HRP20020918A2 - Sulfonamide derivatives - Google Patents
Sulfonamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020918A2 HRP20020918A2 HR20020918A HRP20020918A HRP20020918A2 HR P20020918 A2 HRP20020918 A2 HR P20020918A2 HR 20020918 A HR20020918 A HR 20020918A HR P20020918 A HRP20020918 A HR P20020918A HR P20020918 A2 HRP20020918 A2 HR P20020918A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- image
- phenyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title description 20
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- -1 methylethyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 13
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 29
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N n-[(2r)-2-[4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]phenyl]propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC([C@@H](C)CNS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 8
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N R-BETA-METHYLPHENYLETHYLAMINE Chemical compound NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HKDGEKJGALNMPF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 HKDGEKJGALNMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- ALSHDGWOBNSWLZ-JTQLQIEISA-N n-[(2r)-2-(4-iodophenyl)propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC[C@H](C)C1=CC=C(I)C=C1 ALSHDGWOBNSWLZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- HIYDOWJVBIJBQF-NSHDSACASA-N n-[(2r)-2-phenylpropyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 HIYDOWJVBIJBQF-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001815 (2R)-2-phenylpropan-1-ol Substances 0.000 description 3
- RNDNSYIPLPAXAZ-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 RNDNSYIPLPAXAZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)C1=CC=CC=C1 HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATXDPYYMOTXKSG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)ON(C(=O)S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 Chemical compound CC(C)(C)ON(C(=O)S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 ATXDPYYMOTXKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229910004003 H5IO6 Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- JGDDFCYMSLNOGJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 JGDDFCYMSLNOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTFJOYEXRRANY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(I)C=C1 NQTFJOYEXRRANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCELYMGZBFPPSM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 FCELYMGZBFPPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N orthoperiodic acid Chemical compound OI(O)(O)(O)(O)=O TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PFRZSSVRWDNECD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]-n-methylsulfonylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(I)C=C1 PFRZSSVRWDNECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBEZJWDXAZCWKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methylsulfonyl-n-[2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CCN(C(=O)OC(C)(C)C)S(C)(=O)=O)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 PBEZJWDXAZCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- LNKAQFVYGABMKO-LBPRGKRZSA-N 2-[(2r)-2-phenylpropyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1([C@H](CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C)=CC=CC=C1 LNKAQFVYGABMKO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N (R)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC=C1 NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005456 AMPA 4 glutamate receptor ionotropic Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100030668 Glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022197 Glutamate receptor ionotropic, kainate 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112359 Glutamate receptor ionotropic, kainate 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022767 Glutamate receptor ionotropic, kainate 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710112357 Glutamate receptor ionotropic, kainate 3 Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001010438 Homo sapiens Glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLQSTHVRKGLQP-PMACEKPBSA-N n-[(2r)-2-[4-[4-[(2r)-1-(propan-2-ylsulfonylamino)propan-2-yl]phenyl]phenyl]propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC([C@@H](C)CNS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CC=C([C@@H](C)CNS(=O)(=O)C(C)C)C=C1 HGLQSTHVRKGLQP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- BSFSOCHWNKKPQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]phenyl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCNS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 BSFSOCHWNKKPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
U središnjem živčanom sustavu sisavaca (SŽS) prijenos živčanih impulsa kontroliran je interakcijom neurotransmitera, kojeg otpušta presinaptički neuron i površinskog receptora na postsinaptičkom neuronu, što uzrokuje njegovu ekscitaciju. L-glutamat, koji je najčešće prisutan neurotransmiter u SŽS, posreduje u glavnom ekcitacijskom putu u sisavaca, i naziva se ekscitacijskom aminokiselinom (EAA). Receptori na koje se veže glutamat nazivaju se receptorima ekscitacijskih aminokiselina (EAA receptori). V. Watkins i Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges i Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen i Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Ekscitacijske aminokiseline su od znatne fiziološke važnosti, budući da imaju ulogu u raznim fiziološkim procesima, kao što su dugotrajna potencijacija (učenje i pamćenje), razvoj sinaptičke plastičnosti, motorička kontrola, disanje, kardiovaskularna regulacija i senzorička percepcija.
Receptori ekscitacijskih aminokiselina klasificiraju se u dvije glavne grupe. Receptori izravno povezani s otvaranjem kationskih kanala u staničnoj membrani neurona nazivaju se “ionotropni”. Ovaj tip receptora dodatno je podijeljen u barem tri podgrupe, koje su određene depolarizirajućom aktivnošću selektivnih agonista N-metil-D-aspartata (NMDA), alfa-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propionske kiseline (AMPA) i kainatne kiseline (KA). Drugi glavni tip receptora čine “metabotropni” receptori ekscitacijskih aminokiselina povezani s G-proteinima ili drugim glasnicima. Ovaj drugi tip receptora povezan je sa sustavom višestrukih drugih glasnika koji dovode do pojačane hidrolize fosfoinozitida, aktivacije fosfolipaze D, pojačanog ili smanjenog nastajanja c-AMP i promjene u funkciji ionskih kanala. Schoepp i Conn, Trends in Pharmacol Sci., 14, 13 (1993). Oba tipa receptora posreduju ne samo u normalnoj sinaptičkoj transmisiji duž ekscitacijskih puteva, već i u modifikaciji sinaptičkih veza tijekom embrionalnog razvitka i kasnije. Schoepp, Bockaert i Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci. 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
AMPA receptori sastoje se od četiri proteinske podjedinice nazvane od GluR1 do GluR4, dok se receptori kainatne kiseline sastoje od podjedinica GluR5 do GluR7 te KA-1 i KA-2. Wong i Mayer, Molecular Pharmacology 44:505-510, 1993. Nije još poznato kako se ove podjedinice međusobno kombiniraju u prirodnom stanju. Međutim, otkrivene su strukture nekih varijanti ovih podjedinica u čovjeka i klonirane su stanične linije koje eksprimiraju pojedine varijante. Te su stanične linije uključene u pokusne sustave s namjerom da se identificiraju spojevi koji se vežu ili interagiraju s receptorskim podjedinicama i mogu mijenjati njihovu funkciju. Tako je Europska patentna prijava, broj EP-A2-0574257 objavila varijante humanih podjedinica GluR1B, GluR2B, GluR3A i GluR3B. Europska patentna prijava, broj EP-A1-0583917 objavila je varijantu humane podjedinice BluR4B.
Značajno svojstvo AMPA i kainatnih receptora je njihova brza deaktivacija i desenzitizacija na glutamat. Yamada i Tang, The Journal of Neuroscience, September 1993, 13(9):3094-3915 i Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, November 1, 1996, 16(21):6634-6647.
Poznato je da brza desenzitizacija i deaktivacija AMPA i/ili receptora kainatne kiseline na glutamat može biti inhibirana nekim spojevima. Ovakvo djelovanje tih spojeva često se alternativno navodi kao “potencijacija” receptora. Jedan od tih spojeva, koji selektivno potenciraju funkciju AMPA receptora, jest ciklotiazid. Partin i sur., Neuron, Vol. 11, 1069-1082, 1993.
Objava međunarodne prijave patenta WO 98/33496 objavljena 6. kolovoza 1998. objavljuje neke derivate sulfonamida koji su korisni, na primjer, u liječenju psihijatrijskih i neuroloških poremećaja, npr. kognitivnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja kao što je Alzheimerova bolest, staračkih demencija, staračkog slabljenja pamćenja, poremećaja pokreta kao što su tardivna diskinezija, Hungtingtonova koreja, mioklonus i Parkinsonova bolest; povrata iz stanja izazvanih lijekovima (npr. kokainom, amfetaminima ili alkoholom); depresije, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti, psihoza, kognitivnih smetnji povezanih uz psihoze i psihoza izazvanih lijekovima.
Ovaj izum daje spoj formule 1:
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Ovaj izum nadalje daje metodu potencijacije funkcije glutamatnog receptora u pacijenta, što uključuje davanje efektivne količine spoja formule 1 dotičnom pacijentu.
Usto, ovaj izum daje metodu liječenja depresije u pacijenta, što uključuje davanje efektivne količine spoja formule 1 dotičnom pacijentu.
Ovaj izum nadalje daje metodu liječenja shizofrenije u pacijenta, što uključuje davanje efektivne količine spoja formule 1 dotičnom pacijentu.
Osim toga, ovaj izum daje metodu liječenja kognitivnih poremećaja u pacijenta, što uključuje davanje efektivne količine spoja formule 1 dotičnom pacijentu.
Izum nadalje daje farmaceutske sastave spojeva formule 1, uključujući njegove hidrate, što obuhvaća spoj formule 1, kao aktivni sastojak, u kombinaciji s farmaceutski aktivnim nosačem, otapalom ili ekscipijentom.
Ovaj izum također obuhvaća nove međuprodukte i procese za sintezu spojeva formule 1.
Usto, ovaj izum daje upotrebu spoja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za potencijaciju funkcije glutamatnog receptora.
U skladu s drugim aspektom, ovaj izum omogućuje upotrebu spoja formule 1 u proizvodnji lijekova za potencijaciju funkcije glutamatnog receptora.
Ovaj izum nadalje određuje proizvod, koji uključuje ambalažu i spoj formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol unutar te ambalaže, gdje dotična ambalaža sadrži oznaku koja naznačuje da se spomenuti spoj formule 1 može koristiti u liječenju bar jednog od slijedećih poremećaja: Alzheimerove bolesti, shizofrenije, kognitivnih nedostataka povezanih sa shizofrenijom, depresijom i kognitivnim poremećajima.
Ovaj izum nadalje daje farmaceutski sastav pripremljen procesom koji uključuje otapanje {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina u prikladnom polietilen-glikolu u tekućem obliku, i zatim hlađenje otopine na sobnu temperaturu.
Detaljan opis izuma
U ovoj specifikaciji, izraz “potencijacija fukcije glutamatnog receptora” odnosi se na bilo koji pojačan odgovor glutamatnih receptora, na primjer AMPA receptora, na glutamat ili agonist, i uključuje inhibiciju brze desenzitizacije ili deaktivacije AMPA receptora na glutamat (ali nije ograničena na nju).
Djelovanjem na potencijaciju funkcije glutamatnih receptora, spojevima formule 1 i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima moguće je tretirati ili spriječiti velik broj stanja. Takva stanja uključuju ona povezana s hipofunkcijom glutamata, kao što su psihijatrijski i neurološki poremećaji, npr. kognitivni poremećaji; neurodegenerativni poremećaji kao što je Alzheimerova bolest; staračke demencije; staračko slabljenje pamćenja, poremećaji pokreta kao što su tardivna diskinezija, Hungtingtonova koreja, mioklonus, distonija i Parkinsonova bolest; povratak iz stanja izazvanih lijekovima (npr. kokainom, amfetaminima ili alkoholom); depresija, poremećaji pažnje i hiperaktivnosti, psihoze, kognitivne smetnje povezane uz psihoze i psihoze izazvane lijekovima. Usto, spojevi formule 1 učinkoviti su u liječenju seksualne disfunkcije. Spojevi formule 1 mogu također biti korisni u poboljšanju memorije (kratkotrajne i dugotrajne) i sposobnosti učenja. Ovaj izum omogućava upotrebu spojeva formule 1 u tretiranju svakog od nabrojenih stanja.
