HU217815B - Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra - Google Patents

Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217815B
HU217815B HU206/91A HU220691A HU217815B HU 217815 B HU217815 B HU 217815B HU 206/91 A HU206/91 A HU 206/91A HU 220691 A HU220691 A HU 220691A HU 217815 B HU217815 B HU 217815B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amidino
methyl
ethylidene
group
Prior art date
Application number
HU206/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912206D0 (en
HUT58288A (en
Inventor
Jean Ackermann
David Banner
Klaus Gubernator
Paul Hadvary
Kurt Hilpert
Ludvik Labler
Klaus Müller
Gérard Schmid
Thomas B. Tschopp
Hans Peter Wessel
Beat Wirz
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of HU912206D0 publication Critical patent/HU912206D0/hu
Publication of HUT58288A publication Critical patent/HUT58288A/hu
Publication of HU217815B publication Critical patent/HU217815B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű új guanidinvegyületekre, az azokattartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint azok előállításáravonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése adott esetbenhelyettesített fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagybenzotienilcsoport, T jelentése –CH2– vagy –O–, L jelentése –NH– vagy–O–, és –N(X)–M– jelentése izokinoliléncsoport vagy –N(SO2–R0)csoport, amelyben R0 5-(dialkil-amino)-naftil-- csoportot jelent, vagyX jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, és M egyR1–(CH2)1–2CH=, R2–CO–CH2–CH=, R3–(CO)1–2–NH–CH2–CH=,–CH2[R4–(CO)1–2–NH]CH– vagy –CH(CO–Q)–CH2– csoportot jelent,amelyekben R1 jelentése adott esetben helyettesített fenil- vagynaftilcsoport, ciklohexil- vagy dekalilcsoport, vagy adott esetbenhelyettesített és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzáltheterociklusos csoport, R2 jelentése adott esetben helyettesítettfenilcsoport vagy adott esetben helyettesített és adott esetbenbenzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoport, R3 jelentése fenil-,benzil-oxi- vagy tienilcsoport, R4 jelentése benzil-oxi-csoport,helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben helyettesítettpiperidinilcsoport, és Q jelentése benzil-amino-csoport vagy adottesetben oxigénatommal megszakított és adott esetben helyettesített 4–7szénatomos alkilén-imino-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekés sóik a trombin által előidézett vérlemezke-aggregációt és afibrinogénnek a vérplazmában bekövetkező alvadását gátolják. ŕ

Description

A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
A találmány új guanidinvegyületekre és azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk I általános képletű új guanidinszármazékokra {mely képletben
R jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilvagy hexahidro-1 H-azepin-1 -il-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagy benzotienilcsoport, vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolinil- vagy tetrahidrokinolinilcsoport vagy adott esetben l-metil-5-trifluor-metil-pirazol-3-il-csoporttal helyettesített tienilcsoport,
T jelentése -CH2- vagy -0-,
L jelentése -NH- vagy -0-, és
-N(X)-M-jelentése -N(SO2-R°)-CH2- csoport vagy izokinoliléncsoport, ahol
R° jelentése 5-di(l—4 szénatomos alkil-amino)-naftilcsoport, és
X jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, M jelentése R1-(CH2),_2CH=csoport, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, ciano-, hidroxil-acetamido-, formamido-, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilamino-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, vagy
-NH-SO2-Ar csoporttal (ahol Árjelentése halogénatomot, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó fenilcsoport), karboxi-fenil-karbonilamino-, karboxi-etil-karbonil-amino-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-karbonil-amino-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, metoxi-etoxi-metil-karbonil-amino-, karboxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonilmetil-amino- vagy benzoil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy ciklohexil- vagy dekalilcsoport, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás gyűrű adott esetben karboxi-metil-csoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordozhat, vagy 1 kénatomot tartalmazó 5-7 tagú heteroaromás csoport, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó, 5-7 tagú telített, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1 vagy 2 oxocsoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordoz, vagy
M jelentése R2-CO-CH2-CH = csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitrocsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal vagy formamidcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 1 nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilés/vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metilvagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített, vagy
M jelentése R3-(CO),_2-NH-CH2-CH = csoport, ahol
R3 jelentése fenil-, benzil-oxi- vagy tienilcsoport, vagy M jelentése -CH2-[R4-(CO)1_2-NH]CH- csoport, ahol
R4 jelentése benzil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-, karbonil-, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített piperidinilcsoport, vagy
M jelentése -CH(CO-Q)-CH2- csoport, ahol Q jelentése benzil-amino-csoport vagy adott esetben oxigénatommal megszakított és adott esetben 1-4 szénatomos alkil- és/vagy karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy hidroximetil- és benzil-oxi-metil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoPort} és gyógyászatilag alkalmas sóikra, valamint ezek előállítására vonatkozik.
Találmányunk továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek előállítására vonatkozik.
Az I általános képletű guanidinek gyógyászatilag alkalmas sói gyógyászatilag alkalmas ásványi savakkal (például sósav, kénsav, kénessav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (például metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, borostyánkősav vagy szalicilsav) képezett sói lehetnek. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű guanidinek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal is sót képeznek. E sók közül például az alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium- és alkil-ammónium-sókat (például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy tetrametil-ammónium-sókat) említjük meg. Az I általános képletű guanidinek ikerion alakjában is jelen lehetnek.
Az I általános képletű guanidinek szolvatálva - különösen hidratálva - lehetnek. A hidratálódás az előállítási eljárás alatt játszódhat le, vagy az eredetileg vízmentes I általános képletű vegyület higroszkópos tulajdonságai miatt fokozatosan következhet be.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új guanidinszármazékok a Pharmazie, 39, 226-230 (1984) közleményben leírt és magas aktivitásúnak minősített Ar-SO2NHCH2CONH[C(O)-R]-CH2C6H4-C(NH)NH2 általános képletű vegyületek (a közlemény 227. oldalán feltüntetett 54-68. képletnek felel meg) hatását egyértelműen felülmúlják. így a jelen szabadalmi leírásban a proteázok katalitikus aktivitásának gátlását meghatározó teszt szerint az Ar helyén β-naftil-csoportot és R helyén piperidinocsoportot tartalma2
HU 217 815 Β zó fenti képletű vegyület (227. oldalon lévő 64. számú vegyület, azaz a NAPAP néven ismert vegyület) q értéke mindössze 30 (q=a tripszin gátlásának a trombin gátlásához viszonyított aránya), és ez gyenge specifikusságot jelez.
Az I általános képletű guanidinek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és ezért diasztereomerkeverékek vagy optikailag tiszta vegyületek alakjában lehetnek jelen.
A leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes láncú (C]_4-n-alkil) vagy elágazó láncú csoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilvagy tercier butilcsoport).
Az „arilcsoport” kifejezés például adott esetben egy-négy helyettesítőt hordozó fenil-, naftil- és antrilcsoportokra vonatkozik. A helyettesítő például halogénatom, nitro-, amino-, ciano-, hidroxil-, metil-, izopropil-, tercier butil-, fenil-, fenil-szulfonil-, metoxi-, benzil-oxi-, formamido-, karboxil-, COO-C|_4-alkil- vagy adott esetben mono- vagy di-C1_4-alkilezett aminocsoport lehet.
A fenilcsoport további lehetséges helyettesítői a -NHSO2-Ar vagy -NHCO-Ar csoportok (ahol Ar jelentése legfeljebb három helyettesítőt - például halogénatomot, nitro-, trifluor-metil-, karboxil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot - hordozó fenilcsoport), továbbá a -NHCOCH2CH2COO(H, Ct_4alkil vagy benzil)-, acetamido-,
-NHCOCH2OCH2CH7OCH3, -NHCOO(H vagy C,_4alkil), -NHCOCÖO(H vagy C, _4-alkil)-, -NHCH2COO-etil, -NHCOCOC6H5 és 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-karbonil-csoport.
A cikloalkilcsoportok példáiként a ciklohexil- és dekalilcsoportot említjük meg. A heteroarilcsoportok egy vagy két gyűrűből állnak, és 3-9 atomot és egy vagy két heteroatomot tartalmaznak. E csoport például imidazolil-, tienil-, benzotienil-, kinolil- vagy indolilcsoport lehet. A heteroarilcsoportok adott esetben helyettesítve lehetnek például metilcsoporttal, halogénatommal, -CH2COOH- vagy l-metil-5-(trifluor-metil)-pirazolil-csoporttal.
A heterociklikus csoportok egy vagy két gyűrűből állnak és 4-7 atomot és egy vagy két heteroatomot tartalmaznak, például tetrahidrokinolil-, azepinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, benzodiazepinil-, benzoxazolil- és benzopirrolidinilcsoport. Ezek a csoportok adott esetben egy vagy két helyettesítőt (például metil-, halogén-, OXO-, karboxil- vagy metoxi-karbonil-helyettesítőt) hordozhatnak.
A 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-iminocsoport például piperidino-, hexahidroazepin- és heptahidroazocincsoport lehet. Az ilyen R”-csoport helyettesítőként például acetoxi-, acetoxi-metil-, karbometoxi-, karboetoxi-, dietil-karbamoil-, butiril-oxi-metil- és izobutiril-oxi-metil-csoportot hordozhat.
Az oxigén- vagy kénatommal megszakított és adott esetben helyettesített 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport (Q) például karboxi-hexahidrooxazepin- vagy hexahidrotiazepincsoport lehet.
Az izokinoliléncsoport fenilgyűrűjének [-N(X)A/] helyettesítője például klóratom, nitro-, amino- és hidroxilcsoport lehet.
Az I általános képletű vegyületek példáiként az IA általános képletű vegyületeket [mely képletben
-N(X’)M’ jelentése izokinoliléncsoport, vagy X’ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, M’jelentése R'-(CH2),_2CH = , R2-COCH2CH = vagy -CH(C0-Q’)CH2- csoport,
Q’ jelentése benzil-amino-, morfolino- vagy tetra-heptametilén-imino-csoport, és R, R1, R2, L és T jelentése a fent megadott], továbbá hidrátjaikat vagy szolvátjaikat és gyógyászatilag alkalmas sóikat említjük meg.
Előnyösek azok az IA általános képletű vegyületek, amelyekben X’ jelentése hidrogénatom, és R, M’, L és T jelentése a fent megadott.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az IB általános képletű származékok {mely képletben M ” j elentése R2 - COCH2CH=,
R3-(CO),_2NHCH2CH = , benzil-OCONHCH2CH=, -CH2[R4-(CO),_2NH]CH-, -CH2(benzil-OCONH)CH- vagy -CH(CO-Q”)CH2- képletű csoport,
Q” jelentése adott esetben egy oxigénatommal megszakított és adott esetben legfeljebb két Ct 4-alkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroximetil- és/vagy -CH2O-benzil-csoporttal helyettesített 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilénimino-csoport, és
R, R1, R2, R3, R4, L és T jelentése a fent megadott}.
Az R helyén lévő arilcsoport például naftil-, hidroxi-naftil-, 4-bifenil-, 2-antril-, jód-fenil-, nitro-fenil-, benzil-oxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 2,4,6-triizopropil-fenil-, karboxi-fenil-, metoxi-karbonil-fenil-, benzil-oxi-naftil-, fenil-szulfonilfenil-, hexahidroazepinoil-fenil- vagy tercier butil-fenil-csoport lehet.
Az R helyén lévő heteroarilcsoport például 3-metil8-kinolil-, 5-[l-metil-5-(trifluor-metil)-pirazol-3-il]-2tienil- vagy benzotienilcsoport lehet.
Az R helyén lévő heterociklikus csoport például 3metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil-csoport lehet.
Az -N(X)-M- helyén lévő -N(SO2-R°)-CH2képletű szulfonamidcsoport például N-dimetil-aminonaftil-szulfonil-amino-metilén-csoport lehet.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom vagy -CH2COOH-csoport.
Az M helyén lévő R’-(CH2)1_2CH= csoport például 3-indolil-etilidén-, 2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-, fenil-etilidén-, 1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin-5-iletilidén-, (fluor-, klór-, jód-, ciano-, nitro-, amino-, karboxil-, C]_4-alkoxi-karbonil- vagy hidroxi)-fenil-etilidén-, ciklohexil-propilidén-, dekalil-etilidén-, imidazolil-etilidén-, tienil-etilidén-, (metil-, bróm-, fluor- vagy karboxi-metil)-3-indolil-etilidén, naftil-etilidén-, etoxi3
HU 217 815 Β karbonil-karbonil-amino-, metoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzil-oxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, benzoil-karbonil-amino-, karboxi-benzoil-amino-, metoxi-etoxi-acetamido-, acetamido-, karboxi-karbonil-amino-, karboxi-propionilamino-, tolil-szulfonamido-, jód-fenil-szulfonamido-, karboxi-fenil-szulfonamido- vagy etoxi-karbonil-(metil-amino)-fenetilidén-, oxo-benzoxazolin-etilidénvagy 5-bróm- vagy 5-metil-2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-csoport lehet.
Az M helyén lévő (R’ vagy R”)COOH2CH = csoport például hexahidroazepinoil-etilidén-, (metoxi-karbonil- vagy karboxi)-pirrolidinoil-etilidén-, 3,4-dihidro-2(lH)-izokinolinoil-etilidén-, (nitro-, amino-, jód- vagy formamidoj-benzoil-etilidén-, morfolino-etilidén-, heptahidroazocinoil-etilidén-, (etoxikarbonil-, acetoxi-metil-, dimetil-karbamoil-, izobutiril-oxi-metilvagy butiril-oxi-metil)-piperidinoil-etilidén-, 3-metoxikarbonil-4-oxo-piperidinoil-etilidén- vagy 4-acetoxi-3etoxi-karbonil-piperidinoil-etilidén-csoport lehet.
Az M helyén lévő R’-(CO)1_2NHCH2CH= csoport például benzoil-karboxamido-etilidén-, tienoil-karboxamido-etilidén-, benzoil-amido-etilidén- vagy benzil-oxi-karboxamido-etilidén-csoport lehet.
Az M helyén lévő -CH2[R’-(CO)! 2NH]CH- képletű csoport például 2-(karboxi-benzoil-amido)-etilén-,
2-(benzil-oxi-benzoil-amido)-etilén-, 2-(2-piperidin-karboxamido)-etilén-, 2-(hidroxi-benzoil-amido)-etilénvagy 2-(amino-benzoil-amido)-etilén-csoport lehet.
Az M helyén lévő -CH(CO-Q)-CH2- képletű csoport például l-(benzil-amino-karbonil)-etilén-, 1(hexahidroazepinoil)-etilén-, l-(morfolinoil)-etilén-, 1(heptahidroazocinoil)-etilén-, l-[2-(benzil-oxi-metilmorfolinoil)]-etilén-, 1 - [2-(hidroxi-metil-morfolinoil)jetilén-, 1 -(2-etoxi-karbonil-4-metil-piperidinoil)-etilén-, l-(2-karboxi-4-metil-piperidinoil)-etilén- vagy 1(3 -karboxi-hexahidro-1,4-oxazepinoil)-etilén-csoport lehet.
