KR19990036127A - 지방단백질의 농도를 감소시키는 의약의 제조를 위한 술팜산 유도체, 아실 술폰아미드 또는 술포닐 카르바메이트의 용도 - Google Patents
지방단백질의 농도를 감소시키는 의약의 제조를 위한 술팜산 유도체, 아실 술폰아미드 또는 술포닐 카르바메이트의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, X 및 Y는 산소, 황 또는 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4임)이고, R은 수소, 알킬 또는 벤질이고, R1및 R2는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 아랄킬기, 알킬쇄, 아다만틸 또는 시클로알킬기이다. 본 용도는 뇌졸중과 같은 뇌혈관 질병, 모세혈관 질병 및 재협착증이다.
Description
본 발명의 화합물은 1994년 4월 13일에 출원되어 함께 계류중인 미국 특허 출원 제08/223,932호에 상세히 기재되어 있다. 교시된 화합물의 용도는 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성동맥경화증이다. 이 출원은 본 명세서에 참고로 도입된다.
함께 계류중인 출원의 화합물은 미국 특허 제5,245,068호의 화합물들에 비해 화학적 안정도가 증가되었음을 나타낸다.
본 발명은 일반적으로 지방단백질(a), Lp(a), 및 더욱 구체적으로 그의 혈장 농도를 감소시켜서 치료 이득을 성취하는 방법 및 시약에 관한 것이다.
지방단백질(a), 또는 Lp(a)로 알려진 거대분자는 저밀도 지방단백질 (LDL)과 아포지방단백질(a), 또는 아포(a)라 불리는 친수성 당단백질의 복합체이다. LDL의 기본적인 단백질은 아포 B-100이고, 아포(a)는 이황화결합에 의해 LDL의 아포 B 부분에 부착된다. LDL은 사람 혈장에서 콜레스테롤의 주요 운반체이다. Lp(a)의 생리학적인 기능은 알려져 있지 않다.
아포(a)는 다른 아포지방단백질과 구조적으로는 유사하지 않지만, 플라스미노겐이라 불리는 또 다른 혈장 단백질과는 유사하다. 플라스미노겐의 구조는 링글 (kringles)이라 불리는 직렬로 반복된 다섯 개의 동일한 도메인 (Kringles I-V)을 포함하고, 이는 세 개의 내부 이황화 브릿지에 이어 단백질 분해 효소 도메인에 의해 안정화된 프레젤 (pretzel) 유사 구조이다. 링글 구조는 프로스롬빈, 조직형 플라스미노겐 활성제 (t-PA), 유로키나제 및 응집 인자 XII와 같은 다양한 다른 단백질에서 확인되었다 (문헌 [Utermann, Science, 1989; 246: 904-910]을 참조). 아포 (a)는 플라스미노겐의 I 내지 III과 유사하게 링글이 결핍되었지만 플라스미노겐 중 넷째 것과 유사한 링글 도메인의 다중 복제물을 가지고, 링글 도메인의 단일 복제물은 플라스미노겐의 다섯째 (링글-5)와 유사하다. 아포 (a)는 또한 단백질 분해 효소 도메인을 가진다.
Lp(a)는 1963년 베르그 (Berg)에 의해, 일부 개체의 혈장에서 LDL 단편과 관련된 항원적 활성으로서 가장 먼저 확인되었다 (문헌 [Berg, Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1963;59:369]을 참조). 상이한 개체에서 혈장 Lp(a)의 농도는 2 mg/dL 미만에서 200 mg/dL 이상으로 다양하다. 증가된 혈장 Lp(a) 농도는 단독이거나 증가된 LDL 농도와 결합된 상태로 아테롬성동맥경화증의 위험 인자인 것으로 여겨진다 (종래의 조사자들이 인용한 문헌 [Kostner 등., Circulation, 1989; 80(5): 1313-1319]을 참조). Lp(a)의 혈장 농도 및 아포(a)의 크기는 유전적으로 결정된다 (Gavish, et al., J. Clin. Invest., 1989;84:2021-2027).
