CN1429205A

CN1429205A - 磺酰胺衍生物

Info

Publication number: CN1429205A
Application number: CN01809667A
Authority: CN
Inventors: M·B·阿诺; T·J·布莱施; G·W·库夫; P·L·奥恩斯泰恩; D·M·齐默曼
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2003-07-09
Also published as: WO2001090057A1; HUP0302255A2; AR035915A1; MXPA02010020A; EA200201234A1; NO20025459L; EP1311474A1; SK16312002A3; CZ20023797A3; HRP20020918A2; JP2003534316A; DZ3343A1; IL152156A0; US20030225163A1; SV2002000459A; ZA200208749B; CA2409830A1; BR0110874A; ECSP014078A; KR20030007644A

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可用于治疗与谷氨酸功能衰退有关的疾病，如精神病和神经病。

Description

磺酰胺衍生物

在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传递是受神经递质(由发送神经元释放)和接受神经元上的表面受体(引起该接受神经元的兴奋)之间的相互作用控制的。L-谷氨酸为CNS中最丰富的神经递质，它介导哺乳动物的主要兴奋通路，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。对谷氨酸产生应答的受体被称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。参见Watkins和Evans的Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges和Cotman的Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen和Honore的Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性氨基酸在生理上非常重要，在各种生理过程中发挥作用，例如长时程增强作用(学习和记忆)、突触可塑性的形成、运动控制、呼吸、心血管调节以及感觉感受作用。

兴奋性氨基酸受体分为两种普通类型。与神经元的细胞膜中阳离子通道的开端直接偶联的受体被称为“离子型(ionotropic)”。人们将该种类型的受体再分为至少三种亚型，根据它们对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)以及红藻氨酸(KA)的去极化作用而定义。第二种普通类型的受体为G-蛋白或第二信使-连接的“代谢型(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体。该第二种类型与多种第二信使系统偶联，从而导致增强的磷酸肌醇的水解、磷脂酶D的激活、c-AMP形成的增加或减少以及离子通道功能的改变(Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci.，14，13(1993))。两种类型的受体似乎都不仅介导沿兴奋通路的正常的突触传递，而且参与发育以及整个生命过程中的突触有关的改变(Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990))。

AMPA受体由四种称作GluR1-GluR4的蛋白质亚基装配，而红藻氨酸受体由亚基GluR5-GluR7和KA-1以及KA-2装配(Wong和Mayer，Molecular Pharmacology 44：505-510，1993)。然而目前还不知道这些亚基在天然状态下是如何结合的。但是，人们已经阐明了每种亚基的某些人类变体的结构，并且已经克隆了表达单独的亚基变体的细胞系，而且将其掺入到试验体系中，这些体系被设计来鉴定与它们结合或与它们相互作用的化合物，因此通过这些化合物调节它们的功能。由此，欧洲专利申请公开号EP-A2-0574257公开了人类亚基变体GluR1B、GluR2B、GluR3A和GluR3B。欧洲专利申请公开号EP-Al-0583917公开了人类亚基变体GluR4B。

AMPA和红藻氨酸受体的一个显著特性是它们使谷氨酸快速失活和脱敏(Yamada和Tang，The Journal of Neuroscience，1993年9月，13(9)：3904-3915和Kathryn M.Partin，J Neuroscience，1996年11月1日，16(21)：6634-6647)。

人们已知可使用某些化合物抑制AMPA和/或红藻氨酸受体对谷氨酸进行的快速脱敏和失活。这些化合物的该种作用常常被另外称为所述受体的“增强作用”。一种(可以选择性增强AMPA受体的功能的)此类化合物为环噻嗪(Partin等，Neuron，第11卷，1069-1082，1993)。

于1998年8月6日公开的国际专利申请公开WO98/33496公开了某些磺酰胺衍生物，这些磺酰胺衍生物可用于治疗精神病和神经病，如认知性疾病；神经退化性疾病，如阿尔茨海默氏病；老年性痴呆；年龄导致的记忆减退；运动疾病，如迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈痛、肌阵挛症和帕金森氏病；药物诱导的逆转状态(如可卡因、苯丙胺、酒精诱导的状态)；抑郁症；注意力不集中；注意力不集中的过度反应症；精神病；与精神病相关的认知缺陷以及药物诱导的精神病。

本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：式I

本发明还提供了一种增强病人的谷氨酸受体功能的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式I的化合物。

另外，本发明提供了一种治疗病人的抑郁症的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式I的化合物。

本发明还提供了一种治疗病人的精神分裂症的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式I的化合物。

另外，本发明提供了一种治疗病人的认知性疾病的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式I的化合物。

本发明还提供式I化合物(包括其水合物)的药用组合物，所述药用组合物包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的作为活性成分的式I的化合物。

本发明还包括新的中间体以及合成式I化合物的方法。

另外，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在增强谷氨酸受体功能中的用途。

本发明的另一方面提供了式I的化合物在制备用于增强谷氨酸受体功能的药物中的用途。

本发明还提供一种包括包装材料和包含在所述包装材料中的式I化合物或其药学上可接受的盐的产品，其中所述包装材料包括标签，其用于表明所述式I的化合物可用于治疗以下至少一种的疾病：阿尔茨海默氏病、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁症和认知性疾病。

本发明还提供了一种通过以下方法制得的药用组合物，其中所述方法包括将{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺溶解在适合的液态聚乙二醇中，随后将所得的溶液冷却至室温。

发明详述

在本说明书中，术语“增强的谷氨酸受体功能”是指谷氨酸受体(如AMPA受体)对谷氨酸或激动剂的任何提高的响应性，包括但不限于AMPA受体对谷氨酸的快速脱敏或失活的抑制作用。

式I的化合物和它们的药学上可接受的盐通过它们作为谷氨酸受体功能的增强剂的作用可治疗或预防多种的疾病。这些疾病包括那些与谷氨酸功能衰退相关的疾病，如精神病和神经病，如认知性疾病；神经退化性疾病，如阿尔茨海默氏病；老年性痴呆；年龄导致的记忆减退；运动疾病，如迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈痛、肌阵挛症，张力障碍和帕金森氏病；药物诱导的逆转状态(如可卡因、苯丙胺、酒精诱导的状态)；抑郁症；注意力不集中；注意力不集中的过度反应症；精神病；与精神病相关的认知缺陷以及药物诱导的精神病。另外，式I化合物也可以用于治疗性功能障碍。式I的化合物还可用以改善记忆(包括短时记忆和长期记忆)和学习能力。本发明提供式I化合物治疗各种上述疾病的用途。

此处所用的名称“{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺”是指式I的化合物：式I

此处所用的名称“(甲基磺酰基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺”是指具有以下结构的非手性二聚体：

此处所用的名称“((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺”是指具有以下结构的手性二聚体：

本发明包括由式I定义的化合物的药学上可接受的盐。此处所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的有机体基本无毒的上式化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括那些通过本发明的化合物与药学上可接受的有机或无机碱反应制得的盐。这类盐称为碱加成盐。这类盐包括在 Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中所列出的药学上可接受的盐，这些是本领域技术人员所知的。

碱加成盐包括那些衍生自无机碱的盐，如铵、碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，这类可用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐。