A fenti képletekben R jelentése előnyösen arilcsoport, különösen előnyösen naftil- vagy nitro- vagy jód-fenil-csoport, L jelentése NH, és a piperidin- vagy morfolingyűrűben lévő aszimmetriás szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik továbbá az IC általános képletű származékok (mely képletben A jelentése aril-, aroil- vagy heterociklikus csoport, különösen előnyösen fenil-, nitrofenil-, indolil-, 2,3-dioxo-l-indolinil- vagy amino-benzoil-csoport).
Az I általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
(R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-2,3-dioxo-1 -indolin-propionsavamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-o-nitro-hidrocinnamamid, (R)-N-[(RS)- l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(onitro-benzol-szulfonamido)-indol-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-indol-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamid, (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-3-(o-amino-benzoil)-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid,
N-[(R)-a-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil-karbamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicin, (R) -N-[(S)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamid, (S) -N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-hexahidro3-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 Η-1 -azepin-butiramid, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftilszulfonamido)-2,3-dioxo-1 -indolin-propionsavamid, 4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav, (S) -N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-hexahidro-P-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 (2H)-azocinbutiramid, (2RS,4R)-1 -[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]N2-(2-naftil-szulfonil)-L-aszparaginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav és
4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsav.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely II általános képletű savat az X-, Rvagy M-csoportban lévő karboxilcsoport átmeneti megvédése mellett valamely III általános képletű aminnal vagy alkohollal vagy sójával reagáltatunk; vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet valamely amidinálószerrel reagáltatunk; vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben M jelentése -CH2-[R4-CO-NH]-CH- általános képletű csoport, valamely V általános képletű amint egy R4-COOH általános képletű savval vagy funkcionális származékával reagáltatunk; és kívánt esetben egy ily módon kapott I általános képletű vegyület M-csoportjában egy nitro-aril-csoportot amino-aril-csoporttá redukálunk, egy észtercsoportot elszappanosítunk vagy egy benzil-étert hasítunk; és kívánt esetben egy I általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy egy I általános képletű vegyület sóját szabad savvá vagy bázissá alakítjuk;
kívánt esetben valamely, legalább egy karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület ikerionja alakjában izolálunk.
Az a) eljárás szerint célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a II általános képletű savat oldószerben (például dimetil-formamidban) bázis (például 4-etilmorfolin vagy etil-diizopropil-amin) jelenlétében a III általános képletű vegyület sójával (például trifluor-acetáttal, biszulfittal, nitráttal, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-jodiddal) és benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetilamino)-foszfónium-hexafluoro-foszfáttal szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az X-, R- vagy M-csoportban lévő, például tercier butil-észter formájában védett karboxilcsoportot ekkor felszabadítjuk.
A b) eljárás szerint a IV általános képletű vegyületet oldószerben (például dimetil-formamidban) bázis (pél4
HU 217 815 Β dául trietil-amin) jelenlétében formamidinszulfonsavval vagy 3,5-dimetil-1 -pirazolil-formamidinium-nitráttal reagáltatjuk célszerűen 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten.
A c) eljárás szerint az V általános képletű amin és az R’-COOH általános képletű sav vagy funkcionális származéka (például savanhidrid) reakcióját oldószerben (például dimetil-formamidban) bázis (például 4etil-morfolin) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (például 50-80 °C-on) hajthatjuk végre.
A találmányunk szerint elvégezhető funkcionális átalakítások közül például az alábbiakat említjük meg:
1. Az M-csoportban lévő nitro-aril-csoportot oldószerben (például etanolban) palládium-szén katalizátor jelenlétében amino-aril-csoporttá redukáljuk.
2. Egy észtercsoportot (például etoxi-karbonil-csoportot) oldószerben (például etanolban vagy metanolban) bázis (például vizes nátrium-hidroxid-oldat) segítségével elszappanosítunk.
3. Egy észtercsoportot (például benzil-oxi-karbonilcsoportot) oldószerben (például etanolban) palládiumszén segítségével elszappanosítunk.
4. Egy benzil-étert oldószerben (például etanolban) palládium-szén segítségével sav (például sósav vagy ecetsav) jelenlétében hasítunk.
A II általános képletű N-szulfonált aminosavakat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelően reakcióképes szulfonsavszármazékot (például R-SO2C1 képletű szulfokloridot) a megfelelő HN(X)-M-COOH általános képletű szabad aminosavval bázis (például alkálifém-hidroxid) jelenlétében oldószerben (például valamely éterben, mint például dietil-éterben vagy dioxánban és vízben) reagáltatunk.
Más eljárás szerint a II általános képletű savakat a megfelelő VI általános képletű alkoholok oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt oldószerben (például acetonban) oxidálószer (például Jones-reagens) segítségével végezhetjük el. A reakció során a VI általános képletű alkohol M-csoportjában lévő R’ heterociklikus csoport (például 2-oxo-1-indolinil-csoport) 2,3-dioxo-lindolinil-csoporttá oxidálódik.
Az V általános képletű alkoholokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő HN(X)-M-CH20H általános képletű α-amino-alkoholt vizes nátrium-hidroxid- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jelenlétében dioxánban egy R-CO2C1 általános képletű szulfokloriddal reagáltatjuk.
Az M helyén például =CH(CH2-R’) csoportot tartalmazó HN(X)-M-CH2OH általános képletű aminoalkoholokat például oly módon állíthatjuk elő, hogy a nitrogénatomon védett, a 4-helyzetben -CH2-R’ csoporttal helyettesített megfelelő oxazolidint [például az (R)-2,2-dimetil-4-(CH2-R’)-3-oxazolidinkarbonsavtercier-butil-észtert] metanolban sósavval hasítjuk.
A fenti oxazolidint önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például ha R’ a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklikus csoportot (például 2-oxol-indolinil-csoportot) képvisel, a megfelelő H-R’ általános képletű gyűrűs imint nátrium-hidrid dimetil-formamidos szuszpenziója jelenlétében (S)-2,2-dimetil-4(p-tolil-szulfonil-oxi-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észterrel reagáltatjuk.
Az R helyén hidroxi-aril-csoportot tartalmazó II általános képletű aminosavak előállítása oly módon történhet, hogy előbb a megfelelő R-SO2C1 általános képletű, a hidroxilcsoportot védett formában (például acetoxicsoport) tartalmazó szulfokloridot acetonban vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében valamely HN(X)-M-COOH általános képletű aminosavval reagáltatjuk, majd a védőcsoportot (például acetilcsoport) vízzel és metanollal képezett nátrium-hidroxid-oldattal lehasítjuk.
Az X helyén -CH2COOH képletű csoportot tartalmazó I általános képletű guanidinszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy R-SO2C1 általános képletű szulfokloridot valamely H2N-M-COO-benzil általános képletű észter sójával (például p-toluolszulfonát) reagáltatunk oldószerben (például metilén-kloridban) bázis (például trietil-amin) jelenlétében. A kapott R-SO2NH-M-COO-benzil általános képletű szulfonamidot oldószerben (például tetrahidrofuránban) -80 °C körüli hőmérsékleten butil-lítium jelenlétében bróm-ecetsav-tercier-butil-észterrel reagáltatjuk. Ezután a benzilcsoportot szelektíven (például etanolban palládium-szén jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel) lehasítjuk a kapott,
R-SO2N/CH2COO-terc-butil)-M-COO-benzil általános képletű diészterből.
A keletkező sav és egy III általános képletű vegyület reakciójánál - mint már a fentiekben leírtuk - az oldalláncban lévő, tercier butil-észter formájában védett karboxilcsoport felszabadul.
A kiindulási anyagként felhasznált R-S02NHCH(CO-Q)-CH2COOH általános képletű savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely aszparaginsavszármazékot [például egy tercier-butoxi-CONHCH(COOH)CH2COO-benzil képletű vegyületet] a Q-csoportnak megfelelő H-Q általános képletű aminnal oldószerben (például dimetil-formamidban) benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát jelenlétében reagáltatunk;
b) a kapott tercier-butoxiCONHCH(CO-Q)-CH2COO-benzil általános képletű amidot oldószerben (például etil-acetátban) savval (például sósavval) reagáltatjuk, majd dioxánban nátrium-hidroxiddal, nátrium-hidrogén-karbonáttal és egy R-SO2C1 általános képletű szulfokloriddal hozzuk reakcióba; és
c) a kapott R-SO2NHCH(CO-Q)-CH2COO-benzil általános képletű szulfonamidból a benzilcsoportot oldószerben (például metanolban) nátrium-hidroxiddal lehasítjuk.
A III, IV és V általános képletű vegyületek újak.
A III általános képletű piperidinszármazékok az 1., 2. és 3. példában leírt módon 3-pikolil-aminból (ha L=NH) vagy 3-(hidroxi-metil)-piperidinből (ha L=O) állíthatók elő. A III általános képletű amino-metil-morfolin-származékokat 2-(amino-metil)-4-benzil-morfolin [J. Med. Chem., 33, 1406-1413 (1990)] és
HU 217 815 Β di(tercier-butil)-dikarbonát dioxánban végzett reakciójával, a kapott Boc-csoporttal védett amin etanolban palládium-szén jelenlétében végrehajtott hidrogénezésével, majd a kapott 2-(tercier-butoxi-karbonil-aminometil)-morfolin amidinálásával állíthatjuk elő. A III ál- 5 talános képletű hidroxi-metil-morfolin-származékokat a 2-(hidroxi-metil)-morfolin amidinálásával állíthatjuk elő.
A IV általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő II általános képletű savat vala- 10 mely ΙΙΓ általános képletű vegyülettel (mely képletben W jelentése védőcsoport, például Boc vagy Z) reagáltatjuk - például a II és III általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán leírt módon -, majd a védőcsoportot lehasítjuk (például trifluor-ecetsavval meti- 15 lén-kloridban, p-toluolszulfonsavval acetonitrilben vagy etil-acetátos klór-hidrogén-oldattal).
A III’ általános képletű alkoholokat a 3. a) példában leírtak szerint állíthatjuk elő. A 3-(hidroxi-metil)-piperidin nitrogénatomjára védőcsoportot viszünk be, illet- 20 ve a 19. a-c) példában leírtak szerint benzil-oxi-metiloxiránból kiindulva 2-(benzil-oxi-metil)-morfolinon keresztül például Boc által védett 2-(benzil-oxi-metil)morfolint állítunk elő. A kapott alkoholt a 6. a-d) és 19. d) és e) példában ismertetett módon a megfelelő III’ 25 általános képletű aminná alakíthatjuk.
Az V általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő I általános képletű vegyületből - ahol például M jelentése -CH2(benzil-OCONH)CH- képletű csoport - a benzil-oxi-karbonil-csoportot például eta- 30 nolban sósav jelenlétében palládium-szén katalizátor segítségével lehasítjuk.
Az I általános képletű guanidinszármazékok, szolvátjaik és sóik a trombin által előidézett vérlemezkeaggregációt és a fibrinogénnek a trombin által okozott, 35 a vérplazmában bekövetkező alvadását egyaránt gátolják. Ezek a vegyületek a vérlemezkék által indukált és plazmatikus véralvadást egyaránt befolyásolják. Ezek a vegyületek különösen az alvadékrögök, valamint a lemezkékben dús rögök képződését akadályozzák meg, 40 és ezért betegségek (például trombózis, apoplexia, szívinfarktus, gyulladás és arterioszklerózis) kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek továbbá a tumorsejtekre hatnak, és metasztázisok képződését gátolják. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá tumorellenes szerként használhatók.
A lehető legspecifikusabb hatással rendelkező és ezért mellékhatásmentes vegyületek előállítása céljából olyan termékekre van szükség, amelyek trombint és más szerinproteázokat különbözőképpen gátolnak. Más vizsgált szerinproteázok mellett a tripszin gátlásának a trombin gátlásához viszonyított arányát tekintik egy vegyület specifikus hatása általános mértékének (az alábbi táblázatban „q”), minthogy a tripszint mint nem specifikus szerinproteázt a legkülönbözőbb gátlószerek könnyen gátolják. Mivel különböző szubsztrátumokat alkalmazunk, a trombin- és tripszingátlás közvetlen összehasonlításának biztosítása céljából a gátlás mértékének a szubsztrátum- és enzimkoncentrációtól független K, gátlási konstanst határozzuk meg.
A fenti proteázok katalitikus aktivitásának gátlása méréséhez specifikus kromogén peptidszubsztrátumokat alkalmazunk. A trombin és tripszin amidolitikus aktivitásának a találmányunk szerinti eljárással előállított guanidinszármazékok által előidézett gátlását az alábbi teszt segítségével határozzuk meg.
A méréseket mikrotiterlemezeken szobahőmérsékleten végezzük el. A lemez minden mélyedésében 150 μΐ puffért (50 mM trisz, 100 mM nátrium-klorid, 0,1% polietilénglikol, pH 7,8) 50 μΐ dimetil-szulfoxidban oldott és pufferrel hígított gátlóanyaggal összekeverünk és 25 μΐ humán trombint (végkoncentráció: 0.5 nM) adunk hozzá. A reakciót 10 perces inkubálás után S-2238 kromogén szubsztrátum (H-D-PhePip-Arg-p-nitro-anilin, Kabivitrum; végkoncentráció: 10 vagy 50 μΜ) hozzáadásával beindítjuk, és a szubsztrátum hidrolízisét kinetikus mikrotiterlemez leolvasóval spektrofotometriásán 5 percen át nyomon követjük. A gátlási görbék grafikus ábrázolása után a Kj értékeket a Biochem. J., 55, 170-171 (1955) közleményben leírt módon határozzuk meg. A tripszin gátlását analóg módon méljük, azzal a változtatással, hogy S-2251 szubsztrátumot (H-D-Val-Leu-Lys-pnitro-anilin) alkalmazzuk 200 és 750 μΜ végkoncentrációban.
Az eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Termek, pclda sorszáma 8. 9. 13. a) 14. i) 17. b) 17. c) 17. f) 17. j) 18. f)
K, (nM) trombin 8,55 135 20,8 25 20,7 58 41,3 26,1 16
K, (nM) tripszin 20 075 168 700 29 200 38 000 6 300 10 000 18 300 14 800 18 850
q 2 350 1 250 1 400 1 520 304 172 455 565 1 180
Az I általános képletű guanidinszármazékok toxicitása csekély. így a 8., 13. a), 14. i) és 18. f) példa szerint előállított termékek toxicitása iv. adagolás mellett egéren LD5O=3O-5O mg/kg.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több általános képletű guanidinszármazékot vagy szol60 vátját vagy sóját, és kívánt esetben egy vagy több to6
HU 217 815 Β vábbi gyógyászati hatóanyagot galenikus formára hozunk.
A gyógyászati készítmények orálisan (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény és lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (például kúp), spray alakjában vagy parenterálisan (például injekciós oldat) adagolhatok.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítése a hatóanyag és inért szervetlen vagy szerves gyógyászati excipiensek összekeverése útján történik. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák excipiensként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágy zselatinkapszulák excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak, azonban a lágy zselatinkapszulák - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - külön excipiensek nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot és glükózt alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat, antioxidánsokat stb. tartalmazhatnak.
