CN101925585B - 喹唑啉-2,4-二酮衍生物及含有所述衍生物的用于预防和治疗脑神经疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示的新型喹唑啉-2，4-二酮衍生物、其药用盐，以及含有式(I)化合物作为有效成分的用于预防或治疗脑神经疾病的药物组合物。

Description

喹唑啉-2,4-二酮衍生物及含有所述衍生物的用于预防和治疗脑神经疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及式(I)所示的新型喹唑啉-2，4-二酮衍生物或其药用盐，以及含有式(I)化合物作为有效成分的用于预防或治疗脑神经疾病的药物组合物： 
Figure BPA00001186587200011
其中，R1为氢或烷基； 
R2和R3分别独立地选自氢、烷基、-COR6、-SO2R7或者取代的或未取代的苯基或苄基，其中R6为烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中的每个基团都可以是未取代的或者被卤素、羟基、甲氧基、乙氧基或硝基取代的基团，以及R7是取代或未取代的低级烷基或芳基； 
A为-(CH2)n-或-CH2CH＝CHCH2-，其中n为选自2-4的整数； 
R4为氢、R5为氢或未取代的苯甲酰基或者苯环上被一个或多个卤素、羟基、烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，或者当R4和R5一起与N成环时，R4和R5形成 
Figure BPA00001186587200012
其中R8为氢或烷基； 
l和m分别独立地为选自2-4的整数；和 
p为0或1。 
背景技术
神经细胞短期或长期的死亡会发展成脑神经疾病，结果导致致命的脑功能丧失。中风是发生最频繁的脑血管疾病之一。由于脑神经疾病在精力旺盛的40至50年龄组患者中显著增加，使之不仅成为个人的问题，也成为国家关注的问题。 
中风主要有两大类：脑梗死和脑出血。脑梗死是由血栓等引起的血液到脑组织的供应阻塞所导致的脑组织坏死的结果。另一方面，脑出血是由于脑中血管破裂引起失血导致的结果。尽管脑梗死和脑出血的发病机制不同，但它们的症状通常比较相似。 
目前治疗急性期梗死的标准方法是血栓溶解。脑梗死突然发病后到开始治疗前的这段时期非常重要，并且据了解当脑梗死突然发病后3小时内给予溶栓制剂，根据临床经验，3个月后患者的功能状态可以得到改善。 
很多研究者已经阐明导致脑细胞坏死的原因是由于缺血，认为主要的途径是由过多神经递质产生的兴奋毒性、压力引起的氧化毒性、锌毒性、细胞凋亡等。 
兴奋毒性物质之一的谷氨酸是中枢神经系统的兴奋神经递质，它能与NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体反应。当缺血产生过量谷氨酸时可诱导神经细胞死亡。最近有报道称这些兴奋毒性可能是由缺血性中风以及癫痫引起的神经细胞死亡的主要机制。如果缺血后，氧-葡萄糖向神经组织的供应减少，那么兴奋神经递质的谷氨酸就会在神经元之间的交界处蓄积。然后，NMDA谷氨酸受体的过度活性将导致神经细胞死亡。因此，使用NMDA谷氨酸受体拮抗剂能抑制由缺血性中风引起的神经细胞死亡。 
自由基也是神经细胞死亡的主要机制之一。由缺血和神经细胞中其他物质引起的自由基增加能诱导由脂质过氧化反应导致的膜质破坏，由氧自由基导致的核酸损伤，蛋白变性等。这会对细胞生存 所必须的因素造成严重的破坏。许多研究者报道缺血会导致脑中的活性氧增加，帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷顿氏症(Huntington’s disease)与阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)的活性氧增加，过氧化氢酶(一种自由基-清除酶)增加，Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD)和Fe2+的活性增加。 
如前所述，尽管披露了多种治疗脑神经疾病的机制，但由于功效和毒性的问题，延迟了新药物的开发。 
本发明人应用东方地区长期使用的民间方法研究活的安德爱胜蚓(Eisenia Andrei)和赤子爱胜蚓(Eisenia foetida)时，发现给予电刺激后，它们会分泌自然物质。我们发现这些物质里的特殊化合物显示出有效的保护脑神经的作用。基于这一发现，合成了许多衍生化合物，其中包括从自然产物中分离的新化合物。据了解式(I)的喹唑啉-2，4-二酮衍生化合物及其盐具有高效的保护神经细胞活性的作用，我们在本申请中请求保护。
发明详述 
发明目的 
本发明的目的是提供式(I)的化合物或其药用盐，以及含有所述化合物作为有效成分的用于预防或治疗脑神经疾病的药物组合物。 
技术方案 
本发明提供式(I)所示的新型喹唑啉-2，4-二酮衍生物或其药用盐： 
Figure BPA00001186587200031
其中，R1为氢或烷基； 
R2和R3分别独立地选自氢、烷基、-COR6、-SO2R7或者取代的或 未取代的苯基或苄基，其中R6为烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中的每个基团都可以是未取代的或者被卤素、羟基、甲氧基、乙氧基或硝基取代的基团，以及R7是取代或未取代的低级烷基或芳基； 
A为-(CH2)n-或-CH2CH＝CHCH2-，其中n为选自2-4的整数； 
R4为氢、R5为氢或未取代的苯甲酰基或者苯环上被一个或多个卤素、羟基、烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，或者当R4和R5一起与N成环时，R4和R5形成 
Figure BPA00001186587200041
其中R8为氢或烷基； 
l和m分别独立地为选自2-4的整数；和 
p为0或1。 
本文使用的术语“烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，例如包含直链、支链或环形式的诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、己基、环己基的脂肪族碳氢链。 
术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链的或支链的碳氢链。 
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”是指具有1-4个碳原子的直链的或支链的碳氢链。 
式(I)的化合物可以其药用盐的形式应用，所述药用盐包括本领域常规已知的酸加成盐或碱金属盐。 
本发明式(I)的典型示例如下： 
3-{3-[4-(3-氨丙基氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}乙酰胺； 
N-(4-{乙酰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺； 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸乙酯； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]甲氨基}丁基)乙酰胺； 
3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
N-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-4-羟基苯甲酰胺； 
3-{3-[4-({N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-苄基}氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}苯甲酰胺； 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}甲烷磺酰胺； 
N-(4-{苄基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺； 
(4-{乙酰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸乙酯； 
3-{[3-(4-{N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-苄氨基}丁基)-N-苄氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙氧甲酰氨基}丁基)氨基甲酸乙酯； 
(4-{叔丁氧羰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]甲磺酰氨基}丁基)甲烷磺酰胺； 
N-[3-(乙酰基-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺； 
N-[3-(4-{乙酰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁氨基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺； 
N-{3-[乙酰基-(4-{乙酰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)氨基]丙基}-4-羟基苯甲酰胺； 
N-[4-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丁基]-N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺； 
3-(2-{3-[2-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)乙氨基]丙氨基}乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
3-(3-{3-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丙氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]-2-丁烯基氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
(4-{叔丁氧羰基-[3-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯； 
1-甲基-3-(3-{4-[3-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
3-(3-{4-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
3-(3-{2-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]乙氨基}丙 基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]己氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯； 