Ovdje korišteno ime “{(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin” odnosi se na spoj formule 1:
[image]
Ovdje korišteno ime “(metilsulfonil){2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}amin” odnosi se na akiralni dimer slijedeće strukture:
[image] .
Ovdje korišteno ime “((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}propil) [(metiletil)sulfonil]amin” odnosi se na kiralni dimer slijedeće strukture:
[image] .
Ovaj izum uključuje farmaceutski prihvatljive soli spojeva definiranih formulom 1. Izraz “farmaceutski prihvatljiva sol”, kako je ovdje korišteno, odnosi se na soli spojeva gornje formule koji su u biti netoksični za žive organizme. Tipične farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli pripremljene reakcijom spojeva ovog izuma s farmaceutski prihvatljivom organskom ili anorganskom bazom. Takve soli poznate su kao bazične adicijske soli. Takve soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli navedene u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) koje su poznate stručnjacima.
Bazične adicijske soli uključuju derivate anorganskih baza, kao što su hidroksidi amonijaka, alkalijskih ili zemno-alkalijskih metalnih hidroksida, karbonati, bikarbonati i slično. Takve baze, korisne u pripremanju soli ovog izuma, uključuju natrij-hidroksid, kalij-hidroksid, amonij-hidroksid, kalij-karbonat, natrij-karbonat, natrij-bikarbonat, kalij-bikarbonat, kalcij-hidroksid, kalcij-karbonat i slično. Naročito su preferirani oblici kalijevih i natrijevih soli.
Treba istaknuti da određeni ion suprotnog naboja koji čini dio soli ovog izuma obično nije od presudnog značaja, sve dok je sol u cjelini farmakološki prihvatljiva i sve dok taj ion ne doprinosi neželjenim svojstvima soli u cjelini. Razumije se, nadalje, da gornje soli mogu tvoriti hidrate ili biti u bezvodnom obliku.
Ovdje korišten izraz “stereoizomer” odnosi se na spoj koji se sastoji od istih atoma vezanih istim kemijskim vezama, ali s različitim trodimenzionalnim strukturama koje se međusobno ne mogu izmjenjivati. Trodimenzionalne strukture nazivaju se konfiguracijama. Ovdje korišten izraz “enantiomer” odnosi se na dva stereoizomera čije molekule nisu zrcalne slike koje se međusobno mogu preklopiti. Izraz “kiralni centar” odnosi se na ugljikov atom na kojeg su vezane četiri različite grupe. Ovdje korišten izraz “diastereoizomeri” odnosi se na stereoizomere koji nisu enantiomeri. Nadalje, dva diastereoizomera različite konfiguracije na samo jednom kiralnom centru ovdje se navode kao “epimeri”. Izrazi “racemat”, “racemična smjesa” ili “racemična modifikacija” odnose se na smjesu jednakih udjela enantiomera.
Izraz “enantiomersko obogaćenje”, kako je ovdje korišteno, odnosi se na povećanje količine jednog enantiomera u odnosu na drugi. Uobičajena metoda izražavanja postignutog enantiomerskog obogaćenja je koncept enantiomerskog suviška (enantiomeric excess, “ee”), koji se izračunava slijedećom jednadžbom:
[image]
gdje je E1 količina prvog, a E2 količina drugog enantiomera. Ako je početni omjer dvaju enantiomera 50:50, kako su prisutni u racemičnoj smjesi, i postignuto je enantiomersko obogaćenje dovoljno za konačni omjer 70:30, ee prvog enantiomera je 40%. Međutim, ako je konačni omjer 90:10, ee prvog enantiomera je 80%. Preferira se ee veće od 90%, a naročito veće od 95% i 99%. Enantiomersko obogaćenje se lako određuje jednom od uobičajenih metoda uz standardne tehnike kao što su plinska ili visokoprotočna tekućinska kromatografija s kiralnom kolonom. Izbor prikladne kiralne kolone, eluenta i uvjeta potrebnih za separaciju enantiomerskog para spada u uobičajeno znanje struke.
Ovdje korišteni izrazi “R” i “S” uobičajeni su u organskoj kemiji i označavaju specifičnu konfiguraciju kiralnog centra. Izraz “R” (rectus) odnosi se na konfiguraciju kiralnog centra gdje prioritet grupa opada u smjeru kazaljke na satu, gledano sa suprotne strane od skupine najnižeg prioriteta. Izraz “S” (sinister) odnosi se na konfiguraciju kiralnog centra s redoslijedom prioritetnih grupa suprotnim od kazaljke na satu, gledano sa suprotne strane od skupine najnižeg prioriteta. Prioritet grupa temelji se na njihovom atomskom broju (slijedom opadajućeg atomskog broja). Parcijalna lista prioriteta i diskusija o stereokemiji nalazi se u djelu “Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice” (J. H. Fletcher et al., eds, 1974), na stranicama 103-120.
Ovdje korišten izraz “Lg” odnosi se na odgovarajuću izlaznu grupu. Primjeri takvih izlaznih grupa su Cl, Br i slično.
Spojevi formule 1 mogu se pripremiti, na primjer, slijedeći analogne procedure navedene u Objavi međunarodne prijave patenta WO 98/33496 objavljenoj 6. kolovoza 1998. (ondje vidi primjer 51), za pripremu racemata formule 1 nakon čega slijedi rezolucija za dobivanje željenog (R) enantiomera (formula 1) ili (S) enantiomera. Specifičnije, spojevi formule 1 mogu se pripremiti, na primjer, slijedeći procedure navedene u shemama I, II, III i IIIA. Reagensi i početni materijal dostupni su prosječnim stručnjacima područja. Svi substituenti su gore definirani, osim ako nije drukčije naznačeno.
[image]
U shemi I, korak A, nitril (1) je hidrogeniran da bi dao primarni amin (2) kao HCl sol. Na primjer, nitril (1) se otopi u odgovarajućem organskom otapalu, kao što je etanol, tretira prikladnim katalizatorom hidrogenacije, kao što su paladij ili ugljik, tretira koncentriranom HCl i izloži vodiku pod tlakom i temperaturom dovoljnim za efektivnu redukciju nitrila (1) u primarni amin (2). Reakcijska smjesa se zatim filtrira, a filtrat se koncentrira da bi dao sirov primarni amin (2) kao HCl sol. Ovaj sirovi materijal zatim se pročisti poznatim tehnikama, kao što su rekristalizacija iz prikladnog otapala.
U shemi I, korak B, HCl sol primarnog amina (2) može se tretirati prikladnim sredstvom za ponovno otapanje da bi se dobila sol (3). Na primjer, HCl sol primarnog amina (2) otapa se prikladnim organskim otapalom, kao što je etanol, i tretira se približno jednim ekvivalentom prikladne baze, kao što je natrij-hidroksid. Reakcijska smjesa se filtrira, a filtrat se tretira prikladnim sredstvom za ponovno otapanje, kao što je L-malatna kiselina. Na primjer, filtratu se dodaje oko 0,25 ekvivalenta L-malatne kiseline u prikladnom organskom otapalu, kao što je etanol. Otopina se potom zagrijava na oko 75 °C i miješa oko 30 minuta. Miješanjem se otopina polako hladi. Talog se sakupi filtracijom, ispere etanolom i osuši u vakuumu da bi se dobila sol (3). Sol (3) se zatim resuspendira u prikladnom organskom otapalu (npr. etanolu) i dodaje se voda. Suspenzija se zatim zagrijava dok se sasvim ne otopi. Otopina se zatim polako hladi, uz miješanje, tijekom 8-16 sati. Suspenzija se dodatno hladi na oko 0-5 °C i sol (3) se sakupi filtracijom. Sol (3) se zatim ispere etanolom i osuši na oko 35 °C.
U shemi I, korak C, sol (3) se prevede u slobodnu bazu (4), a u koraku D se baza (4) sulfonilira da bi nastao sulfonamid (5). Na primjer, sol (3) se suspendira u prikladnom organskom otapalu, kao što je metilen-klorid, i tretira s oko 2 ekvivalenta prikladne baze, npr. vodene otopine natrij-hidroksida. Smjesa se miješa oko jedan sat i izdvoji se organska faza. Organska faza se zatim posuši, npr. azeotropnom destilacijom s heptanom da bi se dobila slobodna baza (4). Osušena slobodna baza (4) u heptanu se zatim tretira, na primjer, katalitičkom količinom 4-dimetilaminopiridina, i dodaje se suvišak trietilamina i metilen-klorida da bi se postiglo potpuno otapanje. Otopina se ohladi na oko 5 °C i tretira s otprilike jednim ekvivalentom spoja formule Lg-SO2CH(CH3)2, kao što je izopropilsulfonilklorid. Smjesa se zatim spontano zagrije na sobnu temperaturu kroz otprilike 16 sati. Zatim se ohladi na oko 8 °C i tretira 2N HCl. Organska faza se zatim odvoji i ispere vodom i natrij-bikarbonatom, osuši na bezvodnom natrij-sulfatu, filtrira i koncentrira u vakuumu da bi se dobio sulfonamid (5).
U shemi I, korak E, sulfonamid (5) se jodira da bi dao spoj (6). Na primjer, sulfonamid (5) se otopi u ledenoj octenoj kiselini i tretira s približno 1,1 ekvivalentom koncentrirane sulfatne kiseline. Toj se otopini doda oko 0,2 ekvivalenta H5IO6 nakon čega se dodaje oko 0,5 ekvivalenta joda. Reakcijska smjesa se zatim zagrije na oko 60 °C i miješa se oko 3 sata. Zatim se smjesa ohladi i tretira 10 % vodenim NaHSO3. Smjesa se zatim ohladi na oko 0 do 5 0C i dobivene krutine se skupe filtracijom i isperu vodom. Krutine se zatim otope u prikladnom organskom otapalu, kao što je MTBE i otopina se ispere vodom i zasićenim natrij-bikarbonatom, osuši na bezvodnom magnezij-sulfatu, filtrira i djelomično koncentrira u vakuumu. Zatim se dodaje prikladno organsko otapalo, npr. heptan, uz polagano miješanje dok ne započne kristalizacija. Dodaje se dodatna količina heptana i suspenzija se miješa otprilike 8 do 16 sati. Smjesa se zatim ohladi na oko 0 °C, krutine se skupe filtracijom i isperu heptanom da bi se dobio spoj (6).