플라스미노겐에 대한 아포(a)의 동일성 발견은 Lp(a)에 의해 작용되는 역할에 대한 추가의 조사를 시도하게 되었다. 문헌 [Hajjar 등., Nature, 1989; 339: 303-305]은 Lp(a)의 아포(a) 성분 및 플라스미노겐간의 유사성을 고찰하였고, 플라스미노겐 및 내피세포간의 상호작용에서 Lp(a)가 가질 수 있는 영향을 조사하였으며, Lp(a)가 플라스미노겐 결합 부위와 경쟁하고 t-PA에 의해 내피 세포의 표면상에 플라스미노겐의 활성화를 억제하는 능력을 나타냄을 발견하였다. 이것은 증가된 농도의 Lp(a)가 세포 표면의 섬유소분해를 해치고 억제하므로써, 섬유소분해 시스템을 방해할 수 있음을 암시한다. 코스트너 (Kostner) 등에 의한 위의 문헌에서, 심바스타틴 및 로바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 및 다른 공지된 콜레스테롤 저하제를 시험 환자군에 투여하고, 그 후 혈장 시료를 취하여 시험하였다. 시험된 시약의 대부분은 Lp(a) 농도를 떨어뜨리는데 실패하였고, 사실 예를 들면 아마도 Lp(a) 생성을 촉진함으로해서 Lp(a) 농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 오직 두 개의 시약, 이름하여 네오마이신 및 니아신만이 LDL 및 Lp(a) 모두의 농도를 감소시킨다는 것을 저자들이 확인하였다. 이들 시약들은 제한된 양으로 Lp(a)를 단지 저하시키며, 이런 이유 및 독성 부작용은 실용적인 치료 방법을 제시하지 못한다.
그러므로, 혈장 Lp(a) 농도를 감소시키 위한 효과적인 방법 및 관련된 시약을 필요로 한다.
지방단백질(a)의 역할은 허혈성 뇌혈관 질병을 앓고 있는 환자들에게서 연구되고 있으며, 그들은 대조군에 비해 지방단백질(a), 중간밀도 단백질에 의해 운반된 지질, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤을 현저히 더 높은 농도로 가지고 고밀도 지방단백질을 더 낮은 농도로 가지고 있다는 것이 측정되었다. 따라서 이것들은 허혈성 뇌혈관 질병의 주요 위험 인자이다 (문헌 [Pedro-Botck, Stroke, 1992; 23(11): 1556-1562]을 참조).
지방단백질(a)는 허혈성 뇌졸중에 대해 특히 청장년층에서 유전적이고, 독립적이며, 결정적인 위험 인자이다 (문헌 [Nagayama, Stroke, 1994; 25(1):74-78]을 참조).
고혈청 지방단백질(a) 농도는 뇌경색의 발전에서 독립적인 위험 인자이다 (문헌 [Shintani, Stroke, 1993; 24(7):965-969]을 참조).
증가된 Lp(a) 지방단백질의 혈장 농도는 관순환에서 미숙한 아테롬성동맥경화증을 발전시킨다 (문헌 [Valentine, Arch. Intern. Med., 1994;154: 801-806]을 참조).
저밀도 지방단백질 분리반출법에 의한 지방단백질(a) 농도의 감소로 인한 경피적관동맥형성술 후의 재협착증 예방이 문헌 [Daida, Am. J. Card., 1994; 73(15): 1037-1040]에 보고되어 있다.
혈청 Lp(a)는 복재 (伏在)한 정맥 이식의 협착증과 관련된 독립적인 인자이다 (문헌 [Hoff, Circulation, 1988; 77(6):1238-1243]을 참조).
발명의 요약
본 발명은 아래 화학식 I의 화합물의 신규 용도에 관한 것이다.
화합물은 화학식 I의 화합물들 또는 그의 제약적으로 허용되는 염이다.