应认识到形成本发明的任何盐的一部分的具体相反离子通常不是关键的，只要所述盐总体上为药学上可接受的，并且只要所述相反离子不会赋予所述盐整体上不符合需要的性能即可。还应理解上述盐可形成水合物或以基本无水的形式存在。

用于此处的术语“立体异构体”是指由相同原子，以相同键结合，但是具有不可互变的不同三维结构的化合物。所述三维结构称为构型。用于此处的术语“对映异构体”是指两种分子彼此之间为不可重叠的镜像的立体异构体。术语“手性中心”是指连接有四种不同基团的碳原子。用于此处的术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。另外，两种仅在一个手性中心上具有不同构型的非对映异构体在此被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”“外消旋混合物”或“外消旋体”是指对映异构体的等份混合物。

此处所用术语“对映异构体富集”是指一种对映异构体的量相对于另一种得到提高。一种表达获得对映异构体富集的常用方法是采用对映异构体过量，或“ee”的概念，这可采用下式得到：

ee = \frac{E^{1} - E^{2}}{E^{1} + E^{2}} \times 100

式中E¹为第一种对映异构体的量，E²为第二种对映异构体的量。由此可见，如果两种对映异构体的初始比率为50∶50，例如以外消旋混合物存在，并且可达到产生终比率为70∶30的对映异构体富集，则第一种对映异构体的ee为40％。但是，如果最终比率为90∶10，则第一种对映异构体的ee为80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最优选ee大于99％。本领域的技术人员通过使用标准技术和方法，如采用手性柱的气相色谱或高效液相色谱可容易地测定对映异构体富集。选择适当的手性柱、洗脱液和实施分离对映异构体对的所必须的条件是本领域技术人员已知的知识。

用于此处的术语“R”和“S”与在有机化学中通常使用的一样，表明手性中心的具体构型。术语“R”(右旋)是指当沿着朝向最低优先顺序的基团的键方向观察时，手性中心具有顺时针的基团优先顺序关系(最高至第二最低优先顺序)的构型。术语“S”(左旋)是指当沿着朝向最低优先顺序的基团的键方向观察时，手性中心具有逆时针的基团优先顺序关系(最高至第二最低优先顺序)的构型。基团的优先顺序以它们的原子数为基础(按原子数递降的顺序)。部分优先顺序的列表和立体化学的讨论包含在“Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice(有机化合物命名：原理和实践)”(J.H.Fletcher等编辑，1974)的第103-120页中。

用于此处术语“Lg”是指适合的离去基团。适合的离去基团有Cl、Br等。

式I的化合物可如下制备：按照在1998年8月6日公布的国际专利申请公开WO 98/33496中阐述的类似方法(参见其中的实施例51)制备出式I的外消旋物，接着通过拆分得到所需的(R)对映异构体(式I)或(S)对映异构体。更具体地讲，式I的化合物可例如按照方案I、II、III和IIIA阐述的方法制备。所述试剂和原料对于本领域的技术人员来说是容易得到的。除非另外声明，否则所有的取代基均如前定义。方案I

在方案I的步骤A中，腈(1)被氢化得到伯胺(2)的盐酸盐。例如，将腈(1)溶解在适合的有机溶剂(如乙醇)中，在氢气气氛下，在足以实施将腈(1)还原成伯胺(2)的压力和温度下，采用适合的氢化催化剂，如披钯碳处理，采用浓盐酸处理，然后放置。随后将所得反应物过滤，并将所得的滤液浓缩以提供粗制伯胺(2)的盐酸盐。接着通过本领域已知的技术(如从适合的溶剂中重结晶)将该粗产物纯化。

在方案I的步骤B中，所述伯胺(2)盐酸盐可采用适合的拆解试剂处理以得到盐(3)。例如将所述伯胺(2)盐酸盐溶解在适合的有机溶剂如乙醇中，然后用大约等当量的适合的碱(如氢氧化钠)处理。将所得的反应物过滤，将滤液用适合的拆解试剂如L-苹果酸处理。例如，将大约0.25当量的L-苹果酸在适合有机溶剂(如乙醇)中的溶液加入到所述滤液中。随后将所得的溶液加热至大约75℃并搅拌大约30分钟。接着在搅拌下将所述溶液缓慢冷却。随后过滤收集沉淀物，采用乙醇清洗，真空干燥得到盐(3)。接着将所得盐(3)悬浮在适合的有机溶剂(如乙醇)中，加入水。加热回流所得淤浆，直到固体溶解于溶液中。随后在搅拌下将所得溶液缓慢搅拌大约8至16小时。再将所得悬浮液冷却至大约0至5℃，过滤收集盐(3)。随后采用乙醇清洗所述盐(3)，并在大约35℃下干燥。

在方案I的步骤C中，盐(3)被转化成游离碱(4)，在步骤D中，游离碱(4)被磺酰化成磺酰胺(5)。例如，将盐(3)在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中淤浆化，并采用大约2当量的适合碱(如氢氧化钠水溶液)处理。将所得混合物搅拌大约1小时，分离出有机相。随后如通过与庚烷的共沸蒸馏干燥有机相，得到游离碱(4)。接着采用催化量的4-二甲氨基吡啶处理所得的无水游离碱(4)的庚烷溶液，加入过量的三乙胺和二氯甲烷使得完全溶解。将所得溶液冷却至大约5℃，并采用大约1当量的式Lg-SO₂CH(CH₃)₂的化合物(如异丙基磺酰氯)处理。随后使所得反应物在大约16小时内温热至室温。将反应物冷却至大约8℃，并采用2N的HCl水溶液处理。接着分离有机相，并用水、碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩得到磺酰胺(5)。

在方案I的步骤E中，将磺酰胺(5)碘化得到化合物(6)。例如，将磺酰胺(5)溶解在冰醋酸中，并用大约1.1当量的浓硫酸处理。往该溶液中加入大约0.2当量的H₅IO₆，接着加入大约0.5当量的碘。随后将所得反应物加热至大约60℃并搅拌大约3小时。然后将反应物冷却，用10％ NaHSO₃水溶液处理。接着将所得混合物冷却至大约0℃至大约5℃，过滤收集所得的固体，用水清洗。随后将所述固体溶解在适合的有机溶剂(如MTBE)中，用水、饱和碳酸氢钠清洗所得溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下部分浓缩。接着在缓慢搅拌下加入适合的有机溶剂如庚烷，直到开始结晶。加入额外量的庚烷，将所得的悬浮液搅拌大约8小时至大约16小时。随后将所得混合物冷却至大约0℃，过滤收集所得固体，用庚烷清洗得到化合物(6)。方案II

在方案II的步骤A中，将伯胺(7)磺酰化得到磺酰胺(8)。例如将伯胺(7)溶解在适合的有机溶剂如二氯甲烷中，并采用大约1.1当量的三乙胺处理。将所得的溶液冷却至大约10℃，采用大约1.1当量的甲磺酰氯处理。随后在室温下将所述溶液搅拌大约1至2小时，用1NHCl处理，然后真空浓缩得到磺酰胺(8)。