[image]
U shemi II, korak A, primarni amin (7) se sulfonilira da bi dao sulfonamid (8). Na primjer, primarni amin (7) se otopi u prikladnom organskom otapalu, kao što je metilen-klorid i tretira s oko 1,1 ekvivalenta trietilamina. Otopina se ohladi na oko 10 °C i tretira s oko 1,1 ekvivalenta metansulfonil-klorida. Otopina se zatim miješa na sobnoj temperaturi 1 do 2 sata, ispere s 1N HCl i koncentrira u vakuumu da bi se dobio sulfonamid (8).
U shemi II, korak B, sulfonamid (8) se jodira da bi dao spoj (9). Na primjer, sulfonamid (8) se kombinira s octenom kiselinom, 95% sulfatne kiseline i vode, i zatim tretira s oko 0,5 ekvivalenta joda i 0,2 ekvivalenta perjodne kiseline. Reakcijska smjesa se zatim zagrijava na oko 70-75 °C oko 3 sata. Nakon toga se miješa na sobnoj temperaturi oko 8-16 sati. Zatim se dodaje oko 2 ekvivalenta baze kao što je natrij-hidroksid, nakon čega slijedi dodavanje zasićenog natrij-sulfita u dovoljnoj količini da obezboji smjesu, što rezultira stvaranjem bijele suspenzije. Suspenzija se hladi na oko 15 °C, a krutine se skupe filtracijom. Potom se krutina otopi u odgovarajućem organskom otapalu, kao što je metilen-klorid, ispere vodom, i organska faza se koncentrira u vakuumu da bi nastao spoj (9).
U shemi II, korak C, spoj (9) se konvertira u Boc sulfonamid (10). Na primjer, spoj (9) se otopi u prikladnom organskom otapalu, kao što je metilen-klorid i tretira katalitičkom količinom 4-dimetilaminopiridina i oko 1,2 ekvivalenta di-terc-butil-dikarbonata. Reakcijska smjesa zatim se miješa na sobnoj temperaturi oko 8-16 sati. Zatim se ispere vodom i organska faza se djelomično koncentrira u vakuumu. Doda se odgovarajuće organsko otapalo, kao što su heksani, i otopina se ponovo ispere vodom. Organska faza se zatim koncentrira u vakuumu i dodaju se heksani koji stvaraju talog. Krutine se skupe filtracijom i osuše u vakuumu da bi nastao Boc sulfonamid (10).
U shemi II, korak D, Boc sulfonamid (10) podvrgava se uvjetima reakcije s borom, da bi nastao spoj (11). Na primjer, Boc sulfonamid (10) se otopi u odgovarajućem organskom otapalu, kao što je acetonitril, i tretira suviškom trietilamina, katalitičkom količinom 1,1 ́-bis(difenilfosfino)ferocendikloropaladij(II)-CH2Cl2 kompleksa (2,9 g, 0,0035 mol) i oko 1,3 ekvivalenta pinakol-bora. Reakcijska smjesa miješa se na oko 70-74 °C oko 8 sati. Zatim se hladi na sobnu temperaturu i koncentrira u tekuće ulje. To se ulje razdijeli između prikladnog organskog otapala, kao što je MTBE, i vode. Odvoji se organska faza, ispere vodom i koncentrira u vakuumu. Ostatak se djelomično otopi u prikladnom organskom otapalu, kao što je heptan. Heptanska otopina se filtrira kroz Celite???? 521, a filtrat se koncentrira u vakuumu da bi dao ulje. Ostatak se otopi u mješavini otapala acetona i heptana i filtrira kroz Celite???? 521. Filtrati se koncentriraju u vakuumu da bi nastao spoj (11).
U shemi II, korak E, spoju (11) se ukloni zaštita da bi nastao (12). Na primjer, spoj (11) se otopi u prikladnom organskom otapalu, kao što je metilen-klorid, i tretira suviškom trifluorooctene kiseline. Reakcijska smjesa se zatim ohladi na oko 5 °C i neutralizira vodenom bazom, kao što je vodena otopina natrij hidroksida da bi se postigao pH vodene faze od oko 10,5. Razdvoje se faze i vodena faza se ekstrahira prikladnim organskim otapalom, kao što je metilen-klorid. Organska faza i organski ekstrakti se spoje, isperu slanom vodom, razrijede heptanom i koncentriraju u vakuumu da bi dali suspenziju. Krutine se skupe filtracijom, isperu pentanom i osuše u vakuumu da bi nastao spoj (12).
U shemi II, korak F, spoj (12) se izlaže cijepanju bor-pinakolatom da bi nastao spoj (13). Na primjer, spoj (12) reagira s 1N amonij-acetatom i suviškom natrij-perjodata u prikladnom organskom otapalu, kao što je aceton. Smjesa se miješa oko 8-16 sati i zatim se filtrira. Krutine se isperu acetonom. Filtrati se spoje i koncentriraju u vakuumu da bi nastala suspenzija koja se filtrira. Skupljena krutina se zatim suspendira u vodi i tretira vodenim natrij-hidroksidom da bi se postigao pH oko 12,5. Suspenzija se zatim filtrira, a filtrat tretira ugljikom za uklanjanje boje. Smjesa se filtrira, a filtrat razrijedi sulfatnom kiselinom dok pH ne bude oko 5,0. Dobiveni talog se skupi filtracijom i osuši u vakuumu da bi nastao spoj (13).
[image]
U shemi III spoj (13) spaja se sa spojem (6) da nastao spoj formule 1. Na primjer, pripremi se vodena otopina kalij-formijata kombinacijom kalija, kalij-hidroksida i jednog ekvivalenta 98% mravlje kiseline. Toj se otopini zatim doda oko 0,2 ekvivalenta kalij-karbonata, oko 1,8 ekvivalenta spoja (13) i oko 2,0 ekvivalenta spoja (6) u prikladnom organskom otapalu, kao što je n-propanol. Podrazumijeva se da se gornje komponente, uključujući odgovarajuće organsko otapalo, mogu dodati bilo kojim redoslijedom u vodenu otopinu kalij-formijata. Toj se smjesi, deoksigeniranoj i u atmosferi dušika, doda katalitička količina koloidnog paladija te se smjesa ponovo deoksigenira i stavi u atmosferu dušika. Smjesa se zatim zagrijava na oko 88 °C 8-16 sati. Reakcijska smjesa se zatim ohladi i razrijedi prikladnim organskim otapalom, kao što je etil-acetat. Zatim se filtrira kroz Celite????;filtrat se koncentrira u vakuumu, a ostatak razdijeli između etil-acetata i vode. Organska faza se izdvoji, koncentrira u vakuumu, a ostatak rekristalizira iz smjese odgovarajućih otapala, kao što je aceton/voda, da bi nastao spoj formule 1.
[image]
U shemi IIIA, korak A, spoj (11) podvrgnut je cijepanju bor-pinakolatom da bi dao spoj (14). Na primjer, spoj (11) se otopi u prikladnom organskom otapalu, kao što je aceton, i uz miješanje se doda u otopinu amonij-acetata u koju je u suvišku dodan natrij-perjodat. Reakcijska smjesa se miješa oko 8-16 sati i zatim koncentrira u vakuumu da bi se uklonio aceton. Vodena faza se odlije od uljnog produkta, i izvrši se ekstrakcija odgovarajućim organskim otapalom, kao što su metilen-klorid i MTBE. Uljni produkt i organski ekstrakti se kombiniraju i tretiraju vodenom bazom, kao što je natrij-hidroksid, da bi se postigao pH oko 12,5. Faze se odvoje i organska faza se ekstrahira s 1N natrij-hidroksidom i vodom. Vodena faza i vodeni ekstrakti se zatim kombiniraju i isperu prikladnim organskim otapalima, kao što su metilen-klorid i MTBE. Vodena otopina se zatim doda odgovarajućem organskom otapalu, kao što je metilen-klorid, i tretira prikladnom kiselinom, kao što je 1N sulfatna kiselina da bi se postigao pH oko 3. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira metilen-kloridom. Organska faza i organski ekstrakti se kombiniraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se izmrvi uz prikladno organsko otapalo, kao što je MTBE/heptan da bi nastao spoj (14).
U shemi IIIA, korak B, spoj (14) se spaja sa spojem (6) da bi nastao spoj formule 1. Na primjer, spoj (6) se kombinira s oko 1,4 ekvivalenta spoja (14) i oko 1,2 ekvivalenta kalij-karbonata u prikladnom organskom otapalu, kao što je n-propanol. Toj smjesi doda se voda i katalitička količina paladij(II)-acetata. Reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa oko 20 sati. Zatim se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi odgovarajućim organskim otapalom, kao što je etil-acetat. Razrijeđena smjesa filtrira se kroz Celite???? ispran etil-acetatom. Filtrati se kombiniraju i koncentriraju u vakuumu, a ostatak se razrijedi odgovarajućim organskim otapalom, npr. etil-acetatom i 10% vodenim kalij-karbonatom. Razdvoje se faze i vodena faza se ekstrahira s etil-acetatom. Organska faza i organski ekstrakti se spoje, osuše na bezvodnom magnezij-sulfatu, filtriraju i djelomično koncentriraju. Otopina se zagrije na oko 60 °C uz miješanje i doda se prikladno organsko otapalo, kao što je heptan, da bi se postigao volumni omjer etil-acetata i heptana oko 17:11. Otopina se polako hladi na sobnu temperaturu uz miješanje kroz 8-16 sati i zatim se ohladi na oko 0 °C. Dobivene krutine skupe se filtracijom i isperu smjesom etil-acetata i heptana da bi nastao spoj formule 1.
Navedeni primjeri su samo ilustrativni i nemaju namjeru ni na koji način ograničiti inventivnost. Reagensi i početni materijali su lako dostupni prosječnim stručnjacima područja. Ako nije drukčije naznačeno, supstituenti su definirani kako je gore navedeno. Ovdje korišteni izrazi znače slijedeće: “eq” ekvivalenti; “g” grami; “mg” miligrami; “ng” nanogrami; “L” litre; “mL” militri; “μL” mikrolitri; “mol” moli; “mmol” milimoli; “psi” funte po kvadratnom inču; “min” minute; “h” sati; “°C” Celzijevi stupnjevi; “TLC” tankoslojna kromatografija; “HPLC” tekućinska kromatografija visokog učinka; “GC” plinska kromatografija; “Rf” retencijski faktor; “δ” kemijski pomak izražen kao ppm u odnosu na tetrametilsilan, “THF” tetrahidrofuran; “DMF” N,N-dimetilformamid; “DMSO” metil-sulfoksid; “LDA” litij-diizopropilamid; “aq” vodeni; “iPrOAc” izopropil-acetat; “EtOAc” etil-acetat; “EtOH” etilni alkohol; “MeOH” metanol; “MTBE” terc-butil-metil-eter; “DEAD” dietil-azodikarboksilat; “DBU” 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en; “TMEDA” N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin; “RT” sobna temperatura.
