BG63863B1 - Използване на производни на сулфаминовата киселина, ацил сулфонамиди или сулфамоил карбамати за получаването на средство за понижаване на липопротеиновите нива - Google Patents
Използване на производни на сулфаминовата киселина, ацил сулфонамиди или сулфамоил карбамати за получаването на средство за понижаване на липопротеиновите нива Download PDFInfo
- Publication number
- BG63863B1 BG63863B1 BG102222A BG10222298A BG63863B1 BG 63863 B1 BG63863 B1 BG 63863B1 BG 102222 A BG102222 A BG 102222A BG 10222298 A BG10222298 A BG 10222298A BG 63863 B1 BG63863 B1 BG 63863B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methylethyl
- bis
- phenyl
- sulfamic acid
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до ново терапевтично използване на съединения с формула, в която Х и Y означават кислород, сяра или (CR'R'')n, като n има стойност от 1 до 4, R е водород, алкил или бензил, R1и R2 означават фенил, заместен фенил, нафтил, заместен нафтил, аралкилна група, алкилна верига, адамантил или циклоалкилна група. Тези съединения се използват при цереброваскуларни заболявания, като удар, заболявания на периферната кръвоносна система и растеноза.
Description
Предшестващо състояние на техниката
Съединенията съгласно изобретението са описани изцяло в нерешеното искане за патент в САЩ, per. № 08/223 932, подадено на 13.04.1994. Предвидено е използването на съединенията при хиперхолестеролемия и атеросклероза. Това искане е включено тук за сведение.
Съединенията съгласно споменатото нерешено искане за патент показват повишена химическа устойчивост спрямо описаните в патент на САЩ 5 245 068.
Настоящото изобретение се отнася главно до липопротеин/и/, Лп/и/, и по-специално до методи и средства за понижаване на концентрациите им в плазмата, до достигане на терапевтично подобрение.
Макромолекулата, известна като липопротеин/и/ или Лп/и/, представлява комплекс на липопротеини с ниска плътност /НПЛ/ и хидрофилен гликопротеин, на който е дадено наименованието аполипопротеин/и/ или апо/и/. Основният протеин на НПЛ е апо Б-100 и апо/ и/ е прикрепен към апо Б частта на НПЛ посредством дисулфиден мост. НПЛ е основният преносител на холестерола в човешката плазма. Физиологичната функция на Лп/и/ е неизвестна.
Апо/и/ не е подобен по структура на другите аполипопротеини, но е подобен на друг плазмен протеин, наречен плазминоген. Структурата на плазминогена включва пет последователно повторени хомоложни области, наречени крингли (Крингли I-V), които са “притцелоподобни” структури, стабилизирани посредством три вътрешни дисулфидни моста, последвани от протеазна област. Кринглови (пръстеновидни) структури са идентифицирани в различни други протеини, такива като протромбин, тъканен тип плазминогенен активатор (т-ПА), урокиназа и коагулационен фактор XII (Utermann, Science, 1989:246:904-910). Апо/и/ няма пръстени, подобни на I до III на плазминогена, но има множество копия на пръстено видната област, подобна на четвъртата на плазминогена. и единично копие на пръстеновидна област, подобна на петата на плазминогена (пръстен -5). Апо/и/ съдържа също и протеазна област.
Лп/и/ първо са идентифицирани от Berg през 1963 (Berg, Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1963; 59:369) като антигенна активност, свързана с НПЛ-фракция в плазмата на някои индивиди. Плазмените Лп/и/ нива варират при различните индивиди от по-малко от 2 mg/dl до повече от 200 mg/ml. Повишените плазмени нива на Лп/и/ се считат като рисков фактор за атеросклероза, било самостоятелно, било в комбинация с повишените нива на НПЛ (Kostner, etal., Circulation, 1989; 80 /5/: 13131319), цитирайки предишните изследователи. Плазмената концентрация на Лп/и/ и размера на апо/и/ са генетично определени (Gavish, и кол., J. Clin. Invest., 1989; 84: 2021-2027).
Откриването на хомологията на апо/и/ и плазминогена ускори по-нататъшните изследвания на ролята, която играят Лп/и/. Hajjar и кол.. Nature, 1989; 339: 303-305 разглежда подобието между апо/и/ компоненти на Лп/и/ и плазминогена и изследва влиянието, което този Лп/и/ би могъл да има върху взаимодействието между плазминогена и ендотелната клетка и установява, че Лп/и/ се конкурира за плазминогенсвързващите места и вероятно е способен да инхибира активирането на плазминогена върху повърхността на ендотелните клетки посредством т-ПА. Това предполага, че повишените нива на Лп/и/ биха могли да намалят и да инхибират повърхностната клетъчна фибринолиза и по този начин да взаимодействат с фибринолитичната система.
При Kostner, et al. (вж. по-горе) ХМГКоА редуктазни инхибитори, такива като симвастатин и ловастатин, както и други известни понижаващи холестерола средства се дават на опитна група от пациенти и от тях се вземат проби от плазма и се изследват. Повечето от изследваните средства не успяват да понижат нивата на Лп/и/ и в действителност при някои от случаите Лп/и/ нивата изглежда се повишават, което вероятно се дължи на стимулирането на Лп/и/ продукцията. Авторите откриват само две средства, по-точно неомицин и ниацин, които понижават едновременно нивата и на НПЛ и Лп/и/. Тези средства, обаче само понижават нивата на Лп/и/ до определе на степен и поради това, както и поради токсичните им странични ефекти, понастоящем не изглежда, че те ще имат голямо терапевтично бъдеще.
Затова съществува необходимост от ефективен метод и свързани с него средства за понижаване на плазмените нива на Лп/и/.
