JP5291124B2 - 新規なキナゾリン−2,4−ジオン誘導体、及びこれを含有する脳神経系疾患の予防及び治療用医薬組成物 - Google Patents
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Description
R1は、水素又はアルキルであり;
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−COR6、−SO2R7、又は置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル(ここで、R6は、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトロで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシであり、R7は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールである)から選ばれ;
Aは、−(CH2)n−又は−CH2CH=CHCH2−(ここで、nは2〜4の整数である)であり;
R4は水素であり、R5は水素又はベンゼン環が一つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロで置換されていてもよいベンゾイルであるか、又は
R4及びR5がNと共に環を形成する場合、R4及びR5は、
l及びmはそれぞれ独立して、2〜4の整数であり;そして
pは0又は1の整数である。
R1は、水素又はアルキルであり;
R2及びR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、−COR6、−SO2R7又は置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル(ここで、R6はそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトロで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシであり、R7は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールである)から選ばれ;
Aは、−(CH2)n−又は−CH2CH=CHCH2−(ここで、nは2〜4の整数である)であり;
R4は水素であり、R5は、水素、又はベンゼン環が一つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロで置換されていてもよいベンゾイルであるか、又は
R4及びR5がNと共に環を形成する場合、R4及びR5は、
l及びmはそれぞれ独立して、2〜4の整数であり;そして
pは0又は1の整数である。
用語「低級アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を示す。
3−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アセトアミド;
N−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸エチルエステル;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]メチルアミノ}ブチル)アセトアミド;
3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
N−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
3−{3−[4−({N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ベンジル}アミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}ベンズアミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}メタンスルホンアミド;
N−(4−{ベンジル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド;
(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸エチルエステル;
3−{[3−(4−{N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ベンジルアミノ}ブチル)−N−ベンジルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]エトキシカルボニルアミノ}ブチル)カルバミン酸エチルエステル;
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]メタンスルホニルアミノ}ブチル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(アセチル−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アミノ)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−[3−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチルアミノ)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−[4−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)ブチル]−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド;
3−(2−{3−[2−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)エチルアミノ]プロピルアミノ}エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{3−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]プロピルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]−2−ブテニルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−メチル−3−(3−{4−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{4−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{2−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]エチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘキシルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−ヘキシル−3−(3−{4−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘプタノイルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}ヘプタン酸アミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4-[[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]ブチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−2−メトキシアセトアミド;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−4−メチルベンゼンスルホニルアミノ}ブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;又は
3−(3−{4−[3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン。
しかし、下記反応式は、本発明の最も一般的な製造方法を説明している。本発明に係る一般式(I)の化合物の製造方法は、下記に説明する反応式に限定されるものではない。一般式(I)の化合物は、当該技術分野で公知の様々な方法によって製造することができる。
3−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(化合物1)
1)2−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチルの製造:
2−アミノ安息香酸エチル(20g、0.12mol)をキシレン(140mL)に溶かし、クロロギ酸エチル(13.8mL、0.15mol)を加えた。3時間還流反応させた後、溶媒を減圧蒸留にて除去した。残渣に石油エーテル(30mL)を加えて、冷却した。生成した固体をろ過収集して、ろ液を濃縮結晶化して、白色固体の表題化合物(26g、90.5%)を得た。
