzia sa zriedila EtOAc (300 ml) kvôli získaniu číreho svetložltého roztoku, ktorý sa filtroval cez Celit® (vopred nasýtený EtOAc).
Po premývaní Celitu® pomocou EtOAc. sa filtrát skombinoval s identickým filtrátom z behu 2, ktorý sa vykonával rovnako ako je opísané vyššie. Spojené filtráty z oboch behov sa koncentrovali za zníženého tlaku kvôli získaniu bielej pevnej látky, ktorá sa zriedila EtOAc (1 I) a 10 % K2CO3 (300 ml) kvôli vytvoreniu číreho jantárového dvojfázového roztoku, ktorý sa miešal. Vodná fáza (svetloružová) sa separovala a organická fáza sa premývala ďalším 10 % K2CO3 (4 x 300 ml). Vodná fáza sa spätne extrahovala EtOAc (300 ml) a spojené organické fázy (1 500 ml) sa sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali na objem približne 620 ml v 3 I banke. Číry svetložltý roztok sa miešal pomaly za zahrievania na teplotu 60 °C. Heptán (400 ml) sa pridal po kvapkách zo oddelovacieho lievika do miešaného EtOAc roztoku pri teplote 60 °C (17 objemov EtOAc/11 objemov heptánu). Heptán sa pridal v priebehu
010/B periódy 1,5 hodiny a číry svetložltý roztok sa nechal pomaly chladnúť s pomalým miešaním cez noc. Vzniknuté biele kryštalické pevné látky sa ochladili na teplotu 0 °C, filtrovali a premývali minimálnym množstvom zmesi 1 : 1 EtOAc/heptán kvôli získaniu výslednej zlúčeniny z názvu, {(2R)-2-[4-(4-{2[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu (27,1 g,
75,7 %), vo forme bieleho kryštalického prášku.
Príklad 3
Alternatívna príprava ((2R)-2-fenylpropyl)[(metyletyl)sulfonyl]amínu
CH.
'3
CH.
'3
Príprava (2R)-2-fenylpropán-1-olu
V peci sušená 500,0 ml trojhrdlová banka vybavená mechanickým miešadlom, teplomerom, dávkovacím lievikom s kontinuálnym prívodom dusíka sa naplnila 2,0 M roztokom trimetylalumínia (65,6 ml, 131,2 mmol) a toluénu (75,0 ml). Reakčný roztok sa potom ochladil na teplotu -60 °C kúpeľom suchého ľadu/acetónu. Do tohto roztoku sa potom v priebehu periódy 50 minút pridal R-styrénoxid, rozpustený v 100,0 ml toluénu (reakcia je celkom exotermické a môže sa riadiť rýchlosťou pridávania substrátu). Po miešaní za tejto teploty 60 minút sa reakčná zmes zahriala na teplotu okolia a miešala 4 hodiny. Reakcia sa zastavila pri teplote okolia veľmi opatrným vliatím do kaše THF (100,0 ml) a dekahydrátu síranu sodného (46,0 g) v priebehu periódy 90 minút (čo bol veľmi exotermický proces s vývojom plynu). Vytvorený precipitát sa filtroval na hyflo, potom sa filtrát koncentroval kvôli získaniu medziproduktu
010/B z názvu, (2R)-2-fenylpropán-1-olu (11,03 g, 92,6 %) vo forme oleja.
1H NMR (CDCb) δ 1,28 - 1,29 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,5 (b, 1H), 2,9 - 3,0 (m, 1H), 3,69 - 3,70 (d, 2H, J = 6,64 Hz), 7,24 - 7,35 (aromatický).
13C NMR (CDCI3) δ 18,31,43,15, 69,40, 127,38, 128,20, 129,26, 144,39.