Ролята на липопротеините е била изследвана при пациенти, страдащи от исхемично цереброваскуларно заболяване, и е било установено, че те имат значително повишени нива на липопротеин/и/, липиди, пренасяни от протеини със средна плътност, с ниска плътност липопротеинов холестерол и понижени нива на липопротеини с висока плътност, в сравнение с контролната група субекти. Тогава тези са основните рискови фактори за исхемичната цереброваскуларна болест (Pedro-Botck, Stroke, 1992; 23 /11/: 1556-1562).
Липопротеин/ите/ са генетичен, независим и критичен рисков фактор за исхемичния удар, по-специално у по-младите хора (Nagayama, Stroke, 1994: 25 /1/: 74-78).
Високите серумни нива на Лп/и/ са независим рисков фактор при развитието на церебрален инфаркт (Shintani, Stroke, 1993; 24 /7/:965-969).
Повишените серумни нива на Лп/и/ липопротеина са били свързани и с развитието на преждевременна атеросклероза на коронарната система (Valentine, Arch. Intern. Med., 1994; 154: 801-806).
Съобщено е за предпазване от рестеноза след перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика посредством понижаване на липопротеин/и/ нива с ниска плътност липопротеин афереза, от Daida, Am. J. Card., 1994; 73 /15/: 1037-1040.
Серумният Лп/и/ е независим фактор, свързан със стенозата на саферозната вена при присаждания (Hoff, Circulation, 1988; 77 /6/ Μ 1238-1243).
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови използвания на съединенията с формула I, посочени по-долу.
Съединенията са тези с формула
ΟΟ 11Ц
R-X-S-N-C-Y-R 1 II I
О R или тяхна фармацевтично приемлива сол, в която X и Υ са избрани измежду кислород, сяра и /CR’R”/n. като η означава цяло число от 1 до 4 и R’ и R”, независимо един от друг, означават водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, ацилокси, циклоалкил, фенил, по желание заместен, или R’ и R” заедно образуват спироциклоалкил или карбонил; при условието, че поне един X и Υ означава -/С R’ R”/n, и че когато X и Y едновременно означават /CR’ R/n и R’ и R” означават водород и η означава единица, то R] и R2 означават арил;
R означава водород, алкил с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома или бензил;
R, и R2, независимо един от друг, са избрани от /а/ фенил или фенокси, всеки от които е незаместен или заместен с 1 до 5 заместителя, избрани измежду фенил, алкидна група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, и която е с права или разклонена верига, алкоксигрупа, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, и която е с права или разклонена верига; фенокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорметил, -СООН, -СООалкил, където алкилът съдържа от 1 до 4 въглеродни атома и е с права или разклонена верига, -/CH2/pNR3R4, където р означава нула или единица, и всеки от заместителите R3 и R4 е избран измежду водород или алкидна група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома с права или разклонена верига;
/б/ 1 - или 2-нафтил, незаместен или заместен с 1 до 3 заместителя, избрани от фенил, алкидна група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, която е с права или разклонена верига, алкоксигрупа, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, която е с права или разклонена верига; хидрокси, фенокси, флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорметил, -СООН, СОО алкил, където алкилът съдържа от 1 до 4 въглеродни атома и е с права или разклонена верига, -/CH2/pNR3R4, като р, R3 и R4 имат посочените по-горе значения;
/в/ арилалкил;
/г/ права или разклонена алкидна верига, съдържаща от 1 до 20 въглеродни атома, която е наситена или включва от 1 до 3 двойни връзки; или /д/ адамантилна или циклоалкилна група, в която циклоалкилната част има от 3 до 6 въглеродни атома; при следните условия:
/I/ когато X означава /СН,/ , Y означава кислород и R, означава заместен фенил, тогава R2 означава заместен фенил;
/II/ когато Y означава кислород, X означава /СН2/п, R2 означава фенил или нафтил, тогава R, е различен от права или разклонена алкилна верига; и /III/ следните съединения са изключени:
| X | ί | 1 | «1 | «2 |
| СН 2 | 0 | Η | /(¾ CHg | Ph |
| CHj | 0 | Η | c% | Ph |
| CHj | ο | Η | η | взоароплл |
Предпочитаните съединения съгласно изобретението са онези с формула I, в която R, означава фенил или фенил, заместен с два заместителя в положения 2,6-; R2 означава фенил или дизаместен фенил в положения 2,6-; всеки един от R1 и R2 означава фенил; всеки фенил е дизаместен в положения 2,6-; R, означава дизаместен фенил в положения 2,6- и R2 означава фенил, тризаместен в положения
2.4.6- , R, означава 2,6-бис/1-метилетил/фенил и R2 означава 2,6-бис/1-метилетил/фенил или
2.4.6- трис/1-метилетил/фенил, в която единият от R, и R2 означава групата
I
-/СНг/,-С-/СН,/,.Е, R.
където t означава нула или число от 1 до 4; w означава нула или число от 1 до 4, при условие, че сумата от t и w не е по-голяма от 5; Rs и R6, независимо един от друг, са избрани от водород или алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, или когато Rs означава водород, R6 може да бъде избран измежду групите, посочени за значения на R7; и R, означава фенил или фенил, заместен с 1 до 3 заместителя, избрани измежду алкилна група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, с права или разклонена верига, алкоксигрупа, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, с права или разклонена верига, фенокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорметил, -СООН, СОО алкил, където алкилът съдържа от 1 до 4 въглеродни атома или -/CH2/pNR3R4, където р, R3 и R4 имат посочените по-горе значения.