상기 식에서, X 및 Y는 산소, 황 및 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 R' 및 R"은 함께 스피로시클로알킬 또는 카르보닐을 형성한다)로부터 선택된 것인데, 단, X 및 Y 중 어느 하나 이상은 -(CR'R")n-이고, 또한 X 및 Y가 모두 (CR'R")n이고 R' 및 R"가 수소이고 n이 1인 경우, R1및 R2는 아릴이고,
R은 수소, 1 내지 8개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이고,
R1및 R2는 (a) 각각 치환되지 않았거나, 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬), -(CH2)pNR3R4(여기서, p는 0 또는 1이고, R3및 R4는 각각 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐 또는 페녹시,
(b) 치환되지 않았거나, 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 히드록시, 페녹시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄임), -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 위에서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 1- 또는 2-나프틸,
(c) 아릴알킬,
(d) 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지고 포화되거나 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는
(e) 시클로알킬 부분이 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 아다만틸 또는 시클로알킬기로부터 각각 독립적으로 선택된 것인데, 단 (i) X가 (CH2)n이고, Y가 산소이고 R1이 치환된 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐이고,
(ii) Y가 산소이고, X가 (CH2)n이고 R2가 페닐 또는 나프틸인 경우, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 아니고,
(iii) 아래의
| X | Y | R | R1 | R2 |
| CH2 | O | H | (CH2)2CH3 | Ph |
| CH2 | O | H | CH3 | Ph |
| CH2 | O | H | i-Pr |
화합물은 제외된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I에서 R1이 페닐이거나 2,6-위치에서 이치환된 페닐인 화합물,
R2가 페닐이거나 2,6-위치에서 이치환된 페닐인 화합물,
R1및 R2가 각각 페닐인 화합물,
각각의 페닐이 2,6-위치에서 이치환된 화합물,
R1이 2,6-위치에서 이치환된 페닐이고 R2가 2,4,6-위치에서 삼치환된 페닐인 화합물,
R1이 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이고 R2가 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이거나 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐인 화합물,
R1및 R2중 하나가 기
(여기서, t 및 w의 합이 5 이하라는 전제하에서, t가 0 내지 4이고, w가 0 내지 4이고, R5및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬로부터 선택되거나, R5가 수소일 경우, R6이 R7로 정의된 군으로부터 선택될 수 있고, R7은 페닐, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐) 또는 -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 위에서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐임)인 화합물 등이다.
또한 본 발명의 바람직한 화합물들은 화학식 I에서 X가 산소, 황 또는 (CR'R")n이고,
Y가 산소, 황 또는 (CR'R")n인데, 단 X 또는 Y 중 어느 하나 이상은 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 6개의 탄소로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 시클로알킬이거나, R' 및 R"은 함께 카르보닐 또는 3 내지 10개의 탄소로된 스피로시클로알킬을 형성함)이고,
R이 수소이고,
R1이 임의로 치환된 페닐, 1 내지 10개의 탄소 원자로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 10개의 탄소 원자로된 시클로알킬이고,
R2가 임의로 치환된 페닐, 1 내지 10개의 탄소 원자로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소 원자로된 시클로알킬이거나, 임의로 치환된 페녹시인데, 단 오직 X가 (CR'R")n인 경우 R1은 임의로 치환된 페녹시일 수 있고 오직 Y가 (CR'R")n인 경우 R2는 임의로 치환된 페녹시일 수 있으며, 또한 R1및 R2중 어느 하나 이상은 임의로 치환된 페닐 또는 페녹인 화합물들이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 화학식 I에서 X가 산소이고,
Y가 (CR'R")n(여기서, n은 1 또는 2)이고,
R이 수소이고,
R1이 임의로 치환된 페닐이고,
R2가 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시, 1 내지 10개의 탄소로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 3 내지 10개의 탄소로된 시클로알킬이고,
R' 및 R"가 각각 독립적으로 수소, 1 내지 6개의 탄소로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 시클로알킬이거나, R' 및 R"가 함께 카르보닐 또는 스피로시클로알킬을 형성하는 화합물들이다.
본 발명의 유용한 화합물은 N-아실 술팜산 에스테르 (또는 티오에스테르), N-아실 술폰아미드, 및 N-술포닐 카르밤산 에스테르 (티오에스테르)의 부류를 제공하고, 이는 ACAT 억제제이고, 뇌졸중과 같은 뇌혈관 질병, 모세혈관 질병 및 재협착증의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 Lp(a)의 저하에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
위의 화학식 I에서, 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-운데실, n-도데실, n-헥사데실, 2,2-디메틸도데실, 2-테트라데실 및 n-옥타데실기가 있다.
1 내지 20개의 탄소 원자를 가지고 1 내지 3개의 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-펜테닐, 2-옥테닐, 5-노네닐, 4-운데세닐, 5-헵타데세닐, 3-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 2,2-디메틸-11-에이코제닐, 9,12-옥타데카디에닐 및 헥사데세닐이 있다.
1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기로는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, t-부톡시 및 펜틸옥시가 있다.