在方案II的步骤B中，将磺酰胺(8)碘化得到化合物(9)。例如，将磺酰胺(8)与乙酸、95％硫酸和水混合，接着用大约0.5当量的碘和大约0.2当量的高碘酸处理。将所述反应混合物在大约70℃至大约75℃下加热大约3小时。随后在室温下将所得反应混合物搅拌大约8小时至大约16小时。随后加入大约2当量的碱(如氢氧化钠)，接着加入足量的饱和亚硫酸钠，将所得混合物脱色，得到白色的悬浮液。将所得的悬浮液冷却至大约15℃，过滤收集固体。随后将所述固体溶解在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中，用水清洗，真空浓缩有机相得到化合物(9)。

在方案II步骤C中，将化合物(9)转化成Boc磺酰胺(10)。例如，将化合物(9)溶解在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中，并用催化量的4-二甲氨基吡啶和大约1.2当量的二碳酸二叔丁基酯处理。随后在室温下，将所得的反应混合物搅拌大约8小时至大约16小时。用水清洗所得的反应物，真空部分浓缩有机相。加入适合的有机溶剂(如己烷)，将该溶液再次用水清洗。随后真空浓缩有机相，加入己烷得到沉淀物。过滤收集固体，真空干燥得到Boc磺酰胺(10)。

在方案II步骤D中，将所述Boc磺酰胺(10)在硼化条件下生成化合物(11)。例如，将Boc磺酰胺(10)溶解在适合的有机溶剂(如乙腈)中，用过量的三乙胺、催化量的二氯化1，1＇-双(二苯基膦)二茂铁合钯(II)-CH₂Cl₂络合物(2.9g，0.0035mol)和大约1.3当量的硼酸频哪醇酯(pinacolborane)处理。在大约70℃至大约74℃下，将所述反应混合物搅拌大约8小时。随后将所述反应物冷却至室温，并浓缩得到流体油状物。使所得油状物在适合的有机溶剂(如MTBE)和水之间分配。分离有机相，用水洗涤，真空浓缩。将残余物部分溶解在适合的有机溶剂(如庚烷)中。通过Celite^521过滤所述庚烷溶液，真空浓缩滤液得到油状物。将残余物溶解在丙酮和庚烷的溶剂混合物中，通过Celite^521过滤。真空浓缩滤液得到化合物(11)。

在方案II步骤E中，将化合物(11)脱保护得到化合物(12)。例如，将化合物(11)溶解在适合的有机溶液(如二氯甲烷)中，并用过量的三氟乙酸处理。将所得反应混合物冷却至大约5℃，用碱的水溶液(如氢氧化钠水溶液)中和，得到水相的pH值为大约10.5。分离两相，用适合的有机溶剂(如二氯甲烷)萃取水相。将有机相和有机萃取液合并，用盐水、水洗涤，用庚烷稀释，真空浓缩得到混悬液。过滤收集固体物，用戊烷清洗，真空干燥得到化合物(12)。

在方案II的步骤F中，使化合物(12)进行硼酸频哪醇酯(boronpinacolate)裂解以得到化合物(13)。例如，在适合的有机溶剂(如丙酮)中，将化合物(12)与1N的乙酸铵和过量的高碘酸钠混合。将所得混合物搅拌大约8小时至大约16小时，随后过滤。用丙酮清先所得固体。将滤液合并，真空浓缩得到悬浮液，过滤收集。随后将收集得到的固体悬浮在水中，用氢氧化钠水溶液处理使pH大约为12.5。随后将所述悬浮液过滤，滤液用脱色碳处理。接着过滤混合物，并用硫酸稀释所得滤液，直到pH达到大约5.0。过滤收集得到的沉淀物，真空干燥得到化合物(13)。方案III

在方案III中，将化合物(13)与化合物(6)偶合得到式I的化合物。例如，通过将水、氢氧化钾和1当量的98％甲酸混合制备甲酸钾水溶液。接着往该溶液中加入大约0.2当量的碳酸钾、大约1.8当量的化合物(13)和大约2.0当量的化合物(6)在适合有机溶剂(如正丙醇)中的溶液。应理解上述各组分(包括适合的有机溶剂)可以以任何顺序加入到所述甲酸钾水溶液中。在将所得混合物脱氧并在氮气气氛下放置后，加入催化量的钯黑，再次将所述混合物脱氧和置于氮气气氛下。随后将所述混合物在大约88℃下加热大约8小时至大约16小时。接着将所得的反应混合物冷却，并用适合的有机溶液(如乙酸乙酯)稀释。随后用Celite^过滤，真空浓缩滤液，使残余物在乙酸乙酯和水中分配。将有机相分离，真空浓缩，残余物从适合的溶剂混合物(如丙酮/水)中重结晶，得到式I的化合物。方案IIIA

在方案IIIA的步骤A中，使化合物(11)进行硼酸频哪醇酯(boronpinacolate)裂解以得到化合物(14)。例如将化合物(11)溶解在适合的有机溶剂(如丙酮)中，并在搅拌下加入到乙酸铵溶液(其中已加入了过量的高碘酸钠)中。将所得混合物搅拌大约8小时至大约16小时，随后真空浓缩除去丙酮。将水相从油状产物中倾析出，将该水相用适合的有机溶剂(如二氯甲烷和MTBE)萃取。将所述油状产物和有机萃取物合并，并用碱水溶液(如氢氧化钠)处理至pH大约为12.5。随后分离两相，用1N的氢氧化钠和水萃取有机相。合并所述水相和水溶液萃取物，用适合的有机溶剂(如二氯甲烷和MTBE)洗涤。然后将该水溶液加入到适当的有机溶剂(如氯甲烷)中，并用适合的酸，如1N的硫酸处理至pH大约为3。分离两相，用二氯甲烷萃取水相。合并有机相和有机萃取物，真空浓缩。将剩余物与适合的溶剂混合物，如MTBE/庚烷一起研磨得到化合物(14)。

在方案IIIA的步骤B中，将化合物(14)与化合物(6)偶合得到式I的化合物。例如，在适合的有机溶剂(如正丙醇)中，将化合物(6)与大约1.4当量的化合物(14)和大约1.2当量的碳酸钾混合。往该混合物中加入水、催化量的乙酸钯(II)。随后将所得的反应混合物加热回流大约20小时。接着冷却至室温，用适合的有机溶剂(如乙酸乙酯)稀释。通过Celite^过滤经过稀释的混合物，用乙酸乙酯清洗。合并滤液，真空浓缩，用适合有机溶剂(如乙酸乙酯和10％的碳酸钾水溶液)稀释剩余物。分离两相，并用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相和有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并部分浓缩。搅拌下将所得溶液加热至大约60℃，加入适合的有机溶剂(如庚烷)得到乙酸乙酯/庚烷的体积比为大约17∶11。在搅拌下使所述溶液缓慢冷却至室温大约8小时至大约16小时，随后冷却至大约0℃。过滤收集所得的固体，用乙酸乙酯/庚烷清洗得到式I的化合物。