Също предпочитани съединения съгласно изобретението са онези с формула I, в която X означава кислород, сяра или /CR’R” /п; Y кислород, сяра или /CR’ R”/„, при условие, че поне един от X или Y означава /CR’ R”/„, където η означава цяло число от 1 до 4 и R’ и R”, независимо един от друг, означават водород, алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, с права или разклонена верига, замес10 тен по желание, фенил, халоген, хидрокси, алкокси, ацилокси, циклоалкил или R’ и R”, взети заедно, образуват карбонил или спироциклоалкилна група, съдържаща от 3 до 10 въглеродни атома; R - водород; R, - фенил, замес15 тен по желание, правоверижен или разклонен алкил, съдържащ от 1 до 10 въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ от 3 до 10 въглеродни атома; R2 - заместен по желание фенил, правоверижен или разклонен алкил, съдържащ 20 от 1 до 10 въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома, фенокси, заместен по желание, при условие, че само ако X означава /CR’ R”/n, R, може да означава заместена по желание, феноксигрупа и само 25 ако Y е /CR’ R”/n, R2 може да бъде заместена по желание феноксигрупа и при условие, че поне един от R, и R2 означава заместен по желание фенил или феноксигрупа.
По-предпочитаните съединения съгласно изобретението са онези от формула I, в която X означава кислород; Y - /CR’R”/n, като п означава цяло число от 1 до 2; R означава водород; R, е заместен по желание, фенил; R2 е заместен по желание, фенил или фенокси, 35 алкил, съдържащ от 1 до 10 въглеродни атома, с права или разклонена верига, или циклоалкил, съдържащ от 3 до 10 въглеродни атома; и R’ и R”, независимо един от друг, означават водород, алкил, съдържащ от 1 до 6 40 въглеродни атома, с права или разклонена верига, заместен по желание, фенил, халоген, хидрокси, алкокси, ацилокси, циклоалкил, или R’ и R”, взети заедно, образуват карбонил или спироциклоалкил.
Подробно описание на изобретението
Полезните съгласно изобретението съединения са клас естери (или тиоестери) на N50 ацилсулфаминовата киселина, N-ацилсулфонамиди и N-сулфонилкарбаминови естери (или тиоестери), които са известни като АКАТ ин хибитори, и сега се установи, че могат да се използват при лечението на цереброваскуларни заболявания, такива като удар, заболяване на периферната система и рестеноза. Установи се, че съединенията съгласно изобретението са ефективни при понижаване на Лп/и/.
В посочената по-горе формула I илюстративни примери за наситени въглеводородни, прави или разклонени вериги, съдържащи от 1 до 20 въглеродни атома, са метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.-бутил, изо-бутил, трет,бутил, н.-пентил, изопентил, н.-хексил, н.-хептил, н.-октил, н.-ундецил, н.-додецил, н.-хексадецил, 2,2-диметилдодецил, 2-тетрадецил и н.-октадецил.
Илюстративни примери за въглеводородни, прави или разклонени вериги, съдържащи от 1 до 20 въглеродни атома и включващи от 1 до 3 двойни връзки, са етенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-пентенил, 2-октенил, 5-ноненил, 4-ундеценил, 5-хептадеценил, 3-октадеценил, 9октадеценил, 2,2-диметил-11-ейкозенил, 9,12октадекадиенил и хексадеценил.
Алкоксигрупи с права или разклонена верига, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, включват например метокси, етокси, н.пропокси, трет.-бутокси и пентилокси.
Илюстративни примери за алкилни групи, с права или разклонена верига, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, както се използват във формула I, включват метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.-пентил, н.-бутил и трет.-бутил.
Илюстративни примери за циклоалкилни групи, както се използват във формула I, включват циклопентил, циклохексил, циклооктил, тетрахидронафтил, и 1- или 2-адамантил.
Спироциклоалкилните групи са например спироциклопропил, спироциклобутил, спироциклопентил и спироциклохексил.
Илюстративни примери на арилалкилни групи са: бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 2фенилпропил, 4-фенилбутил, 2-фенилбутил, 3фенилбутил, бензхидрид, 2,2-дифенилетил и 3,3дифенилпропил.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I също са включени като част от изобретението.
Основните соли могат да се получат от съединенията с формула I чрез взаимодействие на последните с един еквивалент от подходяща, нетоксична, фармацевтично приемлива ба за, последвано от изпаряване на разтворителя, използван при реакцията и прекристализиране на солта, ако е необходимо. Съединенията с формула I могат да се извлекат от основните соли посредством взаимодействие на солта с воден разтвор на подходяща киселина, такава като бромна, солна или оцетна киселина.
Подходящи бази за получаване на основните соли на съединенията съгласно изобретението включват амини, такива като триетиламин или дибутиламин или бази на алкални метали или бази на алкалоземни метали. Предпочитаните хидроксиди на алкални метали и хидроксиди на алкалоземни метали, като солеобразуватели, са хидроксидите на лития, натрия, калия, магнезия или калция. Класът бази, подходящи за образуването на нетоксични, фармацевтично приемливи соли, е добре известен на специалистите в областта на фармацевтичните препарати. Вж. например, Berge SN, и кол., в J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19.
Подходящите киселини за образуване на кисели соли на съединенията съгласно изобретението, включващи базични групи, са, но без да се ограничават, до оцетна, бензоена, бензенсулфонова, винена, хидробромна, солна, лимонена, фумарова, глюконова, глюкуронова, глутаминова, млечна, ябълчна, малеинова, метансулфонова, памоена, салицилова, стеаринова, янтърна, сярна и винена киселина. Присъединителните соли с киселини се получават по методики, добре известни в тази област на техниката.
Съединенията съгласно изобретението могат също да съществуват под различни стереоизомерни форми, поради присъствието на асиметрични центрове в съединението. Изобретението включва всички стереоизомерни форми на съединенията, както и на техни смеси, включително и рацемични смеси.