화학식 I에 사용된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-펜틸, n-부틸 및 t-부틸이 있다.
화학식 I에서 사용된 시클로알킬기의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 테트라히드로나프틸 및 1- 또는 2-아다만틸이 있다.
예를 들어 스피로시클로알킬기는 스피로시클로프로필, 스피로시클로부틸, 스피로시클로펜틸 및 스피로시클로헥실 등이다.
아릴알킬기의 예는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 벤즈히드릴, 2,2-디페닐에틸 및 3,3-디페닐프로필이다.
또한 화학식 I의 화합물의 제약적으로 허용되는 염도 본 발명의 일부로서 포함된다.
염기염은 무독성이고 제약적으로 허용되는 적합한 염기 1 당량을 화학식 I의 화합물과 반응시키고, 필요할 경우 반응 및 재결정화를 위해 사용된 용매를 증발시킴으로써 화학식 I의 화합물로부터 생성될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 브롬화수소산, 염산 또는 아세트산과 같은 적합한 산의 수용액과 염을 반응시켜 염기염으로부터 회수될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염기염을 형성하기에 적합한 염기로는 트리에틸아민 또는 디부틸아민과 같은 아민, 또는 알칼리 금속 염기 및 알칼리 토금속 염기가 있다. 염 형성자로서 바람직한 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘의 수산화물이다. 무독성이고 제약적으로 허용되는 염의 형성에 적합한 염기의 부류는 제약업 분야의 개업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 문헌 [Berge SN 등, J, Pharm. Sci., 1977;66:1-19]에서 알 수 있다.
염기 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 산염을 형성하기에 적합한 산으로는 아세트산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산, 브롬화수소산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 락트산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 파모산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산 및 타르타르산이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 산 부가 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 형성된다.
또한 본 발명의 화합물은 화합물 내의 비대칭 중심의 존재로 인해 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 및 라세미체 혼합물을 포함하는 그의 혼합물들을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물들은 용매화되지 않은 형태, 및 물, 에탄올 등과 같은 제약적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 상당히 등가이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1및 R2중 하나가 페닐인 화합물들, 더욱 바람직하게는 R1및 R2중 하나가 치환된 페닐인 화합물들, 및 더더욱 바람직하게는 R1및 R2중 하나가 2,6-위치에서 이치환된 페닐인 화합물들이다.
하나의 바람직한 양태에서 R1및 R2모두는 2,6-위치에서 이치환된 페닐이다. 또 다른 바람직한 양태에서 R1은 2,6-위치에서 이치환된 페닐이고 R2는 2,4,6-위치에서 삼치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, R1은 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이고, R2는 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이거나 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 술팜산(페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,
술팜산[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,
술팜산(데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산(도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,
2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,
2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,
2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,
술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,
술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,
술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 및
술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물이 Lp(a)를 저하시키는 능력을 아래의 표 1에 요약하였다. 그 방법은 암컷 시아노몰구스 원숭이 (Macaca fascicularis, 4-5 kg) 9마리를 표준 원숭이 고형사료 식이요법 (5% 미만의 지방 및 오직 미량의 콜레스테롤을 함유)으로 유지시켰다. 날마다 오전 9시부터 오후 2시까지 음식을 섭취할 수 있도록 하였다. 이들 동물들은 HDL (47%) 및 LDL (51%)과 거의 동등한 양의 콜레스테롤을 운반하고 사람에 비해 낮은 농도로 트리글리세리드를 함유하였다 (50 mg/dL). 마취되어 속박된 동물에서 다섯 주 동안의 혈액 시료를 취한 다음, 오트밀 크림 파이 (미국 테네시주 컬리지데일에 소재한 맥키 푸드사에서 시판되는 리틀 데비 스낵 케이크 (Little Debbie Snack Cakes))에 화합물을 혼입함으로써 매일 식사 (30 mg/kg으로 3주간) 전에 술팜산 [[2,4,6-트리스-(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 (이하 본 발명의 화합물)를 동물들에게 투여하였다. 또한 탱 브렉패스트 베버리지 크리스탈 (미국 뉴욕주 화이트 플레인스에 소재한 크라프트 제네랄 푸드사에서 시판) 및 추가로 크림 충전물을 각 식기에 첨가하였다. 대부분의 동물은 야간에 음식이 제공되지 않으므로 약물을 함유하는 트리트 (treat)를 섭취하였다. 그들이 트리트를 섭취하기 전에는 그들에게 그날의 음식을 주지 않았다. 평균 혈장 콜레스테롤 (상부 라인) 및 Lp(a) (하부 라인) 값을 아래에 나타내었다 (모든 값은 mg/dL 단위임). 약물 치료는 6 내지 8주째에 실시하였고 표 1에서 진하게 나타내었다.