Príprava 2-((2R)-2-fenylpropyl)izoindolín-1,3-diónu
V peci vysušená 250,0 ml trojhrdlová banka, vybavená mechanickým miešadlom, teplomerom, dávkovacím lievikom s kontinuálnym prívodom dusíka sa naplnila (2R)-2-fenylpropán-1-olom (2,0 g, 14,32 mmol), ftalimidom (2,1 g,
14,32 mmol), trifenylfosfínom (5,63 g, 21,48 mmol) a THF (70,0 ml). Do tohto roztoku sa potom pri teplote okolia pridal roztok dietylazodikarboxylátu (3,38 ml,
21,48 mmol) rozpustený v THF (10,0 ml) v priebehu periódy 15-20 minút (reakcia mierne exotermovala na teplotu 50 °C a ku koncu pridávania sa číra zmes zafarbila červeno). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc. Do červeného roztoku sa pridala voda (50,0 ml) a organická fáza sa extrahovala chloroformom (140,0 ml). Organický roztok sa sušil bezvodým síranom horečnatým, filtroval a koncentroval za zníženého tlaku na olej. Do oleja sa za miešania pridal heptán (150,0 ml). Precipitáty sa filtrovali a potom sa filtrát koncentroval na olej. Filtrácia oleja na silikagéli zmesou 1 : 1 etylacetát/hexán a koncentrácia produktových frakcií poskytla medziprodukt z názvu, 2-((2R)-2-fenylpropyl)izoindolín-1,3-dión (4,27 g, 96 %) vo forme oleja, ktorý tuhol pri vyrovnávaní teploty s teplotou okolia.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,3 (d, 3H), 3,3 - 4,0 (m, 1H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (aromatický m, 2H), 7,63 - 7,7 (aromatický m, 2H), 7,8 - 7,85 (aromatický m, 4H).
Príprava (2R)-2-fenylpropylamínu
500 ml trojhrdlová banka vybavená mechanickým miešadlom, teplomerom a dávkovacím lievikom sa naplnila 2-((2R)-2-fenylpropyl)izoindolín32 010/B
1,3-diónom (11,54 g, 43,49 mmol), toluénom (200,0 ml) a bezvodým hydrazínom (2,73 ml, 86,99 mmol). Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote okolia 3 hodiny a potom zahrievala na teplotu 90 °C až 95 °C 2 hodiny. Kaša sa ochladila na teplotu okolia, precipitáty sa filtrovali, potom sa filtrát koncentroval kvôli získaniu medziproduktu z názvu, (2R)-2-fenylpropylamínu (5,58 g, 94,9 %) vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,21 (d, 3H), 1,40 - 1,60 (b, 2H), 2,68 - 2,80 (m, 1H), 2,81 - 2,87 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).
Príprava výslednej zlúčeniny z názvu
Do roztoku (2R)-2-fenylpropylamínu (1,2 g, 8,87 mmol) v hexáne (16,0 ml) sa pridal trietylamín (2,47 ml, 17,74 mmol) a dimetylaminopyridín (0,30 g, 2,47 mmol). Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 5 °C, potom sa pridal roztok izopropylsulfonylchloridu (0,97 ml, 8,69 mmol), rozpusteného v metylénchloride (6,0 ml) v priebehu 15 minút. Miešanie prebiehalo 45 minút, potom pri teplote okolia 120 minút. Reakcia sa zastavila pridaním 1 N HCI (20,0 ml) a organická fáza sa extrahovala metylénchloridom (25,0 ml). Organická vrstva sa sušila bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a filtrát sa koncentroval kvôli získaniu výslednej zlúčeniny z názvu, ((2R)-2-fenylpropyl)[(metyletyl)sulfonyl]amínu (1,93 g, 90,1 %), vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 6,9 Hz),
1,30 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 2,98 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,36 (m, 1H),
3,89 (b, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I potenciovať odozvu sprostredkovanú receptormi glutamátu sa môže určiť fluorescenčnými farbivami na indikáciu vápnika (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3) a meraním glutamátom vyvolaného prílivu vápnika do buniek HEK 293 transfektovaných GluR4, ako je opísané detailnejšie ďalej.
010/B
V jednom teste sa pripravili 96-jamkové doštičky, obsahujúce splývajúce monovrstvy buniek HEK 293 stabilne exprimujúce ľudské GluR4B (získané ako je opísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške č. EP-A1-0 583 917). Tkanivové kultivačné médium v jamkách sa potom odstránilo a jamky sa každá premývali raz 200 μΙ pufra (glukóza 10 mM, chlorid sodný 138 mM, chlorid horečnatý, 1 mM, chlorid draselný 5 mM, chlorid vápenatý 5 mM, kyselina N-[2hydroxyetyl]-piperazín-N-[2-etánsulfónová] 10 mM, na pH 7,1 až 7,3). Doštičky sa potom inkubovali 60 minút v tme s 20 μΜ farbiva Fluo3-AM (získané od Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon) v pufre v každej jamke. Po inkubácii sa každá jamka premývala raz 100 μΙ pufra, pridalo sa 200 μΙ pufra a doštičky sa inkubovali 30 minút.