По-нататък, съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в несолватирани, както и в солватирани форми, с фармацевтично приемливи разтворители, такива като вода, етанол и други подобни. Общо, солватираните форми се смятат еквивалентни на несолватираните форми за целите на изобретението.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението са онези, при които единият от R, и R2 е фенил и специално предпочитаните са онези, при които единият от R, и R2 е заместен фенил, и най-предпочитаните са онези, при които единият от Rt и R, е дизаместен фенил в
2.6- положение.
При една от предпочитаните реализации на изобретението двата R] и R, означават дизаместен фенил в 2,6-положение. При друга реализация R1 означава дизаместен фенил в
2.6- положение и R2 означава тризаместен фенил в 2,4,6-положение.
При друга предпочитана реализация на изобретението R, означава 2,6-бис/1-метилетил /фенил и Rj - 2,6-бис/1-метилетил/фенил или 2,4,6трис/1 -метилетил/фенил.
Предпочитаните съединения от формула I включват, без да се ограничават, до следните:
фенилов естер на (фенилацетил)-2,6-бис(1-метилетил)сулфаминова киселина;
фенилов естер на {[2,4,6-трис ( 1 -метилетил)фенил] ацетил}-2,6-бис- (1 -метилетил)сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {[2,6-бис (1-метилетил)фенил] ацетил}-2,6-бис-(1-метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {[2,4,6-трис(1-ме™летил)фенил] ацетил}-2,4,6-трис (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {[2,6-бис (1 -метилетил)фенил] ацетил}-2,4,6-трис (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (адамантил ацетил)-
2.6- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {[2,6-бис (1 -метилетил)фенил]ацетил}-2,6-бис-(1-метилетил)сулфаминовата киселина, натриева сол;
фенилов естер на {[2,4,6-трис (1 -метилетил)фенил] ацетил}-2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина, натриева сол;
фенилов естер на (деканоил)-2,6-бис-(1метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (додеканоил)-2,6-бис(1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
2.6- бис-(1 -метилетил)-N-{[(2,4,6-трис(1метилетил) фенил) метил] ацетил}бензенацетамид;
2.6- бис- (1 -метилетил) -N-{ [ (2,4,6-трис (1 метилетил)фенил) метил] сулфонил}бензенацетамид, натриева сол;
2.6- бис-(1-метилетил)-фенил-{ [(2,4,6-трис(1метилетил) фенил) метил] сулфонил}карбамат;
2.6- бис- (1 -метилетил) -фенил-{ [ (2,4,6трис( 1 -метилетил) фенил) метил] сулфонил}карбамат, натриева сол;
фенилов естер на (1-оксо-3,3-дифенилпропил) -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2,6-дихлорофенил(ацетил)]-2,6-бис-(1-метилетил)сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2,6-дихлорофенил(ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2,6-дихлорофенил(ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил)сулфаминовата киселина;
фенилов естер на транс [(2-фенилциклопропил) карбонил] -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2,5-диметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметилфенил (ацетил) ] -2,6-бис-( 1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2-тиофенил (ацетил) ]-
2,6-бис- (I -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [3-тиофенил (ацетил) ]-
2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2-метокси-фенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1-метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (оксофенилацетил) -2,6бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [2-трифлуорметилфенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (1-оксо-2-фенилпропил) -2,6-(1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (циклопентилфенилацетил) -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (циклохексилфенилацетил) -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (дифенилацетил)-2,6бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (трифенилацетил)-2,6бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [ (1 -фенилциклопентил)карбонил]-2,6-бис-(1-метил етил)сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (З-метил-l-okco-2-фенилпентил) -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (l-okco-2-фенилбутил)-
2.6- бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (циклохексилфенилацетил)-
2.6- бис-(1-метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (1-оксо-2,2-дифенилпропил)-2,6-бис-(1-метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на [(9Н-флуорен-9-ил)карбонил] -2,2-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (1-оксо-З-фенилпропил)-
2.6- бис- (1 -метилетил)сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {1-оксо-3-[2,4,6-трис(1метилетил)фенил]-2-пропенил}-2,6-бис-(1-метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (1-оксо-3-[2,4,6-трис(1метилетил) фенил] }-2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {(ацетилокси) [2,4,6трис (1 -метилетил) фенил] ацетил}-2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {хидрокси [2,4,6-трис(1металетил)фенил]ацетил}-2,6-бис-(1-метилетил)сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {флуоро[2,4,6-трис(1метилетил)фенил] ацетил}-2,6-бис-(1-метилетил)сулфаминовата киселина;
фенилов естер на (З-метил-l-okco-2-фенилпентил) -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминовата киселина, натриева сол;
фенилов естер на {[2,4,6-трис(1-метилетил) фенокси] ацетил}-2,6-бис-(1 -метилетил)сулфаминовата киселина;
фенилов естер на {[2,6-бис(1-метилетил) фенокси] ацетил}-2,6-бис-(1-метилетил) сулфаминовата киселина,и фенилов естер на {[2,4,6-трис(1-метилетил)фенил] ацетил}-2,6-бис- (фенил) сулфаминовата киселина.