以下实施例仅为举例说明，并非对本发明作出任何的限制。试剂和原料对于本领域的技术人员来说是容易得到的。除非另外声明，否则取代基均如上定义。以下的术语具有如下的含义：“eq”指当量；“g”指克；“mg”指毫克；“ng”指纳克；“L”指升；“mL”指毫升；“μL”指微升；“mol”指摩尔；“mmol”指毫摩尔；“psi”指磅/平方英寸；“min”指分钟；“h”指小时；“℃”指摄氏度；“TLC”指薄层层析；“HPLC”指高效液相色谱；“GC”指气相色谱；“R_f”指保留因子；“δ”指离四甲基硅烷的每百万分之几低场；“THF”指四氢呋喃；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亚砜；“LDA”指二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)；“aq”指水溶液；“iPrOAc”指乙酸异丙酯；“EtOAc”指乙酸乙酯；“EtOH”指乙醇；“MeOH”指甲醇；“MTBE”指叔丁基甲基醚；“DEAD”指偶氮二羧酸二乙酯；“DBU”指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；“TMEDA”指N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺和“RT”指室温。

实施例1 {(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基) 磺酰基]胺的制备 2-苯基-1-丙胺盐酸盐的制备方案I，步骤A：往在氮气保护的高压釜氢化装置中装入水润湿的5％的披钯碳(453g)、乙醇(6.36L)、2-苯基丙腈(636g，4.85摩尔)和最后加入的浓盐酸(12M)(613g，5.6摩尔)。快速搅拌所得混合物并采用氢气加压至75-78psi。随后将所述混合物加热至50-64℃下3小时。对等分试样的¹H NMR分析表明存在少于5％的原料。将所述反应混合物减压，过滤得到两批滤液，将它们各减压浓缩至大约400ml。往各批中加入甲基叔丁基醚(MTBE)(各2.2L)，将沉淀物固体搅拌过夜。将各批过滤，并将收集得到的固体各用新鲜的MTBE(100mL)洗涤和干燥过夜。将两批料合并得到2-苯基-1-丙胺盐酸盐(634.4g，76.2％)的白色粉末。

游离碱的¹H NMR分析：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐的制备

方案I，步骤B：往在氮气保护下的干燥3L圆底烧瓶中装入2-苯基-1-丙胺盐酸盐(317.2g，1.85mol)，无水乙醇(2.0L)和用另外的乙醇(500ml)洗涤的NaOH珠粒(75.4g，1.89mol)。搅拌所得混合物1.6小时，过滤出所得的乳白色NaCl盐。气相色谱法分析滤液的等分试样得到游离胺2-苯基-1-丙胺(1.85mol)的量。往黄色滤液中滴加入L-苹果酸(62.0g，0.462mol，0.25当量)的乙醇溶液(320ml)，将溶液加热至75℃。在75℃下搅拌所述溶液30分钟。移去热源，使溶液缓慢地冷却。将所得的稠状沉淀物搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醇(325mL)清洗后真空干燥，得到(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(147.6g，39.5％)的白色晶体。游离碱2-苯基-1-丙胺的手性GC分析表明e.e.为83.2％，富含R-异构体(通过与商品2-苯基-1-丙胺的光谱对比，标记构型)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。

将(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(147.1g，83.2％e.e.)在1325mL乙醇和150mL去离子水中的淤浆加热至回流(大约79.2℃)，直到固体完全溶解。在搅拌过夜下，使所述均相溶液缓慢冷却。将所沉淀的白色固体冷却(0～5℃)并过滤。用乙醇(150mL)清洗收集的固体，并在35℃下干燥，得到(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(125.3g，85.2％回收率)的白色固体。游离碱(2R)-2-苯基丙胺的手性GC分析表明96.7％e.e.富含R-异构体。

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ7.32(m，10H)，4.26(dd，1H，J＝3.6，9.9)，3.08(m，6H)，2.72(dd，1H，J＝9.3，15.3)，2.38(dd，1H，J＝9.3，15.6)，1.33(d，6H，J＝6.6)。((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺的制备

方案I，步骤C和D：往搅拌着的(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(200g，0.494mol)的CH₂Cl₂(1000mL)的淤浆中加入1.0N NaOH(1050mL，1.05mol)。室温下搅拌所述混合物1小时，分离出有机相，并通过重力过滤到3.0L的圆底烧瓶中，采用CH₂Cl₂清洗(200mL)。通过共沸蒸馏干燥所得的游离碱(2R)-2-苯基丙胺。然后在大气压力下，通过简单蒸馏头蒸馏，将透明的滤液浓缩到600mL。加入庚烷(1000mL)，再次在大气压力下浓缩所述溶液至600mL，期间使用氮气吹扫以提高蒸馏速率。最终的罐体温度为109℃。

在氮气气氛和搅拌下，将所述溶液冷却至室温，得到透明无色的(2R)-2-苯基丙胺的庚烷溶液(600mL)。往该溶液中加入4-二甲氨基吡啶(6.04g，0.0494mol)、三乙胺(200g，1.98mol)和CH₂Cl₂(500mL)。在室温下搅拌所述混合物，直到得到透明的溶液。将所得的溶液冷却至5℃，在搅拌下，在2小时内滴加入异丙基磺酰氯(148g，1.04mol)的CH₂Cl₂(250mL)溶液。在16小时内，使所得混合物逐渐升温至室温。GC分析表明(2R)-2-苯基丙胺原料已完全消耗。

将搅拌着的混合物冷却至8℃，并滴加入2N HCl(500mL)。分离出有机相，用水(1×500mL)和饱和NaHCO₃(1×500mL)萃取。分离出有机相，干燥(Na₂SO₄)和重力过滤。减压浓缩所述滤液得到((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(230g，96％)的浅黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.34(m，2H)，7.23(m，3H)，3.89(br t，1H，J＝5.4)，3.36(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.98(m，1H)，1.30(d，3H，J＝7.2)，1.29(d，3H，J＝6.9)，1.25(d，3H.J＝6.9)。[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的制备

方案I，步骤E：将室温下搅拌的((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(37.1g，0.154mol)在冰醋酸(185mL)中的溶液以缓慢的流量滴加的用浓硫酸(16.0g，0.163mol)处理，接着用水清洗(37mL)。往该溶液(大约30℃)中加入H₅IO₆(8.29g，0.0369mol)，接着加入碘(17.9g，0.0707mol)。将所得的反应混合物加热，并在60℃下搅拌3小时。经过HPLC分析确定原料的消耗后，将反应混合物冷却至30℃，并在保持温度为25℃至30℃下，滴加入10％的NaHSO₃水溶液(220mL)。在冷却至0-5℃时，所述混合物发生结晶成为固体物质。

将所得固体吸滤，用水清洗得到61.7g的粗制固体，并重新溶解在温热的MTBE(500mL)中。用水(2×200mL)和饱和NaHCO₃(1×200mL)萃取该溶液，干燥(MgSO₄)有机相，过滤并减压浓缩至大约200mL。缓慢搅拌下，往该产物溶液中滴加庚烷(100mL)，直到开始结晶。另加入100mL庚烷，室温下缓慢搅拌所得的悬浮液过夜。随后冷却所述混合物(0℃)、过滤，将收集的固体用庚烷清洗。随后将所述固体空气干燥得到题述化合物的中间体，[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(33.7g，59.8％)的白色粉末。该批物质的手性色谱表明100％e.e.。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.66(d，2H，J＝8.1)，6.98(d，2H，J＝8.4)，3.86(br t，1H，J＝5.1)，3.33(m，1H)，3.18(m，1H)，3.06(m，1H)，2.92(m，1H)，1.30(d，3H，J＝6.6)，1.27(d，6H，J＝6.6)。(甲基磺酰基)(2-苯基乙基)胺的制备