| 주 | |||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 147 | 147 | 155 | 155 | 167 | 112 | 112 | 111 | 117 | 128 | 127 | 160 |
| 17.1 | 18.9 | 15.1 | 13.8 | 18.2 | 13.6 | 12.5 | 11.4 | 13.6 | 17.7 | 18.7 | 21.3 |
콜레스테롤 및 Lp(a)의 평균 최저값은 각각 154 및 16.6 mg/dL이었다. 이들 값을 사용하여, 콜레스테롤 및 Lp(a)의 감소 백분율은 각각 28% 및 31%였다. 모든 동물에서 콜레스테롤 및 Lp(a)가 감소하였음을 인지하는 것이 중요하며, 즉 시험 대상 중 본 화합물에 대해 무응답 동물은 없었다. 총 콜레스테롤의 감소는 LDL-콜레스테롤의 감소에 일차적으로 기인한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 뇌졸중, 모세혈관성 질병, 및 재협착증의 치료를 위한 제약조성물에 유용하다.
뇌졸중, 모세혈관성 질병 및 재협착증의 치료를 위한 시약으로서의 치료 용도에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그들의 제약적으로 허용되는 염은 일일 250 내지 3000 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다. 약 70 kg의 체중을 가진 일반 성인에 대해, 이것은 하루에 체중 kg 당 5 내지 40 mg/kg의 투여량으로 변위한다. 그러나, 사용된 특정 투여량은 환자의 필요, 치료중인 질환의 심각도, 및 사용된 화합물의 활성 등에 다양하게 의존할 수 있다. 특정 상황에서 최적 투여량의 결정은 당업계의 숙련자의 몫이다.
Claims (23)
- 지방 단백질 (a), Lp(a)의 혈청 또는 혈장 농도를 낮추기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 포유 동물에서 Lp(a)의 혈청 또는 혈장 농도 저하 방법.<화학식 I>상기 식에서, X 및 Y는 산소, 황 및 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 R' 및 R"이 함께 스피로시클로알킬 또는 카르보닐을 형성한다)로부터 선택된 것인데, 단 X 및 Y 중 어느 하나 이상은 -(CR'R")n-이고, 또한 X 및 Y가 모두 (CR'R")n이고 R' 및 R"가 수소이고 n이 1인 경우, R1및 R2는 아릴이고,R은 수소, 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이고,R1및 R2는 (a) 각각 치환되지 않았거나 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬), -(CH2)pNR3R4(여기서, p는 0 또는 1, R3및 R4는 각각 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐 또는 페녹시,(b) 치환되지 않았거나 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 히드록시, 페녹시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄임), -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 위에서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 1- 또는 2-나프틸,(c) 아릴알킬,(d) 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지고 포화되거나 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는(e) 시클로알킬 부분이 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 아다만틸 또는 시클로알킬기로부터 각각 독립적으로 선택된 것인데, 단 (i) X가 (CH2)n이고, Y가 산소이고 R1이 치환된 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐이고,(ii) Y가 산소이고, X가 (CH2)n이고 R2가 페닐 또는 나프틸인 경우, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 아니고,(iii) 아래의
X Y R R1 R2 CH2 O H (CH2)2CH3 Ph CH2 O H CH3 Ph CH2 O H i-Pr 화합물은 제외된다. - 제1항에 있어서, R1이 페닐인 방법.
- 제2항에 있어서, R1이 2,6-위치에서 이치환된 페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, R2가 페닐인 방법.
- 제4항에 있어서, R2가 2,6-위치에서 이치환된 페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 페닐인 방법.
- 제6항에 있어서, 각각의 페닐이 2,6-위치에서 이치환된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 2,6-위치에서 이치환된 페닐이고 R2가 2,4,6-위치에서 삼치환된 페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이고 R2가 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 또는 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 페닐이거나 2,6-위치에서 이치환된 페닐, R2가 페닐이거나 2,6-위치에서 이치환된 페닐, R1및 R2가 각각 2,6-위치에서 이치환된 페닐, R1이 2,6-위치에서 이치환된 페닐이고 R2가 2,4,6-위치에서 삼치환된 페닐, R1이 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이고 R2가 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐이거나 2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐, R1및 R2중 하나가 기(여기서, t 및 w의 합이 5 이하라는 전제하에서, t가 0 내지 4이고, w가 0 내지 4이고, R5및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬로부터 선택되거나, R5가 수소일 경우, R6이 R7로 정의된 군으로부터 선택될 수 있고, R7은 페닐, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐) 또는 -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 위에서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐임)인 방법.
- 제1항에 있어서, X가 산소, 황 또는 (CR'R")n이고,Y가 산소, 황 또는 (CR'R")n인데, 단 X 또는 Y 중 어느 하나 이상은 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 6개의 탄소로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 시클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"은 함께 카르보닐 또는 3 내지 10개의 탄소로된 스피로시클로알킬을 형성함)이고,R이 수소이고,R1이 임의로 치환된 페닐, 1 내지 10개의 탄소 원자로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 10개의 탄소 원자로된 시클로알킬이고,R2가 임의로 치환된 페닐, 1 내지 10개의 탄소 원자로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소 원자로된 시클로알킬이거나, 임의로 치환된 페녹시인데, 단 오직 X가 (CR'R")n인 경우 R1은 임의로 치환된 페녹시일 수 있고 오직 Y가 (CR'R")n인 경우 R2는 임의로 치환된 페녹시일 수 있으며, 또한 R1및 R2중 어느 하나 이상은 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시인 방법.
- 제1항에 있어서, X가 산소이고,Y가 (CR'R")n(여기서, n은 1 또는 2)이고,R이 수소이고,R1이 임의로 치환된 페닐이고,R2가 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시, 1 내지 10개의 탄소로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 3 내지 10개의 탄소로된 시클로알킬이고,R' 및 R"가 각각 독립적으로 수소, 1 내지 6개의 탄소로된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 페닐, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 시클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"가 함께 카르보닐 또는 스피로시클로알킬인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용된 화합물이술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 및술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르가 투여되는 방법.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 모세혈관 질병의 치료 방법.<화학식 I>상기 식에서, X 및 Y는 산소, 황 및 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 R' 및 R"이 함께 스피로시클로알킬 또는 카르보닐을 형성한다)로부터 선택된 것인데, 단 X 및 Y 중 어느 하나 이상은 -(CR'R")n-이고, 또한 X 및 Y가 모두 (CR'R")n이고 R' 및 R"가 수소이고 n이 1인 경우, R1및 R2는 아릴이고,R은 수소, 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이고,R1및 R2는 (a) 각각 치환되지 않았거나 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬), -(CH2)pNR3R4(여기서, p는 0 또는 1, R3및 R4는 각각 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐 또는 페녹시,(b) 치환되지 않았거나 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 히드록시, 페녹시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄임), -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 위에서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 1- 또는 2-나프틸,(c) 아릴알킬,(d) 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지고 포화되거나 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는(e) 시클로알킬 부분이 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 아다만틸 또는 시클로알킬기로부터 각각 독립적으로 선택된 것인데, 단 (i) X가 (CH2)n이고, Y가 산소이고 R1이 치환된 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐이고,(ii) Y가 산소이고, X가 (CH2)n이고 R2가 페닐 또는 나프틸인 경우, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 아니고,(iii) 아래의
X Y R R1 R2 CH2 O H (CH2)2CH3 Ph CH2 O H CH3 Ph CH2 O H i-Pr 화합물은 제외된다. - 제15항에 있어서, 투여된 화합물이 술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 및술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르로부터 선택된 것인 방법.
