DE68907359T2 - N-(((2,6-disubstituierte)phenyl)-n'-diarylalkyl) harnstoffe als antihyperlipidemische und antiatherosclerotische mittel. - Google Patents

N-(((2,6-disubstituierte)phenyl)-n'-diarylalkyl) harnstoffe als antihyperlipidemische und antiatherosclerotische mittel.

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DE68907359T2 DE89105545T DE68907359T DE68907359T2 DE 68907359 T2 DE68907359 T2 DE 68907359T2 DE 89105545 T DE89105545 T DE 89105545T DE 68907359 T DE68907359 T DE 68907359T DE 68907359 T2 DE68907359 T2 DE 68907359T2
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf chemische Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit, auf pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, und auf eine pharmazeutische Behandlungsmethode. Die Erfindung betrifft insbesondere bestimmte substituierte Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen, welche das Enzym Acyl-Coenzym A: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) hemmen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung derartiger pharmazeutischer Zubereitungen für die Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
  • In den vergangenen Jahren wurde der Rolle, die ein erhöhter Cholesterinspiegel im Blutplasma im Zusammenhang mit krankhaften Zuständen beim Menschen spielt, in zunehmendem Masse Beachtung geschenkt. Es hat sich gezeigt, dass Cholesterinablagerungen im Gefässystem die Ursache für verschiedene krankhafte Zustände, einschliesslich koronarer Herzerkrankungen bilden.
  • Anfänglich wurden die Studien im Zusammenhang mit diesem Problem auf die Auffindung von therapeutischen Mitteln gerichtet, welche eine Erniedrigung des Gesamtcholesterinspiegels im Blut bewirken. Es ist nun bekannt geworden, dass das Cholesterin im Blut in Form komplexer Partikeln transportiert wird, wobei die partikeln aus einem aus Cholesterinestern und Triglyceriden gebildeten Kern und einem Aussenbereich, der hauptsächlich aus Phospholipiden und verschiedenen Arten von Proteinen, welche durch spezifische Rezeptoren erkannt werden, besteht. So wird beispielsweise Cholesterin zu Stellen von Ablagerungen in Blutgefässen in Form von Lipoproteincholesterin mit niedriger Dichte (LDH-Cholesterin) und in der Gegenrichtung von diesen Stellen in Form von Lipoproteincholesterin mit hoher Dichte (HDL-Cholesterin) transportiert.
  • Infolge dieser Entdeckungen wurde die Suche nach therapeutischen Mitteln, die den Cholesteringehalt des Serums steuern, auf die Auffindung von Verbindungen ausgerichtet, welche eine grössere Selektivität ihrer Wirksamkeit aufweisen, d.h. Verbindungen, die eine Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels im Blutserum und/oder eine Erniedrigung des LDL- Cholesterinspiegels im Blutserum bewirken. Obgleich solche Mittel eine wirksame Absenkung des Cholesterinspiegels im Serum bewirken, zeigen sie nur eine geringe oder gar keine Wirksamkeit im Hinblick auf die Steuerung der anfänglichen Cholesterinaufnahme aus der Nahrung im Körper durch die Darmwandungen.
  • Von den Zellen der Darmschleimhaut wird Cholesterin aus der Nahrung als freies Cholesterin absorbiert, welches durch die Wirkung des Enzyms Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) verestert werden muss, bevor es in die Chylomikronen eingeschlossen werden kann, die dann in den Blutstrom freigesetzt werden. Dementsprechend verhüten therapeutische Mittel, welche die Wirkung von ACAT hemmen, die intestinale Absorption von aus der Nahrung stammenden Cholesterin im Blutstrom oder die Reabsorption von Cholesterin, welches zuvor durch das körpereigene Regulierungssystem in den Darm freigesetzt worden war.
  • Aus der US-PS 4'387'105 (DeVries et al.) ist eine Methode zur Behandlung von Atherosklerose unter Verwendung bestimmter Dialkyharnstoffe und bestimmter Dialkylthioharnstoffe bekannt.
  • Durch die US-PS 4'387'106 (DeVries et al.) wird eine Methode zur Behandlung von Atherosklerose unter Verwendung bestimmter N-Phenyl- oder N-[substituiertes (Phenyl)]-N',N'-dialkylharnstoff- und -thioharnstoffverbindungen offenbart.
  • In der US-PS 4'387'106 (DeVries et al.) sind Methoden zur Behandlung von Atherosklerose unter Verwendung bestimmter dreifach substituierter N-[substituiertes(Phenyl)]-N',N'- diarylalkylharnstoffe und -thioharnstoffe beschrieben.