方案II，步骤A：在10分钟内，往10℃的苯乙胺(12.1g，0.100mol)和三乙胺(11.1g，0.110mol)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中滴加入甲磺酰氯(12.6g，0.110mol)。在室温下搅拌所述溶液1.5小时，随后用1N HCl(5×20mL)洗涤。将有机相直接浓缩得到作为中间体的题述化合物，(甲基磺酰基)(2-苯基乙基)胺(21.2g，93.3％)的油状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.23(m，3H)，4.30(br s，1H)，3.40(t，2H，J＝3.9)，2.88(t，2H，J＝4.2)，2.81(s，3H)。[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺酰基)胺的制备

方案II，步骤B：往室温下搅拌着的(甲基磺酰基)(2-苯基乙基)胺(205g，1.03mol)、水(200mL)、95％硫酸(111g，1.08mol)在乙酸(1L)中的溶液中加入碘(111g，0.438mol)和高碘酸(H₅IO₆，45.6g，0.206mol)。将所述反应混合物升温至70-75℃下3小时。移去热源，在室温下继续处理所述深紫色的反应混合物过夜。加入片状氢氧化钾(85％，143g，2.16mol)以中和硫酸，随后加入足量的饱和亚硫酸钠水溶液以对所述混合物脱色，得到白色悬浮液。将所述悬浮液冷却至15℃，过滤。将所得滤饼与水一起充分研磨，随后溶解在CH₂Cl₂(1L)中，用另外的水(2×200mL)萃取。减压浓缩有机相得到作为中间体的题述化合物，[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺酰基)胺(201g，60.2％)的白色粉末。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.64(d，2H，J＝4.8)，6.97(d，2H，J＝5.1)，4.37(br t，1H，J＝4)，3.36(app，q，2H，J＝3.9)，2.85(s，3H)，2.82(t，2H，J＝3.9)。(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺酰基)甲酰胺的制备

方案II，步骤C：将室温下的[2-(4-碘代苯基)乙基](甲基磺酰基)胺(201g，0.618mol)、4-二甲氨基吡啶(3.8g，0.031mol)和二碳酸二叔丁酯(162g，0.744mol)在CH₂Cl₂(1L)中的溶液搅拌过夜。用水(2×400mL)洗涤所述反应混合物，浓缩有机相至大约600mL，加入己烷(400mL)。再次用水(400mL)洗涤合并的溶液，浓缩成固体，将该固体混悬在己烷(600mL)中，过滤。减压干燥收集得到的固体，得到作为中间体的题述化合物，(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺酰基)甲酰胺(241.5g，91.5％)的白色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.63(d，2H，J＝7.8)，6.98(d，2H，J＝7.8)，3.88(t，2H，J＝6.9)，3.10(s，3H)，2.88(t，2H，J＝6.9)，1.51(s，9H)。(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基(1，3，2-dioxaborolan-2-yl)))苯基]乙基}甲酰胺的制备

方案II，步骤D：往经过脱气的(叔丁氧基)-N-[2-(4-碘代苯基)乙基]-N-(甲基磺酰基)甲酰胺(128g，0.300mol)、三乙胺(91.1g，0.900mol)和二氯化1，1＇-双(双苯基膦)二茂铁合钯(II)-CH₂Cl₂络合物(2.9g，0.0035mol)在丙酮(600mL)中的溶液中滴加入硼酸频哪醇酯(50g，0.391mol)。在70-74℃下搅拌所述混合物8小时，随后冷却至室温。浓缩反应混合物得到流体油状物，使其在MTBE(500mL)和水(500mL)之间分配。分离出有机相，用水洗涤(2×200mL)并浓缩得到剩余物，将所述剩余物部分溶解在庚烷中(1L)。将庚烷可溶部分通过Celite^521过滤，浓缩得到油状物(95g)。将剩余物溶解在丙酮(600mL)和庚烷(600mL)中，通过Celite^521过滤。将合并的滤液浓缩得到95g作为中间体的题述化合物((叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺)(60.3％的效价校正产率(potency corrected yield))与protio衍生物的混合物，其中它们的摩尔比为3∶1(¹H NMR，81.0％重量)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.75(d，2H，J＝7.8)，7.23(d，2H，J＝8.1)，3.87(t，2H，J＝8.1)，2.99(s，3H)，2.90(t，2H，J＝7.5)，1.53(s，9H)，1.33(s，6H)，1.27(s，6H)。(甲基磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}胺的制备

方案II，步骤E：通过滴液漏斗，往装在2L烧瓶中的搅拌着的(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺(98.7g，0.232mol)的CH₂Cl₂(500mL)溶液中滴加入三氟乙酸(82mL，121.4g，1.06mol)。没有观察到放热现象，在室温下搅拌所述反应溶液18小时。

HPLC分析表明已完成98％，因此通过缓慢加入5N的NaOH(175mL)中和冷却(5℃)的反应混合物。水相的pH为10.5。分离两相，用CH₂Cl₂(50mL)萃取水相。用盐水(2×100mL)和水(1×100mL)洗涤合并的CH₂Cl₂相。用庚烷(300mL)稀释CH₂Cl₂相，并减压浓缩得到悬浮液，过滤分离。用戊烷(2×100mL)洗涤收集到的固体，真空干燥得到作为中间体的题述化合物(甲基磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}胺(69.0g，91.4％)的白色粉末。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.1)，7.22(d，2H，J＝7.8)，4.26(br t，1H，J＝6)，3.40(q，2H，J＝6.9)，2.89(t，2H，J＝6.6)，2.82(s，3H)，1.34(s，12H)。4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸的制备

方案II，步骤F：将(甲基磺酰基){2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}胺(68.0g，0.209mol)放入2L的烧瓶中，与丙酮(600mL)、1N的乙酸铵(600mL)和NaIO₄(168.1g，0.786mol)混合。室温下搅拌所述混合物过夜。将所述反应混合物过滤除去不可溶的物质以得到滤液A。用丙酮(2×100mL)洗涤收集到的固体，将该滤液与滤液A合并。减压浓缩合并的滤液至600mL，得到沉淀物，过滤回收所述沉淀物。将收集的固体空气干燥得到110g粗产物。将该粗产物悬浮在水(100mL)中，加入5N的NaOH直到pH为12.5。过滤所得的悬浮液，滤液用脱色碳处理(Darco 6-60)。过滤所述混合物，滤液用10N的H₂SO₄稀释，直到pH为5.0，以沉淀出作为中间体的题述化合物。过滤收集所述沉淀物，减压干燥得到作为中间体的题述化合物4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸(41.9g，82.5％)的白色粉末。¹H NMR(丙酮-d₆，300MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.4)，7.27(d，2H，J＝7.8)，7.11(s，2H)，6.03(m，1H)，3.36(m，2H)，2.91(m，2H)，2.84(s，3H)。最终题述化合物的制备

