SE408794B - Forfarande for framstellning av nya (fenoxi- eller naftyloxi-)propanolamin-derivat med farmakologiska egenskaper - Google Patents
Forfarande for framstellning av nya (fenoxi- eller naftyloxi-)propanolamin-derivat med farmakologiska egenskaperInfo
- Publication number
- SE408794B SE408794B SE7316863A SE7316863A SE408794B SE 408794 B SE408794 B SE 408794B SE 7316863 A SE7316863 A SE 7316863A SE 7316863 A SE7316863 A SE 7316863A SE 408794 B SE408794 B SE 408794B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- radical
- hydrogen
- hydrogen atom
- carbon atoms
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical class O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 title 1
- -1 alkylene radical Chemical class 0.000 claims description 186
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 105
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 286
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 58
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 36
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 19
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxalic acid Chemical compound CCO.OC(=O)C(O)=O ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- HYWONZSREFAXIL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 HYWONZSREFAXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical class ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZULYWHOJRVBUJU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylurea Chemical compound NCCNC(N)=O ZULYWHOJRVBUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKRONTUQBMLTMG-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;oxalic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(O)=O HKRONTUQBMLTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=C(C)N3)C)C3=CC=C21 JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZKMURMKJCXVIE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-phenylurea Chemical compound NCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 YZKMURMKJCXVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCTDRZMGZRHFJV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC=CC=C1 HCTDRZMGZRHFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXZMAVLCDKNPTD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-propan-2-yloxyacetic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)=O SXZMAVLCDKNPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMNPVZLYSRBARL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.C(C(=O)O)(=O)OC(C)C Chemical compound C(C)(=O)OCC.C(C(=O)O)(=O)OC(C)C DMNPVZLYSRBARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- VZULMGQWPFBTBK-UHFFFAOYSA-N ethanol 2-oxo-2-propoxyacetic acid Chemical compound C(C)O.C(C(=O)O)(=O)OCCC VZULMGQWPFBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZWYFBNIGSUPS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) ethaneperoxoate Chemical compound CC(=O)OOC1=CC=CC=C1Cl FBZWYFBNIGSUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWAKMFKTMLDYNU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.ClC1=CC=CC=C1Cl WWAKMFKTMLDYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEDYCIOUPWCLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-butylurea;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCNC(=O)NCCN CXEDYCIOUPWCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZHBDDTQUVXJK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopropyl)-3-phenylurea Chemical compound CC(N)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 AWZHBDDTQUVXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKDNRNNDKUKAB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 SQKDNRNNDKUKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADHRMANLKNFTC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methylbenzene propan-2-ol Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)Cl)C.C(C)(C)O RADHRMANLKNFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctane Chemical compound CCCCCCCCCl CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRAMQBOUAWEAY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O VBRAMQBOUAWEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBXCWLRASBZFB-UHFFFAOYSA-M 2-(2,4-dimethylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC=C(CC([O-])=O)C(C)=C1 MWBXCWLRASBZFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBXSQWANKOUAGI-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)-2-oxoacetic acid Chemical compound COCOC(=O)C(=O)O GBXSQWANKOUAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYCPWLLBSSFBW-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-yloxymethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OCC1CO1 QYYCPWLLBSSFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFORQVOFSGYRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(O)=O XFORQVOFSGYRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNAMETVIBKNEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RJNAMETVIBKNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTWBGRFODFTKA-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)=O YRTWBGRFODFTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AUSVIKIPOPDHGP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanato-2-oxoacetic acid ethanol hydrate Chemical compound O.CCO.OC(=O)C(=O)OC#N AUSVIKIPOPDHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEIRGBYHMYBGJH-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yloxy-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C(=O)O)=CC=CC2=C1 XEIRGBYHMYBGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYVNJSQTCGHEU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NCCN1 JBYVNJSQTCGHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- CZUMSROZDYQAMH-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.O(C1=CC=CC=C1)C(C(CCC(NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C)O)N Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.O(C1=CC=CC=C1)C(C(CCC(NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C)O)N CZUMSROZDYQAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNFDTUIKHNHGSO-UHFFFAOYSA-N C(C)O.C(C(=O)O)(=O)OC1CCCCC1 Chemical compound C(C)O.C(C(=O)O)(=O)OC1CCCCC1 QNFDTUIKHNHGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJFENKOCQYLHV-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)Cl.O.C1(CCCCC1)Cl Chemical compound C1(CCCCC1)Cl.O.C1(CCCCC1)Cl GVJFENKOCQYLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HHBDOVKQGQWEDJ-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl Chemical compound Cl.NCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl HHBDOVKQGQWEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FIBODOLQJHSXDY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(benzylamino)ethyl]benzenesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NCCNCC1=CC=CC=C1 FIBODOLQJHSXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWKDAZBDJZUAB-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C(C(CC(CNC(C(C)C)=O)C)O)N Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C(C(CC(CNC(C(C)C)=O)C)O)N QIWKDAZBDJZUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical class C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004980 betanidine Drugs 0.000 description 1
- NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N bethanidine Chemical compound CN\C(=N/C)NCC1=CC=CC=C1 NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KZXRUHCOJKDGEA-UHFFFAOYSA-N ethanol 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCO.CCOC(=O)C(O)=O KZXRUHCOJKDGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N ethanol hydrate Chemical compound O.C(C)O.C(C)O.C(C)O.C(C)O AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHJMNLZSBSXKJE-UHFFFAOYSA-N ethanol;dihydrate Chemical compound O.O.CCO PHJMNLZSBSXKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJBSBWHRTPMXSJ-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.CCO CJBSBWHRTPMXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LBKPGNUOUPTQKA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1 LBKPGNUOUPTQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- HSSFHZJIMRUXDM-UHFFFAOYSA-N hydroxy(oxo)azanium chloride Chemical compound Cl.[O-][NH+]=O HSSFHZJIMRUXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJDAVPCAUGCU-UHFFFAOYSA-N n-(1-aminopropan-2-yl)acetamide Chemical compound NCC(C)NC(C)=O IGIJDAVPCAUGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIPGIIJMVIZJY-UHFFFAOYSA-N n-(1-aminopropan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound NCC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MAIPGIIJMVIZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADMBZJXXDTJOG-UHFFFAOYSA-N n-(12-aminododecyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCCCCCCCCCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HADMBZJXXDTJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFYKSRDJDAYXKM-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCC(C)(C)N HFYKSRDJDAYXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKTHDUWAAWNNBS-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2,5-bis(phenylmethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)NCCN)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IKTHDUWAAWNNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFVUBFMFJOFIN-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCCN KMFVUBFMFJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAEALSAPHDTRRY-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-phenoxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)COC1=CC=CC=C1 CAEALSAPHDTRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNOTKBTVZPDMU-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 OFNOTKBTVZPDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGXHHYBXMQECD-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 BCGXHHYBXMQECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNPKLARCNEUAI-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UMNPKLARCNEUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZXJFFDMNRBEP-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)cyclopentanecarboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1CCCC1 WYZXJFFDMNRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOOQDKGASYPRW-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)cyclopentanecarboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.NCCNC(=O)C1CCCC1 SFOOQDKGASYPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSMHNPPSHGIAA-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)methanesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CS(=O)(=O)NCCN DTSMHNPPSHGIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBZBBHCZAODDD-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopropyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(N)CNC(=O)C(C)C JLBZBBHCZAODDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCBCOGNYOBFIL-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopropyl)-2-phenylacetamide Chemical compound CC(N)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 WHCBCOGNYOBFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRGFQCXUNWNRF-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopropyl)acetamide Chemical compound CC(N)CNC(C)=O OIRGFQCXUNWNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETWPZRFZHJXAF-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(N)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XETWPZRFZHJXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUOKPUQPUDFNS-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxopropyl)-2-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 QZUOKPUQPUDFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZLBZMBJIUOJZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminobutyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCCCCN DFZLBZMBJIUOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIREXADHABZAE-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-4-hydroxy-2-methyl-5-phenoxypentyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(N)C(O)CC(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IAIREXADHABZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJPJZTWQTUPQK-UHFFFAOYSA-N n-(6-aminohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCN WRJPJZTWQTUPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMXARDUPQTREX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 GYMXARDUPQTREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENGVVYELIHMGI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 RENGVVYELIHMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNWQVRIMUYOES-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 WKNWQVRIMUYOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSSXWVAFIYUELU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XSSXWVAFIYUELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCFHXCIYKEUMI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]benzenesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YPCFHXCIYKEUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCUIPJKTSSUGGK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 LCUIPJKTSSUGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEACZQLMSXGARM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]formamide Chemical compound O=CNCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 SEACZQLMSXGARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYXRUIZIGGIMZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-chloro-2-hydroxypropyl)amino]ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCCNCC(O)CCl ZIYXRUIZIGGIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKYAPABARPZOSK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-chloro-2-hydroxypropyl)amino]ethyl]-2-methylpropanamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)C(=O)NCCNCC(O)CCl AKYAPABARPZOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGQEJRHLMPMBS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNCCNC(=O)C(C)C MVGQEJRHLMPMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFWJAHECUQKKW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-hydroxy-3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1OCC(O)CNCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IFFWJAHECUQKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOAXEVPGLQULX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N WIOAXEVPGLQULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N o-Tolyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
u 7316863-5 É vilka formler R2, R3, R12 och R13, som kan vara lika eller olika, var för sig betecknar en väte- eller halogenatom, en hydroxi-, amino-, nitro- eller cyanoradikal, en alkyl-, alkenyl-, alkoxi-, alkyltio-, alkenyloxi- eller alkanoylradikal, var och en med upp till 6 kolato- mer, eller en fenyl- eller fenoxiradikal, eller en fenylalkoxiradi- kal med upp till 12 kolatomer, eller där R2 och R3 tillsammans, och/ eller R12ochR;3 tillsammans, betecknar en buta-1,3-dienylen-radikal av sådant slag att de tillsammans med den intilliggande bensenringen bildar en naftylradikal, R4 betecknar en väteatom eller en hydroxi- eller hydroxímetylradikal eller en fenylalkoxiradikal med upp till 12 kolatomer, R14 betecknar en väteatom eller en aminoradikal eller en dialkylaminoradikal med upp till 12 kolatomer, X betecknar en karbonylradikal (-CO-) eller en sulfonylradikal (-S02-) och Y be- tecknar en direkt bindning, eller en alkylen-, oxialkylen- eller al- kylenoxiradikal, var och en med upp till 6 kolatomer, eller en imino- radikal (-NH-), eller en alkylimino-, iminoalkylen-, iminoalkylenoxi- eller iminoalkylenkarbonyloxiradikal, var och en med upp till 6 kol- atomer, eller (undantagandes det fall då R1 betecknar en väteatom) en syreatom, eller ett syraadditionssalt därav.
Det skall observeras att alkanolaminderivatet enligt uppfin- ningen är-i besittning av en asymmetrisk kolatom, nämligen kolato- men i -CHOH-gruppen i alkanolamin-sidokedjan, och att det därför I kan existera i racemiska och optiskt aktiva former. Det skall för- stås att uppfinningen omfattar den racemiska formen av alkanol- aminderivatet och varje optiskt aktiv form som är i besittning av ß-adrenergisk blockeringsaktivitet, varvid det är en fråga om vanlig allmän kännedom, hur en racemisk förening kan upplöses i optiskt aktiva former, och hur den 5-adrenergiska blockeringsak- tiviteten hos dessa former kan bestämmas. Vidare skall det förstås att B-adrenergisk blockeringsaktivitet vanligtvis dominerar i den optiskt aktiva form som har den absoluta "S"-konfigurationen för ifrågavarande -CHOH-grupp. _ Ett lämpligt värde för alkylenradikalen A är t ex en etylen-, trimetylen-, tetrametylen-Q hexametylen-, dodekametylen-, 1-metyl- etylen-, 2-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal. A är före- trädesvis en etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal.
Ett lämpligt värde för R1, då denna symbol betecknar en alkyl-, halogenoalkyl-, alkenyl- eller cykloalkylradikal, är t ex en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, t-butyl-, n-pen- tyl-, n-oktyl-, trifluormetyl-, allyl-, cyklopropyl-, cyklopentyl- 7316863-5 Éller cyklohexylradikal.
Ett lämpligt värde för R2, R3, R dessa betecknar en halogenatom, är en fluor-, klor-, brom- eller 12 eller R13, då någon av jodatom.
U . H u 2 3 12 Ett lampligt varde for R , R , R dessa betecknar en alkyl-, alkenyl-, alkoxi-, alkyltio-, alkenyl- oxi- eller alkanoylradikal, är t ex en metyl-, etyl-, n-propyl-, R13 eller , då någon av allyl-, metoxi-, isopropoxi-, metyltio-, allyloxi-, formyl- eller acetylradikal.
Ett lämpligt värde för R2, R3, R4, R12 eller R13, då någon av dessa betecknar en fenylalkoxiradikal, är t ex en bensyloxira- dikal.
Ett lämpligt värde för R14, då denna symbol betecknar en dialkylaminoradikal, är t ex en dimetylaminoradikal.
Ett lämpligt värde för Y, då denna symbol betecknar en al- kylen-, cxialkylen- eller alkylenoxiradikal, är t ex en metylen-, etylen-, oximetylen-, metylenoxi-, etylenoxi-, trimetylenoxi-, l-metyletylidenoxi- eller 1-metylpropylidenoxiradikal.
Ett lämpligt värde för Y, då denna symbol betecknar en alkyl-, imino-, iminoalkylen-, iminoalkylenoxi- eller iminoalky- lenkarbonyloxiradikal, är t ex en metylimino-, iminometylen-, iminoetylenoxi- eller iminometylenkarbonyloxiradikal.