Roztoky na použitie v teste sa tiež pripravili nasledujúcim spôsobom. 30 μΜ, 10 μΜ, 3 μΜ a 1 μΜ riedené testované zlúčeniny sa pripravili použitím pufra z 10 mM roztoku testovanej zlúčeniny v DMSO. 100 μΜ cyklotiazidový roztok sa pripravil pridaním 3 μΙ 100 mM cyklotiazidu do 3 ml pufra. Kontrolný pufrový roztok .sa pripravil pridaním 1,5 μΙ DMSO do 498,5 μΙ pufra.
Každý test sa potom vykonával nasledujúcim spôsobom. 200 μΙ kontrolného pufra v každej jamke sa odstránilo a nahradilo 45 μΙ kontrolného pufrového roztoku. Základné meranie fluorescencie sa vykonávalo použitím fluorimetra FLUOROSKAN II (získaný od spoločnosti Labsystems, Needham Heights, MA, USA, Division of Life Sciences International Plc). Pufor sa potom odstránil a nahradil 45 μΙ pufra a 45 μΙ testovanej zlúčeniny v pufre v zodpovedajúcich jamkách. Druhé odčítanie fluorescencie sa vykonávalo po 5 minútovej inkubácii. 15 μΙ 400 μΜ glutamátového roztoku sa potom pridalo do každej jamky (konečná koncentrácia glutamátu 100 μΜ) a vykonalo sa tretie odčítanie. Účinky testovaných zlúčenín a cyklotiazidových roztokov sa určili odčítaním druhého odpočtu od tretieho (fluorescencia v dôsledku pridania glutamátu v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny alebo cyklotiazidu) a vyjadrili sa vzhľadom k zvýšenej fluorescencii spôsobovanej 100 μΜ cyklotiazidu.
010/B • V inom teste sa použili bunky HEK 293 stabilne exprimujúce ľudské GluR4 (získané ako je opísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške č. EP-A1-0 583 917) pre elektrofyziologickú charakterizáciu potenciátorov AMPA receptorov. Medzibunkový záznamový roztok obsahuje (v mM): 140 NaCl, 5 KCI, 10 HEPES, 1 MgCI2, 2 CaCI2, 10 glukózy, pH = 7,4 s NaOH, 295 mOsm.kg'1. Vnútrobunkový záznamový roztok obsahuje (v mM): 140 CsCI, 1 MgCI2, 10 HEPES, (N-[2-hydroxyetyljpiperazín-N1-[2-etánsulfónovú kyselinu]), 10 EGTA (kyselina etylén-bis(oxyetylén-nitrilo)tetraoctová), pH = 7,2 s CsOH, 295 mOsm kg'1. S týmito roztokmi mali záznamové pipety odpor 2 - 3 ΜΩ. Použitie techniky celobunkovej napäťovej svorky (Hamill a kol. (1981), Pflugers Árch., 391, 85 - 100) sa bunky napäťovo zachytili na -60 mV a zisťovali prúdové odozvy riadiaceho prúdu na 1 mM glutamátu. Odozvy na 1 mM glutamátu sa potom určili v prítomnosti testovanej zlúčeniny. Zlúčeniny sa pokladali za účinné, ak v testovacej koncentrácii 10 μΜ alebo menej vyvolali väčší ako 10 % nárast hodnoty prúdu, vyvolaného 1 mM glutamátu.