方案III：按以下方式制备甲酸钾水溶液。往15mL水中加入KOH(85％的磷片状物，6.73g，0.102mol)，然后加入98％的甲酸(4.70g，0.102mol)。或者也可使用商品甲酸钾。随后往该溶液中加入K₂CO₃(2.76g，0.0210mol)、4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸(4.62g，0.190mol)、1-丙醇(100mL)和[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(7.35g，0.200mol)。将该混合液通过三次真空/N₂再填满循环脱氧。加入钯黑(0.0215g，0.0002mol)，再次通过三次真空/N₂再填满循环对所述混合物脱氧。在预热的油浴(88℃)中加热，并将所述混合物搅拌过夜。

HPLC分析表明4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸已完全消耗，用乙酸乙酯稀释所述混合物，并通过Celite^过滤除去钯。减压浓缩所述混合物，使所得的剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机相，收集固体剩余物，并从1∶1的丙酮/水中重结晶，得到最终的题述化合物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(6.2g，75％)的白色晶体粉末。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.54(dd，4H，J＝1.8，8.1)，7.29(dd，4H，J＝1.8，8.1)，4.27(t，1H，J＝6.6)，3.91(m，1H)，3.43(q，2H，J＝6.6)，3.37(dd，1H，J＝5.7，7.5)，3.26(m，1H)，3.07(m，2H)，2.93(t，2H，J＝6.6)，2.87(s，3H)，1.34(d，3H，J＝7.2)，1.31(d，3H，J＝6.9)，1.27(d，3H，J＝6.6).{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的另一种制备方法

方案III：在装备有磁力搅拌棒的单颈3L圆底烧瓶中，装入甲酸钾(112.8g，1.34mol，5.1eq)和水(200mL)，得到pH为8的溶液。加入碳酸钾(72.7g，0.526mol，2.0eq)和4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯硼酸(60.8g，0.250mol，0.95eq)，当加入1-丙醇(720mL)时，在搅拌下形成悬浮液。加入[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(96.6g，0.263mol，1.0eq)，接着加入另外的1-丙醇(600mL)。在反应烧瓶装备有加热套和二元醇冷却的冷凝管下，将所得的混合物搅拌3min。在10分钟内缓慢将该系统抽真空(10-20托)。由于冷却系统出现沉淀，搅拌停止；然而，30分钟后，用氮气使系统回到大气压力。在温和地加热下，再将所述烧瓶排空和重新填满氮气两次。停止搅拌，往所述烧瓶中快速加入钯黑(0.28g，0.0026mol，0.01eq)。重新启动搅拌，再次在2分钟的循环时间内将所述系统排空和用氮气返回大气压力。在15秒的循环时间内，重复这种排空/氮气吹扫两次，将所述混合物加热至回流。

16小时后，取出等分试样，通过HPLC分析(275nm下检测)。分析表明存在0.07％的非手性二聚体(甲基磺酰基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺，以所需产物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺计算。将所述反应混合物冷却至50℃，加入乙酸乙酯(500mL)。随后将反应混合物冷却至室温，产物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)-苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺开始发生沉淀。再加入乙酸乙酯(1L)以重新溶解所述产物，倾析出上层有机相，通过Celite^过滤除去钯金属。用1-丙醇清洗滤饼。减压浓缩该均相的滤液以除去正丙醇，在除去1.5L的蒸馏物后，将产物悬浮液过滤。将合并的滤饼干燥得到109.8g粗制最终题述化合物。

重结晶：将粗制最终题述化合物(109.8g)溶解在丙酮(490mL)中。通过玻璃过滤器过滤该溶液，保留少量的深色不可溶物质。在15min内，往所述缓慢搅拌着的滤液中加入水(300mL)。将所得的悬浮液搅拌15min，用10min再加入水(20mL)。随后在室温下将所得的悬浮液搅拌30min，过滤。用1∶1的丙酮/水(600mL)洗涤所述滤饼，在35℃下干燥过夜。这种方法得到了80.3g(81.1％)的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的白色晶体粉末，平均粒径为大约29至大约34微米。HPLC分析表明存在0.01％的非手性二聚体(甲基磺酰基){2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]乙基}胺和0.02％的手性二聚体((2R)-2-{4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺。

实施例2 {(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基) 磺酰基]胺的另一种制备方法 4-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)羰基氨基]乙基}苯硼酸的制备

方案IIIA，步骤A：在搅拌下，往室温的(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)-N-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))苯基]乙基}甲酰胺}(81.0％有效浓度，95g，0.18mol，在实施例1中制备)的丙酮(2L)溶液中，加入1N的乙酸铵(1L)和高碘酸钠(145g，0.678mol)。将反应物搅拌过夜。浓缩所述反应混合物除去丙酮，将水相从油状产物中倾析出。用CH₂Cl₂(100mL)和MTBE(2×100mL)萃取所述水相。用加入的1N的NaOH，将合并的油状产物和有机相调节至pH为12.5。分离两相，用1N的NaOH(100mL)和水(2×100mL)萃取有机相。有机相的HPLC分析(60％CH₃CN/40％ H₂O，2mL/min，ZorbaxC-18，205nm)表明产物已从该相中移出。最后将水相(含有产物)合并，用CH₂Cl₂(100mL)和MTBE(2×100mL)洗涤。将水相加入到CH₂Cl₂(450mL)中，并加入1N的H₂SO₄，直到水相的pH为3.05。分离两相，用CH₂Cl₂(100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物(含产物)浓缩成油状物(58.5g)，结晶过夜。将所得的固体物质与10％的MTBE的庚烷溶液(100mL)一起研磨，过滤和减压干燥后，得到作为中间体的题述化合物4-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)羰基氨基]乙基}苯硼酸(47.7g，77.2％)的白色粉末。¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ7.83(d，2H，J＝4.8)，7.24(d，2H，J＝5.1)，7.12(s，2H)，3.90(t，2H，J＝3.9)，3.12(s，3H)，2.95(t，2H，J＝4.5)，1.52(s，9H).最终题述化合物的制备

方案IIIA，步骤B：实验1，在3-颈、1000mL的圆底烧瓶中装入[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(15.0g，0.0408mol，在实施例1中制备)、4-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)羰基氨基]乙基}苯硼酸(19.1g，0.0557mol)、K₂CO₃(6.8g，0.0490mol)和1-丙醇(300mL)。随后往该混合物中加入水(42mL)和最后加入Pd(OAc)₂(18mg，8.17×10^-5mol，0.2mol％)。将所得的透明、浅琥珀色溶液加热至回流(87℃)至深琥珀色，随后变成透明的橄榄色溶液，并带有翻动的黑色颗粒物(Pd°)。将反应物搅拌20小时，然后使其冷却至室温。所得白色悬浮液的TLC分析(1∶9EtOAc/CH₂Cl₂)表明为所需产物(R_f032)，[(2R)-2-(4-碘代苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(R_f0.60)完全消耗，仅有痕量的4-{2-[(叔丁氧基)-N-(甲基磺酰基)羰基氨基]乙基}苯硼酸(R_f0.49)。用EtOAc(300mL)稀释所述悬浮液得到透明、浅黄色溶液，通过Celite^(用EtOAc预饱和)过滤。