2−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル(8.0g、33.7mmol)とN,N’−ビス−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミン(8.87g、43.8mmol)を加温して溶融した。125〜135℃で4時間撹拌後、イソプロピルアルコールを加え、濃塩酸を加えて固体を生成した。
ろ過して得られた固体を水に溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水を減圧蒸留にて除去した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、油状形態の表題化合物(5.0g、43%)を得た。
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(化合物2)
(方法1)
2−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル(4.9g、20.6mmol)とN,N’−ビス−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミン(2.1g、10.3mmol)を加温して溶融した。125〜135℃で5時間撹拌後、イソプロピルアルコール(25mL)を加えて固体を生成した。ろ過後、減圧乾燥して白色固体の表題化合物(3.3g、64%)を得た。
3−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2.1g、6.0mmol)と2−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル(1.6g、6.6mmol)を125〜135℃で溶融した。5時間後、イソプロピルアルコール(20mL)を加えて固体を生成した。ろ過後、減圧乾燥して、方法1で得た化合物と同様の白色固体の表題化合物(2.2g、74%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アセトアミドの塩酸塩(化合物3)
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(3g、6.1mmol)をピリジン(60mL)に溶かした後、無水酢酸(0.7mL、7.3mmol)を加えた。2時間後、ピリジンを減圧蒸留で除去した。残渣にジクロロメタンと水を加えた。生成した固体をろ過して除去し、溶液中で層分離した。水層に濃塩酸を加え、pH2〜3に調整し、水を減圧蒸留にて除去して、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、表題化合物(1.1g、32%)を得た。
N−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド(化合物4)
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2g、4.1mmol)をピリジン(50mL)に溶かした後、無水酢酸(1.0mL、10.2mmol)を加えた。2時間後、ピリジンを減圧蒸留で除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、表題化合物(2.1g、90%)を得た。
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸エチルエステルの塩酸塩(化合物5)
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2g、4.1mmol)をヘキサメチルリン酸アミド(20mL)に加温して溶かした。冷却してクロロギ酸エチル(0.4mL、4.1mmol)を加えた。2時間後、反応混合物にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、黄色固体の表題化合物(0.48g、20%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]メチルアミノ}ブチル)アセトアミド(化合物6)
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アセトアミドの塩酸塩(2g、3.5mmol)をジクロロメタン(80mL)とメタノール(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.45g、4.5mmol)とパラホルムアルデヒド(0.14g、4.5mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮した後、メタノール40(mL)と水素化ホウ素ナトリウム(0.76g、20.2mmol)を加え、15時間撹拌した。メタノールを減圧蒸留にて除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物(1.2g、62%)を得た。
3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(化合物7)
2−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル(7g、29.5mmol)とN−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミン(2.1g、14.8mmol)を140℃で溶融した。3時間後、イソプロピルアルコール(50mL)を加え、固体を生成した。ろ過後、減圧乾燥して、黄色固体の表題化合物(3.2g、50%)を得た。
N−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−4−ヒドロキシベンズアミドの二塩酸塩(化合物8)
ジメチルスルホキシド(20mL)に、4−ヒドロキシ安息香酸(1.13g、8.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.27g、9.4mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.94g、9.4mmol)、及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(1.64mL、9.4mmol)を加え、15分撹拌した。3−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2.18g、6.3mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶解して加え、50℃に加熱撹拌した。5時間後、ジメチルスルホキシドを除去し、残渣溶液を濃塩酸と共にメタノールに溶かした。メタノールを除去した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物(1.6g、47%)を得た。
3−{3−[4−({N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ベンジル}アミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(化合物9)
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2g、4.1mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)と水酸化ナトリウム(0.3g、8.1mol)水溶液(60mL)に溶かし、冷却した。臭化ベンジル(0.48mL、4.1mmol)を滴下した。15時間後、生成した固体をろ過した。ろ液を減圧蒸留した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物(0.28g、12%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}ベンズアミドの塩酸塩(化合物10)
前記実施例5のクロロギ酸エチルの代わりに塩化ベンゾイル(0.69g、4.9mmol)を用いた。前記実施例5と同様にして、白色固体の表題化合物(0.2g、7.8%)を得た。
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物11)
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2g、4.1mmol)をピリジン(20mL)に溶かし、冷却した。二炭酸ジ−tert−ブチル(0.93g、4.3mmol)を加えた。3時間後、ピリジンを減圧蒸留にて除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、黄色固体の表題化合物(0.25g、10.4%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}メタンスルホンアミドの塩酸塩(化合物12)
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2g、4.1mmol)をヘキサメチルリン酸アミド(10mL)に加温して溶かした。ジクロロメタン(30mL)を加え、冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.5g、4.3mmol)を加えた。2時間後、ジクロロメタンを減圧蒸留にて除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物(0.67g、27%)を得た。
N−(4−{ベンジル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド(化合物13)
3−3−[4−({N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ベンジル}アミノ)ブチルアミノ]プロピル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(0.28g、0.48mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶かした。トリエチルアミン(0.13mL、0.96mmol)と無水酢酸(0.06mL、0.58mmol)を加え、1時間撹拌した。水を加えて有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、油状形態の表題化合物(0.12g、40%)を得た。
(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸エチルエステル(化合物14)
前記実施例4の3−(3−4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノプロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオンと無水酢酸の代わりに、N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アセトアミドの塩酸塩(3g、5.3mmol)とクロロギ酸エチル(0.6mL、6.3mmol)を用いた。ピリジンとジクロロメタンの混合溶媒中で前記実施例4と同様にして、白色固体の表題化合物(1.1g、34%)を得た。
3−[3−(4−{N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ベンジルアミノ}ブチル)−N−ベンジルアミノ]プロピル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(化合物15)
前記実施例9で、15時間の反応により生成した白色固体をろ過して、表題化合物(0.4g、15%)を得た。
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]エトキシカルボニルアミノ}ブチル)カルバミン酸エチルエステル(化合物16)
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(2g、4.1mmol)をピリジン(40mL)に溶かして、クロロギ酸エチル(0.46mL、4.9mmol)を加えた。2時間後、ピリジンを減圧蒸留にて除去し、残渣にジクロロメタンと水を加えた。層分離し、ジクロロメタンを除去した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、黄色固体の表題化合物(0.61g、24%)を得た。
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物17)
前記実施例11で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取して、白色固体の表題化合物(0.3g、11%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]メタンスルホニルアミノ}ブチル)メタンスルホンアミド(化合物18)
前記実施例12で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取して、白色固体の表題化合物(0.24g、9.1%)を得た。
N−[3−(アセチル−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アミノ)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミド(化合物19)
N−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド(1.27g,2.72mmol)をピリジン(10mL)に溶かした後、無水酢酸(0.4mL、4.07mmol)を加えた。2時間後、ピリジンを減圧蒸留にて除去し、ジクロロメタンと水を加え、有機層を分離して、除去し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びイオン交換樹脂で処理して、油状形態の表題化合物(0.06g、4.3%)を得た。
N−[3−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチルアミノ)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミド(化合物20)
前記実施例19で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取し、これをCG−50イオン交換樹脂で処理して、油状形態の表題化合物(0.06g、4.0%)を得た。
N−{3−[アセチル−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]プロピル}−4−ヒドロキシベンズアミド(化合物21)
前記実施例19で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取して、白色固体の表題化合物(0.53g、35.4%)を得た。
N−[4−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)ブチル]−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド(化合物22)
前記実施例4の3−(3−4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノプロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの代わりに、3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(1g、2.3mmol)を用いた。ピリジンとジクロロメタンの混合溶媒中で前記実施例4と同様にして、白色固体の表題化合物(0.89g、81%)を得た。
3−(2−{3−[2−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)エチルアミノ]プロピルアミノ}エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(化合物23)
前記実施例7のN−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンの代わりに、N,N’−ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン(2.4g、14.8mmol)を用いた。前記実施例7と同様にして、黄色固体の表題化合物(3.7g、55%)を得た。
3−(3−{3−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]プロピルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(化合物24)
前記実施例7のN−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンの代わりに、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン(2.8g、14.8mmol)を用いた。前記実施例7と同様にして、白色固体の表題化合物(2.9g、41%)を得た。
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]−2−ブテニルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(化合物25)
前記実施例7のN−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンの代わりに、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−2−ブテン−1,4−ジアミン(2.96g、14.8mmol)を用いた。前記実施例7と同様にして、白色固体の表題化合物(4.5g、62%)を得た。
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物26)
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(2g、2.9mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)とジクロロメタン(10mL)に溶かし、冷却した。水素化ナトリウム(0.2g、8.3mmol)とヨウ化メチル(0.6mL、9.6mmol)を加え、2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、油状形態の表題化合物(1.9g、91%)を得た。