3-[3-(4-{N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-己氨基}丁氨基)丙基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
(4-{叔丁氧羰基-[3-(1-己基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(1-己基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯； 
1-己基-3-(3-{4-[3-(1-己基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮； 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-“3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]庚酰氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯； 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}庚酰胺； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-2，2，2-三氟乙酰胺； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]丁基}-2，2，2-三氟乙酰胺； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-2-甲氧乙酰胺； 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸苄酯； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-4-甲基苯磺酰胺； 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-4-甲基苯磺酰氨基}丁基)-4-甲基 苯磺酰胺；或 
3-(3-{4-[3-(2，5-二氧-吡咯烷-1-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮。 
式(I)的化合物可以通过下面反应式I-III中所述的反应来制备。因此，本发明的另一个目的是提供所述制备方法。 
然而，下面的反应式阐明了本发明最常用的制备方法。本发明式(I)化合物的制备方法不限于下面所示的反应式。式(I)的化合物可以通过本领域已知的各种方法来制备。 
反应式I 
Figure BPA00001186587200081
通过将2位具有烷氧基羰基氨基取代基的苯甲酸衍生化合物(IV)与氨基化合物(V)(其中适当选择A以使其在有无溶剂存在的情况下均能成环)反应，可以得到具有喹唑啉2，4-二酮骨架结构的伯胺化合物的喹唑啉2，4-二酮衍生物(IX)，其中R4和R5均为氢。或者，通过增加化合物(IV)的化学计量，可以得到R4和R5与N原子形成环状喹唑啉2，4-二酮的化合物(IX)的喹唑啉2，4-二酮衍生物。应在足以熔化两种反应物的温度下，在不存在溶剂时进行环融合反应。 
在上述反应式中，A、l、m和p与前面定义的相同，R4和R5代表氢，或代表当R4和R5一起与N成环时，形成的 
Figure BPA00001186587200082
Alk代表烷基。L代表离去基团，可能为羟基、烷氧基或卤素。 
反应式II 
Figure BPA00001186587200083
通过将化合物(VI)与具有R4和R5取代基的化合物(VII)或(VIII)反应，可以得到在末端伯胺中适当引入R4和R5的化合物(IX)的喹唑啉2，4-二酮衍生物，其中该反应可以在溶剂的存在下进行，融合反应可以在不存在溶剂的条件下进行，如果X是羟基，可以进行缩合反应。 
可用DCC(二环己基碳二亚胺)或EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺)进行缩合反应。或者，可以通过将羧基转化成活性更强的基团诸如酸酐或酰氯，然后将其与化合物(VI)反应来获得化合物(IX)。 
在上述反应式中，A、R4、R5、l、m和p与前面定义的相同，R5不为H，X代表羟基、卤素、烷氧基或-OR5。Y和Y′分别代表羟基、卤素、烷氧基或当Y和Y′成环时，Y和Y′形成-O-。 
反应式III 
Figure BPA00001186587200091
通过用R2和/或R3取代式(IX)化合物的至少一个氢，可以得到化合物(I)的喹唑啉2，4-二酮衍生物，其中R2和R3被适当地引入到胺位，R1为氢，R2和R3中至少一个不为氢。当得到R2和R3为相同取代基的化合物时，R2和R3取代基可立即被引入。 
当得到R2和R3为不同取代基的化合物时，R2取代基可首先被引入到化合物(IX)得到R1和R3均为氢的化合物(I)的喹唑啉2，4-二酮衍生物，然后在有机溶剂和碱的存在下引入R3取代基。另一方面，R3取代基可以首先被引入化合物(IX)然后R2取代基被引入R3取代的化合物中，得到化合物(I)的喹唑啉2，4-二酮衍生物，其中R2和R3被适当的取代，R1为氢。 
或者，在期望的取代基被引入到化合物(IX)的仲胺位置后，可以通过在碱的存在下用烷化剂将喹唑啉环的1位烷基化或者烷基化后 再去保护，来获得化合物(I)的喹唑啉2，4-二酮衍生物，其中R1为烷基且引入了期望的取代基。烷基卤化物，二烷基硫酸盐或烷基磺酸盐都可作为上述烷化剂。 
在上述反应式中，A、R1、R2、R3、R4、R5、l、m和p与前面定义的相同，且R5不为H。更多的具体反应条件在下面的实施例1-42中描述。 
另一方面，通过上述步骤制备的本发明式(I)的化合物可以通过常规的后处理方法来进一步分离和纯化，或者通过常规方法相应地制备其药用盐。本领域的技术人员应当知晓所述盐应为药学上可接受的且无毒的。可以用几种盐来制备本发明的化合物及其无毒的药用盐。 
本发明的化合物的药用盐包括酸加成盐或碱金属盐。所述酸加成盐可以是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、醋酸、苯磺酸、甲磺酸、磷酸、硝酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、乳清酸、烟碱酸、己二酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、樟脑磺酸或羧酸的盐，但不限于此。所述碱金属盐可以是钠、钾、锂、镁或钙的盐，但不限于此。 
此外，本发明还通过将式(I)的喹唑啉2，4-二酮衍生化合物及其药用盐与药用载体结合来提供用于预防和治疗上述脑神经疾病的药物组合物。 
下面各实例的结果证明，本发明式(I)的化合物可用于治疗由神经性脑系统的正常或异常退化导致的疾病，或者保护神经脑系统的神经细胞。 
本发明提供包括作为活性成分的式(I)化合物或其药用盐与药用载体的药物组合物，用于预防或治疗神经性脑系统疾病、退行性神经性脑病或神经系统功能紊乱。更具体地，本发明的药物组合物用于预防或治疗如下的疾病：神经功能障碍、记忆力衰退、脑血管功能障 碍、局部脑损伤、脑外伤、弥漫性脑损伤、脊髓损伤、脑缺血、脑出血、缺血性中风、出血性中风、痴呆症、脑梗塞、栓塞性闭塞、血栓闭塞、急性缺血再灌注、短暂性脑缺血发作、围产期缺氧缺血性损伤、心脏骤停、颅内出血、蛛网膜下腔出血、脑动脉瘤、威利斯动脉瘤、急性小儿偏瘫、婴儿摇晃综合征、阿尔茨海默氏症、皮克氏病、弥漫性路易体病、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson综合征)、多系统退化性疾病(Shy-Drager综合征)、与神经退行性病变有关的慢性癫痫状况、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症、退化性共济失调、皮质基底变性、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿氏病、帕金森氏症、、原发性进行性失语、脊髓性肌萎缩和脊髓性肌肉萎缩症(肯尼迪氏病)、多发性硬化症、黑蒙性家族痴呆症(Tay-Sach氏病)、痉挛性截瘫、朊病毒病、克雅氏病、癫痫、神经丛病变或神经病变；以及用于改善记忆。
本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与固体或液体形式的药用无活性载体相结合来制成适当的给药剂型。上述剂型可以制成本领域技术人员熟知的即释或缓释的形式。所述药物组合物的剂型可以是用于口服、静脉注射、胃肠外给药的片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆、酏剂、溶液剂、乳剂或注射剂。所述药物组合物可以制成用于直肠给药的片剂、胶囊剂、粉末剂、微颗粒、无菌溶液或混悬剂或者栓剂。 
上述药用载体可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸镁或矿物油。此外，上述药用载体可以包括稀释剂或添加剂，如填料、填充剂、粘接剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等。 
用于口服的固体制剂可以是片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊 剂等，可以包括至少一种添加剂，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖和明胶，或润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉等。用于口服的液体制剂可以是混悬剂、溶液、乳剂、糖浆等，可以包括稀释剂诸如水和液体石蜡、润湿剂、甜味剂、芳香剂或防腐剂。用于胃肠外给药的制剂可以是无菌溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或栓剂。非水溶剂和混悬剂包括丙二醇、聚乙二醇，植物油如橄榄油，注射用酯如油酸乙酯等。可以使用半合成脂肪酸酯(Witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可豆油、劳伦油、甘油明胶作为栓剂载体。 
本发明药物组合物所含有的式(I)化合物或其药用盐的预期剂量可根据患者的症状、体重、年龄和性别、疾病的严重程度、剂型和给药途径和给药周期而变化，可由本领域的技术人员进行选择。例如，通常推荐式(I)化合物或其药用盐按体重/天计的给药剂量为0.01-500mg/kg，优选地为0.1-100mg/kg，但不限于上述范围。每天或每周可以单次给药，也可以分几次给药。 
此外，以组合物的总重量为基础，本发明的药物组合物可以包括0.001-50重量％，优选地0.1-50重量％的式(I)化合物或其药用盐，但不限于上述范围。 
有益效果 
本发明的喹唑啉-2，4-二酮衍生物、其药用盐和含有喹唑啉-2，4-二酮衍生物及其药用盐的组合物具有抑制脑细胞死亡、保护神经细胞、抗氧化、抗惊厥和舒张血管的作用，因此可用于预防或治疗上述提及的各种疾病，例如中风、阿尔茨海默氏症和癫痫以及改善记忆。 
附图说明
图1示出化合物3在大脑中动脉闭塞(MCAO)模型中的抗中风作用。红色(染色的)代表正常大脑区域，白色(未染色的)代表闭塞区。在诱导中风前1小时和诱导中风前即刻给予100mg/kg化合物3和 2000mg/kg胞磷胆碱(每实验组使用8只小鼠)。 