Способността на съединенията съгласно изобретението да понижават Лп/и/ е илюстрирана на таблица 1 по-долу. Използвана е следната методика: девет мъжки маймуни циномолгус (Macaca fascicularis, 4-5 kg) се поддържат с обичайната плодова храна (съдържаща помалко от 5 % мазнини и само следи от холестерол). Храната е достъпна ежедневно от 9 до 14 h. Тези животни пренасят приблизително равни количества холестерол, изразено във ВПЛ (47%) и НПЛ (51%) и имат ниски концентрации на триглицериди в сравнение с хората (приблизително 50 mg/dl). В продължение на пет седмици от обездвижените, анестезирани животни се вземат кръвни проби и след това на животните се дава фенилов естер на {[2,4,6-трис-(1-метилетил)фенил]ацетил}-2,6бис-(1-метилетил) сулфаминовата киселина (съединението е посочено тук), ежедневно преди хранене (в продължение на три седмици в доза 30 mg/kg) като пълнеж на пай от овесено брашно (Little Debbie Snack Cakes McKee Foods, Collegedale, Tennessee). Към отделните сервирания също се прибавят напитки за закуска (Kraft General Foods Inc., White Plains, Ню Йорк) и допълнителен сметанов пълнеж. Повечето от животните изяждат веднага съдържащата лекарството храна, тъй като са държани без храна през нощта. На тях не им се дава ежедневната храна, преди да са изяли лечебната. Средните плазмени стойности за холестерола (горната линия) и за Лп/и/ (долната линия) са посочени по-долу (всички стойности са в mg/dl). Третиранията с лекарството продължават от 6 до 8 седмици и са отразени в таблица 1.
Таблица 1.
| Седмица | |||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 147 | 147 | 155 | 155 | 167 | 112 | 112 | 111 | 117 | 128 | 127 | 160 |
| 17,1 | 18,9 | 15,1 | 13,8 | 18,2 | 13,6 | 12,5 | Н,4 | 13,6 | 17,7 | 18,7 | 21,3 |
Средните основни стойности за холестерола и за Лп/и/ съответно са 154 и 16,6 mg/ dl. При използване на тези стойности процентното понижаване за холестерола и за Лп/и/ съответно е 28 % и 31%. Особено важно е да се отбележи, че всяко от животните показва понижаване на холестерола и на Лп/и/, т.е. няма животно, което да не откликва на съединението. Понижаването на общия холестерол се дължи предимно на понижаването на НПЛхолестерола.
Съединенията съгласно изобретението са полезни във фармацевтични препарати за лечение на удар, заболяване на периферната кръвоносна система и на рестеноза.
При терапевтичното им използване като средства за лечение на удар, заболяване на периферната кръвоносна система и рестеноза съединенията с формула I или II или фармацевтично приемливите им соли се дават на пациента в дози от 250 до 3000 mg на ден. За нормално развит възрастен човек с приблизително тегло 70 kg това означава доза от 5 до 40 mg/kg телесно тегло, на ден. Използваните специфични дозировки обаче, могат да варират в зависимост от нуждите на пациента, от остротата на лекуваното заболяване и от активността на използваното съединение. Определянето на оптималните дози за дадена ситуация е във възможностите на всеки специалист в дадената област.
Claims (18)
1. Използване на съединение с формула 0 ί
R-i—X-S—N—С —Υ—R2
II к о или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула X е подбран от кислород или сяра; Y означава (CR’R”)n, в която η е цяло число от 1 до 4 и R’ и R”, всеки от тях независимо, означава водород, халоген, алкокси или алкил;
R означава водород или правоверижен или с разклонена верига алкил, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми и
R1 и R2 са всеки от тях независимо подбран от:
(a) 2,6-дизаместена или 2,4,6-тризаместена фенилова или феноксигрупа и всяка от тях може да е заместена със заместители, подбрани от фенил, алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкоксигрупа, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, фенокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорометил, -СООН, -СООалкил, където алкилът има от 1 до 4 въглеродни атома и е с права или разклонена верига и -(CH2)pNR3R4, като р означава 0 или 1 и всеки от R, и R4 е подбран от водород или алкилова група с права или разклонена верига, имаща от 1 до 4 въглеродни атоми и (b) циклоалкилова група, като циклоалкиловата група има от 3 до 6 въглеродни атоми, за понижаване на серумните плазмени нива на Lp(a) в нуждаещ се от това бозайник.
2. Използване съгласно претенция 1, като R. означава фенил, дизаместен с 2,6-позиции.
3. Използване съгласно претенция 1, като , R, означава фенил, дизаместен с 2,6-позиции.
4. Използване съгласно претенция 1, като R. означава дизаместен в 2,6-позиции фенил и R, означава тризаместен в 2,4,6-позиции фенил.
5. Използване съгласно претенция 1, като R. означава 2,6-бис-(1-метилетил)фенил и R2 означава 2,6-бис-(1-метилетил)фенил или 2,4,6трис (1-метилетил) фенил.
6. Използване съгласно претенция 1, като:
X е подбран от кислород или сяра; Y означава (CR’R”) , в която η е цяло число от 1 до 4 и R’ и R”, всеки от тях, означава независимо водород или алкил с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми; R - водород; R, - 2,6-дизаместен или
2.4.6- тризаместен фенил; R2 - 2,6-дизаместена или 2,4,6-тризаместена фенилова или феноксигрупа.
7. Използване съгласно претенция 1, като:
X е кислород; Y означава (CR’R”)^ в която п е цяло число от 1 до 2; R - водород; Rj -
2.6- дизаместен или 2,4,6-тризаместен фенил; Rj -
2.6- дизаместена или 2,4,6-тризаместена фенилова или феноксигрупа и
R’ и R”, всеки от тях независимо, означава водород или с права, или разклонена верига алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома.