在用EtOAc洗涤所述Celite^后，将滤液与相同的实验2(按上述同法进行)的滤液合并。将来自两个实验的滤液合并，减压浓缩得到白色固体，用EtOAc(1L)和10％K₂CO₃(300mL)稀释，形成透明、琥珀色的双相溶液，搅拌。分离出水相(浅粉红色)，再用10％K₂CO₃(4×300mL)洗涤。水相用EtOAc(300mL)反萃取，将合并的有机相(1500mL)干燥(MgSO₄)、过滤，在3L的圆底烧瓶中浓缩至大约620mL的体积。将所述透明、浅黄色的溶液缓慢搅拌，同时加热至60℃。从分液漏斗滴加庚烷(400mL)至搅拌着的60℃的EtOAc溶液中(17体积的EtOAc/11体积的庚烷)。在1.5小时内加入庚烷，缓慢搅拌下，将所述透明、浅黄色的溶液缓慢地降温过夜。将所得的白色晶体冷却至0℃、过滤并用尽可能少量的1∶1的EtOAc/庚烷洗涤，得到最终的题述化合物{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺(27.1g，75.7％)的白色晶体粉末。

实施例3 ((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺的另一种制备方法

(2R)-2-苯基丙-1-醇的制备

在一个经过烘箱干燥的装备有机械搅拌器、温度计、及有连续氮气保护层的加料漏斗的500.0mL三颈圆底烧瓶中，装入2.0M的三甲基铝(65.6mL，131.2mmol)和甲苯(75.0mL)的溶液。随后用干冰/丙酮浴将反应溶液冷却至-60℃。随后在50.0min内往该溶液中加入溶于100.0mL甲苯中的R-氧化苯乙烯(反应放出大量的热，可通过调节物料的添加速率来控制)。在该温度下搅拌60min后，将反应物温度升高至室温，搅拌4.0小时。在室温下，在90.0min内非常小心地将反应物倒入到THF(100.0mL)和十水合硫酸钠(46.0g)的淤浆中，逆向猝灭反应物(猝灭放出大量的热，同时排出气体)。过滤出在hyflo中形成的沉淀物，随后浓缩滤液得到作为中间体的题述化合物(2R)-2-苯基丙-1-醇(11.03g，92.6％)的油状物；

¹H nmr(CDCl₃)δ1.28-1.29(d，3H，J＝6.9Hz)，1.5(b，1H)，2.9-3.0(m，1H)，3.69-3.70(d，2H，J＝6.64Hz)，7.24-7.35(芳族)；¹³C nmr(CDCl₃)δ18.31，43.15，69.40，127.38，128.20，129.26144.39.2-((2R)-2-苯基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备

在一个经过烘箱干燥的装备有机械搅拌器、温度计、及有连续氮气保护层的加料漏斗的250.0mL三颈圆底烧瓶中装入(2R)-2-苯基丙-1-醇(2.0mL，14.32mmol)、苯邻二甲酰亚胺(2.1g，14.32mmol)、三苯基膦(5.63g，21.48mmol)和THF(70.0mL)。随后，在15-20min内，往室温下的该溶液中，加入溶于THF(10.0mL)中的偶氮二羧酸二乙酯(3.38mL，21.48mmol)(反应稍微放热，添加完毕时升高至50℃，混合物由透明变为红色)。搅拌反应物过夜，温度降为室温。往该红色溶液中加入水(50.0mL)，有机层用氯仿萃取(140.0mL)。用无水硫酸镁干燥有机溶液、过滤并减压浓缩得到油状物。搅拌下往该油状物中加入庚烷(150.0mL)。过滤出沉淀物，随后浓缩滤液成为油状物。将所述油状物经硅胶柱过滤，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，浓缩产物流份得到作为中间体的题述化合物2-((2R)-2-苯基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(4.27g，96％)的油状物，该油状物在平衡至室温时固化；¹Hnmr(CDCl₃)δ1.3(d，3H)，3.3-4.0(m，1H)，3.7-3.9(m，2H)，7.1-7.3(芳族，m，2H)，7.63-7.7(芳族，m，2H)，7.8-7.85(芳族，m，4H)。(2R)-2-苯基丙胺的制备

往装备有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的500mL的三颈圆底烧瓶中，装入2-((2R)-2-苯基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(11.54g，43.49mmol)、甲苯(200.0mL)和无水肼(2.73mL，86.99mmol)。随后在室温下搅拌反应物3.0小时，接着在90℃至95℃下加热2.0小时。将所述淤浆冷却至室温，过滤出沉淀物，随后浓缩滤液得到作为中间体的题述化合物(2R)-2-苯基丙胺(5.58g，94.9％)的油状物；¹H nmr(CDCl₃)δ1.21(d，3H)，1.40-1.60(b，2H)，2.68-2.80(m，1H)，2.81-2.87(m，2H)7.20(m，2H)，7.32(m，2H).最终题述化合物的制备

往(2R)-2-苯基丙胺(1.2g，8.87mmol)的己烷(16.0mL)溶液中，加入三乙胺(2.47mL，17.74mmol)和二甲氨基吡啶(0.30g，2.47mmol)。冷却反应物至5℃，随后在15.0min内加入溶于二氯甲烷(6.0mL)的异丙基磺酰氯(0.97mL，8.69mmol)溶液。搅拌45.0min，随后在室温下搅拌120.0min。用1N HCl(20.0mL)猝灭反应物，用二氯甲烷(25.0mL)萃取有机物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩滤液得到最终的题述化合物((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(1.93g，90.1％)的油状物；¹H nmr(CDCl₃)δ1.25(d，3H，J＝6.9Hz)，1.29(d，3H，J＝6.9Hz)，1.30(d，3H，J＝7.2Hz)，2.98(m，1H)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，3.36(m，1H)，3.89(b，1H)，7.23(m，2H)，7.34(m，2H)。

式I的化合物增强谷氨酸受体介导的响应的能力可使用荧光钙指示剂染料(Molecular Probes，Eugene，Oregon，Fluo-3)测定，以及通过测量谷氨酸诱发的钙流入GluR4转染的HEK293细胞中来测定，以下详细说明。

在一种实验中，制备含有稳定表达人类GluR4B(根据欧洲专利申请公布号EP-A1-583917所述获得)的铺满单层HEK293细胞的96孔培养板。然后弃去各孔中的组织培养基，用200μl缓冲液(葡萄糖，10mM，氯化钠，138mM，氯化镁，1mM，氯化钾，5mM，氯化钙，5mM，N-[2-羟乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸]，10mM，pH 7.1至7.3)将各孔洗涤一次。然后于暗处将培养板与每孔缓冲液中的20μM Fluo3-AM染料(得自Molecular Probes Inc，Eugene，Oregon)一起培养60分钟。培养后，用100μl缓冲液将各孔洗涤一次，再加入200μl缓冲液，将培养板培养30分钟。

同时如下制备用于测试的溶液。用缓冲液，从10mM受试化合物的DMSO溶液中，制备受试化合物的30μM、10μM、3μM和1μM的稀释液。通过向3ml缓冲液中加入3μl 100mM环噻嗪，制备100μM环噻嗪溶液。向498.5μl缓冲液中加入1.5μl DMSO，制备对照缓冲液。

然后如下进行各测试。将各孔中的200μl对照缓冲液弃去，换为45μl对照缓冲溶液。然后用FLUOROSKAN II荧光计(得自Labsystems，Needham Heights，MA，USA，a Division of Life SciencesInternational Plc)对荧光基线进行测定。随后从适当孔中弃去缓冲液，换为45μl缓冲液和45μl受试化合物的缓冲溶液。经过5分钟的培养后，进行第二次荧光读数。随后向各孔中加入15μl 400μM谷氨酸溶液(最终谷氨酸浓度100μM)，进行第三次读数。通过从第三次读数减去第二次读数(由于在存在或不存在受测化合物或环噻嗪下加入谷氨酸而产生的荧光)，可以测定受试化合物和环噻嗪溶液的活性，该活性以相对于增强100μM环噻嗪产生的荧光表示。

在另一个试验中，将稳定表达人类GluR4(根据欧洲专利申请公布号EP-A1-0 583917所述获得)的HEK 293细胞用于AMPA受体增效剂的电生理表征中。细胞外记录溶液含有(以mM表示)：140 NaCl、5 KCl、10 HEPES、1 MgCl₂、2 CaCl₂、10葡萄糖，用NaOH调节pH＝7.4，295 mOsm kg^-1。细胞内记录溶液含有(以mM表示)：140 CsCl、1 MgCl₂、10 HEPES、(N-[2-羟乙基]哌嗪-N¹-[2-乙磺酸])10 EGTA(亚乙基-双(氧基亚乙基-次氮基)四乙酸)，用CsOH调节pH＝7.2，295mOsm kg^-1。用这些溶液时，记录滴管的电阻为2-3MΩ。采用全细胞电压钳位术(Hamill等(1981)Pflügers Arch.，391：85-100)，于-60mV下对细胞进行电压钳位，诱发对1mM谷氨酸产生反应的对照电流。随后在受测化合物存在下，测定对1mM谷氨酸的响应。在该测试中，如果在10μM或更低的测试浓度下，所述化合物产生的由1mM谷氨酸诱发的电流值提高了10％以上，则认为所述化合物具有活性。

为了测定受测化合物的效能，以半对数单位增加受测化合物的浓度(包括上述浴溶液中的浓度和与谷氨酸共同使用的浓度)至观察到最大增强作用。将以此方式获得的数据拟合为Hill方程，获得EC₅₀值，该值为受测化合物的效能指标。通过评估对照谷氨酸1mM响应，测定受测化合物活性的逆转作用。当对谷氨酸活化的对照响应再确定后，立即测定包含于所述浴溶液和含有谷氨酸的溶液中的100μM环噻嗪对于这些反应的效能。以此方式，可以测定受测化合物相对于环噻嗪的效能。

另一个方面，本发明提供药用组合物，该组合物包括式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

根据已知的方法，用熟知的、容易获得的组分，制备所述药用组合物。在制备本发明的组合物时，通常将所述活性组分与载体混合，或者将所述活性组分用载体稀释，或者用载体包封，并可以为胶囊、小袋、纸或其它包装形式。当将载体用作稀释剂时，它可以为固体、半固体或液体物质，其可以作为活性组分的溶媒、赋形剂或介质。这些组合物可以为片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、含有如多至10％重量的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末剂。

适当的载体、赋形剂和稀释剂的部分实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚乙二醇和矿物油。这些制剂另外可以包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可以配制本发明的组合物，以使在通过本领域熟知的方法给予患者后可以快速释放、缓释或延释活性组分。

优选将这些组合物配制为单位剂型，每剂型含有约5μg至约5mg、更优选约5μg至约500μg、最优选约5μg至约200μg的活性组分、最特别优选约5μg至约100μg活性组分。此处所用术语“活性组分”是指包括在式I范围内的化合物，如{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺。术语“单位剂型”指适合病人物理上可分开单位的单一剂量，每单位含有计算的能产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及适当的药用载体、稀释剂或赋形剂。根据本领域技术人员熟知的标准方法和流程，使用常规的制剂和制备技术，将所述制剂的各组分结合在一起。下列制剂实施例仅仅用于说明，而不以任何方式限制本发明的范围。所述试剂和原料对于本领域的技术人员来说是容易得到的。

制剂

使用以下组分制备硬明胶胶囊以提供含0.005mg、0.040mg、0.200mg和1.0mg的{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的胶囊：

组分	mg/胶囊	mg/胶囊	mg/胶囊	mg/胶囊
组分	mg/胶囊	mg/胶囊	mg/胶囊	mg/胶囊	{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺	0.005	0.040	0.200	1.0
PEG 3350	249.995	249.060	249.800	249.0	{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺	0.005	0.040	0.200	1.0
PEG 3350	249.995	249.060	249.800	249.0	总量	250	250	250	250

用于此处的术语“PEG”是指聚乙二醇。用于此处的术语“适合的聚乙二醇”是指在约35℃下为固体，并且当其液态时能够溶解{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺的聚乙二醇。适合的聚乙二醇的例子包括PEG3350、PEG6000、PEG8000等。另外，应理解PEG的掺混物包括在“适合的聚乙二醇”的范围内，如PEG300或PEG400与更高分子量的PEG掺混。优选适合的聚乙二醇为PEG3350、PEG6000、PEG8000，最有人PEG3350。更具体地讲，如在约62℃下将PEG3350熔融，在搅拌下加入{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺，直至完全溶解。随后将所述熔融的溶液直接过滤到适合的胶囊，如硬明胶胶囊中。当冷却至室温时，在解囊中的溶液发生硬化。

上述制剂提供低剂量{(2R)-2-[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺酰基]胺所必须的含量均匀性。另外，通过将化合物溶解在PEG中，显著减少了在胶囊生产过程中产生的灰尘。

用于此处的术语“病人”是指哺乳动物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人类。应理解优选的病人为人类。

用于此处的术语“治疗”包括通常可接受的含义，包括阻止、预防、抑制和减缓、停止或逆向发展产生的症状，这样，本发明的方法包括治疗性和预防性给药。

用于此处的术语“有效量”是指化合物的量或剂量，其在诊断或治疗中为病人提供所需的效果。

有效量可通过诊断医生，如本领域的技术人员，使用已知的技术和通过观察在类似因数下所得的结果确定。在确定给服的化合物的有效量或剂量时，诊断医生应考虑到一系列的因素，包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄和健康状况；具体的疾病；疾病的牵涉或严重程度；单独病人的反应；具体给服的化合物；给服的方式；给服制剂的生物利用度；所选的剂量方案；同时给药的使用；以及其它相关的因数。例如一般日剂量可包含大约5微克至大约5毫克的活性组分。可以以各种途径包括经口、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内、颊或鼻内途径给予这些化合物。或者以连续输注的方式给予所述化合物。