图2示出化合物3对在小鼠脑细胞中用NMDA诱导的氧化应激的抑制作用。“正常对照”是未经任何处理的正常细胞，“阴性对照”是用300μM NMDA处理的脑细胞。给予125μg/mL和250μg/mL的化合物3(化合物处理组)。与各相应的对照相比较，进行方差分析和t检验，标记#、*和**表示有显著性差异，P＜0.05(#：用阴性对照与正常对照相比较；*和**：用阴性对照与化合物处理组相比较)。 
具体实施方式
下面的实施例用于详细说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 
实施例1 
3-{3-[4-(3-氨丙基氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物1)
1)2-乙氧羰基氨基苯甲酸乙酯的制备： 
将2-氨基苯甲酸乙酯(20g，0.12mol)溶解于140mL二甲苯，加入氯甲酸乙酯(13.8mL，0.15mol)。回流反应3小时，减压蒸馏除去溶剂。向残渣加入30mL石油醚，冷却。过滤收集形成的固体，并对滤液浓缩和结晶，得到题述化合物的白色固体(26g，90.5％)。 
1H NMR(CDCl3)：10.51(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.01(t，1H)，4.37(q，2H)，4.22(q，2H)，1.40(t，3H)，1.32(t，3H)； 
2)3-{3-[4-(3-氨丙基氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮的制备： 
加热熔化2-乙氧羰基氨基苯甲酸乙酯(8.0g，33.7mmol)和N，N’-双-(3-氨丙基)丁烷-1，4-二胺(8.87g，43.8mmol)。125-135℃下搅拌4小时后，加入异丙醇，并加入浓盐酸形成固体。 
将过滤得到的固体溶于水，用氢氧化钠水溶液中和。通过减压蒸馏除去水分，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述油状化合物 (5.0g，43％)。 
1H NMR(D2O)：7.48(dd，1H)，7.30(t，1H)，6.83(m，2H)，3.73(t，2H)，2.59(t，2H)，2.52(t，2H)，2.46(t，6H)，1.66(m，2H)，1.56(m，2H)，1.37(m，4H)； 
实施例2 
3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物2)
(方法1) 
加热熔化2-乙氧羰基氨基苯甲酸乙酯(4.9g，20.6mmol)和N，N’-双-(3-氨丙基)丁烷-1，4-二胺(2.1g，10.3mmol)。125-135℃搅拌5小时后，加入25mL异丙醇以形成固体，过滤后减压干燥，得到题述白色固体化合物(3.3g，64％)。 
1H NMR(CDCl3)：8.05(d，2H)，7.62(t，2H)，7.22(t，2H)，7.15(d，2H)，4.11(t，4H)，2.62(m，8H)，1.94(m，4H)，1.55(s，4H)； 
(方法2) 
在125-135℃下熔化3-{3-[4-(3-氨丙基氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2.1g，6.0mmol)和2-乙氧羰基氨基苯甲酸乙酯(1.6g，6.6mmol)。5小时后，加入20mL异丙醇以形成固体，过滤后减压干燥，得到题述白色固体化合物(2.2g，74％)，与方法1得到的化合物相同。 
实施例3 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}乙酰胺的盐酸盐(化合物3)
将3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(3g，6.1mmol)溶于60mL吡啶后，加入乙酸酐(0.7mL，7.3mmol)。2小时后，减压蒸馏除去吡啶。向剩余残渣中加入二氯甲烷和水，过滤除去形成的固体，然后在溶液中分离各层。向水层中加入浓盐酸，将pH值调节为2-3。减压蒸馏除去水层， 剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述化合物(1.1g，32％)。 
1H NMR(MeOD)：7.97(m，2H)，7.61(m，2H)，7.17(m，4H)，4.14(m，2H)，4.02(m，2H)，3.47(m，4H)，3.07(m，4H)，2.12(m，5H)，1.96(m，2H)，1.73(m，4H)； 
通过用离子交换树脂处理上述实施例3的化合物1.0g，得到以碱的形式存在的N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}乙酰胺(0.65g)化合物。 
1H NMR(MeOD)：7.89(m，2H)，7.53(m，2H)，7.15-7.01(m，4H)，3.97(m，4H)，3.40(t，2H)，3.32(q，2H)，2.54(m，4H)，2.05(d，3H)，1.94-1.83(m，4H)，1.61-1.44(m，4H)； 
实施例4 
N-(4-{乙酰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺(化合物4)
将3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2g，4.1mmol)溶于50mL吡啶后，加入乙酸酐(1.0mL，10.2mmol)。2小时后，减压蒸馏除去吡啶，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述化合物(2.1g，90％)。 
1HNMR(DMSO-d6)：11.40(s，2H)，7.91(m，2H)，7.63(m，2H)，7.17(m，4H)，3.86(m，4H)，3.27(m，8H)，1.95(m，6H)，1.80(m，4H)，1.43(m，4H)； 
实施例5 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸乙酯的盐酸盐(化合物5)
加热使3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2g，4.1mmol)溶于20mL六甲基磷酰胺，冷却后加入氯甲酸乙酯(0.4mL，4.1mmol)。2小时后，反应混合物进行硅胶柱层析，得到题述黄色固体化合物(0.48g，20％)。 
1HNMR(MeOD)：8.00(t，2H)，7.63(q，2H)，7.21(q，2H)，7.14(m，2H)，4.15(t，2H)，4.09(q，2H)，4.02(t，2H)，3.36(m，4H)，3.05(m，4H)，2.10(m，2H)，1.95(m，2H)，1.71(t，4H)，1.21(bs，3H)； 
实施例6 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]甲氨基}丁基)乙酰胺(化合物6)
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{(4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}乙酰胺的盐酸盐(2g，3.5mmol)溶于80mL二氯甲烷和10mL甲醇中。加入三乙胺(0.45g，4.5mmol)和多聚甲醛(0.14g，4.5mmol)，室温下搅拌2小时。浓缩溶剂，加入40mL甲醇和硼氢化钠(0.76g，20.2mmol)，搅拌15小时。减压蒸馏除去甲醇后，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述白色固体化合物(1.2g，62％)。 
1H NMR(MeOD)：7.98(m，2H)，7.60(m，2H)，7.19(m，2H)，7.11(m，2H)，4.02(m，4H)，3.46-3.36(m，4H)，2.69-2.52(m，4H)，2.41，2.34(s，3H)，2.10(d，3H)，1.98-1.90(m，4H)，1.63-1.51(m，4H)； 
实施例7 
3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物7)
在140℃熔化2-乙氧羰基氨基苯甲酸乙酯(7g，29.5mmol)和N-(3-氨丙基)丁烷-1，4-二胺2.1g(14.8mmol)。3小时后，加入50mL异丙醇用于生成固体，过滤并减压干燥。得到题述黄色固体化合物(3.2g，50％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：7.91(m，2H)，7.63(m，2H)，7.18(m，4H)，3.90(m，4H)2.50(m，4H)，1.69(m，2H)，1.58(m，2H)，1.39(m，2H)； 
实施例8 
N-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-4-羟基苯甲酰胺的二盐酸盐(化合物8)
将4-羟基苯甲酸(1.13g，8.2mmol)、1-羟基苯并三唑(1.27g， 9.4mmol)、1，3-二环己基碳二亚胺(1.94g，9.4mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(1.64mL，9.4mmol)加入到20mL二甲亚砜中，搅拌15分钟。加入溶于10mL二甲亚砜的3-{3-[4-(3-氨丙基氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2.18g，6.3mmol)，50℃加热搅拌。5小时后，除去二甲亚砜，将剩余的溶液溶于含有浓盐酸的甲醇。除去甲醇后，对剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述白色固体化合物(1.6g，47％)。 
1H NMR(D2O)：7.91(d，1H)，7.74(t，1H)，7.63(d，2H)，7.33(t，1H)，7.16(d，1H)，6.87(d，2H)，4.07(t，2H)，3.53(t，2H)，3.20(m，8H)，2.11(m，4H)，1.91(s，4H)； 
实施例9 
3-{3-[4-({N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-苄基}氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物9) 
将3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2g，4.1mmol)溶于60mL四氢呋喃和60mL氢氧化钠(0.3g，8.1mol)水溶液中，冷却。滴加溴化苄(0.48mL，4.1mmol)。15小时后，过滤生成的固体，将滤液减压蒸馏。剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述白色固体化合物(0.28g，12％)。 