8. Използване съгласно претенция 1, като съединението е подбрано от:
фенилов естер на [ [2,6-бис (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,4,6-трис(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,4,6-трис (1 -метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,6-бис (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,4,6-трис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
натриева сол на фениловия естер на [ [2,6бис (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
натриева сол на фениловия естер на [ [2,4,6трис (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,6-дихлорофенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на транс-[ (2-фенилциклопропил) карбонил]-2,6-бис-(1-метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,5-диметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметилфенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [1-оксо-3-[2,4,6-трис(1-метилетил)фенил] -2-пропенил] -2,6-бис (1 -метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [1-оксо-3-[2,4,6-трис(1-метилетил) фенил] пропил] -2,6-бис (1-метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [хидрокси- [2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] -ацетил] -2,6-бис (1 -метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [флуоро-[2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] -ацетил] -2,6-бис( 1 -метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,4,6-трис-(1-метилетил) фенокси] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,6-бис-(1-метилетил) фенокси] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина и фенилов естер на [ [2,4,6-трис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (фенил) -сулфаминова киселина.
9. Използване съгласно претенция 1, като съединението е фенилов естер на [[2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил)-сулфаминова киселина.
10. Използване на съединение с формула
Ri---X---S---N---С---Y---R2
- I к или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула
X е подбран от кислород или сяра;
Y означава (CR’R”)n, в която η е цяло число от 1 до 4 и R’ и R”, всеки от тях независимо, означава водород, халоген, алкокси или алкил;
R - водород или правоверижен или с разклонена верига алкил, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми и
R] и R2 са, всеки от тях е независимо, подбран от (a) 2,6-дизаместена или 2,4,6-тризаместена фенилова или феноксигрупа и всяка от тях може да е заместена със заместители, подбрани от фенил, алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкоксигрупа, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, фенокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорометил, -СООН, -СООалкил, като алкилът има от 1 до 4 въглеродни атома и е с права или разклонена верига и
-(CH2)pNR3R4, като р означава 0 или 1 и всеки от R3 и R4 е подбран от водород или алкилова група с права или разклонена верига. имаща от 1 до 4 въглеродни атоми и (b) циклоалкилова група, като циклоалкиловата група има от 3 до 6 въглеродни атома, за лечение на периферната кръвоносна система на бозайник.
11. Използване съгласно претенция 10, като съединението е подбрано от:
фенилов естер на [[2,6-бис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [[2,4,6-трис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,4,6-трис- (1 -метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,6-бис-(1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,4,6-трис-(1 -метилетил) сулфаминова киселина;
натриева сол на фениловия естер на [ [2,6-бис- (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис(1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
натриева сол на фениловия естер на [ [2,4,6-трис- (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,6-дихлорофенил (ацетил) -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на транс- [ (2-фенилциклопропил) карбонил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,5-диметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметилфенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [1-оксо-3-[2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] -2-пропенил ] -2,6-бис (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [1-оксо-3-[2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] пропил] -2,6-бис- (1 -метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [хидрокси- [2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [флуоро- [2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис-( 1 -метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,4,6-трис-(1-метилетил) фенокси] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,6-бис-(1-метилетил) фенокси] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина и фенилов естер на [ [2,4,6-трис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (фенил) -сулфаминова киселина.
12. Използване съгласно претенция 10, като съединението е фенилов естер на фенилов естер на [[2,4,6-трис-(1-метилетил)фенил]ацетил]-
2,6-бис-(1-метилетил)-сулфаминова киселина.
13. Използване на съединение с формула
0 0 или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула
X е подбран от кислород или сяра;
Y означава (CR’R”) , в която η е цяло число от 1 до 4 и R’ и R”, всеки от тях независимо, означава водород, халоген, алкокси или алкил;
R означава водород или правоверижен или с разклонена верига алкил, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми и
R, и R2 са, всеки от тях е независимо подбран от:
(a) 2.6-дизаместена или 2,4,6-тризаместена фенилова или феноксигрупа и всяка от тях може да е заместена със заместители, подбрани от фенил, алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкоксигрупа, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, фенокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорометил, -СООН, -СООалкил, като алкилът има от 1 до 4 въглеродни атома и е с права или разклонена верига и -(CH2)pNR3R4, като р означава 0 или 1 и всеки от R3 и R4 е подбран от водород или алкилова група с права или разклонена верига, имаща от 1 до 4 въглеродни атоми и (b) циклоалкилова група, като циклоалкиловата група има от 3 до 6 въглеродни атома, за лечение на рестеноза при бозайник.
14. Използване съгласно претенция 13, като съединението е подбрано от:
фенилов естер на [ [2,6-бис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,4,6-трис-(1-метилетил)фенил] ацетил] -2,4,6-трис-(1-метилетил)сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,6-бис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,4,6-трис- (1 -метилетил) сулфаминова киселина;
натриева сол на фениловия естер на [ [2,6-бис- (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис(1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
натриева сол на фениловия естер на [ [2,4,6-трис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,6бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,6-дихлорофенил (ацетил) -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на транс-[(2-фенилциклопропил) карбонил] -2,6-бис-(1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,5-диметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метил етил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметилфенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [1-оксо-3-[2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] -2-пропенил] -2,6-бис (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [1-оксо-З- [2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] пропил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [хидрокси-[2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [флуоро-[2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,4,6-трис- (1 -метилетил) фенокси] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил)сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,6-бис-(1-метилетил) фенокси] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина и фенилов естер на [ [2,4,6-трис-(1-метилетил)фенил] ацетил] -2,6-бис- (фенил) -сулфаминова киселина,
15. Използване съгласно претенция 13, като съединението е фенилов естер на [ [2,4,6трис- (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 метилетил)-сулфаминова киселина.