Primjer 1
Priprema {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina
[image]
Priprema 2-fenil-1-propilamin HCl
[image]
Shema I, korak A: autoklav za hidrogeniranje u atmosferi dušika napunjen je vlažnim 5% paladijem ili ugljikom (453 g), etanolom (6,36 L), 2-fenilpropionitrilom (636 g, 4,85 mola) i napokon koncentriranom klorovodičnom kiselinom (613 g, 5,6 mola). Smjesa se brzo miješa i tlači pod 75-78 psi uz vodik. Smjesa se zatim zagrijava na 50-64 °C tijekom 3 sata. 1H NMR analiza alikvota pokazala je manje od 5% početnog materijala. Tlak se zatim otpusti i reakcijska smjesa se filtrira da bi se dobile dvije grupe filtrata koncentrirane pod sniženim tlakom, svaka oko 400 mL. Svakom filtratu dodan je metil-terc-butil-eter (MTBE) (2,2 L), a istaložene krutine miješaju se preko noći. Svaka otopina zatim je filtrirana i skupljene krutine isprane su svježim MTBE (100 mL) i osušene preko noći. Zatim se produkti kombiniraju da bi se dobio 2-fenil-1-propilamin HCl (634,4 g, 76,2%) kao bijeli prah.
Priprema (2R)-2-fenilpropilamin-malata
[image]
Shema I, korak B: u 3-litarsku bocu s okruglim dnom pod dušikom je dodan 2-fenil-1-propilamin HCl (317,2 g, 1,85 mol), suhi etanol (2,0 L) i kuglice NaOH (75,4 g, 1,89 mol) isprane u dodatnom etanolu (500 mL). Smjesa se miješa 1,6 sati, a nastale mliječno bijele NaCl soli se filtriraju. Alikvot filtrata analiziran je plinskom kromatografijom da bi se dobila količina slobodnog amina, 2-fenil-1-propilamina (1,85 mol). Otopina L-malatne kiseline (62,0 g, 0,462 mol, 0,25 ekvivalenta) u etanolu (320 mL) dodaje se kap po kap žutom filtratu i otopina se zagrije na 75 °C. Otopina se miješa pri 75 °C 30 minuta. Ukloni se izvor topline, a otopina se sporo hladi. Dobiven gusti talog miješa se preko noći. Nakon ispiranja etanolom (325 mL), talog se filtrira i suši u vakuumu da bi nastao (2R)-2-fenilpropilamin-malat (147,6 g, 39,5 %) kao bijela kristalinična krutina. Kiralna GC analiza slobodne baze, 2-fenil-1-propilamina otkrila je 83,2% e.e. obogaćenja R-izomerom (konfiguracija je pripisana spektrometrijskom usporedbom s komercijalnim 2-fenil-1-propilaminom).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H, 2,86 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J=6,9), 1,02 (br s, 2H).
Gusta otopina (2R)-2-fenilpropilamin-malata (147,1 g, 83,2% e.e.) u 1325 mL etanola i 150 mL deionizirane vode zagrijava se do refluksa (~79,2 °C) dok krutine ne prijeđu u otopinu. Homogena otopina polako se hladi uz miješanje preko noći. Istaložene bijele krutine se ohlade (0-5 °C) i filtriraju. Skupljene krutine isperu se etanolom (150 mL) i osuše na 35 °C da bi se dobio (2R)-2-fenilpropilamin-malat (125,3 g, 85,2% iskorištenje) kao bijeli prah. Kiralna GC analiza slobodne baze, (2R)-2-fenilpropilamina, pokazala je 96,7% e.e. obogaćenja R-izomerom.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,32 (m, 10H), 4,26 (dd, 1H, J=3,6, 9,9), 3,08 (m, 6H), 2,72 (dd, 1H, J=9,3, 15,3), 2,38 (dd, 1H, J=9,3, 15,6), 1,33 (d, 6H, J=6,6).
Priprema ((2R)-2-fenilpropil)[(metiletil)sulfonil]amina
[image]
Shema I, koraci C i D: miješanoj gustoj otopini (2R)-2-fenilpropilamin-malata (200 g, 0,494 mol) u CH2Cl2 (1000 mL) dodan je 1,0 N NaOH (1050 mL, 1,05 mol). Smjesa se zatim miješa na sobnoj temperaturi 1 sat, odvoji se organska faza i filtrira pomoću gravitacije u 3L bocu s okruglim dnom, uz ispiranje s CH2Cl2 (1000 mL). Dobivena slobodna baza, (2R)-2-fenilpropilamin, osuši se azeotropnom destilacijom. Bistri filtrat se koncentrira u 600 mL pri atmosferskom tlaku destilacijom kroz jednostavnu destilacijsku glavu. Doda se heptan (1000 mL) i otopina se ponovo koncentrira u 600 mL pri atmosferskom tlaku uz propuhivanje dušika da bi se proces destilacije ubrzao. Konačna temperatura je 109 °C.
Otopina se ohladi na sobnu temperaturu u atmosferi dušika uz miješanje da bi nastala bistra bezbojna heptanska otopina (600 mL) (2R)-2-fenilpropilamina. Toj se otopini doda 4-dimetilaminopiridin (6,04 g, 0,0494 mol), trietilamin (200 g, 1,98 mol) i CH2Cl2 (500 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi dok se ne dobije bistra otopina. Ta se otopina ohladi na 5 °C i dodaje se otopina izopropilsulfonil-klorida (148 g, 1,04 mol) u CH2Cl2 (250 mL) kap po kap uz miješanje kroz 2 sata. Smjesa se postupno zagrijava na sobnu temperaturu kroz 16 sati. GC analiza pokazala je potpuni utrošak početnog materijala, (2R)-2-fenilpropilamina.
Smjesa se ohladi na 8 °C i kap po kap se dodaje 2N HCl (500 mL). Organska faza se izdvoji i ekstrahira s vodom (1 × 500 mL) i zasićenim NaHCO3 (1 × 500 mL). Organska faza se izolira, osuši (Na2SO4) i filtrira pomoću gravitacije. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom da bi nastao ((2R)-2-fenilpropil) [(metiletil)sulfonil]amin (230 g, 96 %) kao blijedo žuto ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 3,89 (br t, 1H, J=5,4), 3,36 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J=7,2), 1,29 (d, 3H, J=6,9), 1,25 (d, 3H, J=6,9).
Priprema [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina
[image]
Shema I, korak E: Otopina ((2R)-2-fenilpropil)[(metiletil)sulfonil]amina (37,1 g, 0,154 mol) u ledenoj octenoj kiselini (185 mL), miješana na sobnoj temperaturi, tretirana je koncentriranom H2SO4 (16,0 g, 0,163 mol) koja je dodavana polako, kap po kap, nakon čega je isprana s H2O (37 mL). Toj su otopini (~30 °C) dodani H5IO6 (8,29 g, 0,0369 mol) i jod (17,9 g, 0,0707 mol). Nastala reakcijska smjesa zagrijava se i miješa 3 h na 60 °C. Nakon što je HPLC analiza potvrdila utrošak početnog materijala, reakcijska smjesa ohlađena je na 30 °C i dodana je 10% vodena otopina NaHSO3 (220 mL), kap po kap, uz održavanje temperature između 25 °C i 30 °C. Smjesa kristalizira u krutu masu hlađenjem na 0-5 °C.
Krutine se filtriraju pomoću vakuuma i isperu s H2O da bi se dobile 61,7 g sirovih krutina koje se ponovo otope u toplom MTBE (500 mL). Ova otopina se ekstrahira pomoću H2O (2 × 200 mL) i zasićenog NaHCO3 (1 × 200 mL), a organska faza se posuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom do ~200 mL. Dobivenoj otopini dodaje se heptan (100 mL) kap po kap, uz polagano miješanje dok ne započne kristalizacija. Doda se još 100 mL heptana i nastala suspenzija polako se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se zatim ohladi (0 °C), filtrira, a skupljene krutine isperu se heptanom. Krutine se osuše na zraku, pri čemu nastaje spoj iz podnaslova, [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amin (33,7 g, 59,8%) kao bijeli prah. Kiralna kromatografija pokazala je 100 % e.e.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,66 (d, 2H, J=8,1), 6,98 (d, 2H, J=8,4), 3,86 (br t, 1H, J=5,1), 3,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (m, 1h), 2,92 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J=6,6), 1,27 (d, 6H, J=6,6).
Priprema (metilsulfonil)(2-feniletil)amina
[image]
Shema II, korak A: otopini feniletilamina (12,1 g, 0,100 mol) i trietilamina (11,1 g, 0,110 mol) u CH2Cl2 (50 mL) na 10 °C dodan je metansulfonil-klorid (12,6 g, 0,110 mol) kap po kap tijekom 10 min. Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 1,5 h i zatim se ispere 1N HCl (5 × 20 mL). Organska faza direktno se koncentrira da bi dala spoj iz podnaslova, (metilsulfonil)(2-feniletil)amin (21,2 g, 93,3%) u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 4,30 (br s, 1H), 3,40 (t, 2H, J=3,9), 2,88 (t, 2H, J=4,2), 2,81 (s, 3H).
Priprema [2-(4-jodofenil)etil](metilsulfonil)amina
[image]
Shema II, korak B: otopini (metilsulfonil)(2-feniletil)amina (205 g, 1,03 mol), vode (200 mL) i 95 % sulfatne kiseline (111 g, 1,08 mol) u octenoj kiselini (1 L ), koja se miješa na sobnoj temperaturi, dodan je jod (111 g, 0,438 mol) i perjodna kiselina (H5IO6, 45,6 g, 0,206 mol). Reakcijska smjesa zagrijava se na 70-75 °C tijekom 3 h. Zatim se prestane zagrijavati, a tamnoljubičasta reakcijska smjesa ostavi se preko noći na sobnoj temperaturi. Dodaju se kuglice kalij-hidroksida (85%, 143 g, 2,16 mol) da bi se neutralizirala sulfatna kiselina, a zatim se doda zasićena vodena otopina natrij-sulfita u količini dovoljnoj da obezboji smjesu, pri čemu nastaje bijela suspenzija. Suspenzija se ohladi na 15 °C i flitrira. Filterski “kolač” se pažljivo smrvi u vodi, otopi u CH2Cl2 (1 L) i ekstrahira s dodatnom vodom (2 × 200 mL). Organska faza se koncentrira pod sniženim tlakom da bi dala spoj iz podnaslova, [2-(4-jodofenil)etil] (metilsulfonil)amin, (201 g, 60,2 %) kao bijeli prah.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,64 (d, 2H, J=4,8), 6,97 (d, 2H, J=5,1), 4,37 (br t, 1H, J=4), 3,36 (app. q, 2H, J=3,9, 2,85 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J=3,9).
Priprema (terc-butoksi)-N-[2-(4-jodofenil)etil]-N-(metilsulfonil)karboksamida
[image]
Shema II, korak C: otopina [2-(4-jodofenil)etil](metilsulfonil)amina (201 g, 0,618 mol), 4-dimetilaminopiridina (3,8 g, 0,031 mol) i di-terc-butil-dikarbonata (162 g, 0,744 mol) u CH2Cl2 (1 L) na sobnoj temperaturi miješa se preko noći. Reakcijska smjesa ispere se vodom (2 × 400 mL), a organska faza se koncentrira na oko 600 mL i dodaju se heksani (400 mL). Ova smjesa ponovo se ispere vodom (400 mL) i koncentrira se u krutinu koja se suspendira u heksanima (600 mL) i filtrira. Skupljene krutine se osuše pod sniženim tlakom da bi dale spoj iz podnaslova, (terc-butoksi)-N-[2-(4-jodofenil)etil]-N-(metilsulfonil)karboksamid (241,5 g, 91,5%) kao bijelu krutinu.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,63 (d, 2H, J=7,8), 6,98 (d, 2H, J=7,8), 3,88 (t, 2H, J=6,9), 3,10 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J=6,9), 1,51 (s, 9H).
Priprema (terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il))fenil]etil}karboksamida
[image]
Shema II, korak D: degaziranoj otopini (terc-butoksi)-N-[2-(4-jodofenil)etil]-N-(metilsulfonil)karboksamida (128 g, 0,300 mol), trietilamina (91,1 g, 0,900 mol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocendiklorpaladij (II)-CH2Cl2 kompleksa (2,9 g, 0,0035 mol) u acetonitrilu (600 mL) kap po kap se dodaje pinakolboran (50 g, 0,391 mol). Smjesa se miješa na 70-74 °C tijekom 8 h i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se koncentrira u tekuće ulje koje se razdijeli između MTBE (500 mL) i vode (500 mL). Organska faza se izdvoji i ispere vodom (2 × 200 mL) i koncentrira u ostatak koji je djelomično otopljen heptanom (1 L). Frakcija topljiva u heptanu filtrira se kroz Celite® 521 i koncentrira u ulje (95 g). Ostatak se otopi u acetonu (600 mL) i heptanu (600 mL) i filtrira kroz Celite® 521. Kombinirani filtrati se koncentriraju u 95 g smjese molarnog omjera 3:1 (1H NMR, 81,0% mase) spoja iz podnaslova (terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il))fenil]etil}karboksamid (60,3 %, prinos korigiran na potentno).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,75 (d, 2H, J=7,8), 7,23 (d, 2H, J=8,1), 3,87 (t, 2H, J=8,1), 2,99 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, J=7,5), 1,53 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Priprema (metilsulfonil){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il))fenil]etil}amina
[image]
Shema II, korak E: u 2 L bocu napunjenu otopinom (terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il))fenil]etil}karboksamida (98,7 g, 0,232 mol), uz miješanje u CH2Cl2 (500 mL) dodaje se trifluorooctena kiselina (82 mL, 121,4 g, 1,06 mol) kap po kap kroz lijevak za dodavanje. Nije opažena egzotermija, i reakcijska otopina miješa se na sobnoj temperaturi 18 h.
HPLC analiza pokazala je 98% izvršenje reakcije, pa je ohlađena (5 °C) reakcijska smjesa neutralizirana polaganim dodavanjem 5N NaOH (175 mL). pH vodene faze iznosi 10,5. Faze se razdvoje i vodena faza je ekstrahirana s CH2Cl2 (50 mL). Kombinirane CH2Cl2 faze isprane su slanom vodom (2 × 100 mL) i vodom (1 × 100 mL). CH2Cl2 faza razrijeđena je heptanom (300 mL) i koncentrirana je pod sniženim tlakom da bi se dobila suspenzija izolirana filtracijom. Skupljene krutine isprane su pentanom (2 × 100 mL) i osušene u vakuumu da bi nastao spoj iz podnaslova, (metilsulfonil){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il))fenil]etil}amin, (69,0 g, 91,4%) kao bijeli prah.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J=8,1), 7,22 (d, 2H, J=7,8), 4,26 (br t, 1H, J=6), 3,40 (q, 2H, J=6,9), 2,89 (t, 2H, J=6,6), 2,82 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
Priprema 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen-borne kiseline
[image]
Shema II, korak F: (Metilsulfonil){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il))fenil]etil}amin (68,0 g, 0,209 mol) unese se u 2L bocu i kombinira s acetonom (600 mL), 1N amonij-acetatom (600 mL) i NaIO4 (168,1 g, 0,786 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se filtrira da bi se uklonile netopljive tvari i da bi nastao filtrat A. Skupljene krutine isprane su acetonom (2 × 100 mL) i taj je filtrat spojen s filtratom A. Spojeni filtrati koncentrirani su pod sniženim tlakom u 600 mL da bi nastao talog prikupljen filtracijom. Skupljene krutine osušene su na zraku da bi nastalo 110 g sirovog materijala. Taj materijal suspendiran je u vodi (100 mL) i dodavan je 5N NaOH dok se ne postigne pH od 12,5. Nastala suspenzija se filtrira i filtrat je tretiran s ugljikom koji obezboji otopinu (Darco 6-60). Smjesa se filtrira i filtrat je razrijeđen s 10 N H2SO4 dok pH ne postigne 5,0, da bi se istaložio spoj iz podnaslova. Talog se skupi filtracijom i osuši pod sniženim tlakom da bi se dobio spoj iz podnaslova, 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen-borna kiselina, (41,9 g, 82,5%) kao bijeli prah.
1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J=8,4), 7,27 (d, 2H, J=7,8), 7,11 (s, 2H), 6,03 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,84 (2, 3H).
Priprema konačnog spoja iz naslova
Shema III: Pripremljena je vodena otopina kalij-formijata na slijedeći način. U 15 mL vode dodan je KOH (85% listići, 6,73 g, 0,102 mol), zatim 98% mravlja kiselina (4,70 g, 0,102 mol). Alternativno je moguće koristiti komercijalno dostupan kalij-formijat. Toj je otopini zatim dodan K2CO3 (2,76 g, 0,0210 mol), 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen-borna kiselina (4,62 g, 0,190 mol), 1-propanol (100 mL) i [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amin (7,35 g, 0,200 mol). Mješavina je deoksigenirana putem tri ciklusa vakuuma i ponovnog punjenja N2. Dodan je koloidni paladij (0,0215 g, 0,0002 mol) i smjesa je ponovo deoksigenirana kroz tri ciklusa vakuuma i ponovnog punjenja N2. Reakcijska smjesa je zagrijana u prethodno zagrijanoj uljnoj kupelji na 88 °C i miješa se preko noći.
HPLC analiza pokazala je potpuni utrošak 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen-borne kiseline i smjesa je razrijeđena etil-acetatom i filtrirana kroz Celite® da bi se uklonio paladij. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom i kruti ostatak se skupi i rekristalizira iz 1:1 aceton/vode da bi nastao konačan spoj iz naslova, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin, (6,2 g, 75%), kao bijeli kristalinični prah.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,54 (dd, 4H, J=1,8, 8,1), 7,29 (dd, 4H, J=1,8, 8,1), 4,27 (t, 1H, J=6,6), 3,91 (m, 1H), 3,43 (q, 2H, J=6,6), 3,37(dd, 1H, J=5,7, 7,5), 3,26 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J=6,6), 2,87 (s, 3H), 1,34 (d, 3H, J=7,2), 1,31 (d, 3H, J=6,9), 1,27 (d, 3H, J=6,6).
Dodatna priprema {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina
Shema III: u 3L bocu s jednim grlom i okruglim dnom, u kojoj se nalazi magnetić za miješanje, stavi se kalij-formijat (112,8 g, 1,34 mol, 5,1 eq) i voda (200 mL) da bi se dobila otopina pH=8. Dodaju se kalij-karbonat (72,7 g, 0,526 mol, 2,0 eq) i 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benzen-borna kiselina (60,8 g, 0,250 mol, 0,95 eq), pri čemu nastaje suspenzija koja se miješa i u koju se doda 1-propanol (720 mL). Zatim se dodaju [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][( metiletil) sulfonil]amin (96,6 g, 0,263 mol, 1,0 eq) i dodatni 1-propanol (600 mL). Nastala smjesa miješa se 3 minute. Za to vrijeme na reakcijsku tikvicu se namjesti plašt za zagrijavanje i povratno hladilo hlađeno glikolom. Sistemu se polako uvodi vakuum (10-20 torr) tijekom 10 minuta. Miješanje se zaustavlja zbog dodatnog taloženja u ohlađenom sustavu. Međutim, nakon 30 minuta, sustavu se vrati atmosferski tlak uz dušik. Uz blago zagrijavanje, tikvica se evakuira i ponovo napuni dušikom još dva puta. Zaustavi se miješanje i u tikvicu se brzo doda koloidni paladij (0,28 g, 0,0026 mol, 0,01 eq). Miješanje se nastavi i sustav se ponovo evakuira i vrati pod atmosferski tlak uz dušik kroz 2-minutni ciklus. Ovo evakuiranje/čišćenje dušikom ponavlja se još dva puta u 15-sekundnim ciklusima i smjesa se zagrijava do refluksa.
Nakon 16 sati, uzme se alikvot i analizira pomoću HPLC (detekcija na 275 nm). Analiza je pokazala 0,07% akiralnog dimera, (metilsulfonil){2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}amina, u odnosu na željeni produkt, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin. Reakcijska smjesa se ohladi na 50 °C i doda se etil-acetat (500 mL). Reakcijska smjesa se zatim ohladi na sobnu temperaturu i počinje se taložiti produkt, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil} [(metiletil)sulfonil]amin. Doda se još etil-acetata (1L) da ponovo otopi produkt. Gornja, organska faza se odlije i filtrira kroz Celite® da se ukloni metalni paladij. Filter se ispere 1-propanolom. Homogeni filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom da bi se uklonio n-propanol i nakon uklanjanja 1,5 L destilata, nastala suspenzija se filtrira. Kombinirani filteri se osuše da bi se dobilo 109,8 g konačnog, sirovog spoja iz naslova.
Rekristalizacija: nepročišćeni spoj iz naslova (109,8 g) se otopi u acetonu (490 mL). Ova otopina se filtrira kroz stakleni filter da bi se zadržala mala količina tamnog netopljivog materijala. Uz polagano miješanje, filtratu se dodaje voda (300 mL) tijekom 15 minuta. Nastala suspenzija se miješa 15 minuta i tijekom 10 minuta se dodaje još vode (20 mL). Suspenzija se miješa još 30 minuta na sobnoj temperaturi i filtrira se. Filter se ispere 1:1 otopinom acetona i vode (600 mL) i osuši na 35 °C preko noći. Ovaj postupak daje 80,3 g (81,1%) {(2R)-2[-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina kao bijeli kristalinični prah, srednje veličine čestica oko 29-34 mikrona. HPLC analiza pokazala je 0,01% akiralnog dimera, (metilsulfonil){2-[4-(4-{2-[metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}amina, i 0,02% kiralnog dimera, ((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}propil)[(metiletil)sulfonil]amina.
Primjer 2
Alternativna priprema {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina
Priprema 4-{2-[(terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)karbonilamino]etil}benzen-borne kiseline
[image]
Shema IIIA, korak A: Otopini (terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioksaborolan-2-il))fenil]etil}karboksamida (81,0% potentan, 95 g, 0,18 mol, pripremljeno u primjeru 1) u acetonu (2 L) pri sobnoj temperaturi doda se 1N amonij-acetat (1 L) i natrij-perjodat (145 g, 0,678 mol) uz miješanje. Reakcija se odvija preko noći. Reakcijska smjesa koncentrira se da bi se uklonio aceton, a vodena faza se odlije od uljnog produkta. Vodena faza se ekstrahira uz CH2Cl2 (100 mL) i MTBE (2 × 100 mL). HPLC analiza (60 % CH3CN/40% H2O, 2 mL/min, Zorbax C-18, 205 nm) organske faze pokazala je da je produkt iz nje uklonjen. Vodena faza (koja sadrži produkt) se doda u CH2Cl2 (450 mL) te se dodaje 1N H2SO4 dok se ne postigne pH vodene faze 3,05. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira uz CH2Cl2 (100 mL). Kombinirani organski ekstrakti (koji sadrže produkt) koncentriraju se u ulje (58,5 g) koje preko noći kristalizira. Nastala čvrsta masa smrvi se u heptanu (100 mL) uz 10% MTBE da bi nakon filtracije i sušenja pod sniženim tlakom dala produkt iz podnaslova, 4-{2-[(terc-butoksi)-N-(metilsulfonil) karbonil amino] etil}benzen-bornu kiselinu, (47,7 g, 77,2%) kao bijeli prah.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7,83 (d, 2H, J=4,8), 7,24 (d, 2H, J=5,1), 7,12 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=3,9), 3,12 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J=4,5), 1,52 (s, 9H).
Priprema konačnog spoja iz naslova
Shema IIIA, korak B: ciklus 1. U 1000 mL tikvicu s okruglim dnom i 3 grla stave se [(2R)-2-(4-jodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amin (15,0 g, 0,0408 mol, pripremljeno u primjeru 1), 4-{2-[(terc-butoksi)-N-(metilsulfonil)karbonilamino]etil}benzen-borna kiselina (19,1 g, 0,0557 mol), K2CO3 (6,8 g, 0,0490 mol) i 1-propanol (300 mL). Toj smjesi zatim se dodaju voda (42 mL) i napokon Pd(OAc)2 (18 mg, 8,17 × 10-5 mol, 0,2 mol%). Nastala svijetla otopina blijedo jantarne boje zagrijava se do refluksa (87 °C) da bi postala tamno jantarna i zatim jasna maslinasta otopina uz tamne čestice (Pd°). Reakcija se miješa 20 sati i ohladi na sobnu temperaturu. TLC analiza (1:9 EtOAc/ CH2Cl2 ) nastale otopine prljavo bijele boje pokazala je željeni produkt (Rf 0,32), potpuni utrošak [(2R)-2-(4-jodofenil)propi][(metiletil)sulfonil]amina (Rf 0,60) i samo tragove 4-{2-[(terc-butoksi)-N-(metilsulfonil) karbonil amino]etil}benzen-borne kiseline (Rf 0,49). Suspenzija se razrijedi s EtOAc (300 mL) da bi nastala bistra, blijedo žuta otopina koju se filtrira kroz Celite® (prethodno zasićenog s EtOAc).
Nakon ispiranja Celite® sa EtOAc filtrat se spoji s identičnim filtratom iz ciklusa 2, koji je proveden identično kao što je gore opisano. Kombinirani filtrati se koncentriraju pod sniženim tlakom da bi nastale bijele krutine koje razrijeđene s EtOAc (1 L) i 10% K2CO3 (300 mL) tvore bistru bifaznu otopinu jantarne boje koja se protrese. Vodena faza se ponovo ekstrahira s EtOAc (300 mL), a kombinirane organske faze (1500 mL) se osuše (MgSO4), filtriraju i koncentriraju u volumen od otprilike 620 mL u 3L boci s okruglim dnom. Bistra, blijedo žuta otopina se polako miješa uz zagrijavanje na 60 °C. Kap po kap se dodaje heptan (400 mL) kroz poseban lijevak u otopinu EtOAc koja se miješa pri 60 °C (17 volumena EtOAc/11 volumena heptana). Heptani se dodaju u periodu od 1,5 h, a bistra, blijedo žuta otopina se polako hladi uz sporo miješanje preko noći. Nastale bijele kristalinične krutine ohlade se na 0 °C, filtriraju i isperu s minimalnom količinom 1:1 EtOAc/heptana da bi se dobio konačni spoj iz naslova, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil} [(metiletil)sulfonil]amin, (27,1 g, 75,7%) kao bijeli kristalinični prah.
Primjer 3
Alternativna priprema ((2R)-2-fenilpropil)[(metiletil)sulfonil]amina
[image]
Priprema (2R)-2-fenilpropan-1-ola
500 mL-boca s okruglim dnom i tri grla, osušena u sušioniku i opremljena s mehaničkom miješalicom, termometrom i plaštem s kontinuiranim protokom dušika napuni se 2,0 M otopinom trimetilaluminija (65,6 mL, 131,2 mmol) i toluena (75,0 mL). Reakcijska otopina zatim se ohladi na ~60 °C u kupelji od suhog leda i acetona. Toj se otopini dodaje R-stiren-oksid otopljen u 100,0 mL toluena u periodu od 50, 0 minuta (reakcija je egzotermna i može se kontrolirati brzinom dodavanja supstrata). Nakon miješanja pri toj temperaturi tijekom 60,0 minuta, reakcija se dovede na sobnu temperaturu i miješa 4 sata. Reakcija se povratno gasi na sobnoj temperaturi pomoću guste otopine THF (100,0 mL) i natrij-sulfat-dekahidrata (46,0 g), vrlo oprezno tijekom 90 minuta (gašenje je egzotermno uz razvijanje plina). Nastali talog se filtrira preko “hyflo” smole za filtraciju, a filtrat se koncentrira da bi dao spoj iz podnaslova, (2R)-2-fenilpropan-1-ol (11,03 g, 92,6%) u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3) δ 1,28-1,29 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,5 (b, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 3,69-3,70 (d, 2H, J=6,64 Hz), 7,24-7,35 (aromat); 13C NMR (CDCl3) δ 18,31, 43,15, 69,40, 127,38, 128,20, 129,26, 144,39.
Priprema 2-((2R)-2-fenilpropil)izoindolin-1,3-diona
250,0 mL-boca s okruglim dnom i tri grla, opremljena mehaničkom miješalicom, termometrom i plaštem s kontinuiranim protokom dušika napuni se (2R)-2-fenilpropan-1-olom (2,0 mL, 14,32 mmol), ftalimidom (2,1 g, 14,32 mmol), trifenilfosfinom (5,63 g, 21,48 mol) i THF (70,0 mL). Toj se otopini pri sobnoj temperaturi doda otopina dietilazodikarboksilata (3,38 mL, 21,48 mmol) otopljenog u THF (10,0 mL) u periodu od 15-20 minuta (reakcija je blago egzotermna i temperatura poraste do 50 °C, a pri kraju dodavanja boja prelazi iz bistre u crvenkastu). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Crvenoj otopini doda se voda (50,0 mL), a organska faza ekstrahira se kloroformom (140, 0 mL). Organska otopina osuši se bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom u ulje. Ulju se uz miješanje doda heptan (150, 0 mL). Talog se filtrira, a filtrat koncentrira u ulje. Ulje se filtrira preko silikagela uz 1:1 etilacetat/heksana, a koncentriranje frakcija produkata daje spoj iz podnaslova, 2-((2R)-fenilpropil)izoindolin-1,3-dion, (4,27 g, 96%) kao ulje koje postaje čvrsto na sobnoj temperaturi.
1H NMR (CDCl3) δ 1,3 (d, 3H), 3,3-4,0 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (aromat, m, 2H), 7,63-7,7 (aromat, m, 2H), 7,8-7,85 (aromat, m, 4H).
Priprema (2R)-2-fenilpropilamina
500 mL-boca s okruglim dnom i tri grla, opremljena mehaničkom miješalicom, termometrom i lijevkom za dodavanje napuni se 2-((2R)-2-fenilpropil)izoindolin-1,3-dionom (11,54 g, 34,49 mmol), toluenom (200,0 mL) i bezvodnim hidrazinom (2,73 mL, 86,99 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim se 2 sata zagrijava na 90-95 °C. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, talozi filtriraju, a filtrati se koncentriraju da bi dali spoj iz podnaslova, (2R)-2-fenilpropilamin (5,58 g, 94,9%) kao ulje.
1H NMR (CDCl3) δ 1,21 (d, 3H), 1,40-1,60 (b, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,81-2,87 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).
Priprema spoja iz naslova
Otopini (2R)-2-fenilpropilamina (1,2 g, 8,87 mmol) u heksanu (16,0 mL) doda se trietilamin (2,47 mL, 17,74 mmol) i dimetilaminopiridin (0,30 g, 2,47 mmol). Reakcijska smjesa se ohladi na 5 °C, a zatim se doda otopina izopropilsulfonil-klorida (0,97 mL, 8,69 mmol) otopljena u metilen-kloridu (6,0 mL) u periodu od 15 minuta. Smjesa se miješa 45 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi još 120 minuta. Reakcija se zaustavlja 1N HCl (20,0 mL), a organska faza ekstrahira metilen-kloridom (25,0 mL). Organski sloj osuši se bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira, a filtrat se koncentrira da bi dao spoj iz naslova, ((2R)-2-fenilpropil)[(metiletil)sulfonil]amin, (1,93 g, 90,1%) u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,29 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,30 (d, 3H, J=7,2 Hz), 2,98 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,89 (b, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
Sposobnost spojeva formule I za potencijaciju odgovora posredovanog glutamatnim receptorima može se odrediti korištenjem indikatorskih boja s fluorescentnim kalcijem (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3) i mjerenjem otpuštanja kalcija izazvanog glutamatom u HEK293 stanicama transfeciranim Glu4, kako je dolje detaljnije opisano.