1H NMR(CDCl3)：7.91(dd，2H)，7.48(m，4H)，7.29-7.04(m，7H)，4.13(t，2H)，3.92(t，2H)，3.57(s，2H)，3.13(t，2H)，3.4(t，2H)，2.51(m，4H)，2.30(m，2H)，2.00(m，2H)，1.78(m，2H)，1.63(m，2H)； 
实施例10 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}苯甲酰胺的盐酸盐(化合物10) 
在上述实施例5中，用苯甲酰氯(0.69g，4.9mmol)代替氯甲酸乙酯。采用与上述实施例5描述的相同的方法，得到题述白色固体化合物(0.2g，7.8％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：7.94-7.84(m，2H)，7.65(m，2H)，7.38(m，2H)，7.22-7.01(m，7H)，3.96-3.72(m，4H)，3.48-3.16(m，4H)，2.89-2.64(m，4H)，1.96-1.82(m，4H)，1.62-1.34(m，4H)； 
实施例11 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯(化合物11) 
将3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2g，4.1mmol)溶于20mL吡啶中，然后冷却。加入0.93g二叔丁酯(4.3mmol)。3小时后，减压除去吡啶，进行硅胶柱层析，得到题述黄色固体化合物(0.25g，10.4％)。 
1H NMR(MeOD)：7.99(m，2H)，7.60(m，2H)7.22-7.09(m，4H)，4.04(m，4H)，3.25(t，4H)，2.59(m，4H)，1.90(m，4H)，1.60-1.48(m，4H)，1.40(s，9H)； 
实施例12 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}甲烷磺酰胺的盐酸盐(化合物12) 
加热使3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2g，4.1mmol)溶于10mL六甲基磷酰胺。加入30mL二氯甲烷，冷却，然后加入甲磺酰氯(0.5g，4.3mmol)。2小时后，减压除去二氯甲烷，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述白色固体化合物(0.67g，27％)。 
1HN MR(DMSO-d6)：7.93(m，2H)，7.64(m，2H)，7.20(m，4H)，3.97(t，2H)，3.91(t，2H)，3.17(m，4H)，2.90(s，3H)，2.89(m，4H)，1.97(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(s，4H)； 
实施例13 
N-(4-{苄基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺(化合物13) 
将3-3-[4-({N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-苄基}氨基)丁氨基]丙基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(0.28g，0.48mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.13mL，0.96mmol)和乙酸酐(0.06mL，0.58mmol)，搅拌1小时。通过加水分离有机层，用硫酸镁干燥。过 滤浓缩后，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述油状化合物(0.12g，40％)。 
1H NMR(MeOD)：7.96(t，2H)，7.58(m，2H)，7.32(d，2H)，7.25-7.06(m，7H)，4.01(m，4H)，3.64，3.59(s，2H)，3.41(m，2H)，3.29(m，2H)，2.54(m，4H)，2.09，2.04(s，3H)，1.98-1.85(m，4H)，1.63-1.49(m，4H)； 
实施例14 
(4-{乙酰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸乙酯(化合物14) 
在上述实施例4中，使用N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}乙酰胺的盐酸盐3g(5.3mmol)和氯甲酸乙酯0.6mL(6.3mmol)，替代3-(3-4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮和乙酸酐。采用与上述实施例4相同的方法，在吡啶和二氯甲烷的混合溶剂中得到题述白色固体化合物(1.1g，34％)。 
1H NMR(CDCl3)：10.40(d，2H)，8.06(m，2H)，7.56(m，2H)，7.17(m，4H)，4.10(m，6H)，3.50-3.30(m，8H)，2.10(s，3H)，1.97(m，4H)，1.55(d，4H)，1.21(m，3H)； 
实施例15 
3-[3-(4-{N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-苄氨基}丁基)-N-苄氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物15) 
在上述实施例9中，通过过滤反应15小时形成的白色固体，得到题述化合物(0.4g，15％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：7.88(d，2H)，7.61(t，2H)，7.27-7.13(m，14H)，3.88(t，4H)，3.46(s，4H)，2.39(t，4H)，2.29(s，4H)，1.72(m，4H)，1.36(s，4H)； 
实施例16 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙氧甲酰氨基}丁基)氨基甲酸乙酯 (化合物16) 
将3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2g，4.1mmol)溶于40mL吡啶，加入氯甲酸乙酯(0.46mL，4.9mmol)。2小时后，减压除去吡啶，向剩余的残渣加入二氯甲烷和水。分离各层后，除去二氯甲烷，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述黄色固体化合物(0.61g，24％)。 
1H NMR(CDCl3)：8.09(d，2H)，7.58(t，2H)，7.20(t，2H)，7.12(d，2H)，4.09(m，8H)，3.35-3.25(m，8H)，1.96(m，4H)，1.52(s，4H)，1.21(t，6H)； 
实施例17 
(4-{叔丁氧羰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物17) 
在上述实施例11中，通过对另一个馏分进行硅胶柱层析，得到题述白色固体化合物(0.3g，11％)。 
1H NMR(CDCl3)：10.08(bs，2H)，8.09(d，2H)，7.56(t，2H)，7.19(t，2H)，7.12(d，2H)，4.05(m，4H)，3.30-3.20(m，8H)，1.94(t，4H)，1.51(s，4H)，1.42(s，18H)； 
实施例18 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]甲磺酰氨基}丁基)甲烷磺酰胺(化合物18) 
在上述实施例12中，通过对另一个馏分进行硅胶柱层析，得到题述白色固体化合物(0.24g，9.1％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：11.36(s，2H)，7.90(d，2H)，7.62(t，2H)，7.16(m，4H)，3.90(t，4H)，3.21-3.13(m，8H)，2.88(s，6H)，1.84(m，4H)，1.56(s，4H)； 
实施例19 
N-[3-(乙酰基-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺(化合物19) 
将N-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨 基}丙基)-4-羟基苯甲酰胺(1.27g，2.72mmol)溶于10mL吡啶，加入乙酸酐(0.4mL，4.07mmol)。2小时后，通过减压蒸馏除去吡啶，加入二氯甲烷和水。分离并除去有机层。减压浓缩后，剩余的残渣用硅胶柱色谱和离子交换树脂处理，得到题述油状化合物(0.06g，4.3％)。 
1H NMR(MeOD)：8.00(d，1H)，7.70(d，2H)，7.63(t，1H)，7.21(t，1H)，7.16(d，1H)，6.80(d，2H)，4.09(t，2H)，3.39(m，6H)，2.77(m，4H)，2.12，2.09(s，3H)，1.99-1.82(m，4H)，1.59(m，4H)； 
实施例20 
N-[3-(4-{乙酰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁氨基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺(化合物20) 
在上述实施例19中，取硅胶柱层析的另一馏分，用CG-50离子交换树脂处理，得到题述油状化合物(0.06g，4.0％)。 
1H NMR(MeOD)：7.99(m，1H)，7.70(d，2H)，7.61(m，1H)，7.17(m，2H)，6.80(d，2H)，4.01(m，2H)，3.42(m，6H)，2.87(m，4H)，2.10(s，3H)，1.97-1.90(m，4H)，1.64(m，4H)； 
实施例21 
N-{3-[乙酰基-(4-{乙酰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)氨基]丙基}-4-羟基苯甲酰胺(化合物21) 
在上述实施例19中，取硅胶柱层析的另一馏分，得到题述白色固体化合物(0.53g，35.4％)。 
1H NMR(MeOD)：7.98(t，1H)，7.70(dd，2H)，7.60(m，1H)，7.15(m，2H)，6.80(dd，2H)，3.99(m，2H)，3.42-3.30(m，10H)，2.09(t，3H)，2.07(t，3H)，1.92-1.78(m，4H)，1.55(m，4H)； 
实施例22 
N-[4-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丁基]-N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺(化合物22) 
在上述实施例4中，用3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1g，2.3mmol)代替3-(3-4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮。采用与上述实施例4相同的方法，在吡啶 和二氯甲烷的混合溶剂中，得到题述白色固体化合物(0.89g，81％)。 