16. Използване на съединение с формула
0 0
II II
R,--X--S--N--С--Y— R2
1' R или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула:
X е подбран от кислород или сяра;
Y означава (CR’R”) , в която п е цяло чиело от 1 до 4 и R’ и R”, всеки от тях независимо, означава водород, халоген, алкокси или алкил;
R означава водород или правоверижен или с разклонена верига алкил, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми и
R1 и R2 са, всеки от тях независимо подбран от:
(a) 2,6-дизаместена или 2,4,6-тризаместена фенилова или феноксигрупа и всяка от тях може да е заместена със заместители, подбрани от фенил, алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкоксигрупа, имаща от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, фенокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, нитро, трифлуорометил, -СООН, -СООалкил, като алкилът има от 1 до 4 въглеродни атома и е с права или разклонена верига и -(CH2)pNR3R4, в която р означава 0 или 1 и всеки от R3 и R4 е подбран от водород или алкилова група с права или разклонена верига, имаща от 1 до 4 въглеродни атоми и (b) циклоалкилова група, като циклоалхиловата група има от 3 до 6 въглеродни атома, за лечение на цереброваскуларно заболяване при бозайник.
17. Използване съгласно претенция 16, като съединението е подбрано от:
фенилов естер на [ [2,6-бис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,4,6-трис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,4,6-трис-(1-метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,6-бис-(1-метилетил) фенил] ацетил] -2,4,6-трис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
натриева сол на фениловия естер на [ ;2.6-бис-(1-метилетил)фенил]ацетил] -2,6-бис(1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
натриева сол на фениловия естер на [ ^2,4,6-трис- (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,6-дихлорофенил (ацетил) -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на транс-[(2-фенилциклопропил) карбонил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,5-диметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметоксифенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [2,4,6-триметилфенил (ацетил) ] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ 1 -оксо-3- [2,4,6-трис63863 (1 -метилетил) фенил] -2-пропенил] -2,6-бис(1 -метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [1-оксо-3-[2,4,6-трис(1 -метилетил)фенил] пропил] -2,6-бис- (1 -метилетил)-сулфаминова киселина; 5 фенилов естер на [хидрокси-[2,4,6-трис(1 -метилетил) фенил ] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [флуоро-[2,4,6-трис (1-метилетил) фенил ] ацетил ]-2,6-бис-(1-метилетил)-сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,4,6-трис- (1 -метилетил ) фенокси] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) сулфаминова киселина;
фенилов естер на [ [2,6-бис- (1 -метилетил) фенокси] ацетил] -2,6-бис- (1 -метилетил) -сулфаминова киселина и фенилов естер на [ [2,4,6-трис-(^метилетил)фенил] ацетил] -2,6-бис- (фенил) -сулфаминова киселина.
18. Използване съгласно претенция 16, 10 като съединението е фенилов естер на [ [2,4,6трис- (1 -метилетил) фенил] ацетил] -2,6-бис- (1 метилетил)-сулфаминова киселина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US303195P | 1995-08-04 | 1995-08-04 | |
| PCT/US1996/011366 WO1997005868A1 (en) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102222A BG102222A (bg) | 1998-09-30 |
| BG63863B1 true BG63863B1 (bg) | 2003-04-30 |
Family
ID=21703764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102222A BG63863B1 (bg) | 1995-08-04 | 1998-01-30 | Използване на производни на сулфаминовата киселина, ацил сулфонамиди или сулфамоил карбамати за получаването на средство за понижаване на липопротеиновите нива |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117909A (bg) |
| EP (1) | EP0841913B1 (bg) |
| JP (1) | JPH11510184A (bg) |
| KR (1) | KR19990036127A (bg) |
| CN (1) | CN1192140A (bg) |
| AT (1) | ATE232097T1 (bg) |
| AU (1) | AU716255B2 (bg) |
| BG (1) | BG63863B1 (bg) |
| CA (1) | CA2221729A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ26198A3 (bg) |
| DE (1) | DE69626118T2 (bg) |
| DK (1) | DK0841913T3 (bg) |
| EA (1) | EA002435B1 (bg) |
| EE (1) | EE9800037A (bg) |
| ES (1) | ES2191762T3 (bg) |
| GE (1) | GEP20012511B (bg) |
| HR (1) | HRP960341A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9900668A3 (bg) |
| IL (1) | IL122247A0 (bg) |
| NO (1) | NO980466L (bg) |
| NZ (1) | NZ312571A (bg) |
| PL (1) | PL185943B1 (bg) |
| PT (1) | PT841913E (bg) |
| SK (1) | SK12598A3 (bg) |
| UA (1) | UA46030C2 (bg) |
| WO (1) | WO1997005868A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA966617B (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1584333A3 (en) * | 1998-01-28 | 2009-04-29 | Warner-Lambert Company LLC | Use of acetylcoenzime A inhibitors for treating Alzheimer's disease |
| EA200100153A1 (ru) * | 1998-07-21 | 2001-08-27 | Варнер-Ламберт Компани | Совместное назначение ингибиторов асат и ммр для лечения атеросклеротических поражений |
| IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| JP2003513909A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-15 | ワーナー−ランバート・カンパニー | Ａｃａｔ阻害剤によるプラーク破裂の予防 |
| CA2369967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-12 | Joseph Anthony Cornicelli | Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders |
| AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| US6939224B2 (en) * | 2002-03-12 | 2005-09-06 | Igt | Gaming device having varying risk player selections |