1−メチル−3−(3−{4−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの二塩酸塩(化合物27)
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.8g、2.5mmol)をメタノール(20mL)に溶かし、濃塩酸を加えて撹拌した。メタノールを濃縮後、結晶化して、白色固体の表題化合物(1.3g、88%)を得た。
3−(3−{4−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの二塩酸塩(化合物28)
3−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(1.06g、3.1mmol)とフタル酸ジエチル(0.68g、3.1mmol)を125〜130℃で加熱撹拌した。3時間後、イソプロピルアルコール(25mL)と濃塩酸を加え、固体を生成した。固体をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物(0.25g、15%)を得た。
3−(3−{2−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]エチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの二塩酸塩(化合物29)
前記実施例7のN−(3−アミノプロピル)ブタン−1,4−ジアミンの代わりに、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)エチレンジアミン(2.5g、14.3mmol)を用いた。前記実施例7と同様にして固体を生成した後、メタノール中濃塩酸で処理して、白色固体の表題化合物(1.5g、9.5%)を得た。
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘキシルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物30)
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(2g、3.4mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶かし、水素化ナトリウム(0.16g、6.7mmol)と1−ブロモヘキサン(0.67g、4.0mmol)を加え、還流撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物(0.52g、23%)を得た。
3−[3−(4−{N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ヘキシルアミノ}ブチルアミノ)プロピル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの二塩酸塩(化合物31)
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘキシルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.4g、0.6mmol)を、前記実施例27と同様にして脱保護化した後、クロマトグラフィーで分離して、白色固体の表題化合物(0.1g、26%)を得た。
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物32)
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(3g、4.3mmol)をアセトニトリル120mLに溶かし、炭酸カリウム(3.45g、25.0mmol)と1−ブロモヘキサン(3.5g、21.1mmol)を加え、3時間還流撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、無色油状形態の表題化合物(3.7g、99%)を得た。
1−ヘキシル−3−(3−{4−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの二塩酸塩(化合物33)
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(2g、2.3mmol)を前記実施例27と同様にして脱保護化し、エタノールで結晶化して、白色固体の表題化合物(1.07g、63%)を得た。
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘプタノイルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物34)
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.4g、0.7mmol)を前記実施例4の無水酢酸の代わりに、ヘプタン酸無水物(0.2g、0.8mmol)と反応させ、前記実施例4と同様にして、白色固体の表題化合物(0.37g、88%)を得た。
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}ヘプタン酸アミドの塩酸塩(化合物35)
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘプタノイルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.36g、0.5mmol)を用い、前記実施例31と同様にして、白色固体の表題化合物(0.2g、61%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの塩酸塩(化合物36)
前記実施例3の無水酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸無水物(1.5g、7.3mmol)を用いた。前記実施例3と同様にして、黄色固体の表題化合物(0.6g、15.8%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4-[[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]ブチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(化合物37)
前記実施例36で生成された固体とシリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取して、白色固体の表題化合物(1.1g、26.4%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−2−メトキシアセトアミドの塩酸塩(化合物38)
前記実施例5の、出発物質(0.5g、1.0mmol)と、クロロギ酸エチルの代わりにメトキシアセチルクロリド(0.12g、1.1mmol)を用いた。前記実施例5と同様にして、白色固体の表題化合物(0.1g、16.4%)を得た。
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステルの塩酸塩(化合物39)
前記実施例3の無水酢酸の代わりにクロロギ酸ベンジル(1.05g、6.1mmol)を用いた。前記実施例3と同様にして、黄色固体の表題化合物(0.34g、8.4%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド(化合物40)
前記実施例12のメタンスルホニルクロリドの代わりに、p−トルエンスルホニルクロリド(1.4g、7.3mmol)を用いた。メタノール中で前記実施例12と同様の手順を実施した後、これをCG−50イオン交換樹脂で処理して、白色固体の表題化合物(0.3g、8%)を得た。
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−4−メチルベンゼンスルホニルアミノ}ブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(化合物41)
前記実施例40で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで別の画分を採取して、白色固体の表題化合物(1.27g、26%)を得た。
3−(3−{4−[3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン-1−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの二塩酸塩(化合物42)
前記実施例28の、出発物質(1.5g、4.3mmol)を用いて、フタル酸ジエチルの代わりに無水コハク酸(0.43g、4.33mmol)を用いた。前記実施例28と同様にして、黄色固体の表題化合物(0.23g、11%)を得た。
但し、下記の実験例は、本発明の理解に役立つように示されるものであって、添付の特許請求の範囲に示される本発明を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
実験動物として、体重290〜300gのSD種雄性ラットを、及び、各実験群に8匹のラットを用いた。手術はNagasawa等の方法により行った(Nagasawa, H. and Gogure, K. 1989, Stroke, 20:1037-1043)。
虚血の3時間後、挿入したプローブを除去し、血行を再潅流させた。24時間後に脳を摘出して、組織学的染色を施行した。
神経細胞の分離及び培養はチョイの方法(Choi, D. W. 1985, Neurosci. Lett., 58: 293-297)で実施した。即ち、妊娠14日目のICRマウスの胎児より大脳皮質(cortex)を分離した後、ピペットを利用して組織から単一細胞を得た。予め3週以上5%CO2で37℃に保持される培養器中で培養した大脳皮質グリア細胞が育っている24ウェルプレート(Falcon)に2×105/ウェルの密度で細胞を分注した。培養液はMEM(最小必須培地, Sigma)に2mMのグルタミン、21mMのグルコース、26.5mMの重炭酸塩、10%ウシ胎仔血清(FBS)で補完した。分注後3〜5日目に、神経グリア細胞の増殖を抑制するために、10μMのAra−C(cytosine arabinoside)で処理した。分注後12〜15日目に、興奮性毒性による神経細胞の死滅を誘導するために、100μMのNMDAと1μg/mL又は2μg/mLのそれぞれの試料(化合物)とで20分間処理した。神経細胞の死滅により、死滅細胞の数に比例して乳酸脱水素酵素(LDH)が培養液内に蓄積される。薬剤処理の24時間後に、細胞外に放出される脱水素酵素(LDH)の量をLDH測定キット(CytoTox 96, Promega)を用いて測定した。反応完了後、LDH量による吸光度の変化をマイクロプレート分光光度計で測定した。
陰性対照と比較した細胞死における阻害効果が表3に示され、有意な効果を示した。
ヒト由来の神経細胞株に配向されているSH−SY5Y細胞を96ウェルプレートに3×104の細胞濃度で培養して、試料を処理した。30分後、200μMの過酸化水素で24時間処理して、毒性を誘発した。反応完了後、MTTアッセイを通して細胞生存率を測定した。
その結果、SH−SY5Y細胞の生存率が化合物4の濃度と陽性に相関することを確認しており、100μg/mL濃度で約35%の細胞保護効果を示した(表4)。
SH−SY5Y細胞を96ウェルプレートに3×104の細胞濃度で培養して、化合物(50μg/mL)を処理した。30分後、600μMの硫酸亜鉛で24時間処理して、毒性を誘発して、MTTアッセイを通して細胞生存率を測定した。
その結果、9.1〜21.7%の毒性阻害効果を示した(表5)。
脳細胞で活性酸素種(ROS)生成の阻害効果を試験するために、蛍光プローブであるDCF−DAを利用して、酸化ストレスを測定した。脳細胞をマウスの大脳皮質から得て、細胞液を2×106細胞/mLに調製した。各脳細胞を11μMのDCF−DAで処理した後、37℃、5%CO2培養器で1時間反応させた。2回洗浄後、125μg/mL及び250μg/mLの濃度の化合物3で処理した。同時に、300μMのNMDAで処理し、37℃、5%CO2培養器で24時間培養した。反応完了後、反応溶液内の活性酸素を示す蛍光発光を蛍光分光光度計(励起480nm/発光535nm)を利用して測定した。
その結果、化合物3はNMDAで誘発された神経細胞の酸化ストレスを容量依存的に抑制した(図2)。
その結果、大部分の化合物が、陽性対照であるMK−801に比べて、より低いID50量を示した。それらが、MK−801より少ない量で優れた効果を有することが示された。
実験をアリらの方法(Ali, A. et al. 2006, Pharmacological Reports, 58: 242-245)によって実施した。10mg/kg用量の化合物を腹腔内投与して抗痙攣効果を確認して、その効果を観察した(表8)。抗痙攣薬剤の開発途中、活性の過程検索をNIHのAnti-epileptic Drug Development Program(ADD)によって実施した。このプログラムの第1段階の抗痙攣活性の評価項目の一つがペンチレンテトラゾール(PTZ)テストである。試験薬剤投与後、80mg/kg用量のPTZを皮下投与して、少なくとも30分間観察した。10mg/kgの試験薬剤を投与した後、痙攣開始時間、痙攣が完全に消えるまでの持続時間及び死亡率を算出して評価を行った。PTZの投与後、実験動物4匹中少なくとも1匹に5秒以上の間代性痙攣の発症が1度も見られない場合に、抗痙攣効果を有すると評価した。
雄性SD種ラット(250−300g)をエーテル吸入で麻酔した後、胸部大動脈を摘出し、Krebs緩衝液(mM;NaCl 118、NaHCO3 27.3、KCl 4.8、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.0、CaCl2 1.25、グルコース11.1)に入れた。解剖顕微鏡下で2mmの大動脈輪をつくり、血管の張力を測定するために、オーガンバス(organ bath)に入れて培養した。オーガンバスにKrebs緩衝液を充填し、95%O2、5%CO2で飽和して、溶存酸素と生理的pHを保持した。張力の変化は張力計(Hugo-sachs, model K30)で測定し、生理的レコーダ(Coulbourn polygraph)で記録した。基底張力を1.0gとするために、血管の長さを90分間段階的に増大した。平衡化した血管をフェニレフリン(0.5μM)で収縮させた。収縮溝が平衡に達したときに、化合物を添加して弛緩応答を観察した。
Claims (23)
- 下記一般式(I)のキナゾリン−2,4−ジオン化合物又はその薬学的に許容される塩:
R1は、水素又はアルキルであり;
R2及びR3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、−COR6、−SO2R7、又は置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル(ここで、R6はそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトロで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシであり、R7は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールである)から選ばれ;
Aは、−(CH2)n−又は−CH2CH=CHCH2−(ここで、nは2〜4の整数である)であり;
R4は水素であり、そしてR5は水素又はベンゼン環が一つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロで置換されていてもよいベンゾイルであるか、又は
R4及びR5がNとともに環を形成する場合、R4及びR5は、
l及びmは、それぞれ独立して、2〜4の整数であり;そして
pは0又は1の整数である。] - R1が水素であり;
R2及びR3がそれぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、−COR6、−SO2R7、又は置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル(ここで、R6はそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトロで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシであり、R7は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールである)から選ばれ;
Aが、−(CH2)n−又は−CH2CH=CHCH2−(ここで、nは2〜4の整数である)であり;
R4が水素であって、R5が、水素、又はベンゼン環が一つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロで置換されていてもよいベンゾイルであるか、又は
R4及びR5がNと共に環を形成する場合、R4及びR5が
l及びmがそれぞれ独立して、2〜4の整数であり;そして
pが0又は1の整数である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 3−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アセトアミド;
N−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸エチルエステル;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]メチルアミノ}ブチル)アセトアミド;
3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
N−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
3−{3−[4−({N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ベンジル}アミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}ベンズアミド;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}メタンスルホンアミド;
N−(4−{ベンジル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド;
(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸エチルエステル;
3−{[3−(4−{N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ベンジルアミノ}ブチル)−N−ベンジルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]エトキシカルボニルアミノ}ブチル)カルバミン酸エチルエステル;
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]メタンスルホニルアミノ}ブチル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(アセチル−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アミノ)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−[3−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチルアミノ)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−{3−[アセチル−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]プロピル}−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−[4−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)ブチル]−N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アセトアミド;
3−(2−{3−[2−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)エチルアミノ]プロピルアミノ}エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{3−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]プロピルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]−2−ブテニルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−メチル−3−(3−{4−[3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{4−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(3−{2−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]エチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘキシルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−[3−(4−{N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ヘキシルアミノ}ブチルアミノ)プロピル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
(4−{tert−ブトキシカルボニル−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチル)−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−ヘキシル−3−(3−{4−[3−(1−ヘキシル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘプタノイルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}ヘプタン酸アミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4-[[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]ブチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−2−メトキシアセトアミド;
[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−4−メチルベンゼンスルホニルアミノ}ブチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;及び
3−(3−{4−[3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン-1−イル)プロピルアミノ]ブチルアミノ}プロピル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アセトアミドである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオンである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−{3−[4−({N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−ベンジル}アミノ)ブチルアミノ]プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオンである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- N−[3−(アセチル−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}アミノ)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミドである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- N−[3−(4−{アセチル−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]アミノ}ブチルアミノ)プロピル]−4−ヒドロキシベンズアミドである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−(2−{3−[2−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)エチルアミノ]プロピルアミノ}エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオンである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- [3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−(4−{[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]ヘキシルアミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- [3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- N−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピル]−N−{4−[3−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)プロピルアミノ]ブチル}−4−メチルベンゼンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、神経細胞の保護、又は脳神経系疾患の予防若しくは治療用の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、退行性脳神経系疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、脳卒中の予防又は治療用の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、アルツハイマー病の予防又は治療用の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、てんかんの予防又は治療用の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、記憶力の改善用の医薬組成物。
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