  • In der US-PS 4'397'868 (DeVries et al.) sind Methoden zur Behandlung von Atherosklerose unter Verwendung bestimmter dreifach substituierter Harnstoffverbindungen beschrieben.
  • Aus der US-PS 4'473'579 (DeVries et al.) sind bestimmte vierfach substituierte Harnstoffverbindungen und ihre Verwendung als Mittel zur Behandlung von Atherosklerose bekannt.
  • In der US-PS 4'623'662 ist ein Verfahren beschrieben, welches die Verminderung von Cholesterinablagerungen auf Arterienwandungen ermöglicht, bei dem bestimmte dreifach substituierte Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen verwendet werden.
  • Durch die vorliegende Erfindung wird eine Klasse von Verbindungen mit ACAT-hemmender Wirkung geschaffen, welche die Strukturformel
  • aufweisen, worin bedeuten:
  • n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
  • n' Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3;
  • X Sauerstoff oder Schwefel;
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • Ar und Ar' unabhängig voneinander unsubstituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridinyl; oder durch
  • Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • Hydroxy,
  • Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • Fluor,
  • Chlor,
  • Brom,
  • Nitro,
  • Benzyloxy,
  • Trifluormethyl oder
  • -NR&sub5;R&sub6;, worin
  • R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder NH-acetyl stehen,
  • bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn Ar und Ar' beide nicht Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, n für 1 und n' für Null stehen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden eine Klasse von substituierten Harnstoffen und Thioharnstoffen, die eine starke Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT) aufweisen, und so nützliche Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose sind.
  • In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist das erste Stickstoffatom des Harnstoff- oder Thioharnstoffanteils durch einen Phenylring monosubstituiert, der seinerseits in 2- und 6- Stellung durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Unter den erfindungsgemässen Verbindungen sind die 2,6- dialkylsubstituierten Verbindungen bevorzugt, wobei Verbindungen, welche die Gruppe 2,6-bis(1-Methylethyl) aufweisen, besonders bevorzugt sind.
  • Das zweite Stickstoffatom des Harnstoffanteils von Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist durch eine Diarylalkylgruppe monosubstituiert. Dabei kommen als Arylgruppen Phenyl-,Naphthyl-, Thienyl- oder Pyridinylgruppen, die unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Benzyloxy oder NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; Wasserstoff und R&sub6; Acetyl bedeuten oder R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellen, substituiert sein können, in Betracht.
  • In den Fällen, in denen Ar und Ar' eine andere Bedeutung als Phenyl oder substituiertes Phenyl haben, stehen n und n' vorzugsweise für 1 bzw. 0.
  • Spezifische Beispiele für Verbindungen, die als unter den Bereich der Erfindung fallend angesehen werden, sind folgende:
  • N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(1,2-diphenylethyl)harnstoff,
  • N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(diphenylmethyl)harnstoff,
  • N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(2,2-diphenylethyl)harnstoff,
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(2,2-diphenylethyl)harnstoff,
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(diphenylmethyl)harnstoff und
  • N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(1,2-diphenylethyl)harnstoff
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie er in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, hat die Bedeutung von verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffgruppierungen, die von einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet sind. Beispiele für Alkylgruppen, die als in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet werden, schliessen Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Diemethylethyl ein.
  • Unter "Alkoxy" ist eine wie oben definierte Alkylgruppe zu verstehen, die über ein Sauerstoffatom an das Stammolekül gebunden ist.
  • In jenen Fällen, in denen die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ein basisches Stickstoffatom enthalten, können die Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Diese Säureadditionssalze werden ebenfalls als unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet.
  • Obgleich sich die Säureadditionssalze von dem freien Basenform der erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich bestimmter Eigen- schaften, wie Schmelzpunkt und Löslichkeit, unterscheiden können, so sind sie jedoch für die Zweckbestimmung der Erfindung als äquivalent zu betrachten.
  • Die Säureadditionssalze können aus den in Form der freien Base vorliegenden Verbindungen durch Umsetzung mit einem Aequivalent einer geeigneten nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure und nachfolgende Entfernung des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels durch Verdampfen und Umkristallisieren des Salzes, sofern notwendig, hergestellt werden. Die freien Basen können aus dem Säureadditionssalz wiederhergestellt werden, indem man eine wässrige Lösung des Salzes mit einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid und dergleichen, umsetzt.