| AR113878A1 (es) | 2017-11-14 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de biarilo sustituido como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido) |
| WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003106A (en) * | 1983-07-19 | 1991-03-26 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| WO1992007826A1 (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| IL101785A0 (en) * | 1991-05-10 | 1992-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
-
1996
- 1996-07-08 ES ES96923687T patent/ES2191762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT96923687T patent/ATE232097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PL PL96324908A patent/PL185943B1/pl unknown
- 1996-07-08 EA EA199800176A patent/EA002435B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96196033A patent/CN1192140A/zh active Pending
- 1996-07-08 US US09/000,296 patent/US6117909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 PT PT96923687T patent/PT841913E/pt unknown
- 1996-07-08 KR KR1019980700795A patent/KR19990036127A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 GE GEAP19964165A patent/GEP20012511B/en unknown
- 1996-07-08 JP JP9508427A patent/JPH11510184A/ja active Pending
- 1996-07-08 AU AU64541/96A patent/AU716255B2/en not_active Ceased
- 1996-07-08 EE EE9800037A patent/EE9800037A/xx unknown
- 1996-07-08 DK DK96923687T patent/DK0841913T3/da active
- 1996-07-08 DE DE69626118T patent/DE69626118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 CZ CZ98261A patent/CZ26198A3/cs unknown
- 1996-07-08 EP EP96923687A patent/EP0841913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL12224796A patent/IL122247A0/xx unknown
- 1996-07-08 NZ NZ312571A patent/NZ312571A/en unknown
- 1996-07-08 HU HU9900668A patent/HUP9900668A3/hu unknown
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011366 patent/WO1997005868A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 CA CA002221729A patent/CA2221729A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-08 SK SK125-98A patent/SK12598A3/sk unknown
- 1996-07-16 HR HR60/003,031A patent/HRP960341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 ZA ZA9606617A patent/ZA966617B/xx unknown
- 1996-08-07 UA UA97126430A patent/UA46030C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-30 BG BG102222A patent/BG63863B1/bg unknown
- 1998-02-03 NO NO980466A patent/NO980466L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU716255B2 (en) | 2000-02-24 |
| JPH11510184A (ja) | 1999-09-07 |
| GEP20012511B (en) | 2001-08-27 |
| AU6454196A (en) | 1997-03-05 |
| PL185943B1 (pl) | 2003-09-30 |
| US6117909A (en) | 2000-09-12 |
| EE9800037A (et) | 1998-08-17 |
| HRP960341A2 (en) | 1998-02-28 |
| PL324908A1 (en) | 1998-06-22 |
| EP0841913B1 (en) | 2003-02-05 |
| HUP9900668A3 (en) | 2000-08-28 |
| ATE232097T1 (de) | 2003-02-15 |
| EA002435B1 (ru) | 2002-04-25 |
| ES2191762T3 (es) | 2003-09-16 |
| CZ26198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| HUP9900668A2 (hu) | 1999-06-28 |
| EA199800176A1 (ru) | 1998-10-29 |
| DE69626118D1 (de) | 2003-03-13 |
| CA2221729A1 (en) | 1997-02-20 |
| DE69626118T2 (de) | 2003-11-27 |
| DK0841913T3 (da) | 2003-05-05 |
| EP0841913A1 (en) | 1998-05-20 |
| KR19990036127A (ko) | 1999-05-25 |
| CN1192140A (zh) | 1998-09-02 |
| IL122247A0 (en) | 1998-04-05 |
| NZ312571A (en) | 2000-07-28 |
| NO980466D0 (no) | 1998-02-03 |
| SK12598A3 (en) | 1999-02-11 |
| UA46030C2 (uk) | 2002-05-15 |
| ZA966617B (en) | 1997-02-18 |
| BG102222A (bg) | 1998-09-30 |
| PT841913E (pt) | 2003-06-30 |
| WO1997005868A1 (en) | 1997-02-20 |
| NO980466L (no) | 1998-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0741567B1 (en) | Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds | |
| US5316765A (en) | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies | |
| ES2334672T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende un combinacion de metformina y una estatina. | |
| EP0792643B1 (en) | Use of an aldose reductase inhibitor for reducing non-cardiac tissue damage | |
| JPH11515025A (ja) | 脂質濃度を調節するための方法および医薬組成物 | |
| BG63863B1 (bg) | Използване на производни на сулфаминовата киселина, ацил сулфонамиди или сулфамоил карбамати за получаването на средство за понижаване на липопротеиновите нива | |
| JP2002537258A5 (bg) | ||
| US4338334A (en) | 1-[4-(4-Sulfanilyl)phenyl] urea and derivatives in compositions and methods of treating rheumatoid arthritis and immune complex diseases | |
| CA2433409C (en) | Use of mglur5 antagonists for the treatment of pruritic conditions | |
| US20090062338A1 (en) | Nitroxides for use in treating or preventing cardiovascular disease | |
| EP0543855A1 (en) | Use of aryl hydroxyurea compounds for the treatment of atherosclerosis | |
| US7666900B2 (en) | ABCA1 stabilizer | |
| MXPA97009275A (en) | Use of derivatives of sulfamic acid, acil sulfonamides or sulfonil carbamates for the manufacture of a medicinal product to reduce delipoprotei levels | |
| WO2008060949A2 (en) | Compounds with anti-androgenic activity and the use thereof | |
| KR20020041831A (ko) | 허혈성 상태로부터 유발되는 질병의 치료 또는 예방용의약 제조를 위한 2-아미노-3,4-디하이드로-퀴나졸린의 용도 | |
| CA2392187A1 (en) | Combination preparation for the therapy of immunological diseases | |
| Lamon et al. | Hematin therapy in acute porphyria and observations on hemopexin | |
| US6472430B2 (en) | Amino thioxomethyl amino oxyacetic acid derivatives | |
| WO2006064825A1 (ja) | ドライアイ治療剤 | |
| JP2004250442A (ja) | エンドセリン血中濃度低下剤 | |
| WO1996022096A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing bisaramil inhibiting radical production and process for preparing same | |
| WO2005026117A1 (ja) | 脳卒中再発抑制剤 |