1H NMR(MeOD)：7.98(m，2H)，7.60(m，2H)，7.16(m，4H)，4.02(m，4H)，3.42(m，4H)，2.09(d，3H，1.95(m，2H)，1.64(m，4H)； 
实施例23 
3-(2-{3-[2-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)乙氨基]丙氨基}乙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物23) 
在上述实施例7中，用N，N’-双(2-氨乙基)-1，3-丙烷二胺2.4g(14.8mmol)代替N-(3-氨丙基)丁烷-1，4-二胺。采用与上述实施例7相同的方法，得到题述化合物的黄色固体(3.7g，55％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：7.88(d，2H)，7.59(t，2H)，7.14(m，4H)，3.92(t，4H)，2.65(t，4H)，2.47(m，4H)，1.43(m，2H)； 
实施例24 
3-(3-{3-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丙氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物24) 
在上述实施例7中，用N，N’-双(3-氨丙基)-1，3-丙烷二胺2.8g(14.8mmol)代替N-(3-氨丙基)丁烷-1，4-二胺。采用与上述实施例7相同的方法，得到题述化合物的白色固体(2.9g，41％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：7.91(d，2H)，7.63(t，2H)，7.17(m，4H)，3.92(t，4H)，2.49(t，8H)，1.70(m，4H)，1.49(m，2H)； 
实施例25 
3-(3-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]-2-丁烯基氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物25) 
在上述实施例7中，用N，N’-双(3-氨丙基)-2-丁烷-1，4-二胺2.96g(14.8mmol)代替N-(3-氨丙基)丁烷-1，4-二胺。采用与上述实施例7相同的方法，得到题述化合物的白色固体(4.5g，62％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：7.91(d，2H)，7.62(t，2H)，7.17(m，4H)，5.51(s，2H)，3.91(t，4H)，3.06(s，4H)，2.47(m，4H)，1.68(m，4H)； 
实施例26 
(4-{叔丁氧羰基-[3-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物26) 
将(4-{叔丁氧羰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，2.9mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL二氯甲烷中，冷却。加入氢化钠(0.2g，8.3mmol)和碘甲烷(0.6mL，9.6mmol)，搅拌2小时。减压浓缩溶剂后，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述油状化合物(1.9g，91％)。 
1H NMR(CDCl3)：8.21(d，2H)，7.66(t，2H)，7.24(t，2H)，7.18(d，2H)，4.09(t，4H)，3.59(s，6H)，3.26-3.19(m，8H)，1.91(m，4H)，1.48(s，4H)，1.40(s，18H)； 
实施例27 
1-甲基-3-(3-{4-[3-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮的二盐酸盐(化合物27) 
将(4-{叔丁氧羰基-[3-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(1-甲基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g，2.5mmol)溶于20mL甲醇中，加入浓盐酸，搅拌。浓缩甲醇后，通过结晶得到题述白色固体化合物(1.3g，88％)。 
1H NMR(D2O)：7.81(d，2H)，7.71(t，2H)，7.25(t，2H)，7.19(d，2H)，4.04(t，4H)，3.34(s，6H)，3.13(m，8H)，2.10(m，4H)，1.89(s，4H)； 
实施例28 
3-(3-{4-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物28) 
在125～130℃加热并搅拌3-{3-[4-(3-氨丙基氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(1.06g，3.1mmol)和邻苯二甲酸二乙酯。3小时后，加入25mL异丙醇和浓盐酸用于生成固体。将过滤后的固体进行硅胶柱层析，得到题述白色固体化合物(0.25g，15％)。 
1H NMR(D2O)：7.77(d，1H)，7.71(m，4H)7.61(m，1H)，7.19(t，1H)，6.99(d，1H)，3.98(t，2H)，3.71(t，2H)，3.10(m，8H)，2.06(m，4H)，1.81(s，4H)； 
实施例29 
3-(3-{2-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]乙氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物29) 
在上述实施例7中，用N，N’-双(3-氨丙基)乙烷二胺(2.5g，14.3mmol)代替N-(3-氨丙基)丁烷-1，4-二胺。采用与上述实施例7相同的方法生成固体，然后用浓盐酸处理，在甲醇中得到题述化合物的白色固体(1.5g，9.5％)。 
1H NMR(D2O)：7.91(d，2H)，7.64(m，2H)，7.25(m，2H)，7.07(d，2H)，4.07(t，4H)，3.48(s，4H)，3.21(t，4H)，2.12(m，4H)； 
实施例30 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]己氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯(化合物30) 
将[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯(2g，3.4mmol)溶于40mL四氢呋喃。加入氢化钠(0.16g，6.7mmol)和1-溴己烷(0.67g，4.0mmol)，回流并搅拌。减压浓缩溶剂，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述白色固体化合物(0.52g，23％)。 
1H NMR(MeOD)：7.99(m，2H)，7.61(m，2H)，7.20(m，2H)，7.12(dd，2H)，4.04(m，4H)，3.26(m，4H)，2.74(m，6H)，1.93(m，4H)，1.54(m，6H)，1.40(s，9H)，1.29(s，6H)，0.88(t，3H)； 
实施例31 
3-[3-(4-{N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-己氨基}丁氨基)丙基]-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物31) 
采用与上述实施例27相同的方法脱去[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基] 己氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯0.4g(0.6mmol)的保护基，通过色谱分离，得到题述白色固体化合物(0.1g，26％)。 
1H NMR(MeOD)：7.97(m，2H)，7.60(m，2H)，7.20(m，2H)，7.H(t，2H)，4.13(t，2H)，4.04(t，2H)，3.04(m，4H)，2.75(t，2H)，2.67(m，4H)，2.10(m，2H)，1.91(m，2H)，1.79(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(m，6H)，0.88(t，3H)； 
实施例32 
(4-{叔丁氧羰基-[3-(1-己基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(1-己基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物32) 
将(4-{叔丁氧羰基-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3g，4.3mmol)溶于120mL乙腈。加入碳酸钾(3.45g，25.0mmol)和1-溴己烷(3.5g，21.1mmol)，回流并搅拌3小时。减压浓缩溶剂，剩余的残渣进行硅胶柱层析，得到题述无色油状化合物(3.7g，99％)。 
1H NMR(CDCl3)：8.13(d，2H)，7.57(t，2H)，7.14(t，2H)，7.09(d，2H)，4.01(m，8H)，3.13(m，8H)，1.84(m，4H)，1.64(m，4H)，1.36(s，18H)，1.41-1.25(m，16H)，0.82(t，6H)； 
实施例33 
1-己基-3-(3-{4-[3-(1-己基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮的二盐酸盐(化合物33) 
采用与上述实施例27相同的方法对(4-{叔丁氧羰基-[3-(1-己基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(1-己基-2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，2.3mmol)去保护，在乙醇中结晶，得到题述白色固体化合物(1.07g，63％)。 
1H NMR(MeOD)：8.15(d，2H)，7.78(m，2H)，7.43(d，2H)，7.30(t，2H)，4.17(m，8H)，3.09(t，8H)，2.12(m，4H)，1.84(s，4H)，1.72(m，4H)，1.45-1.35(m，12H)，0.9(t，6H)； 
实施例34 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]庚酰氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯(化 合物34) 
将[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.7mmol)与庚酸酐(0.2g，0.8mmol)而非实施例4中的乙酸酐反应。采用与上述实施例4相同的方法，得到题述白色固体化合物(0.37g，88％)。 
1H NMR(CDCl3)：8.10(m，2H)，7.58(m，2H)，7.26-7.10(m，4H)，4.08(m，4H)，3.49-3.23(m，8H)，2.28(t，2H)，1.95(m，4H)，1.66-1.50(m，6H)，1.43(d，9H)，1.27(m，6H)，0.87(m，3H)； 
实施例35 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}庚酰胺的盐酸盐(化合物35) 
采用与上述实施例31相同的方法，使用[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]庚酰氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.36g，0.5mmol)，得到题述白色固体化合物(0.2g，61％)。 
1HNMR(MeOD)：8.01(m，2H)，7.63(m，2H)，7.23-7.13(m，4H)，4.14(t，2H)，4.05(m，2H)，3.45(m，4H)，3.02(m，4H)，2.35(m，2H)，2.10-1.95(m，4H)，1.76-1.55(m，6H)，1.27(m，6H)，0.87(m，3H)； 
实施例36 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-2，2，2-三氟乙酰胺的盐酸盐(化合物36) 
在上述实施例3中，用三氟乙酸酐1.5g(7.3mmol)代替乙酸酐，采用与上述实施例3相同的方法，得到题述化合物的黄色固体(0.6g，15.8％)。 
1H NMR(MeOD)：8.00(m，2H)，7.63(m，2H)，7.25-7.13(m，4H)，4.14(m，2H)，4.06(m，2H)，3.54(m，4H)，3.01(m，4H)，2.07(m，4H)，1.74(m，4H)； 
实施例37 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]丁基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物37) 
取上述实施例36中硅胶柱层析的另一馏分和生成的固体，得到题述白色固体化合物(1.1g，26.4％)。 
1H NMR(MeOD)：8.01(m，2H)，7.62(m，2H)，7.23-7.12(m，4H)，4.03(m，4H)，3.50(m，8H)，2.01(m，4H)，1.65(m，4H)； 
实施例38 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-2-甲氧基乙酰胺的盐酸盐(化合物38) 
使用上述实施例5的起始原料0.5g(1.0mmol)和代替氯甲酸乙酯的甲氧基乙酰氯(0.12g，1.1mmol)。采用与上述实施例5相同的方法，得到题述白色固体化合物(0.1g，16.4％)。 
1H NMR(MeOD)：8.00(m，2H)，7.63(m，2H)，7.23-7.12(m，4H)，4.14(m，4H)，4.05(m，2H)，3.48-3.32(m，7H)，3.01(m，4H)，2.12-2.01(m，4H)，1.70(m，4H)； 
实施例39 
[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸苄酯的盐酸盐(化合物39) 
用氯甲酸苄酯1.05g(6.1mmol)代替上述实施例3的乙酸酐，采用与上述实施例3相同的方法，得到题述黄色固体化合物(0.34g，8.4％)。 
1H NMR(MeOD)：8.00(m，2H)，7.63(m，2H)，7.33-7.19(m，7H)，7.13(t，2H)，5.08(s，2H)，4.13(t，2H)，4.00(m，2H)，3.41(m，4H)，3.00-2.92(m，4H)，2.06(m，2H)，1.96(m，2H)，1.69(bs，4H)； 
实施例40 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2，4-二 氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-4-甲基苯磺酰胺(化合物40) 
用对甲苯磺酰氯1.4g(7.3mmol)代替上述实施例12中的甲磺酰氯。在甲醇中采用与上述实施例12相同的方法，然后用CG-50离子交换树脂处理，得到题述白色固体化合物(0.3g，8％)。 
1H NMR(MeOD)：7.95(d，2H)，7.66(d，2H)，7.58(m，2H)，7.33(d，2H)，7.18-7.08(m，4H)，4.02(m，4H)，3.23(t，2H)，3.15(t，2H)，2.55(q，4H)，2.39(s，3H)，1.89(m，4H)，1.63(m，2H)，1.52(m，2H)； 
实施例41 
N-[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-4-甲基苯磺酰氨基}丁基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物41) 
在上述实施例40中，通过取硅胶柱层析的另一馏分，得到题述白色固体化合物(1.27g，26％)。 
1H NMR(DMSO-d6)：11.40(s，2H)，7.90(d，2H)，7.62(m，6H)，7.32(d，4H)，7.17(m，4H)，3.86(t，4H)，3.08(m，8H)，3.35(s，6H)，1.75(m，4H)，1.42(s，4H)； 
实施例42 
3-(3-{4-[3-(2，5-二氧-吡咯烷-1-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮的二盐酸盐(化合物42) 
使用上述实施例28的起始原料1.5g(4.3mmol)，用琥珀酸酐(0.43g，4.33mmol)代替邻苯二甲酸二乙酯。采用与上述实施例28相同的方法，得到题述黄色固体化合物(0.23g，11％)。 
1HNMR(MeOD)：8.05(d，1H)，7.67(m，1H)，7.25(t，1H)，7.20(d，1H)，4.16(t，2H)，3.61(t，2H)，3.07(m，8H)，2.72(s，4H)，2.12(m，2H)，1.97(m，2H)，1.82(m，4H)； 
下面将通过采用上述实施例制备的化合物的实验例，详细说明本发明上述式(I)的化合物作为神经保护剂所具有的优异效果。 
下面列出的实验例有助于理解本发明，但不应理解为以任何方式对本发明及所附权利要求构成限制。 
<实验例1>大脑中动脉闭塞(MCAO)模型中的抗中风作用实验 
使用体重为290-300g的SD雄性大鼠作为实验动物，每实验组8只大鼠。按照Nagasawa等(Nagasawa，H.and Gogure，K.1989，Stroke，20：1037-1043)所述的方法进行操作。 
用氯胺酮(Ketamine)麻醉大鼠，采用显微镜热台(thermoplate)维持大鼠体温进行操作。沿着颈部中线切开脑区，分离左侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉，注意不要损坏迷走神经。结扎颈总动脉和颈外动脉，从颈内动脉和颈外动脉的分支点向颈内动脉插入探针。然后仅在插入区域的上部通过结扎来闭塞大脑中动脉的底部。通过加热4-0尼龙手术缝合线(Dafilon，贝朗，德国)的末端来制备探针，切成30mm。在探针的7-9mm末端用silcon(Xantopren VL plus，Heraeus Kulzer，德国)和固化剂(Optosyl-Xantopren VL plus，Heraeus Kulzer，德国)的混合物涂覆，厚度为0.3-0.4mm。探针插入介入后，动物的麻醉剂渐渐失效时，将观察到的神经功能缺损症状(向右方转动)个体列入缺血组。 
缺血3小时后，拔出插入的探针，进行血液循环再灌注。24小时后摘取大脑，然后进行组织染色。 
在探针插入前后规定的时间口服或静脉注射给予化合物3。用TTC(2，3，5-氯化三苯基四氮唑)染色，评估缺血造成的脑组织损伤。用brain matrix(ASI仪器，Warren，MI，美国)对摘取的脑的原头(Procephalon)连续切片，切成2mm。将切片放入2％的TTC溶液，37℃培养60分钟染色。将TTC染色的脑切片用10％的福尔马林缓冲液固定，用数码相机对每个切片的前端拍照。使用图像分析仪测定每个获取的图像中未被染成深红色的梗死面积(cm2)，通过乘以切片厚度计算总梗死体积(cm3)。 
结果，与口服给予阴性对照相比，诱导中风前1小时和诱导中风前即刻口服给予(100mg/kg)化合物3的脑梗死体积的百分率分 别为22.3％和69.8％，显示具有抑制作用。观察到阳性对照胞磷胆碱(2g/kg)分别为51.1％和37.8％(表1和图1)。 
在实验中，诱导中风后除去探针，以便再灌注循环。然后即刻给予5mg/kg剂量的化合物3，即使在再灌注后12小时给药，观察到对坏死体积的抑制效果为62.7％。另一方面，给予阳性对照MK-801，在再灌注后30分钟显示出最大效果(表2)。因此，化合物3具有明显的预防和治疗中风的作用，也可应用于中风发作后治疗延迟的患者。 
表1.口服给药后抗中风的效果 
Figure BPA00001186587200301
*阴性对照的梗死体积0.45±0.03 
表2.静脉内给药后抗中风的效果 
Figure BPA00001186587200302
*阴性对照的梗死体积0.43±0.02 
<实验例2>对神经细胞-神经胶质细胞混合培养中兴奋性神经毒性的抑制作用 
按照Choi的方法(Choi，D.W.1985，Neurosci.Lett.，58：293-297)分离和培养神经细胞。也就是，分离妊娠14天的ICR胎鼠的大脑皮层，然后用吸管从组织中获得单个的细胞。将脑皮层胶质细胞在37℃、含5％CO2的培养箱中培养3周，然后在24孔板(Falcon)上将这些细胞等分成2×105/孔密度。用MEM(最基本培养基，西格玛)、2mM谷氨酰胺、21mM葡萄糖、26.5mM碳酸氢盐，10％胎牛血清(FBS)补充培养基。在等分后3-5天，用10μM Ara-C(阿糖胞苷)处理，以抑制神经胶质细胞增殖。在等分后12-15天，用100μMNMDA和每个样本(化合物)1μg/mL或2μg/mL处理20分钟，以诱导由于兴奋毒性造成的神经细胞死亡。由于神经细胞死亡，乳酸脱氢酶(LDH)的积聚与死亡细胞的数量成比例。药物治疗后24小时，采用LDA测量试剂盒(CytoTox 96Promega)测量释放到细胞外的脱氢酶(LDH)的量。反应完成后，采用微孔板分光光度计测量取决于LDH量的吸收的变化。 
与阴性对照相比的对细胞死亡的抑制作用见表3，显示出显著的效果。 
表3.在神经细胞-胶质细胞的混合培养中对NMDA-诱导的神经细胞死亡的保护作用 
Figure BPA00001186587200321
ND：未检出 
<实验例3>对SH-SY5Y细胞中H2O2-介导的细胞毒性的抑制作用 
将取自人神经细胞系的SH-SY5Y细胞在96孔板中以3×104细胞浓度进行培养，处理样品。30分钟后，用200μM过氧化氢处理24小时以诱导毒性。反应完成后，用MTT法测定细胞存活率。 
结果，确定了SH-SY5Y细胞存活率与化合物4的浓度呈正相关，这表明100μg/mL的浓度对细胞约有35％的保护作用(见表4)。 
表4.对过氧化氢诱导的氧化毒性的抑制作用 
Figure BPA00001186587200322
<实验例4>对SH-SY5Y细胞中ZnSO4-介导的细胞毒性的抑制作用 
在96孔板中以3×104的细胞浓度培养SH-SY5Y细胞，用化合物(50μg/ml)处理。30分钟后，用600μM硫酸锌处理24小时以诱导毒性，用MTT法测定细胞存活率。结果显示对毒性的抑制效果在9.1％至21.7％之间(表5)。 
表5.对锌-诱导的毒性的抑制作用 
Figure BPA00001186587200331
<实施例5>对脑细胞中ROS的产生的抑制作用 
采用DCF-DA荧光探针测量氧化应力，以检测对活性氧(ROS)产生的抑制作用。脑细胞取自小鼠大脑皮层，制备2×106细胞/ml的细胞溶液。每个脑细胞用11μM的DCF-DA处理，然后在37℃，5％CO2培养箱反应1小时。清洗两次后，用浓度为125μg/ml和250μg/ml的化合物3处理。同时，处理300μM NMDA，在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。反应完成后，采用荧光分光光度计(激发480nm/发射，535nm)测定反应液中显示活性氧的荧光。结果，化合物3以剂量-依赖的方式抑制由神经细胞的NMDA诱导的氧化应激(图2)。 
与对照相比，化合物对ROS的抑制作用表现为该剂量抑制50％的活性氧产生。据观察，其能提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性，这种酶在生产活性氧中起着关键作用，与对照相比表现出增长。用西格玛(Sigma)的试剂盒测定超氧化物歧化酶(SOD)的活性。结果，与阳性对照MK-801相比，这些化合物大部分显示出较低剂量的ID50。这表明它们的较低剂量比MK-801具有更优越的效果。 
表6.对小鼠大脑细胞中ROS的产生的抑制作用 
Figure BPA00001186587200341
表7.对小鼠脑细胞中超氧化物歧化酶(SOD)活性增加的作用 
Figure BPA00001186587200342
实验例2-5检验了化合物对NMDA受体的拮抗作用，这表明本发明的化合物不仅可以作为治疗缺血性中风的药物，也可以预防和治疗与该受体有关的退行性脑病，诸如癫痫、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、亨廷顿氏症、阿尔茨海默症和创伤性脑损伤 或脊髓损伤。它还可以用于改善记忆。 
<实验例6>抗惊厥作用的实验 
按照Ali等(Ali，A.等，2006，Pharmacological Reports，58：242-245)的方法进行实验。腹膜内给予10mg/kg剂量的化合物，以确定抗惊厥的效果，并观察到了该效果(表8)。在抗惊厥药物开发期间通过NIH的抗癫痫药开发方案(Anti-epileptic Drug DevelopmentProgram，ADD)进行活性过程研究。在该方案的第一步中抗惊厥活性的评估项目之一是戊撑四唑(PTZ)检测。给予受试药后，皮下给予80mg/kg剂量的PTZ，至少观察30分钟。给予10mg/kg剂量的受试药后，通过估计惊厥的初始时间、持续时间直至惊厥完全消失和死亡率来进行评估。PTZ给药后，4只实验动物中至少一只的单次阵发性痉挛发作不超过5秒，则评估具有抗惊厥作用。 
表8.化合物的抗惊厥作用 
每个值代表测量的(n＝6)平均值(阴性对照的情况下，n＝23) 
*：与对照相比具有统计学显著性(95％置信度) 
**：与对照相比具有统计学显著性(99％置信度) 
N.D.：未检出 
<实验例7>对大鼠胸主动脉的舒张作用 
通过吸入乙醚麻醉SD雄性大鼠(250-300g)后，摘取其胸主动脉，放入到Krebs缓冲液中(mM；NaCl 118，NaHCO327.3，KCl 4.8，MgSO41.2，KH2PO41.0，CaCl21.25，葡萄糖11.1)。在解剖显微镜下制作2mm的主动脉环，在组织浴器中培养以测量血管张力。用Krebs缓冲液填充该组织浴器，并用95％O2、5％CO2饱和，以维持溶解的器官和生理pH值。采用张力计(Hugo-sachs，model K30)测量张力的变化，用生理记录仪(Coulbourm polygraph)记录。一步一步增加血管长度施加1.0g的基础张力90分钟。用苯肾上腺素(0.5μM)使平衡的血管收缩。当收缩沟达到平衡时，加入化合物，然后观察舒张反应。 
加入50μg/ml、100μg/ml和200μg/ml剂量的化合物3，结果见表9，化合物3对由苯肾上腺素收缩的大鼠胸主动脉具有剂量-依赖型的舒张作用(表9)。每个化合物给予67μg/mL剂量的结果见表10，该结果可以推定，由于通过扩张身体的血管使血液增加，可延缓细胞死亡和诱导死亡细胞的复活。 
表9.对小鼠血管的剂量-依赖型的舒张作用 
Figure BPA00001186587200371
每个值代表测量的均值±标准偏差(n＝3)。 
表10.化合物对胸主动脉血管肌肉的舒张作用 
  化合物   舒张百分率(％)   化合物   舒张百分率(％)
  MK-801   ND   21   2.6
  1   12.8   22   ND
  2   10.9   23   20.4
  3   27.4   24   ND
  4   7.7   25   20.0
  5   19.2   26   3.7
  7   56.8   27   ND
  8   35.7   28   8.3
  9   95.5   29   ND
  10   4.9   30   40.4
  11   10.9   32   ND
  12   10.9   33   38.5
  13   9.3   35   42.6
  14   ND   36   ND
  15   ND   37   7.9
  16   ND   38   88.2
  17   51.7   39   54.8
  18   42.4   40   ND
  19   11.8   41   7.1
  20   15.2   42   14.6
每个值代表测量的平均值(n＝3)。
ND：未检出 
与对照相比，在大多数化合物中均观察到了对血管肌肉的优异的舒张作用。 
工业实用性 
如上述实施例和实验例所述，本发明的化合物显示出抗中风的作用、对NMDA受体的拮抗作用、对神经细胞中H2O2毒性及ZnSO4毒性的抑制作用、在神经细胞中的抗氧化作用、抗惊厥作用和对胸主动脉的舒张作用。因此，它们可以作为药物预防和治疗上述各种疾病诸如中风、神经系统功能紊乱、记忆丧失、脑功能障碍、脑和脊髓损伤、脑缺血、痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和癫痫。 

Claims (23)

1.一种式（I）的喹唑啉-2,4-二酮化合物或其药用盐：
Figure FDA00002409986400011
其中
R1为氢或C1-6烷基；
R2和R3分别独立地选自氢、C1-6烷基、-COR6、-SO2R7或者苯基或苄基，
其中R6为C1-6烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中的每个基团都是未取代的或者被卤素、羟基、甲氧基、乙氧基或硝基取代的基团，以及R7是C1-4烷基；
A为-(CH2)n-或-CH2CH=CHCH2-，其中n为选自2-4的整数；
R4为氢、R5为氢或未取代的苯甲酰基或者苯环上被一个或多个卤素、羟基、C1-4烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，或者当R4和R5一起与N成环时，R4和R5形成
Figure FDA00002409986400012
其中R8为氢或C1-6烷基；
l和m分别独立地为选自2-4的整数；
p为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，
其中
R1为氢；
R2和R3分别独立地选自氢、C1-6烷基、-COR6、-SO2R7或者苯基或苄基，
其中R6为C1-6烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中的每个基团都是未取代的或者被卤素、羟基、甲氧基、乙氧基或硝基取代的基团，以及R7是C1-4烷基；
A为-(CH2)n-或-CH2CH=CHCH2-，其中n为选自2-4的整数；
R4为氢、R5为氢或未取代的苯甲酰基或者苯环上被一或多个卤素、羟基、C1-4烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，或者当R4和R5一起与N成环时，R4和R5形成
Figure FDA00002409986400021
其中R8为氢或C1-6烷基；
l和m分别独立地为选自2-4的整数；
p为0或1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为选自下组的化合物或其药用盐：
3-3-[4-(3-氨丙基氨基)丁氨基]丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
3-{3-[4-(3-氨丙基氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
3-(3-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}乙酰胺；
N-(4-{乙酰基-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺；
[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸乙酯；
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]甲氨基}丁基)乙酰胺；
3-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
N-(3-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
3-{3-[4-({N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-苄基}氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}苯甲酰胺；
[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}甲烷磺酰胺；
N-(4-{苄基-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺；
(4-{乙酰基-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸乙酯；
3-{[3-(4-{N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-苄氨基}丁基)-N-苄氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙氧甲酰氨基}丁基)氨基甲酸乙酯；
(4-{叔丁氧羰基-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]甲磺酰氨基}丁基)甲烷磺酰胺；