U jednom testu, pripremljene su pločice s 96 jažica na koje su u jednom sloju nasađene konfluentne HEK 293 stanice koje stabilno eksprimiraju humani Glu4B (postignuto kako je opisano u Evropskoj patentnoj prijavi broj EP-A1-583917). Medij iz jažica se odlije, a jažice se jedanput isperu s 200 μL pufera (glukoza, 10 mM, natrij-klorid, 138 mM, magnezij-klorid, 1 mM, kalij-klorid, 5 mM, kalcij-klorid, 5 mM, N-[2-hidroksietil]-piperazin-n-[2-etansulfonska kiselina], 10 mM, pH od 7,1 do 7,3). Pločice se zatim inkubiraju 60 minuta u mraku uz 20 μM Fluo3-AM boju (Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon) u puferu u svakoj jažici. Nakon inkubacije, svaka jažica se jedanput ispere sa 100 μL pufera. Zatim se doda 200 μL pufera i pločice se inkubiraju 30 minuta.
Otopine upotrijebljene u testu pripremljene su kako slijedi. Pripremljene su 30 μM, 10 μM, 3 μM i 1 μM otopine ispitivanog spoja, uz pufer iz 10 mM otopine ispitivanog spoja u DMSO. Pripremljeno je 100 μM otopina ciklotiazida dodavanjem 3 μL 100 mM ciklotiazida u 3 mL pufera. Kontrolna puferska otopina pripremljena je dodavanjem 1,5 μL DMSO u 498,5 μL pufera.
Svaki test izvodi se kako slijedi. 200 μL pufera u svakoj jažici se odlije i zamijeni s 45 μL kontrolne puferske otopine. Bazično fluorescentno mjerenje vrši se pomoću FLUOROSKAN II fluorimetra (Labsystems, Needham Heights, MA, USA, Division of Life Sciences International Plc). Pufer se zatim ukloni i zamijeni s 45 μL pufera i 45 μL ispitivanog spoja u puferu u odgovarajućim jažicama. Drugo fluorescentno očitanje vrši se nakon inkubacije od 5 minuta. Zatim se u svaku jažicu doda 15 μL 400 μM otopine glutamata (konačna koncentracija glutamata je 100 μM) i mjeri se treći put. Aktivnosti ispitivanih spojeva i otopina ciklotiazida određuju se oduzimanjem drugog od trećeg očitanja (fluorescencija po dodatku glutamata u prisutnosti ili odsutnosti ispitivanog spoja ili ciklotiazida) i izražavaju se relativno prema porastu fluorescencije izazvanog 100 μM ciklotiazidom.
U drugom testu, HEK293 stanice koje stabilno ekprimiraju humani GluR4 (postignuto kako je opisano u Evropskoj patentnoj prijavi broj EP-A1-583917) korištene su u elektrofiziološkoj karakterizaciji potencijatora AMPA receptora. Otopina za izvanstanično mjerenje sadrži (u mM): 140 NaCl, 5 KCl, 10 HEPES, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 glukoze, pH = 7,4 uz NaOH, 295 mOsmkg-1. Otopina za unutarstanično mjerenje sadrži (u mM): 140 CsCl, 1 MgCl2, 10 HEPES, (N-[2-hidroksietil]piperazin-N1-[2-etansulfonska kiselina]) 10 EGTA (etilen-bis(oksietilen-nitrilo)tetraoctena kiselina), pH = 7,2 uz CsOH, 295 mOsmkg-1. Uz ove otopine, mjerne pipete imaju otpor od 2-3 MΩ. Korištenjem tehnike fiksacije potencijala na cijeloj stanici (Hamill et al. (1981) Pflügers Arch., 391:85-100), stanice se fiksiraju pri –60 mV i izazovu se odgovori kontrolne struje na 1 mM glutamat. Odgovori na 1 mM glutamat zatim se određuju u prisutnosti ispitivanog spoja. Spojevi se smatraju aktivnima u testu ako u koncentraciji od 10 μM ili manjoj proizvode porast struje izazvan 1 mM glutamatom veći od 10%.
U cilju određivanja jakosti ispitivanih spojeva, koncentracija ispitivanog spoja u inkubacijskoj otopini i uz glutamat, povećava se u polu-logaritamskim jedinicama dok se ne opaža maksimalni efekt. Ovako prikupljeni podaci uvrste se u Hillovu jednadžbu, pri čemu se dobiva EC50 vrijednost, indikacija jakosti ispitivanog spoja. Reverzibilnost aktivnosti ispitivanog spoja određuje se procjenom kontrolnih odgovora na 1 mM glutamat. Kad se ponovo uspostave kontrolni odgovori na izazov glutamatom, potencijacija ovih odgovora djelovanjem 100 μM ciklotiazida određuje se njegovim unošenjem u inkubacijsku otopinu i otopinu koja sadrži glutamat. Na taj način može se odrediti efikasnost ispitivanog spoja u odnosu na ciklotiazid.
S drugog gledišta, ovaj izum daje farmaceutski sastav, koji podrazumijeva spoj formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljivo otapalo ili nosač.
Farmaceutski sastavi pripremaju se prema dobro poznatim procedurama i iz lako dostupnih sastojaka. U pripremanju sastava ovog izuma, aktivni sastojak obično se miješa s nosačem, razrjeđuje se ili uklapa u nosač, i može biti u obliku kapsule, vrećice, obloge ili drugog oblika spremnika. Kad nosač služi kao sredstvo za razrjeđivanje, može biti čvrst, polučvrst ili tekući materijal koji djeluje kao prenosilac, ekscipijent, ili medij za aktivni sastojak. Sastav može biti u obliku tableta, pilula, praška, pastila, kapsula, sašeta, napitka, suspenzije, emulzije, otopine, sirupa, aerosola, masti koje sadrže, na primjer, do 10% mase aktivnog sastojka, želatinoznih kapsula, čepića, sterilnih injektabilnih otopina, i sterilno pakiranih prašaka.
Neki primjeri prikladnih nosača, ekscipijenata i sredstava za razrjeđivanje uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobove, biljne smole, gumu, arapsku gumu, kalcij-fosfat, alginate, tragakant, želatinu, kalcij-silikat, mikrokristaliničnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodeni sirup, metil-celulozu, metil- i propil-hidroksibenzoate, talk, magnezij-stearat, polietilen-glikol i mineralno ulje. Formulacije mogu dodatno uključiti i agense za ovlaživanje, emulgiranje i suspendiranje, agense za očuvanje, zaslađivanje ili začine. Sastavi izuma mogu se formulirati tako da omogućuju brzo, pomoćno ili odgođeno otpuštanje aktivnog sastojka nako davanja pacijentu upotrebom postupaka poznatih u struci.
Sastavi se najčešće formuliraju u jedinici doziranja, gdje svaka doza sadrži od oko 5 mikrograma do oko 5 mg aktivnog sastojka, bolje oko 5 do 500 mikrograma aktivnog sastojka, najbolje oko 5 do 200 mikrograma aktivnog sastojka, a naročito se preferira od 5 do 100 mikrograma. Ovdje korišten izraz “aktivni sastojak” odnosi se na spoj uključen u cilj formule 1, kao što je {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil} fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amin.
Izraz “jedinica doziranja” odnosi se na fizički diskretnu jedinicu prikladnu za jedinstveno doziranje pacijentu, gdje svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, proračunatu da izazove željeni terapeutski učinak, u kombinaciji s prikladnih farmaceutskim nosačem, sredstvom za razrjeđivanje ili ekscipijentom. Komponente formulacije spajaju se u skladu sa standardnom praksom i postupcima poznatima prosječnim stručnjacima područja, koristeći uobičajene tehnike formulacije i proizvodnje. Sljedeći primjeri formulacije su samo ilustrativni i ne namjeravaju ni na koji način ograničiti inventivnost. Reagensi i početni materijali lako su dostupni prosječnim stručnjacima područja.
Formulacija
Kapsule od tvrde želatine pripremljene su upotrebom sljedećih sastojaka da bi se dobile kapsule koje sadrže 0,005 mg, 0,040 mg, 0,200 mg, i 1,0 mg {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil} [(metiletil)sulfonil]amina:
[image]
Ovdje korišten izraz “PEG” odnosi se na polietilen-glikol. Ovdje korišten izraz “prikladni polietilen-glikol” odnosi se na polietilen-glikol koji je u čvrstom stanju na temperaturi nižoj od 35 °C i omogućuje otapanje {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina kad je prikladni polietilen-glikol u tekućem obliku. Primjeri prikladnih polietilen-glikola uključuju PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000, i slično. Nadalje, podrazumijeva se da mješavina polietilen-glikola također ulazi u okvire “prikladnog polietilen-glikola”, kao što se PEG 300 ili PEG 400 miješaju s PEG veće molekulske mase. Preferirani prikladni polietilen-glikoli su PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000, pri čemu je PEG 3350 najprikladniji. Specifičnije, na primjer, PEG 3350 se tali na temperaturi oko 62 °C, a {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil) fenil] propil}[(metiletil)sulfonil]amin se dodaje uz miješanje dok se posve ne rastopi. Rastaljena otopina se zatim puni izravno u prikladne kapsule, kao što su kapsule od tvrde želatine. Otopina unutar kapsula stvrdnjava se hlađenjem na sobnu temperaturu.
Gornja formulacija pruža potrebnu ujednačenost sadržaja pri niskim dozama {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil) amino]etil}fenil)fenil]propil} [(metiletil)sulfonil]amina. Nadalje, otapanjem spoja u PEG, stvaranje prašine u procesu proizvodnje kapsula je značajno smanjeno.
Ovdje korišten izraz “pacijent” odnosi se na sisavca, kao što je miš, zamorac, štakor, pas ili čovjek. Podrazumijeva se da je preferirani pacijent čovjek.
Izraz “tretiranje” (ili “tretirati”) ovdje je korišten u svom opće prihvaćenom značenju koje podrazumijeva nedozvoljavanje, sprečavanje, ograničavanje i usporavanje, zaustavljanje ili obrat napredovanja nastalog simptoma. Kao takva, metoda ovog izuma obuhvaća i terapeutsku i profilaktičku primjenu.
Ovdje korišten izraz “efektivna količina” odnosi se na količinu ili dozu spoja koja, po jednom ili više doza davanja pacijentu, postiže željeni efekt u pacijenta pod dijagnozom ili tretmanom.