  • Beispiele für geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung schliessen Essig-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Wein- Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Citronen-, Fumar-, Glucon-, Glucuron, Glutamin-, Milch-, Aepfel-, Malein-, Methansulfon-, Embon-, Salicyl-, Stearin-, Bernstein- und Schwefelsäure ein, wobei diese Aufzählung nicht notwendigerweise einschränkend anzusehen ist. Die für die Bildung nichttoxischer, pharmazeutisch annehmbarer Salze von Verbindungen gemäss der vorliegen den Erfindung verwendbaren Säuren sind einem auf dem Gebiet der pharmazeutischen Konfektionierungstechnik versierten Fachmann wohl bekannt [vgl. z.B. Stephen N. Berge et al., J. Pharm. Sciences. 66: 1-19 (1977)].
  • Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können infolge Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischer Zentren im Molekül in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umschliesst sowohl alle stereoisomeren Formen der Verbindungen wie auch deren Gemische einschliesslich der Racemate ein. Individuelle Stereoisomere können, sofern erwünscht, nach zum Stand der Technik gehörenden Trennverfahren erhalten werden; hierzu zählt beispielsweise die Aufspaltung von Stereoisomeren an chiralen chromatographischen Säulen.
  • Ausserdem können die Verbindungen gemäss dieser Erfindung sowohl in nicht-solvatisierter als auch in solvatisierter Form mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser Ethanol und dergleichen vorliegen. Allgemein gilt, dass die solvatisierten Formen hinsichtlich der erfindungsgemässen Zweckbestimmung als den nicht-solvatisierten äquivalent zu betrachten sind.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein geeignetes 2,6-disubstituiertes Isocyanat oder Thioisoyanat mit dem gewünschten Amin umsetzt.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, wobei das Arbeiten bei Raumtemperatur bevorzugt ist.
  • Die Umsetzung wird solange fortgesetzt, bis die Analyse des Reaktionsgmisches, beispielsweise mittels Chromatographie, zeigt, dass die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. Die Reaktionsdauer kann zwischen annähernd zwei Stunden und 24 Stunden variieren, abhängig von den im Einzelfall eingesetzten Reaktionspartnern und der angewandten Reaktionstemperatur.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Isocyanat- und Thioisocyanatverbindungen sind bekannt oder im Handel erhältlich. In den Fällen in denen diese Verbindungen bisher nicht bekannt waren, werden sie nach zum Stand der Technik gehörenden Methoden aus den entsprechenden Aminverbindungen hergestellt. Die als Ausgangsmaterialien verwwendeten Diarylamine sind ebenfalls bekannt oder können leicht aus im Handel erhältlichen Materialien unter Anwendung von zum Stand der Technik gehörenden Methoden hergestellt werden.
  • Wie aus den nachfolgend in Tabelle 1 aufgeführten Daten ersichtlich ist, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame Inhibitoren des Enzyms Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) und hemmen dementsprechend die Veresterung des Cholesterins und seinen Transport durch die Zellwände der Darmwandung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose verwendbar.
    • In Vitro-Tests
  • Die Fähigkeit von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ACAT zu hemmen, wurde unter Anwendung eines In Vitro-Tests, wie er von F.J. Field und R.G. Salone in (Biochemica et Biophysica 712: 557 - 570 (1982)) näher beschrieben ist, gemessen. Der Test gibt ein Mass für die Fähigkeit einer Testverbindung, die Acylierung von Cholesterin durch Oelsäure zu hemmen, an, indem die Menge von radioaktiv markiertem Cholesterinoleat, das aus radioaktiv markierter Oelsäure in einer Gewebekultur, welche Darmmikrosomen von Kaninchen enthielt, gebildet wurde, gemessen wird.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt und werden als IC&sub5;&sub0;-Werte angegeben, d.h. diejenige Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Hemmung der Ausprägung des Enzyms zu bewirken. TABELLE 1 Verbindung von Beispiel IC&sub5;&sub0; (mikromolar)
    • In-Vivo-Tests
  • Bei der Durchführung eines als PCC bezeichneten In Vivo- Auswahltests wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (mit einem Körpergewicht von annähernd 200 g) willkürlich in Gruppen aufgeteilt und ad libidum mit einer normalen Mischdiät (Purina Nr. 5002 von Ralston Purina Co., 711 West Fuesser Road, Mascoutah, Illinois, 62224, USA), welche mit 5,5% Erdnussöl, 1,5% Cholesterin und 0,3 bis 0,5% Cholsäure ergänzt worden war, gefüttert, wobei der Diät 0,05% der Testverbindung beigemischt wurden. Nach einer Woche wurden die Tiere mit Aether narkotisiert, worauf ihrem Herzen eine Blutprobe entnommen wurde, die mit 0,14% Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) vermischt wurde, um die Gesamtmenge des Cholesterins zu messen. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2 Verbindung von Beispiel Gesamtcholesterin im Blut [mg/dl] Aenderung [%] * Kontrollwerte für Cholesterinspiegel im Blut sind in Klammern gesetzt
  • Für die therapeutische Verwendung als Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose werden die für die Durchführung des erfindungsgemässen pharmazeutischen Verfahrens verwendeten Verbindungen dem Patienten in Dosismengen von 250 bis 1000 mg pro Tag verabreicht. Dies entspricht einer Tagesdosis von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht bei einem normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von annähernd 70 kg. Die im Einzelfall anzuwendenden spezifischen Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine spezifisch Situation liegt im Bereich fachmännischen Könnens.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können inerte, pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe in fester oder flüssiger Form eingesetzt werden. In fester Form vorliegende Zubereitungen schliessen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Cachets ein.
  • Ein fester Trägerstoff kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ausserdem als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Zerfallsbeschleuniger im Falle von Tabletten, wirken können. Der Trägerstoff kann ausserdem ein Einkapselungsmaterial sein.
  • In Pulvern ist der Trägerstoff ein feinverteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Trägerstoff, der das notwendige Bindungsvermögen aufweist, in einem geeigneten Mischungsverhältnis vermischt und in der gewünschten Gestalt und Grösse verdichtet.
  • Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa 70 Gew.-% an aktiver Komponente. Geeignete Trägerstoffe sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse, Kakaobutter und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Zubereitung" soll auch die Formulierung der aktiven Komponente mit einem Einkapselungsmaterial einschliessen, wobei dieses Material eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente (mit oder ohne einem anderen Trägerstoff) von dem Trägerstoff umgeben ist und so mit diesem in Verbindung steht. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen.
  • Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als in fester Form vorliegende Dosierungsformen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schliessen Lösungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, oder für eine orale Verabreichung geeignete Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Für eine orale Verabreichung geeignete wässrige Lösungen können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser gelöst wird und gewünschtenfalls geeignete Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Stabilisierungsmittel und Verdickungsmittel zugegeben werden. Für eine orale Verabreichung geeignete wässrige Suspensionen können hergestellt werden, indem man die feinverteilte aktive Komponente zusammen mit einem viskosen Material, z.B. natürliche oder synthetische Kautschuke, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder andere in der pharmazeutischen Technik bekannte Formulierungsmittel, in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor. Bei dieser Form ist die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheiten können in abgepackter Form vorliegen, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Ampullen oder Fläschchen. Die Dosierungseinheit kann auch selbst eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette sein oder es kann eine geeignete Anzahl von ihnen in abgepackter Form vorliegen.
  • Die nachfolgenden Beispiele sind dazu bestimmt, einen auf dem einschlägigen Gebiet der Technik versierten Fachmann in die Lage zu versetzen, die Erfindung auszuführen; sie sollen die Erfindung veranschaulichen, ohne jedoch den Bereich der Erfindung, wie er in den beigeschlossenen Ansprüchen definiert ist, einzuschränken.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von N-(2,6-Diethylphenyl-N'-(1,2-diphenylethyl)- Harnstoff
  • Zu einer Lösung von 1,0 g (0,005Mol) 1,2-Diphenylethylamin in 50 ml Ethylacetat wurden 0,88 g (0,005 Mol) 2,6-Diethylphenylisocyanat hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gesainmelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet flabei wurden 1,72 g N- (2,6-Diethylphenyl)-N'-(1,2-diphenylethyl)-Harnstoff erhalten.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O
  • Berechnet: C = 80,61% H = 7,57% N = 7,52%
  • Gefunden: C = 80,49% H = 7,66% N = 7,47%
    • BEISPIEL 2 Herstellung von N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(diphenylmethyl)- Harnstoff
  • Die Titelverbindung, Fp. 238 bis 240ºC, wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ausgehend von 2,6- Diethylphenylisocyanat und Diphenylmethylamin hergestellt.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O
  • Berechnet: C = 80,41% H = 7,30% N = 7,81%
  • Gefunden: C = 80,14% H = 7,45% N = 7,87%
    • BEISPIEL 3 Herstellung von N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(2,2-diphenylethyl)- Harnstoff
  • Die Titelverbindung, Fp. 200 bis 201ºC, wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ausgehend von 2,6- Diethylphenylisocyanat und 2,2-Diphenylethylamin hergestellt.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O
  • Berechnet: C = 80,61% H = 7,57% N = 7,52%
  • Gefunden: C = 80,75% H = 7,66% N = 7,61%
    • BEISPIEL 4 Herstellung von N-[(2,6-bis(1-Methylethyl)phenyl]-N'-(2,2-diphenylethyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung, Fp. 175 bis 176ºC, wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ausgehend von 2,6- bis(1-methylethyl)phenylisocyanat und 2,2-Diphenylethylamin hergestellt.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O
  • Berechnet: C = 80,96% H = 8,05% N = 6,99%
  • Gefunden: C = 80,58% H = 8,01% N = 6,79%
    • BEISPIEL 5 Herstellung von N-[(2,6-bis(1-Methylethyl)phenyl]-N'-(diphenylmethyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung, Fp. 245 bis 246ºC, wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise ausgehend von 2,6-bis(1-methylethyl)phenylisocyanat und Diphenylmethylamin hergestellt.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O
  • Berechnet: C = 80,79% H = 7,82% N = 7,24%
  • Gefunden: C = 80,80% H = 7,78% N = 7,34%
    • BEISPIEL 6 Herstellung von N-[(2,6-bis(1-Methylethyl)phenyl]-N'-(1,2-di- phenylethyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung, Fp. 219 bis 221ºC, wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise ausgehend von 2,6-bis(1-methylethyl)phenylisocyanat und 1,2-Diphenylethylamin hergestellt.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O
  • Berechnet: C = 80,96% H = 8,05% N = 6,99%
  • Gefunden: C = 80,97% H = 7,97% N = 7,15%

Claims (8)

1. Verbindung mit der Strukturformel
worin
R&sub1; und R&sub2; unabhängig von einander Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
n' Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3;
X Sauerstoff oder Schwefel;
Ar und Ar' unabhängig voneinander unsubstituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl; oder durch
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy,
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro,
Benzyloxy,
Trifluormethyl oder
-NHR&sub5;R&sub6;, worin
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder NH- acetyl stehen,
substituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridiniyl
bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn Ar und Ar' beide nicht Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, n für 1 und n' für Null stehen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt aus der aus
N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(1,2-diphenylethyl)harnstoff,
N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(diphenylmethyl)harnstoff,
N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(2,2-diphenylethyl)harnstoff,
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(2,2-diphenylethyl)harnstoff,
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(diphenylmethyl)harnstoff und
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(1,2-diphenylethyl)harnstoff
bestehenden Gruppe
3. Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose, enthaltend eine ACAT- hemmende wirksame Menge einer Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
4. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Strukturformel
worin
R&sub1; und R&sub2; unabhängig von einander Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
n' Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3;
X Sauerstoff oder Schwefel;
Ar und Ar' unabhängig voneinander unsubstituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl; oder durch
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy,
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Nitro,
Benzyloxy,
Trifluormethyl oder
-NHR&sub5;R&sub6;, worin
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder NH- acetyl stehen,
substituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridiniyl
bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn Ar und Ar' beide nicht Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, n für 1 und n' für Null stehen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindungen, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrens stufen:
Umsetzung eines Isocyanates oder Isothiocyanates der Formel
worin X, R&sub1; und R&sub2; wie oben definert sind, mit einem Amin der Formel
worin n, n', Ar und Ar' wie oben definiert sind; danach
Isolierung des Reaktionsproduktes unter Anwendung herkömmlicher Methoden; und
Ueberführung des erhaltenen Produktes, sofern erwünscht, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz unter Anwendung herkömmlicher Methoden.
6. Verfahren, wie in Anspruch 5 definiert, zur Herstellung einer Verbindung aus der aus
N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(1,2-diphenylethyl)harnstoff,
N-(2,6 -Diethylphenyl)-N'-(diphenylmethyl)harnstoff,
N-(2,6-Diethylphenyl)-N'-(2,2-diphenylethyl)harnstoff,
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(2,2-diphenylethyl)harnstoff,
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(diphenylmethyl)harnstoff und
N-[2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl]-N'-(1,2-diphenylethyl)harnstoff
bestehenden Gruppe ausgewählten Verbindung.
7. Verwendung einer nach dem Verfahren nach Anspruch 5 oder 6 hergestellten Verbindung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Atherosklerose.
8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, bei dem eine aktive Komponente, wie in den Ansprüchen 5 und 6 definiert, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt wird.
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