Kvôli určeniu účinku testovaných zlúčenín sa koncentrácie testovaných zlúčenín, ako v roztoku, tak i súčasne aplikované s glutamátom, zvyšovali v polologaritmických krokoch, kým sa nepozoroval maximálny účinok. Dáta získané týmto spôsobom sa dosadili do Hillovej rovnice, ktorá poskytuje hodnoty EC5o, určujúce účinnosť testovaných zlúčenín. Reverzibilita účinku testovanej zlúčeniny sa určila stanovením kontrolnej odozvy na glutamát 1 mM. Len čo sa znova určili kontrolné odozvy na dráždenie glutamátom, potenciácia týchto odoziev 100 μΜ cyklotiazidom sa určila jeho vložením do roztoku kúpeľa a do roztoku obsahujúceho glutamát. Týmto spôsobom sa môže určiť účinnosť testovanej zlúčeniny vzhľadom k cyklotiazidu.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií, ktoré zahrňujú zlúčeninu vzorca la alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Farmaceutické kompozície sa pripravia známymi spôsobmi použitím dobre známych a ľahko dostupných zložiek. Pri výrobe kompozícií podľa predloženého vynálezu sa účinná zložka zvyčajne zmieša s nosičom alebo
010/B zriedi nosičom alebo obalí nosičom a kompozície môžu byť vo forme kapsuly, vrecka, papierového alebo iného obalu. Pokiaľ ako nosič slúži riedidlo, môže byť ním pevná látka, polotuhá látka alebo kvapalný materiál, ktorý slúži ako vehikulum, excipient alebo médium pre účinnú zložku. Kompozície môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, vreciek, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov, mastí, obsahujúcich napríklad až do 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny, mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl, čapíkov, sterilných injikovateľných roztokov a sterilné balených práškov.
Niektoré príklady vhodných nosičov, excipientov a riedidiel zahrňujú laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby, gumu, arabskú gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatínu, kremičitan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidón, celulózu, vodný sirup, metylcelulózu, metyl- a propyl- hydroxybenzoáty, mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej. Prípravky môžu dodatočne zahrňovať lubrikačné činidlá, zmáčacie činidlo, emulzifikačné a suspenzné činidlá, konzervačné činidlá, sladidlá alebo chuťové činidlá. Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť kvôli získaniu rýchleho, trvalého alebo oneskoreného uvoľňovania účinnej zložky po podani pacientovi použitím spôsobov dobre známych v odbore.
Kompozície sa výhodne pripravia ako jednotkové dávkové formy, každá dávka obsahuje od približne 5 μ9 do približne 5 mg účinnej zložky, výhodne od približne 5 μ9 do približne 500 μ9 účinnej zložky, najvýhodnejšie od približne 5 μ9 do približne 200 μ9 účinnej zložky a obzvlášť výhodne od približne 5 μ9 do približne 100 μ9_ Ako sa tu používa, výraz „účinná zložka,, označuje zlúčeninu spadajúcu do rozsahu všeobecného vzorca I, ako je {(2R)-2-[4-(4-{2[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amín.
Výraz „jednotková dávková forma,, označuje fyzikálne diskrétne jednotky, vhodné ako jednotkové dávky pre pacienta, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo účinnej zložky, vypočítané tak, aby vytvorilo požadovaný terapeutický účinok, spolu s vhodným farmaceutickým nosičom, riedidlom alebo excipientom. Zložky prípravku sa spájajú spolu štandardnými
010/B spôsobmi, dobre známymi bežnému odborníkovi v odbore, použitím bežnej prípravy a výrobných spôsobov. Nasledujúce príklady prípravkov sú iba ilustratívne a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom. Reagenty a východiskové materiály sú ľahko dostupné bežnému odborníkovi v odbore.
Prípravok
Tvrdé želatínové kapsuly sa pripravia použitím nasledujúcich zložiek pre získanie kapsúl, obsahujúcich 0,005 mg, 0,040 mg, 0,200 mg a 1,0 mg {(2R)-2[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl} [(metyletyl)sulfonyljamínu.
Zložka | mg/kapsula | mg/kapsula | mg/kapsula | mg/kapsula |
{(2R)-2-[4-(4-{2-[(metyl- sulfonyl)amino]etyl}fenyl)- fenyljpropyl} [(metyletyl)- sulfonyljamín | 0,005 | 0,040 | 0,200 | 1,0 |
PEG 3350 | 249,995 | 249,060 | 249,800 | 249,0 |
Celkovo | 250 | 250 | 250 | 250 |
Ako sa tu používa, výraz „PEG„ označuje polyetylénglykol. Ako sa tu používa, výraz „vhodný polyetylénglykol,, označuje polyetylénglykol, ktorý je pevná látka pri teplote pod približne 35 °C a umožňuje rozpustenie {(2R)-2-[4(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu, keď vhodný polyetylénglykol je v kvapalnej forme. Príklady vhodných polyetylénglykolov zahrňujú PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000 a podobne. Okrem toho je zrejmé, že zmesi PEG spadajú do rozsahu výrazu „vhodný polyetylénglykol,,, ako sú PEG 300 alebo PEG 400 zmiešané s PEG s vyššími molekulovými hmotnosťami. Výhodné vhodné polyetylénglykoly sú PEG 3350,
010/B
PEG 6000, PEG 8000, pričom PEG 3350 je najvýhodnejší. Konkrétne sa napríklad PEG 3350 roztaví pri teplote približne 62 °C a {(2R)-2-[4-(4-{2[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyljamín sa pridá za miešania do úplného rozpustenia. Roztavený roztok sa potom plní priamo do vhodných kapsúl, ako sú tvrdé želatínové kapsuly. Roztok v kapsulách stuhne pri ochladzovaní na teplotu okolia.
Vyššie uvedený prípravok prináša nevyhnutne rovnomernosť pri nízkych dávkach {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyljamínu. Okrem toho pri rozpustení zlúčeniny v PEG sa významne znižuje vytváranie prachu pri spôsobe výroby kapsúl.
Ako sa tu používa, výraz „pacient,, označuje cicavca, ako je myš, morča, krysa, pes alebo človek. Je zrejmé, že výhodný pacient je človek.
Výraz „liečenie,,· (alebo „liečiť,,), ako sa tu používa, zahrňuje svoje všeobecne prijímané významy, medzi ktoré patria zabránenie, prevencia, potlačenie a spomalenie, zastavenie alebo spätný postup symptómov ochorenia. Takto spôsoby podľa predloženého vynálezu zahrňujú terapeutické i profylaktické podávanie.
Ako sa tu používa, výraz „účinné množstvo,, označuje množstvo alebo dávku zlúčeniny, v jednoduchej alebo viacnásobnej dávke podávania pacientovi, ktorá prináša požadovaný účinok pacientovi v diagnóze alebo liečení.
Účinné množstvo sa môže ľahko určiť ošetrujúcim diagnostikom ako odborníkom v odbore, použitím známych spôsobov a sledovaním výsledkov získaných za analogických okolností. Pri určovaní účinného množstva alebo dávky podávanej zlúčeniny sleduje ošetrujúci diagnostik rad faktorov, zahrňujúcich neobmedzujúcim spôsobom druh cicavca; jeho veľkosť, vek a všeobecný zdravotný stav; špecifické uvažované ochorenie; stupeň alebo závažnosť ochorenia; odozvu individuálneho pacienta; konkrétnu podávanú zlúčeninu; spôsob podávania; biologickú dostupnosť podávaného prípravku; zvolený dávkový režim; používanie súbežnej medikácie; a ďalšie relevantné
010/B okolnosti. Napríklad typická denná dávka môže obsahovať od približne 150 pg do približne 150 mg účinnej zložky. Zlúčeniny sa môžu podávať radom spôsobov, zahrňujúcich orálnu, rektálnu, transdermálnu, subkutánnu, intravenóznu, intramuskulárnu, bukálnu alebo intranazálnu cestu. Alternatívne sa zlúčenina môže podávať kontinuálnou infúziou.
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca:alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Zlúčenina všeobecného vzorca:h θ , «ΉO C^CH,
- 3. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca:32 010/B alebo jej farmaceutický prijateľné soli v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo excipientom.
- 4. Spôsob potenciácie funkcie receptorov glutamátu u pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie uvedenému pacientovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca:CH.alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 5. Spôsob liečenia depresie u pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie uvedenému pacientovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca:CH.H,C-S-N # H alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.32 010/B
- 6. Spôsob liečenia schizofrénie u pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie uvedenému pacientovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca:alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 7. Spôsob liečenia kognitívnej poruchy u pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie uvedenému pacientovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca:alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 8. Výrobok zahrňujúci obalový materiál a zlúčeninu všeobecného vzorca:32 010/B alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ obsiahnutú v uvedenom obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že uvedený obalový materiál má označenie, uvádzajúce, že uvedená zlúčenina sa môže použiť na liečenie aspoň jedného z nasledujúcich ochorení: Alzheimerova choroba, schizofrénia, kognitívny deficit súvisiaci so schizofréniou, depresia a kognitívne poruchy.
- 9. Výrobok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedené označenie uvádza, že uvedená zlúčenina sa môže použiť na liečenie Alzheimerovej choroby.