Ett lämpligt syraadditionssalt av ett alkanolaminderivat enligt uppfinningen är t.ex ett salt erhållet från en oorganisk syra, såsom en hydroklorid, hydrobromid, ett fosfat eller sulfat, eller ett salt erhållet från en organisk syra, såsom ett oxalat, laktat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, bensoat, ß-naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroxi-3-naftoat), eller ett salt erhållet från ett surt, syntetiskt harts, t ex ett sulfone- rat polystyrenharts. ' Ett föredraget alkanolaminderivat enligt uppfinningen är en förening med den ovan angivna formeln i vilken A betecknar en etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal, pch i vil- ken vidare antingen (a) R1 betecknar en väteatom eller en alkyl-, alkenyl- eller cykloalkylradikal, var och en med upp till 6 kolatomer, eller en trifluormetylradikal, eller en monohydroxifenyl- eller dihydroxi- fenylradikal, Y betecknar en direkt bindning eller en iminoradi- kal, X betecknar en karbonylradikal, R2 betecknar en väteatom el- ler en kloro-, cyano-, nitro-, metyl-, allyl-, metoxi- eller allyl- '7316863-5 Bxisubstituent som befinner sig i orto-ställning i bensenringen, samt R3 och R4 båda betecknar väteatomer, eller 12 betecknar en väte- (b) Rï betecknar en fenylradikal, varvid R atom eller en kloro-p nitro-, metyl- eller metoxisubstituent samt R13 och R14 båda betecknar väteatomer, Y betecknar en metylen-, etylen-, metylenoxi- eller iminoradikal, X betecknar en karbonyl- radikal, R2 betecknar en väteatom eller en kloro-, cyano-, nitro-, metyl-, allyl-, metoxi- eller allyloxisubstituent, som befinner sig i orto- eller meta-ställning i bensenringen, samt R3 och R4 båda betecknar väteatomer, eller (c) R1 betecknar en väteatom eller en alkylradikal med upp till 6 kolatomer, Y betecknar en metylenoxiradikal, X betecknar en karbonylradikal samt R2, R3 och R4 har de under (a) ovan angivna betydelserna, eller (d) R1 betecknar en alkylradikal med upp till 6 kolatomer eller en fenylradikal, varvid R12 betecknar en väteatom eller en kloro-, amino-, nitro- eller metylsubstituent, samt R13 och R14 båda be- tecknar väteatomer, Y betecknar en direkt bindning, X betecknar 3 4 en sulfonylradikal samt R2, R och R har de ovan under (a) an- givna betydelserna, eller (e) R1 betecknar en alkyl- eller cykloalkylradikal, var och en med upp till 6 kolatomer, eller en fenylradikal, varvid R12 be- tecknar en väteatom eller en metyl-, metoxi- eller fenylsubsti- tuent, samt R13 och R14 båda betecknar väteatomer, Y betecknar en direkt bindning eller en metylen- eller iminoradikal, X be- tecknar en karbonyl- eller sulfonylradikal, R2 betecknar en väte- atom eller en hydroxiradikal, R3 betecknar en väteatom och R4 be- tecknar en hydroxiradikal, eller (f) R1 betecknar en alkylradikal med upp till 6 kolatomer, Y be- tecknar en syreatom eller en metylenoxi-, metylimino-, iminome- tylenoxi- eller iminometylenkarbonyloxiradikal, X betecknar en 3 4 karbonyl- eller sulfonylradikal, samt R2, R och R har de ovan under (a) angivna betydelserna, eller ett syraadditionssalt därav.
Särskilda alkanolaminderivat en1igt'uppfinningen är sådana' som nedan särskilt beskrives i utföringsexemplen. Av dessa är fö- redragna föreningar, med hänsyn till deras höga kardioselektiva, B-adrenergiska blockeringsaktivitet (sådan denna närmare definieras '7316863-5 Redan) följande, nämligen 1-fenoxi-3-ß-bensamidoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-bensensulfonamidoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-3-fenylacetamídoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-fenoxiacetamidoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-(3-fenylureido)-etylaminø-2-propanol; 1-fenoxi-3-(a-metyl-5-fenylacetamidoetyl)-amino-2-propanol; 1-fenoxi-3-5-pivalamidoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-(ß-isobutyramido-a-metyletyl)-amino-2-propanol; 1-(2-nitrofenoxi)-3-5-isobutyramidoetylamíno-2-propanol; 1-fenoxi-3-3-propionamidoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-hydroxiacetamidoetylamino-2-propanol; 1~fenoxi-3-ß-(2-nitrobensensulfonamidoetyl)-amino-2-propanol; 1-(2-cyanofenoxi)-3-B-propionamídoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-isopropylsulfonamidoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-(2-klorofenylacetamidoetyl)-amino-2-propanol; 1-(2-cyanofenoxi)-3-ß-(3-fenylureidoetyl)-amino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-butyramidoetylamino-2-propanol; 1~fenoxi-3-ß-(3-n-butylureidoetyl)-amino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-isobutyramidoetylamino-2-propanol; 1~fenoxi-3-ß-(4-metoxifenylacetamidoetyl)-amino-2-propanol; 1-fenoxi-3-ß-acetamidøetylamino-2-propanol; 1-fenøxi-3-ß-(n-propylsulfonamidoetyl)-amino-2-propanol; 1-(2-metoxifenoxi)-3-ß-isobutyramidoetylamino-2-propanol; 1-fenoxi-3-(a,a-dimetyl-5-isobutyramidoetyl)-amino-2-propanol och 1-fenoxi-3-(a,a-dimetyl-B-fenylacetamidoetyl)-amino-2-propanol samt syraadditionssalter därav.
Föredragna föreningar är på grund av deras framträdande hjärtstimulerande aktivitet (sådan denna närmare definieras nedan) följande, nämligen 1-(4-hydroxifenoxi)-3-fi-(3-fenylureido)-etylamino-2-propanol; 1-(3,4-dihydroxifenoxi)-3-5-isobutyramidoetylamino-2-propanol; 1-(3,4-dihydroxifenoxi)-3-ß-(fenylureido)-ety1amino-2-propanol; 1-(3-hydroxifenoxi)-3-ß-(3-fenylureido)-etylamino-2-propanol; 1-(3-hydroxifenoxi)-3-ß-bensensulfonamidøetylamino-2-propanol; 1-(4-hydroxifenoxi)-3-ß-(3,3-dimetylsulfamido)-etylamino-2-propanol; 1-(4-hydroxifenoxi)-3-fi-(3-metoximetylureido)-etylamino-2-propancl och 1-(4-hydroxifenoxi)-3-ß-(3-n-butyloxikarbonylmetylureido)-etylamino-' -2-propanol samt syraadditionssalter därav. 7316863-5 6 F Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av att (a) en förening med formeln R4 R2 3 OCHZZ R3 där R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser samt Z3 betecknar l O / gruppen -CH-TCHZ eller gruppen OR5 I -VCH- CHZZ 1 i vilken RS betecknar väte eller en skyddsgrupp och 21 betecknar en utbytbar radikal, eller som kan vara, då R betecknar väte, en blandning av sådana föreningar, där Z3 har båda de ovan angiv- na betydelserna, bringas reagera med en amin med formeln HNR6-A-NR7_x-Y-R1, där A, R1, x och Y har ovan angivna betydelser samt där R6 och R7, som kan vara lika eller olika, var för sig betecknar väte eller en skyddsgrupp, eller med en prekursor för en sådan amín.
Startmaterialet för detta förfarande kan erhållas på föl- jande sätt: En fenol med formeln OH R3 där R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, bringas först rea- gera med ett oxygenerat derivat med 3 kolatomer, t ex en förening med formeln O OR5 \\cH CH 22 eller zïcnå ån ca z _ ' 2 2' ' 2 /' 2 CH2 i vilka formler Rs har ovan angiven betydelse, Zl betecknar en utbytbar radikal och Z2 betecknar en hydroxiradikal eller en ut- 7316863-5 2 ßytbar radikal. Om Z betecknar en hydroxiradikal bringas den som mellanprodukt erhållna föreningen att reagera ytterligare med ett reagens som ersätter den primära hydroxiradikalen Z2 med en utbyt- bar radikal 21. (b) En förening med formeln z3cH2-NR6-A-NR7-x-Y-R1, där A, R1, R6, R7, X, Y och z3 då R betecknar väte, en blandning av sådana föreningar där Z båda de ovan angivna betydelserna, bringas reagera med en fenol har ovan angivna betydelser eller som kan vara, 3 har med formeln OH R3 där R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelserh Startmaterialet för detta förfarande kan erhållas på föl- jande sätt.
Ett oxygenerat derivat med 3 kolatomer, t ex en förening med formeln 5 O OR /' \\ 2 1 ' 2 CH - CH.CH Z eller Z CH .CH.CH Z 2 2 2 2 där R5, Zl och Z2 har ovan angivna betydelser, bringas reagera med en amin med formeln 6 / 1 HNR -A-NR'-X-Y-R där A, R1, R6, R7, X och Y har ovan angivna betydelser, eller med en prekursor för en sådan amin. Om Z2 betecknar en hydroxiradikal bringas den som mellanprodukt erhållna föreningen att reagera yt- terligare med ett reagens som ersätter den primära hydroxiradika- 1en z2 med en utbytbar radikal zï.
Alternativt kan föreningen med formeln OR5 1 ' 6 _ Z CH2.CH.CH2-NR -A-NR 7-x-Y-R1 omvandlas genom uppvärmning till ett azetidinolderivat med for- meln 1z1easz~s F s R ocn _ cnz cflz- NR5-A-NR7-x-Y-R1 .CD _ 21 (D Då R6 beteoknar väte omvandlas azetidinolsaltet till sin fria basform och bringas därefter reagera med en fenol med den ovan angivna formeln. Då R6 betecknar en skyddsgrupp bringas azetidi- niumsaltet att direkt reagera med fenolen ifråga. Azetidinolderi- vatet kan alternativt erhållas genom att en förening med formeln ORS 1 I Z CH2.CH.CH2Z 1 där RS amin,med.formeln- _och 21 har ovan angivna betydelser, bringas reagera med en HNR6-A-NR7-x-Y-R1 där A, R1, Re, É7, X och Y har ovan angivna betydelser. vid förfarandena ta) aan (b) är ett lämpligt värde för zï, eller för Z2 då denna symbol beteçknar en utbytbar radikal, t ex en halogenatom såsom en klor- eller bromatom, eller en sulfonyl- oxiradikal, t ex en alkansulfonyloxiradikal med upp till 6 kol- atomer eller en arensulfonyloxiradikal med upp till 10 kolatomer, t ex en metansulfonyloxi-, bensensulfonyloxi- eller toluen-p-sul- fonyloxiradikal. g Ett lämpligt reagens som kan ersätta den primära hydroxi- I radíkalen Z2 med en utbytbar radikal Z1,_är t ex ett halogene- ringsmedel, såsom en tionylhalogenid, t ex tionylklorid eller tionylbromïd, eller ett sulfonyleringsmedel, t ex en alkansulfo- nylhalogenid eller en arensulfonylhalogenid, såsom metansulfonyl- klorid, bensensulfonylklorid eller toluen-p-sulfonylklorid.
Reaktionen med inbegripande av ett fenolreagens kan genom- föras i närvaro av ett syrabindande ämne, t ex en alkalimetall- hydroxid, såsom natriumhydroxid, eller en organisk bas, t ex' piperidin. Alternativt kan ett alkalimetallderivat av fenolrea- genset, t ex natrium- eller kaliumderivatet, användas som start- material. Reaktionen kan genomföras i ett utspädnings-.eller lös- ningsmedel, t ex metanol eller etanol, och den kan accelereras eller fullbordas genom tillförsel av värme, t ex genom uppvärm- ning vid kokpunkten för utspädnings- eller lösningsmedlet. 7316863-5 F Reaktionen med inbegripande av en amin med formeln HNR6-A-NR7-x-Y-R1 kan genomföras vid omgivningens temperatur eller också kan den accelereras eller fullbordas genom tillförsel av värme, t ex ge- nom uppvärmning till en temperatur av 90-110°C. Reaktionen kan vidare genomföras vid atmosfärstryck eller vid förhöjt tryck, t ex genom upphettning i ett slutet kärl, och den kan genomföras i ett inert utspädningsmedel eller lösningsmedel, t ex metanol, etanol eller n-propanol, eller också kan ett överskott av aminen användas som utspädningsmedel eller lösningsmedel. (c) En förening med formeln R4 R2 ons | OCH2.CH.CH2NHR 6 R3 3 där R2, R , R4, R5 Och R6 har ovan angivna betydelser, bringas reagera antingen med en förening med formeln zï-A-NR7-x-Y-R1 där A, R1, R7, X, Y och Zl har ovan angivna betydelser, eller då R6 betecknar väte under reducerande betingelser med en karbonyl- förening med formeln 2 7 A1-co-A -NR -x-Y-R1 _. 7 _ dar R1, R , X och Y har ovan angivna betydelser samt A1 betecknar 2 väte eller en alkylradikal och A betecknar en alkylenradikal av sådant slag att radikalen Al -åH-A2- har samma betydelse som den ovan för A angivna.
Startmaterialet för detta förfarande kan erhållas på följan- de sätt.
Den serie av reaktioner som beskrivits under (a) och (b) ovan kan genomföras, med undantag av att en amin med formeln R6NH2 användes i stället för en amin med formeln a '7316863-5 10 F HNR6-A-NR7-X-Y-R1 varvid det skall förstås att då R6 betecknar väte är aminen ammo- niak.
Reaktionen med inbegripande av en förening med formeln 1 7 1 Z -A-NR -X-Y-R kan ändamålsenligt genomföras i närvaro av en bas, t ex natrium- eller kaliumkarbonat, i ett utspädnings- eller lösningsmedel, t ex etanol eller isopropanol, vid förhöjd temperatur, t ex vid kokpunkten för utspädnings- eller lösningsmedlet.
Lämpliga reducerande betingelser för reaktionen med inbegri- pande av karbonylföreningen är sådana som erhålles genom närvaro av väte och en hydreringskatalysator, t ex palladium eller pla- tina, i ett inert utspädnings- eller lösningsmedel, t'ex i ett eller flera lösningsmedel valda bland vatten, etanol och ett över- skott av den som startmaterial använda karbonylföreningen, eller genom närvaro av en alkalimetallborhydrid, t ex natriumborhydrid eller litiumcyanoborhydrid, i ett inert utspädnings- eller lös- ningsmedel, t ex i ett eller flera lösningsmedel, valda bland vat- ten, etanol, metanol och ett överskott av den som startmaterial använda karbonylföreningen. Det skall förstås att då i det använ- da startmaterialet R1 betecknar en alkenylradikal, eller en eller flera av R2, R3, R4, R12 och R13 en nitro-, cyano-, alkenyl-, alkoxi-, alkenyloxi- eller a-fenyl- betecknar en halogenatom, eller alkoxiradikal, väte och en hydreringskatalysator företrädesvis icke användes för att ge de reducerande betingelserna, detta för 3 4 R12 eller R13 förhindrande av att radikalçn R1, R2, R , R , påver- kas av katalytisk hydrering. (d) En förening med formeln R4 R2 OR ocH2.åH.cH2NR6-A-NHR 5 7 R3 där R2, R3, R4, RS, R6, R7 och A har ovan angivna betydelser, bringas reagera med en förening med formeln Z1-x-Y-R1 7316863-5 11 âär R1, X, Y och 21 har ovan angivna betydelser, eller då X be- tecknar en karbonylradikal och Y betecknar en iminoradikal bringas reagera med en förening med formeln ocm-R1 där R1 har ovan angiven betydelse, varefter om en eller flera av Rs, R6 och R7 betecknar en skyddsgrupp, denna eller dessa skydds- grupper avlägsnas.
Startmaterialet för detta förfarande kan erhållas på följan- de sätt.
Den serie av reaktioner som beskrivits under (a) eller (b) ovan kan genomföras, med undantag av att en amin med formeln HNR6-A-NHR7 där R6, R7 och A har ovan angivna betydelser, användes i stället för en amin med formeln NHR6_A-NR7-x-Y-R1 eller också kan den under (c) ovan beskrivna reaktionen genomfö- ras, med undantag av att radikalen -A-NHR7 införes i stället för radikalen -A-NR7-X-Y-R1, varefter, om en eller flera av R5, R6 och R7 betecknar en skyddsgrupp, denna eller dessa skyddsgrupper avlägsnas och varefter, om så önskas, (1) ett alkanolaminderivat, i vilket en eller flera av R2, R3, R4, R12 R13 betecknar en a-fenylalkoxiradikal, omvandlas till motsvarande förening i vilken en eller flera av R2, R3, R4, R12 och R13 och betecknar en hydroxiradikal, genom hydrogenolys, (2) ett racemiskt alkanolaminderivat uppdelas i sina optiskt aktiva enantiomorfer, eller (3) ett alkanolaminderivat i form av fri bas omvandlas till ett syraadditionssalt därav genom att det bringas reagera med en syra.
En förening,i vilken en eller flera av R5, R6 och R7 beteck- nar en skyddsgrupp, kan framställas med hjälp av den serie av reaktioner som beskrivits under (a) eller (b) eller (c) eller (d) ovan. Alternativt kan en lämplig skyddsgrupp införas på konven- tionellt sätt i en som mellanprodukt erhållen förening i vilket som helst steg som föregår slutsteget.
Ett lämpligt värde för RS, då denna symbol betecknar en 7316863-5 12 škyddsgrupp, är t ex en hydrogenolyserbar radikal, t ex en a-ary1- alkyl-, a-arylalkoxikarbonyl- eller a-arylalkoximetylradikal, så- som en bensyl-, bensyloxikarbonyl- eller bensyloximetylradikal, eller en acylradikal, t ex en alkanoylradikal med upp till 20 kol- atomer såsom en acetyl-, t-butoxikarbonyl- eller 2,2,2-triklor- etoxikarbonylradikal, eller en aroylradikal med upp till 10 kol- atomer, t ex en bensoylradikal, eller en a-alkoxialkylradikal (d vs en radikal som tillsammans med den oxygenerade radikalen med 3 kolatomer bildar en acetalradikal), t ex en tetrahydropyranyl- radikal, eller en tertiär alkylradikal t ex en t-butylradikal.
Ett lämpligt värde för R6, då denna symbol betecknar en skyddsgrupp, äråt ex en hydrogenolyserbar eller tertiär alkylradi- kal i enlighet med vad som definierats för R5, eller en relativt lätt hydrolyserbar acylradikal, t ex en 2,2,2-trikloretoxikarbo- nyl- eller t-butoxikarbonylradikal. Det skall förstås att då R6 betecknar en acylradikal, denna radikal måste kunna avlägsnas un- der sådana betingelser som icke förstör amidbindningen -NR7-X.
Alternativt kan RS och R6 vara bundna tillsammans, så att en skyddsgrupp tjänar till att skydda både syre- och kväveatomer- na. En sådan skyddsgrupp kan vara t ex en radikal med formeln -CHR8-, där R8 betecknar väte eller en alkylradikal med upp till 4 kolatomer eller en arylradikal med upp till 10 kolatomer, av sådant slag att den bildar tillsammans med de intilliggande syre- och kväveatomerna samt två kolatomer i radikalen med 3 kolatomer en oxazolidinkärna.
Ett lämpligt värde för R7, då denna symbol betecknar en skyddsgrupp, är t ex en hydrogenolysbar Éller tertiär alkylgrupp i enlighet med vad som definierats iör R eller R6.
Den hydrogenolyserbara skyddsgruppen R5, RÖ eller R7 kan av- lägsnas t ex genom katalytisk hydrogenolys, t ex genom hydrering i närvaro av en palladium-på-träkol-katalysator, i ett inert utspäd- nings- eller lösningsmedel, t ex etanol eller vattenhaltig etanol.
Förfarandet kan accelereras eller fullbordas genom närvaro av en sur katalysator, t ex saltsyra eller oxalsyra. Åcylskyddsgfiuppen R5 eller R6 kan avlägsnas genom hydrolys i närvaro av en bas, t ex en alkalimetallhydroxid, i ett utspäd- nings- eller lösningsmedel, t ex vatten, metanol, etanol eller en blandning därav. Det skall förstås att de hydrolytiska betingelser som användes måste vara tillräckligt milda för undvikande av hydro- lys av amidbindningen -NR7-X. 7316863-5 13 F a-alkoxialkyl-skyddsgruppen Rs eller skyddsgruppen -R8CH-, som bildas genom R5 och R6 tagna tillsammans, kan avlägsnas genom hydrolys i närvaro av en syra, t ex en mineralsyra, såsom vatten- haltig saltsyra, och hydrolysen kan genomföras vid en temperatur av upp till 1oo°c.' Den tertiära alkyl-skyddsgruppen RS, R6 eller R7, eller acylskyddsgruppen R5 eller R6 då denna symbol betecknar en tertiär alkoxikarbonylradikal, t ex en t-butoxikarbonylradikal, kan av- lägsnas genom behandling med en syra, t ex saltsyra, under vatten- fria betingelser, t ex i eterlösning.
En förening i vilken en eller flera av R2, R3, R4, R R13 betecknar en a-arylalkoxiradikal, t ex en bensyloxiradikal, kan omvandlas till motsvarande förening i vilken en eller flera av R2, R3, R4, R12 eller R13 hydrogenolys.
Ett föredraget förfarande för framställning av alkanolamin- 12 och betecknar en hydroxiradikal, genom derivatet innefattar reaktion av en förening med formeln R4 R4 R2 o R / \ OCH .CH-CH eller OCH2.CHOH.CH2Cl 2 2 R3 R3 3 och R4 har ovan angivna betydelser (av vilka båda för- där H2, R eningarna kan erhållas genom reaktion av motsvarande fenol med epiklorhydrin), med en amin med formeln 6 R NH-A-NH-x-Y-R1 där A, R1, X och Y har-ovan angivna betydelser samt R6 betecknar väte eller en bensylradikal, varefter om R6'betecknar en bensyl- radikal denna radikal avlägsnas genom hydrogenolys.
Optiskt aktiva enantiomorfer av alkanolaminderivatet kan er- hållas genom spjälkning på konventionellt sätt av motsvarande race- miska alkanolaminderivat enligt uppfinningen.
Den nämnda spjälkningen kan genomföras genom att det race- -miska alkanolaminderivatet bringas reagera med en optiskt aktiv syra, åtföljt av fraktionerad kristallisation av den på så sätt bildade, diastereoisomera blandningen av salter från ett utspäd- nings- eller lösningsmedel, t ex etanol, varefter det optiskt ak- tiva alkanolaminderivatet frigöres från saltet genom behandling 7316863-S 14 med en bas. En lämplig, optiskt aktiv syra är t ex (+)- eller (-)- 0,0-di-p-toluoylvinsyra eller (-)-2,3:4,5-di-O-isopropyliden-2- -keto-L-gulonsyra.
Spjälkningen kan underlättas genom behandling av det delvis spjälkade alkanolaminderivatet i fri~bas-form, erhållen efter en enda fraktionerad kristallisation av den diastereoisomera bland- ningen av salter, med ett solubiliseringsmedel, t ex en primär amin, såsom allylamin, i ett relativt non-polärt utspädnings- eller lösningsmedel, t ex petroleumeter.
Alkanolaminderivatet som framställes medelst förfarandet en- ligt uppfinningen kan i form av fri bas omvandlas till ett syra- additionssalt därav genom reaktion med en syra på konventionellt sätt.
Såsom ovan framhållits besitter alkanolaminderivatet, eller syraadditionssaltet därav, ß-adrenergisk blockeringsaktivitet och dessutom är denna aktivitet kardioselektiv. Denna aktivitet kan bestämmas genom omkastningen av isoprenalin-inducerad takykardi hos råttor eller katter, ett standardprov för bestämning av ß-adrener- gisk blockeringsaktivitet, och genom den relativa frånvaron av an- tagonism från isoprenalin-inducerad vasodilatation hos katter eller av den relief som framkallas av isoprenalin på histamin-inducerad bronkospasm hos marsvin. Föreningar som uppvisar denna kardioselek- tiva verkan uppvisar en högre grad av specificitet vad gäller att blockera de kardiala 3-receptorerna än receptorerna i perifera blod- 'kärl och bronkialmuskeln. Sålunda kan_en dosering väljas för en så- dan förening vid vilken föreningen blockerar de kardiala inotropa och kronotropa verkningarna av en katecholamin, såsom isoprenalin, men icke blockerar den relaxation av trakeal glatt muskulatur som framkallas av isoprenalin, eller den perifera vasodilatorverkan av isoprenalin. På grund av denna selektiva verkan kan en av dessa föreningar med fördel användas tillsammans med en sympatomimetisk bronkodilator, t ex isoprenalin, orkiprenalin, adrenalin eller efe- drin, vid behandling av astma eller andra tilltäppande Iuftvägs- sjukdomar, genom att den kardioselektiva föreningen i huvudsak kom- mer att förhindra de icke önskade stimulerande verkningarna av bronkodilatorn på hjärtat, men icke kommer att hindra den önskade terapeutiska effekten av bronkodilatorn. Ett föredraget alkanol-' aminderivat är 3-10 gånger effektivare som kardioselektivt ß-adre- nergiskt blockeringsmedel än praktolol. Vid doser av ett alkanol- aminderivat som framkallar effektiv ß-adrenergisk blockering hos råttor eller katter har några tecken på toxicitet ej kunnat spåras. 7316863-5 15 F Vissa av alkanolaminderivaten i vilka en eller flera av sub- stituenterna R2, R3 och R4 betecknar en hydroxiradikal, och i syn- nerhet sådana i vilka R4 betecknar en hydroxiradikal i 3- eller 4- ställning i bensenkärnan, R2 betecknar en väteatom eller en hydr- oxiredikel i s-etäilning, då 114 befinner sig i :l-etäilning i ben- senkärnan och R3 betecknar en väteatom, besitter förutom ß-adre- nergisk blockeringsaktivitet en väsentlig kardialstimulerande ak- tivitet. Denna kan påvisas hos hundar, antingen vid medvetande el- ler bedövade med pentobarbiton, då alkanolaminderivatet eller ett salt därav framkallar en ökning i hjärtverksamheten och/eller en ökning i hjärtats kontraktionskraft och en ökning i hastigheten att leda elektrisk aktivitet genom hjärtats vävnader. I motsats till isoprenalin, ett känt hjärtstimulerande medel, absorberas ett föredraget stimulans-alkanolaminderivat, eller ett salt därav, väl då det administreras oralt och har en väsentlig långvarig verkan.
Vid doser av ett alkanolaminderivat enligt uppfinningen som fram- kallar effektiv hjärtstimulans hos hundar har nâgra tecken på toxicitet icke kunnat spåras.
De med hjälp av förfarandet enligt uppfinningen framställda alkanolaminderivaten administreras på varmblodiga djur, inklusive människor, i form av en farmaceutisk komposition, innehållande som aktiv beståndsdel minst ett alkanolaminderivat, eller ett syraaddi- tionssalt därav, i förbindelse med ett farmaceutiskt fördragbart utspädningsmedel eller bärmaterial därför.
En lämplig komposition är t ex en tablett, en kapsel, vatten- eller oljelösning eller -suspension, emulsion, injicerbar vatten- eller oljelösning eller -suspension, dispergerbart pulver, spray eller aerosolpreparat.
Den farmaceutiska kompositionen kan, förutom alkanolaminderi- vatet innehålla ett eller flera läkemedel, valda bland sedativa, t ex fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin och de sedativa benso- diazepin-läkemedlen, t ex klordiazepoxid och diazepam, vasodilato- rer, t ex glyceryltrinitrat, pentaerytritoltetranitrat och isosor- biddinitrat, diuretika, t ex klorotiazid, hypotensiva ämnen, t ex reserpin, betanidin och guanetidin, kardiala membranstabiliserande ämnen, t ex kinidin, ämnen som användes för behandling av Parkin- sons sjukdom och andra tremorer, t ex benshexol, kardiotoniska äm- nen, t ex digitalispreparat, a-adrenergiska blockeringsmedel, t ex fentolamin och sympatomimetiska bronkodilatorer, t ex isoprenalin, orkiprenalin, adrenalin och efedrin. 7z1essz-s 16 F I Då det användes för behandling av hjärtsjukdomar, t ex angina pectoris och hjärtarytmi, eller för behandling av hypertension eller ångesttillstånd hos människor, kan det förväntas att alkanolaminde- rivatet kommer att administreras på människor i en total oral dos mellan 20 mg och 600 mg dagligen, med 6-8 timmars intervaller mel- lan doserna, eller i en intravenös dos av mellan 1 mg och 20 mg.
Då det användes för behandling av akuta eller kroniska hjärt- fel hos människor kan det förväntas att ett hjärtstimulerande alka- nolaminderivat kommer att doseras på människor i en total oral dos av mellan 101ngoch 200|ngdagligen med 6-8 timmars intervaller mel- lan doserna, eller i en intravenös dos av mellan 1 mg och 100 mg.
Föredragna orala doseringsformer är tabletter eller kapslar innehållande mellan 10 och 100 mg och företrädesvis 10 mg eller 50 mg aktiv beståndsdel. Föredragna intravenösa doseringsformer är sterila vattenlösningar av alkanolaminderivatet eller av ett icke- -toxiskt syraadditionssalt därav, innehållande mellan 0,05 och 1% (vikt/volym) aktiv beståndsdel, i synnerhet innehållande 0,176 (vikt/volym) aktiv beståndsdel.
Uppfinningen belyses närmare med hjälp av, men är icke att betrakta som varande begränsad till nedanstående utföringsexempel.
Exemgel 1 En blandning av 3,0 g 2,3-epoxi-1~fenoxipropan, 50 ml n-pro- panol, 4,0 g ß-bensamidoetylamin-hydroklorid och en lösning av 0,89 natriumhydroxid i 5 ml vatten upphettades under återflöde 18 timmar.
Blandningen indunstades till torrhet under reducerat tryck och åter- _ stoden omrördes tillsammans med 40 ml av en 2-n vattenlösning av saltsyra. Blandningen filtrerades och den fasta återstoden kristal- liserades från etanol. På så sätt erhölls 3-ß-bensamidoetylamino-1- fenoxi-2-propanol-hydroklorid med en smältpunkt av 198-199°C.
Exempel 2 Én blandning av 0,75 g 2,3-epoxi-1-fenoxipropan, 25 ml n-pro- panol, 1,18 g 3-bensensulfonamidoetylamin-hydroklorid och en lös- ning av 0,42 g natriumbikarbonat i 5 ml vatten upphettades under återflöde 18 timmar. Blandningen indunstades till torrhet under re- ducerat tryck och återstoden omrördes tillsammans med 25 ml av en 1-n vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen tvättades tre gånger med 25 ml eter varje gång och den vattenhaltiga alkaliska fasen neutraliserades med isättika. Blandningen extraherades tre gånger med 25 ml etylacetat varje gång och de sammanslagna extrak- ten torkades över vattenfritt magnesíumsulfat samt filtrerades. 7316863-5 17 Wiltratet sattes till en lösning av 0,6 g oxalsyra i 30 ml etyl- acetat. Blandningen filtrerades och den fasta återstoden tvättades med etylacetat samt kristalliserades från acetonitril. På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-bensensulfonamidoetylamino-2-propanol-oxalat som hade en smältpunkt av 135-137°C Exemgel 3 En blandning av 1,5 g 2,3-epoxi-1-fenoxipropan, 50 ml n-pro- panol, 2,31 g p-fenoxiacetamidoetylamin-hydroklorid och en lösning av 0,4 g natriumhydroxid i 5 ml vatten upphettades under återflöde 18 timmar. Blandningen indunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden omrördes tillsammans med 20 ml av en 1-n vat- tenlösning av natriumhydroxid. Blandningen extraherades 3 gånger med 20 ml etylacetat varje gång och de sammanslagna extrakten tor- kades över vattenfritt magnesiumsulfat samt filtrerades. Filtratet sattes till en lösning av 2,5 g oxalsyra i 100 ml eter. Blandningen filtrerades och den fasta återstoden kristalliserades från aceto- nitril. På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-fenoxiacetamidoetylamino- 2-propanol-oxalat, som uppvisade en smältpunkt av 131-133°C.
Den som startmaterial använda 5-fenoxiacetamidoetylamin- hydrokloriden kunde erhållas på följande sätt.
En blandning av 8,3 g metylfenoxiacetat och 10,8 ml etylen- diamin uppvärmdes vid 90°C under 18 timmar och kyldes därefter samt omrördes med 70 ml vatten. Blandningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck. Äterstoden löstes i etylacetat, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och filtre- rades, varpå filtratet surgjordes med eterhaltig saltsyra. Bland- ningen filtrerades och den fasta återstoden kristalliserades från etanol. På så sätt erhölls ß-fenoxiacetamidoetylamin-hydroklorid med en smältpunkt av 159-160°C.
Exemgel 4 En blandning av 1,5 g 2,3-epoxi-1-fenoxipropan, 50 ml n-pro- panol, 2,15 g ß-fenylacetamidoetylamin-hydroklorid och en lösning av 0,4 g natriumhydroxid i 5 ml vatten upphettades under återflöde 18 timmar. Blandningen indunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden omrördes med 20 ml av en 1-n vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen extraherades tre gånger med 20 ml etylacetat varje gång och de sammanslagna extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat samt filtrerades. Filtratet indunsta- des till torrhet under reducerat tryck och återstoden kristallisera- des från etylacetat. På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-p-fenylacetamido- 7316863-5- 18 Etylamino-2-propanol, som hade en smältpunkt av 124-125°C.
Exempel 5 En blandning av 1,5 g 2,3-epoxi-1-fenoxipropan, 50 ml n-pro- panol och 1,79 g ß-(3-fenylureido)-etylamin upphettades under åter- flöde 18 timmar. Blandningen indunstades till torrhet under reduce- rat tryck och återstoden kristalliserades från etylacetat. På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-(3-fenylureido)-etylamíno-2-propanol som uppvisade en smältpunkt av 144-145°C.
Exempel 6 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med undantag av att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen (eller motsvarande 3-kloro-1-fenoxi-2-propanol) och den lämpliga ß-karboxamidoetylami- nen användes som startmaterial i varje särskilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare definieras i nedanstående tabell.
R3 OCH .CHOH.CH NHCH CH NHCOR1 2 2 2 2 2 R R1 R2 R3 Smältpunkt Lösningsmedel för OC kristallisation metyl H H 103-105 etylacetat GÜY1 H H 126-122 acetonitril n-propyl H H 86-87 etylacetat isopropyl H H 125-126 etylacetat n-oktyl H H 95-96 etylacetat cyklopropyl H 5 H 125-126 etylacetat Cyklopentyl H H 133-13 5 etyl acetat cyklohexyl H H 138-139 acetonitril 2-klorofenyl 1 H f H hydroklorid acetonitril ' 182-183 1 4-tolyl H H nydroklorid acetonitril 211-212 . 2-nitrofenyl H ;H 131-132 etyiacetat - petroleumeter 2-metoxifenyl H H väteoxalat etanol 164-165 2-dimetyl- aminofenyl H H 82-84 etylacetat isopropyl 2-cyano H 109-110 etylacetat ísopropyl 2-nitro H 108-110 etylacetat H 114-115 etylacetat isobuty1__ H 7316863-5 19 I R1 R2 R3 Smältpunkt Lösningsmedel för °C kristallisation t-butyl H H väteoxalat etanol 167-168 n-pentyl H H 101-102 etylacetat etyl 2-cyano H 96-97 etylacetat petroleumeter isopropyl 2-kloro H 129-130 etylacetat isopropyl 2-metyl H 120-122 etylacetat isopropyl 2-metoxi H 142-143 acetonitril isopropyl 2-kloro 4-metyl 119-120 etylacetat isopropyl 4 2-kloro 5-kloro 152-153 acetonitril isopropyl 2-nitro 4-metoxi 122-124 etylacetat metyl _ 3-cyano H 121-122 etylacetat 4-bensyloxi- . fênyl H H 124-126 acetonitril isopropyl 2-bensyloxi H 137-138 acetonitril 3,4-dibensyl- oxifenyl H H hydroklorid etanol 223-224 metyl 2-kloro H 83-85 etylacetat metyl 2-metyl H 93-95 etylacetat metyl (1-naftyl) 136-138 etylacetat isopropanol n-propyl 2-cyano H 102-104 etylacetat isopropyl (1-naftyl) 125-127 etylacetat n-butyl 2-cyano H 125-127 etylacetat t-butyl 2-kloro H oxalat vattenhaltig 187-188 etanol n-pentyl 2-cyano H 100-102 etylacetat Många av de som startmaterial använda ß-karboxamidoetylami- nerna är nya föreningar och kan framställas med hjälp av ett för- farande nedan exemplifierat i form av framställning av ß-cyklo- pentankarboxamídoetylamin.
En blandning av 12,8 g metancyklopentankarboxylat och 26,6nü etylendiamin uppvärmdes vid 90°C under 18 timmar och kyldes däref- ter samt omrördes med 100 ml vatten. Blandningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck. Ãtersto- den extraherades med 50 ml toluen och extraktet indunstades till torrhet under reducerat tryck. Ãterstoden löstes i 200 ml etylace- tat och lösningen sattes till en lösning av 2,4 g oxalsyra i en blandning av 250 ml aceton och 250 ml etylacetat. Blandningen fil- 7316863-5 20 Érerades och den fasta återstoden kristalliserades från etanol. Pâ så sätt erhölls ß-cyklopentankarboxamidoetylamin-väteoxalat med en smältpunkt av-164-16s°c.
Följande aminer kunde på liknande sätt framställas från den lämpliga metyl- eller etylestern och den lämpliga etylendiaminen i varje särskilt fall.
R1-CONH-CH CH NH 2 2 2 R1 Salt Smältpunkt Lösningsmedel för °C kristallisation n-oktyl hydroklorid 217-221 etanol cyklopropyl väteoxalat 147-149 etanol cyklohexyl väteoxalat 154-155 etanol/etylacetat 2-klorofenyl hydroklorid 164-166 etanol/etylacetat 2-metoxifenyl väteoxalat 163-164 etanol 2-dimetylaminofenyl dihydroklorid 220-221 etanol etyl väteoxalat 133-134 etanol n-propyl väteoxalat 120-121 etanol/etylacetat isopropyl väteoxalat 130-131 etanol isobutyl väteoxalat 100-102 etanol/etylacetat t-butyl väteoxalat 188-189 etanol (under sön- derdelning) n-pentyl (fri bas) kokp 142°c/ 8 - 0,2 mm Hg 4-bensyloxifenyl (fri bas) 118-120 toluen 3,4-dibensyloxi- fenyl Å (fri bas) 128-130 etanol Exemgel 7 Det i exembel 2 beskrivna förfarandet-npprepades med undan- tag av att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen och den lämpliga 5-sulfonamidoetylaminen användes som startmaterial i varje särskilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskrivna i nedanstående tabell. “7316863-5 21 r OCH .CHOH.CH NHCH CH NHSO R1 2 2 2 2 2 R2 2 Smältpunkt Lösningsmedel för Rï R °c kristallisation metyl H 155-156 metanol 4-tolyl H 145-148 etanol 4-klorofenyl H 166-169 etanol 2-nitrofenyl H 186-188 acetonitril 3-nitrofenyl H 166-167 metanol isopropyl H oxalat etanol 181-183 n-propyl H 87-88 etylacetat/petro- leumeter fenyl 2-cyano väteoxalat-monohydrat etanol 136-138 (under sönderdelning) 4-aminofenyl H oxalat etanol 158-160 (under sönderdelning) 3-amino-4-metyl- hemioxalat etylacetat 5-nitrofenyl H 223-225 (under sönderdelning) Den som startmaterial använda 5-metansulfonamidoetylaminen kunde erhållas på följande sätt. 5,7 g metansulfonylklorid sattes droppvis under loppet av 10 minuter till en kyld lösning av 30 g etylendiamin i 100 ml vat- ten och blandningen omrördes under ytterligare 30 minuter, varpå den neutraliserades med 4,2 g natriumbikarbonat. Blandningen in- dunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden extra- herades 3 gånger med 200 ml kokande acetonitril varje gång. De sam- manslagna extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till torrhet under reducerat tryck, varpå återstoden löstes i en blandning av 90 ml etylacetat och 10 ml metanol. Lös- ningen sattes till en lösning av 6 g oxalsyra i 100 ml etylacetat, blandningen filtrerades och den fasta återstoden tvättades med etylacetat. På så sätt erhölls 2-metansulfonamidoetylamin-väteoxa- lat som hade en smältpunkt av 170-174°C (under sönderdelning).
Andra nya 5-sulfonamidoetylaminer som på liknande sätt kan framställas och som karakteriserats finns närmare beskrivna i ne- danstående tabell. 731686345 1 F R ~SO2NH-CH CHZNHZ 1 Smältpunkt Lösningsmedel för R Salt °C kristallisation isopropyl väteoxalat 166-167 etanol n-propyl väteoxalat- 145-147 etanol ' hemihydrat 3-amino-4-metyl- 5-nitrofenyl hydroklorid 222-225 etanol Exemgel 8 Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades med undantag av att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen och den lämpliga ß-karboxamidoetylaminen användes som startmaterial i varje särskilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskrivna i nedanstående tabell.
OCH .CHOH.CH NHCH CH NHCO-Y-R 2 2 2 2 R 1 1 Smältpunkt Lösningsmedel för R y R °c kriscallisatiøn 4-klorofenyl -CH2- H 119-120 acetonitril 2-klorofenyl -CH2- H 137-138 etylacetat fenyl -CH2CH2- H 112-113 etylacetat/petro- . = _ leumeter 4-klorofenyl -CH2O- H 163-164 metanol fenyl , -CH2CH2CH2O- H 89-91 etylacetat/petro- leumeter etyl -O- H 87-88 etylacetat/petro- leumeter H -CH2O- H väteoxalat etanol 128-129 metyl? -CH2O- H väteoxalat etanol . 135-137 (under sön- derdelning) 2-nitrofenyl -CH2- -H 130-131 etylacetat 4-nitrofenyl -CH2- fH 135-136 etylacetat 4-metoxifenyl -CH2- H 122-123 etylacetat 2-klorofenyl -CH2- 2-cyano 120-122 acetonitril 2-klorofenyl -CH2- 2-kloro 144-146 etylacetat 4-klorofenyl -C(CH3)2O- H väteoxalat etanol V 172-174 2-metoxifenyl -CH2O- H väteoxalat acetonitril 156-158 7316863-5 23 I a - ß R1 Y R2 Smältpunkt Lösningsmedel för °C kristallisation fenyl -CH2- 2-cyano 142-143 isopropanol fenyl -CH2- 2-kloro -133-134 isopropanol fenyl -CH2- 2-metyl 126-127 etylacetat fenyl -CH2- 3-metyl 100-101 etylacetat fenyl -CH2- 4-metyl 123-124 etylacetat fenyl -CH2- 2-metoxi 117 etylacetat fenyl -CH2- 2-nitro 125-126 etylacetat fenyl -CH2O- 2-cyano oxalat acetonitril 130-132 etyl -O- 2-kloro oxalat acetonitril 88-90 4-hydr0xi- fenyl -CH2CH2- H 88-89 (d) etanol fenyl -CH2- (1-naftyl) 114-117 etylacetat fenyl -CH2CH2O- (1-naftyl) hemioxalat- vattenhaltig dihydrat etanol 166-168 De som startmaterial använda B-karboxamidoetylaminerna kunde framställas medelst ett liknande förfarande som det i andra stycket av exempel 6 beskrivna. De aminer som karakteriserats återfinnes i nedanstående tabell. 1 R -Y-CONHCH2CH2NH2 4-klorofenyl-CH2 hydroklorid 194-196 etanol/etylacetat 2-klorofenyl-CH2- hydroklorid 162-163 etanol/etylacetat fenyl-CH2CH2- hydroklorid 134-137 etanol/etylacetat 4-klorofenyl-OCH2- p-klçrofenoxiacetat 147-148 acetonitril fenyl-OCH2CH2CH2- hydroklorid 137-140 acetonitril mety1-OCH2- väteoxalat 137-138 etanol 4-metoxifeny1-CH2- (fri bas) 130-140 toluen 4-k1orofeny1- OC(CH3)2- hydroklorid 98-100 acetonitril Den som startmaterial använda B-hydroxiacetamidoetylaminen kunde erhållas genom uppvärmnind av 2-hydroximetylimidazolin (smältpunkt 87-88°C, erhållen från etylglykolat och etylendiamin) under återflöde tillsammans med vatten under 15 minuter.
Exemgel 9 _ Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades med undantag 7316863-5 24 äv att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen och den lämpliga B-ureidoetylaminen användes som startmaterial i varje särskilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskriv- na i nedanstående tabell. ocH .cuofncu NHcH ca Nacowmzï 2 2 2 2 2 R 1 2 Smältpunkt Lösningsmedel för R R °C kristallisation etyl H 118-120 etylacetat isopropyl H 145-147 acetonitril n-butyl H 116-117 etylacetat allyl H 131-132 etylacetat 4-tolyl H 147-149 etylacetat 4-metoxifenyl H 126-128 etylacetat fenyl 2-kloro 157-158 acetonitril fenyl 2-nitro 159-161 acetonitril fenyl 2-metyl 160-161 acetonitril fenyl 2-cyano 155-156 acetonitril n-butyl 2-kloro 149-150 acetonitril n-butyl 2-metyl 136-137 acetonitril n-butyl 2-cyano 145-147 acetonitril H 2-cyano 156-157 etanol ienyl 2-allyloxi 126-128 etylacetat fenyl 2-acetyl väteoxalat vattenhaltig 165-167 etanol fenyl 2-vinyl väteoxalat- vattenhaltig hemihydrat etanol 179-181(d) isopropyl “2-cyano 147-149 acetonitril metyl 2-cyano 139-140 acetonitril o-tolyl 2-cyano 151-152 acetonitril o-metoxifenyl 2-cyano 152-153 acetonitril o-klorfenyl 2-cyano 143-144 acetonitril o-nitrofenyl 2-cyano 125-126 acetonitril metyl 2-metyl 128-129 etylacetat/iso- propanol 4-klorfenyl 2-cyano 159-160 acetonitril Den som startmaterial använda ß-(3-n-butylureido)-etylaminen kunde erhållas på följande sätt. '7316863-5 25 F En lösning av 22,6 ml n-butylisocyanat i S0 ml kloroform sattes droppvis under loppet av 45 minuter till en lösning av 26,6 ml etylendiamin i 50 ml kloroform, som kyldes till en tempera- tur mellan -10oC och OOC. Blandningen omrördes därefter vid labora- torietemperatur under 2 timmar och filtrerades, varpå filtratet in- dunstades till torrhet under reducerat tryck. Äterstoden löstes i 150 ml toluen och blandningen indunstades till torrhet. Ãterstoden löstes i 50 ml etylacetat och lösningen sattes till en lösning av 12,4 g oxalsyra i 100 ml etylacetat. Etylacetatet avlägsnades genom avdekantering och återstoden revs med 50 ml acetonitril. Blandning- en filtrerades och den fasta återstoden kristalliserades från eta- nol. På så sätt erhölls ß-(3-n-butylureido)-etylamin-väteoxalat, som uppvisade en smältpunkt av 138-139°C.
Andra nya ß-ureidoetylaminer som kunde framställas på lik- nande sätt och som karakteriserats finns närmare beskrivna i ne- danstående tabell; R1-NHCONH-ca cn NH 2 2 2 1 Smältpunkt Lösningsmedel för R salt °C kristallisation etyl hydroklorid 122-124 isopropanol/etyl- acetat isopropyl väteoxalat 146-148 etanol/acetonitril allyl hydroklorid 128-130 isopropanol ' 4-tolyl hydroklorid 234-236 etylacetat 4-metoxifenyl g(fri bas) 104-106 etylacetat Exempel 10 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades med undan- tag av att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen och den lämpli- ga B-karboxamidoalkylaminen användes som startmaterial i varje särskilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskrivna i nedanstående tabell.
OCH 2 . CHOH. CH ZNH-A- NHCO-Y-Rí 2 R R1 Y A R2 Smältpunkt Lösningsmedel för . OC kristallisatíon isopropyl direkt -(CH2)4- H väteoxalat acetonitril 128-130 metyl direkt -(CH2)6- H väteoxalat acetonitril 111-113 7316863-5 26 R1 Y A R2 Smaltpunkt Losningsmedel for °C kristallisation fenyl -CH2- -CHCH2- H 124-126 etylacetat ar fenyl. -cnz- -cncflzé z-cyano 124-128 etylacetat i CH3 isopropyl direkt -CHCH2- H 124-126 etylacetat I CH3 n-pentyl' direkt -CHCH2- H 102-103 etylacetat I CH3 isopropyl direkt -(CH2)3- H 94-95 etylacetat n-pentyl direkt '-(CH2 6- H 85-86 etylacetat fenyl -CH2- -CHCH2- 2-nitro 115-117 etylacetat I CH3 fenyl -CH2- -CHCH2- 2-allyl- 102-105 etylacetat èfl oxí 3 fenyl -CH2- -C(CH3)2CH2- 2-metyl hemifumarat vattenhaltig eta-, 189-190 nol fenyl -CH2- -C(CH3)2CH2- (1-naf- hemifumarat vattenhaltig eta- tyl) 194-195 nol fenyl -CH2- -CHCH2- (1-naf- 127-128 etylacetat åfl tyl) ' 3 metyl -NHCH2O- -CH2CH2- 2-cyano 139-141 acetonitril fenyl -CH2- -C(CH3)2CH2- 2-cyano hemifumarat vattenhaltig eta- 180-181 nol fenyl -CH2- -C(CH3)2CH2- 2-kloro hemifumarat vattenhaltig eta- 187-188 nol -=- Den som startmaterial använda 1-metyl-2-(fenylacetamido3- etvlaminen kunde erhållas på följande sätt.
En blandning av 32,8 g etylfenylacetat och 44,4 g 1,2-diamino- propan uppvärmdes vid en temperatur av 90°C under 18 timmar och lös- tes därefter i 100 ml toluen. Lösningen indunstades till torrhet un- der reducerat tryck och återstoden revs med 100 ml acetonitril och 200 ml eter och blandningen filtrerades. Den fasta återstoden kris- tallíserades från acetonitril och omrördes därefter tillsammans med en blandning av 10 ml av en 2-n vattenlösning av natriumhydroxid och 20 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid. Blandningen extra- herades 4 gånger med 50 ml kloroform varje gång och de sammanslagna extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades 7316863-5 27 Eill torrhet under reducerat tryck. Äterstoden revs med eter och petroleumeter (kokpunkt 60~80°C) och blandningen filtrerades. Den fasta återstoden tvättades med petroleumeter (kokpunkt 60-80°C) och på så sätt erhölls 1-metyl-2-(fenylacetamido)-etylamin med en smältpunkt av 46-48°C.
På liknande sätt kunde erhållas: Från etylisobutyrat och 1,2-diaminopropan, 1-metyl-2-isobutyramido- etylamin, kokpunkt = 106°C/0,3 mm Hg (väteoxalat, smältpunkt = 141-143°C efter kristallisation från en blandning av etanol och etylacetat), från etylkapronat och 1,2-diaminopropan, 1-metyl-3- hexanamidoetylamin, kokpunkt = 136°C/0,15 mm Hg, från metylisobutyrat och 1,3-diaminopropan, X-isobutyramidopropyl- amim, kokpunkt = 12o-122°c/o,2 mm Hg, från etylisobutyrat och 1,4-diaminobutan, 4-isobutyramidobutylamin (hydroklorid, smältpunkt = 153-154°C efter kristallisation från en blandning av etanol och etylacetat), från etylacetat och 1,6-diaminohexan, 6-acetamidohexylamin, kok- punkt = 123-13o°c/o,13 mm Hg.
Exemgel 11 En blandning av 0,64 g 3-bensylamino-1-fenoxi-2-propanol, 1,44 g B-(2-metyl-2-p-klorofenoxibutyramido)-etylklorid och 0,42 g natriumbikarbonat uppvärmdes vid en temperatur av 120°C under 18 timmar och kyldes därefter samt omrördes tillsammans med 25 ml etylacetat och 25 ml vatten. Etylacetatfasen avskildes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till torrhet under redu- cerat tryck. På så sätt erhölls i form av en olja som användes di- rekt utan någon ytterligare rening 1-tenoxi-3-¿fi-bensyl-N-ß-(2- metyl-2-p-klorofenoxibutyramido)-etyl7-amino-2-propanol.
En blandning av 1,9 g av den i enlighet med ovan erhållna föreningen, 40 ml etanol, 1 ml 11-n vattenhaltig saltsyra och 0,2 g av en 30%-ig palladium-på-träkol-katalysator skakades med väte vid laboratorietemperatur och atmosfärstryck tills upptagningen av väte upphörde. Blandningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck. Ãterstoden löstes i 50 ml eter och lösningen sattes till en lösning av 0,6 g oxalsyra i 25 ml etylace- tat. Blandningen filtrerades och den fasta återstoden kristallise- rades från acetonitril. På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-(2-metyl- 2-fenoxibutyramido)-etylamino-2-propanol-oxalat som hade en smält- punkt av 112-113°C.(Kloratomen avlägsnades under hydrogenolys- reaktionen) '7316863-5 28 Éxemgel 12 En lösning av 2,5 g 1-fenoxi-3-ß-(p-bensyloxibensamido)-etyl- amino-2-propanol (exempel 6) i 50 ml av en blandning av etanol och ättiksyra i volymförhållandet 1:1 skakades under 1 timme med väte vid laboratorietemperatur och atmosfärtryck i närvaro av 400 mg av en 5%-ig palladium-på-träkol-katalysator tills 180 ml väte absor- berats. Blandningen filtrerades, filtratet indunstades till torr- het under reducerat tryck och återstoden löstes i vatten. Lösning- en extraherades med etylacetat och extraktet torkades samt induns- tades till torrhet. Återstoden löstes i etylacetat och en lösning av oxalsyra i aceton tillsattes. Blandningen filtrerades och den fasta återstoden kristalliserades från etanol. På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-(p-hydroxibensamido)-etylamino-2-propanol-väteoxalat som uppvisade en smältpunkt av 152-154°C under sönderdelning.
Exemgel 13 _ En blandning av 2,5 g 1-p-bensyloxifenoxi-2,3-epoxipropan, 1,79 g B-(3-fenylureido)-etylamin och 20 ml isopropanol upphetta- des under återflöde 3 timmar och kyldes därefter samt índunstades till torrhet under reducerat tryck. Äterstoden suspenderades i ättiksyra och skakades under 30 minuter i närvaro av en 30%-ig palladium-på-träkol-katalysator och i en atmosfär av väte, vid laboratorietemperatur och vid atmosfärstryck, tills 225 ml väte absorberats. Blandningen filtrerades, filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden löstes i metanol. En lösning av oxalsyra i eter tillsattes och blandningen filtrerades.
Den fasta återstoden kristalliserades från en blandning av metanol och eter och på så sätt erhölls 1-p-hydroxifenoxi-3-ß-(3~fenyl- ureido)-etylamino-2-propanol-hemioxalat med en smältpunkt av 164- 165%. _ Det ovan beskrivna förfarandet upprepades, med undantag av att den lämpliga 1-bensyloxifenoxi-2,3-enoxipropanen (framställd genom konventionella metoder från motsvarande bensyloxifenol och epiklorhydrin) och det lämpliga B-substituerade etylaminderivatet (framställt såsom ovan beskrivits) användes som startmaterial i varje särskilt fall, och på så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskrivna i nedanstående tabeller. 7316863-5 29 F HO 1 OCH 2 . CHOH . CH 2NHCH2CH ZNHCO-Y-R HO-substi- Lösningsmedel för tuentens R1-Y- Éâšteller Smälšpunkt kristallisation ställning C 2- fenyl-NH- bas 154 etanol 4- etyl- hemioxalat 149 etanol/eter 4- metoxi-CH2- oxalat 199 etanol (under sön- derdelning) 4- fenyl- acetat 145-146 etanol 4- fenyl-CH2- hemioxalat- 110 etanol hydrat (under sön- derdelning) 3- isopropyl bas (olja) - 2- isopropyl väteoxalat 168-170 etanol/aceto- nitril HO _ 1 Üocflïcnofl. cH Zwucazcnzwnsozlä HO_Substi_ 1 Bas eller Smältpunkt Lösningsmedel för tuentens R O _ . _ ställning salt C krlstalllsatlon 4- fenyl hemioxalat 158-159 metanol 3- fenyl oxalathydrat (glas) - 4- metyl oxalat 119,5-120 etanol (under sön- derdelning) 1-(p-hydroxifenoxi)-3-X-isobutyramidopropylamino-2-propanol- hemioxalat-hemihydrat har en smältpunkt av 179-180°C (kristallise- rat från en blandning av metanol och eter).
Exemgel 14 2,9 g p-tolylisocyanat sattes långsamt till en lösning av 8,12 g 1-p-bensyloxifenoxi-3-(N-bensyl-N-ß-aminoetyl)-amino-2- propanol i 50 ml toluen som hölls vid laboratorietemperatur.
Blandningen utspäddes med petroleumeter och filtrerades och den fasta återstoden kristalliserades från en blandning av etylacetat och petroleumeter. På så sätt erhölls 1-p-bensyloxifenoxi-3-1fl- bensyl-N-p-3-p-tolylureido)-etyl7-amino-2-propanol. 7316863-5 30 F En lösning av 6,55 g av den i enlighet med ovan erhållna produkten i ättiksyra skakades med väte i närvaro av en 30%-ig palladium-på-träkol-katalysator vid laboratorietemperatur och atmosfärstryck tills 500 ml väte absorberats och upptagningen av väte upphörde. Blandningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet och återstoden omvandlades till ett oxalatsalt som kristalliserades från vatten. På så sätt erhölls 1-p-hydroxi- fenoxi-3-ß-(3-p-tolylureido)-etylamino-2-propanol-hemioxalat som hade en smältpunkt av 173-l74°C (som innehöll 0,25 mol kristall- vatten). I Den som startmaterial använda 1-p-bensyloxifenoxi-3-(N-ß- aminoetyl)-amíno-2-propanolen kunde erhållas på följande sätt.
En blandning av 51,2 g 1-p-bensyloxifenoxi-2,3-epoxipropan, 51,3 g N-bensyl-N-5-isobutyramidoetylamin-hydroklorid, 200 ml av en 1-n vattenlösning av natriumhydroxid och 600 ml isopropanol upphettades under återflöde 17 timmar och indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck. Återstoden skakades med en blandning av kloroform och vatten och kloroformskiktet torkades samt indunstades till torrhet. Ãterstoden sattes till en lösning av 200 g kaliumhydroxid i 400 ml etanol och blandningen upphettades under återflöde 96 tim- mar, varpå den utspäddes med vatten och extraherades med eter.
Eterextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades till torrhet. På så sätt erhölls som en oljig rest 1-p-bensyloxifenoxi- 3-(N-bensyl-N-B-aminoetyl)-amino-2-propanol, som användes utan någon ytterligare rening.
Exemgel 15 Det i exempel 14 beskrivna förfarandet upprepades, med un- _dantag av att det lämnliga isocyanatet användes i stället för 'p-tolvlisocyanat. På så sätt erhölls de-föreningar som närmare beskrives i nedanstående tabell. '7316863-5 31 F 1 HO OCH 2 . CHOH . CH 2NHCH 2CH2NHC ONHR1 R1 Bas eller Smältpunkt Lösningsmedel för salt °C kristallisation isopropyl hemioxalat- 192-193 metanol/vatten/eter hemihydrat (under sön- derdelning) n-butyl hydroklorid- 151-152 etanol/eter dinydrat n-oktyl hydroklorid- 117 etanol/eter hemihydrat cyklohexyl hydroklorid- 145-150 etanol/eter tetrahydrat p-metoxifenyl hemioxalat- 180-181 vatten hemihydrat Exemgel-16 En blandning av 5,12 g 1-m-bensyloxifenoxi-2,3-epoxipropan, 5,38 g N-bensy1-N-ß-(3-fenylureido)-etylamin och 50 ml isopropa- nol upphettades under återflöde 17 timmar, kyldes och indunstades till torrhet under reducerat tryck. Aterstoden löstes i ättiksyra och skakades under 19 timmar i närvaro av en 30%-ig pal1adium-på- -träkol-katalysator och i en atmosfär av väte vid laboratorietem- peratur och atmosfärstryck, tills 830 ml väte absorberats. Bland- ningen filtrerades, filtratet indunstades till torrhet och åter- stoden löstes i etanol. En lösning av oxalsyra i eter tillsattes, blandningen filtrerades och den fasta återstoden kristalliserades från vatten. På så sätt erhölls 1-m-hydroxifenoxi-3-ß-(3-fenyl- ureido)-etylamino-2-propanol-hemioxalat-hemihydrat, som hade en smältpunkt av 145-14e°c.
Det ovan beskrivna förfarandet upprepades, med undantag av att 1-(3,4-dibensyloxifenoxi)-2,3-epoxipropan användes i stället för 1-m-bensyloxifenoxi-2,3-epoxipropan. Pâ så sätt erhölls 1-(3,4-dihydroxifenoxi)-3-B-(3-fenylureido)-etylamino-2-propanol- hemioxalat, som uppvisade en smältpunkt av 122°C (med sönderdel- ning efter kristallisation från isopropanol).
Den som startmaterial använda N-bensyl-N-5-(3-fenylureido)- etylaminen kunde erhållas på följande sätt. 13 g bensaldehyd sattes droppvis till en omrörd lösninq av 20 9 N-ß-(3-tenylureido)-etylamin i 100 ml etanol, som hölls vid 7316863-s 32 ën temperatur av 5°C. Blandningen omrördes därefter under 1 timme vid laboratorietemperatur, 200 ml etanol tillsattes och blandning- en omrördes på nytt samt kyldes till 5°C. 5 g natriumborhydrid tillsattes i små portioner vid denna temperatur och blandningen ' omrördes därefter under 2 timmar vid laboratorietemperatur. Där- efter tillsattes vattenhaltig ättiksyra för att förstöra överskot- ftet av natriumborhydrid, blandningen indunstades till torrhet un- der reducerat tryck och återstoden suspenderades i vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Suspensionen extraherades med etylacetat och extraktet skakades därefter med en 2-n vattenlösning av salt- syra. Blandningen filtrerades och den fasta återstoden tvättades med vatten och med etylacetat samt torkades. På så sätt erhölls N-bensyl-N-B-(3-fenylureido)-etylamin-hydroklorid med en smält- punkt av 165-1ss°c.
Exempel 17 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades, med un- dantag av att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen och den lämpliga B-karboxamidoetylaminen användes som startmaterial i varje särskilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskrivna i nedanstående tabell.
I ocu .cHoH.cH Nflcn ca Nncoal 2 2 2 2 2 R R1 R2 Smältpunkt Lösningsmedel för * °C kristallisation t-butyl 2-cyano 152-154 acetonitril t-butyl 2-nitro 165-166 acetonitril llsoprbpyl - 2-a11y1 112-113 ety1acetat/cyk10- 7 hexan iS0Pr°pyl 2-allyloxi 119-120 etylacetat Exempel 18 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upprepades, med undantag av att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen och den lämpliga ß-sulfonamidoetylaminen användes som startmaterial i varje sär- skilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskrivna i nedanstående tabell. 7316863-5 33 F 1 OCH 2 . CHOH . CH ZNHCH 2CH ZNHSO 2R R1 Smältpunkt Lösningsmedel för °C kristallisation 1-naftyl oxalat vatten 199-201 2-tolyl 153-155 etanol Exempel 19 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades, med undantag av att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen och den lämpliga B- ureidoetylaminen användes som startmaterial i varje särskilt fall.
På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskrivna i ne- danstående tabell.
Q-ocfl 2 . cHoH. ca ZNHCH zcn 2NHcoNHR1 R1 Smältpunkt Lösningsmedel för °C kristallisation H 108-110 acetonitril cyklohexyl 156-158 acetonitril Exemgel 20 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades, med undan- tag av att den lämpliga 2,3-epoxi-1-fenoxipropanen och den lämpli- ga ß-amidoalkylaminen användes som startmaterial i varje särskilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskriv- na i nedanstående tabeller.
CH3 Qcca 2 . cHoH. cH ZNHÉI-xcn ZNH-x-Y-Rï 2 R 1 2 Smältpunkt Lösningsmedel för R -X-Y- R °C kristallisation fenyl -COCH2- 3-metyl vätefumarat acetonitril 87-90 fenyl -COCH2- 3-bromo 118-119 etylacetat 2-klorofenyl -C0CH2- 2-nitro 98-101 toluen ienyl -COCH2- 3-metoxi vätetumarat etylacetat 85-90 '7316863-5 34 I R1 -X-Y- R2 Smältpunkt Lösningsmedel för °C kristallisation 2-nitrofenyl -SO2- H (olja) - n-butylr 7 -CHNH- H (olja) - Qocnïcnou.CHZNH-A-NH-x-y-xzï 1 Smältpunkt Lösningsmedel för R -X-Y- A °C kristallisation isopropyl -CO- -C(CH3)2CH2- (olja) - fenyl i -cocx-x 2- -c(cn3) 2042- (01 ja ) - fenyl -soz- - (cH2>12- ess-sv etylacetat Föreningarna isolerades endast som oljor och renades med hjälp av tunnskiktskromatografi och deras strukturer verifierades med hjälp av protonmagnetisk resonansspektroskopi.
De olika B-amidoalkylamin-derivaten vilka användes som startmaterial kunde erhållas med hjälp av ett liknande förfaran- de som det vilket beskrivits i andra delen av exempel 10. De som är karakteriserade kunde erhållas på följande sätt, nämligen från 2-nitrobensensulfonylklorid och 1,2-diaminopropan, 1-metyl-2-(2- nitrobensensulfonamido)-etylamin, smältpunkt = 178-179°C efter kristallisation från etanol, från etylisobutyrat och 1,2-diamino-2-metylpropan, 1,1-dimetyl-2- isobutyramidoetylamin (hydroklorid smältpunkt = 269-270°C efter kristallisation från etanol), från etylfenylacetat och 1,2-diamino-2-metylpropan, 1,1-dimetyl-2- fenylacetamidoetvlamin (hydroklorid smältpunkt = 268-270°C efter kristallisation från etanol), I från bensensulfonylklorid och 1,12-diaminododekan, 12-bensensulfon- amidododecylamín, smältpunkt = 77-80°C efter kristallisation från en blandning av etylacetat och petroleumeter.
Exempel 21 Det i exempel 12 beskrivna förfarandet upprepades, med un- dantag av att 1-fenoxi-3-3-(2,S-dibensyloxibensamido)-etylamino- 2-propanol (oxalat, smältpunkt = 176-178°C; framstä1lt_såsom be- skrivits i exempel 1 från ß-(2,5-dibensyloxibensamido)-etylamin, 7316863-5 35 šmältpunkt = 96-98°C) eller 1-fenoxi-3-5-(3,4-dibensyloxibens- amido)-etylamino-2-propanol (exempel 6) användes som startmate- rial. På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-(2,5-dihydroxibensamido)-etyl- amino-2-propanol (hemioxalat, smältpunkt = 195-197°C efter kris- tallisation från en blandning av etanol och vatten) resp 1-fenoxi- 3-ß-(3,4-dihydroxibensamido)-etylamino-2-propanol, smältpunkt = 178-180°C efter kristallisation från etanol.
Exemgel 22 Det i exempel 13 beskrivna förfarandet upprepades, med un- dantag av att den lämpliga ß-substituerade etylamínen användes i stället för ß-(3-fenylureido)-etylamin. På så sätt erhölls de för- eningar som närmare finns beskrivna i nedanstående tabell.
Ho-Ö-ocl-IZ . cHoH. cl-xzwn-A-NH-x-Y-Rï 1 Smältpunkt Lösningsmedel för R -X-Y- A OC kristallisation isopropyl -CO- -CH2CH2- hemioxalat- etanol hydrat 213 CH3 isopropyl -CO- -ÖH-CHé- hemioxalat- vatten kvarts-hydrat 220 (under sönder- delning) etyl -CO-O- -CH2CH2- hemioxalat vattenhaltig etanol 189 - fenyl -CONH- -(CH2)6- oxalat etanol 110-112 n-heptyl -CO- -CH2CH2- hemioxalat- isopropanol hydrat 95 CH3 fenyl -CO-NH- -Ö-CH - väteoxalat etanol ¿H 2 215 3 Exemgel 23 Det i exempel 14 beskrivna förfarandet upprepades, med un- dantag av att det lämpliga isocyanatet användes i stället för p-tolylisocyanat. På så sätt erhölls de föreningar som närmare 7316863-5 36 Éinns beskrivna i nedanstående tabell.
Ho-Q-ocr-IZ. cnomcz-x ZNHCH ZCHZNHCONHR Bas eller Smältpunkt Lösningsmedel för R salt °C kristallisation t-butyl oxalat- 133-135 etanol/eter hemihydrat (under sön- derdelning) o-tolyl acetat 109-111 petroleumeter O (kokpunkt 60-80 C) o-metoxifenyl oxalat- 68-71 etanol seskvi- (under sön- hydrat derdelning) 2,4-dimetylfenyl acetatkvarts- 133-135 isopropanol hydrat 1-naftyl hemioxalat- 159-162 etanol hydrat 4-bifenylyl hemioxalat- 211 metanol hemihydrat (under sön- derdelning) metoximetyl oxalat (hygrosko- etanol/eter piskt) n-butyloxikarbo- oxalat (hygrosko- - nylmetyl piskt) Exemgel 24 Det i exempel 16 beskrivna förfarandet upprepades med un- dantag av att den lämpliga 1-bensyloxifenoxi-2,3-epoxipropanen och den lämpliga N-bensyl-N-ß-amidoetylaminen användes som start- material i varje särskilt fall. På så sätt erhölls de föreningar som närmare finns beskrivna i nedanstående tabell. '7316863-5 37 F R2 A 1 OCH2.CHOH.CHZNH-CHZCHZ-NH-X-Y-R R4 1 2 4 Lösningsmedel R -X-Y- R R Smältpunkt för kristal- °C lisation fenyl -SO2- 3-metoxi 4-hydroxi oxalathemi- etanol hydrat 127-130 fenyl -CHNH- 3-metoxi 4-hydroxi hemioxalat- vatten kvarts- hydrat 167-168 (under*sön- derdelning) isopropyl -CO- 3-hydroxi 4-hydroxi hemioxalat isopropanol/me- 168 tanol (under sön- derdelning) isopropyl -CO- 3-hydroxi 5-hydroxi hydroklorid - (olja) isopropyl -CO- 4-hydroxí 3-hydroxi- hemioxalat- etanol metyl hemihydrat 148-149 fenyl -SO2- 4-hydroxi 3-hydroxi- oxalat etanol metyl 117-119 fenyl -S02- 3-hydroxi 4-hydroxi oxalathemi- etanol/iso- hydrat propanol 134 (under sön- derdelning) fenyl -CHNH- 4-hydroxi 3-hydroxi- hemioxalat- metanol/eter metyl hemihydrat 135-137 fenyl -CHNH- 3-hydroxi 5-hydroxi väteoxalat- - kvarts- hydrat 176 De som startmaterial använda N-bensyl-N-5-amidoetylamin- derivaten kunde erhållas med hjälp av ett liknande förfarande som det vilket beskrivits i sista delen av exempel 16, från bens- aldehyd och den lämpliga ß-amidoetylaminen. N-bensy1-N-p-iso- butyramidoetylamin-hydroklorid har en smältpunkt av 197-199°C och N-bensyl-N-ß-bensensulfonamidoetylamin-hydroklorid har en smältpunkt av 173-17s°c. ,.._,._,.___í.__í- 7z1sas3-5 38 Exempel 25 Det i exempel 16 beskrivna förfarandet upprepades, med un- dantag av att 1-p-bensyloxifenoxi-2,3-epoxipropan och N-bensyl- N-[Ä-metyl-2-(3-fenylureidol?-etylamin användes som startmaterial i varje särskilt fall. På så sätt erhölls 1-p-hydroxifenoxi-3- li-metyl-2-(3-feny1ureidql7-ety1amino-2-propanol, kännetecknad som oxalat-hydratet med en smältpunkt av 81°C (under sönderdel- ning) efter kristallisation från etanol.
Den som startmaterial använda N-bensyl-N-¿ï-metyl-2-(3- fenylureidoly-etylaminen kunde erhållas på följande sätt.
En blandning av 50 g etylfenylkarbamat och 105 g 1,2-di- aminopropan upphettades vid en temperatur av 125°C under 17 tim- mar och kyldes, varpå överskottet av amin avlägsnades genom av- drivning under reducerat tryck. Ãterstoden löstes i etylacetat och lösningen tvättades med mättad saltlösning, torkades och in- dunstades till torrhet. Ãterstoden revs med toluen.På så sätt er- hölls som fast återstod 1-metyl-2-(3-fenylureido)-etylamin, som användes utan någon ytterligare rening. 6,05 g bensaldehyd och 10 g av den enligt ovan framställda aminen kondenserades och produkten reducerades under liknande be- tingelser som de vilka beskrivits i sista delen av exempel 16. På så sätt erhölls N-bensyl-N-Li-metyl-2-(3-fenylureidQl7-etylamin som hade en smältpunkt av 118-120°C efter kristallisation från isopropanol.
Exempel 26 _ f En blandning av 2,15 g dimetylkarbamoylklorid, 8,12 g 1-p- bensyloxifenoxi-3-(N-bensyl-N-ß-aminoetyl)-amino-2-propanol, 2,76 g vattenfritt kaliumkarbonat och 60 ml toluen omrördes vid laboratorietemperatur under 2 timmar och utspäddes därefter med etylacetat. Lösningen tvättades med vatten, torkades och induns- tades till torrhet, och återstoden löstes i ättiksyra. Lösning- en skakades med väte med hjälp av ett liknande förfarande som det, vilket beskrivits i andra delen av exempel 14, och på så sätt erhölls 1-p-hydroxífenoxi-3-5-(3,3-dimetylureido)-etylamino- 2-propanol-oxalat-hemihydrat, som uppvisade en smältpunkt av 181°C efter kristallisation från metanol.
Det ovan beskrivna förfarandet upprepades, med undantag av att'dimetylsulfamoylklorid användes i stället för dimetyl- karbamoylklorid; och att díbensyl-mellanprodukten renades medelst vz1aasses 39 Éromatografi på kiseldioxidgel med användning av en blandning av etylacetat och kloroform i volymförhållandet 1:1 som eluerings- medel, innan bensylgrupperna avlägsnades genom hydrogenolys. På så sätt erhölls 1-p-hydroxifenoxi-3-5-(3,3-dimetylsulfamido)- etylamino-2-propanol-hemioxalat-hemihydrat med en smältpunkt av 171-172°C (under sönderdelning) efter kristallisation från etanol.
Exempel 27 En lösning av 2,1 g trifluoroättiksyraanhydrid i 5 ml to- luen sattes under loppet av 15 minuter till en iskyld lösning av 3,0 g 1-fenoxi-3-(N-bensyl-N-ß-aminoetyl)-amino-2-propanol och 1,01 g trietylamin i 30 ml toluen och blandningen omrördes under ytterligare 30 minuter samt tvättades därefter fyra gånger med 20 ml vatten varje gång. Toluenfasen avskildes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat Qch indunstades till torrhet under reducerat tryck. Ãterstoden skakades i 50 ml etanol och lösning- en skakades med väte i närvaro av 0,5 g av en 30%-ig palladium- -på-träkol-katalysator vid laboratorietemperatur och atmosfär- tryck tills 230 ml väte absorberats. Blandningen filtrerades, filtratet indunstades till torrhet och återstoden kristallise- rades från en blandning av etylacetat och petroleumeter (kok- punkt 60-BOOC). På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-trifluoroacet- amidoetylamino-2-propanol, som hade en smältpunkt av 106-108°C.
Den som startmaterial använda 1-fenoxi-3-(N-bensyl-N-ß- aminoetyl)-amino-2-propanolen kunde erhållas på liknande sätt som det, vilket beskrivits i tredje delen av exempel 14, med un- dantag av att 1-fenoxi-2,3-epoxipropan användes i stället för 1-p-bensyloxifenoxi-2,3-epoxipropanen. På så sätt erhölls 1- fenoxi-3-(N-bensyl-N-ß-aminoetyl)-amino-2-propanol, som upp- visade en smältpunkt av 209-210°C efter kristallisation från etanol.
Exempel 28 En lösning av 3,74 g 1-fenoxi-3-(N-bensyl-N-ß-aminoetyl)- amino-2-propanol, 0,6 g metylformiat och 1,68 g natriumbikarbo- nat i 40 ml n-propanol upphettades under återllöde 18 timmar och indunstades däreiter till torrhet under reducerat tryck. Äterstoden skakades med väte på liknande sätt som beskrivits i exempel 27 och på så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-formamidoetyl- amino-2-propanol med en smältpunkt av 107-109°C efter kristal- 731686355 40 Üisation från etylacetat.
Exempel 29 _ En blandning av 44,4 g 1,2-diaminopropan och 17,6 g etyl- acetat upphettades under återflöde 48 timmar och destillerades därefter, varvid den fraktion som hade en kokpunkt av 112-113°C/ 0,35 mm Hg tillvaratogs. Detta material löstes i 200 ml aceto- nitril och eterhaltig vätekloridlösning tillsattes. Blandningen filtrerades och på så sätt erhölls som fast återstod en bland- ning av hydrokloriderna av N-(2-amino-1-metyletyl)acetamid och N-(2-aminopropyl)-acetamid. 8,8 g bensensulfonylklorid sattes droppvis under loppet av 1 timme till en omrörd blandning av 7,5 g av den i enlighet med ovan erhållna blandningen av hydroklorider, 50 ml vatten och 8,4 g natriumbikarbonat och blandningen omrördes vid laborato- rietemperatur under ytterligare 18 timmar samt extraherades där- efter två gånger med 50 ml kloroform varje gång. De sammanslag- na kloroformextrakten torkades och indunstades till torrhet un- der reducerat tryck och återstoden upphettades under återflöde tillsammans med 50 ml av en 5-n vattenlösning av slatsyra under 18 timmar. Blandningen kyldes, tvättades med 50 ml kloroform och indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck. På så sätt erhölls som en fast återstod en blandning av hydroklorider- na av N-(2-aminopropyl)-bensensulfonamid och N-(2-amino-1-metyl- etyl)-bensensulfonamid.
En blandning av 2,5 g av den i enlighet med ovan erhållna blandningen av hydroklorider, 40 ml n-propanol, 0,84 g natrium- bikarbonat och 1,5 g 1-fenoxi-2,3-epoxipropan upphettades under återflöde 18 timmar, kyldes och filtrerades och filtratet induns- tades till torrhet under reducerat tryck. Ãterstoden extrahera- des tre gånger med 30 ml kloroform varje gång och de sammanslag- na extrakten torkades samt indunstades till torrhet. Ãterstoden kromatograferades på kiseldioxidgel-skivor (200 x 200 x 0,5 mm), Merck Kieselgel GF 60F254) med användning av en blandning av klo- roform och metanol i volymförhållandet 4:1 som framkallnings- lösningsmedel, och bandet med ett RF-värde av 0,5 avlägsnades från varje skiva och extraherades med metanol. Metanolextraktet indunstades till torrhet och återstoden applicerades på nytt på liknande skivor. Skivorna framkallades med en blandning av klo- roform och metanol i volymförhållandet 9:1 och framkallades där- 7316863-så 41 Éfter på nytt 5 gånger med detta lösningsmedel. Två distinkta band erhölls som hade RF-värden av 0,33 och 0,37, och dessa band avlägsnades separat från skivorna samt extraherades med metanol.
Metanolextraktet från bandet med RF = 0,33 indunstades till torr- het och återstoden löstes i 10 ml etylacetat samt sattes till en _ lösning av 0ï4 g oxalsyra i 10 ml etylacetat. Blandningen filtre- rades och återstoden kristalliserades från acetonitril. På så sätt erhölls 1-fenoxi-3-(2-metyl-2-bensensulfonamidoetyl)-amino- 2-propanol-oxalat, som hade en smältpunkt av 122-123°C.
Metanolextraktet från bandet med RF = 0,37 indunstades till torrhet och på så sätt erhölls som en oljig återstod 1-fen- oxi-3-(1-metyl-2-bensensulfonamidoetyl)-amino-2-propanol, från vilken något kristallint salt icke har kunnat erhållas.
Exemgel 30 Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades, med un- dantag av att 2,3-epoxi-1-(naft-1-yloxi)-propan och ß-2-kloro- fenylacetamidoetylamin-hydroklorid användes som startmaterial.
På så sätt erhölls 1-(naft-1-yloxi)-3-5-(2-klorfenyl)-acetamido- etylamino-2-propanol, kännetecknat som hydrokloridsaltet, med en smältpunkt av 176-177°C.
Exemgel 31 En lösning av 2,8 g racemisk 1-fenoxi-3-ß-isobutyramido- etylamino-2-propanol i 25 ml etanol sattes till en lösning av 2,9 g (-)-2,3:4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyra-hydrat i 25 ml etanol och blandningen hölls vid en temperatur av 4°C under 18 timmar, varpå den filtrerades. Den fasta återstoden kristalliserades fyra gånger från 10 ml etanol varje gång och på så sätt erhölls (-)-1-fenoxi-3-3-isobutyramidoetylamino-2- propanol (-)-2,3:4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat, som uppvisade en smältpunkt av 170-172°C.
Det i enlighet med ovan erhållna saltet omrördes tillsam- mans med 3 ml av en 2-n vattenlösning av natriumhydroxid och blandningen extraherades två gånger med 5 ml etylacetat varje gång. De sammanslagna extrakten torkades genom en molekylsil och sattes till en lösning av 0,6 g oxalsyra i 10 ml etylacetat.
Blandningen filtrerades och den fasta återstoden tvättades med eter. På så sätt erhölls (-)-1-fenoxi-3-p-isobutyramidoetylamino- 2-propanol-oxalat med en smältpunkt av 148-150°C (under sönder- delning), aâs = -12,00 (c, 7,6 % i vatten). 7316863-5 42 F Exemgel 32 En blandning av 1,86 g 1-k1oro-3-fenoxi-2-propanol, 1,3 g 5-ísobutyramidoetylamin, 40 ml n-propanol och 0,84 g natriumbikarbonat upphettades under återflöde 18 timmar, kyldes och filtrerades och filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck. Ãterstoden omrördes med 20 ml vatten och blandningen extraherades två gånger med 20 ml kloroform var- je gång. De sammanslagna kloroformextrakten torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Äter- stoden kristalliserades från etylacetat och på så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-isobutyramidoetylamino-2-propanol, som hade en smältpunkt av 125-12e°c.
Exemgel 33 En blandning av 3,12 g 1-kloro-3-ß-isobutyramidoetyl- amino-2-propanol-oxalat, 0,94 g fenol, 1,6 g natriumhydroxid, 5 ml vatten och 30 ml isopropanol upphettades under återflöde 18 timmar, kyldes och filtrerades och filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck. Återstoden omrördes till- sammans med 20 ml vatten och blandningen ektraherades två gång- er med 20 ml kloroform varje gång. De sammanslagna kloroform- extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och in- dunstades till torrhet. Aterstoden kristalliserades från etyl- acetat och på så sätt erhölls 1-fenoxi-3-ß-isobutyramido- etylamino-2-propanol, som uppvisade en smältpunkt av 125- 12ß°c. fDen som startmaterial använda 1-kloro-3-ß-isobutyr- amidoetylamino-2-propanolen kunde erhållas pâ följande sätt.
En blandning av 6,5 g @-isobutyramidoetylamin, 3,9 ml epiklorhydrin och 60 ml isopropanol omrördes vid labora- torietemperatur under 18 timmar och sattes därefter till en lösning av 6,3 g oxalsyra i 100 ml etylacetat. Blandningen omrördes under 30 minuter och filtrerades och den fasta åter- stoden kristalliserades från 1Ö0 ml etanol; På så sätt er- hölls 1-kloro-3-5-isobutyramidoetylamino-2Åpropanol-oxalat med en smältpunkt av 129-13o°c. '7316863-5 43 F Exemgel 34 En lösning av 0,85 g isopropylisocyanat i 10 ml aceto- nitril sattes under lcppet av 5 minuter till en lösning av 2,35 g 1-o-cyanofenoxi-3-p-aminoetylamino-2-propanol i 40 ml acetonitril, som hölls vid en temperatur av -20°C, och bland- ningen fick antaga rumstemperatur, varefter den indunstades till torrhet. Äterstoden revs med etylacetat, blandningen filtrerades och den fasta produkten kristalliserades från acetonítril. På så sätt erhölls 1-o-cyanofenoxi-3-ß-(3-iso- propylureido)-etylamino-2-prøpanol med en smältpunkt av 147- 149°c.
Det ovan beskrivna förfarandet upprepades, med undan- tag av att det lämpliga ísocyanatet användes i varje sär- skilt fall i stället för isopropylisocyanat. På så sätt er- hölls de föreningar, som närmare definierats i nedanstående tabell. _ . 1 OCH2.CHOH.CH2NHCH2CH2NHCONH-R CN R1 Smältpunkt °c metyl 139-140 o-tolyl 151-152 o-metoxifenyl 152-153 o-klorfenyl 143-144 o-nitrofenyl 5 125-126 ä-lií 7316863 -5 44 F Exemgel 35 En blandning av 33,4 g 3-amino-1Äfenoxi-2-propanol, ' 38,2 g N-(2-oxopropyl)-fenylacetamid, 600 ml etanol och 600 g av en molekylsil (Type 4A, Hopkin & Williams, Ltd.) upphetta- des under återflöde 24 timmar och kyldes därefter. 4 g natrium- borhydrid tillsattes i småportioner och blandningen omrördes under 1 timme, varpå den filtrerades. Filtratet utspäddes med vatten och extraherades med etylacetat och extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades till torrhet under redu- cerat tryck. Ãterstoden kristalliserades från etylacetat och på så sätt erhölls, i form av en fast återstod, 1-fenoxi-3- (1-mety1-2-fenylacetamidoetyl)-amino-2-propanol, som hade en smältpunkt av 124-126°c.
Claims (9)
1. osvz1:aez-s 45 Patentkrav l. Förfarande för framställning av alkanolaminderivat med for- meln OCH2~CHOH-CHZNH-A-NH-X-Y-Rl RB där A betecknar en alkylenradikal med 2-12 kolatomer, R1 betecknar en väteatom eller en alkyl-, halogenoalkyl-, alkenyl- eller cykloalkylra- dikal, var och en med upp till 10 kolatomer, eller en radikal med for- meln ' RIU 12 Rls 12 och E13, som kan vara lika eller olika, vaflför sig där 122, H5, R betecknar en väte- eller halogenatom, en hydroxi-, amino-, nitro- eller cyanoradikal, en alkyl-, alkenyl-, alkoxí-, alkyltio-, alkenyloxi- el- ler alkanoylradikal, var och en med upp till 6 kolatomer, eller en fe- nyl- eller fenoxiradikal, eller en fenylalkoxiradikal med upp till 12 kolatomer, eller där R2 och RB tillsammans, och/eller B12 och H13 till- sammans, betecknar en buta-l,3-dienylen-radikal av sådant slag, att de tillsammans med den intilliggande benzenringen bildar en naftylradikal, Ru betecknar en väteatom eller en hydroxi- eller hydroximetylradikal eller en fenylalkoxiradikal med upp till 12 kolatomer, Rl betecknar en väteatom eller en aminoradikal eller en dialkylaminoradíkal med upp till 12 kolatomer, X betecknar en karbonylradikal 600-) eller en sulfonyl- radikal (-S02-) och Y betecknar en direkt bindning, eller en alkylen-, oxialkylen- eller alkylenoxiradikal, var och en med upp till 6 kolato- mer, eller en iminoradikal (-NH-), eller en alkylímino-, iminoalkylen-, iminoalkylenoxi- eller iminoalkylenkarbonyloxiradikal, var och en med upp till 6 kolatomer, eller (undantagandes det fall då Bl betecknar en väteatom) en syreatom, eller ett syraadditionssalt därav, k ä Q n e - t e c k n a t av att 7316863-5 46 (a) en förening med formeln RM R2 ocH2z3 RB där R2, H3 och Ru har ovan angivna betydelser samt Z3 betecknar grup- pen -CÉ/9\CH2 eller gruppen 5 ïR -CH-CH2Zl, i vilken H5 betecknar väte eller en skyddsgrupp och Zl betecknar en utbytbar radikal, eller som kan vara, då R5 betecknat väte, en bland- ning av sådana föreningar, där Z3 har båda de ovan angivna betydelser- na, bríngas reagera med en amin med formeln HNR6-A-NR7-X-Y-Rl där A, Rl, X och Y har ovan angivna betydelser samt där R6 och R7, som kan va- ra lika eller olika, var för sig betecknar väte eller en skyddsgrupp, eller med en prekursor för en sådan amin, eller (b) en förening med formeln z5cH2-NR6-A-NR7-X-Y-al, där A, al, R6, H7, X, Y och Z3 har ovan angivna betydelser, eller som kan vara, då RS betecknar väte, en blandning av sådana föreningar, där Z5 har båda de ovan angivna betydelserna, bringas reagera med en fenol med formeln OH RB där R2, R3 och Ru har ovan angivna betydelser, eller (c) en förening med formeln R f 0125 _ | 6 ocn,-cn-cuzwun _ L J 47 där R2, R5, Ru, R5 och R6 har ovan angivna betydelser, bríngas reagera antingen med en förening med formeln zl-A-NR7-x-Y-nl där A, nl, R7, X, Y och zl har ovan angivna betydelser, eller, då R6 betecknar väte, under reducerande betinfielser med en karbonylförening med formeln A1-co-A2-NR7-x-Y-nl där Bl, H7, X och Y har ovan angivna betydelser samt Al betecknar väte eller en alkylradikal och A¿ betecknar en alkylenradikal av sådant slag, att radikalen Al | -cH-A2- har samma betydelse som den ovan för A angivna, eller (d) en förening med formeln i RM 5 R
2 OR Las 1 OCH2- H Ch2NR -A-NHR RB , 2
3 U 5 6 7 . . dar R , R , R , R , R , R och A har ovan angivna betydelser, bringas reagera med en förening med formeln zl-X-Y-Rl där R1, x, Y een zl nar en karbonylradikal och Y betecknar en iminoradíkal, bringas reage- ra med en förening med formeln l har ovan angivna betydelser, eller, då X beteck- 0CN~R där Bl har ovan angiven betydelse, varefter, om en eller flera av H5, R6 och R7 betecknar en skyddsgrupp, denna eller dessa skyddsgrupper av- lägsnas, och varefter, om så önskas, (1) ett alkanolaminde/rivat, i vilket en eller flera av R2, RB, Ru, H12 och B13 betecknar en c-fenylalkoxiradikal, omvandlas till mot- 2 12 RIB svarande förening, i vilken en eller flera av R , H5, R , R och betecknar en hydroxiradíkal, genom hydrogenolys, 't7z1eaez-su M8 (2) ett racemiskt alkanolaminderivat uppdelas i sina optiskt aktiva enantiomorfer, eller (3) ett alkanolaminderivat i form av fri bas omvandlas till ett syraadditionssalt därav genom att det bringas reagera med en syra. _ 2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att i ut- gångsmaterialen A betecknar en etylen-, l-metyletylen- eller l,l-di- metyletfilenradikal, Rl betecknar en väteatom eller en alkyl-, alkenyl- eller c§kloalkylradika1, var och en med upp till 6 kolatomer, eller en trifluormetylradikal eller en monohydroxifenyl- eller dihydroxifenyl- radikal, Y betecknar en direkt bindning eller en iminoradikal, X be- tecknar en karbonylradikal, R2 betecknar en väteatom eller en kloro-, cyano-, nitro-, metyl-, allyl-, metoxi- eller allyloxi-substituent, som befinner sig i orto-ställning på benzenringen, samt R5 och Ra båda betecknar väteatomer. ' ÄB, Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att i ut- gångsmaterialen A betecknar en etylen-, l-metyletylen- eller l,l-di- metyletylenradikal, Rl betecknar en fenyl-radikal, Rlâ betecknar en väteatom eller en kloro-, nitro-, metyl- eller metoxisubstituent, R och Rln båda betecknar väteatomer, Y betecknar en metylen-, etylen-, metylenoxi- eller iminoradikal, X betecknar en karbonylradikal, R2 be- tecknar en väteatom eller en kloro-, cyano-, nitro-, metyl-, allyl-, metoxi- eller allyloxi-substituent, som befinner sig i orto- eller meta-ställning på benzenringen, samt R3 och Ru båda betecknar väteato~ 13 mer.
4._Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att i ut- gångsmaterialen A betecknar en etylen-, l-metyletylen- eller l,l-di- metyletylenradikal¿ Rl betecknar en väteatom eller en alkylradikal med upp till 6 kolatomer, Y betecknar en metylenoxiradikal, X betecknar en karbonylradikal, H2 betecknar en väteatom eller en kloro-, cyano-, nit- ro-, metyl-, allyl-, metoxi- eller allyloxi-substituent, som befinner sig i orto-ställning på benzenringen samt R5 och Ru båda betecknar väte- atomer.
5. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att i ut- gångsmaterialen Ä betecknar en etylen-, l-metyletylen- eller l,l-di- metyletylenradikal, R1 betecknar en alkylradikal med upp till 6 kol- atomer eller en fenylradikal, Rlz betecknar en väteatom eller en kloro-, amino-, nitro- eller metyl-substituent, Rl3 och Rlu båda betecknar väte- atomer, Y betecknar en direkt bindning, X betecknar en sulfonylradi- kal, H2 betecknar en väteatom eller en kloro-, cyano-, nitro-, metyl-, allyl-, metoxie eller allyloxi-substituent, som befinner sig iJorto- ställning på benzenringen, samt R3 och Ru båda betecknar väteatomer. 'r7s16a63-5 H9
6. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att i ut- gångsmaterialen A betecknar en etylen-, l-metyletylen- eller l,l-d1- metyletylenradikal, R1 betecknar en alkyl- eler cykloalkylradikal, var och en med upp till 6 kolatomer, eller en fenylradikal, RI2 betecknar en väteatom eller en metyl-, metoxi- eller fenylsubstituent, H13 och Blu båda betecknar väteatomer, Y betecknar en direkt bindning eller en metylen- eller iminoradikal, X betecknar en karbonyl- eller sulfonyl- radikal, H2 betecknar en väteatom eller en hydroxiradikal, R3 betecknar en väteatom och Ru betecknar en hydroxiradikal.
7. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att i ut- gângsmaterialen A betecknar en etylen-, 1-metyletylen- eller 1,l-di- metyletylenradikal, R1 betecknar en alkylradikal med upp till 6 kol- atomer, Y betecknar en syreatom eller en metylenoxi-, metylimino-, ümnumfiylakmi- eller iminometylenkarbonyloxiradikal, X betecknar en karbonyl- eller sulfonylradikal, H2 betecknar en väteatom eller en hydroxiradikal, R5 betecknar en väteatom och Ru betecknar en hydroxi- radikal.
8. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att i ut- gängsmateríalen A betecknar en etylenradikal, Bl betecknar en fenylra- dikal, R2 betecknar en cyanoradikal, som befinner sig i orto-ställning på benzenringen, RB, R , B12, RI3 och Rlu alla bdcknar väteatomer, X betecknar en karbonylradikal och Y betecknar en iminoradikal.
9. sätteniigtkrav 1, kännetecknar, avattiut- gångsmaterialen A betecknar en etylenradikal, Rl betecknar en fenyl- radikal, H2, H3, 1112, B13 een all* alla betecknar väueatomer, R" beteck- nar en hydroxiradikal, som befinner sig i paraställning på benzenringen, X betecknar en karbonylradikal och Y betecknar en iminoradikal. ANFÖRDA PUBLIKATIONER:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5797072 | 1972-12-15 | ||
GB4347873A GB1455116A (en) | 1972-12-15 | 1973-09-17 | Pharmaceutical compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE408794B true SE408794B (sv) | 1979-07-09 |
Family
ID=26265164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7316863A SE408794B (sv) | 1972-12-15 | 1973-12-13 | Forfarande for framstellning av nya (fenoxi- eller naftyloxi-)propanolamin-derivat med farmakologiska egenskaper |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3928412A (sv) |
JP (1) | JPS5919090B2 (sv) |
AR (2) | AR213930A1 (sv) |
AT (3) | AT345791B (sv) |
BE (1) | BE808666A (sv) |
CA (1) | CA1031362A (sv) |
CH (4) | CH605668A5 (sv) |
CS (1) | CS187389B2 (sv) |
DD (1) | DD113349A5 (sv) |
DE (1) | DE2362568C2 (sv) |
DK (1) | DK158466C (sv) |
ES (1) | ES421538A1 (sv) |
FI (1) | FI61027C (sv) |
FR (1) | FR2210407B1 (sv) |
GB (1) | GB1455116A (sv) |
HK (1) | HK24480A (sv) |
HU (1) | HU169087B (sv) |
IE (1) | IE38602B1 (sv) |
IL (1) | IL43795A (sv) |
IN (1) | IN139418B (sv) |
KE (1) | KE3030A (sv) |
LU (1) | LU68997A1 (sv) |
MY (1) | MY8100035A (sv) |
NL (1) | NL179203C (sv) |
NO (1) | NO138335C (sv) |
SE (1) | SE408794B (sv) |
SU (2) | SU576917A3 (sv) |
YU (2) | YU40097B (sv) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4038313A (en) * | 1970-01-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Cycloalkylureido phenoxy propanolamines |
US4167581A (en) * | 1972-12-15 | 1979-09-11 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof |
US4171374A (en) * | 1972-12-15 | 1979-10-16 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
US4117157A (en) * | 1973-06-22 | 1978-09-26 | Imperial Chemical Industries Limited | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity |
US4034112A (en) * | 1973-06-22 | 1977-07-05 | Imperial Chemical Industries Limited | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity |
US4041074A (en) * | 1973-07-19 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives |
GB1573359A (en) * | 1977-12-20 | 1980-08-20 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
GB1509527A (en) * | 1974-06-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4041075A (en) * | 1973-12-12 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Phenoxy-alkanolamine derivatives |
AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
US4141987A (en) * | 1974-06-05 | 1979-02-27 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives |
US4162331A (en) * | 1975-06-17 | 1979-07-24 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives |
GB1540463A (en) * | 1976-10-07 | 1979-02-14 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
US4172150A (en) * | 1977-05-23 | 1979-10-23 | Imperial Chemical Industries Limited | Cardiac stimulants |
IE47053B1 (en) * | 1977-05-23 | 1983-12-14 | Ici Ltd | Cardiac stimulants |
US4219561A (en) * | 1977-09-22 | 1980-08-26 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
US4239700A (en) * | 1978-10-10 | 1980-12-16 | Texaco Development Corp. | Isatoic anhydride derivatives and use as chain-extenders |
US4281189A (en) * | 1979-09-06 | 1981-07-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents |
US4301300A (en) * | 1979-09-06 | 1981-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents |
FR2477537A1 (fr) * | 1980-03-07 | 1981-09-11 | Francaise Sucrerie | Nouvelles guanidines acylees, urees et urees substituees, leur procede de fabrication et leur application en tant que medicaments |
FI76551C (sv) * | 1980-11-06 | 1988-11-10 | Sandoz Ag | Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3-aminopro poxifenylderivat |
DE3270905D1 (en) * | 1981-12-17 | 1986-06-05 | Haessle Ab | Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties |
US5238962A (en) * | 1983-03-03 | 1993-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzamide derivatives |
CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
US4593039A (en) * | 1984-04-02 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols |
DE3427309A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-01-30 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3512627A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
IE60714B1 (en) * | 1985-05-14 | 1994-08-10 | Louis William John | "3-aminoproplyloxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them" |
EP0207036A1 (en) * | 1985-06-20 | 1986-12-30 | Aktiebolaget Hässle | New para-substituted 3-phenoxy-1-piperidinecarbonylaminoalkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties. |
GB8607313D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
NZ226934A (en) * | 1987-11-13 | 1991-01-29 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions |
JP2004137284A (ja) * | 1997-06-17 | 2004-05-13 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 2−スルファモイル安息香酸誘導体 |
GB0417802D0 (en) * | 2004-08-10 | 2004-09-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN106977426A (zh) * | 2017-05-27 | 2017-07-25 | 哈尔滨师范大学 | 一种腰果酚苯基脲及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459782A (en) * | 1963-08-26 | 1969-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes |
GB1199037A (en) * | 1967-09-27 | 1970-07-15 | Ici Ltd | Alkanolamine Derivatives |
GB1285038A (en) * | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
BE754604A (fr) * | 1969-08-08 | 1971-02-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Le 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethyl-aminopropane et ses sels |
-
1973
- 1973-09-17 GB GB4347873A patent/GB1455116A/en not_active Expired
- 1973-12-03 IE IE2183/73A patent/IE38602B1/xx unknown
- 1973-12-04 US US421669A patent/US3928412A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-04 CA CA187,289A patent/CA1031362A/en not_active Expired
- 1973-12-06 IN IN2664/CAL/73A patent/IN139418B/en unknown
- 1973-12-10 IL IL43795A patent/IL43795A/xx unknown
- 1973-12-11 FI FI3789/73A patent/FI61027C/fi active
- 1973-12-13 LU LU68997A patent/LU68997A1/xx unknown
- 1973-12-13 SE SE7316863A patent/SE408794B/sv unknown
- 1973-12-13 NL NLAANVRAGE7317096,A patent/NL179203C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 YU YU3246/73A patent/YU40097B/xx unknown
- 1973-12-14 FR FR7344780A patent/FR2210407B1/fr not_active Expired
- 1973-12-14 CH CH1340277A patent/CH605668A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 AR AR251531A patent/AR213930A1/es active
- 1973-12-14 CH CH1759473A patent/CH605666A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 HU HUIE600A patent/HU169087B/hu unknown
- 1973-12-14 BE BE138894A patent/BE808666A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1340377A patent/CH611876A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 DD DD175410A patent/DD113349A5/xx unknown
- 1973-12-14 DK DK681673A patent/DK158466C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1340177A patent/CH605667A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 SU SU7301981054A patent/SU576917A3/ru active
- 1973-12-14 NO NO4794/73A patent/NO138335C/no unknown
- 1973-12-15 ES ES421538A patent/ES421538A1/es not_active Expired
- 1973-12-15 JP JP48141162A patent/JPS5919090B2/ja not_active Expired
- 1973-12-17 DE DE2362568A patent/DE2362568C2/de not_active Expired
- 1973-12-17 CS CS738727A patent/CS187389B2/cs unknown
- 1973-12-17 AT AT581577A patent/AT345791B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-08-26 US US05/607,995 patent/US4010189A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-04-12 AT AT266376A patent/AT344144B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 AR AR262359A patent/AR214288A1/es active
-
1977
- 1977-07-26 SU SU772504510A patent/SU695555A3/ru active
- 1977-07-29 AT AT566077A patent/AT351557B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-03 KE KE3030A patent/KE3030A/xx unknown
- 1980-05-08 HK HK244/80A patent/HK24480A/xx unknown
- 1980-11-03 YU YU2806/80A patent/YU42539B/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY35/81A patent/MY8100035A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE408794B (sv) | Forfarande for framstellning av nya (fenoxi- eller naftyloxi-)propanolamin-derivat med farmakologiska egenskaper | |
TWI337075B (en) | Novel aminobenzophenone compounds | |
PT95148A (pt) | Processo para a preparacao de inibidores do enzima acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat) e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CZ252090A3 (en) | Process for preparing phenylalkylene n-substituted alpha-aminocarboxamides | |
US3933911A (en) | 1-Aryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives | |
EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
CA2469967A1 (en) | Urea derivatives as vr1- antagonists | |
EP1465623A1 (en) | Urea derivatives | |
US4083992A (en) | Alkanolamine derivatives | |
JP2601008B2 (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JP4335131B2 (ja) | ヒドロキシテトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体 | |
NO128653B (sv) | ||
US20050197343A1 (en) | Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-d3 ligands for the treatment of cns diseases | |
RU2345061C2 (ru) | Производные (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты как фармацевтические препараты | |
US4041075A (en) | Phenoxy-alkanolamine derivatives | |
Szmuszkovicz et al. | A new nontricyclic antidepressant agent. Synthesis and activity of N-[trans-2-dimethylaminocyclopentyl]-N-(3, 4-dichlorophenyl) propanamide and related compounds | |
US4131685A (en) | Pharmaceutical compositions and uses of alkanolamine derivatives | |
NO140496B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer | |
ES2322451T3 (es) | Inhibidores de la peptido deformilasa. | |
US4034112A (en) | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity | |
US4167581A (en) | Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
CN106957290B (zh) | 一种芳香甲酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用 | |
CA2429267C (fr) | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
US3957870A (en) | Organic compounds | |
JP2003192660A (ja) | 尿素誘導体 |