N-[3-(乙酰基-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺；
N-[3-(4-{乙酰基-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁氨基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺；
N-{3-[乙酰基-(4-{乙酰基-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)氨基]丙基}-4-羟基苯甲酰胺；
N-[4-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丁基]-N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]乙酰胺；
3-(2-{3-[2-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)乙氨基]丙氨基}乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
3-(3-{3-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丙氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
3-(3-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]-2-丁烯基氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
(4-{叔丁氧羰基-[3-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；
1-甲基-3-(3-{4-[3-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
3-(3-{4-[3-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
3-(3-{2-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]乙氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]己氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯；
3-[3-(4-{N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-己氨基}丁氨基)丙基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
(4-{叔丁氧羰基-[3-(1-己基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁基)-[3-(1-己基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；
1-己基-3-(3-{4-[3-(1-己基-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮；
[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]庚酰氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯；
[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}庚酰胺；
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丁基}-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-2-甲氧乙酰胺；
[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸苄酯；和
3-(3-{4-[3-(2,5-二氧-吡咯烷-1-基)丙氨基]丁氨基}丙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}乙酰胺或其药用盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为3-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药用盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为3-{3-[4-({N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-苄基}氨基)丁氨基]丙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药用盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[3-(乙酰基-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺或其药用盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为N-[3-(4-{乙酰基-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]氨基}丁氨基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺或其药用盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为3-(2-{3-[2-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)乙氨基]丙氨基}乙基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药用盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其为[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-(4-{[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]己氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯或其药用盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其为[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}氨基甲酸苄酯或其药用盐。
12.下式的喹唑啉-2,4-二酮化合物或其药用盐：
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-{4-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙氨基]丁基}-4-甲基苯磺酰胺，和
N-[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-N-(4-{[3-(2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)丙基]-4-甲基苯磺酰氨基}丁基)-4-甲基苯磺酰胺。
13.一种制备式（IX）的化合物的方法，包括将式（IV）的化合物与式（V）的胺类化合物反应的步骤，在存在或不存在溶剂的情况下得到式（IX）的化合物：
Figure FDA00002409986400061
其中
A、l、m和p与权利要求1中定义的相同；
R4和R5代表氢，或者当R4和R5一起与N成环时，R4和R5形成
Figure FDA00002409986400071
Alk代表C1-6烷基；和
L代表选自羟基、C1-4烷氧基和卤素的离去基团。
14.根据权利要求13所述的制备式（IX）的化合物的方法，其中所述式（IV）的化合物为2-乙氧羰基氨基苯甲酸乙酯，其由式（II）的2-氨基苯甲酸乙酯和式（III）的氯甲酸乙酯在有机溶剂中反应获得：
Figure FDA00002409986400072
15.一种制备式（IX）的化合物的方法，包括将式（VI）的伯胺化合物与式（VII）或式（VIII）的化合物反应的步骤，在存在或不存在溶剂的情况下得到式（IX）的化合物：
Figure FDA00002409986400073
其中
A、R4、R5、l、m和p与权利要求1中定义的相同；
R5不为氢；
X代表羟基、卤素、C1-4烷氧基或-OR5；
Y和Y′分别代表羟基、卤素或C1-4烷氧基，或者当Y和Y′成环时，Y和Y′形成-O-。
16.一种制备式（Ia）的化合物的方法，包括通过用R2、R3，或者R2和R3取代式（IX）的仲胺化合物的至少一个氢获得式（Ia）的化合物的步骤，其中R2和R3至少一个不为氢：
Figure FDA00002409986400081
其中
R5不为氢的情况下，R2、R3、R4、R5、A、l、m和p与权利要求1中定义的相同。
17.一种制备式（I）的化合物的方法，其中R1为烷基，包括将式（Ia）的化合物与烷基化试剂反应的步骤，如果必要，除去保护基以得到式（I）的化合物，其中R1为C1-6烷基
Figure FDA00002409986400091
其中
在R1和R5不为氢的情况下，R1、R2、R3、R4、R5、A、l、m和p与权利要求1中定义的相同。
18.用于保护神经细胞或者防治脑神经疾病的药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-12任一项所述的化合物，或其药用盐。
19.用于预防或治疗退行性脑神经疾病的药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-12任一项所述的化合物或其药用盐。
20.一种用于预防或治疗中风的药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-12任一项所述的化合物或其药用盐。
21.一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏症的药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-12任一项所述的化合物或其药用盐。
22.一种用于预防或治疗癫痫的药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-12任一项所述的化合物或其药用盐。
23.一种用于增强记忆的药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-12任一项所述的化合物或其药用盐。
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