- 10. Výrobok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedené označenie uvádza, že uvedená zlúčenina sa môže použiť na liečenie schizofrénie.
- 11. Výrobok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedené označenie uvádza, že uvedená zlúčenina sa môže použiť na liečenie depresie.
- 12. Výrobok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedené označenie uvádza, že uvedená zlúčenina sa môže použiť na liečenie kognitívneho deficitu súvisiaceho so schizofréniou.32 010/B
- 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje zlúčeninu vzorca:alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v množstve od približne 5 mikrogramov do približne 500 mikrogramov.
- 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina vzorca:alebo jej farmaceutický prijateľná soľ je prítomná v množstve od približne 5 mikrogramov do približne 200 mikrogramov.
- 15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina vzorca:32 010/B alebo jej farmaceutický prijateľná soľ je prítomná v množstve od približne 5 mikrogramov do približne 100 mikrogramov.
- 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že je pripravená spôsobom zahrňujúcim rozpustenie {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu vo vhodnom polyetyléngíykole v kvapalnej forme a následné ochladenie roztoku na teplotu okolia.
- 17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že vhodný polyetylénglykol je polyetylénglykol 3350.
- 18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že farmaceutická kompozícia je plnená do vhodných kapsúl.
- 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že vhodné kapsuly sú tvrdé želatínové kapsuly.
- 20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyljamín je prítomný v množstve od približne 5 mikrogramov do približne 500 mikrogramov v každej vhodnej kapsule.32 010/B
- 21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje rozpustenie {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyljamínu a vhodný polyetylénglykol.
- 22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že vhodný polyetylénglykol je PEG 3350.
- 23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyljamín je prítomný v množstve od približne 5 mikrogramov do približne 500 mikrogramov.
- 24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyljamín je prítomný v množstve od približne 5 mikrogramov do približne 500 mikrogramov a vhodný polyetylénglykol je PEG 3350.
- 25. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca:na výrobu liečiva na liečenie Alzheimerovej choroby.32 010/B
- 26. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca:na výrobu liečiva na liečenie schizofrénie.
- 27. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca:na výrobu liečiva na liečenie kognitívneho deficitu súvisiaceho so schizofréniou
- 28. Zlúčenina všeobecného vzorca:32 010/B alebo jej farmaceutický prijateľné soli na použitie vo forme farmaceutického prípravku.
- 29. Zlúčenina všeobecného vzorca:alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na výrobu liečiva na potenciáciu funkcie receptorov glutamátu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20600300P | 2000-05-19 | 2000-05-19 | |
PCT/US2001/011747 WO2001090057A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-05-04 | Sulfonamide derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK16312002A3 true SK16312002A3 (sk) | 2003-05-02 |
Family
ID=22764580
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1631-2002A SK16312002A3 (sk) | 2000-05-19 | 2001-05-04 | Sulfónamidové deriváty |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030225163A1 (sk) |
EP (1) | EP1311474A1 (sk) |
JP (1) | JP2003534316A (sk) |
KR (1) | KR20030007644A (sk) |
CN (1) | CN1429205A (sk) |
AR (1) | AR035915A1 (sk) |
AU (1) | AU2001259053A1 (sk) |
BR (1) | BR0110874A (sk) |
CA (1) | CA2409830A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20023797A3 (sk) |
DZ (1) | DZ3343A1 (sk) |
EA (1) | EA200201234A1 (sk) |
EC (1) | ECSP014078A (sk) |
HR (1) | HRP20020918A2 (sk) |
HU (1) | HUP0302255A3 (sk) |
IL (1) | IL152156A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02010020A (sk) |
NO (1) | NO20025459D0 (sk) |
PE (1) | PE20020052A1 (sk) |
PL (1) | PL358180A1 (sk) |
SK (1) | SK16312002A3 (sk) |
SV (1) | SV2002000459A (sk) |
WO (1) | WO2001090057A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200208749B (sk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