Efektivnu količinu lako može odrediti dijagnostičar, stručnjak u području, upotrebom poznatih tehnika i praćenjem rezultata dobivenih u analognim okolnostima. U određivanju efektivne količine ili doze danog spoja, dijagnostičar mora uzeti u obzir više faktora, uključujući, ali ne i ograničavajući se na njih: vrstu sisavca, njegovu veličinu, dob i opće zdravlje, specifičnu bolest o kojoj je riječ, stupanj težine bolesti, individualni odgovor pacijenta, pojedini spoj koji se primjenjuje, način primjene, biološku dostupnost danog preparata, izabrani režim doziranja, upotrebu popratnih lijekova, i ostale relevantne uvjete. Na primjer, tipična dnevna doza može sadržati od oko 5 mikrograma do 5 miligrama aktivnog sastojka. Spojevi se mogu davati na razne načine, uključujući oralni, rektalni, kroz kožu, supkutani, intravenozni, intramusklarni, bukalni ili intranazalni put. Alternativno, spojevi se mogu davati putem kontinuirane infuzije.
Claims (29)
1. Spoj, naznačen time, da je formule:
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj, naznačen time, da je formule:
[image]
.
3. Pripravak, naznačen time, da obuhvaća spoj formule:
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem, sredstvom za razrjeđivanje ili ekscipijentom.
4. Postupak potencijacije funkcije glutamatnih receptora u pacijenta, naznačen time da obuhvaća davanje efektivne količine spoja formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu.
5. Postupak liječenja depresije u pacijenta, naznačen time da obuhvaća davanje efektivne količine spoja formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu.
6. Postupak liječenja shizofrenije u pacijenta, naznačen time da obuhvaća davanje efektivne količine spoja formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu.
7. Postupak liječenja kognitivnog poremećaja u pacijenta, naznačen time da obuhvaća davanje efektivne količine spoja formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu.
8. Proizvod koji se sastoji od ambalaže i spoja formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačenih time da ambalaža sadrži oznaku koja navodi da se dotični spoj može koristiti za liječenje bar jednog od navedenog: Alzheimerove bolesti, shizofrenije, kognitivnih poremećaja povezanih sa shizofrenijom, depresije i kognitivnih poremećaja.
9. Proizvod prema zahtjevu 8 naznačen time da spomenuta oznaka pokazuje da se navedeni spoj može koristiti u liječenju Alzheimerove bolesti.
10. Proizvod prema zahtjevu 8 naznačen time da spomenuta oznaka pokazuje da se navedeni spoj može koristiti u liječenju shizofrenije.
11. Proizvod prema zahtjevu 8 naznačen time da spomenuta oznaka pokazuje da se navedeni spoj može koristiti u liječenju depresije.
12. Proizvod prema zahtjevu 8 naznačen time da spomenuta oznaka pokazuje da se navedeni spoj može koristiti u liječenju kognitivnih poremećaja povezanih uz shizofreniju.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time da se sastoji od spoja formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini od oko 5 do oko 500 mikrograma.
14. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 13, naznačen time da je spoj formule:
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol prisutna u količini od oko 5 do oko 200 mikrograma.
15. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 13 naznačen time da je spoj formule:
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol prisutna u količini od oko 5 do oko 100 mikrograma.
16. Farmaceutski pripravak naznačen time da je pripremljen postupkom koji obuhvaća otapanje {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil][(metiletil)sulfonil]amina u prikladnom polietilen-glikolu u tekućem obliku, i zatim hlađenje otopine na sobnu temperaturu.
17. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 16 naznačen time da je polietilen-glikol prikladan za upotrebu baš polietilen-glikol 3350.
18. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 17 naznačen time da su farmaceutskim pripravkom napunjene odgovarajuće kapsule.
19. Farmaceutski pripravak prama zahtjevu 18 naznačen time da su odgovarajuće kapsule od tvrde želatine.
20. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 18 naznačen time da je {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil][(metiletil)sulfonil]amin prisutan u količini od oko 5 do oko 500 mikrograma u svakoj odgovarajućoj kapsuli.
21. Farmaceutski pripravak naznačen time da je otopljen {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil} fenil)fenil]propil][(metiletil)sulfonil]amin i prikladni polietilen-glikol.
22. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 21 naznačen time da je prikladan polietilen-glikol PEG 3350.
23. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 21 naznačen time da je {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil][(metiletil)sulfonil]amin prisutan u količini od oko 5 do oko 500 mikrograma.
24. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 21 naznačen time da je {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil][(metiletil)sulfonil]amin prisutan u količini od oko 5 do oko 500 mikrograma, a prikladan polietilen-glikol je PEG 3350.
25. Upotreba spoja formule:
[image]
naznačena time da se isti upotrebljava u proizvodnji lijeka za tretiranje Alzheimerove bolesti.
26. Upotreba spoja formule:
[image]
naznačena time da se isti upotrebljava u proizvodnji lijeka za tretiranje shizofrenije.
27. Upotreba spoja formule:
[image]
naznačena time da se isti upotrebljava u proizvodnji lijeka za tretiranje kognitivnih poremećaja povezanih uz shizofreniju.
28. Spoj formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli naznačeni time da se upotrebljavaju u farmaciji.
29. Spoj formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli naznačeni time da se upotrebljavaju u proizvodnji lijeka za potencijaciju funkcije glutamatnih receptora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20600300P | 2000-05-19 | 2000-05-19 | |
| PCT/US2001/011747 WO2001090057A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-05-04 | Sulfonamide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020918A2 true HRP20020918A2 (en) | 2004-02-29 |
Family
ID=22764580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020918A HRP20020918A2 (en) | 2000-05-19 | 2002-11-19 | Sulfonamide derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030225163A1 (hr) |
| EP (1) | EP1311474A1 (hr) |
| JP (1) | JP2003534316A (hr) |
| KR (1) | KR20030007644A (hr) |
| CN (1) | CN1429205A (hr) |
| AR (1) | AR035915A1 (hr) |
| AU (1) | AU2001259053A1 (hr) |
| BR (1) | BR0110874A (hr) |
| CA (1) | CA2409830A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20023797A3 (hr) |
| DZ (1) | DZ3343A1 (hr) |
| EA (1) | EA200201234A1 (hr) |
| EC (1) | ECSP014078A (hr) |
| HR (1) | HRP20020918A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0302255A3 (hr) |
| IL (1) | IL152156A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA02010020A (hr) |
| NO (1) | NO20025459D0 (hr) |
| PE (1) | PE20020052A1 (hr) |
| PL (1) | PL358180A1 (hr) |
| SK (1) | SK16312002A3 (hr) |
| SV (1) | SV2002000459A (hr) |
| WO (1) | WO2001090057A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200208749B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
| US6984756B2 (en) | 2000-05-19 | 2006-01-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing biphenyl compounds |
| ES2225558T3 (es) | 2000-06-13 | 2005-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivados de sulfonamida. |
| EP1438036A2 (en) * | 2001-10-12 | 2004-07-21 | Eli Lilly And Company | Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds |
| WO2005013961A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-17 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of cognitive disorders or psychoses |
| CN101541741A (zh) | 2006-12-11 | 2009-09-23 | 伊莱利利公司 | Ampa受体增强剂 |
| CN105579575A (zh) | 2013-06-13 | 2016-05-11 | 维罗技术有限责任公司 | 用于治疗代谢失调的组合物和方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006537A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Eli Lilly And Company | N-substituted sulfonamide derivatives |
-
2001
- 2001-05-04 AU AU2001259053A patent/AU2001259053A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 DZ DZ013343A patent/DZ3343A1/fr active
- 2001-05-04 EA EA200201234A patent/EA200201234A1/ru unknown
- 2001-05-04 HU HU0302255A patent/HUP0302255A3/hu unknown
- 2001-05-04 US US10/258,159 patent/US20030225163A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 BR BR0110874-3A patent/BR0110874A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 CA CA002409830A patent/CA2409830A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 WO PCT/US2001/011747 patent/WO2001090057A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 IL IL15215601A patent/IL152156A0/xx unknown
- 2001-05-04 EP EP01932536A patent/EP1311474A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-04 CZ CZ20023797A patent/CZ20023797A3/cs unknown
- 2001-05-04 SK SK1631-2002A patent/SK16312002A3/sk unknown
- 2001-05-04 PL PL01358180A patent/PL358180A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 CN CN01809667A patent/CN1429205A/zh active Pending
- 2001-05-04 JP JP2001586247A patent/JP2003534316A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-04 MX MXPA02010020A patent/MXPA02010020A/es unknown
- 2001-05-04 KR KR1020027015545A patent/KR20030007644A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 PE PE2001000451A patent/PE20020052A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 SV SV2001000459A patent/SV2002000459A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 EC EC2001004078A patent/ECSP014078A/es unknown
- 2001-05-18 AR ARP010102374A patent/AR035915A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-29 ZA ZA200208749A patent/ZA200208749B/en unknown
- 2002-11-14 NO NO20025459A patent/NO20025459D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-19 HR HR20020918A patent/HRP20020918A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001090057A1 (en) | 2001-11-29 |
| HUP0302255A2 (hu) | 2003-11-28 |
| AR035915A1 (es) | 2004-07-28 |
| MXPA02010020A (es) | 2003-02-12 |
| EA200201234A1 (ru) | 2003-04-24 |
| NO20025459L (no) | 2002-11-14 |
| EP1311474A1 (en) | 2003-05-21 |
| SK16312002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| CZ20023797A3 (cs) | 2003-04-16 |
| JP2003534316A (ja) | 2003-11-18 |
| DZ3343A1 (fr) | 2001-11-29 |
| IL152156A0 (en) | 2003-05-29 |
| US20030225163A1 (en) | 2003-12-04 |
| SV2002000459A (es) | 2002-07-03 |
| ZA200208749B (en) | 2004-01-30 |
| CA2409830A1 (en) | 2001-11-29 |
| BR0110874A (pt) | 2003-02-11 |
| ECSP014078A (es) | 2002-02-25 |
| KR20030007644A (ko) | 2003-01-23 |
| AU2001259053A1 (en) | 2001-12-03 |
| CN1429205A (zh) | 2003-07-09 |
| NO20025459D0 (no) | 2002-11-14 |
| HUP0302255A3 (en) | 2005-11-28 |
| PE20020052A1 (es) | 2002-02-02 |
| PL358180A1 (en) | 2004-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1246797B1 (en) | Cyclopentyl sulfonamide derivatives | |
| HRP20020918A2 (en) | Sulfonamide derivatives | |
| US7652064B2 (en) | AMPA receptor potentiators | |
| US6803484B2 (en) | Sulfonamide derivatives | |
| CA2338745A1 (en) | Heterocyclyl sulphonamide derivatives | |
| WO2002014294A2 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives and their use for potentiating glutamate receptor function | |
| US6639107B1 (en) | Cyclopentyl sulfonamide derivatives | |
| EP2102153A1 (en) | Ampa receptor potentiators | |
| US20040235957A1 (en) | Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds | |
| EP1315696A1 (en) | Acetylenic sulfonamide derivatives | |
| EP1409452A1 (en) | Sulfonamide derivatives | |
| US20040147612A1 (en) | Sulfonamide derivatives | |
| CA2410531A1 (en) | Combination therapy for treatment of depression |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |