PT98221B - Processo para a preparacao de novas guanidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas guanidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS GUANIDINAS
E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM
A presente invenção diz respeito a novas guanidinas de fórmula geral
na qual
R representa um grupo arilo, heteroarilo ou heterocíclico,
T representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2,
L representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH,
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
-CH2COOH, -CH2COO-alquilo C^_^, -CH2CO-(tetra-a he£ tametilenoimino) ou -CH2CONH2 eventualmente N-mono ou N-di-alquilado com um (ou dois) radical (is) al. quilo e
M representa um grupo benzil-OCONHCH2CH= ou -CH2(benzil-OCONH)CH- ou um grupo de fórmula geral R'-(CH2)1_2CH=, R'-COCH2CH=, R-COCH2CH=, R'(C0)1_2 NHCH2CH=, -CH2[R'-(CO)1_2NH]CH- ou -CH(CO-Q)CH2- em que R' representa um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocíclico, R representa um gru-
po tetra- a heptametilenoimino comportando, even tualmente, até dois substituintes escolhidos entre grupos oxo, -COO-alquilo C^_4, -(CE^)θ_^ΟΗ-,
-(CH2)Q_^OCO-alquilo C1-4 , ou carbamoilo, compor tando, eventualmente, um ou dois grupos C4_4, ®
Q representa um grupo benzilamino ou tetra- a hep> tametilenoimino eventualmente interrompido por um ãtomo de oxigénio ou de enxofre e comportando, também eventualmente, dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^_4, COOH, -COO-alquilo C^_4, CH2OH e -CH20-benzilo; e
-N(X)-M- representa um grupo isoquinolileno eventual, mente substituindo no núcleo fenílico ou um grupo de fórmula geral -N(SO2~Rq)-CH2- na qual Rg tem os significados definidos antes para o símbolo R, bem como os seus hidratos ou produtos de solvatação e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico.
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação dos compostos citados antes, ãs composições farmacêuticas que as contêm bem como à utilização destes compostos na preparação de composições farmacêuticas.
São exemplos de sais de guanidinas de fórmula geral I aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico os sais derivados de ácidos minerais também aceitáveis sob o ponto de vista fisio lógico como, por exemplo, o ãcido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ãcido sulfuroso ou o ãcido fosfórico; ou derivados de ácidos orgânicos como, por exemplo, o ãcido metanossulfõnico, o ãcido jo-toluenossulfónico, o ãcido acético, o ãcido trifluoroacético, o ãcido cítrico, o ãcido fumãrico, o ãcido maleico, o ãcido tar
». .V tãrico, o ácido succínico ou o ácido salicílico. As guanidinas de fórmula geral I com um grupo carboxílico livre podem formar também sais com bases aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. São exemplos destes sais os sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos, de amónio ou de alquilamõnio como, por exemplo, sais de sódio, de potássio, de cálcio ou de tetrametilamónio. As guanidinas de fórmula geral I podem apresentar-se também sob a forma de iões dipolares.
As guanidinas de fórmula geral I podem ser solvatadas, especialmente hidratadas. A hidratação pode realizar-se duran te o processo de preparação ou pode ocorrer gradualmente como consequência de propriedades higroscópicas ou devido a um composto de fórmula geral I inicialmente anidro.
As guanidinas de fórmula geral I contêm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos e, consequentemente, podem apresentar-se sob a forma de misturas de diastereómeros ou sob a forma de um composto opticamente puro.
No âmbito da presente invenção um grupo alquilo si gnifica um grupo de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, um grupo metilo, etiló, propilo, isopropilo, butilo, isobu tilo ou t-butilo.
termo arilo significa um grupo fenilo, naftilo ou an trilo comportando eventualmente 1 a 4 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos NO^, NE^, CN, hidroxi CH^ , isopropilo, t-butilo, fenilo, fenilsulfonilo, OCH^, benziloxi, formamido, COOH, COO-n-alquilo ou amino eventualmente mono ou di-alquilado contendo o(s) grupo(s) alquilo um a quatro átomos de carbono.
Outros substituintes possíveis posicionados no grupo
fenilo são os grupos de fórmula geral -NHSC^-Ar ou -NHCO-Ar (em que Ar representa um grupo fenilo com até três substituin tes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos NC^, CFg , COOH ou alquilo 0χ_4 como, por exemplo, um grupo “CH^, -NHCOC^C^COO(H, alquilo Cx__4 ou benzilo) , acetamido, NHCOCH2OCH2CH2OCH3, -NHCOO(H ou alquilo 0χ_4), -NHCOCOO(H ou alquilo 0χ_4), -NHC^COO-etilo, -NHCOCOCgH5 e tetra- a heptametilenoiminocarbonilo.
Grupos ciclo-hexilo e decalilo são exemplos cfe grupos cicloalquilo. Os grupos heteroarilo que são constituídos por um ou dois anéis e contêm 3 a 9 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroãtomos. São exemplos destes grupos os grupos imidazolilo, tienilo, benzotienilo, quinolilo e indolilo. Estes grupos podem comportar substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos CH^, -CH^COOH e l-metil-5-trifluorometil-pirazolilo.
termo heterocíclico que diz respeito a grupos comportando um ou dois núcleos, 4 a 7 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos como, por exemplo, grupos tetra-hidroquinolilo, azepinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, benzodiazepinilo, benzoxazolilo . ou benzopirrolidinilo comportando, eventualmente , um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos metilo, oxo, COOH e COOCH^-.
Os grupos piperidino, hexa-hidroazepino e hepta-hidroazocino são exemplos de grupos tetra- a hepta.metilenoimino. Os grupos acetoxi, acetoximetilo, carbometoxi, carometoxi, carbe toxi, dietilcarbamoílo, butiriloximetilo e isobutiriloximetilo são exemplos ligados a grupos representados pelo símbolo R.
Os grupos carboxi-hexa-hidroxazepino e hexa-hidrotiaze
pino são exemplos de grupos tetra-a a heptametilenoimino inter rompidos por um átomo de enxofre e comportando, eventualmente substituintes.
Ãtomos de cloro e grupos NC^NE^ e OH são considerados, por exemplo, como substituintes no núcleo fenílico relativamen te a um grupo isoquinolileno de fórmula geral -N(X)-M.
São exemplos de compostos de fórmula geral I os compojs tos de fórmula geral
na qual
-N(X')-M'- representa um grupo isoquinolileno eventualmente substituído no núcleo fenílico, ou
X' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
-CH2COOH, -CH2COO-alquilo 0χ_4, -CH2CO-(tetra- a heptametilenoimino) ou -CH2CONH2 eventualmente N-mono ou N-di-alquilado com um (ou dois) grupos alquilo C^_4 e
M' representa um grupo de fórmula geral R'-(CH2)^_2CH= R'-COCH2CH= ou -CH(CO-Q')ch2,
Q' representa um grupo benzilamino, morfolino ou tetra- a heptametilenoimino, e
R,R',L e T têm os significados definidos antes, bem como os seus hidratos ou produtos de solvatação e sais acei táveis sob o ponto de vista fisiológico.
São compostos preferidos entre os compostos de fórmula geral IA aqueles em que X' representa um átomo de hidrogénio e R, M', L e T têm os significados definidos antes.
Compostos preferidos entre os compostos de fórmula geral I são os compostos de fórmula geral
na qual
M representa um grupo benzil-OCONHCH2CH= ou
-CH2(benzil-OCONH)CH- ou um grupo de fórmula geral r-coch2ch=, r'-(co)1_2nhch2ch=,
-ch2[r1-(co)1_2nh]ch- OU -ch(co-q)ch2-,
Q representa um grupo tetra- a heptametilenoimino eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre e comportando eventualmente até dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo ^14' COOH, -COO-alquilo C^_^, -CH^OH e Cí^O-benzilo, e
R,R',R ,L e T têm os significados definidos antes.
Os grupos naftilo, hidroxinaftilo, 4-bifenilo, 2-antri
lo, iodofenilo, nitrofenilo, benziloxifenilo, dimetoxifenilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, carboxifenilo, metoxicarbonifenilo, benziloxinaftilo, fenilsulfo nilfenilo, hexa-hidroazepinoilfenilo e t-butilfenilo são exera pios de grupos arilo representados pelo símbolo R.
Os grupos 3-metil-8-quinolilo, 5-(l-metil-5-trifluoro metilpirazol-3-il)-2-tienilo e benzotienilo são exemplos de grupos heteroarilo representados pelo símbolo R.
grupo 3-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-8-quinolilo constitui um exemplo de um grupo heterocíclico representado pelo símbolo R.
grupo N-dimetilaminonaftil-sulfonilaminometileno é um exemplo de um grupo sulfonamida de fórmula geral -N(SO2Rq)~ representado pelo grupo de fórmula geral -N(X)-M-,
Compostos preferidos de fórmula geral I são ainda aque les em que X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
-ch2cooh.
Quando M representa um grupo de fórmula geral R'-(CH2)^_2CH=, são exemplos destes grupos os grupos 3-indoliletilideno, 2,3-dioxo-l-indoliniletilideno, fenetilideno ,
1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin-5-iletilideno, (flúor, cloro , iodo, ciano, amino, carboxi, alcoxi(C^_^)-carbonil ou hidroxi -fenetilideno, ciclo-hexil-propilideno, decaliletilideno, imidazoliletilideno, tieniletilideno, (metil, bromo, flúor ou car boximetil)-3-indoliletilideno, naftiletilideno, (etoxicarbonil-carbonilamino, metoxicarboniletil-carbonilamino, benziloxicarboniletil-carbonilamino, etoxicarbonilamino, benzoil-carbonilami no, carboxibenzoilamino, metoxietoxiacetamido, acetamido, carbo xicarbonilamino, carboxipropionilamino, tolil-sulfonamida, iodo
fenil-sulfonamido, carboxifenil-sulfonamido ou etoxicarbonil-metilamino -fenetilideno, oxobenzoxazolinetilideno ou 5-bro mo- ou 5-metil-2,3-dioxo-l-indoliniletilideno.
Quando M representa um grupo de fórmula geral (R1 ou R2 COCH2CH= são exemplos deste grupo os grupos hexa-hidroazepinoetilideno, (metoxicarbonil ou carboxi)-pirrolidinoiletilideno 3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinoiletilideno, (nitro, amino , iodo ou formamido)-benzoiletilideno, morfolinoetilideno, hepta -hidroazocinoiletilideno, (etoxicarbonil, acetoximetil, dimetil. carbamoíl, isobutiriloximetil ou butiriloximetil)-piperidinoiletilideno, 3-metoxicarbonil-4-oxo-piperidinoiletilideno ou 4-acetoxi-3-etoxicarbonil-piperidinoiletilideno.
Quando M representa um grupo de fórmula geral R'-(CO)i_2-NHCH2CH=, são exemplos destes grupos os grupos benzoilcarboxamidoetilideno, tienoil-carboxamidoetilideno, benzoilamidoetilideno ou benziloxicarboxamidoetilideno.
Quando M significa um grupo de fórmula geral -CH2[R·-(CO)i_2NH]CH-, são exemplos destes grupos os grupos 2-(carboxibenzoilamido]-etileno, 2-(benziloxibenzoilamido)-etileno, 2-(2-piperidinocarboxamido)-etileno, 2-(hidroxibenzoilamido)etileno e 2-(aminobenzoilamido)-etileno.
Quando M representa um grupo de fórmula geral -CH(CO-Q)CH2-, são exemplos destes grupos os grupos l-(benzil aminocarbonil)-etileno, 1-(hexa-hidroazepinoíl)-etileno,
1-(morfolinoíl)-etileno, 1-(hepta-hidroazocinoíl)-etileno ,
1-[2-(benziloximetil-morfolinoil)]-etileno, 1-[2-(hidroximetil-morfolinoíl)]-etileno, 1-(2-etoxicarbonil)-4-metil-piperidinoil)-etileno, 1-(2-carboxi-4-metil-piperidinoíl)-etileno e 1-(3-carboxi-hexa-hidro-l,4-oxazepinoíl)-etileno.
Nas fórmulas gerais anteriores R representa de pre^^é* rência um grupo arilo, especialmente um grupo naftilo ou nitro- ou iodofenilo; L representa de preferência um grupo NH e o átomo de carbono assimétrico no núcleo piperidina ou morfo folina encontra-se de preferência na configuração (S).
Compostos preferidos da fórmula geral I são ainda os compostos de fórmula geral
na qual
A representa um grupo arilo, aroílo ou heterocíclico, especialmente um grupo fenilo, nitrofenilo, indolilo, 2,3-dioxo-l-indolinilo ou aminobenzoílo.
Os exemplos seguintes são compostos preferidos:
(R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]- -(2-naftilsulfonamido)-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]~ θ(~(2-naftilsulfonamido)-o-nitro-hidrocinamamida, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]- θ( -(o-nitrobenzenossulfonamido)indol-3-propionamida, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]- -(p-iodo10•«V benzenossulfonamido)indol-3-propionamida, (R) -N- [ (S) -l-amidino-3-piperidinil-metil] - - (p-iodobenzenossulfonamido)-p-nitro-hidrocinamamida, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(o-aminobenzoil)-(2-naftil-sulfonamido)propionamida,
N-[(R)- -[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil-carbamoil]-fe netil]-N-(2-naftil-sulfonil)glicina, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-1,2,3,4-te tra-hidro-2-(2-naftil-sulfonil)-3-isoquinolinocarboxamida, (S) -N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-hexa-hidro-(2-naftil-sulfonamido)-0 -oxo-lH-azepinobutiramida, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]- -(2-naftilsulfonamido)-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida, ácido 41 -[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)etil]oxanílico, (S)-N-[[(RS)-l-amisino-3-piperidinil]metil]hexa-hidro--2-naftil-sulfonamido- -oxo-1(2H)-azocinobutiramida,
no, ácido 41 -[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]carbamoil]-2-(2-naftilsulfonamido)etil]succinanilídico.
Os compostos citados antes podem ser preparados
a) fazendo reagir um ácido de fórmula geral
R-SO2N(X)-M-COOH (II) com protecção intermédia de um grupo carboxilo presen-
te no grupo representado pelo símbolo X, R ou M, com uma ami na ou um álcool de fórmula geral
R—S—N—M—C—L II 1 11
X 0 (III) ou um seu sal, ou
b) fazendo reagir um composto de fórmula geral
(IV) com um reagente de amidação ou
c) fazendo reagir uma amina de fórmula geral
com um ãcido de fórmula geral R'-COOH ou um seu derivado fun cional,
d) modificando, eventualmente, a função de um grupo reactivo presente nos grupos representados pelo símbolo M em um composto de fórmula geral I, e
e) Convertendo, eventualmente, um composto de fórmu la geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisio lógico ou convertendo um sal de um composto de fórmula geral I no ácido ou bases livres.
Apropriadamente, faz-se reagir um ãcido de fórmula geral II no seio de um dissolvente, tal como a dimetil-formamida (DMF), à temperatura ambiente e na presença de uma base como, por exemplo, a 4-etilmorfolina ou a etildiisopropilamina, com um sal de um composto de fórmula geral III como, por exemplo, um trifluoroacetato, um bissulfito, um nitrato, um cloridrato ou um iodidrato e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio. Consequentemente, liberta-se o grupo carboxilo protegido como, por exemplo, o éster t-butllico, presente no grupo representado pelo símbolo X, R ou M.
Na variante b) do processo, pode fazer-se reagir um
composto de fórmula geral IV no seio de um dissolvente como , por exemplo, a dimetilformamida, na presença de uma base, tal como a trietilamina, com ácido formamidinossulfónico ou nitrato de 3,5-dimetil-l-pirazolil-formamidinio a uma temperatura até 50°C.
De acordo com a variante c) do processo, pode fazer-se reagir uma amina de fórmula geral V com um ácido de fórmu la geral R'-COOH ou um seu derivado funcional como, por exemplo, um anidrido de ácido, no seio de um dissolvente, tal co mo a dimetilformamida, na presença de uma base como, por exem pio, a 4-etilmorfolina, a uma temperatura elevada, por exemplo até 50° ou 80°C.
As seguintes indicações são referidas como modificações funcionais da variante d):
1. - A redução de um grupo nitroarilo presente no grupo representado pelo símbolo M em um grupo aminoarilo utilizando palá dio sobre carvão no seio de um dissolvente, tal como o etanol.
2. - A sapónificação de um grupo éster, tal como um grupo eto xicarbonilo, por exemplo no seio de etanol ou metanol utilizando uma base, tal como, uma solução aquosa de hidróxido de sódio;
3. - A saponificação de um grupo éster, tal como um benziloxi_ carbonilo, por exemplo, no seio de etanol utilizando paládio sobre carvão;
4. - A cisão de um éter benzílico, por exemplo, no seio de eta nol utilizando paládio sobre carvão na presença de um ácido , tal como o ácido clorídrico ou o ácido acético.
Os aminoãcidos N-sulfonados de fórmula geral II podem ser preparados fazendo reagir um derivado reactivo do ácido sul * * fónico correspondente tal como um cloreto de sulfonilo de fór mula geral R-SC^Cl com o aminoãcido livre correspondente de fórmula geral HN(X)-M-COOH na presença de uma base como, por exemplo, um hidróxido de um metal alcalino no seio de um dissolvente, tal como um éter, por exemplo, o éter etílico ou o dioxano, e água.
Numa variante pode preparar-se um ácido de fórmula geral II mediante oxidação do álcool correspondente de fórmula geral
R-SO2-N(X)-M-CH2OH (VI) por exemplo, no seio de um dissolvente, tal como a acetona, com um agente oxidante como, por exemplo, o reagente de Jones. Simultaneamente oxida-se um radical heterocíclico representado pelo símbolo R' como, por exmeplo, o grupo 2-oxo-l-indolinilo, presente no grupo representado pelo símbolo M de um álcool de fórmula geral VI obtendo-se um grupo 2,3-dioxo-l-indolinilo.
Um álcool de fórmula geral VI pode ser preparado fazen do reagir o -amino-álcool correspondente de fórmula geral HN(X)-M-CH2OH na presença de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e de hidrogenocarbonato de sódio com um cloreto de sulfonilo de fórmula geral R-SO2C1 no seio de dioxano.
Um amino-álcool de fórmula geral HN(X)-M-CH2OH na qual M representa, por exemplo, um grupo de fórmula geral -CH(CH2-R')pode ser preparado mediante cisão do grupo oxazolidina correspondente protegido no átomo de azoto e comportando como substi^ tuinte em posição 4 um grupo de fórmula geral -CH2-R’, por exem pio, o grupo (R)-2,2-dimetil-4-(CH2-R')-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo, com ãcido clorídrico no seio de metanol.
A oxazolidina citada antes pode ser preparada de um mo do conhecido per se, por exemplo, quando o simbolo R' represen ta um radical heterociclico ligado via um átomo de azoto, tal como um grupo 2-oxo-l-indolinilo, fazendo reagir a correspon te amina cíclica de fórmula geral H-R' com (S)-2,2-dimetil-4- (£-tolil-sulfoniloximetil)-3-oxazolidinocarboxilato de t-buti.
na presença de uma suspensão de hidreto de sódio em dimetij. formamida.
Para a preparação de um aminoãcido de fórmula geral na qual R representa um radical hidroxiarilo, faz-se reagir primeiro, o correspondente carboneto de sulfonilo de fórmula geral R-SC^Cl na qual o grupo hidroxi se encontra presente sob uma forma protegida, por exemplo, sob a forma de um grupo acetoxi, no seio de acetona com um aminoãcido de fórmula geral
HN(X)-M-COOH na presença de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e remove-se depois o grupo protector, por exemplo um grupo acetilo, com uma solução de hidróxido de sódio em ãgua e metanol.
Para a preparação de uma guanidina com uma fórmula ge ral na qual X representa um grupo -CE^COOH, faz-se reagir primeiro um cloreto de sulfonilo de fórmula geral R-SC^Cl com um sal, por exemplo, o £-toluenossulfonato, de um éster H^N-M-COO-benzílico no seio de um dissolvente, tal como o cloreto de metileno e na presença de uma base como, por exemplo, a trietilamina. Em seguida, faz-se reagir a sulfonamida resultante de fórmula geral R-S02NH-M-C00C-benzilo com bromoacetato de t-butilo no seio de um dissolvente, tal como o tetra-hi drofurano a uma temperatura próxima de -80°C na presença de bu
til-lítio. Depois, remove-se, o grupo benzilo, selectivamente, por exemplo, mediante hidrogenação catalítica com paládio sobre carvão no seio de etanol, a partir do di-éster resultan te de fórmula geral
R-SO2n(CH2COO-t-butilo)-M-COO-benzílico
Como se descreveu antes, na reacção do ácido resultante com um composto de fórmula geral III, liberta-se o gru po carboxilo presente na cadeia lateral, o qual se encontra protegido sob a forma de um éster t-butílico.
Os compostos iniciais ácidos de fórmula geral R-SO2NHCH(CO-Q)-CH2COOH podem ser preparados
a) Fazendo reagir um derivado do ácido aspãrtico como, por exemplo, t-buto.xi-CONHCH (COOH) CH2COO-benzilo com uma amina de fórmula geral H-Q correspondendo ao grupo Q' no seio de um dissolvente como, por exemplo, a dimetilformamida e na presença de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfõnio.
b) Fazendo reagir a amida resultante t-butoxi-CONHCH(CO-Q)-CH2COO-benzilo no seio de um dissolvente, tal como o ace tato de etilo, como um ácido como, por exemplo, o ácido cio rídrico e depois no seio de dioxano com hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e um cloreto de sulfonilo de fórmula geral R-SO2CL, e
c) Removendo o grupo benzilo da sulfonamida resultante R-SO2NHCH(CO-Q)-CH2COO-benzilo no seio de um dissolvente, tal como o metanol, utilizando uma solução de hidróxido de sódio.
Os compostos de fórmulas gerais III, IV e V são novos e como tal são objecto da presente invenção. Os derivados de piperidina de fórmula geral III podem ser preparados de acordo com as técnicas descritas nos Exemplos 1, 2 e 3, que se se guem, a partir de 3-picolilamina em que L representa um grupo NH ou a partir de 3-hidroximetil-piperidina em que L represen ta' um ãtomo de oxigénio. Os derivados de aminometil-morfolina de fórmula geral III são obtidos fazendo reagir a 2-aminometil-4-benzil-morfolina. [Jí· Med. Chem., 33 (1990) 1406-1413] com dicarbonato de di-t-butilo no seio de dioxano, hidrogenan do a amina Boc-protegida resultante no seio de etanol e na presença de paládio sobre carvão, para se obter 2-(t-butoxicar bonilaminometil)-morfolina e amidando este último composto. Os derivados de hidroximetil-morfolina de fórmula geral III podem ser preparados mediante amidação da 2-hidroximetil-morfolina.
Os compostos de fórmula geral IV são preparados fazendo reagir o ãcido correspondente de fórmula geral II com um composto de fórmula geral
(III1) na qual
W representa um grupo protector como, por exemplo, um grupo Boc ou um grupo representado pelo simbo lo Z, por exemplo, como se descreveu antes para a reacção de um com-
posto de fórmula geral II com um compsoto de fórmula geral III, seguido da remoção do grupo protector, por exemplo, uti lizando ácido trifluoroacético no seio de cloreto de metileno, ácido jo-toluenossulfõnico no seio de acetonitrilo ou uma solução de ácido clorídrico no seio de acetato de etilo.
Os álcoois de fórmula geral III' podem ser preparados de acordo com a técnica descrita no Exemplo 3a) mediante a introdução do grupo protector no átomo de azoto do radical 3-hidroximetil-piperidina ou de acordo com a técnica descrita no Exemplo 19a) a e) a partir do benziloximetiloxirano via 2-benziloximetil-morfolina e, por exemplo, do 2-benziloximetil-morfolina Boc-protegida. 0 álcool resultante pode ser convertido depois na amina correspondente de fórmula geral III' de acordo com a técnica descrita nos Exemplos 6a) a d) e 19d) a E).
As aminas de fórmula geral V podem ser preparadas me diante remoção do grupo benziloxicarbonilo do composto corres pondente de fórmula geral I na qual M representa, por exemplo, um grupo -CE^ (benzil)-OCONH)CH-, por exemplo, no seio de etanol utilizando paládio sobre carvão na presença de ácido clorídrico.
As guanidinas de fórmula geral I, os seus produtos de solvatação e os seus sais inibem, não apenas a agregação induzida pela trombina, mas também a coagulação induzida pela trom bina do fibrinogénio plasmãtico. Os compostos citados antes influenciam, não apenas a agregação induzida pelas plaquetas, mas também a coagulação plasmãtica. Consequentemente, estes compostos impedem, especialmente, a formação de coágulos de hialina e coágulos ricos em plaquetas, podendo utilizar-se no
19controlo ou prevenção de doenças como, por exemplo, tromboses, acidentes cerebrovasculares, enfarte cardíaco, inflama ções e arteriosclerose. Estes compostos actuam ainda sobre as células tumorais impedindo a formação de metãstases. Nes_ tas condições podem também ser utilizados como agentes antitumorais.
A inibição diferencial- da trombina e de outras serina-proteases pelos compostos desejados antes é desejável, de modo a obter compostos com uma especificidade elevada quanto possível e a evitar simultaneamente possíveis efeitos secundários. Paralelamente, com outras serina-proteases ensaiadas considerou-se a relação entre a inibição da tripsina e a inibição da trombina como a avaliação geral para a especificidade de um composto (designado por q no quadro apresentado segui damente), porquesendo a tripsina a serina-protease menos espe cífica, pode ser facilmente inibida por uma grande variedade de inibidores. Para que as inibições da trombina sejam direc tamente comparáveis, apesar da utilização de substratos diferentes, determinou-se a constante inibição Ki independentemen te do substrato e da concentração da enzima como uma medida da inibição.
Para determinar a inibição da actividade catalítica das proteases citadas antes podem utilizar-se substratos peptídicos cromogénicos específicos. A inibição da actividade amidolítica da trombina e da tripsina pelas guanidinas citadas antes foi determinada de acordo com a técnica descrita seguidamente.
As medições realizaram-se em placas de microtitulação â temperatura ambiente. Com esta finalidade misturaram-se em ca0-
vidade da placa 150 jil de tampão (Tris 50 mM, cloreto de sódio, 100 mM, 0,1% de polietilenoglicol; pH 7,8) com 50 jil do inibidor dissolvidos em dimetilsulfõxido e diluíram-se no tam pão e adicionaram-se 25 jil de trombina humana (concentração final 0,5nM). Após incubação durante 10 minutos iniciou-se a reacção mediante adição do substrato cromogénico S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-para-nitroanilina fornecido por Kabivitrum; concentração final de 10 ou 50 jim) seguindo-se a hidrólise do substrato por espectrofotometria utilizando um leitocinético em placa de microtitulação durante 5 minutos. Após a obtenção das curvas de inibição determinaram-se os valores de H; de acordo com o método descrito em Biochem., J, 55 (1955) 170-171. A inibição da tripsina realizou-se de um modo anãlogo mas ut_i lizando o substrato S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-para-nitroanilina) em uma concentração final de 200 e 750 jjM.
No Quadro seguinte podem observar-se os resultados:
Produto do Exemplo 8 9 13a 14i 17b
(nM) Trombina 8,55 135 20,8 25 20,7
K± (nM) Tripsina 20075 168700 29200 38000 6300
q 2350 1250 1400 1520 304
Produto do Exemplo 17c 17f 17 j 18f
IC (nM) Trombina 58 41,3 26,1 16
K± (nM) Tripsina 10000 18300 14800 18850
q 172 455 565 1180
-21As guanidinas de fórmula geral I apresentam toxicidade baixa. Assim, os produtos dos Exemplos 8, 13a, 14 i e 18f exibem uma DL^g compreendida entre 30 e 50 mg/kg no murganho após administração intravenosa.
Como se mencionou antes os mediacamentos que contêm uma guanidina de fórmula geral I, um seu produto de solvatação ou um seu sal são igualmente objecto da presente invenção, bem co mo um processo para a preparação destes medicamentos que consiste em incorporar um ou mais dos referidos compostos e, even tualmente, uma ou mais de outras substâncias com valor terapêu tico numa forma de dosagem galénica. Estes medicamentos podem ser administrados por via entérica, por exemplo, por via oral sob a forma de comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões ou por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou sob a forma de spray. No entanto, a administração pode realizar-se também por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções injectãveis.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura pode misturar-se a substância activa com excipientes inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico. A lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o ácido esteárico ou os seus sais são exemplos desses excipientes utilizados em comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Excipientes apropriados para preparar cápsulas de gelatina mo le são por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sõlidos e líquidos; contudo, dependendo da natureza da substância activa, não são, geralmente, necessários excipien-
tes quando se preparam cápsulas de gelatina mole. Excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, polióis, a sacarose, o açúcar invertido e a glucose; excipientes apropriados para soluções injectãveis são por exemplo, a água, álcoois, polióis, o glicerol e óleos vege tais; e excipientes apropriados para a preparação de supositórios são óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos. As preparações farmacêuti. cas podem também conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes de humidificação , emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais que permitem variar a pressão osmõtica, tampões, agentes de revestimento ou anti-oxidantes.
Para o controlo ou prevenção das doenças mencionadas antes, a posologia da substância activa pode variar entre limi tes muito afastados sendo estabelecida, evidentemente, de acor do com as exigências individuais em cada caso particular. Na generalidade, no caso de administração oral ou parentérica uma dose compreendida entre aproximadamente 0,1 e 20 mg/kg, de pre ferência entre aproximadamente 0,5 e 4 mg/kg, por dia, deverá ser apropriada para adultos, embora o limite superior apresen tadopossa ser excedido quando for conveniente.
Exemplo 1
a) A uma solução de 30 g de 3-picolilamina em 300 ml de dioxano adiciona-se uma outra solução de 66,6 g de dicarbonato de di-t-butilo em 200 ml de dioxano de modo a que a temperatura não exceda 25°C. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas .% ã temperatura ambiente e evapora-se. Após filtração sobre gel de sílica com acetato de etilo obtém-se 55,5 g de 3-t-butiloxi^ carbonil-picolilamina.
b) Em 220 ml de metanol dissolvem-se 45,5 g de 3-t-butiloxj. carbonil-picolilamina e hidrogena-se cataliticamente com 4,6 g de ruténio a 5% sobre alumínio, ã temperatura de 60°C e sob uma pressão de hidrogénio de 100 bar. Após filtração do catalisador e evaporação do dissolvente obtêm-se 46 g de 3-t-butiloxicarbo nilaminometil-piperidina racêmica.
c) Em 900 ml de dimetilformamida dissolvem-se 38,8 g do pro duto preparado em b) e trata-se com 74,5 ml de trietilamina.
Após a adição de 26,5 g de ácido formamidinossulfónico agita-se a mistura reaccional durante 15 horas, depois do que se fi^L tra. Evapora-se a solução-mãe e retoma-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se a fase aquosa e evapora-se o produto mediante a formação de uma mistura azeo trõpica com etanol, tolueno e dicloroetano. Faz-se uma suspen são do resíduo em éter e filtra-se. Obtêm-se 44,0 g do hemi-sulfito de 3-t-butoxicarbonilaminometil-l-amidinopiperidina racêmica. E.M.: 257 (M++l), 201, 157, 126,96.
d) Em 70 ml de cloreto de metileno dissolvem-se 27,8 g do produto obtido em e), trata-se com 70 ml de ácido trifluoroacético à temperatura de 0°C e agita-se durante 1 hora. Evapo ra-se a mistura reaccional e evapora-se o resíduo mediante a formação de uma mistura azeotrópica com tolueno e etanol. Ob têm-se 27,6 g de sulfito de 3-aminometil-l-amidinopiperidina racêmica. E.M.: 156 (M++l) , 126 (M^-C^NE^) , 69,45.
,4Exemplo 2
Trata-se uma solução de 5,3 g de 3-hidroximetil-piperi_ dina racémica em 100 ml de dimetilformamida com 19 ml de trietilamina. Após a adição de 6,8 g de ácido formamidinossulfónico agita-se a mistura reaccional durante 15 horas. Filtra-se a suspensão e lava-se o precipitado com éter e seca-se. Ob têm-se 10,3 g de hemi-sulfito de 3-hidroximetil-l-aminopiperidina racémica. E.M.: 158 (M+l), 143, 116, 102 P.F.: 100°C.
Exemplo 3
A) A uma solução de 92,9 g de 3-hidroximetil-piperidina em 1500 ml de dioxano adiciona-se uma solução de 211,2 g de dicarbonato de di-t-butilo em 500 ml de dioxano de modo a que a temperatura não exceda 25°C. Agita-se a mistura reaccio nal durante 15 horas ã temperatura ambiente e evapora-se. Faz-se uma suspensão do resíduo em 800 ml de hexano e filtra-se. Obtêm-se 120,7 g de N-t-butiloxicarbonil-3-hidroximetil-piperidina racémica. P. F.: 78°C.
b) Trata-se uma solução de 100 g do produto preparado em a) em 4000 ml de cloreto de metileno com 56,2 ml de piridina e ar refe-se até à temperatura de 0°C. Adicionam-se, gota a gota, 58,3 ml de cloreto de butirilo, de tal modo que a temperatura não exceda 10°C. Agita-se depois a mistura reaccional durante 15 horas ã temperatura ambiente. Filtra-se a suspensão, evapora-se o filtrado e retoma-se o resíduo com acetato de eti lo. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa a 10% de sulfato de cobre, seca-se e evapora-se. Filtra-se o resíduo
-25através de gel de sílica e elui-se com uma mistura de hexano/ /acetato de etilo (8:2). Obtêm-se 119,7 g de 3-(butiroximetil)-1-piperidinocarboxilato racémico de t-butilo.
c) Em 2 litros de uma solução 0,lM de cloreto de sódio e 80 ml de tampão de fosfato de sódio, pH 7,0, emulsionam-se 116,6 g do produto preparado em b). Agita-se o pH até 7,0 com uma solução Ι,ΟΝ de hidróxido de sódio e inicia-se a reacção mediante a adição de 1,00 g de lipoproteína-lipase produzida por Pseudomonas fluorescens (lipase P-30, Amano) em 10 ml de uma solução 0,lM de cloreto de sódio. Mantém-se o pH no valor 7,0 mediante a adição de uma solução de hidróxido de sódio 2,0N, com agi tação. Decorridas 14 horas interrompe-se a reacção mediante a adição de 500 ml de cloreto de metileno, extrai-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e seca-se a fase orgânica e evapora-se. Uma cromatografia do resíduo sobre gel de síli. ca utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de eti_ lo dã 36,6 g de [s]-3-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo. P.F.: 89°-90°C, [^1^=+53,5° (C=l,0, etanol) .
d) Em 1,15 litros de uma solução 0,lM de cloreto de sódio e 45 ml de tampão de fosfato de sódio 0,1 M (pH 7,0) emulsionam-se 65,7 g da fracção éster preparada em c) e trata-se com 0,50 g de Lipase P-30 em 5 ml de uma solução 0,lM de cloreto de sódio. Manrêm-se o pH no valor 7,0 mediante a adição de uma solução 2,0N de hidróxido de sódio, enquanto se agita. Decorridas 40 horas interrompe-se a reacção mediante a adição de 400 ml de cloreto de metileno, extrai-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e seca-se a fase orgânica e evapora-se. Uma cro matografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluen
te uma mistura de hexano/acetato de etilo dá 49,5 g de [R]-3-(butiriloximetil)-1-piperidinocarboxilato de t-butilo. Dissolve-se este produto em 250 ml de etanol, trata-se com 88 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N, agita-se durante toda a noite e evapora-se seguidamente. Retoma-se o resíduo com 200 ml de cloreto de metileno e lava-se com água, extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno e seca-se a fase orgânica e concentra-se. Uma cromatografia do resíduo sobre gel de sj. lica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo dá 33,7 g de [R]-3-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo. = -60,7° (c=l,0, etanol).
365
e) Arrefece-se uma solução de 5,0 g do produto preparado em d) em 20 ml de cloreto de metileno até ã temperatura de 0°C e trata-se com 15 ml de ácido trifluoroacético. Decorridas 2 ho ras evapora-se a mistura reaccional e retoma-se o resíduo com água e seguidamente trata-se com hidrogenocarbonato de sódio até pH 7,5. Evapora-se a fase aquosa e faz-se uma suspensão da massa cristalina em 100 ml de cloreto de metileno/etanol (9:1). Separam-se Ots sais por filtração e evapora-se o filtra do. Dissolve-se o resíduo em 30 ml de dimetilformamida e tra ta-se com 9,7 ml de trietilamina. Após a adição de 3,5 g de ácido formamidinossulfõnico agita-se a mistura reaccional durante 15 horas. Separa-se o precipitado por filtração e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de fase inversa sobre gel de sílica sililada, RP-18 com água. Obtêm-se 2,6 g de hemi-sulfato de (R)-3-hidroximetil-l-amidinopiperidina. E.M. -FAB: 158 (M+l).
27Exemplo 4 · ,w
A partir de (S)-3-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 3e) prepara-se o hemi-sulfato de (S)-3-hidroximetil-1-amidinopiperidina. E.M.: FAB: 158 (M+l).
Exemplo 5
Trata-se com 1,5 ml de etilmorfolina uma solução de 1,5 g de N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofano em 30 ml de dimetilformamida . Apôs a adição de 0,7 g de sulfito de 3-aminometil-l-amidinopiperidina racémica (Exemplo 1) e 1,7 g de hexaf luorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino-foj; fónio), agita-se a mistura reaccional durante 15 horas. Evapo ra-se o dissolvente e retoma-se o resíduo com 50 ml de água e extrai-se com 100 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase de acetato de etilo com agua, seca-se e evapora-se. Purifica-se o produto bruto numa coluna RP-18 utilizando como eluente ãgua/ /acetonitrilo (0-30%). Obtém-se 0,8 g de bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]- -(2-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida. E.M.:-FAB: 533 (M+H).
Exemplo 6
a) Trata-se uma solução de 5,0 g de (S)-3-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo (Exemplo 3c) em 100 ml de piridina com 5,4 g de cloreto de £-clorossulfonil. Agita-se a mistura reaccional durante 15 horas, evapora-se, retoma-se com 200 ml de acetato de etilo e lava-se com ãgua e uma solu ção aquosa a 10% de sulfato de cobre. Seca-se a fase orgânj.
28ca e evapora-se. Filtra-se o resíduo sobre gel de sílica uti. lizando como eluente hexano/acetato de etilo(8:2). Obtêm-se 6,5 g de (S) -3-(jo-clorofenil-sulfoniloximetil)-1-piperidinocarboxilato de t-butilo.
b) Trata-se uma solução do produto preparado em a) em 50 ml de dimetilformamida com 3,25 g de azeto de sódio. Agita-se a mistura reaccional durante 15 horas ã temperatura de 50°C e evapora-se. Retoma-se o resíduo com água e éter e lava-se com água. Seca-se a fase etérea e evapora-se. Obtêm-se 4,0 g de (S)-3-azidometil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo.
<
c) Hidrogena-se uma solução do produto preparado em b) em
100 ml de etanol, na presença de 0,6 g de óxido de platina e sob uma pressão de 1 bar de hidrogénio. Filtra-se depois a mistura reaccional sobre gel de sílica utilizando como eluente metanol. Obtêm-se 3,4 g de (R)-3-aminometil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo. [^]2^ = +23,0° (c=0,4 etanol).
d) Utilizando um processo similar, a partir de (R)-3-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo, obtêm-se o (S)—3— -aminometil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo. [ ¢( ]-17,7° (c=0,6, etanol).
e) Trata-se uma solução de 1,5 g de N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofano em 50 ml de dimetilformamida com 0,8 ml de etildiisopropilamina. Depois de adicionar 1,0 g do produto preparado em d) e 1,7 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio, agita-se a mistura reac cional durante 15 horas. Evapora-se o dissolvente e retoma-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se
a fase de acetato de etilo com ãgua, seca-se e evapora-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo dã 2,3 g de (R)[(S)-1-(t-butiloxicarbonil)-3-piperidinilmetil]- -naftil-sulfonamidoindol-3-propionamida.
f) Trata-se uma solução do produto preparado na alínea e) em 10 ml de cloreto de metileno, ã temperatura de 0°C, com ml de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora ã temperatura de 0°C, evapora-se e forma-se uma mistura azeotrópica com o resíduo e cloreto de etileno. Retoma-se o resíduo com ãgua e acetato de etilo, ajusta-se o pH até 9 com carbonato de sódio a 10% e extrai-se. Seca-se a fa se orgânica e evapora-se. Obtêm-se 2,5 g de (R)- -naftil-sulfonamido-N-[(S)-3-piperidinilmetil]-indol-3-propionamida.
g) Trata-se uma solução do produto preparado em f) em 50 ml de dimetilformamida com 1,7 ml de trietilamina. Após a adição de 0,7 g de ãcido formamidinossulfónico agita-se a mistura reaccional durante 15 horas. Evapora-se o dissolvente e retoma-se o resíduo com acetato de etilo e metanol. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se e evapora-se. A purificação do produto numa coluna RP-18, utilizando como eluente ãgua/acetonitrilo, dã 1,75 g de bissulfito de (R)-N-[(S)-1-amidino-3-piperidinilmetil]- ¢( -(2-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida. E.M.-FAB: 533(M+H).
Exemplo 7
a) Trata-se uma solução de 1,0 g de Ν-2-naftil-sulfonil-(D)-triptofano em 20 ml de dimetilformamida com 0,5 ml de etildi. isopropilamina. Após a adição de 0,6 g de (S)-3-hidroximetilÁo-1-piperidinocarboxilato de t-butilo (Exemplo 3c) e 1,1 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio, agita-se a mistura reaccional durante 15 horas. Evapora-se o dissolvente e retoma-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase de acetato de etilo com água, seca-se e evapora-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo dá 1,0 g do éster (S)-l-t-butiloxicarbonil-3-piperidinilmetílico de N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofano.
b) Trata-se uma solução do produto obtido na alínea a) em 10 ml de acetonitrilo com 0,9 ml de ácido £-toluenossulfõnico. Agita-se a mistura reaccional durante 15 horas. Após evapora ção trata-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se a fa se orgânica e evapora-se. A purificação numa coluna RP utilj. zando como eluente ãgua/acetonitrilo dá 0,47 g do éster (S)-3-piperidinilmetílico de N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofano.
c) Trata-se uma solução do produto preparado na alínea b) em 20 ml de dimetilformamida com 0,4 ml de trietilamina. Após a adição de 0,2 g de ácido formamidinossulfõnico agita-se a mistura reaccional durante 15 horas. Evapora-se a dimetilformamida e retoma-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se com ãgua. Seca-se a fase orgânica e evapora-se. A purificação numa coluna RP utilizando como eluente ãgua/acetonitrilo dá 0,27g de bissulfito do éster (S)-l-amidino-3-piperidinilmetílico de N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofano. FAB-EM: 534 (M+l).
Exemplo 8
a) Trata-se uma solução de 10,7 g de (R)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo [J. Org. Chem.,52 (1987) 2361-64] em 107 ml de piridina, com 9,7 g de cloreto de £-toluenossulfonilo. Agita-se a mistura reaccional durante 17 horas, depois do que se retoma com acetato de etilo e lava com água. Após secagem e evaporação purifica-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo (3:1). Obtiveram-se 15,1 g de (S)-2,2-dimetil-4-(jo— -tolil-sulfoniloximetil)-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo.
b) A uma suspensão de 0,82 g de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilformamida adiciona-se 4,6 g de 2-indolinona e agita-se a mistura durante 90 minutos. Adicionam-se depois 6,6 g do produto preparado na alínea a) em 60 ml de dimetilformamida e agita-se a mistura reaccional durante toda a noite ã tempera tura de 50°C. Após evaporação do dissolvente retoma-se o resí duo com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem e evaporação do dissolvente purifica-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:4). Obtêm-se 2,5 g de (R)-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-indolinil-metil)-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo.
c) Trata-se uma solução de 2,5 g do produto preparado na alí nea b) em 30 ml de metanol com 36 ml de ãcido clorídrico 2N e agita-se durante toda a noite. Após evaporação do dissolvente forma-se uma mistura azeotrõpica entre o resíduo e o tolue no. Dissolvem-se 1,56 g da 1-[(R)-2-amino-3-hidroxipropil]-2-indolinona resultante em 2 equivalentes de uma solução de hidróxido de sódio IN. Adicionam-se 0,8 g de hidrogenocarbonato de sódio em 8,1 ml de água e depois uma solução de 1,46 g de cloreto de 2-naftil-sulfonilo em 28 ml de dioxano e agita-se a mistura durante toda a noite. Verte-se a mistura reaccion nal sobre 200 ml de uma solução aquosa a 5% de hidrogessulfa to de potássio/sulfato de potássio a 10% e extrai-se com acetato de etilo. Após lavagem da fase orgânica com água e seca gem elimina-se o dissolvente por destilação. Purifica-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol (98/2). Obtêm-se 1,9 g de N-[(R)-2-hidro xi-1-(2-oxo-l-indolinilmetil)-etil]-2-naftil-sulfonamida.
d) Trata-se uma solução de 1,82 g do produto preparado na alínea c) em 70 ml de acetona, à temperatura de 0°C, com 17,4 ml de reagente de jones e agita-se a mistura durante 4 horas. Verte-se a mistura reaccional sobre gelo e extrai-se com ace tato de etilo. Após lavagem da fase orgânica com água, secagem e evaporação purifica-se o produto sobre gel de sílica uti. lizando como eluente cloreto de metileno/metanol (19:1) e ácido acético a 1%. Obtêm-se 1,5 g de N-(2-naftil-sulfonil)-3-(2,3-dioxo-l-indolinil)-D-alanina.
e) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 5, a partir do produto preparado na alínea d) obtém-se o acetato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 671 (M+H)+.
Exemplo 9
a) A uma solução de 7,3 g de (R)-fenilalanina em 120 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio adicionam-se 20 g de cio reto de 2-naftil-sulfonilo em 150 ml de éter. Agita-se a mis tura reaccional durante 15 horas e decanta-se. Separa-se a fase aquosa, lava-se com éter, acidifica-se até pH 3 com áci. do clorídrico e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fa se orgânica e evapora-se. Suspendem-se os cristais separados em éter e evaporam-se por filtração. Obtêm-se 14,4 g de
N-(2-naftil-sulfonil)-3-fenil-D-alanina. P. F.: 146°C.
b) Os aminoácidos N-sulfonados seguintes são preparados uti lizando um processo similar:
N-(2-naftil-sulfonil)-3-(p-clorofenil)-D-alanina,
P.F.:154°C.
N-(2-naftil-sulfonil)-3-(p-cianofenil)-D-alanina. P.
F.:182°C.
N-(2-naftil-sulfonil)-3-(p-nitrofenil)-D-alanina. P.
F.: 218°C.
N-(2-naftil-sulfonil)-3-benzil-D-alanina, P.F. 138°C. N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofano, P.F. 167°C.
N-(2-bifenil-sulfonil)-D-triptofano, P.F. 227-230°C.
N-(2-antril-sulfonil)-D-triptofano, P.F. 210°C.
N-(4-nitrofenil-sulfonil)-D-triptofano, E.M.:M+ 389 N-(2-nitrofenil-sulfonil)-D-triptofano, P.F. 70-80°C. N-(3-nitrofenil-sulfonil)-D-triptofano, P.F.: 80-84°C. N-(4-benziloxi-sulfonil)-D-triptofano, P.F. 193°C.
N-(3,4-dimetoxifenil-sulfonil)-D-triptofano, P.F. 182-184°C .
34Ν- (2,3,6-trimetil-4-metoxifenil-sulfonil) -D-triptofa no, E.M. M+ 416.
N-(2,4,6-triisopropilfenil-sulfonil)-D-triptofano. E. M.: M+470.
N-(2-naftil-sulfonil)-5-metil-triptofano, P.F. 192°C.
ãcido (R)-2-(2-naftil-sulfonil)1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinocarboxilico, m/e 322, 191, 176, 150, 127.
c) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 5, a partir do produto preparado na alínea a) obtêm-se o bissul fito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-hidrocinamida (epímeros 1:1), E.M.-FAB: 494 (M+H)+.
Exemplo 10
a) Em 50 ml de dimetil-formamida faz-se uma suspensão de 1,1 g de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio. Adicionam-se 5,23 g de 4-metil-3H-l,4-benzodiazepina-2,5(1H,4H)-diona de modo a que a temperatura não exceda 35°C e agita-se a mis tura durante 90 minutos ã temperatura ambiente. Adiciona-se depois uma solução de 5,3 g (S)-2,2-dimetil-4-(£-tolil-sulfo niloximetil)-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo (Exemplo 6a) em 50 ml de dimetil-formamida e agita-se a mistura durante to da a noite ã temperatura de 50°C. Evapora-se a mistura reaccional e retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com ãgua e seca-se. Após evaporação do dissolvente purifica-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1). Obtêm-se 1,85 g de (R)-(2,3,4,5-tetra-35-hidro-4-metil-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-il-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo.
b) Trata-se uma solução do produto preparado na alínea a) em 37 ml de metanol com 23 ml de ãcido clorídrico 2N. Após agitação durante toda a noite evapora-se a mistura reaccional. Dissolvem-se 1,37 g da 1-[(R)-2-amino-3-hidroxipropil]-3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-diona resultante em 15 ml de piridina e tratam-se com 2,08 g de cloreto de 2-naftil-sulfonilo. Decorridas 3 horas verte-se a mistura reac cional sobre ãcido clorídrico 2N e extrai-se com acetato de etilo. Lavam-se os extractos com água, secam-se e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o resíduo sob gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol (97:3). Separa-se 0,5 g de N-[(R)-l-hidroximetil-2-(2,3,4,5-tetra-hidro-4-metil-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-ilmetil)-etil]-2-naftil-sulfonamida.
c) à temperatura de 0°C trata-se uma solução de 0,4 g do pro duto preparado na alínea b) em 12 ml de acetona com 3 ml de rea gente de Jones. Decorridas 3 horas verte-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, sobre gelo e extrai-se com acetato de etilo. Após lavagem com água e secagem obtém-se, após evapo ração, 0,4 g de N-(2-naftil-sulfonil)-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-4-metil-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-il)-D-alanina.
d) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 5 , a partir do produto preparado na alínea c) obtém-se a (R)-N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidro-2-metil- -(2-naftil-sulfonamida)-1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin-5-propionamida (epímeros 1:1), E.M.-FAB: 606 (M+H)+
Exemplo 11
a) Gota a gota adiciona-se uma solução de 1,25 g de cloreto de 6-acetoxinaftil-2-sulfonilo [Monatsh. 49 (1928) 96] em 4,4 ml de acetona, a uma solução de 0,9 g de D-triptofano em 4,8 ml de hidróxido de sódio IN e 4,8 ml de acetona e mantém-se o pH igual a 9 mediante a adição de hidróxido de sódio IN. Evapora-se depois a acetona, acidifica-se a suspensão resultante com ãcido clorídrico IN e extrai-se o produto com acetato de etilo. Cromatografa-se o produto sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/acetona (1:1). Trata-se a fracção principal com 8,8 ml de uma solução metanõlica de hidróxido de sódio 0,5 N e agita-se durante 17 horas. Evapora-se a solução, trata-se com água e ãcido clorídrico IN e extrai-se com acetato de etilo. A purificação sobre gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo/acetona (3:2) dã 0,54 g de N-(6-hidroxi-2-naftil-sulfonilo)-D-triptofano.
E.M.: M+410, m/e 207, 130.
b) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 5, a partir do produto preparado na alínea a) obtém-se o cloridra to da (R)-N-[(RS)-l-amidina-3-piperidinilmetil]- -(6-hidroxi-2-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1), E.M.-FAB: 549 (M+H)+.
Exemplo 12
Os compostos seguintes são preparados utilizando técni_ cas similares às descritas nos Exemplos 5 e 9:
a) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-£-fluoro- 0^ -(2-naftil-sulfonamido)-hidrocinamamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 512 (M+H)+.
b) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-£-cloro- -(2-naftil-sulfonamido)-hidrocinamamida (epimeros 1:1). E.M.-FAB: 528 (M+H)+.
c) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-£-ciano-0^ -(2-naftil-sulfonamido)-hidrocinamamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 519 (M+H)+.
d) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-£-nitro-hidrocinamamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 539 (M+H)+.
e) Bissulfito de (R)-p-amino-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]~ θ( ~(2-naftil-sulfonamido)-hidrocinamamida (epímeros 1:1). E.M. FAB: 509 (M+H)+.
f) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-3- (jo-hidroxifenil) -2- (2-naftil-sulfonamido) -propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 510 (M+H)+.
Exemplo 13
Os compostos seguintes são preparados utilizando técni_ cas similares ãs descritas nos Exemplos 5 a 9:
a) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-o-nitro-hidrocinamamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 539 (M+H)+.
b) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-ciclo-hexapropionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 500 (M+H)+.
c) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-4-fenilbutiramida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 508 (M+H)+.
d) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-ciclo-hexanobutiramida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 514 (M+H)+.
e) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-1-naftil-propionamida. E.M.-FAB: 586 (M+H)+.
f) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- (2-naftil-sulfonamido)-2-naftil-propionamida (epímeros
1:1). E.M.-FAB: 544 (M+H)+.
g) Bissulfito de ( R, 2S, 4aR e/ou S,8aR e/ou S)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-deca-hidro- o( -(2-naftil-sulfo namido)-2-naftil-propionamida (mistura de diastereómeros). E.M.-FAB: 544 (M+H)+.
h) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-4-imidazol-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 484 (M+H)+.
i) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-2-tienil-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 500 (M+H)+.
-39Exemplo 14
Os compostos seguintes são preparados utilizando técni cas similares ãs descritas nos Exemplos 5 e 11:
a) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- 0^ -(3-metil-8-quinolino-sulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 548 (M+H)+.
b) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -[(RS)-3-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-8-quinolino-sulfonami do]-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M. -FAB: 552 (M+H)+.
c) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(4-bifenil-sulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 559 (M+H)+.
d) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-antril-sulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 583 (M+H)+.
e) Bissulfito de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -[5-(l-metil-5-trifluorometil-pirazol-3-il)-2-tienil-sulfo namido]-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.FAB: 637 (M+H)+.
f) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]--(£-iodo-benzenossulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 609 (M+H)+.
g) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]~ ύ( -o-iodobenzenossulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 608 (M+H)+
h) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- D(~ [£-nitro-benzenossulfonamido)-indol-3-propionamida (epí. meros 1:1). E.M.-FAB: 528 (M+H)+.
i) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- - (o-nitro-benzenossulfonamido) -indol-3-propionamida (epj. meros 1:1). E.M.-FAB: 528 (M+H)+.
j) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(m-nitro-benzenossulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 528 (M+H)+.
k) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- - (£-benziloxi-benzenossulfonamido) -indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 589 (M+H)+.
l) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- θ( - (3/4-dimetoxi-benzenossulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 543 (M+H)+.
m) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]“ $ -(4-metoxi-2,3,6-trimetil-benzenossulfonamido)-indol-3-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 555 (M+H)+.
n) Cloridrato de (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -2,4,6-triisopropil-benzenossulfonamido)-indol-3-propiona mida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 609 (M+H)+.
Exemplo 15
Os compostos seguintes são preparados utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 5:
41a) Bissulfito de (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-5-metil- ¢( -(2-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida. E.M.-FAB: 547 (M+H) + .
b) Bissulfito de (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-5-fluoro- -(2-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida. E.M.-FAB: 551 (M+H)+.
c) Bissulfito do ácido 3-[(R)-2-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metilcarbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-indol-l-acético (epimeros 1:1). E.M.-FAB: 591 (M+H)+.
Exemplo 16
Utilizando técnicas similares ãs descritas nos Exemplos 6 e 7 obtêm-se, respectivamente:
a) Bissulfito de (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- 0(-(2-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida. E.M.-FAB:
533 (M+H)+, e
b) £-toluenossulfonato do éster (R)-l-amidino-3-piperidinilmetílico de N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofano (1:1). E.M.-FAB: 534 (M+H)+.
Exemplo 17
Os compostos seguintes são obtidos utilizando técnicas similares ãs descritas nos Exemplos 6 e 7:
-44d) (R) -N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil] -3,4-hidro-(2-naftil-sulfonamido)--oxo-2(1H)-isoquinolinobutiramida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 577 (M+H)+.
e) Bissulfito da (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-3-(o-nitrobenzoíl)-propionamida. E.M.-FAB: 567 (M+H)+.
f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-3-(o-amino-ben zoíl)-2-(naftil-sulfonamido)-propionamida (epímeros 1:1). E. M.-FAB: 537 (M+H)+.
g) Trifluoroacetato do (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]3-antraniloil-2-(£-iodobenzeno-sulfonamido)-propionami da (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 613 (M+H)+.
h) Acetato da (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]]-3-(o-formamidobenzoíl)- |/ -(2-naftil-sulfonamido)-propionamida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 565 (M+H)+.
Exemplo 19
a) a 164 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 70% adicionam-se 199 g de hidrogenossulfato de 2-aminoetilo, aquece-se a solução resultante até a temperatura de 50°C e adiciona-se, gota a gota, a uma solução de (RS)-benziloximetiloxirano em 280 ml de metanol. Após 1 hora ã temperatura de 50°C adicionam-se mais 280 ml de solução de hidróxido de sódio a 70% e agita-se a solução durante toda a noite. Verte-se depois a mistura reaccional sobre gelo e extrai-se com tolueno. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se. Após a realização de uma destilação obtêm-se 26,8 g de 2-benziloxime til-morfolina racémica. E.M.: M+ -91 = 116 (benzilo).
b) A uma solução de 31,0 g de dicarbonato de di-t-butilo em 287 ml de dioxano adicionam-se 26,8 g do produto preparado na alínea a) em 287 ml de dioxano e agita-se a mistura reaccional durante toda a noite. Após evaporação do dissolvente e croma tografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluen te acetato de etilo/hexano, obtêm-se 15 g de 2-benziloximetil-morfolinacarboxilato racémico de t-butilo. E.M.:M+ -56=251 (isobutileno).
c) Na presença de 1,5 g de paládio sobre carvão e sob condições normais hidrogena-se uma solução de 15 g do produto preparado na alínea b) em 300 ml de etanol e, após filtração e evaporação do dissolvente, obtém-se quantitativamente o 2-h_i droximetil-4-morfolinacarboxilato racémico de t-butilo. E. M.: M+ = 217.
d) Trata-se uma solução de 8,8 g do produto preparado na alí. nea c) em 44 ml de piridina com 9,4 g de cloreto de p-clorobenzenossulfonilo. Após agitação durante 5 horas evapora-se a mistura reaccional, retoma-se o resíduo com acetato de eti lo e lava-se com uma solução a 10% de sulfato de cobre. Após secagem da fase orgânica, evaporação do dissolvente e cromato grafia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano, obtém-se 14,7 g de 2-(£-cloro-fenilsulfoniloximetil)-4-morfolinocarboxilato racémico de t-butilo. E.M.: 392 (M+H)+.
c) A uma solução de 14,7 g do produto preparado na alínea
Λ.
d) em 91 ml de dimetilformamida adicionam-se 7,3 g de azeto de sódio. Após agitação durante 24 horas à temperatura de 50°C, verte-se a mistura reaccional sobre gelo e extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapo ra-se. Obtêm-se 8,1 g de 2-azidometil-4-morfolinocarboxilato racémico de t-butilo.
f) Na presença de 0,8 g de óxido de platina hidrogena-se durante 4 horas sob condições normais uma solução de 8,1 g do produto preparado na alinea e) em 92 ml de etanol, isolan do-se 6,5 g de 2 aminometil-4-morfolinocarboxilato racémico de t-butilo. E.M.: (M+H) + -56 = 159 (isobutileno).
g) Trata-se uma solução de 3,4 g de N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofano (Exemplo 9) em 35 ml de dimetilformamida com 1,2 ml de 4-etil-morfolina e com 3,4 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio. Adiciona-se uma solução de 2,0 g do produto preparado na alínea f) em 2 ml de dimetilformamida e agita-se a solução durante toda a noite. Elimina-se depois o dissolvente por destilação e retoma-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se com ãgua.
Após secagem, evaporação do dissolvente e cromatografia do re síduo sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo, obtém-se 4,5 g (RS)-2-N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofilaminometil-4-morfolinocarboxilato racémico de t-butilo.
E.M.: (M+H)+ -56 = 537 (isobutileno).
h) Trata-se uma solução de 2 g do produto preparado na alí nea g) em 20 ml de acetato de etilo com 20 ml de uma solução 4 molar de ácido clorídrico em acetato de etilo. Após agitação evapora-se a solução até ã secura. Dissolve-se o resíduo
em 20 ml de dimetilformamida, trata-se com 1,4 ml de trietil amina e 0,5 g de ácido formamidinossulfõnico e agita-se durante 17 horas à temperatura ambiente. Evapora-se depois o dissolvente, retoma-se o resíduo com 50 ml de acetato de eti, lo e 10 ml de metanol e lava-se a solução com água. Após se cagem da fase orgânica, evaporação do dissolvente e cromatografia do resíduo sobre coluna RP (gel de sílica alquil-siLi lado) utilizando como eluente ãgua/acetonitrilo, obtém-se 0,1 g de (R)-N-(RS)-4-amidino-2-morfolinometil]- (Á -(2-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida. E.M.: 535 (M+H)+.
Exemplo 20
Utilizando técnicas similares ãs descritas no Exemplo 19 g) e h), a partir do 2-hidroximetil-4-morfolinocarboxilato racémico de t-butilo (Exemplo 19 c) e de N-(2-naftil-sulfo nil)-D-triptofano, obtém-se o bissulfito do éster (RS)-4-amidino-2-morfolinilmetílico do N-(2-naftil-sulfonil)-D-triptofa no. E.M.: 536 (M+H) .
Exemplo 21
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19 obtém-se:
a) bissulfito da (R)-N-(RS)-4-amidino-2-morfolinilmetil]- Pf -(2-naftil-sulfonil)-£-nitro-hidrocinamamida. E.M.: 541 (M+H)+;
b) bissulfito da (R) -N- [ (RS)-4-amidino-2-itiorfolinilmetil] - £>/-(2-naftil-sulfonamido)-2-tienil-propionamida. E.M: 502 (M+H)+;
c) bissulfito da (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinilmetil]-3-(o-aminobenzoil)-2-(2-naftil-sulfonamido)-propionamida. E.M.: 539 (M+H)+.
Exemplo 22
a) Trata-se uma solução de 10 g de £-toluenossulfonato do éster benzílico da (D)-fenilalanina em 150 ml de cloreto de me tileno com 8,2 ml de trietilamina e arrefece-se até ã temperaO tura de 0· C. Adicionam-se 5,8 g de cloreto de 2-naftil-sulfonilo e agita-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura reaccional, retoma-se o resíduo com 200 ml de acetato de etilo, separa-se mediante filtração por sucção o cloreto de trietilamõnio precipitado e lava-se a solução-mãe com água. Após a evaporação da fase orgânica e cristalização em hexano, obtêm-se 9,7 g do éster benzílico da N-(2-naftil-sulfonil)-3-fenil-D-alanina. P. F. 107°C.
b) Trata-se uma solução de 3g do produto preparado na alínea
a) em 40 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -80°C, com ml de butil-lítio 1,6 M em hexano e seguidamente 1,2 ml de bromoacetato de t-butilo. Apõs agitação durante 2 horas à tem peratura ambiente, retoma-se a mistura reaccional com 200 ml de etilo, lava-se com ãgua e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o produto sobre gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo (9:1). Obtém-se 1,35 g do éster benzi
,.-49lico da N-(t-butiloxicarbonilmetil)-N-(2-naftil-sulfonil)-3-fenil-D-alanina. RMN (CDC13) 1,45 (s, 9H, t-butilo).
c) Na presença de 0,3 g de paládio sobre carvão hidrogena-se uma solução de 1,35 g do produto preparado na alínea b) em 50 ml de etanol. Após evaporação da mistura reaccional e formação de uma mistura azeotrópica com tolueno, obtém-se 0,95 g de N-(t-butoxicarbonilmetil)-N-(2-naftil-sulfonil)-3-fenil-D-alanina.
d) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 5, obtém-se o N-[(R)- 0^-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil-car bamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-sulfonil)-glicina. E.M.-FAB: 552 (M+H)+.
Exemplo 23
a) A uma solução de 10,0 g de éster β -benzllico do ácido N-Boc-L-aspãrtico com 200 ml de dimetilformamida adicionam-se 13,7 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-iloxi-tris(dimetilamino) fosfónio e 16,9 ml de benzilamina e agita-se a mis tura reaccional durante toda a noite ã temperatura ambiente . Evapora-se depois o dissolvente e retoma-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, evaporação e cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:4), obtém-se 5,4 g de (S)-3-(1,1-di. metoxicarbonilamino)-4-benzilamino-4-oxo-butirato de benzilo.
b) Trata-se uma solução de 2,0 g do produto preparado na alínea a) em 10 ml de acetato de etilo com 10 ml de uma solu-5 ção 4 molar de ácido clorídrico com acetato de etilo. Após agi tação durante 3 horas evapora-se a mistura e faz-se uma suspen são do resíduo em 30 ml de dioxano. Adicionam-se 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN, 0,8 g de hidrogenocarbonato de sódio, 20 ml de água e depois uma solução de 1,1 g de cloreto de 2-naftil-sulfonilo em 15 ml de dioxano e agita-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Verte-se a mistura reaccional sobre uma solução de hidrogenossulfato de potássio a 5%/sulfato de potássio a 10% e extrai-se com acetato de etilo. Após secagem e evaporação da fase orgânica recristaliza-se o resíduo em uma mistura de acetato de etilo/he xano. Obtém-se 1,8 g de éster benzilico da (S)-2-benzil-carbamoil-N-(2-naftil-sulfonil)- ÍJ -alanina.
c) Trata-se uma solução de 1,0 g do produto preparado na alínea b) em 20 ml de metanol com 2 ml de uma solução de hidró xido de sódio IN e agita-se durante toda a noite à temperatura ambiente. Acidifica-se a mistura, extrai-se com acetato de eti lo e, após evaporação, cristaliza-se o resíduo obtido em uma mistura de metanol/cloreto de metileno/hexano. Obtém-se 0,3 g de (S)-2-benzilcarbamoil-N-(2-naftil-sulfonil)- ft -alanina.
d) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 5, obtém-se o trifluoroacetato da (S)-N-[ (RS)-l-amidino-3-piperi^ dinilmetil]-3-benzil-carbamoil-3-(2-naftil-sulfonamido)-propio namida (epímeros 1:1), EM-FAB: 551 (M+H)+.
Exemplo 24
Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo &
*
23, via a (R)-2-benzil-carbamoil-N-(2-naftil-sulfonil)- β -alanina, obtém-se o cloridrato de (R)-N-(RS)-l-amidino-3-pjí peridinilmetil]-3-benzil-carbamoil-3-(2-naftil-sulfonamida. E.M.-FAB: 551 (M+H)+.
Exemplo 25
Mediante uma técnica similar à descrita no exemplo 23 e utilizando hexametilenóimína em vez de benzilamina, obtém-se o trifluoroacetato de (S)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-hexa-hidro- β -(2-naftil-sulfonamido)- %-οχο-ΙΗ-1-azep^ nabutiramida. E.M.-FAB: 543 (M+H)+.
Exemplo 26
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 6, obtêm-se o cloridrato de (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperàdinil metil] -1,2,3,4-tetra-hidro-2- (2-naftil-sulfonil) -3-isoquinoli. nacarboxamida. E.M.-FAB: 506 (M+H)+.
Exemplo 27
Utilizando técnicas similares ãs descritas nos Exemplos 5 e 9, obtém-se o o-(R)- tf -[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetilcarbamoil]-p-nitrofenetil-sulfamoil]-benzoato de metilo. E.M.: FAB: 547 (M+H)+.
Exemplo 28
Utilizando técnicas similares ãs descritas nos Exem-5 pios 5 e 9, obtém-se o sulfito de (RS)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-5-bromo- -2-naftil-sulfonamidoindol-3-propionamida. E.M.-FAB: 611 (M+H)+.
Exemplo 29
Os compostos seguintes são preparados utilizando técnicas similares às descritas nos Exemplos 6 e 9:
a) £-toluenossulfonato de (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-£>-iodo- (/ -2-naftil-sulfonamido-hidroxinamida. E.M.-FAB: 620 (M+H)+.
b) £-toluenossulfonato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperinil]-metil]- -2-naftil-sulfonamido-p-nitro-hidrocinamida. E.M.-FAB: 539 (M+H)+.
Exemplo 30
a) Arrefece-se uma solução de 30,1 g de éster £-butrlico do (R)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-3-oxalidinocarboxilato de t-butilo em 400 ml de cloreto de metileno, até ã temperatura de 0°C, e trata-se com 27,2 ml de trietilamina. Após a adição de 12,1 ml de cloreto de metanossulfonilo, à temperatura de 0°C, agita-se a mistura reaacional durante 1 hora. Separam-se os sais por filtração, evapora-se o filtrado e recristaliza-se o produto em hexano. Obtêm-se 32,7 g de (S)-2,2-dimetil-4-(metanossulfoniloximetil)-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo.
RMN 1H (CDC13): 1,48, s, 9H, t-butilo: 3,04, s, 3H, mesilo.
b) Trata-se uma solução de 29,1 g do produto preparado na alínea a) em 200 ml de dimetilformamida com 24,5 g de azeto de sódio. Aquece-se a suspensão até à temperatura de 50°C e agita-se durante 24 horas. Seguidamente separam-se os sais por filtração e evapora-se o filtrado. Dissolve-se o produto bruto em 400 ml de acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se a fase orgânica e evapora-se, Obtêm-se 20,2 g de (R)-2,2-dimetil-4-(azidometil)-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo. I.V. (CHCl^) 2140 cm (banda azida).
c) Trata-se uma solução de 20,2 g do produto preparado na alínea b) em 400 ml de dioxano com 4 g de óxido de paládio . Hidrogena-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente e à pressão normal. Após filtração e evaporação do filtrado obtém-se 17,9 g de (R)-2,2-dimetil-4-(aminometil)-3-oxazolidinocarbo xilato de t-butilo.
d) Trata-se uma solução do produto preparado na alínea c) em 300 ml de cloreto de metileno, à temperatura de 0°C, com 19,9 ml de base de Hunig (etildiisopropilamina) e 12,2 ml de cloroformato de benzilo. Após agitação evapora-se a mistura reaccional e dissolve-se o produto impuro em 400 ml de acetato de etilo e lava-se com 100 ml de água. Seca-se a fase orgânica e evapora-se e purifica-se o material impuro sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:9). Obtêm-se 26,4 g de (R)-2,2-dimetil-4-(carbobenzoxiami nometil)-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo.
c) Trata-se uma solução do produto preparado na alínea c) em 300 ml de metanol com 36,2 ml de ácido clorídrico 2N. Decor ridas 24 horas evapora-se a solução e dissolve-se o resíduo em
400 ml de dioxano e trata-se com 72,43 ml de hidróxido de sódio IN. Após a adição de 30,4 g de hidrogenocarbonato de sódio, trata-se a suspensão com uma solução de 24,6 g de cloreto de 2-naftil-sulfonilo em 100 ml de dioxano. Agita-se a sus pensão durante 15 horas, filtra-se seguidamente a mistura reac cional, evapora-se, retoma-se com acetato de etilo, lava-se com água e seca-se. Evapora-se a fase orgânica e purifica-se o produto impuro sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (3:7). Obtêm-se 25,85 g de [ (R) —3—hi_ droxi-2-(2-naftil-sulfoninamido)-propil]-carbamidato de benzi, lo. E.M.: 415 (M+H)+, 371 (-CO2), 347, 325, 281, 269, 225,
191, 135.
f) Após a adição de 1 g de paládio a 10% sobre carvão, hidrogena-se uma solução de 5 g do produto preparado na alínea
e), em 100 ml de etanol, durante 24 horas à temperatura ambien te e sob pressão normal. Separa-se o catalisador por filtração e lava-se com metanol. Após evaporação, obtêm-se 2,8 g de N-[(R)-2-amino-l-hidroximetil)-etil]-2-naftil-sulfonamida. E.M.: 281 (M+H) + 251, 250, 221, 191, 128, 127, 60.
g) Trata-se uma solução de 1,3 g do produto preparado na alínea f) em 500 ml de dimetilformamida com 0,83 g de ácido fenilglioxãlico e 0,9 ml de base de Hunig. Após a adição de 2,0 g de hexaf luorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetil. amino)-fosfõnio, agita-se a mistura reaccional durante 5 horas. Evapora-se o dissolvente e purifica-se o produto impuro sobre gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo (1:1). Obtêm-se 1,4 g de N-[(R)-3-hidroxi-2-(2-naftil-sulfona mido)-propil]-2-fenilglioxilamida.
*55h) à temperatura de 0°C trata-se uma solução de 0,42 g do produto preparado na alínea g) em 30 ml de acetona com 3,5 ml de reagente de Jones (2,67 m'g de trióxido de crómio em ácido sulfúrico). Agita-se a mistura durante 1 hora, verte-se sobre uma mistura de ãgua e gelo e extrai-se com acetato de eti. lo. Seca-se a fase orgânica e evapora-se. Obtém-se 0,44 g de ácido (R)-2-(2-naftil-sulfonamido)-3-(2-fenil-glioxilamido)-propiÕnico. EM-FAB: 427 (M+H)^.
i) Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 5, a partir do produto preparado na alínea h) obtêm-se o £-tolue nossulfonato fr (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-naftil-sulfonamido-3-(2-fenil-glioxilamido)-propionamida. EM-FAB: 565 (M+H)+.
Exemplo 31
Utilizando as técnicas similares às descritas nos Exem pios 6 e 9, obtém-se:
a) via N-[(6-benziloxi-2-naftil)-sulfonil]-D-triptofano ,
E.M.-FAB: 394 (M+H)+, o cloridrato de (R)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]- -(6-benziloxi-2-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida. E.M.-FAB: 639 (M+).
b) via N-(1-naftil-sulfonil)-D-triptofano. E.M.-FAB: 394 (M+H)+, o cloridrato de (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]- -(1-naftil-sulfonamido)-indol-3-propionamida. E.M.-FAB: 533 (M+H)+,
c) via N-(2-naftil-sulfonil)-3-(m-nitrofenil)-DL-alanina,
-56ς
Ε.Μ.: 400 (Μ ), ο cloridrato de (RS)-Ν-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]- -(2-naftil-sulfonamido)-m-nitro-hidrocinamamida. E.M.-FAB: 539 (M+H)+.
Exemplo 32
a) A uma solução de 0,71 g de D-triptofano em 4,8 ml de água e 3,12 ml de hidróxido de sódio IN adicionam-se 0,36 g de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução de 0,50 g de p-(clorossulfonil)-benzoato de metilo em 10 ml de éter. Agita-se a suspensão resultante durante 22 horas. Mediante filtração por sucção separa-se o sal de sódio do N-[[p-(metoxicarbonil)fenil]-sulfonil]-D-triptofano e lava-se com ãgua (0,52 g). E.
M.: 400 (M-Na) . Após acidificação com ãcido nítrico separa-se da solução-mãe 0,38 g do produto sob a forma de ãcido livre.
b) Utilizando técnicas similares às descritas nos Exemplos 5 e 11, a partir do ãcido preparado na alínea a) obtêm-se o cloridrato de p-[[(R)-1-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-indol-3-iletil]-benzoato de metilo. E.M.-FAB: 541 (M+H)+.
Exemplo 33
Mediante uma técnica similar descrita no Exemplo 31, obtém-se o cloridrato de (RS)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil- -2-naftil-sulfonamido-m-nitro-hidrocinamamido. E.M.-FAB: 539 (M+H)+.
Exemplo 34
Trata-se uma solução de 0,15 g de cloridrato de (RS) — -N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]- -2-naftil-sulfona mido-m-nitro-hidrocinamamida (Exemplo 33) em 50 ml de etanol com 0,12 g de paládio a 10% sobre carvão e hidrogena-se ã tem peratura ambiente e sob pressão normal. Filtra-se a solução reaccional e evapora-se, dissolve-se o resíduo em metanol e trata-se com éter. Mediante filtração por sucção separa-se o cloridrato de (RS)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-m-amino- -2-naftil-sulfonamido-hidrocinamamida e lava-se com éter. Obtém-se 0,12 g. E.M.-FAB: 509 (M+H)+.
Exemplo 35
a) Trata-se uma solução de 50 g de N-(2-naftil-sulfonil)-3-(£-nitrofenil)-D-alanina (Exemplo 9B) em 100 ml de dimeti_l formamida com 45 ml de níquel de Raney e hidrogena-se ã tempe ratura ambiente e sob pressão normal. Filtra-se a solução reaccional e depois concentra-se e verte-se sobre água. Median te filtração por sucção separa-se a 3-(£-aminofenil)-N-(2-naftil-sulfonil)-D-alanina, lava-se com água e seca-se. Rendimen to de 37,6 g. P. F. 211°-212°C. E.M. 370 (M)+.
b) Trata-se uma suspensão de 1,0 g do produto preparado na alínea a) em 15 ml de cloreto de metileno com 1,13 ml de trietilamina. Arrefece-se a solução resultante em um banho de gelo e trata-se com uma solução de 0,3 ml de cloreto de monoetiloxalilo em 5 ml de cloreto de metileno. Decorridos mais minutos no banho de gelo agita-se a solução, durante toda
a noite ã temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reac cional, dissolve-se o resíduo em água e acidifica-se com ãci. do cítrico a 10% e separa-se o produto mediante filtração por sucção. Dissolve-se em acetato de etilo, lava-se com ãgua e seca-se. Após evaporação obtém-se 0,92 g da amida do éster do ácido oxãlico que, de um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, dã 0,87 g de cloridrato de 4'-[(R)-2-[[[(RS)-1-amidino-3-piperidinil]-carbamoil]-2-[(2-naftil-sulfonamido)-etil]-oxa nilato de etilo. EM-FAB: 609 (M+H)+.
Exemplo 36
Os compostos seguintes são preparados mediante técnicas similares ãs descritas no Exemplo 35:
a) cloridrato de 4'-[(R)-[[[(RS)-l-amino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-[(2-naftil-sulfonamido)-etil]-sucinanilato de metilo. EM-FAB: 623 (M+H)+.
b) cloridrato de 31 -[(RS)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-[(2-naftil-sulfonamido)-etil]-sucinanilato de metilo. EM-FAB: 623 (M+H)+.
c) cloridrato de 4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-[(2-naftil-sulfonamido)-etil]-sucinanilato de benzilo. EM-FAB: 699 (M+H)+.
d) cloridrato de 4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-[(£-iodobenzenossulfonamido)-etil]-sucina nilato de metilo. EM-FAB: 699 (M+H)+,
e) cloridrato de 4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]9-metil]-carbamoil]-2-[(2-naftil-sulfonamido)-etil]-carbanila to de etilo. EM-FAB: 581 (M+H)+.
Exemplo 37
Mediante uma técnica similar ã descrita no Exemplo 35, obtém-se a N- (2-naftil-sulfonil)-3-[jo- (2-fenil-glioxilamido)-fenil]-D-alanina [E.M.: 502 (M+) ] em que se converte de um modo similar ao descrito no Exemplo 6 alínea e) a g) no cloridrato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil- o( -(2-naftil-sulfonil)-£-(2-fenil-glioxilamino)-hidrocinamamida. EM-FAB: 641 (M+H)+.
Exemplo 38
Mediante técnicas similares âs descritas nos Exemplos 35 e 42, via o cloridrato de £-[p-[(R)-2-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-benzamido]-benzoato de metilo [EM-FAB: 671 (M+H)+], obtém-se o cloridrato do ãcido £-[£-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-benzami do]-benzóico. EM-FAB: 657 (M+H)+.
Exemplo 39
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 35, obtém-se o cloridrato de (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-me til]—£—[2-(2-metoxietoxi)-acetamido]- tf -2-naftil-sulfonamido-hidrocinamamida. EM-FAB: 625 (M+H)+.
-60,
Exemplo 40
De um modo análogo ao descrito no exemplo 35, obtém-se o cloridrato do ácido 41 -[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoíl]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-oxanílico. EM-FAB: 581 (M+H)+.
Exemplo 41
Trata-se uma solução de 0,7 g de 3-(p-aminofenil)-N- (2-naftil-sulfonil)-D-alanina (Exemplo 35 a)) em 5 ml de pi. ridina com 1 ml de anidrido acético e deixa-se em repouso du rante 20 horas à temperatura ambiente. Após a adição de agua e de ácido clorídrico concentrado (arrefecimento com gelo) separa-se o produto mediante filtração por sucção, dissolve-se em acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se. Dissolve-se o produto resultante em 20 ml de uma solução metanólica IN de hidróxido de sódio e deixa-se em repouso. Eva pora-se a solução, dissolve-se o resíduo em água, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, separa-se o produto precipitado mediante filtração por sucção, dissolve-se em acetato de etilo e lava-se com água. Após a evaporação, faz-se reagir o resíduo de um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, obtendo-se 146 mg do cloridrato dè (R)-p-acetamido-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil- -(2-naftil-sulfonamido)-hidrocinamamida. EM-FAB. 551 (M+H)+.
Exemplo 42
à temperatura ambiente dissolve-se com agitação uma
Q* suspensão de 150 mg de cloridrato de 4’-[(R)-2-[[[(RS)-1-ami dino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-oxanilato de etilo (Exemplo 35) em 10 ml de uma so lução etanólica O,1N de hidróxido de sódio. Acidifica-se a solução reaccional com uma solução etanólica 2,78N de ãcido clorídrico, separa-se o cloridrato de sódio mediante filtração por sucção e trata-se o filtrado com éter. Separa-se por decantação o cloridrato resultante e agita-se com éter. Median te filtração por sucção separa-se o produto resultante. Rendi, emnto: 60 mg de cloridrato do ácido de 4'-[(R)-2-[[[(RS)-1-ami dino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-oxanílico. EM-FAB: 581 (M+H)+.
Exemplo 43
Trata-se uma solução de 0,5 g de cloridrato de 4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-succinanilato de benzilo (Exemplo 36 c) em 20 ml de etanol com 0,5 g de paládio a 10% sobre carvão e hidrogena-se. Separa-se o catalisador por fi_l tração, concentra-se o filtrado e trata-se o resíduo com éter. Mediante decantação separa-se o produto resultante, agita-se com éter e finalmente separa-se mediante filtração por sucção. Rendimento: 0,35 g de cloridrato do ãcido de 41 -[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfona mido)-etil]-succinanilídico. EM-FAB: 609 (M+H)+.
Exemplo 44
Trata-se uma solução de 0,5 g de 3- (jo-aminofenil) -N-
-62-(2-naftil-sulfonil)-D-alanina (Exemplo 35 a) em 1,35 ml de hidróxido de sódio IN e 7 ml de ãgua com 6 ml de dioxano e 0,34 g de hidrogenocarbonato de sódio. Com agitação adicio na-se 0,26 g de cloreto de tosilo. Após agitação durante 24 horas ã temperatura ambiente, concentra-se a solução, dilui-se com água e extrai-se com éter. Trata-se a fase aquosa com 6 ml de ácido clorídrico 2N enquanto se arrefece com gelo e separa-se o produto resultante mediante filtração por sucção. De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, converte-se este produto sem purificação, em 0,39 g de cloridrato de (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]- -2-naftil-sulfona mido-£-(p-toluenossulfonamido)-hidrocinamamida. EM-FAB: 663 (M+H)+.
Exemplo 45
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 44, obtém-se o cloridrato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil] -£- (£-iodobenzenossulfonamido)- -(2-naftil-sulfonamido) -hidrocinamamida. EM-FAB: 775 (M+H)+.
Exemplo 46
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 44, via o cloridrato de £-[[£-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil] -carbamoil] -2- (2-naftil-sulfonamido) -etil] -fenil] -sul^ famoil]-benzoato de metilo (EM-FAB: 707 (M+H)+], obtém-se o cloridrato do ácido £-[[£-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoíl-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-fenil]-sulfamoil]-benzóico. EM-FAB: 693 (M+H)+.
Exemplo 47
A uma suspensão de 0,37 g de 3-(£-aminofenil)-N-(2-naftil-sulfonil)-D-alanina (Exemplo 35 a) em 20 ml de dioxano, adiciona-se 0,45 ml de uma solução a 50% de glioxilato de etilo em tolueno. Trata-se a solução resultante com 0,3 g de palãdio a 10% sobre carvão e hidrogena-se durante 6 horas à temperatura ambiente e sob pressão normal. Separa-se o catalisador por filtração, evapora-se o filtrado e faz-se reagir o resíduo de um modo similar ao descrito no Exemplo 5. Rendimento: 89 mg de cloridrato do éster etílico da N-[£-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-fenil]-glicina. EM-FAB: 595 (M+H)+.
Exemplo 48
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 26, obtém-se o cloridrato da (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-1,2,3,4-tetra-hidro-2-(2-naftil-sulfonil)-3-isoqu^ T 25 o nolinocarboxamida (epimeros 1:1). [06^539 ~ +76,8 (metanol, c = 0,5%). EM-FAB: 506 (M+H)+.
Exemplo 49
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, obtém-se o hemi-sulfito da (RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-
-metil]-3-(o-aminobenzoil)-2-(2-naftil-sulfonamido)-propionamida. EM-FAB: 537 (M+H)+.
Exemplo 50
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 23:
a) trifluoroacetato de (S)-N-[[(RS)-1-amidino-piperidinil]-metil] - -2-(2-naftil-sulfonamido--oxo-4-morfolinobutiramida. EM-FAB: 531 (M+H)+?
b) trifluoroacetato de (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-hexa-anidro-β -2-naftil-sulfonamido- Y -oxo-lH-azepino butiramida. EM-FAB: 543 (M+H)+.
c) cloridrato de (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-hexa-hidro- β -2-naftil-sulfonamido- -oxo-1-(2H)-azocinobutiramida. EM-FAB: 557 (M+H)+.
EXEMPLO 51
a) Durante toda a noite aquece-se sob refluxo 5 g de difenilsulfona-3-sulfonato de potássio em 50 ml de cloreto de tionilo. Separa-se por filtração o composto precipitado e após secagem obtém-se 3,2 g de cloreto de difenilsulfona-3-sulfonilo.
b) A uma solução de 1,52 g de jo-nitro-D-fenilalanina em ml de dioxano adicionam-se 6,7 ml de uma solução de hidró xido de sódio IN e 2,82 g de hidrogenocarbonato de sódio. Adi.
ciona-se depois uma solução do produto preparado na alínea
a) em 119 ml de dioxano e agita-se a mistura durante toda a noite ã temperatura ambiente. Seguidamente, verte-se a mis tura reaccional sobre gelo e extrai-se com acetato de etilo . Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e concentra-se . Obtêm-se assim 1,75 g de 3-(£-nitrofenil)-N-[[(m-fenilsulfo nil)-fenil]-sulfonil]-D-alanina.
c) A partir do ácido referido antes realizando técnicas si. milares às descritas no Exemplo 6 alínea e) e g) obtem-se o hemi-sulfito de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-£-nitro- -[m-(fenil-sulfonil)-benzenossulfonamido]-hidrocinamamida. EM-FAB: 629 (M+H)+.
Exemplo 52
a) Faz-se uma suspensão de 2,3 g de p>-nitro-D-fenilalanina em 25 ml de dioxano e trata-se com 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN e 1,7 g de hidrogenocarbonato de sódio. Gota a gota, adiciona-se uma solução de 2,6 g de 2-clorossulfonil-benzoato de metilo em 22 ml de dioxano e agita-se a mis. tura durante 9 horas ã temperatura ambiente. Verte-se a mistura reaccional sobre ácido clorídrico 2N arrefecido com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se. Obtêm-se 3,2 g de N-[[o-(metoxicarbonil)-fenil]-sulfonil]-3-(£-nitrofenil)-D-alanina.
c) Dissolve-se o produto obtido na alinea a) em 30 ml de te tra-hidrofurano, trata-se com 5,3 ml de hexametilenoimina e agita-se durante 5 horas à temperatura de 80°C. Evapora-se a
mistura reaccional, retoma-se o resíduo com acetato de etilo e agita-se mais uma vez com acido clorídrico 2N e duas vezes com água. Após secagem da fase orgânica, evaporação e croma tografia do resíduo sobre gel de sílica, obtém-se 0,9 g de N-[[o-[(hexa-hidro-lH-azepin-l-il)-carbonil]-fenil]-sulfonil]-3-(p-nitrofenil)-D-alanina.
c) De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, a partir do composto preparado na alínea b), obtêm-se o cloridrato de (R) -N- [ [ (RS) -l-amidino-3-piperidinil] -metil] - - [o- [ (hexa-hj.
dro-l-H-azepin-l-il)-carbonil]-benzenossulfonamido]-p-nitro-hidrocinamamida. EM-FAB: 614 (M+H)+.
Exemplo 53
Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 52:
a) acetato de (R)-N-[((RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]“ θ( “(£-t-butil-benzenossulfonamido)-p-nitro-hidrocinamamida. EM-FAB: 545 (M+H)+.
b) cloridrato de (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil] -p-nitro- -(benzo[b]tiofenossulfonamido)-hidrocinamami da. EM. FAB: 545 (M+H)+.
Exemplo 54
Mediante técnicas similares ãs descritas ncs Exemplos 90 a) e 23, obtêm-se o acetato de (βS,2RS)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-benziloximetil--2-naftil-sulfona >-42a) £-toluenossulfonato de (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(£-iodo-benzenossulfonamido)-indol-3-propionamida (1:1). E.M.-FAB: 609 (M+H)+.
b) £-toluenossulfonato de (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]- 0<-<E -iodo-benzenossulfonamido)-indol-3-propionamida (1:1). E.M.-FAB: 609 (M+H)+.
c) £-toluenossulfonato do éster (R)-l-amidino-3-piperidinilmetílico e N-(£-iodo-fenilsulfonil)-D-triptofano (1:1). E.M.-FAB: 609 (M+H)+.
d) £-toluenossulfonato do éster (S)-l-amidino-3-piperidinilmetílico de N-(£-iodo-fenilsulfonil)-D-triptofano (1:1). E.M.-FAB: 610 (M+H)+.
e) £-toluenossulfonato de (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinilmetil[- -(£-iodo-benzenossulfonamido)-2-naftil-propionamida (1:1). E.M.-FAB: 620 (M+H)+.
f) £-toluenossulfonato de (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil metil]- ¢( -(£-iodo-benzenossulfonamido)-2-naftil-propionamida (1:1). E.M.-FAB: 620 (M+H)+.
g) £-toluenossulfonato do éster (R)-l-amidino-3-piperidinilmetílico de N-(£-iodo-fenilsulfonil)-3-(2-naftil)-D-alanina (1:1). E.M.-FAB: 621 (M+H)+.
h) £-toluenossulfonato do éster (S)-l-amidino-3-piperidinilmetílico de N-(£-iodo-fenilsulfonil)-3-(2-naftil)-D-alanina (1:1). E.M.-FAB: 621 (M+H)+.
i) Bissulfito de (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-43~ ~(£-iodo-benzenossulfonamido)-£-nitro-hidrocinamamida (2:1). E.M.-FAB: 615 (Μ+Η)+.
j) £-toluenossulfonato de (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinilmetil] - 0^ - (£-iodo-benzenossulfonamido) -£-nitro-hidrocinamamida (1:1). E.M.-FAB: 615 (M+H)+.
k) £-toluenossulfonato do éster (R)-l-amidino-3-piperidinilmetílico de N-(£-iodo-fenilsulfonilo)-3-(£-nitrofenil)D-alani na (1:1). E.M.-FAB: 616 (M+H)+,
l) £-toluenossulfonato do éster (S)-l-amidino-3-piperidinilmetílico de N-(£-iodo-fenilsulfonil)-3-(£-nitrofenil)-D-alani^ na (1:1). E.M.-FAB: 616 (M+H)+.
Exemplo 18
Os compostos seguintes são preparados utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 5:
a) Bissulfito da (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-hexa-hidro- θ( -2-naftil-sulfonamido-Y-oxo-lH-azepina-l-butiramida (epímeros 1:1). E.M.-FAB: 543 (M+H)+.
b) Éster metílico da 1-[(R)-23-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetilcarbamoíl] -3- (2-naftil-sulfonamido) -propil] -L-prolina (epí. meros 1:1). E.M.-FAB: 573 (M+H)+.
c) 1-[(R)-3-[RS)-l-amidino-3-piperidinilmetilcarbamoíl]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-L-prolina (epímeros 1:1). E.M.FAB: 559(M+H)+.
-67mido-Κ-oxo-4-morfolinabutiramida. EM-FAB: 651 (Μ+Η)~*~. z
Exemplo 55
Na presença de paládio a 10% sobre carvão, hidrogena-se durante 30 horas sob condições normais uma solução do produto preparado no Exemplo 54 em uma mistura de etanol/ãci do clorídrico IN. Obtém-se o cloridrato de (β S,2RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-hidroximetil-^-2-naftil-sulfonamido-^f -oxo-4-morfolinabutiramida. EM-FAB: 561 (M+H)+.
Exemplo 56
A) a) Trata-se uma solução de 23,3 g de 2-(aminometil)-4-ben zil-morfolina racémica em 250 ml de dioxano com 27,1 g de dicarbonato de di-t-butilo em 250 ml de dioxano e agita-se durante 17 horas à temperatura ambiente. Evapora-se depois o dissolvente e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo (3:1). Recristaliza-se o produto em uma mistura de cloreto de metileno/hexano, obtendo-se 25,6 g de [(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-carbamato racémico de t-butilo.
A)b) Trata-se uma solução do produto preparado na alínea a) em 500 ml de acetato de etilo e 50 ml de ácido acético com 2,6 g de paládio sobre carvão e hidrogena-se durante 5 horas à temperatura ambiente. Após filtração e evaporação, dissolve-se o resíduo em 230 ml de dimetilformamida, trata-se com
-6846 ml de trietilamina e 10,8 g de ácido forma midinossulfóni co e agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente. Evapora-se depois a mistura reaccional e partilha-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Após secagem da fase orgânica e evaporação, obtém-se o hemi-sulfito do [(4-amidino-2-morfolinil)-metil]-carbamato racêmico de t-butilo.
A) c) Faz-se uma suspensão de 6,5 g do composto obtido na alí.
nea b) em 50 ml de cloreto de metileno e trata-se, à temperatu ra de 0°C, com 20 ml de ãcido trifluoroacético. Decorridas 7 horas à temperatura de 0°C, evapora-se a mistura reaccional e forma-se uma mistura azeotrópica do resíduo com cloreto de metileno e tolueno. Obtém-se o trifluoroacetato de 2-(aminometil)-4-morfolinocarboxamidina racémica.
B) Trata-se uma solução de 0,8 g de ãcido (S)-β-2-naftil-sulfonamido-^ -oxo-4-morfolinobutírico, obtido de um modo s_i milar ao descrito no Exemplo 23 a) a c), em 16 ml de dimetilformamida, com 0,76 ml de 4-etilmorfolina, 0,89 g de hexafluo rofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio e 1,16 g do produto obtido na alínea A)c) e agita-se a mistura durante 17 horas à temperatura ambiente. Trata-se depois a mistura reaccional com ãcido clorídrico IN e evapora-se. Após cromatografia numa coluna RP-18, utilizando como eluente ãgua/ /acetonitrilo, obtém-se 0,5 g de cloridrato de (S-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]- β -2-naftil-sulfonamido-tf-oxo-morfolinobutiramida. EM-FAB: 533 (M+H)+.
Exemplo 57
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 56, obtém-se:
a) cloridrato de (S)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-β -2-naftil-sulfonamido-hexa-hidro--oxo-lH-azepina-l-butira mida. EM-FAB: 545 (M+H)+;
b) cloridrato de (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil] -hexa-hidro-β-2-naftil-sulfonamido- ^-οχο-1-(2H)-azocina1-butiramida. EM-FAB: 559 (M+H)+.
Exemplo 58
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 8, obtém-se o triacetato de (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]- -(2-naftil-sulfonamido)-2-oxo-3-benzoxazolinopropionamida.
EM-FAB: 551 (M+H)+.
Exemplo 59
Os compostos seguintes são preparados mediante técnicas similares às descritas nos Exemplos 8 e 56:
a) cloridrato de (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]- -2-naftil-sulfonamido-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida.
EM-FAB: 565 (M+H)+.
b) cloridrato de (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]- -2-naftil-sulfonamido-2-oxo-3-benzoxazolinopropionamida .
-70EM.-FAB: 553 (M+H)+
Exemplo 60
A)a) A uma solução de 10,0 g de (S)-3-aminometil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo (Exemplo 6 d) em 400 ml de hexano e 100 ml de água adicionam-se 3,7 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamónio e 100 ml de uma solução de hidróxido de sódio lN. Gota a gota, adicionam-se a esta mistura 9,3 ml de cloroformato de benzilo e agita-se a mistura resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. Separa-se depois a ta se orgânica, lava-se com água, ãcido cítrico a 10%, água e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se e evapora-se. Obtêm-se o (S)-3-[[1-(benziloxi)-formamido]metil]-1-piperidinocarboxilato de t-butilo.
A)b) Dissolvem-se 11,3 g do produto obtido na alínea a) em 200 ml de acetato de etilo, trata-se, à temperatura de 4°C , com 120 ml de uma solução 4 molar de ácido clorídrico em acetato de etilo e agita-se durante 5 horas à temperatura ambiente. Concentra-se depois a solução reaccional, dissolve-se o resíduo em 265 ml de dimetilformamida, trata-se com 18 ml de trietilamina e 4,3 g de ãcido formamidinossulfõnico e agita-se durante 17 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente, trata-se o resíduo com ãcido clorídrico IN, concentra-se novamente e cromatografa-se numa coluna RP-18 utilizando como eluente ãgua/acetonitrilo. Obtêm-se 5,4 g de cloridrato de [[(S)-1-amidino-piperidinil]-metil]-carbamato de benzilo.
A) c) Em 165 ml de etanol -e 165 ml de ácido clorídrico IN dissolvem-se 6,6 g do composto obtido na alínea b), trata-se com 1 g de paládio sobre carvão e hidrogena-se durante 2 horas sob condições normais. Após filtração, evaporação e for mação de uma mistura azeotrõpica com etanol, obtem-se 4,5 g de dicloridrato de (S)-l-amidino-3-(aminometil)-piperidino . P.F. 252°-254°C. EM-FAB: 156 (M+) . [^]D-16,9° (c = 1,0, água).
B) Trata-se uma solução de 1,9 g de N-(2-naftil-sulfonil)-3-(2,3-dioxo-l-indolinil)-D-alanina em 30 ml de dimetilformamida com 2,3 ml de 4-etil-morfolina, 2,0 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilõxi-tris(dimetilamino)-fosfõnio e 1,0 g do produto obtido na alínea A)c) e agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccio nal, trata-se com ácido clorídrico IN, evapora-se novamente e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/acetona/ácido acético/ãgua (16:2:1:1). Separa-se 0,8 g de acetato de (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinilmetil]- -(2-naftil-sulfonamido)-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida. EM-FAB: 563 (M+H)+.
Exemplo 61
Os compostos seguintes são obtidos mediante técnicas similares às descritas nos Exemplos 8 e 60:
a) cloridrato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]- -2-naftil-sulfonamido-2-oxo-3-benzoxazolidinopropionamida. EM-FAB. 551 (M+H)+.
b) tetra-acetato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil] -5-bromo- (/ -2-naftil-sulfonamido-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida. EM-FAB: 643 (M+H)+;
c) acetato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-5-metil- -2-naftil-sulfonamido-2,3-dioxo-l-indolinopropio namida. EM-FAB. 577 (M+H)+;
d) cloridrato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]- -[(£-iodofenil)-sulfonil]-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida.
EM-FAB: 639 (M+H)+;
e) cloridrato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]- -(o-nitrobenzenossulfonamido)-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida. EM-FAB: 558 (M+H)+.
Exemplo 62
a) Com agitação, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 21,4 g de cloreto de 2-naftil-sulfonilo em 200 ml de éter a uma solução de 15 g de ãcido N- -Z-L-2,3-diaminopropiónico em 189 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN. Agita-se a mistura durante mais 6 horas. -Verte-se depois a mistura reaccional sobre ácido clorídrico 2N arrefecido com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se e evapora-se. Após cromatografia do resíduo so bre gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno/ /metanol/ácido acético (94:5:1) obtêm-se 17,9 g de N-[(benziloxi)-carbonil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-L-alanina.
b) A partir do composto obtido na alínea a), de um modo anã-73-
logo ao descrito no Exemplo 5, obtém-se o [(S)—1—[[[(RS)—1— -amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil-2-(2-naftil-sulfonamido) -etilcarbamato de benzilo. EM-FAB: 567 (M+H)+.
Exemplo 63
a) Trata-se uma solução de 1,1 g do produto preparado no Exemplo 62 alínea b) em 22 ml de ácido clorídrico IN e 11 ml de etanol com 0,2 g de paládio sobre carvão e hidrogena-se durante 5 horas sob condições normais. Após filtração e eva poração obtêm-se 0,96 g de dicloridrato de (S)-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-amino-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionamida. EM-FAB: 433 (M+H)+.
b) Trata-se uma solução de 0,95 g do produto obtido na alí. nea a) em 20 ml de dimetilformamida com 0,24 ml de 4-etilmor folina e 0,3 g de anidrido ftãlico e agita-se durante 6 horas ã temperatura de 0°C. Evapora-se a mistura reaccional e cro matografa-se o resíduo numa coluna RP-18 utilizando como eluen te ãgua/acetonitrilo. Obtêm-se 0,3 g de ácido o-[[(S)-l-- [ [ [ (RS) -l-amidino-3-piperidinil] -metil] -carbamoil] -2- (2-naftil-sulfonamido) -etil]-carbãmoíl]-benzóico, EM-FAB: 581 (M+H)+.
Exemplo 64
Trata-se uma solução de 1,4 g do produto preparado no Exemplo 63 alínea a) em 28 ml de dimetilformamida com 1,05 ml de 4-etilmorfolina, 1,23 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio e 0,95 g de ácido o-(benziloxi)-benzóico e agita-se durante toda a noite à tempe
-74£ ratura ambiente. Evapora-se a mistura reaccional e partilha- *
-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. Secam-se as fases orgânicas e evaporam-se e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/acetona/ãci do acético/água (16:2:1:1). Obtém-se 0,2 g de acetato de (S)-2-N-[o-(benziloxi)-benzamido]-3-(2-naftil-sulfonamido)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-propionamida. EM-FAB:
643 (M+H)+.
Exemplo 65
a) Mediante uma técnica similar à descrita no Exemplo 64 mas utilizando ácido t-butil-(R)-2-piperidinocarboxílico em vez de ãcido o-(benziloxi)-benzóico, obtêm-se o trifluoroace tato de (R)-2-[[(S)-1-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-carbamoil]-1-piperi dinocarboxilato de t-butilo. EM-FAB: 644 (M+H)+.
b) Trata-se uma solução de 300 mg do produto preparado na alínea a) em 5 ml de acetato de etilo com 5 ml de uma solução 4 molar deãcido clorídrico em acetato de etilo. Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, evapora-se a suspensão e obtém-se o dicloridrato de (R)-N-(S)-1-[[[(RS)-1-ami dino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-2-piperidinocarboxamida. EM-FAB:544 (M+H) + .
Exemplo 66
Trata-se uma solução de 120 mg do produto preparado no Exemplo 64 em 12 ml de ãcido acético com 50 mg de paládio
sobre carvão e hidrogena-se durante 6 horas sob condições nor mais. Após filtração e evaporação, obtem-se 80 mg de acetato de (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-(2-hidroxibenzamido)-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionamida. EM-FAB: 553 (M+H)+.
Exemplo 67
a) De um modo análogo ao descrito no Exemplo 6a) a e) faz-se reagir o produto obtido no Exemplo 62a). Obtém-se o (S)-3-[[[N-[(benziloxi)-carbonil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-L-alanil]-amino]-metil]-1-piperidinocarboxilato de t-butilo. EM-FAB: 525 (M+H)+.
b) Trata-se uma solução de 3,0 g do produto obtido na alínea a) em 80 ml de acetato de etilo/ácido acético(1:1) com 0,8 g de paládio sobre carvão e hidrogena-se sob condições normais durante 48 horas. Após filtração e evaporação disso], ve-se o resíduo em 25 ml de dimetilformamida, adicionam-se 1,6 ml de 4-etilmorfolina e 0,81 g de anidrido isatõico e agi. ta-se a mistura durante 16 horas à temperatura de 80°C. Evapora-se o dissolvente e partilha-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando co mo eluente cloreto de cloreto de metileno/acetato de etilo (3:1). Separam-se 1,3 g de (S)-3-[[[N-antraniloil-3-(2-naftil-sulfonil)-L-alanil]-amino]-metil]-1-piperidinocarboxilato de t-butilo. EM-FAB: 610 (M+H)+.
*
c) A partir do produto isolado de acordo com a alínea b) obtém-se, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 6 alínea f) e g), o hemissulfito de N-[(S-l-[[[(S)-1-ami dino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido) -etil] -o-aminobenzamida. EM-FAB: 552 (M+H)+.
Exemplo 68
Mediante técnicas similares ãs descritas no Exemplo 23 a) a c) e no Exemplo 60 b) e utilizando o trans-4-metil-2-piperidinocarboxilato de etilo em vez de benzilamida, obtem-se o acetato do (2RS,4R)-1-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-propio nil]-4-metil-2-piperidinocarboxilato de etilo (epímeros 1:1). EM-FAB: 615 (M+H)+.
Exemplo 69
Mediante tratamento do produto preparado no Exemplo com uma solução metanólica de hidróxido de sódio, obtem-se o ácido (2RS,4R)-1-[N^-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]2
-metil]-N -(2-naftil-sulfonil)-L-asparaginil]-4-metil-2-pi peridinocarboxilato de etilo (epímeros 1:1). EM-FAB: 587 (M+H)+.
Exemplo 70
a) Gota a gota, adicionam-se 22,4 ml de hidróxido de sódio 2N, à temperatura de 10°C, a uma solução de 5 g de éster
β -benzílico do ãcido D-aspártico e 5,07 g de cloreto de 2-naftil-sulfonilo em 80 ml de dioxano arrefecidos até à tem peratura de 10°C. Agita-se depois a mistura reaccional durante 2 horas ã temperatura ambiente e trata-se seguidamente com 25 ml de ãcido clorídrico IN. Após a evaporação do dioxano, retoma-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem e evaporação da fase de acetato de etilo, obtêm-se 9,1 g de hidrogeno-N-(2-naftil-sulfonil)-D-aspartato de 4-benzilo. Rf = 0,53 utilizando como eluente acetato de etilo/ácido acético glacial (0,97:0,03).
b) Com agitação, adicionam-se ao produto preparado na alínea a) em 100 ml de dimetilformamida 3,72 ml de base de Hunig 9,67 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfónio e 4,68 g de (S)-3-aminometil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo. Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas , retoma-se seguidamente com éter e lava-se a fase etérea com água. Após secagem e evaporação da fase etérea, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente éter/hexano (9:1). Obtêm-se 9,1 g de (R)-3-[[[(S)-1-(t-butiloxicarbonil)-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionato de benzilo. Rf = 0,35 utilizando como eluente éter/hexano (9:1).
c) Dissolvem-se em 60 ml de metanol 3,0 g do produto preparado na alínea b) e depois da adição de palãdio a 10% sobre carvão hidrogena-se ã temperatura ambiente sob pressão normal. Decorridas 8 horas separa-se o catalisador por filtração e con centra-se a solução metanólica. Obtêm-se 2,38 g de ãcido (R)-3-[[[(S)-1-(t-butoxicarbonil)-3-piperidinil]-metil]-carba
-/s-
moil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propiõnico. Rf = 0,08 utilizan do como eluente acetato de etilo.
d) Arrefece-se até â temperatura de -23°C, 1 g do ácido car boxílico preparado na alinea c) em 18 ml de cloreto de metile no e adicionam-se, sucessivamente, 0,25 ml de N-metilmorfolina e 0,3 ml de cloroformato de isobutilo. Agita-se depois a mistura reaccional ã temperatura de -23°C e trata-se com 0,36 ml de piperidina-3-carboxilato de etilo. Retoma-se depois a mistura reaccional com 100 ml de éter. Lava-se a solução eté rea com ácido clorídrico IN e com água. Apôs secagem e evapo ração da fase etérea, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (4:1). Obtêm-se 917 mg de (R,S)-1-[(R)-3-[[[(S)-1-(t-butoxicarbonil)-3-piperidinil]-metil]-carbamoíl-3-(2-naftil-sulfonamido)-pro pionil]-3-piperidinocarboxilato de etilo. Rf = 0,4 utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (4:1).
c) Com agitação, adicionam-se 1,2 ml de ácido trifluoroacé tico a uma solução de 400 mg do produto preparado na alínea
d) em 9,5 ml de cloreto de metileno. Evaporam-se seguidamen te o cloreto de metileno e o ácido trifluoroacético à temperatura de 50°C. Dissolve-se o resíduo em metanol e trata-se a solução metanólica com 0,42 ml de trietilamina e 150 mg de ácido formamidinossulfónico. Agita-se depois a mistura reac cional durante 8 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se mais, três vezes, com intervalos de duas horas, 0,09 ml de trietilamina e 75 mg de ácido formamidinossulfónico. Concentra-se a mistura reaccional, faz-se uma suspensão do resíduo em 20 ml de solução de Takeda/acetato de etilo (1:1) [solução de Takeda = acetato de etilo/acetona/água/ãcido acético glacial (6:2:1:1)] e filtra-se. Concentra-se o filtrado e croma tografa-se depois o resíduo em gel de sílica utilizando como eluente solução de Takeda/acetato de etilo (1:1). A partir desta cromatografia obtêm-se 114 mg de acetato do (RS)-1-[(R)-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-3-piperidinocarboxilato de etilo.
Rf = 0,34, EM (EI) : 601 (M+H)+.
Exemplo 71
Os compostos seguintes são obtidos de um modo análogo ao descrito no Exemplo 70:
a) acetato de [(R)-1-[(S)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metilo. Rf = 0,61 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM-FAB: 601 (M+l);
b) £-tosilato de [(S)-1-[(S)-3-[[(S)-l-amino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-3-pipe ridinil]-metilo (1:1). Rf = 0,29 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM-FAB: 601 (M+l) ;
c) acetato de (RS)-1-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-4-oxo3-piperidinocarboxilato de metilo (1:1). Rf = 0,27 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM-FAB: 601 (M+l);
d) acetato do acetato de [ (S)-1- [ (R)-3- [ [ (S)-l-amidino-3-pi^ peridinil]-metil]-carbamoil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-acetil]-80-3-piperidinil]-metilo. Rf = 0,29 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM-FAB: 601 (M+l);
e) acetato do acetato de [(R)-1-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-3-(2-naftil-sulfonamido)-ace til]-3-piperidinil]-metilo. Rf = 0,35 utilizando como eluen te uma solução de Takeda. EM-FAB: 601 (M+l);
f) dietilacetato de (RS)-1-[ (R) - [ [ (S)-l-amidino-3-piperidi. nil]-metil]-carbamoíl]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-3-piperidinocarboxamida. Rf = 0,3 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM-FAB: 628 (M+l);
g) acetato do isobutirato de [(S)-1-[(S)-3-[[[(S)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoíl]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]metilo. Rf = 0,43 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM (EI): 629 (M+l);
h) acetato de butirato de [(S)-1-[(S)-3-[[[(S)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoíl]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metilo. Rf = 0,47 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM-FAB: 629 (M+l);
i) acetato de (3R,4R)-4-acetoxi-l-((R)-3-[[[(S)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoíl]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-3-piperidinocarboxilato de etilo (1:1). Rf = 0,21 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM-FAB: 659 (M+l);
j) acetato de (3S,4S)-4-acetoxi-l-[(R)-3-[[[(S)-1-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoíl]-3-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]-3-piperidinocarboxilato de etilo (1:1). Rf = 0,24
81utilizando como eluente uma solução de Takeda. EM-FAB: 659 (M+l) ;
Para a preparação dos produtos das alíneas a), b), g) e h) utiliza-se éster -benzílico do ácido S-aspãrtico em vez de ' éster β -benzílico do ácido D-aspãrtico (Exemplo 70 a)).
Os compostos intermédios utilizados na preparação dos produtos das alíneas a), b) , d) e), i) e j) são sintetisados de acordo com o método seguinte:
Durante 30 minutos agitam-se 2,0 g de (S)-3-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo ou de (R)-3-hidroximetil-piperidinocarboxilato de t-butilo juntamente com 0,88 ml de anidrido acético, 26,3 mg de dimetilaminopiridina e 3,0 ml de piridina. Retoma-se depois a mistura reaccional com éter e lava-se a fase etérea com ácido cítrico a 20%, uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água. Após secagem e evaporação da fase etérea, dissolvem-se 2,44 g do pro duto (Rf = 0,85 utilizando como eluente éter) em 50 ml de cio reto de metileno e trata-se com 12 ml de ácido trifluoroacéti. co . Agita-se a solução reaccional durante 30 minutos e concentra-se depois até à secura. Na alínea d) utiliza-se o sal do ácido trifluoroacético do ácido de (S)- ou (R)-3-acetoxime til-l-piperidinocarboxílico (Rf = 0,14 utilizando como eluente uma solução de Takeda) com uma quantidade equivalente de trietilamina.
Os compostos intermédios utilizados na síntese dos pro dutos das alíneas g) e h) são preparados do seguinte modo:
A 3,0 g de (S)-3-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo adicionam-se 170 mg de dimetilaminopiridina e 3,4
mg de piridina. Gota a gota, adicionam-se 1,66 ml de cloreto de isobutirilo. Concentra-se depois a mistura reaccional. Retoma-se o resíduo com éter e lava-se a fase etérea, sucessivamente, com 20 ml de ãcido cítrico, água, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e com água. Após secagem e evapo ração da fase etérea, obtêm-se 3,9 g de (S)-3-isobutiroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butilo (Rf = 0,87 utilizando como eluente éter). Dissolvem-se 3,09 g deste éster em 80 ml de cloreto de metileno e trata-se com 20 ml de ãcido trifluoro acético. Após agitação durante 30 minutos concentra-se a solu ção. Adicionam-se ao resíduo 30 ml de metanol e adiciona-se depois, gota a gota, uma solução saturada de hidrogenocarbona to de sódio. Extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno e secam-se os extractos de cloreto de metileno e concentram-se. Obtêm-se 2,82 g de sal do ãcido trifluoroacético do ãci do (S)-3-isobutiroximetil-l-piperidinocarboxílico. Rf = 0,4 utilizadno como eluente uma solução de Takeda.