- 술팜산 [[2,4,6-트리스-(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르로 명명된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 모세혈관 질병의 치료 방법.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증의 치료 방법.<화학식 I>상기 식에서, X 및 Y는 산소, 황 및 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 R' 및 R"이 함께 스피로시클로알킬 또는 카르보닐을 형성한다)로부터 선택된 것인데, 단 X 및 Y 중 어느 하나 이상은 -(CR'R")n-이고, 또한 X 및 Y가 모두 (CR'R")n이고 R' 및 R"가 수소이고 n이 1인 경우, R1및 R2는 아릴이고,R은 수소, 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이고,R1및 R2는 (a) 각각 치환되지 않았거나 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬), -(CH2)pNR3R4(여기서, p는 0 또는 1, R3및 R4는 각각 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐 또는 페녹시,(b) 치환되지 않았거나 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 히드록시, 페녹시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄임), -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 위에서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 1- 또는 2-나프틸,(c) 아릴알킬,(d) 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지고 포화되거나 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는(e) 시클로알킬 부분이 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 아다만틸 또는 시클로알킬기로부터 각각 독립적으로 선택된 것인데, 단 (i) X가 (CH2)n이고, Y가 산소이고 R1이 치환된 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐이고,(ii) Y가 산소이고, X가 (CH2)n이고 R2가 페닐 또는 나프틸인 경우, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 아니고,(iii) 아래의
X Y R R1 R2 CH2 O H (CH2)2CH3 Ph CH2 O H CH3 Ph CH2 O H i-Pr 화합물은 제외된다. - 제18항에 있어서, 투여된 화합물이 술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 및술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르로부터 선택된 것인 재협착증의 치료 방법.
- 술팜산 [[2,4,6-트리스-(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르로 명명된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증의 치료 방법.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌혈관 질병의 치료 방법.<화학식 I>상기 식에서, X 및 Y는 산소, 황 및 (CR'R")n(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나 R' 및 R"이 함께 스피로시클로알킬 또는 카르보닐을 형성한다)로부터 선택된 것인데, 단 X 및 Y 중 어느 하나 이상은 -(CR'R")n-이고, 또한 X 및 Y가 모두 (CR'R")n이고 R' 및 R"가 수소이고 n이 1인 경우, R1및 R2는 아릴이고,R은 수소, 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이고,R1및 R2는 (a) 각각 치환되지 않았거나 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 페녹시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬), -(CH2)pNR3R4(여기서, p는 0 또는 1, R3및 R4는 각각 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐 또는 페녹시,(b) 치환되지 않았거나 페닐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 히드록시, 페녹시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄임), -(CH2)pNR3R4(여기서, p, R3및 R4는 위에서 정의된 의미를 가짐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 1- 또는 2-나프틸,(c) 아릴알킬,(d) 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지고 포화되거나 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는(e) 시클로알킬 부분이 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 아다만틸 또는 시클로알킬기로부터 각각 독립적으로 선택된 것인데, 단 (i) X가 (CH2)n이고, Y가 산소이고 R1이 치환된 페닐인 경우, R2는 치환된 페닐이고,(ii) Y가 산소이고, X가 (CH2)n이고 R2가 페닐 또는 나프틸인 경우, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 아니고,(iii) 아래의
X Y R R1 R2 CH2 O H (CH2)2CH3 Ph CH2 O H CH3 Ph CH2 O H i-Pr 화합물은 제외된다. - 제21항에 있어서, 투여된 화합물이 술팜산 (페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-아세틸-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [아다만탄아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르-나트륨염,술팜산 (데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (도데카노일)-2,6-비스-(1-메틸에틸)페닐 에스테르,2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드,2,6-비스(1-메틸에틸)-N-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]벤젠아세트아미드-나트륨염,2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트,2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]메틸]술포닐]카르바메이트-나트륨염,술팜산 (1-옥소-3,3-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,6-디클로로페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 트랜스-[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,5-디메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2,4,6-트리메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [3-티오페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-메톡시페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (옥소페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [2-트리플루오로메틸페닐(아세틸)]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로펜틸페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로헥실아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (디페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (트리페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2-페닐부틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (시클로헥실페닐아세틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-2,2-디페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(9H-플루오렌-9-일)카르보닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (1-옥소-3-페닐프로필)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-2-프로페닐]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [1-옥소-3-[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]프로필]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [(아세틸옥시)[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [히드록시[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [플루오로[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 (3-메틸-1-옥소-2-페닐펜틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 나트륨염,술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르,술팜산 [[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]아세틸]-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르 및술팜산 [[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]-2,6-비스(페닐)페닐 에스테르로부터 선택된 것인 뇌혈관성 질병의 치료 방법.
- 술팜산 [[2,4,6-트리스-(1-메틸에틸)페닐]아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르로 명명된 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌혈관 질병의 치료 방법.
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