Az I általános képletű hatóanyagokat a fenti betegségek kezelése, illetve megelőzése céljából tág dózishatárokon belül adagoltatjuk. Az alkalmazandó dózis mindenkor az adott eset körülményeitől függ. Orális vagy parenterális adagolás esetén a napi dózis felnőtteknél körülbelül 0,1-20 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,5-4 mg/kg. Esetenként azonban a közölt alsó és felső határtól el is térhetünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 30 g 3-pikolil-amin és 300 ml dioxán oldatához 66,6 g di(tercier-butil)-dikarbonát és 200 ml dioxán oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük és bepároljuk. Etil-acetáttal kovasavgélen átszűrve 55,5 g 3-tercier-butoxi-karbonilpikolil-amint kapunk.
b) 45,5 g 3-tercier-butoxi-karbonil-pikolil-amint 220 ml metanolban oldunk, és katalitikusán 4,6 g ruténium-alumínium (5%) jelenlétében 60 °C-on 100 bar hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 46 g racém-3tercier-butoxi-karbonil-amino-metil-piperidint kapunk.
c) 38,8 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 900 ml dimetil-formamidban oldunk és 74,5 ml trietilaminnal elegyítjük. Ezután 26,5 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük, majd szűrjük. Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist bepároljuk, és a terméket etanollal, toluollal és diklór-etánnal azeotrop módon bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és szűrjük. 44,0 g racém-3tercier-butoxi-karbonil-amino-metil-1 -amidino-piperidin-hemiszulfitot kapunk. MS: 257 (M++l), 201, 157, 126, 96.
d) 27,8 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 70 ml metilén-kloridban oldunk, 70 ml trifluor-ecetsavval 0 °C-on elegyítjük, és egy órán át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, és toluollal és etanollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. 27,6 g racém-3(amino-metil)-1 -amidino-piperidin-szulfitot kapunk. MS: 156 (M+), 126 (M+-CH2NH2), 69,45.
2. példa
5,3 g racém-3-(hidroxi-metil)-piperidin és 100 ml dimetil-formamid oldatát 19 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ezután 6,8 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a csapadékot éterrel mossuk és szárítjuk. 10,3 g racém-3-(hidroxi-metil)-l-amidino-piperidinhemiszulfitot kapunk. MS: 158 (M+l), 143, 116, 102; olvadáspont: 100 °C.
3. példa
a) 92,9 g racém-3-(hidroxi-metil)-piperidin és 1500 ml dioxán oldatához 211,2 g di(tercier-butil)-dikarbonát 500 ml dioxánnal képzett oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot 800 ml hexánban szuszpendáljuk és szűrjük. 120,7 g racém-N-(tercierbutoxi-karbonil)-3-(hidroxi-metil)-piperidint kapunk, olvadáspont: 78 °C.
b) 100 g, az a) bekezdés szerint előállított tennék és 4000 ml metilén-klorid oldatához 56,2 ml piridint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. Ezután 58,3 ml vajsav-kloridot csepegtetünk be olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 10 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátben felvesszük. A szerves fázist 10%-os vizes réz(II)-szulfát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen szűrjük és 8:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 119,7 g racém-3-(butiril-oxi-metil)-1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
c) 116,6 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 2 liter 0,1 M nátrium-klorid-oldatban és 80 ml 0,1 M nátrium-foszfát-pufferben (pH 7,0) emulgeálunk. A pH-t 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 értékre állítjuk be, és a reakciót 1,00 g Pseudomonas fluorescensből kinyert lipoprotein-lipáz (Lipase P-30, Amano) 10 ml 0,1 M nátrium-klorid-oldattal képezett oldatának hozzáadásával beindítjuk. A pH-t keverés közben 2,0 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,0 értéken tartjuk. A reakciót 14 óra elteltével 500 ml metilén-klorid
HU 217 815 Β hozzáadásával befejezzük, a reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 36,6 g (S)-3-(hidroxi-metil)-1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk, olvadáspont: 89-90 °C, [a]|^)5 =+ 53,5° (c=l,0, etanol).
d) 65,7 g, a b) bekezdés szerint előállított észterfrakciót 1,15 liter 0,1 M nátrium-klorid-oldatban és 45 ml 0,1 M nátrium-foszfát-pufferben (pH 7,0) emulgeálunk, és 0,50 g lipáz P-30 5 ml 0,1 M nátriumklorid-oldattal képezett oldatával elegyítjük. A pH-t 2,0 n nátrium-hidroxid-oldat keverés közben történő hozzáadásával 7,0 értéken tartjuk. A reakciót 40 óra elteltével 400 ml metilén-klorid hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. így 49,5 g (R)-3-(butiril-oxi-metil)1-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk. Ezt a terméket 250 ml etanolban oldjuk, 88 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, egy éjjelen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 33,7 g (R)-3-(hidroxi-metil)-1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk [α]3 2(·5 = -60,7° (c=1,0, etanol).
e) 5,0 g, a d) bekezdés szerint előállított termék és 20 ml metilén-klorid oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 15 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. A vizes fázist bepároljuk, és a kristálymasszát 100 ml 9:1 arányú metilén-klorid/etanol elegyben szuszpendáljuk. A sókat szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 9,7 ml trietil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 3,5 g formamidinszulfonsav hozzáadása után 15 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szililezett kovasavgél RP-18-οη végzett fordított fázisú kromatografálással és vizes eluálással tisztítjuk. 2,6 g (R)-3-(hidroxi-metil)-l-amidino-piperidin-hemiszulfátot kapunk. FAB-MS: 158 (M+1).
4. példa
A 3. e) példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercierbutil-észterből (S)-3-(hidroxi-metil)-1 -amidino-piperidin-hemiszulfátot állítunk elő. FAB-MS: 158 (M+l).
5. példa
1,5 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán és 30 ml dimetil-formamid oldatát 1,5 ml etil-morfolinnal elegyítjük. Ezután 0,7 g racém-3-(amino-metil)-l-amidino-piperidin-szulfitot (1. példa) és 1,7 g benzotriazoll-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket RP-18 oszlopon kromatografáljuk, és 0-30%-os víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,8 g (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfitot kapunk. FAB-MS: 533 (M+)+.
6. példa
a) 5,0 g (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észter [3. c) példa] és 100 ml piridin oldatát 5,4 g p-klór-fenil-szulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük, bepároljuk, 200 ml etil-acetátban felvesszük, és vízzel, majd vizes 10%-os réz(II)-szulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen átszűrjük, és 8:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 6,5 g (S)-3-(p-klór-fenil-szulfonil-oxi-metil)1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított termék 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 3,25 g nátriumazidot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át 50 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben és éterben felvesszük, és vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. 4,0 g (S)-3-(azido-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
c) A b) bekezdés szerint előállított terméket 100 ml etanolban 0,6 g platina-oxid jelenlétében 1 bar hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. A reakcióelegyet kovasavgélen átszűqük, és metanollal eluáljuk. 3,4 g (R)-3(amino-metil)-1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk. [a]2D5=+23,0° (c=0,4, etanol).
d) Analóg módon (R)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észterből (S)-3-(amino-metil)1-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert állítunk elő. [a]2D5=+23,0° (c=0,6, etanol).
e) 1,5 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán és 50 ml dimetil-formamid oldatát 0,8 ml etil-diizopropil-aminnal elegyítjük. Ezután 1,0 g, a d) bekezdés szerint előállított terméket és 1,7 g benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. 2,3 g (R)-[(S)-l-(tercier-butoxi-karbonil)-3-pipieridinil-metil]-a-(naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamidot kapunk.
f) Az e) bekezdés szerint előállított termék és 10 ml metilén-klorid oldatát 0 °C-on 3 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, bepároljuk és etilén-kloridos azeotrop desztillációt hajtunk végre. A maradékot vízben és etil-acetátban felvesszük, a pH-t 10%-os nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk be és kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 2,5 g (R)-a-(naftil-szulfonamido)-N-[(S)-3-piperidinil-metil] -indol-3-il-propionsavamidot kapunk.
g) Az f) bekezdés szerint előállított termék és 50 ml dimetil-formamid oldatát 1,7 ml trietil-aminnal elegyit8
HU 217 815 Β jük. Ezután 0,7 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban és metanolban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket RP-18 oszlopon végzett kromatografálással és víz-acetonitril eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,85 g (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfitot kapunk. FAB-MS: 533 (M + H)+.
7. példa
a) 1,0 g N-2-naftil-szulfonil-(D)-triptofán és 20 ml dimetil-formamid oldatához 0,5 ml etil-diizopropilamint adunk. Ezután 0,6 g (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert [3. c) példa] és 1,1 g benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. 1,0 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán-[(S)-1 -tercier-butoxi-karbonil-3-piperidinil-metil]-észtert kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított termék és 10 ml acetonitril oldatához 0,9 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük. A bepárlás után nyert maradékot etil-acetátban felvesszük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot RP oszlopon kromatografáljuk és víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,47 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán-[(S)-3-piperidinil-metil]-észtert kapunk.
c) A b) bekezdés szerint előállított termék és 20 ml dimetil-formamid oldatához 0,4 ml trietil-amint adunk. Ezután 0,2 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keveijük. A dimetil-formamidot eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot RP oszlopon kromatografáljuk, és vízacetonitril eleggyel eluáljuk. 0,27 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán-[(S)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-észter-biszulfitot kapunk. FAB-MS: 534 (M+1).
8. példa
a) 10,7 g (R)-4-(hidroxi-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észter [J. Org. Chem., 52, 2361-64 (1987)] és 107 ml piridin oldatát 9,7 g ptoluolszulfonsav-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 15,1 g (S)-2,2-dimetil-4-(p-toluol-szulfonil-oxi-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
b) 0,82 g nátrium-hidrid és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 4,6 g 2-indolinont adunk, és az elegyet 90 percen át keverjük. Ezután 6,6 g, az a) bekezdés szerint előállított termék 60 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet °C-on egy éjjelen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 2,5 g (R)-2,2-dimetil-4-(2-oxol-indolinil-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butilésztert kapunk.
c) 2,5 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és 30 ml metanol oldatát 36 ml 2 n sósavval elegyítjük, és egy órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot toluolos azeotrop desztillácóinak vetjük alá. 1,56 g kapott l-[(R)-2-amino-3-hidroxi-propil]-2-indolinont 2 ekvivalens 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Ezután 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonát és 8,1 ml víz oldatát, majd 1,46 g 2-naftil-szulfonil-klorid 28 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat és 10%-os káliumszulfát-oldat elegyébe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 98:2 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,9 g N-[(R)-2-hidroxi-l-(2-oxo-lindolinil-metil)-etil]-2-naftil-szulfonamidot kapunk.
d) 1,82 g, a c) bekezdés szerint előállított termék és 70 ml aceton oldatát 0 °C-on 17,4 ml Jones-reagenssel elegyítjük, és 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel és 1%-os ecetsavval eluáljuk. 1,5 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-(2,3-dioxo-l-indolinil)-D-alanint kapunk.
e) A d) bekezdés szerint előállított termékből az
5. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-a-(2,3-dioxo-l-indolinil)]-propionamid-acetátot (1:1 arányú epimerkeverék) állítunk elő. FAB-MS: 671 (M+H)+.
9. példa
a) 7,3 g (R)-fenil-alanin és 120 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat oldatához 20 g 2-naftil-szulfonil-klorid 150 ml éterrel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 órán át keveijük és dekantáljuk. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk, a pH-t sósavval 3-ra állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kiváló kristályokat éterben felvesszük, és az elegyet szűrjük. 14,4 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-fenilD-alanint kapunk, olvadáspont: 146 °C.
b) A fenti eljárással analóg módon az alábbi Nszulfonált aminosavakat állítjuk elő: N-(2-naftil-szulfonil)-3-(p-klór-fenil)-D-alanin, olvadáspont: 154 °C,
N-(2-naftil-szulfonil)-3-(p-ciano-fenil)-D-alanin, olvadáspont: 182 °C,
N-(2-naftil-szulfonil)-3-(p-nitro-fenil)-D-alanin, olvadáspont: 218 °C,
N-(2-naftil-szulfonil)-3-benzil-D-alanin, olvadáspont: 138 °C,
HU 217 815 Β
N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán, olvadáspont: 167 °C, N-(4-bifenilil-szulfonil)-D-triptofán, olvadáspont: 227-230 °C,
N-(2-antril-szulfonil)-D-triptofán, olvadáspont: 210 °C,
N-[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, MS: M+ 389, N-[(2-nitro-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, olvadáspont: 70-80 °C,
N-[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, olvadáspont: 80-84°C,
N-[(4-benzil-oxi-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, olvadáspont: 193 °C,
N-[(3,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, olvadáspont: 182-184 °C,
N-[(2,3,6-trimetil-4-metoxi-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, MS: M*416,
N-[(2,4,6-triizopropil-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, MS: M+470,
N-(2-naftil-szulfbnil)-5-metil-triptofán, olvadáspont: 192 °C, (R)-2-(2-naftil-szulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav, m/e 322, 191, 176, 150, 127.
c) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az a) bekezdés szerinti termékből az (R)-N-[(RS)l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamidoj-hidrocinnamamid-biszulfitot (1:1 arányú epimerkeverék) állítjuk elő. FAB-MS: 494 (M + H)+.
10. példa
a) 1,1 g nátrium-hidrid-diszperziót (60%) 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Ezután 5,23 g 4metil-3H-1,4-benzodiazepin-2,5( 1 H,4H)-diont adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 35 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5,3 g (S)-2,2-dimetil-4-(p-tolilszulfonil-oxi-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercierbutil-észter [8. a) példa] 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,85 g (R)-(2,3,4,5-tetrahidro-4metil-2,5-dioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-1 -il-metil)-2,2dimetil-3 -oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított termék 37 ml metanollal képezett oldatát 23 ml 2 n sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd bepároljuk. 1,37 g kapott l-[(R)-2-amino-3-hidroxipropil]-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin2,5(lH)-diont 15 ml piridinben oldunk, és 2,08 g 2naftil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra múlva 2 n sósavba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 97:3 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,5 g N-[(R)-l-(hidroxi-metil)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-4metil-2,5-dioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-1 -il-metil)etil]-2-naftil-szulfonamidot izolálunk.
c) 0,4 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és ml aceton oldatát 0 °C-on 3 ml Jones-reagenssel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,4 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-2,5-dioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-1 -il)D-alanint kapunk.
d) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon a c) bekezdés szerinti termékből (R)-N-[(RS)-1amidino-3-piperidinil-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-a-(2-naftil-szulfonamido)-1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin-5-il-propionsavamidot (1:1 arányú epimerkeverék) állítunk elő. FAB-MS: 606 (M + H)+.
11. példa
a) 0,9 g D-triptofán és 4,8 ml 1 n nátrium-hidroxidoldat és 4,8 ml aceton oldatához 1,25 g (6-acetoxi-naft2-il)-szulfonil-klorid [Monatsh., 49, 96 (1928)] 4,4 ml acetonnal képezett oldatát csepegtetjük, és a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9 értéken tartjuk. Az acetont ledesztilláljuk, a képződő szuszpenziót 1 n sósavval megsavanyítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú etil-acetát/aceton eleggyel eluáljuk. A főfrakciót 8,8 ml 0,5 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, és 17 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, vízzel és 1 n sósavval elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 3:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után 0,54 g N-(6-hidroxi-2-naftil-szulfonil)-D-triptofánt kapunk. MS: M+ 410 m/e 207, 130.
b) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az a) bekezdés szerinti termékből (R)-N-[(RS)-1amidino-3-piperidinil-metil]-a-(6-hidroxi-2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-kloridot (1:1 arányú epimerkeverék) állítunk elő. FAB-MS: 549 (M+H)+.
12. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-pfluor-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 512(M+H)+;
b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-p-klóra-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 528 (M+H)+;
c) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-pciano-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 519(M + H)+;
d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 539 (M+H)+;
e) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-pamino-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnama10 mid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 509 (M + H)+;
f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(phidroxi-fenil)-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 510(M+H)+.
13. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-o-nitro-hidrocinnamamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 539(M+H)+;
b) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-ciklohexán-propionsavamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 500 (M+H)+;
c) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-4-fenil-butiramid-biszulfit(l: 1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 508 (M+H)+;
d) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-ciklohexán-butiramid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 514 (M+H)+;
e) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-1 -naftil-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 586 (M+H)+;
f) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-2-naftil-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 544(M+H)+;
g) (aR,2S,4aR)- és/vagy (S,8aR)- és/vagy (S)-N[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-dekahidro-a(2-naftil-szulfonamido)-2-naftil-propionsavamidbiszulfit (diasztereomerek keveréke), FAB-MS: 554 (M+H)+;
h) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfbnamido-4-imidazolil-propionsavamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 484 (M+H)+;
i) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-2-tienil-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 500 (M+H)+.
14. példa
Az 5. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(3metil-8-kinolin-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 548 (M + H)+;
b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-[(RS)3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolin-szulfonamido]indol-3-il-propionsavamid-biszulfit, FAB-MS: 552 (M+H)+;
c) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(4bifenilil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamidhidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 559(M+H)+;
d) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2antril-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamidhidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 583 (M+H)+;
e) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-[5-[ 1 metil-5-(trifluor-metil)-pirazol-3-il]-2-tienil-szulfonamido]-indol-3-il-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 637 (M+H)+;
f) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(pjód-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 609 (M+H)+;
g) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(ojód-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 608(M+H)+;
h) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(pnitro-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 528(M+H)+;
i) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(onitro-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 528(M + H)+;
j) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(mnitro-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 528 (M+H)+;
k) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(pbenzil-oxi-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 589 (M+H)+;
l) (R)-N-[(RS)- l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(3,4dimetoxi-benzol-szulfonamido)-indol-3-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 543 (M+H)+;
m) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(4metoxi-2,3,6-trimetil-benzol-szulfonamido)-indol3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 555 (M+H)+;
n) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a(2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonamido)-indol-3il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 609(M+H)+.
15. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (RS)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-5-metil-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfit, FAB-MS: 547 (M+H)+;
b) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-5fluor-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfit, FAB-MS: 551 (M+H)+;
c) 3-[(R)-2-[(RS)-l -amidino-3-piperidinil-metilkarbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-indol-1 il-ecetsav-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 591 (M + H)-.
HU217815 Β
16. példa
Α 6., illetve 7. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamidbiszulfit, FAB-MS: 533 (M+H)+; illetve
b) N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán-(R)-1 -amidino-3piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 534(M+H)+.
17. példa
A 6. és 7. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)+;
b) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-indol-3-propionsavamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)+;
c) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-D-triptofán-(R)-1 -amidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 609 (M + H)+;
d) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-D-triptofán-(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 610 (M+H)-;
e) (R)-N- [(R)-1 -amidino-3-piperidinil-metil] -ct-(p-j ódbenzol-szulfonamido)-2-naftil-propionsavamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 620 (M+H)+;
f) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-2-naftil-propionsavamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 620 (M+H)+;
g) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-3-(2-naftil)-D-alanin-(R)-1 amidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 621 (M+H)+;
h) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-3-(2-naftil)-D-alanin-(S)-lamidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 621 (M+H)+;
i) (R)-N-[(R)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(pjód-benzol-szulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamid-biszulfit (2:1), FAB-MS: 615 (M + H)+;
j) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 615 (M+H)+;
k) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-3-(p-nitro-fenil)-D-alanin-(R)- l-amidino-3-piperidinil-metil-észterp-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 616 (M + H)*;
l) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-3-(p-nitro-fenil)-D-alanin-(S) -1 -amidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 616 (M+H)+.
18. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-hexahidro-a-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 H-azepin1-il-butiramid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 543 (M+H)+;
b) l-[(R)-3-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metilkarbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-Lprolin-metil-észter (1:1 arányú epimerkeverék),
FAB-MS: 573 (M+H)+;
c) l-[(R)-3-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metilkarbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-Lprolin (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 559(M+H)+;
d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3,4dihidro-a-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-2( 1H)izokinolin-butiramid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 577 (M+H)+;
e) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-2-(2naftil-szulfonamido)-3-(o-nitro-benzoil)-propionsavamid-biszulfit, FAB-MS: 567 (M+H)+;
f) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-3-(oamino-benzoil)-2-(naftil-szulfonamido)-propionsavamid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 537 (M+H)+;
g) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-3-antraniloil-2-(p-jód-benzol-szulfonamido)-propionsavamid-trifluor-acetát (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 613 (M+H)+;
h) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(oformamido-benzoil)-a-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-acetát (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 565 (M+H)+.
19. példa
a) 164 ml 70%-os nátrium-hidroxid-oldathoz 199 g (2-amino-etil)-hidrogén-szulfátot adunk, az oldatot 50 °C-ra melegítjük, és (RS)-benzil-oxi-metil-oxirán 280 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet egy órán át 50 °C-on melegítjük, majd további 280 ml 70%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Desztilláció után 26,8 g racém-2-(benzil-oxi-metil)-morfolint kapunk. MS: M+ -91 = 116 (benzil).
b) 26,8 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 287 ml dioxán oldatához 31,0 g di(tercier-butil)dikarbonát 287 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 15 g tercierbutil-racém-2-(benzil-oxi-metil)-4-morfolin-karboxilátot kapunk. MS: M+=251 (izobutilén).
c) 15 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 300 ml etanolban 1,5 g palládium-szén jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A tercier-butil-racém-2-(hidroxi-metil)-4-morfolin-karboxilátot kvantitatív kitermeléssel kapjuk. MS: M+=217.
d) 8,8 g, a c) bekezdés szerint előállított termék és 44 ml piridin oldatához 9,4 g p-klór-benzol-szulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és 10%-os réz(II)-szulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 14,7 g tercier-butil-racém-2-(p-klór12 fenil-szulfonil-oxi-metil)-4-morfolin-karboxilátot kapunk. MS: 392 (M+H)+.
e) 14,7 g, a d) bekezdés szerint előállított termék és ml dimetil-formamid oldatához 7,3 g nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át 50 °C-on keverjük, majd jégre öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 8,1 g tercier-butil-racém-2-(azido-metil)-4-morfolin-karboxilátot kapunk.
f) 8,1 g, az e) bekezdés szerint előállított terméket ml etanolban 0,8 g platina-oxid jelenlétében normál körülmények között 4 órán át hidrogénezünk. 6,5 g tercier-butil-racém-2-(amino-metil)-4-morfolin-karboxilátot izolálunk. MS: (M+H)+ -56= 159 (izobutilén).
g) 3,0 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán (9. példa) és 35 ml dimetil-formamid oldatához 1,2 ml 4-etil-morfolint és 3,4 g benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk. Ezután 2,0 g, az
f) bekezdés szerint előállított termék 2 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adagoljuk be, a reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. 4,5 g tercier-butil-(RS)-2-[N-(2-naftil-szulfonil)-Dtriptofil-amino-metil]-4-morfolin-karboxilátot kapunk. MS: (M+H)+ -56=537 (izobutilén).
h) 2 g, a g) bekezdés szerint előállított termék 20 ml etil-acetáttal képezett oldatát 20 ml 4 mólos etil-acetátos klór-hidrogénnel elegyítjük. A reakcióelegyet keverés után szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, 1,4 ml trietil-amint és 0,5 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban és 10 ml metanolban felvesszük, és a kapott oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot RP oszlopon (alkil-szililezett kovasav) kromatografáljuk, és víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,1 g (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfitot kapunk. MS: 535 (M + H)+.
20. példa
A 19. g) és h) példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-racém-2-(hidroxi-metil)-4-morfolin-karboxilátból [19. c) példa] és N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofánból N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil-észter-biszulfitot állítunk elő. MS: 536 (M+H)+.
21. példa
A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil]-a-(2naftil-szulfonil)-p-nitro-hidrocinnamamid-biszulfit, MS: 541 (M + H)+;
b) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-2-tienil-propionsavamidbiszulfit, MS: 502 (M+H)+;
c) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil]-3-(oamino-benzoil)-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-biszulfit, MS: 539 (M+H)+.
22. példa
a) 10 g (D)-fenil-alanin-benzil-észter-p-toluolszulfonát és 150 ml metilén-klorid oldatához 8,2 ml trietilamint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. Ezután 5,8 g 2-naftilszulfonil-kloridot adunk hozzá, és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, a kiváló trietil-ammónium-klorid-sót leszűrjük, és az anyalúgot vízzel mossuk. A szerves fázis bepárlása és hexános átkristályosítás után 9,7 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-fenilD-alanin-benzil-észtert kapunk, olvadáspont: 107 °C.
b) 3 g, az a) bekezdés szerint előállított termék 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát -80 °C-on 5 ml 1,6 M hexános butil-lítiummal, majd 1,2 ml brómecetsav-tercier-butil-észterrel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd 200 ml etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. A terméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,35 g N(tercier-butoxi-karbonil-metil)-N-(2-naftil-szulfonil)3-fenil-D-alanin-benzil-észtert kapunk, NMR (CDC13) 1,45 (s, 9H, t-butil).
c) 1,35 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 50 ml etanolban 0,3 g palládium-szén jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegy bepárlása és toluolos azeotrop desztilláció után 0,95 g N-(tercier-butoxi-karbonil-metil)-N-(2-naftil-szulfonil)-3-fenil-D-alanint kapunk.
d) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[(R)-a-[[(S)- l-amidino-3-piperidinil]-metil-karbamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicint állítunk elő. FAB-MS: 552 (M+H)+.
23. példa
a) 10,0 g N-Boc-L-aszparaginsav-P-benzil-észter és 200 ml dimetil-formamid oldatához 13,7 g benzotriazoll-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot és 16,9 ml benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk. Szárítás, bepárlás, a maradék kovasavgélen végzett kromatografálása és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálása után 5.4 g (S)-3-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil-amino)-4-(benzi l-amino)-4-oxo-vaj sav-benzil-észtert kapunk.
b) 2,0 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 10 ml etil-acetát oldatát 10 ml 4 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órás keverés után bepároljuk, és a maradékot 30 ml dioxánban szuszpendáljuk. Ezután 5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot, 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 20 ml vizet és 1,1 g 2-naftil-szulfonil-klorid 15 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és 10%-os kálium-szulfát-oldat elegyébe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítása után 1,8 g (S)-3-(benzil-karbamoil)-N-(2naftil-szulfonil)-p-alanin-benzil-észtert kapunk.
c) 1,0 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és ml metanol oldatához 2 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a maradékot metanol, metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,3 g (S)-3-(benzil-karbamoil)-N-(2-naftil-szulfonil)-P-alanint kapunk.
d) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-N-[(RS)- l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(benzil-karbamoil)-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-trifluor-acetátot állítunk elő (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 551 (M + H)+.
24. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon, (R)-3-(benzil-karbamoil)-N-(2-naftil-szulfonil)-Palaninon keresztül (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(benzil-karbamoil)-3-(2-naftil-szulfonamidoj-propionsavamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 551 (M+H)+.
25. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban benzil-amin helyett hexametilénimint alkalmazunk. Ily módon (S)-N-[(RS)-l-amidino3-piperidinil-metil]-hexahidro-3-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 Η-1 -azepinil-butiramid-trifluor-acetátot kapunk, FAB-MS: 543 (M+H)+.
26. példa
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamidhidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 506 (M+H)+.
27. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-o-[(R)-a-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinilmetil-karbamoil]-p-nitro-fenetil-szulfamoil]-benzoátot állítunk elő, FAB-MS: 547 (M+H)+.
28. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-5bróm-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-szulfitot állítunk elő, FAB-MS: 611 (M+H)+.
29. példa
A 6. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-[pj ód-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid] p-toluolszulfonát, FAB-MS: 620 (M + H)+;
b) (R)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-[pnitro-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid]p-toluolszulfonát, FAB-MS: 539 (M+H)+.
30. példa
a) 30,1 g (R)-4-(hidroxi-metil)-2,2-dimetil-3oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észter és 400 ml metilén-klorid 0 °C-ra hűtött oldatához 27,2 ml trietilamint adunk. Ezután 12,1 ml metán-szulfonil-kloridot adunk 0 °C-on hozzá, majd a reakcióelegyet egy órán át keveijük. A sókat leszűijük, a szűrletet bepároljuk, és a terméket hexánból átkristályosítjuk. 32,7 g (S)-2,2dimetil-4-(metán-szulfonil-oxi-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk. H'-NMR (CDC13): 1.48 (s, 9H, t-butil), 3,04 (s, 3H, metil).
b) 29,1 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 200 ml dimetil-formamid oldatához 24,5 g nátriumazidot adunk. A szuszpenziót 50 °C-ra melegítjük, és 24 órán át keverjük. A sókat leszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket 400 ml etil-acetátban oldjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 20,2 g (R)-2,2-dimetil-4-(azido-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk, IR (CHC13) 2140 cm’1 (azidsáv).
c) 20,2 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és 400 ml dioxán oldatához 4 g platina-oxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 17,9 g (R)-2,2-dimetil-4-(aminometil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
d) A c) bekezdés szerint előállított termék és 300 ml metilén-klorid oldatához 0 °C-on 19,9 ml Hünig-bázist (etil-diizopropil-amin) és 12,2 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adunk. A reakcióelegyet keverés után bepároljuk, a nyersterméket 400 ml etil-acetátban oldjuk, és 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 1:9 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 26,4 g (R)2.2-dimetil-4-(karbobenzoxi-amino-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
e) A d) bekezdés szerint előállított termék 300 ml metanollal képezett oldatát 36,2 ml 2 n sósavval elegyítjük. Az oldatot 24 óra múlva bepároljuk, a maradékot 400 ml dioxánban oldjuk, és 72,43 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. Ezután 30,4 g nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá, és a szuszpenziót 24,6 g 2-naftil-szulfonil-klorid 100 ml dioxánnal képezett oldatával elegyítjük. A szuszpenziót 15 órán át keverjük, a reakcióelegyet leszűijük, bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 3:7 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 25,85 g [(R)-3-hidroxi-2-(2-naftil-szulfonamido)propilj-karbamidsav-benzil-észtert kapunk. MS: 415 ((M+H)+, 317 (-CO2), 347, 325, 281, 269, 225, 191, 135.
f) 5 g, az e) bekezdés szerint előállított terméket 100 ml etanolban 1 g 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük, és metanollal mossuk. Bepárlás után 2,8 g N-[(R)-2-amino-l14
HU 217 815 Β (hidroxi-metil)-etil]-2-naftil-szulfonamidot kapunk, MS: 281 (M+H)+ 251,250, 221, 191, 128, 127,60.
g) 1,3 g, az f) bekezdés szerint előállított tennék 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 0,83 g fenil-glioxálsavat és 0,9 ml Hünig-bázist adunk. Ezután 2,0 g benztriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,4 g N[(R)-3-hidroxi-2-(2-naftil-szulfonamido)-propil]-2-fenil-glioxilsavamidot kapunk.
h) 0,42 g, a g) bekezdés szerint előállított termék és 30 ml aceton oldatát 0 °C-on 3,5 ml Jones-reagenssel (2,67 mg króm-trioxid kénsavban) elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 0,44 g (R)-2-(2-naftil-szulfonamido)-3-(2-fenil-glioxilsavamido)-propionsavat kapunk, FAB-MS: 427 (M+H)+.
i) A h) bekezdés szerint előállított termékből az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-naftil-szulfonamido-3-(2-fenil-glioxilsavamido)-propionsavamid-ptoluolszulfonátot állítunk elő, FAB-MS: 565 (M+H)+.
31. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon
a) N-[[6-(benzil-oxi)-2-naflil]-szulfonil]-D-triptofánon [FAB-MS: 394 (M+H)+] keresztül (R)-N-[[(RS)l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-[6-(benzil-oxi)-2naftil-szulfonamido]-indol-3-il-propionsavamidhidrogén-kloridot, FAB-MS: 639 (M+H)+;
b) N-(l-naftil-szulfonil)-D-triptofánon keresztül [FAB-MS: 394 (M+H)+] (R)-N-[[(RS)-l-amidino3-piperidinil]-metil]-a-(l-naftil-szulfonamido)indol-3-il-3-propionsavamid-hidrogén-kloridot, FAB-MS: 533 (M+H)+;
c) N-(2-naftil-szulfonil)-3-(m-nitro-fenil)-DL-alaninon keresztül [MS: 400 (M + H)+] (RS)-N[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2-naftilszulfonamido)-m-nitro-hidrocinnamamido-hidrogén-kloridot, FAB-MS: 539 (M+H)+ állítunk elő.
32. példa
a) 0,71 g D-triptofán 4,8 ml vízzel és 2,13 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatához 0,36 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,50 g metil-p-(klórszulfonilj-benzoát 10 ml éterrel képezett oldatát adjuk. A képződő szuszpenziót 22 órán át keverjük. A N-[[p(metoxi-karbonil)-fenil]-szulfonil]-D-triptofán-nátriumsót leszűrjük, és vízzel utánöblítjük (0,52 g), MS: 400 (Μ-Na) . Az anyalúgból a terméket citromsavas megsavanyítással szabad sav (0,38 g) alakjában izoláljuk.
b) Az 5. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az a) bekezdés szerint előállított savból metil-p[[(R)-l-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-indol-3-il-etil]-szulfamorl]-benzoát-hidrogénkloridot állítunk elő, FAB-MS: 541 (M+H)+.
33. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-2-naftil-szulfonamido-m-nitro-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 539 (M+H)+.
34. példa
0,15 g (RS)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-2-naftil-szulfonamido-m-nitro-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot (33. példa) 50 ml etanolban 0,12 g 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A reakcióoldatot szűrjük, bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, és éterrel elegyítjük. A kiváló (RS)-N[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-m-amino-a-2naftil-szulfonamido-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot leszűrjük, és éterrel utánmossuk. Kitermelés: 0,12, FAB-MS: 509 (M+H)+.
35. példa
a) 50 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-(p-nitro-fenil)-Dalanin [9. b) példa] 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 45 ml Raney-nikkelt adunk, és szobahőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. A reakcióoldatot szűrjük, bepároljuk, majd vízbe öntjük. A kiváló 3-(p-amino-fenil)-N-(2-naftil-szulfonil)-D-alanint szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 37,6 g, olvadáspont: 211-212 °C, MS: 370 (M)+.
b) 1,0 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 15 ml metilén-klorid szuszpenziójához 1,13 ml trietilamint adunk. A képződő oldatot jégfurdőn lehűtjük és 0,3 ml oxálsav-klorid-monoetil-észter 5 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át jégfurdőn hűtjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után 0,92 g oxálsav-észteramidot kapunk, amelyből az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,87 g etil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilát-hidrogén-kloridot nyerünk, FAB-MS: 609(M+H)+.
36. példa
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) metil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 623 (M+H)+;
b) metil-3’-[(RS)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]szukcinanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 623 (M+H)+;
c) benzil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]15 szukcinanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 699 (M+H)+;
d) metil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(p-jód-benzolszulfonamido)etil]-szukcinanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 699 (M + H)+;
e) etil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-nafíil-szulfonamido)-etil]-karbanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 581 (M+H)+.
7. példa
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon
N-(2-naftil-szulfonil)-3-[p-(2-fenil-glioxil-amido)-fenil]-D-alanint állítunk elő [MS: 502 (M+H)+j, amelyet a 6. e)-g) példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a(2-naftil-szulfonamido)-p-(2-fenil-glioxil-amino)-hidrociannamamid-hidrogén-kloriddá alakítunk, FAB-MS: 641 (M+H)+.
38. példa
A 35. és 42. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-p-[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)etil]-fenil-karbamoil]-benzoát-hidrogén-kloridon keresztül [FAB-MS: 671 (M + H) + ] p-[p-[(R)-2[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2(2-naftil-szulfonamido)-etil]-fenil-karbamoil]-benzoesav-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 657 (M+H)+.
39. példa
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-p-[2-(2metoxi-etoxi)-acetamido]-a-(naftil-szulfonamido)hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 625 (M+H)+.
40. példa
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon 4 ’ - [ (R)-2 - [ [ [(S)-1 -amidino-3 -piperidinilj-metil] -karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 581 (M+H)+.
41. példa
0,7 g 3-(p-amino-fenil)-N-(2-naftil-szulfonil)-Dalanin [35. a) példa] és 5 ml piridin oldatához 1 ml ecetsavanhidridet adunk, és 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vizet és tömény sósavat (jéghűtés) adunk hozzá, majd a kiváló terméket szűrjük, etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket 20 ml 1 n metanolos nátrium-hidroxidoldatban oldjuk, és állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, etil-acetátban oldjuk, és vízzel mossuk. A bepárlás után kapott maradékot az 5. példában leírt módon reagáltatva 146 mg (R)-p-acetamido-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 551 (M+H)+.
42. példa
150 mg etil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]oxanilát-hidrogén-klorid (35. példa) és 10 ml 0,1 n etanolos nátrium-hidroxid-oldat szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverés közben oldjuk. A reakcióoldatot 2,78 n etanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, a kiváló nátrium-kloridot leszűijük, és a szűrletet éterrel elegyítjük. A kiváló hidrogén-kloridot dekantáljuk, és éterben elkeveijük. A terméket leszűijük. 60 mg 4’-[(R)-2[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav-hidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 581 (M+H)+.
43. példa
0,5 g benzil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]szukcinanilát-hidrogén-klorid [36. c) példa] és 20 ml etanol oldatához 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk és hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel elegyítjük. A kiváló terméket dekantáljuk, éterrel elkeveijük és szűrjük. 0,35 g 4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsav-hidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 609 (M+H)+.
44. példa
0,5 g 3-(p-amino-fenil)-N-(2-naftil-szulfonil)-Dalanin [35. a) példa], 1,35 ml 1 n nátrium-hidroxidoldat és 7 ml víz oldatához 6 ml dioxánt és 0,34 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután 0,26 g tozil-kloridot adunk keverés közben hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverés közben 24 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist jéghűtés közben 6 ml 2 n sósavval elegyítjük, a kiváló terméket szűrjük, és az
5. példában leírtakkal analóg módon tisztítás nélkül (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-p-(p-toluol-szulfonamido)-hidrocinnamamid-hidrogén-kloriddá alakítjuk. Kitermelés: 0,39 g, FAB-MS: 663 (M+H)+.
45. példa
A 44. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-p-(p-jódbenzol-szulfonamido)-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 775 (M+H)+.
46. példa
A 44. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-p-[[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]fenil]-szulfamoil]-benzoát-hidrogén-kloridon keresztül [FAB-MS: 707 (M+H)+] p-[[p-[(R)-2-[[[(RS)-lamidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftilszulfonamido)-etil]-fenil]-szulfamoil]-benzoesavhidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 693 (M+H)+.
HU 217 815 Β
47. példa
0,37 g 3-(p-amino-fenil)-N-(2-naftil-szulfonil)-Dalanin [35. a) példa] 20 ml dioxánnal képezett szuszpenziójához 0,45 ml 50%-os toluolos etil-glioxilát-oldatot adunk. A képződő oldathoz 0,3 g 10%-os palládiumszén katalizátort adunk, és 6 órán át szobahőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot az 5. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 89 mg N-[[[p-[(R)2-(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2(2-naftil-szulfonamido)-etil]-fenil]-glicin-etil-észterhidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 595 (M+H)+.
48. példa
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-l,2,3,4tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamid-hidrogén-kloridot (1:1 arányú epimerkeverék) állítunk elő. [a]25589= + 76,8° (c = 0,5%, metanol), FAB-MS: 506(M + H)+.
49. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-3-(oamino-benzoil)-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-hemiszulfitot állítunk elő, FAB-MS: 537 (M+H)+.
50. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-P-(2naftil-szulfonamido)-Y-oxo-morfolino-butiramidtrifluor-acetát, FAB-MS: 531 (M + H)+;
b) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]hexahidro-P-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1Hazepin-1 -il-butiramid-trifluor-acetát, FAB-MS: 543 (M+H)+;
c) (S)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]hexahidro-P-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 (2H)azocinil-butiramid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 557 (M+H)+.
57. példa
a) 5 g difenil-szulfon-3-szulfonsav-káliumsót 50 ml tionil-kloridban egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. 3,2 g difenil-szulfon-2-szulfonsav-kloridot kapunk.
b) 1,52 g p-nitro-D-fenil-alanin és 37 ml dioxán oldatához 6,7 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 2,82 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután az a) bekezdés szerint előállított termék és 119 ml dioxán oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,75 g 3-(p-nitro-fenil)-N-[[(m-fenilszulfonil)-fenil]-szulfonil]-D-alanint kapunk.
c) A fenti savból a 6. e)-g) példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-p-nitro-a-[m-(fenil-szulfonil)-benzolszulfonamido]-hidrocinnamamid-hemiszulfítot állítunk elő, FAB-MS: 629 (M+H)+.
52. példa
a) 2,3 g p-nitro-D-fenil-alanint 25 ml dioxánban szuszpendálunk, majd 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 1,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Ezután 2,6 g 2-klór-szulfonil-benzoesav-metil-észter 22 ml dioxánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, és 9 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jéghideg 2 n sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,2 g N-[[o-(metoxi-karbonil)-fenil]-szulfonil]3-(p-nitro-fenil)-D-alanint kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított terméket 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, 5,3 ml hexametilén-iminnel elegyítjük, és 5 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és 2 n sósavval egyszer, majd vízzel kétszer kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 0,9 g N[[o-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-karbonil]-fenil]-szulfonil]-3-(p-nitro-fenil)-D-alanint kapunk.
c) A b) bekezdés szerinti termékből az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-[o-[(hexahidro-1 H-azepinl-il)-karbonil]-benzolszulfonamido]-p-nitro-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 614(M+H)+.
53. példa
Az 52. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-[p(tercier-butil)-benzolszulfonamido]-p-nitro-hidrocinnamamid-acetát, FAB-MS: 545 (M+H)+;
b) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-pnitro-a-2-(benzo[b]tiofénszulfonamido)-hidrocinnamamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 545 (M+H)+.
54. példa
A 19. a) és 23. példában ismertetett eljárással analóg módon (pS,2RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-(benzil-oxi-metil)-p-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-morfolino-butiramid-acetátot állítunk elő, FAB-MS: 651 (M+H)+.
55. példa
Az 54. példa szerint előállított terméket etanol és 1 n sósav elegyében 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 30 órán át normál körülmények között hidrogénezzük. Ily módon (pS,2RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3piperidinil]-metil]-2-(hidroxi-metil)-P-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-morfolino-butiramid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 561 (M+H)+.
56. példa
A/a) 23,3 g racém-2-(amino-metil)-4-benzil-morfolin és 250 ml dioxán oldatát 27,1 g di(tercier-butil)17
HU217 815 Β dikarbonát 250 ml dioxánnal képezett oldatával elegyítjük, és 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 3:1 arányú metilén-klorid/etilacetát eleggyel eluáljuk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 25,6 g tercier-butilracém-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-karbamátot kapunk.
A/b) Az a) bekezdés szerint előállított termék, 500 ml etil-acetát és 50 ml ecetsav oldatához 2,6 g palládium-szén katalizátort adunk, és 5 órán át szobahőmérsékleten normál körülmények között hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 230 ml dimetil-formamidban oldjuk, 46 ml trietil-amint és 10,8 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Ily módon tercier-butil-racém-[(4-amidino-2-morfolinil)-metil]-karbamát-hemiszulfitot kapunk.
A/c) 6,5 g, a b) bekezdés szerint előállított termék 50 ml metilén-kloriddal képezett szuszpenzióját 0 °C-on 20 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 7 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk, és etilén-kloriddal és toluollal azeotrop desztillációt hajtunk végre. Ily módon racém-2-(aminometil)-4-morfolin-karboxamidin-trifluor-acetátot izolálunk.
B) 0,8 g, a 23. a)-c) példában ismertetett eljárással analóg módon előállított (S)-p-(2-naftil-sziilfónamido)γ-oxo-morfolino-vajsav és 16 ml dimetil-formamid oldatához 0,76 ml 4-etil-morfolint, 0,89 g benzotriazol-1il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot és 1,16 g, az A/c) bekezdésben leírtak szerint elkészített terméket adunk. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n sósavval elegyítjük és bepároljuk. A maradékot RP-18 oszlopon kromatografáljuk, és víz-aceton eleggyel eluáljuk. 0,5 g (S)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-P-(2-naftil-szulfonamido)-Y-oxo-morfolin-butiramid-hidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 533 (M+H)+.
7. példa
Az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-P(2-naftil-szulfonamido)-hexahidro-Y-oxo-1 H-azepin-l-il-butiramid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 545 (M+H)+;
b) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]^(2-naftil-szulfonamido)-hexahidro-Y-oxo-1 (2H)azocin-1 -il-butiramid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 559 (M+H)+.
58. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-(2-oxo-3-benzoxazolinil)-propionsavamid-triacetátot állítunk elő, FAB-MS: 551 (M+H)+.
59. példa
A 8. és 56. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(2,3-dioxo-1 -indolinil)-propionsavamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 565 (M+H)+;
b) (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(2-oxo-3-benzoxazolinil)-propionamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 553 (M+H)+.
60. példa
A/a) 10,0 g (S)-3-(amino-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észter [6. d) példa], 400 ml hexán és 100 ml víz oldatához 3,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyhez 9,3 ml klór-hangyasav-benzilésztert csepegtetünk, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, 10%-os citromsawal, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon tercier-butil-(S)-3- [(1 -benzil-oxi-formamido)-metil]-1 piperidin-karboxilátot kapunk.