Utilizando um método similar obtêm-se o sal do ácido trifluoroacético do ãcido (S)-3-butiroximetil-l-piperidinocar boxilíco. Rf = 0,4 utilizando como eluente uma solução de Ta keda.
Exemplo 72 a) Gota a gota, adicionam-se 14,4 ml de trietilamina a 6,91 g de cloridrato do éster t-butílico da glicina e 12,1 g de cloreto de 2-naftil-sulfonilo em 70 ml de cloreto de metileno.
Diluiu-se depois a mistura reaccional com 200 ml de éter. Lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico IN e água. Após secagem e evaporação, faz-se uma suspensão do resíduo em éter e filtra-se mediante sucção. Após secagem dos cristais obtêm-se 11,57 g de éster t-butílico de N-(2-naftil-sulfonil)-glici na. Rf = 0,49 utilizando como eluente éter/hexano (2:1).
b) Em 10 ml de cloreto de metileno, agitam-se simultaneamen te 1 g do produto preparado na alínea a), 923 mg de cloreto de dansilo, 0,48 mg de trietilamina e 418 mg de dimetilformamida. Trata-se a mistura reaccional com 100 ml de éter e lava-se com ácido clorídrico IN e com ãgua. Após secagem e evaporação, obtêm-se 1,67 g de N-[[5-(dimetilamino)-1-naftil]-sulfonil]-N-(2-naftil-sulfonil)-glicina. Rf = 0,33 utilizan do como eluente cloreto de metileno/n-hexano (9:1).
c) A uma temperatura compreendida entre 0° e 5θΟ faz-se pap sar ácido clorídrico gasoso através de uma solução do produto preparado na alínea b) em 17 ml de cloreto de metileno. Após concentração da solução reaccional obtêm-se 1,7 g de ácido carboxílico [Rf = 0,72 utilizando como eluente acetato de eti lo/ãcido acético glacial (97;3)]. A uma solução deste produto em 17 ml de cloreto de metileno, à temperatura ambiente, adicionam-se 844 mg de dicilo-hexilcarbodiimida (DCC). Adicio nam-se depois 877 mg de (S)-3-aminometil-l-piridinocarboxilato de t-butilo dissolvidos em 3 ml de cloreto de metileno. Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o filtrado e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno/éter (9:1). Obtém-se 0,82 g de (S)—3—
-[[N-[[5-(dimetilamino)-1-naftil]-sulfonil]-N-(2-naftil-sulfonil) -glicil-amino]-metil]-1-piperidinocarboxilato de t-butilo.
-84f * [Rf = 0,2 utilizando como eluente cloreto de metileno/êter (9:1)]. Converte-se o produto resultante (0,82 g ) realizan do uma técnica similar à descrita no Exemplo 70 alínea e), em 316 mg de acetato de N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-[[[5-dimetilamino)-1-(2-naftil-sulfonil)-amino]-acetamida.
Rf = 0,46 utilizando como eluente uma solução de Takeda. EMFAB: 637 (M+l).
Exemplo 73
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 30, mas uti. lizando ácido 2-tienilglioxálico, ácido benzóico e cloroforma to de benzilo, respectivamente, em vez de ácido fenilglioxãlã. co (Exemplo 30 g), obtém-se:
a) £-toluenossulfonato de (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-3-( -oxo-2-tiofenoacetamido)-propionamida (1:1). EM-FAB: 571 (M+H)+;
b) £-toluenossulfonato de N-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-benzamida (1:1). EM-FAB: 537 (M+H)+, bzw;
a) acetato de [(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-carbamato de benzilo (1:1). EM-FAB: 567 (M+H)+.
EXEMPLO 74
A partir do produto preparado no Exemplo 27 mediante tratamento com uma solução aquosa de hidróxido de sódio obtém-85-se o ácido ο-[[(R)- -[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-me- * til]-carbamoil]-£-nitrofenil]-sulfamoil]-benzóico. EM-FAB:533 (M+H)+.
Exemplo 75
Mediante técnicas similares às descritas nos Exemplos 68 e 69, obtém-se o ácido (R)-4-[(S)-3-[[[(S)-amidino-3-piperidinil]-metil]-carbamoil-2-(2-naftil-sulfonamido)-propionil]hexa-hidro-1,4-oxazepina-3-carboxílico. E.M-FAB: 589 (M+H)+.
Exemplo 76
Mediante técnicas similares às descritas no exemplo 52 (mas utilizando cloreto de 2-naftil-sulfonilo) e no Exemplo 60, obtém-se o ácido £-[(RS)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperi dinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-benzõico. EM-FAB: 538 (M+H) + .
Exemplo 77
Mediante uma técnica similar à descrita no Exemplo 43, obtêm-se o ácido 4'-[(R)-2-[[[(S)-1-amidino-piperidinil]-metil]-carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)-etil]-succinalídi co. EM-FAB: 609 (M+H)+.
Para a preparação de composições farmacêuticas como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem utilizar-se compojs tos de fórmula geral I ou os seus sais ou produtos de solvata ção. Estas composições são preparadas mediante técnicas convencionais e apresentam a composição seguinte
EXEMPLO A Por comprimido
Substância activa 200 mg
Celulose microcristalina 155 mg
Farinha de milho 25 mg
Talco 20 mg
Hidroxipropilmetilcelulose 20 mg
420 mg
EXEMPLO B
Por cápsula
Substância activa 100,0 mg
Farinha de milho 20,0 mg
Lactose 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
220,0 mg

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação, de compostos de fõr· mula geral na qual
    R representa um grupo arilo, heteroarilo ou heterociclo;
    T representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo CH2;
    L representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo NH;
    X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
    -CH2COOH, -CH2COO-alquilo , -CH2CO- (tetra a heptametilenoimino) ou -CH2CONH2 eventualmente
    N-mono- ou N-di-alquilado comportando como radical alquilo um grupo alquilo C^_4; e M representa um grupo benzil-OCONHCH2CH= ou -CH2(benzil-OCONH)CH- ou um grupo de fórmula geral r·-(ch2)^_2ch=, R'-COCH2CH=, R-COCH2CH=,
    R' (CO)1-2NHCH2CH=, -CH2[R’-(CO)1-2NH]CH- ou -CH(CO-Q) CH2~ em que R’ representa um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterociclo,
    R representa um grupo tetra- a heptametilenoimino comportando, eventualmente, até 2 substituintes escolhidos entre grupos oxo, -COO-alquilo Cj__4z -(CHjÍq^OH, - (CH2) Q^OCO-alquilo C^_4 ou carbamoílo comportando, eventualmente, um ou dois grupos alquilo e Q representa um grupo benzila mino ou tetra- a heptametilenoimino eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxo fre e comportando, também eventualmente, até dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo ,
    COOH, -COO-alquilo C1-4, -CH2OH ou -CH20-benzilo; ou
    -N(X)-M- representa um grupo isoquinolileno eventualmente substituído no núcleo fenílico ou um grupo de fórmula geral -N(SO2~Rq)-CH2- na qual R tem os significados definidos antes para o símbolo R, e dos seus hidratos ou produtos de solvatação e dos seus sais acei táveis sob o ponto de v-ista fisiológico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer 'reagir um composto de fórmula geral R-SO2N(X)-M-COOH (II) na qual
    R, X e M tem os significados definidos antes, comportando um grupo carboxilo protegido presente em um qualquer dos grupos representados pelos símbolos X, R ou M, com um com- na qual
    L e T têm os significados definidos antes, ou um seu sal, ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
    R, X, M, L e T têm os significados definidos antes, com um reagente de amidinação, ou (c) de se fazer reagir uma mina de fórmula geral ο
    na qual
    R, X, L e Τ’.têm os significados definidos antes, com um ácido de fórmula geral
    R'—COOH na qual
    R' tem os significados definidos antes, ou um seu derivado funcional, e (d) de se modificar, eventualmente, sob o ponto de vista funcional o grupo reactivo presente no radical representado pelo símbolo M de um composto de fórmula geral I, e (e) de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou de se converter, eventualmente, um sal de um composto de fórmula geral I em um ãcido ou uma base livres.
  2. 2.- Processo de acordo a preparação de compostos de fórmula com a reivindicação 1 geral para
    NH na qual
    R, L e T têm os significados definidos na reivindicação 1;
    X* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CE^COOH, -CH2COO-alquilo C^_4, -Cí^CO- (tetra- a heptametilenoimino) ou -CH2CONH2 eventualmente N-mono ou N-di-alquilado comportando como radical alquilo um grupo alquilo e
    M' representa um grupo de fórmula geral R'-(CH2)1-2CH=, R’-COCH2CH= ou -CH(CO-Q')CH2- em que R' tem os significados definidos antes na reivindicação 1 e Q* representa um grupo benzila mino, morfolino ou tetra- a hetapmetilenoimino, ou -N(X’)-M’ representa um grupo isoquinolileno even tualmente substituído no núcleo fenílico, ou dos seus hidratos ou produtos de solvatação e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs tituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral IA na qual X' representa um átomo de hidrogénio e R, M', L e T têm os significados definidos na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    R, L e T têm os significados definidos na reivindicação 1; e ·
    M representa um grupo benzil -OCONHCH2CH= ou -CH2 (benzil-OCONH)CH- ou um grupo de fórmula geral r-coch2ch=, r1-(co)1-2nhch2ch=,
    -CH2[R'-(CO)1-2NH1CH- ou -CH(COQ)CH2- em que R* e R” têm os significados definidos na reivindicação 1 e Q representa um grupo tetra- a heptametilenoimino eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre e comportando, também eventualmente, até dois substituintes, escolhidos entre grupos alquilo C^_^, COOH, -COO-alquilo C^_^, -CH2OH ou -CH20-benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R, L, T, M, ou -N(X)-M- e X têm os significados definidos na reivindicação 1 excepto que X não representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo arilo, especialmente um grupo naftilo, hidroxinaftilo, 4-bifenilo, 2-antrilo, iodofenilo, nitrofenilo, benziloxifeni lo, dimetoxifenilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, carboxifenilo, metoxicarbonilfenilo, benziloxinafti lo, fenilsulfonilfenilo,hexa-hidroazepinoilfenilo ou t-butilfenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo.com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo heteroarilo,.especialmente um grupo 3-metil-8-quinolino, 5-(l-metil-5-trifluorometilpirazol-3-il)-2-tienilo ou benzotienilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmulas gerais I ou IA em que
    R representa um grupo heterocíclico, especialmente um grupo 38
    -metil-l,2,3,5-tetra-hidro-8-quinolilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual —N (X) -M representa um grupo isoquinol-ileno ou N-dimetilaminonaftilsulfonilaminometileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou IA em que X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CI^COOH, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual M representa um grupo de fórmula geral R'-(CH2)^_2CH=, especialmente um grupo
    3-indoliletilideno,
    2.3- dioxo-l-indoliniletilideno;
    fenetilideno;
    1.4- dioxo-5H-2,5-benzo- diazepin-5-iletilideno, (flúoro, cloro, iodo, ciano, nitro, amino, carboxi, alcoxi(C^_^)-carbonil ou hidroxi)-fenetilideno;
    ciclo-hexilpropilideno, decaliletilideno, imidazoliletilideno, tieniletilideno, (metil, bromo, flúoro ou carboximetil)-3-indoliletilideno, naftiletilideno, (etoxicarbonilcarbonilamino, metoxicarboniletilcarbonilamino, benziloxicarboniletilcarbonilamino, etoxicarbonilamino, benzoilcarbonilamino, carboxibenzoilamino, metoxietoxiacetamido, acetamido, carboxicarbonilamino, car boxipropionilamino, tolil-sulfonamido, iodofenil-sulfonamido, carboxifenil-sulfonamido ou etoxicarbonilmetilamino) fenetilideno, oxobenzoxazolinetilideno òu 5-bromo- ou 5-metil-2,3-dioxo1-indoliniletilideno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual M representa um grupo de fórmula geral (R* ou RJCOC^CHs, especialmente um grupo hexa-hidroazepinoiletilideno, (metoxicarbonil ou carboxi)-pirrolidinoetilideno,
    3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinoiletilideno, (nitro, amino, iodo ou formamido)-benzoiletilideno, morfolinoetilideno, hepta-hidroazo cinoiletilideno, (etoxicarbonil, acetoximetil, dimetilcarbamoil, isobutiriloximetil ou butiriloximetil)piperidinoiletilideno,
    3- metoxicarbonil-4-oxopiperidinoiletilideno ou
    4- acetoxi-3-etoxicarbonilpiperidinoetilideno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondenteraente substituídos.
  13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual M representa um grupo de fórmula geral R’-(CO)1_2NHCH2CH=, especialmente um grupo benzoilcarboxamidoetilideno, tienoilcarboxamidoetilideno, benzoilamidoetilideno ou benziloxicarboxamidoetilideno, caracter_i zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14. - Processo.de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual M representa um grupo de fórmula geral -CH2[R’-(CO)^_2NH]CH-, especialmente um grupo
    2- (carboxibenzoilamido)etileno;
    2-(benziloxibenzoilaraido)etileno;
    2- (2-piperidinocarboxamido)-etileno;
    2-(hidroxibenzoilamido)etileno; ou
    2-(aminobenzoilamido)etileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual M representa um grupo de fórmula geral -CH(CO-Q)CH2-, especialmente um grupo
    1- (benzilaminocarbonil)etileno;
    1-(hexa-hidroazepinoil)etileno;
    1-(morfolinoil)etileno;
    1-(hepta-hidroazocinoil)etileno;
    1- [2-(benziloxi- metilmorfolinoil)]etileno;
    1-[2-(hidroximetilmorfolinoil)etileno;
    1- (2-etoxicarbonil-4-metilpiperidinoil)etileno;
    1-(2-carboxi-4-metilpiperidinoil)etileno; ou
    1-(3-carboxi-hexa-hidro-l,4-oxazepinoil)etileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 6, para a preparação de compostos de fórmulas gerais I ou IA em que R representa um grupo arilo, especialmente um grupo naftilo ou nitro- ou iodofenilo, h representa um grupo NH e o átomo de carbono assimétrico no núcleo piperidina ou morfolinc apresenta a configuração (S), caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    IC na qual
    A representa um grupo arilo, aroilo ou heterociclo, especialmente um grupo fenilo, nitrofenilo, indolilo, 2,3-dioxo-l-indolinilo ou aminobenzoílo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  18. 18.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de (R) -N- [ (RS) -l-amidino-3-piperidinilmetil] -a- (2-naftil-sulfonamido)-2,3-dioxo-l-indolinopropionamida,· (R) -N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil] -a- (2-naftil-sulfonamido)-o-nitro-hidrocinamamida?
    (R)-N- [ (RS) -l-amidino-3-piperidinilmetil] -a- (o-nitrobenzeno-sulfonamido)indol-3-propionamida7 (R) -N- [ (S) -l-amidino-3-piperidinilmetil] -a- (p-iodo-benzeno-sulfonamido)indol-3-propionamida7 (R) -N- [ (S) -l-amidino-3-piperidinilmetil] -a- (p-iodobenzeno-sulf onamido)-p-nitro-hidrocinamamida 7 (R) -N- [ (RS) -l-amidino-3-piperidinilmetil] -3- (o-aminobenzoil)-(2-naftil-sulfonamido)propionamida7
    N- [ (R) -a- [ [ (S) -l-amidino-3-piperidinil]metilcarbamoil] -fenetil] -N-(2-naftil-sulfonil)glicina7 (R) —n— [ (S)—1—amidino—3—piperidinilmetil]-1,2,3,4-tetra- hidro-2-(2-naftil-sulfonil) -3-isoquinolinocarboxamida;
    (S)-Ν-[(RS)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-hexa-hidro-b-(2-naftil-sulfonamido)-g-oxo-lH-l-azepinabutiramida;
    (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinilmetil]-a-(2-naftil-sulfonamido) -2 , 3-dioxo-l-indolinopropionamida;
    ácido 4(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]carbamoil]2-(2-naftil-sulfonamido)etil]oxaníiico;
    (S) -N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-hexa-hidro-b-2-naftil·
    -sulfonamido-g-oxo-1(2H)-azocinebutiramida;
    4 2 ácido (2RS,4R)-1-[N -[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-N -(2-naftil-sulfonil)-L-asparaginil]-4-metil-2-piperidino-carboxílico;
    ácido 4'-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]carbamoil]-2-(2-naftil-sulfonamido)etil]succinanilídico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  19. 19.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas que inibem a agregação de plaquetas e a coagulação de fibrinogênio no plasma induzidas pela trombina, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal.
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