US6984756B2 (en) | 2000-05-19 | 2006-01-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing biphenyl compounds |
ATE272617T1 (de) | 2000-06-13 | 2004-08-15 | Lilly Co Eli | Sulfonamid-derivate |
WO2003032974A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Eli Lilly And Company | Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds |
WO2005013961A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-17 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of cognitive disorders or psychoses |
CN101541741A (zh) * | 2006-12-11 | 2009-09-23 | 伊莱利利公司 | Ampa受体增强剂 |
BR112015031249A2 (pt) | 2013-06-13 | 2017-07-25 | Veroscience Llc | método de tratamento, método para tratar um distúrbio metabólico ou um elemento chave do mesmo, método para normalizar um ritmo diário de liberação de dopamina no sumn, método para estimular a liberação de dopamina de neurônios dopaminérgicos no sumn de um indivíduo e composição farmacêutica |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000006537A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Eli Lilly And Company | N-substituted sulfonamide derivatives |
-
2001
- 2001-05-04 DZ DZ013343A patent/DZ3343A1/fr active
- 2001-05-04 IL IL15215601A patent/IL152156A0/xx unknown
- 2001-05-04 BR BR0110874-3A patent/BR0110874A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 SK SK1631-2002A patent/SK16312002A3/sk unknown
- 2001-05-04 CA CA002409830A patent/CA2409830A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 JP JP2001586247A patent/JP2003534316A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-04 EA EA200201234A patent/EA200201234A1/ru unknown
- 2001-05-04 WO PCT/US2001/011747 patent/WO2001090057A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 EP EP01932536A patent/EP1311474A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-04 MX MXPA02010020A patent/MXPA02010020A/es unknown
- 2001-05-04 HU HU0302255A patent/HUP0302255A3/hu unknown
- 2001-05-04 US US10/258,159 patent/US20030225163A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 PL PL01358180A patent/PL358180A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 CN CN01809667A patent/CN1429205A/zh active Pending
- 2001-05-04 KR KR1020027015545A patent/KR20030007644A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 CZ CZ20023797A patent/CZ20023797A3/cs unknown
- 2001-05-04 AU AU2001259053A patent/AU2001259053A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-18 SV SV2001000459A patent/SV2002000459A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 AR ARP010102374A patent/AR035915A1/es unknown
- 2001-05-18 EC EC2001004078A patent/ECSP014078A/es unknown
- 2001-05-18 PE PE2001000451A patent/PE20020052A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-29 ZA ZA200208749A patent/ZA200208749B/en unknown
- 2002-11-14 NO NO20025459A patent/NO20025459D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-19 HR HR20020918A patent/HRP20020918A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2003534316A (ja) | 2003-11-18 |
ZA200208749B (en) | 2004-01-30 |
IL152156A0 (en) | 2003-05-29 |
HUP0302255A2 (hu) | 2003-11-28 |
AR035915A1 (es) | 2004-07-28 |
HRP20020918A2 (en) | 2004-02-29 |
MXPA02010020A (es) | 2003-02-12 |
ECSP014078A (es) | 2002-02-25 |
KR20030007644A (ko) | 2003-01-23 |
CZ20023797A3 (cs) | 2003-04-16 |
AU2001259053A1 (en) | 2001-12-03 |
CA2409830A1 (en) | 2001-11-29 |
PE20020052A1 (es) | 2002-02-02 |
EA200201234A1 (ru) | 2003-04-24 |
NO20025459L (no) | 2002-11-14 |
CN1429205A (zh) | 2003-07-09 |
SV2002000459A (es) | 2002-07-03 |
WO2001090057A1 (en) | 2001-11-29 |
EP1311474A1 (en) | 2003-05-21 |
BR0110874A (pt) | 2003-02-11 |
PL358180A1 (en) | 2004-08-09 |
NO20025459D0 (no) | 2002-11-14 |
US20030225163A1 (en) | 2003-12-04 |
HUP0302255A3 (en) | 2005-11-28 |
DZ3343A1 (fr) | 2001-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1246797B1 (en) | Cyclopentyl sulfonamide derivatives | |
EP1100497B1 (en) | Heterocyclyl sulphonamide derivatives | |
US6803484B2 (en) | Sulfonamide derivatives | |
SK16312002A3 (sk) | Sulfónamidové deriváty | |
AU2007333247B2 (en) | AMPA receptor potentiators | |
CA2429267C (fr) | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
US6639107B1 (en) | Cyclopentyl sulfonamide derivatives | |
WO2002018329A1 (en) | Acetylenic sulfonamide derivatives | |
US20040235957A1 (en) | Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds | |
US20040147612A1 (en) | Sulfonamide derivatives |