A/b) 11,3 g, az a) bekezdés szerint előállított terméket 120 ml etil-acetátban 40 °C-on oldjuk, majd 4 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, s a maradékot 265 ml dimetil-formamidban oldjuk, 18 ml trietil-aminnal és 4,3 g formamidinszulfonsavval elegyítjük, és 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 1 n sósavval elegyítjük, majd ismét bepároljuk, RP-18 oszlopon kromatografáljuk, és víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 5,4 g benzil-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamát-hidrogén-kloridot izolálunk.
A/c) 6,6 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 165 ml etanolban és 165 ml 1 n sósavban oldjuk, 1 g palládium-szén katalizátort adunk hozzá, és 2 órán át normál körülmények között hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és etanolos azeotrop desztillációt hajtunk végre. 4,5 g (S)-l-amidino-3(amino-metil)-piperidin-dihidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspont: 252-254 °C; FAB-MS: 156 (M)*; [<x]D -16,9° (c=l,0, víz).
B) 1,9 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-(2,3-dioxo-l-indolinil)-D-alanin és 30 ml dimetil-formamid oldatához 2,3 ml 4-etil-morfolint, 2,0 gbenzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot és 1.0 g, az A/c) bekezdés szerint előállított terméket adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, 1 n sósavval elegyítjük, ismét bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 16:2:1:1 arányú etil-acetát/aceton/jégecet/víz eleggyel eluáljuk. 0,8 g (R)-N-[(S)-l-amidino3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-2,3dioxo-l-indolinil-propionsavamid-acetátot kapunk, FAB-MS: 563 (M+H)+.
61. példa
A 8. és 60. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(2-oxo-3-benzoxazolidinil)propionsavamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 551 (M+H)+;
b) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(5-bróm-2,3-dioxo-l -indolinil)-propionsavamid-tetraacetát, FAB-MS: 643 (M+H)~;
c) (R)-N-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(5-metil-2,3-dioxo-1 indolinil)-propionsavamid-acetát, FAB-MS: 577 (M+H)+;
d) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-[(pjód-fenil)-szulfonil-amino]-(2,3-dioxo-1 -indolinil)propionsavamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 639 (M+H)+;
e) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(onitro-benzol-szulfonamido)-(2,3-dioxo-1 -indolinil)-propionsavamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 558 (M+H)+.
62. példa
a) 15 g N-a-Z-L-2,3-diamino-propionsav és 189 ml n nátrium-hidroxid oldatához keverés közben 21,4 g
2- naftil-szulfonil-klorid 200 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 6 órán át keverjük, majd jéghideg 2 n sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 94:5:1 arányú metilén-klorid/metanol/ecetsav eleggyel eluáljuk. 17,9 g N-[(benzil-oxi)-karbonil]-3(2-naftil-szulfonamido)- 1-alanint kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított termékből az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil[(S)-1 - [[ [(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-karbamátot állítunk elő, FAB-MS: 567 (M + H)+.
63. példa
a) 1,1 g, a 62. b) példa szerint előállított terméket 22 ml 1 n sósavban és 11 ml etanolban 0,2 g palládiumszén katalizátor jelenlétében 5 órán át normál körülmények között hidrogénezzük. A reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. 0,96 g (S)-[[(RS)-l-amidino3- piperidinil]-metil]-2-amino-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-dihidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 433 (M+H)+.
b) 0,95 g, az a) bekezdés szerint előállított termék 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 0,24 ml
4- etil-morfolint és 0,3 g ftálsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át 50 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot RP-18 oszlopon kromatografáljuk, és víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,3 g o-[[(S)-l[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-(2naftil-szulfonamido)-etil]-karbamoil]-benzoesavat kapunk, FAB-MS: 581 (M + H)+.
64. példa
1,4 g, a 63. a) példa szerint előállított termék és 28 ml dimetil-formamid oldatához 1,05 ml 4-etil-morfolint, 1,23 g benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluoro-foszfátot és 0,95 g o-(benziloxi)-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 16:2:1:1 arányú etil-acetát/aceton/jégecet/víz eleggyel eluáljuk. 0,2 g (S)-2-[o-(benziloxi)-benzamido]-3-(2-naftil-szulfonamido)-N-[[(RS)-lamidino-3-piperidinil]-metil]-propionsavamid-acetátot kapunk, FAB-MS: 643 (M+H)+.
65. példa
a) A 64. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban o-(benzil-oxi)-benzoesav helyett tercier-butil-(R)-2-piperidinkarbonsavat alkalmazunk. Ily módon tercier-butil-(R)-2-[[(S)-l-[[[(RS)-lamidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftilszulfonamido)-etil]-karbamoil]-1 -piperidin-karboxiláttrifluor-acetátot kapunk, FAB-MS: 644 (M+H)+.
b) 300 mg, az a) bekezdés szerint előállított termék 5 ml etil-acetáttal képezett oldatához 5 ml 4 mólos etilacetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót bepároljuk. Ily módon (R)-N-[(S)-1[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2(2-naftil-szulfonamido)-etil]-2-piperidin-karboxamiddihidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 544 (M+H)+.
66. példa
120 mg, a 64. példa szerint előállított termék és 12 ml ecetsav oldatához 50 mg palládium-szén katalizátort adunk, és normál körülmények között 6 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűijük, és a szűrletet bepároljuk. 80 mg (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]2-(2-hidroxi-benzamido)-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-acetátot kapunk, FAB-MS: 553 (M+H)+.
67. példa
a) A 62. a) példa szerint előállított terméket a
6. a)-e) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatva tercier-butil-(S)-3-[[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-(2-naftil-szulfonil-amino)-1 -alanil]-amino]metil]-l-piperidin-karboxilátot állítunk elő, FAB-MS: 525 (M+H)+Boc.
b) 3,0 g, az a) bekezdés szerint előállított terméket 80 ml 1:1 arányú etil-acetát/ecetsav elegyben oldunk és 0,8 g palládium-szén katalizátor hozzáadása után normál körülmények között 48 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 25 ml dimetil-formamidban oldjuk, 1,6 ml 4-etilmorfolint és 0,81 g izatonsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 80 °C-on keveijük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 3:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1.3 g tercier-butil-(S)-3-[[[N-antraniloil-3-(2-naftilszulfonil-amino)-L-alanil]-amino]-metil]-l-piperidinkarboxilátot kapunk, FAB-MS: 610 (M+H)+.
c) A b) bekezdés szerint izolált termékből a 6. f')g) példában ismertetett eljárással analóg módon N-[(S)-1[ [ [(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2naftil-szulfonamido)-etil]-o-amino-benzamid-hemiszulfitot állítunk elő, FAB-MS: 552 (M+H)+.
68. példa
A 23. a)-c) és 60. B) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy benzil-amin helyett etil-racém-transz-4-metil-2piperidin-karboxilátot alkalmazunk, és ily módon etil(2RS,4R)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát-acetátot állítunk elő (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 615 (M+H)+.
69. példa
A 68. példában ismertetett eljárással analóg módon előállított terméket metanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és ily módon (2RS,4R)-1-[N4-[(S)-1amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-[(2-naftil-szulfonil)L-aszparaginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsavat állítunk elő (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 587 (M+H)+.
70. példa
a) 5 g D-aszparaginsav-P-benzil-észter és 5,07 g βnaftil-szulfonil-klorid 80 ml dioxánnal képezett oldatához 10 °C-on 22,4 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml 1 n sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 9,1 g 4-benzil-l-hidrogén-N(2-naftil-szulfonil)-D-aszpartátot kapunk, Rf=0,53 (0,97:0,03 arányú etil-acetát/jégecet elegyben).
b) Az a) bekezdés szerint előállított termék és 100 ml dimetil-formamid oldatához keverés közben egymás után 3,72 ml Hünig-bázist, 9,67 g benzotriazoll-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot és 4,68 g (S)-3-(amino-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd éterben felvesszük, az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 9:1 arányú éterhexán eleggyel eluáljuk. 9,1 g benzil-(R)-3-[[[(S)-l(tercier-butoxi-karbonil)-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionátot kapunk, Rf=0,35 (9:1 arányú éter-hexán elegy).
c) 3,0 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 60 ml metanolban oldunk, és 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson 8 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a metanolos oldatot bepároljuk. 2,38 g (R)3-[[[(S)-l-(tercier-butoxi-karbonil)-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavat kapunk, Rf=0,08 (etil-acetát).
d) 1 g, a c) bekezdés szerint előállított karbonsav és 18 ml metilén-klorid oldatát -23 °C-ra hűtjük, majd egymás után 0,25 ml N-metil-morfolint és 0,3 ml klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet -23 °C-on keverjük, és 0,36 ml piperidin-3karbonsav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 100 ml éterben felvesszük. Az éteres oldatot 1 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 4:1 arányú etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. 917 mg etil-(RS)-l[(R)-3-[[[(S)-l-(tercier-butoxi-karbonil)-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidin-karboxilátot kapunk, Rf=0,4 (4:1 arányú etil-acetát/hexán elegy).
e) 400 mg, a d) bekezdés szerint előállított termék és 9,5 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 12 ml trifluor-ecetsavat adunk. A metilén-kloridot és trifluor-ecetsavat 50 °C-on eltávolítjuk. A maradékot metanolban oldjuk, és a metanolos oldathoz 0,42 ml trietil-amint és 150 mg formamidinszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órás időközökben háromszor 0,09 ml trietil-amint és 75 mg formamidinszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot Takedaoldat és etil-acetát 1:1 arányú elegyében (20 ml) szuszpendáljuk (a Takeda-oldat etil-acetát, aceton, víz és jégecet 6:2:1:1 arányú elegye). Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és Takeda-oldat és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 114 mg etil-(RS)-l-[(R)-[[[(S)l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftilszulfonamido)-propionil]-3-piperidin-karboxilát-acetátot kapunk, Rf=0,34 MS (El): 601 (M+H)+.
71. példa
A 70. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) [(R)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-acetát, Rf=0,61 (Takedaoldat), FAB-MS: 601 (M+H)+;
b) [(S)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-p-tozilát (1:1), Rf=0,29 (Takeda-oldat), FAB-MS: 601 (M+H)-;
c) metil-(RS)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-4-oxo-3-piperidin-karboxilát-acetát (1:1), Rf=0,27 (Takeda-oldat), FAB-MS: 601 (M+l);
d) [(S)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]karbamoil]-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-acetát-acetát, Rf=0,29 (Takedaoldat), FAB-MS: 601 (M+l);
e) [(R)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-acetát-acetát, Rf=0,35 (Takeda-oldat), FAB-MS: 601 (M+l);
f) dietil-(RS)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)propionil]-3-piperidin-karboxamid-acetát, Rf=0,3 (Takeda-oldat), FAB-MS: 628 (M+l);
g) [(S)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propio20
HU 217 815 Β nil]-3-piperidinil]-metil-izobutirát-acetát, Rf=0,43 (Takeda-oldat), MS (El): 629 (M+1);
h) [(S)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperadinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-butirát-acetát, Rf=0,47 (Takeda-oldat), FAB-MS: 629 (M+l);
i) etil-(3R,4R)-4-acetoxi-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-nafiil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidin-karboxilát-acetát (1:1), Rf=0,21 (Takeda-oldat), FAB-MS: 659 (M+l);
j) etil-(3 S,4S)-4-acetoxi-1 - [(R)-3-[[[(S)-1 -amidino-3 piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidin-karboxilát-acetát, Rf=0,24 (Takeda-oldat), FAB-MS: 659 (M+1).
Az a), b), g) és h) szerinti termék előállításánál Daszparaginsav-p-benzil-észter [70. a) példa] helyett Saszparaginsav-p-benzil-észtert alkalmazunk.
Az a), b), d), e), i) és j) szerinti termék előállításánál felhasznált közbenső termékeket a következőképpen állítjuk elő:
2,0 g (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsavtercier-butil-észter, illetve (R)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észter és 0,88 ml ecetsavanhidrid, 26,3 mg dimetil-amino-piridin és 3,0 ml piridin elegyét 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet éterben felvesszük, az éteres fázist 20%-os citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,44 g kapott terméket (Rf=0,85, éter) 50 ml metilén-kloridban oldunk, és 12 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. A reakcióoldatot 30 percen át keverjük, majd szárazra pároljuk. Az (S)-, illetve (R)-3-(acetoxi-metil)-l-piperidin-trifluor-ecetsav-sót [Rf=0,14 (Takeda-oldat] ekvivalens mennyiségű trietil-aminnal reagáltatva a d) termékké alakítjuk.
A g) és h) példa szerinti termékek készítésénél felhasznált közbenső termékeket a következőképpen állítjuk elő:
3,0 g (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsavtercier-butil-észterhez 170 mg dimetil-amino-piridint és 3,4 ml piridint adunk. Ezután 1,66 ml izovajsavkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, az éteres fázist egymás után 20%-os citromsavval, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,9 g (S)-3-(izobutiril-oxi-metil)1-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert (Rf=0,87, éter) kapunk. 3,09 g fenti észtert 80 ml metilén-kloridban oldjuk, és 20 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, majd 30 perces keverés után az oldatot bepároljuk. A maradékhoz 30 ml metilén-kloridot adunk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 2,82 g (S)-3-(izobutiril-oxi-metil)-l-piperidin-trifluorecetsav-sót kapunk, Rf=0,4 (Takeda-oldat),
Az (S)-3-(butiril-oxi-metil)-1 -piperidin-trifluorecetsav-sót analóg módon állítjuk elő, Rf=0,4 (Takedaoldat).
72. példa
a) 6,91 g glicin-tercier-butil-észter-hidrogén-klorid és 12,1 g naftalin-2-szulfonil-klorid 70 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 14,4 ml trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 200 ml éterrel hígítjuk. A szerves fázist 1 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, szűrjük, és a kristályokat szárítjuk. 11,57 g N-(2-naftilszulfonil)-glicin-tercier-butil-észtert kapunk, Rf=0,49 (2:1 arányú éter-hexán elegy).
b) 1 g, az a) bekezdés szerint előállított tennék, 923 mg danzil-klorid, 0,48 ml trietil-amin és 418 mg dimetil-amino-piridin 10 ml metilén-kloriddal képezett elegyét keverjük. A reakcióelegyet 100 ml éterben felvesszük, 1 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,67 g N-[[5-(dimetil-amino)-l-naftil]-szulfonil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicint kapunk, Rf=0,33 (9:1 arányú metilén-klorid/hexán elegy).
c) A b) bekezdés szerint előállított tennék és 17 ml metilén-klorid oldatán 0-5 °C-on sósavgázt vezetünk keresztül. A reakcióoldatot bepárolva 1,7 g karbonsavat kapunk (Rf=0,72, 97:3 arányú etil-acetát/jégecet elegy). A fenti termék 17 ml metilén-kloriddal képezett oldatához szobahőmérsékleten 844 mg diciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk, majd 877 mg (S)-3-(amino-metil)1-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észter 3 ml metilénkloriddal képezett oldatát adagoljuk be. A reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 9:1 arányú metilén-klorid/éter eleggyel eluáljuk. 0,82 g tercier-butil-(S)-3-[[N[[5-(dimetil-amino)-1 -naftil]-szulfonil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicinil-amino]-metil]-1 -piperidin-karboxilátot kapunk, Rf=0,2 (9:1 arányú metilén-klorid/éter elegy). A kapott fenti terméket (0,82 g) a 70. e) példában ismertetett eljárással analóg módon N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-[N-[[5-(dimetil-amino)-l-naftil]-szulfonil]-N-(2-naftil-szulfonil)-amino]-acetamid-acetáttá alakítjuk. Kitermelés: 316 mg, Rf=0,46 (Takeda-oldat), FAB-MS: 637 (M+l).
73. példa
A 30. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy fenil-glioxálsav helyett [30. g) példa] 2-tienil-glioxálsavat, benzoesavat, illetve klór-hangyasav-benzil-észtert alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-3-(a-oxo-2-tiofén-acetamido)-propionsavamid-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 571 (M+H)+;
b) N-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-benzamidp-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 537 (M+H)+;
c) benzil-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-karbamát-acetát (1:1), FAB-MS: (M+H)+.
74. példa
A 27. példa szerint előállított termékből vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel o-[(R)-a21
HU 217 815 Β [[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-pnitro-fenetil-szulfamoil]-benzoesavat állítunk elő, FAB-MS: 533 (M+H)+.
75. példa
A 68. és 69. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-4-[(S)-3-[[[(S)- l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]hexahidro-l,4-oxazepin-3-karbonsavat állítunk elő, FAB-MS: 589 (M+H)+.
76. példa
Az 52. példában (2-naftil-szulfonil-kloridot alkalmazunk) és a 60. példában ismertetett eljárással analóg módon p-[(RS)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-benzoesavat állítunk elő, FAB-MS: 538 (M+H)*.
77. példa
A 43. példában ismertetett eljárással analóg módon 4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsavat állítunk elő, FAB-MS: 609 (M+H)+.
Az alábbi példákban hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet, szolvátját vagy sóját tartalmazó, a megadott összetételű gyógyászati készítményeket - például tablettákat és kapszulákat - önmagukban ismert módszerekkel állítunk elő.
78. példa
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 200 mg
Mikrokristályos cellulóz 155 mg
Kukoricakeményítő 25 mg
Talkum 25 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz_20 mg
Össztömeg: 425 mg
79. példa
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 100,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
Tejcukor 95,0 mg
Talkum 4,5 mg
Magnézium-sztearát_0,5 mg
Össztömeg: 220,0 mg

Claims (40)

1. (I) általános képletű guanidinszármazékok - a képletben
R jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenilszulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy hexahidrolH-azepin-l-il-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy antrilcsöpört; vagy benzotienilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolinil- vagy tetrahidrokinolinilcsoport; vagy adott esetben 1 -metil-5-trifluor-metil-pirazol-3-il-csoporttal helyettesített tienilcsoport,
T jelentése -CH2- vagy -O-,
L jelentése -NH- vagy -O-, és
-N(X)-M- jelentése izokinolinéncsoport vagy -N(SO2-R°)-CH2- csoport, ahol R° 5-[di(l-4 szénatomos alkil)-amino]-naftil-csoportot jelent, vagy
X jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metilcsoport, és
M jelentése R'-(CH2)1_2CH= csoport, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, ciano-, hidroxil-, acetamido-, formamido-, karboxil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy -NH-SO2-Ar csoporttal (ahol Árjelentése halogénatomot, karboxil- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot hordozó fenilcsoport), karboxi-fenil-karbonil-amino-, karboxi-etil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzoxi-karbonil-etil-karbonilamino-, metoxi-etoxi-metil-karbonil-amino-, karboxikarbonil-amino-, etoxi-karbonil-metil-amino- vagy benzoil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy ciklohexil- vagy dekalilcsoport; vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás gyűrű adott esetben karboxi-metilcsoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordozhat; vagy 1 kénatomot tartalmazó 5-7 tagú heteroaromás csoport vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó, 5-7 tagú, telített, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1 vagy 2 oxocsoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordoz; vagy
M jelentése R2-CO-CH2-CH= csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitrocsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal vagy formamidcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 1 nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil- és/vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy 1 -4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített; vagy
M jelentése R3-(CO)]_2-NH-CH2-CH= csoport, ahol
R3 jelentése fenil-, benzil-oxi- vagy tienilcsoport; vagy
M jelentése -CH2-[R4-(CO),„2-NH]CH- csoport, ahol
R4 jelentése benzil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-, karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített piperidinilcsoport; vagy
M jelentése -CH(CO-Q)-CH2- csoport, ahol
HU 217 815 Β
Q jelentése benzil-amino-csoport vagy adott esetben 1 oxigénatommal megszakított és adott esetben 1 -4 szénatomos alkil- és/vagy karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal vagy hidroxi-metil- és benzil-oximetil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport -, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (IA) általános képletű guanidinszármazékok - a képletben
R, T és L jelentése az 1. igénypontban megadott, és
-N(X’)M’ jelentése izokinoliléncsoport, vagy
X’ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, és
M’ R'-(CH2), 2CH = , R2-COCH2CH= vagy -CH(CO-Q’)CH2- csoportot jelent, amelyekben Q’ jelentése benzil-amino-, morfolino- vagy 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport, és R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott -, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
3. A 2. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek - amelyekben X’ jelentése hidrogénatom, és R, M’, L és T jelentése a 2. igénypontban megadott és gyógyászatilag alkalmas sóik.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (IB) általános képletű guanidinszármazékok - a képletben
R, L és T jelentése az 1. igénypontban megadott, és
M” jelentése R2-COCH2CH = ,
R3-(CO), 2NHCH2CH =, benzil-OCONH-CH2CH =, -CH2[R4-(CO),_2NH]CH-, -CH2(benzilOCONH)CH- vagy -CH(CO-Q”)CH2- képletű csoport, amelyekben
Q” jelentése adott esetben egy oxigénatommal megszakított és adott esetben legfeljebb két 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxi-metil- és/vagy -CH2O-benzil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-iminocsoport, és R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és gyógyászatilag alkalmas sóik.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T, M, illetve -N(X)-M és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azonban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L, Τ, Μ, X, illetve -N(X)-M jelentése az 1. igénypontban megadott, és R jelentése naftil-, hidroxi-naftil-, 4-bifenil-, 2-antril-, jód-fenil-, nitro-fenil-, benzil-oxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 2,4,6-triizopropil-fenil-, karboxi-fenil-, metoxi-karbonil-fenil-, benzil-oxi-naftil-, fenil-szulfonil-fenil-, hexahidroazepinoil-fenil- vagy tercier butil-fenil-csoport és gyógyászatilag alkalmas sóik.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L, Τ, Μ, X, illetve N(X)-M jelentése az 1. igénypontban megadott, és R 3-metil-8kinolil-, 5-[ 1 -metil-5-(trifluor-metil)-pirazol-3-il]-2tienil- vagy benzotienilcsoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L, Τ, Μ, X, illetve N(X)-M jelentése az 1. igénypontban megadott, és R 3-metill,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L és T jelentése az 1. igénypontban megadott, és -N(X)-M- izokinolilén- vagy N-(dimetil-amino)-naftil-szulfonil-amino-metilén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és M jelentése az 1. igénypontban megadott, és X hidrogénatomot vagy karboxi-metil-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben M jelentése R2-COCH2CH= csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitro-, amino-, halogén- vagy formamido-helyettesítőt hordozó fenilcsoport, vagy egy nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi- vagy di( 1 — 4 szénatomos alkil)-amino-karbonilvagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M R1-(CH2)1_2CH= csoportot, előnyösen 3-indolil-etilidén-, 2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-, fenil-etilidén-, l,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin5-il-etilidén-, (fluor-, klór-, jód-, ciano-, nitro-, amino-, karboxil- vagy hidroxi)-fenil-etilidén-, ciklohexil-propilidén-, dekalil-etilidén-, imidazolil-etilidén-, tienil-etilidén-, (metil-, bróm-, fluor- vagy karboxi-metil)-3-indolil-etilidén-, naftil-etilidén-, (etoxi-karbonil-karbonilamino-, metoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benziloxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, benzoil-karbonil-amino-, karboxi-benzoil-amino-, metoxi-etoxi-acetamido-, acetamido-, karboxi-karbonil-amino-, karboxi-propionil-amino-, tolil-szulfonamido-, jód-fenil-szulfonamido-, karboxi-fenil-szulfonamido- vagy etoxi-karbonil-metil-amino)-fenetilidén-, oxo-benzoxazolin-etilidén- vagy 5-bróm- vagy 5-metil2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M R2-COCH2CH= csoportot, előnyösen hexahidroazepinoil-etilidén-, (metoxikarbonil- vagy karboxilj-pirrolidinoil-etilidén-, 3,4-dihidro-2(lH)-izokinolinoil-etilidén-, (nitro-, amino-, jód- vagy formamidoj-benzoil-etilidén-, morfolinoil-etilidén-, heptahidroazocinoil-etilidén-, (etoxi-karbonil-, aeetoxi-metil-, dimetil-karbamoil-, izobutiril-oxi-metilvagy butiril-oxi-metil)-piperidinoil-etilidén-, 3-(metoxi-karbonil)-4-oxo-piperidinoil-etilidén- vagy 423
HU217 815 Β acetoxi-3-(etoxi-karbonil)-piperidinoil-etilidén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M R^COj^NHCILCFH csoportot, előnyösen benzoil-karboxamido-etilidén-, tienoil-karboxamido-etilidén-, benzoil-amino-etilidénvagy benzil-oxi-karboxamido-etilidén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M -CH2[R4-(CO),_2NH]CHcsoportot, előnyösen 2-(karboxi-benzoil-amino)-etilén-, 2-(benzil-oxi-benzoil-amino)-etilén-, 2-(2-piperidino-karboxamidoj-etilén-, 2-(hidroxi-benzoil-amido)etilén- vagy 2-(amino-benzoil-amino)-etilén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M -CH(COQ)CH2- csoportot, előnyösen 1 -(benzil-amino-karbonil)-etilén-, 1 -(hexahidroazepinoilj-etilén-, l-(morfolinoil)-etilén-, l-(heptahidroazocinoilj-etilén, l-[2-(benzil-oxi-metil-morfolinoil)]-etilén-, 1 -[2-(hidroxi-metil-morfolinoil)]-etilén-, 1 -[2-(etoxi-karbonil)-4-metil-piperidinoil]-etilén-, 1 (2-karboxi-4-metil-piperidinoil)-etilén- vagy l-(3-karboxi-hexahidro-1,4-oxazepinoil)-etilén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
17. Az 1., 2. vagy 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése naftilcsoport vagy nitro- vagy jód-fenil-csoport, L jelentése -NH-, a piperidin- vagy morfolingyűrűben lévő szénatom (S)-konfigurációjú, és T, M és X, illetve N(X)-M jelentése az 1., 2. vagy 6. igénypontban megadott, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
18. Az 1., 12. vagy 13. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező (IC) általános képletű vegyületek - a képletben A az 1., 12. vagy 13. igénypont szerinti meghatározásnak megfelelő aril-, aroil- vagy heterociklusos csoportokat, előnyösen fenil-, nitro-fenil-, indolil-, 2,3-dioxo-l-indolinil- vagy amino-benzoil-csoportot jelent -, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
19. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek következő képviselői:
(R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-2,3-dioxo-1 -indolinil-propionsavamid, (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-<x-(2-naftil-szulfonamido)-o-nitro-hidrofahéjsavamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(onitro-benzolszulfonamido)-indolil-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzolszulfonamido)-indolil-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzolszulfonamido)-p-nitro-hidrofahéjsavamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(oamino-benzoil)-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid,
N-[(R)-a-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil-karbamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicin, (R) -N-[(S)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamid, (S) -N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-hexahidroP-(2-naftil-szulfonamido)-7-oxo-1 Η-1 -azepinil-butiramid, (R) -N-[(S)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftilszulfonamido)-2,3-dioxo-1 -indolinil-propionsavamid, 4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav, (S) -N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-hexahidro-p-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 (2H)-azocinbutiramid, (2RS,4R)-l-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]N2-(2-naftil-szulfonil)-L-aszparaginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav,
4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsav, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
20. Gyógyászati készítmények, különösen trombin által előidézett vérlemezke-aggregációt és a fibrinogénnek a vérplazmában bekövetkező alvadását gátló gyógyszerek, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű guanidinszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazzák, gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
21. Eljárás (I) általános képletű guanidinszármazékok {mely képletben
R jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-szulfonil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy hexahidro-1 H-azepin-1 -il-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy antrilcsoport; vagy benzotienilcsoport; vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolinil- vagy tetrahidrokinolinilcsoport vagy adott esetben 1 -metil-5-trifluor-metil-pirazol-3-il-csoporttal helyettesített tienilcsoport;
T jelentése -CH2- vagy -0-,
L jelentése -NH- vagy -0-, és
-N(X)-M-jelentése -N(SO2-R°)-CH2- csoport, vagy izokinoliléncsoport, ahol
R° jelentése 5-[di(l—4 szénatomos alkil)-amino]-naftil-csoport, vagy
X jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, M jelentése R1-(CH2)1_2CH= csoport, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, ciano-, hidroxil-, acetamido-, formamido-, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilamino-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy
-NH-SO2 - Ar csoporttal (ahol Árjelentése halogénatomot, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó fenilcsoport), karboxi-fenil-karbonilamino-, karboxi-etil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzoxikarbonil-etil-karbonil-amino-, metoxi-etoxi-metil-karbonil-amino-, karboxi-karbonil-amino-, etoxí-karbo24 nil-metil-amino- vagy benzoil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy ciklohexil- vagy dekalilcsoport; vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás gyűrű adott esetben karboxi-metil-csoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordozhat; vagy 1 kénatomot tartalmazó 5-7 tagú heteroaromás csoport, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó, 5-7 tagú telített, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1 vagy 2 oxocsoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordoz; vagy
M jelentése R2-CO-CH2-CH= csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitrocsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal vagy formamidcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1 nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilés/vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metilvagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy di(l — 4 szénatomos alkilj-amino-karbonil- vagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített; vagy
M jelentése R3-(CO),_2-NH-CH2-CH= csoport, ahol
R3 jelentése fenil-, benzil-oxi- vagy tienilcsoport; vagy M jelentése -CH2-[R4-(CO)]_2-NH]CH- csoport, ahol
R4 jelentése benzil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-, karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített piperidinilcsoport; vagy
M jelentése -CH(CO-Q)-CH2- csoport, ahol Q jelentése benzil-amino-csoport vagy adott esetben
1 oxigénatommal megszakított és adott esetben 1-4 szénatomos alkil- és/vagy karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy hidroxi-metilés benzil-oxi-metil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport} és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű savat az X-, Rvagy M-csoportban lévő karboxilcsoport átmeneti megvédése mellett valamely (III) általános képletű aminnal vagy alkohollal vagy sójával reagáltatunk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely amidinálószerrel reagáltatunk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben M jelentése -CH2-[R4-CO-NH]-CH- általános képletű csoport, valamely (V) általános képletű amint egy R4-COOH általános képletű savval vagy funkcionális származékával reagáltatunk; és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyület M-csoportjában egy nitro-fenil-csoportot amino-fenil-csoporttá vagy egy nitro-naftil-csoportot amino-naftil-csoporttá redukálunk, egy észtercsoportot elszappanosítunk, vagy egy benzil-étert hasítunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját szabad savvá vagy bázissá alakítjuk;
kívánt esetben valamely, legalább egy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ikerionja alakjában izolálunk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű guanidinszármazékok {mely képletben
-N(X’)M’ jelentése izokinoliléncsoport, vagy X’ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, és
M’jelentése R>-(CH2),„2CH = , R2-COCH2CH = vagy -CH(CO-Q’)CH2- csoport,
Q’ jelentése benzil-amino-, morfolino- vagy 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport, és
R, L és T jelentése a 21. igénypontban megadott} és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X’ jelentése hidrogénatom, és R, M’, L és T jelentése a 22. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
24. A 21. igénypont szerinti eljárás (IB) általános képletű guanidinszármazékok {mely képletben
M” jelentése R2-COCH2CH = ,
R3-(CO)|_2NHCH2CH=, benzil-OCONHCH2CH=, -CH2[R4-(CO),_2NH]CH-, -CH2(benzil-OCONH)CH- vagy -CH(CO-Q”)CH2- képletű csoport,
Q” jelentése adott esetben egy oxigénatommal megszakított és adott esetben legfeljebb két C]4-alkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroximetil- és/vagy -CH2O-benzil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilénimino-csoport, és
R, R2, R3, R4, L és T jelentése a fent megadott} előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
25. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, L, Τ, M, illetve -N(X)-M és X jelentése a 21. igénypontban megadott, azonban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
26. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése naftil-, hidroxi-naftil-, 4-bifenil-, 2-antril-, jódfenil-, nitro-fenil-, benzil-oxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, 4metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 2,4,6-triizopropil-fenil-, kar25
HU217815 Β boxi-fenil-, metoxi-karbonil-fenil-, benzil-oxi-naftil-, fenil-szulfonil-fenil-, hexahidroazepinoil-fenil- vagy tercier butil-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
27. A 21. igénypont szerinti eljárás R helyén 3metil-8-kinolil-, 5-[ 1 -metil-5-(trifluor-metil)-pirazol-3il]-2-tienil- vagy benzotienilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
28. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás R helyén 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
29. A 21. igénypont szerinti eljárás az -N(X)-Mcsoport helyén izokinolílén- vagy N-(dimetil-amino)naftil-szulfonil-amino-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
30. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás X helyén hidrogénatomot vagy karboxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
31. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M jelentése R2-COCH2CH= csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitro-, amino-, halogén- vagy formamidohelyettesítőt hordozó fenilcsoport vagy egy nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilés/vagy 1 -4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
32. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén R'-(CH2)i_2CH= csoportot, előnyösen 3-indolil-etilidén-, 2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-, fenil-etilidén-, 1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin-5-il-etilidén-, (fluor-, klór-, jód-, ciano-, nitro-, amino-, karboxil- vagy hidroxi)-fenil-etilidén-, ciklohexil-propilidén-, dekalil-etilidén-, imidazolil-etilidén-, tienil-etilidén-, (metil-, bróm-, fluor- vagy karboxi-metil)-3-indolil-etilidén-, naftil-etilidén-, (etoxi-karbonil-karbonil-amino-, metoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzil-oxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, benzoil-karbonil-amino-, karboxi-benzoil-amino-, metoxietoxi-acetamido-, acetamido-, karboxi-karbonil-amino-, karboxi-propionil-amino-, tolil-szulfonamido-, jód-fenil-szulfonamido-, karboxi-fenil-szulfonamidovagy etoxi-karbonil-metil-aminoj-fenetilidén-, oxo-benzoxazolin-etilidén- vagy 5-bróm- vagy 5-metil-2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
33. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén R2-COCH2CH= csoportot, előnyösen hexahidroazepinoil-etilidén-, (metoxi-karbonil- vagy karboxi)-pirrolidinoil-etilidén-, 3,4-dihidro-2( 1 H)-izokinolinoil-etilidén-, (nitro-, amino-, jód- vagy formamido)-benzoil-etilidén-, morfolinoil-etilidén-, heptahidroazocinoil-etilidén-, (etoxi-karbonil-, acetoxi-metil-, dimetil-karbamoil-, izobutiril-oxi-metil- vagy butiril-oxi-metil)-piperidinoil-etilidén-, 3 -(metoxi-karbonil)-4-oxo-piperidinoil-etilidén- vagy 4-acetoxi-3-(etoxi-karbonil)-piperidinoil-etilidén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
34. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén R3-(CO)1^2NHCH2CH= csoportot, előnyösen benzoilkarboxamido-etilidén-, tienoil-karboxamido-etilidén-, benzoil-amino-etilidén- vagy benzil-oxi-karboxamidoetilidén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
35. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén -CH2[R4-(CO1_2NH]CH- csoportot, előnyösen 2(karboxi-benzoil-amino)-etilén-, 2-(benzil-oxi-benzoilaminoj-etilén-, 2-(2-piperidin-karboxamido)-etilén-, 2(hidroxi-benzoil-amido)-etilén- vagy 2-(amino-benzoil-amino)-etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
36. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén -CH(CO-Q)CH2- csoportot, előnyösen l-(benzilamino-karbonil)-etilén-, 1 -(hexahidroazepinoil)-etilén-, 1 -(morfolinoil)-etilén-, 1 -(heptahidroazocinoil)-etilén-, l-[2-(benzil-oxi-metil-morfolinoil)]-etilén-, l-[2-(hidroxi-metil-morfolinoil)]-etilén-, 1 -(2-etoxi-karbonil)-4metil-piperidinoilj-etilén-, 1 -(2-karboxi-4-metil-piperidinoilj-etilén- vagy 1-(3-karboxi-hexahidro-1,4-oxazepinoilj-etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
37. A 21., 22. vagy 25. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése naftilcsoport vagy nitro- vagy jód-fenil-csoport, L jelentése -NH-, és a piperidinvagy morfolingyűrűben lévő szénatom (S)-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
38. A 21., 32. vagy 33. igénypont szerinti eljárás (IC) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben A jelentése aril-, aroil- vagy heterociklikus csoport, előnyösen fenil-, nitro-fenil-, indolil-, 2,3-dioxo-l-indolinil- vagy amino-benzoil-csoport), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
39. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-a-(2,3-dioxo-l-indolinil)-propionsavamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-o-nitro-hidrocinnamamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(omtro-benzolszulfonamido)-indolil-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzolszulfonamido)-indol-3-propionsavamid,
HU 217 815 Β (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzolszulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(oamino-benzoil)-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid,
N-[(R)-a-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil-karbamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicin, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-l,2,3,4tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamid, (S) -N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-hexahidroP-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 Η-1 -azepinil-butiramid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftilszulfonamido)-2,3-dioxo-l-indolinil-propionsavamid,
4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav, (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-hexahidro-3-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 (2H)-azocinilbutiramid, (2RS,4R)-l-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]5 N2-(2-naftil-szulfonil)-L-aszparaginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav és
4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
40. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen trombin által előidézett vérlemezke-aggregációt és a fibrinogénnek a vérplazmában bekövetkező alvadását gátló gyógyszerek - előállítására, azzal jellemezve, 15 hogy valamely, a 21. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű guanidinszármazékot vagy sóját galenikus formára hozzuk.
HU206/91A 1990-07-05 1991-07-01 Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra HU217815B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH225090 1990-07-05
CH131591 1991-05-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912206D0 HU912206D0 (en) 1991-12-30
HUT58288A HUT58288A (en) 1992-02-28
HU217815B true HU217815B (hu) 2000-04-28

Family

ID=25687300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU206/91A HU217815B (hu) 1990-07-05 1991-07-01 Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra

Country Status (19)

Country Link
US (6) US5260307A (hu)
EP (1) EP0468231B1 (hu)
JP (1) JPH0730022B2 (hu)
KR (1) KR100218600B1 (hu)
AT (1) ATE111890T1 (hu)
AU (1) AU650458B2 (hu)
CA (1) CA2044636A1 (hu)
DE (1) DE59103021D1 (hu)
DK (1) DK0468231T3 (hu)
ES (1) ES2061125T3 (hu)
FI (1) FI102966B (hu)
HU (1) HU217815B (hu)
IE (1) IE66047B1 (hu)
IL (3) IL112712A (hu)
MC (1) MC2261A1 (hu)
NO (1) NO177704C (hu)
NZ (1) NZ238773A (hu)
PT (1) PT98221B (hu)
TW (1) TW201303B (hu)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (hu) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
GB9200420D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 James Black Foundation The Lim Amino acid derivatives
SG48063A1 (en) * 1992-03-06 1998-04-17 Hoffmann La Roche Sulfonamidocarboxamides
TW223629B (hu) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
DE4242655A1 (de) * 1992-12-17 1994-06-23 Behringwerke Ag Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Inhibition okularer Fibrinbildung
JPH06340619A (ja) * 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
JPH06329627A (ja) * 1993-05-03 1994-11-29 Bristol Myers Squibb Co グアニジニル−またはアミジニル−置換ヘテロ環トロンビンインヒビター
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
US5780631A (en) * 1993-06-03 1998-07-14 Astra Aktiebolag Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
US5536867A (en) * 1994-04-27 1996-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of dicarboxamides
US5637599A (en) * 1994-06-17 1997-06-10 Corvas International, Inc. Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
US5731439A (en) * 1995-03-24 1998-03-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Piperidine containing aminobornic acids
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
ES2191109T3 (es) * 1995-09-29 2003-09-01 Dimensional Pharm Inc Inhibidores de proteasas de guanidino.
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
ES2170884T5 (es) 1995-11-13 2007-04-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acidos alfa-iminohidroxamicos y carboxilicos n-sustituidos, ciclicos y heterociclicos.
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
HUP9902256A3 (en) * 1995-12-29 2000-01-28 Dimensional Pharm Inc Amidino protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
PL205341B1 (pl) * 1996-01-23 2010-04-30 Shionogi & Co Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne inhibitujące metaloproteinazę
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5668289A (en) * 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
TW464652B (en) * 1996-10-30 2001-11-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
US6017934A (en) * 1997-01-22 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5932606A (en) * 1997-03-24 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6011038A (en) * 1997-09-05 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
EP0928793B1 (en) * 1998-01-02 2002-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6417161B1 (en) 1998-04-24 2002-07-09 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
US6147078A (en) * 1998-05-19 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
AU742178B2 (en) * 1998-05-26 2001-12-20 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine thrombin inhibitors
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CA2337828C (en) 1998-07-16 2010-08-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Phosphinic and phosphonic acid derivatives used as pharmaceuticals
AU758237B2 (en) * 1998-09-28 2003-03-20 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2348734A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2002528542A (ja) 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害剤
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
BR0007453A (pt) 1999-01-13 2001-10-30 Astrazeneca Ab Composto, formulação farmacêutica, uso de umcomposto, método de tratamento de uma condiçãoonde a inibição da trombina é requerida e,processo de preparação de um composto
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
JP2000302757A (ja) * 1999-04-16 2000-10-31 Shiseido Co Ltd Ｎ−置換ピペリジン誘導体
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
AU5451400A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU2044401A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
ES2189572B1 (es) * 1999-12-31 2004-06-01 Jose Manuel Valero Salinas Maquina para aplicacion de refuerzo de fibra de vidrio en encofrados desechables para columnas.
JP2003527426A (ja) 2000-03-23 2003-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害薬
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR20040015036A (ko) * 2000-12-06 2004-02-18 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 인자 Ｘａ 억제제로서의 구아니딘 및 아미딘 유도체
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
JP4484108B2 (ja) 2002-05-16 2010-06-16 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
WO2014173855A1 (en) 2013-04-22 2014-10-30 Reuter Chemische Apparatebau Kg Process for preparing enantiomerically enriched 3-hydroxymethylpiperidine
CN111699182A (zh) 2018-01-17 2020-09-22 米加尔-加利里研究院有限公司 新型蛋氨酸代谢途径抑制剂
BR112020014561A2 (pt) 2018-01-17 2020-12-08 Migal - Galilee Research Institute Ltd. Nibidores inovadores da via metabólica da metionina
CA3137727A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 The Penn State Research Foundation Methods and compositions relating to inhibition of aldehyde dehydrogenases for treatment of cancer
KR102271668B1 (ko) * 2021-01-22 2021-07-02 김기련 원자력 발전소 증기발생기 랜싱 프로세스장치

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE420919B (sv) * 1973-08-13 1981-11-09 Mitsubishi Chem Ind Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5564561A (en) * 1978-11-10 1980-05-15 Banyu Pharmaceut Co Ltd Salicylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical containing the same
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
JPS58194861A (ja) * 1982-05-10 1983-11-12 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規ピペリジン誘導体およびその製造法
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
TW201303B (hu) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
TW223629B (hu) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
JPH0864561A (ja) * 1994-08-23 1996-03-08 Nippon Steel Corp 化学的機械的研磨法における終点検出方法及び化学的機械的研磨装置

Also Published As

Publication number Publication date
NO177704C (no) 1995-11-08
JPH0730022B2 (ja) 1995-04-05
US5595999A (en) 1997-01-21
FI102966B1 (fi) 1999-03-31
US5763436A (en) 1998-06-09
FI913282A (fi) 1992-01-06
FI913282A0 (fi) 1991-07-05
AU650458B2 (en) 1994-06-23
KR100218600B1 (ko) 1999-09-01
US5393760A (en) 1995-02-28
DE59103021D1 (de) 1994-10-27
HU912206D0 (en) 1991-12-30
IL112712A0 (en) 1995-05-26
JPH04230363A (ja) 1992-08-19
DK0468231T3 (da) 1995-01-23
NO912626D0 (no) 1991-07-04
CA2044636A1 (en) 1992-01-06
TW201303B (hu) 1993-03-01
HUT58288A (en) 1992-02-28
KR920002562A (ko) 1992-02-28
IE912344A1 (en) 1992-01-15
NZ238773A (en) 1994-02-25
EP0468231A2 (de) 1992-01-29
US5260307A (en) 1993-11-09
NO177704B (no) 1995-07-31
NO912626L (no) 1992-01-06
MC2261A1 (fr) 1993-04-26
IL98690A (en) 1996-05-14
ES2061125T3 (es) 1994-12-01
US5583133A (en) 1996-12-10
FI102966B (fi) 1999-03-31
EP0468231B1 (de) 1994-09-21
AU7949091A (en) 1992-01-09
PT98221A (pt) 1992-05-29
IL98690A0 (en) 1992-07-15
ATE111890T1 (de) 1994-10-15
IL112712A (en) 1996-09-12
US5532232A (en) 1996-07-02
PT98221B (pt) 1999-01-29
EP0468231A3 (en) 1992-04-01
IE66047B1 (en) 1995-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217815B (hu) Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra
RU2133739C1 (ru) Сульфонамидокарбоксамиды, их гидраты и физиологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе
RU2125991C1 (ru) Карбоксамиды, их гидраты или сольваты и физиологически совместимые соли
JPH08301857A (ja) 接着性レセプター拮抗化合物
EP0934292B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
KR20010042042A (ko) 아미노이소퀴놀린 유도체
US5244910A (en) Renin inhibitors
FI105474B (fi) Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja
HRP930501A2 (en) Guanidins
JP2003522723A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
SK14893A3 (en) Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee