HRP960341A2 - New methods of using n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) - Google Patents
New methods of using n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960341A2 HRP960341A2 HR60/003,031A HRP960341A HRP960341A2 HR P960341 A2 HRP960341 A2 HR P960341A2 HR P960341 A HRP960341 A HR P960341A HR P960341 A2 HRP960341 A2 HR P960341A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methylethyl
- bis
- phenyl
- sulfamic acid
- phenyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 title description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 22
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 75
- -1 2,6-bis(1-methylethyl)phenyl Chemical group 0.000 claims description 72
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 claims description 41
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 claims description 34
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-n-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)NC(=O)CC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OYYNMGHSYRARKT-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C OYYNMGHSYRARKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HCNHIFFZTIRZJA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(2,6-dichlorophenyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HCNHIFFZTIRZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- LPSLDTRJJRBXNB-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]carbamic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)N(C(O)=O)C1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C LPSLDTRJJRBXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QLCRUODBCQNCBH-UHFFFAOYSA-N [3-(3-methyl-2-phenylpentanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C QLCRUODBCQNCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- SWYZGLWCQFMQJW-UHFFFAOYSA-N phenoxy hypofluorite Chemical compound FOOC1=CC=CC=C1 SWYZGLWCQFMQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCVSBMWYSWVMGR-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=C1OF Chemical compound OC1=CC=CC=C1OF PCVSBMWYSWVMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YMAGTZGBRJWOIL-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C YMAGTZGBRJWOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NVCAXWLFXNFPRF-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-(2-thiophen-2-ylacetyl)phenyl] sulfamate Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)C=1C(=C(C(=CC1)C(C)C)OS(N)(=O)=O)C(C)C NVCAXWLFXNFPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BOGOAOVZHJYIRZ-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-(2-thiophen-3-ylacetyl)phenyl] sulfamate Chemical compound S1C=C(C=C1)CC(=O)C=1C(=C(C(=CC1)C(C)C)OS(N)(=O)=O)C(C)C BOGOAOVZHJYIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LXSBEGRJNHLGJI-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-(2,4,6-trimethylphenyl)acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=C(C)C=C(C)C=C1C LXSBEGRJNHLGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PZVXVEZHFRHQHE-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F PZVXVEZHFRHQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQRMTMWIXSZJNP-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]prop-2-enoyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C WQRMTMWIXSZJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KKSWLSQKFBJGQJ-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]propanoyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C KKSWLSQKFBJGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IBHZMFUKPWDNEH-UHFFFAOYSA-N [2-[2,4-di(propan-2-yl)-3-sulfamoyloxyphenyl]-2-oxo-1-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]ethyl] acetate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C(OC(C)=O)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C IBHZMFUKPWDNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JXIWGHCSLXAJLL-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-diphenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXIWGHCSLXAJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OWQGQWCZHWFFBB-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-diphenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWQGQWCZHWFFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVZUKCLORBYVAB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-cyclohexylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1CCCCC1 TVZUKCLORBYVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GRWVKVSNGVJKET-UHFFFAOYSA-N [3-(2-cyclopentyl-2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 GRWVKVSNGVJKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MWMRVLOOUQKYSS-UHFFFAOYSA-N [3-(2-oxo-2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 MWMRVLOOUQKYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LVUYWXXLGSVQEH-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 LVUYWXXLGSVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ONKLECGKWMBEJQ-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 ONKLECGKWMBEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YKPBDXIXQLCDMW-UHFFFAOYSA-N [3-(3-phenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 YKPBDXIXQLCDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VWMCJIVWYXESEB-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C VWMCJIVWYXESEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XZJUPTJTXXIRGP-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C XZJUPTJTXXIRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XBVKHCGXRZSBCL-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C XBVKHCGXRZSBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DDHOUTXDEJOEFF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-fluoro-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C(F)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C DDHOUTXDEJOEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SDKIUQCUWFKCBF-UHFFFAOYSA-N [3-dodecanoyl-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C SDKIUQCUWFKCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- RNYUYZOQGFPICG-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C RNYUYZOQGFPICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNRBLGKOBXBNQA-UHFFFAOYSA-N [3-(1-phenylcyclopentanecarbonyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CCCC1 QNRBLGKOBXBNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WERGUDHVRRAQIA-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylbutanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C WERGUDHVRRAQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DXHYZVZSMDLNBQ-UHFFFAOYSA-N [3-decanoyl-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C DXHYZVZSMDLNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 4
- IEUKVMHUFHMJNZ-UHFFFAOYSA-N [3-(9h-fluorene-9-carbonyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 IEUKVMHUFHMJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVDBZLKUTRQIEF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-hydroxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C(O)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C UVDBZLKUTRQIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 5
- FFHDHZYMGPGQLF-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1OCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C FFHDHZYMGPGQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LHGJDLJINRPFDO-UHFFFAOYSA-N [3-(2-cyclohexyl-2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LHGJDLJINRPFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WUHZAAZJJIQGBP-UHFFFAOYSA-N [3-(3,3-diphenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WUHZAAZJJIQGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RPFCHZANSTXMQB-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-(2,2,2-triphenylacetyl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RPFCHZANSTXMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 10
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091007403 Cholesterol transporters Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- COLDWNCECCAUKF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(1-adamantyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)C=1C(=C(C(=CC=1)C(C)C)OS(N)(=O)=O)C(C)C COLDWNCECCAUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004954 endothelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000012177 snack cakes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DOSADAŠNJE SPOZNAJE
Spojevi iz ovog izuma su u potpunosti opisani u patentnom zahtjevu Sjedinjenih Američkih Država serijskog broja 08/223,932 predanog 13. travnja 1994. Prikazana je uporaba ovih spojeva pri hipokolesterolemiji i aterosklerozi. Taj patentni zahtjev je ovdje uključen u referencije.
Spojevi iz istog patentnog zahtjeva pokazuju povećanu kemijsku stabilnost od spojeva iz Patenta Sjedinjenih Američkih Država broj 5,245,068.
Predstavljeni izum odnosi se općenito na lipoproteine(a), Lp(a), a određenije, na metode i sredstva koja smanjuju njihovu koncentraciju u plazmi tako da se postigne terapijski učinak.
Makromolekula koja je poznata kao lipoprotein(a) ili Lp(a), je kompleks lipoproteina niske gustoće (LDL, engl low-density lipoproteine) i hidrofilnog glikoproteina kojemu je dan naziv apolipoprotein(a) ili apo(a). Glavni protein LDL je apo B-100, a apo(a) je vezan na glavni transporter kolesterola u humanoj plazmi. Fiziološka funkcija Lp(a) nije poznata.
Apo(a) nije po strukturi sličan drugim apolipoproteinima, ali pokazuje sličnost s drugim proteinom plazme koji se zove plazminogen. Struktura plazminogena uključuje pet ponavljajućih homolognih domena koje se zajedno ponavljaju, a koje se zovu kringle (Kringles I-V) i koji imaju strukturu oblika pereca koja je stabilizirana s tri interna disulfidna mosta, nakon čega slijedi domena proteaze. Kringfe strukture su identificirane u raznim drugim proteinima kao što je protrombin, tkivni aktivator plazminogena (t.PA), urokinaza i faktor koagulacije XII (Utermann, Science. 1989;246:904-901). Apo(a) nema regije kringle koja slične regijama l do II plazmogena, ali ima višestruke kopije kringle domena koje su slične četvrtoj domeni plazminogena, te jednu kopiju kringle domene koja je slična petoj domeni od plazminogena (kringle-5).
Lp(a) je prvo identificiran od Berga 1963 (Berg, Acta Pathol. Microbiol. Scand.. 1963;59:369) kao tvar s antigenskom aktivnosti povezanom s LDL frakcijom u plazmi nekih pojedinaca. Razina Lp(a) u plazmi kod raznih pojedinaca se mijeanja u rasponu od manje nego 2 mg/dL do više od 200 mg/dL. Povećana razina Lp(a) u plazmi se smatra faktorom rizika za aterosklerozu, bilo sama ili povezana s povećanom razinom LDL (Kostner, et a/.. Circulation. 1989;80(5):1313-1319, te tamo prikazane referencije drugih istraživača). Koncentracija apo(a) u plazmi je genetski određena (Gravish, et a/.. J. Ciin. Invest.. 1989;84:2021-2027).
Otkriće sličnosti apo(a) i plazminogena je potaklo daljnja istraživanja o ulozi Lp(a). Hajjar, et al. Nature. 1989;339:303-305, razmatraju sličnost između apo(a), komponente Lp(a) i plazminogena, istražuju efekt koji Lp(a) može imati na interakciju između plazminogena i endotelialnih stanica, nalaze da Lp(a) kompetira za mjesta vezanja na plazminogen, te su pokazali da je sposoban inhibirati aktivaciju plazminogena na površini endotelialnih tanica, a s t-PA. Ovo ukazuje da povišena razina Lp(a) može biti štetna i izazvati fibrinolizu površine stanice, pa stoga djelovati na fibrinolitički sustav. Kod Kostner, et al., (vide supra), inhibitori HMG-CoA reduktaze kao što je simvastatin i lovastatin ako i druga poznata sredstva koja snizuju kolesterol, su davani testiranoj skupini pacijenata, te su zatim uzeti i ispitivani uzorci njihove plazme. Većina testiranih tvari nije snizila razinu Lp(a), a zapravo se u nekim slučajevima razina Lp(a) povećala, moguće zbog stimulacije produkcije Lp(a). Autori su našli samo dva sredstva, poimence neomicin i niacin, koji su smanjili razinu i LDL i Lp(a). Ta sredstva se nisu pokazala pogodna za terapiju, jer smanjuju razinu Lp(a) samo do neke granice, a pokazuju toksične efekte.
Stoga postoji potreba za učinkovitom metodom i sredstvima za smanjivanje razine Lp(a) u plazmi.
Uloga lipoproteina(a) je istraživana kod pacijenata koji pate od isfemične cerebrovaskularne bolesti, a nađena je znatno'viša razina lipoproteina(a), lipida koji su nošeni proteinima srednje gustoće, lipoproteina kolesterola niske gustoće, te smanjene razine lipoproteina visoke gustoće, a u odnosu na kontrolne osobe. Stoga su navedeni glavni faktori rizika za isfemičnu cerebrovaskularnu bolest (Nagavama, St roke. 1994;25(1):74-78).
Visoka razina lipoproteina(a) u serumu su neovisni faktor rizika za razvitak cerebralong infarkta (Shintani, Stroke. 1994;24(7):965-969). Povišena razina Lp(a) u plazmi je povezana s razvitkom prerane ateorskleroze u koronarnom krvotoku (Valentine, Arch. Intern. Med.. 1994;154:801-806).
Daida, Am J. Card. 1994;73(15):1037-1040, je prikazao je prevencija od restenoze nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike smanjivanjem razine lipoproteina(a) pomoću afereze lipiproteina niske gustoće. Lp(a) u serumu je jedan neovisni faktor koji je povezan sa stenozom kod transplantacije vene safpene (Hoff, Circulation. 1988;77(6): 1238-1243.
Sažetak izuma
Predstavljeni izum je upućen na nove upotrebe donjih spojeva formule 1.
Spojevi su oni koji imaju formulu
[image]
ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj:
X i Y su odabrani od: kisik, sumpor i (CR'R")n, pri čemu je n cijeli broj od 1 do 4, a R’ i R’’su svaki neovisno vodik, alkil, alkoksi, halogen, hidroksi,
aciloksi, cikloalkii, fenil koji može biti supstituiran, ili R’ i R’’ zajedno tvore spirocikloalkil ili karbonil;
R je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 8 atoma ugljika, ili benzil;
R1 i R2 su svaki neovisno odabrani od:
(a) fenil ili fenoksi, od kojih svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 5 supstituenata koji su odabrani od: fenil, alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, fenoksi, hidroksi, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili razgranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu je p nula ili jedan, a svaki R3 i R4 je odarban od vodika ili ravne ili razgranate alkilne skupine koja ima 1 do 4 atoma ugljika,
(b) 1- ili 2-naftil nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 supstituentima odabranih od: fenil, alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, hidroksi, fenoksi, fluor, klor,
brom,
nitro,
trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili ragranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu p, R3 i R4 imaju gore definirana značenja,
(c) arilalkil;
(d) ravni ili razgranati alkilni lanac koji ima od 1 do 20 atoma ugljika, a koji je zasićen ili ima 1 do 3 dvostruke veze; ili
(e) adamantilna ili cikloalkilna skupina u kojoj cikloalkilni ostatak ima od 3 do 6 atoma ugljika; s ograničenjem da:
(i) kada je X (CH2)n, Y je kisik, a R1 je supstituirani fenil, tada R2 jeste supstituirani fenil;
(ii) kada je Y kisik, X je (CH2)n, a R2 je fenil ili naftil, tada R1 nije ravnolančani ili razgranati alkilni lanac, te
(iii) su slijedeći spojevi isključeni:
[image]
Preferirani spojevi iz izuma su oni formule l
u kojoj R1 jeste fenil ili je fenil disupstituran u 2,6-položajima,
u kojoj R2 jeste fenil ili je fenil disupstituran u 2,6-položajima,
u kojoj oba, R1 i R2, jesu fenil,
u kojoj su oba fenila disupstituirana u 2,6-položajima,
u kojoj R1 jeste fenil disupstituiran u 2,6-položajima, a R2 je fenil trisupstituiran u 2,4,6-položajima,
u kojoj R1 jeste 2,6-bis(1-metiletil)fenil, a R2 je 2,6-bis(1-metiletil)fenil ili 2,4,6-tris(1-metiletil)fenil,
u kojoj je jedna od R1 i R2 skupina jeste
[image]
pri čemu t jeste nula ili od 1 do 4; w je nula ili od 1 do 4, a s ograničenjem da zbroj t i w nije veći od 5; R5 i R6 su svaki neovisno vodik ili alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljika, ili kada je R5 vodik, R6 može biti odabran od skupina koje su definirane kao R7, a R7 je fenil ili fenil supstituiran s 1 do 3 supstituenata koji su ravne ili razgranate alkilne skupine koje imaju 1 do 6 atoma ugljika, fenoksi, hidroksi, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetil, -COOH, -COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, ili -(CH2)pNR3R4, pri čemu je p, R3 i R4 imaju gore definirana značenje.
Također su preferirani spojevi iz izuma koji imaju formulu 1, u kojoj
X je kisik, sumpor ili (CR'R")n;
Y je kisik, sumpor ili (CR'R")n; s ograničenjem da kada je n cijeli broj od 1 do 4, najmanje jedan od R’ i R’’ neovisno je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 6 atoma ugljika, fenil koji može biti supstituiran, hidroksi, alkoksi aciloksi, cikloalkil ili R’ i R’’ uzeti zajedno tvore karbonil ili spiroalkilnu skupinu od 3 do 10 ugljika;
R je vodik;
R1je fenil koji može biti supstituiran, ravni ili razgranati alkil od 1 do 10 atoma ugljika, cikloalkil od 3 do 10 atoma ugljika;
R2je fenil koji može biti supstituiran, ravni ili razgranati alkil od 1 do 10 atoma ugljika, cikloalkil od 3 do 8 atoma ugljika, fenoksi koji može biti supstituiran, s ograničenjem da samo ako X jeste (CR’R’’)n, tada R2 može biti fenoksi koji može biti supstituiran, te s daljnjim ograničenjem da najmanje jedna od R1 ili R2 je fenil ili fenoksi koji mogu biti supstituirani.
Još preferiraniji spojevi iz izuma su oni formule 1 u kojoj X je kisik; Y je (CR'R")n, a n je cijeli broj od 1 do 2:
R je vodik;
R1je fenil koji može biti supstituiran;
R2je fenil ili fenoksi koji mogu biti supstituirani, ravni ili razgranati alkil od 1 do 10 atoma ugljika ili cikloalkil od 3 do 8 atoma ugljika;
R' i R" svaki neovisno je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 5 atoma ugljika, fenil koji može biti supstituiran, halogen, hidroksi, alkoksi, aciloksi, cikloalkil, ili R’ i R’’ uzeti zajedno tvore karbonil ili spiroalkil.
Detaljan opis izuma
Spojevi korisni u predstavljenom izumu spadaju u klasu estera (ili tioestera) N-acil-sulfamisnske kiseline, N-acil-sulfonamida i estera (ili tioestera) N-sulfonil-karbaminske kiseline, koj su inhibitori ACAT, a sada je nađeno da su korisni u tretmanu cerebrovaskulatnih bolesti kao Što je moždani udar, periferna vaskularna bolest, te restenoza. Nađeno je da su spojevi iz predstavljenog izuma učinkoviti u smanjivanju razine Lp(a).
U formuli 1 ilustrativnu primjeri ravnih i razgranatih zasićenih lanaca ugljikovodika koji imaju od 1 do 20 atoma ugljika uključuju: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terf-butil, n-pentil, izopentil, n-heksil, n-heptil, -oktil, n-undecil, n-dodecil, n-heksadecil, 3,2-dimetildodecil, 2-tetradecil i n-okta-decilne skupine.
Ilustrativnu primjeri ravnih i razgranatih lanaca ugljikovodika koji imaju od 1 do 20 atoma ugljika, a imaju 1 do 3 dvostruke veze uključuju: etenil, n-2-propenil, i 2-butenil, 3-pentenil, 2-oktenil, 5-nonenil, 4-undekaenil, 5-hep-tadecenil, 3-oktadecenil, 9-oktadecenil, 2,2-diemetil-11-eikosenil, 9,12-okta-dekadienil i heksadecenil.
Ravne ili razgranate alkoksi skupine imaju od 1 do 6 atoma ugljika, a uključuju primjerice, metoksi, etoksi, n-propoksi, f-butoksi i pentiloksi.
Ilustrativnu primjeri ravnih i razgranatih alkilnih skupina koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, a koje su korištene u formuli l uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-pentil, n-butil i tert-butil.
Ilustrativnu primjeri cikloalkilnih skupina koje su korištene u formuli l uključuju ciklopentil, cikloheksil, ciklooktil, tetrahidronaftil i 1- ili 2-adamantil.
Spiroalkilne skupine su primjerice spirociklopropil, spirociklobutil, spirociklopentil i sporocikloheksil.
Ilustrativnu primjeri aralkilnih skupina su: benzil, fenetil, 3-fenilpropil, 2-fenilpropil, 4-fenilbutil, 2-fenilbutil, 3-fenilbutil, benzhidril, 2,2-difeniletil i 3,3-di-fenilpropil.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule 1 su također uključeni u dio predstavljenig izuma.
Bazna sol se može pripraviti iz spojeva formule 1 reakcijom s ekevivalentnom količinom pogodne, netoksične, farmaceutski prihvatljive baze, nakon čega slijedi uparavanje otapala koje je korišteno u reakciji, te prekristalizacija te soli, ako je potrebno. Spojevi formule 1 se mogu ponovo izolirati iz bazne soli reakcijom te soli s vodenom otopinem pogodne kiseline kao što je bromovodična, klorovodična ili octena kiselina.
Pogodne baze za tvorbu baznih soli spojeva iz ovog izuma uključuju amine kao što je trietilamin ili dibutilamin, ili hidrokside alkalijskih metala ili zemnoalkalijskih metala, kao što su hidroksidi litija, natrija, magnezija ili kalcija. Klasa baza pogodnih za tvorbu netoksičnih farmacetuski prihvatljivih soli dobro je poznata stručnjacima za formulaciju. Vidi primjeirce Berge, et al., J. Pharm. Sci.. 1977;55:1-19.
U pogodne kiseline za tvorbu kiselih soli spojeva iz ovog izuma koji sadrže kiselu skupinu uključene su, ali nisu na njih ograniče, octena, benzojeva, limunska, glukonska, glukuronska, glutamiunska, mliječna, jabučna, maleinska, metansulfonska, pamoinska, salicilna, sterarinska, jantarna, sumporna i vinska kiselina. Soli nastale adicijom kiseline pripravljaju se po dobro poznatim postupcima.
Spojevi iz predstavljenog izuma mogu postaojati u različitim stereoizomernim oblicima, virtualno ili zbog prisutnosti asimetričnih centara u spoju. Predstavljeni izum razmatra sve stereoizomerne obike spojeva, kao i njihove smjese, uključujući racemične smjese.
Nadalje, spojevi iz izuma mogu biti u nesolvatiziranim kao i solvatiziranim oblicima s farmacetuski prihvatljivim otapalima kao što je voda, etanol i slično. Općenito, solvatizirani oblici se smatraju ekvivalentim onima nesoivatiziranima, a za svrhe predstavljenog izuma.
Preferirani spojevi iz predstavljenig izuma su oni kod kojih je jedan od R1 ili R2 supstituirani fenil, a još preferiraniji kod kojih je jedan od R1 ili R2 fenil disupstituiran u 2,6-položajima.
U jednoj preferiranoj cjelini oba R1 i R2 su fenili disupstituirani u 2,6-položajima. U drugoj preferiranoj cjelini R1 je fenil diosupstituiran i 2,6-položajima, a R2 te fenil trisupstituiran i 2,4,6-položajima.
U slijedeći cjelini spojevi formule 1 uključuju slijedeće, ali nisu na njih ograničeni:
sulfaminska kiselina (fenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,4,6-tris(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]acetil-2,4,6-tris(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [adamantilacetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]acetil-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (dekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (dodekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]benzen-acetamid,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]benzen-acetamid, natrijeva sol,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-karbamat,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2T4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-karbamat, natrjjeva sol,
sulfaminska kiselina (1 -okso-3,3-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletiljfenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina frans-[(2-fenil(ciklopropil)karbonil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-dimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [3-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-metoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (oksofenilacetil)-2,6-bis(1-metiletiI)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-trifulormetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-2-fenilpropil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (ciklopentilfenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (difenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (trifenilacetil)-2,6-bis(1-metiletiljfenil ester,
sulfaminska kiselina [(1 -fenilciklopentil)karbonil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil-1 -okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-2-fenilbutil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilfenilacetil)-2,6-bis(1-metifetil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-2,2-difenilpropil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(9H-fluoren-9-il)karbonil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-3-fenilpropil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1-okso-3-[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]-2-propenil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1-okso-3-[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]propil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(acetiloksi) [2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [hidroksi[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [fluor[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil-1-okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1-metiletil)-fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metileti!)fenoksi]acetil]-2,6-bis(1-metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester, te
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
Sposobnost spojeva iz predstavljenog izuma da snize razinu Lp(a) sažeta je u donjoj Tablici l. Postupak je bio slijedeći: devet mužjaka eksperimentalnih majmuna (Macaca fasciculahs, 4-5 kg) su održavani na standardnoj dijeti (sadrži manje od 5% masnoća, a samo tragove kolesterola). Dijetna hrana je bila na raspolaganju svaki dan od 9 do 14 h. Te životinje transportiraju približno iste količine kolesterola HDL (47%) i LDL (51%), te imaju nižu razinu triglicerida od ljudi (oko 50 mg/dL). Pet uzoraka krvi, po jedan tjedno su uzimani od anesteziranih istraživanih životinja, a zatim im je u dnevnim obrocima dozirana sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]-acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester (3 tjedna, 30 mg/kg), a tako da je bila uklopljena u nadjev od zobene kaše (Little Debbie Snack Cakes, McKee Foods, Colledengale, Tennessee). Kristali su dodani u piće jakog ukusa uz doručak (Kraft General Food Inc., VVhite Plains, New York), a također je nadjev od kaše je ponuđen uz pojedini obrok. Većina životinja je odmah konzumirala jelo koje je sadržavalo lijek, jer su bili bez hrane tijekom noći. Drugi dnevni obroci im nisu davani dok nisu konzumirali taj obrok. Prosječna razina kolesterola u plazmi (gornji red) i Lp(a) (donji red) su prikazani dolje (sve vrijednosti u mg/d L). Tretman s lijekom je izražen u tjednima, a 6 do 8 tjedana prikazani su istaknutim brojevima u Tablici 1
[image]
Prosječna vrijednost bazne linije za kolesterol i Lp(a) je bila 154 i 16.6 mg/dL Korištenjem tih vrijednosti, postotak smanjivanja kolesterola i Lp(a) je 28%, odnosno 31%. Važno je naznačiti da je kod svake životinje izmjereno smanjivanje razine kolesterola i Lp(a), te da nije bilo onih na koje spoj nije djelovao. Smanjivanje ukupnog kolesterola je prvenstveno zbog smanjivanja LDL kolesterola.
Spojevi iz predstavljenog izuma su stoga korisni u farmaceutskim formulacijama za tretman moždanog udara, periferne vaskularne bolesti, te restenoze.
Za korištenje u svrhu terapije moždanog udara, periferne vaskularne bolesti i restenoze, spojevi formula l ili II, ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli se daju pacijentima u dozama od 250 do 3000 mg po danu. Za normalne odrasle ljude od oko 70 kg tjelesne težine, to se prevodi u dozu od oko 5 do 40 mg/kg tjelesne težine po danu. Specifična doza se može mijenjati, ovisno o zahtjevima pacijenta, te težini slučaja na koji se djeluje, te o aktivnosti spoja koji se koristi. Određivanje optimalne doze za određenu situaciju spada u domenu struke.
Claims (23)
1. Metoda smanjivanja razine Lp(a) i plazmi ili serumu kod sisavaca koji imaju potrebe za tim tretmanom, naznačena time, da sadrži davanje navedenim sisavcima učinkovitu količinu za smanjivanje razine Lp(a) i plazmi ili serumu, spoja formule
[image]
ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj
X i Y su odabrani od: kisik, sumpor i (CR'R")n, pri čemu je n cijeli broj od 1 do 4, a R’ i R" su svaki neovisno vodik, alkil, alkoksi, halogen, hidroksi, aciloksi, cikloalkil, fenil koji može biti supstituiran, ili R’ i R’’ zajedno tvore spirocikloalkil ili karbonil;
R je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 8 atoma ugljika, ili benzil;
R1 i R2su svaki neovisno odabrani od:
(a) fenil ili fenoksi, od kojih svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 5 supstituenata koji su odabrani od:
fenil, alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, fenoksi,
hidroksi,
fluor,
klor,
brom,
nitro,
trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili razgranat, -(CH2)pNR3R4, pri čemu je p nula ili jedan, a svaki R3 i R4 je odarban od vodika ili ravne ili razgranate alkilne skupine koja ima 1 do 4 atoma ugljika,
(b) 1- ili 2-naftil nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 supsti-tuentima odabranih od: fenil, alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, hidroksi, fenoksi, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili ragranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu p, R3 i R4 imaju gore definirana značenja,
(c) arilalkil;
(d) ravni ili razgranati alkilni lanac koji ima od 1 do 20 atoma ugljika, a koji je zasićen ili ima 1 do 3 dvostruke veze; ili
(e) adamantilna ili cikloalkilna skupina u kojoj cikloalkilni ostatak ima od 3 do 6 atoma ugljika; s ograničenjem da:
(i) kada je X (CH2)n. Y je kisik, a R1 je supstituirani fenil, tada R2 jeste supstituirani fenil;
(ii) kada je Y kisik, X je (CH2)n, a R2 je fenil ili nafti, tada R1 nije ravnolančani ili razgranati alkilni lanac, te
(iii) su slijedeći spojevi isključeni:
[image]
2. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da R1 jeste fenil.
3. Metoda prema patentnom zahtjevu 2, naznačena time da R1 jeste fenil disupstituiran u 2,6-položajima.
4. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da R2 jeste fenil.
5. Metoda prema patentnom zahtjevu 4, naznačena time da R2 jeste fenil disupstituiran u 2,6-položajima.
6. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da R1 i R2 jesu fenil.
7. Metoda prema patentnom zahtjevu 6, naznačena time da R1 i R2 jesu fenilne skupine disupstituirane u 2,6-položajima.
8. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da ri jeste fenil disupstituiran u 2,6-položajima, a R2 jeste fenil trisupstituiran u 2,4,6-položajima.
9. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da ri jeste 2,6-bis(1-metiletil)fenil, a R2 jeste 2,6-bis(1-metiletil)fenil ili 2,4,6-tris (1-metiletil)fenil.
10. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da: R1 jeste fenil ili je fenil disupstituran u 2,6-položajima, R2 jeste fenil ili je fenil disupstituran u 2,6-položajima, oba, R1 i R2, jesu fenil, oba R1 i R2 jesu fenilne skupine disupstituirane u 2,6-položajima, R1 jeste fenil disupstituiran u 2,6-položajima, a R2 je fenil trisupstituiran u 2,4,6-položajima, R1 jeste 2,6-bis(1-metiletil)fenil, a R2 je 2,6-bis(1-metiletil)fenil ili 2,4,6-tris(1-metiletil)fenil, jedna od R1 i R2 skupina jeste
[image]
pri čemu t jeste nula ili od 1 do 4; w je nula ili od 1 do 4, a s ograničenjem da zbroj t i w nije veći od 5; R5 i R6 su svaki neovisno vodik ili alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljika, ili kada je R5 vodik, R6 može biti odabran od skupina koje su definirane kao R7, a R7 je fenil ili fenil supstituiran s 1 do 3 supstituenata koji su ravne ili razgranate alkilne skupine koje imaju 1 do 6 atoma ugljika, fenoksi, hidroksi, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetil, -COOH, -COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, ili -(CH2)pNR3R4, pri čemu je p, R3 i R4 imaju gore definirana značenje.
11. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da
X je kisik, sumpor ili (CR'R")n;
Y je kisik, sumpor ili (CR'R")n; s ograničenjem da kada je n cijeli broj od 1 do 4, najmanje jedan od R' i R" neovisno je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 6 atoma ugljika, fenil koji može biti supstituiran, hidroksi, alkoksi aciloksi, cikloalkil ili R1 i R" uzeti zajedno tvore karbonil ili spiroalkilnu skupinu od 3 do 10 ugljika;
R je vodik;
R1je fenil koji može biti supstituiran, ravni ili razgranati alkil od 1 do 10 atoma ugljika, cikloalkil od 3 do 10 atoma ugljika;
R2je fenil koji može biti supstituiran, ravni ili razgranati alkil od 1 do 10 atoma ugljika, cikloalkil od 3 do 8 atoma ugljika, fenoksi koji može biti supstituiran, s ograničenjem da samo ako X jeste (CR'R")n, tada R2 može biti fenoksi koji može biti supstituiran, te s daljnjim ograničenjem da najmanje jedna od R1 ili R2 je fenil ili fenoksi koji mogu biti supstituirani.
12. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da
X je kisik;
Y je (CR'R")n, a n je cijeli broj od 1 do 2:
R je vodik;
R1je fenil koji može biti supstituiran;
R2je fenil ili fenoksi koji mogu biti supstituirani, ravni ili razgranati alkil od 1 do 10 atoma ugljika ili cikloalkil od 3 do 8 atoma ugljika;
R' i R" svaki neovisno je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 5 atoma ugljika, fenil koji može biti supstituiran, halogen, hidroksi, alkoksi, aciloksi, cikloalkil, ili R' i R" uzeti zajedno tvore karbonil ili spiroalkil.
13. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time daje spoj odabran od slijedećih:
sulfaminska kiselina (fenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,4,6-tris (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -meti!etil)fenil]aceti!-2,4,6-tris (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [adamantilacetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1-metiletil)fenil]acetil-2,6-bis (1-metiletil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis 1-metiletil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (dekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (dodekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-benzenacetamid,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-benzenacetamid, natrijeva sol,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonij-karbamat,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]karbamat, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (1 -okso-3,3-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletii)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina frans-[(2-fenil(ciklopropil)karbonil]-2,6-bis (1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-dimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [3-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-metoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (oksofenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-trifulormetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-2-fenilpropil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (ciklopentilfenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (difenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (trifenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester
sulfaminska kiselina [(1-fenilciklopentil)karbonil]-2,6-bis(1-metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metii-1 -okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-2-fenilbutil)-2,6-bis(1-metiletil)feni! ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilfenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-2,2-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [(1-fluoren-9-il)karbonil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-3-fenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1-okso-3-[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]-2-propenil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1-okso-3-[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]propil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(acetiloksi) [2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [hidroksi[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [fluor[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil-1 -okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1-metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester, te
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester.
14. Metoda prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time da sadrži davanje suifaminske kiseline [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil estera.
15. Metoda tretmana periferne vaskularne bolesti, naznačena time da sadrži davanje terapijski učinkovite količine sisavcu koji ima potrebe za tim tretmanom, spoja formule
[image]
ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj
X i Y su odabrani od: kisik, sumpor i (CR'R")n, pri čemu je n cijeli broj od 1 do 4, a R’ i R" su svaki neovisno vodik, alkil, alkoksi, halogen, hidroksi, aciloksi, cikloalkil, fenil koji može biti supstituiran, ili R’ i R’’ zajedno tvore spirocikloalkil ili karbonil;
R je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 8 atoma ugljika, ili benzil;
R1 i R2su svaki neovisno odabrani od:
(a) fenil ili fenoksi, od kojih svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 5 supstituenata koji su odabrani od:
fenil,
alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata,
alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata,
fenoksi,
hidroksi,
fluor,
klor,
brom,
nitro,
trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili razgranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu je p nula ili jedan, a svaki R3 i R4 je odabran od vodika ili ravne ili razgranate alkilne skupine koja ima 1 do 4 atoma ugljika,
(b) 1- ili 2-naftil nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 supstituentima odabranih od: fenil, alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, hidroksi, fenoksi, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili ragranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu p, R3 i R4 imaju gore definirana značenja,
(c) arilalkil;
(d) ravni ili razgranati alkilni lanac koji ima od 1 do 20 atoma ugljika, a koji je zasićen ili ima 1 do 3 dvostruke veze; ili
(e) adamantilna ili cikloalkilna skupina u kojoj cikloalkilni ostatak ima od 3 do 6 atoma ugljika; s ograničenjem da:
(i) kada je X (CH2)n, Y je kisik, a R1 je supstituirani fenil, tada R2 jeste supstituirani fenil;
(ii) kada je Y kisik, X je (CH2)n, a R2 je fenil ili naftil, tada R1 nije ravnolančani ili razgranati alkilni lanac, te
(iii) su slijedeći spojevi isključeni:
[image]
16. Metoda prema patentnom zahtjevu 15, naznačena time da je spoj odabran od slijedećih:
sulfaminska kiselina (fenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,4,6-tris (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1-metiletil)fenil]acetil-2,4,6-tris (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [adamantilacetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]acetil-2,6-bis (l-metiletil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis 1-metiletil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (dekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (dodekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-benzenacetamid,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-benzenacetamid, natrijeva sol,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-karbamat,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]karbamat, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (1 -okso-3,3-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina frans-[(2-fenil(ciklopropil)karbonil]-2,6-bis (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-dimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [3-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-metoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (oksofenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-trifulormetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-2-fenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (ciklopentilfenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (difenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (trifenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(1 -fenilciklopentil)karbonil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil-1 -okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-2-fenilbutil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilfenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-2,2-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletiI)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [(1-fluoren-9-il)karbonil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-3-fenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1 -okso-3-[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]-2-propenil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1-okso-3-[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]propil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(acetiloksi) [2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [hidroksi[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [fluor[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil-1 -okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester, te
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1-metiIetil)fenil]acetil]-2,6-bis-(l-metiietil)fenil ester.
17. Metoda tretmana periferne vaskularne bolesti, naznačena time da sadrži davanje spoja naziva sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester.
18. Metoda tretmana restenoze, naznačena time da sadrži davanje terapijski učinkovite količine sisavcu koji ima potrebe za tim tretmanom, spoja formule
[image]
ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj
X i Y su odabrani od: kisik, sumpor i (CR'R")n, pri čemu je n cijeli broj
od 1 do 4, a R' i R" su svaki neovisno vodik, alkil, alkoksi, halogen, hidroksi, aciloksi, cikloalkil, fenil koji može biti supstituiran, ili R' i R" zajedno tvore spirocikloalkil ili karbonil;
R je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 8 atoma ugljika, ili benzil;
R1 i R2su svaki neovisno odabrani od:
(a) fenil ili fenoksi, od kojih svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 5 supstituenata koji su odabrani od:
fenil,
alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata,
alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata,
fenoksi,
hidroksi,
fluor,
klor,
brom,
nitro,
trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili razgranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu je p nula ili jedan, a svaki R3 i R4 je odabran od vodika ili ravne ili razgranate alkilne skupine koja ima 1 do 4 atoma ugljika,
(b) 1- ili 2-naftil nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 supstituentima odabranih od; fenil, alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranala, alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, hidroksi, fenoksi, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili razgranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu p, R3 i R4 imaju gore definirana značenja,
(c) arilalkil;
(d) ravni ili razgranati alkilni lanac koji ima od 1 do 20 atoma ugljika, a koji je zasićen ili ima 1 do 3 dvostruke veze; ili (e) adamantilna ili cikloalkilna skupina u kojoj cikloalkilni ostatak ima od 3 do 6 atoma ugljika; s ograničenjem da:
(i) kada je X (CH2)n, Y je kisik, a R1 je supstituirani fenil, tada R2 jeste supstituirani fenil;
(ii) kada je Y kisik, X je (CH2)n, a R2 je fenil ili naftil, tada R1 nije ravnolančani ili razgranati alkilni lanac, te
(iii) su slijedeći spojevi isključeni:
[image]
19. Metoda tretmana restenoze prema patentnom zahtjevu 18, naznačena time da je spoj odabran od slijedećih:
sulfaminska kiselina (fenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,4,6-tris (1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]acetil-2,4,6-tris (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [adamantilacetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1-metiletil)fenil]acetil-2,6-bis (1-metiletil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis 1-metiletil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (dekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (dodekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-benzenacetamid,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-benzenacetamid, natrijeva sol,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-karbamat,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]karbamat, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (1 -okso-3,3-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1-metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina frans-[(2-fenil(ciklopropil)karbonil]-2,6-bis (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-dimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetilfenil(acetiI)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [3-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-metoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (oksofenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-trifulormetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-2-fenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (ciklopentilfenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (difenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (trifenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(1 -fenilciklopentil)karboniI]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil -okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-2-fenilbutil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilfenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-2,2-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [(9H-fluoren-9-il)karbonil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-3-fenilpropil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1 -okso-3-[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]-2-propenil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1 -okso-3-[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]propil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(acetiloksi) [2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [hidroksi[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [fluor[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil-1 -okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester, te
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester.
20. Metoda tretmana restenoze, naznačena time da sadrži davanje spoja naziva sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester.
21. Metoda tretmana cerebrovaskularne bolesti, naznačena time da sadrži davanje terapijski učinkovite količine sisavcu koji ima potrebe za tim tretmanom, spoja formule
[image]
ili odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj
X i Y su odabrani od: kisik, sumpor i (CR'R")n, pri čemu je n cijeli broj od 1 do 4, a R1 i R" su svaki neovisno vodik, alkil, alkoksi, halogen, hidroksi, aciloksi, cikloalkil, fenil koji može biti supstituiran, ili R' i R" zajedno tvore spirocikloalkil ili karbonil;
R je vodik, ravni ili razgranati alkil od 1 do 8 atoma ugljika, ili benzil;
R1 i R2su svaki neovisno odabrani od:
(a) fenil ili fenoksi, od kojih svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 5 supstituenata koji su odabrani od:
fenil,
alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata,
alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata,
fenoksi,
hidroksi,
fluor,
klor,
brom,
nitro,
trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili razgranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu je p nula ili jedan, a svaki R3 i R4 je odarban od vodika ili ravne ili razgranate alkilne skupine koja ima 1 do 4 atoma ugljika,
(b) 1- ili 2-naftil nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 supstituentima odabranih od: fenil, alkilna skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna ili razgranata, alkoksi skupina koja ima 1 do 6 atoma ugljika, a koja može biti ravna iii razgranata, hidroksi, fenoksi, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetil,
-COOH,
-COO-alkil, pri čemu alkil ima od 1 do 4 atoma ugljika, a može biti ravan ili ragranat,
-(CH2)pNR3R4, pri čemu p, R3 i R4 imaju gore definirana značenja,
(c) arilalkil;
(d) ravni ili razgranati alkilni lanac koji ima od 1 do 20 atoma ugljika, a koji je zasićen ili ima 1 do 3 dvostruke veze; ili
(e) adamantilna ili cikloalkilna skupina u kojoj cikloalkilni ostatak ima od 3 do 6 atoma ugljika; s ograničenjem da:
(i) kada je X (CH2)n, Y je kisik, a R1 je supstituirani fenil, tada R2 jeste supstituirani fenil;
(ii) kada je Y kisik, X je (CH2)n, a R2 je fenil ili naftil, tada R2 nije ravnolančani ili razgranati alkilni lanac, te
(iii) su slijedeći spojevi isključeni:
[image]
22. Metoda prema cerebrovaskularne bolesti patentnom zahtjevu 21, naznačena time da je spoj odabran od slijedećih:
sulfaminska kiselina (fenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,4,6-tris (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]acetil-2,4,6-tris (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [adamantilacetil]-2,6-bis(1 -metiletiljfenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenil]acetil-2,6-bis (1-metiletil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis 1-metiletil)fenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (dekanoi!)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (dodekanoil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,2,6-bis(1-metiletil)- N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil] metil]sulfonil]-benzenacetamid,
2,6-bis(1-metiletil)-N-[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-benzenacetamid, natrijeva sol,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]-karbamat,
2,6-bis(1-metiletil)fenil[[[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]metil]sulfonil]karbamat, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina (1 -okso-3,3-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletiI)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiietil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-diklorfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina frarts-[(2-fenil(ciklopropil)karbonil]-2,6-bis (l-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,6-dimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-eti!)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2,4,6-trimetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [3-tiofenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-metoksifenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (oksofenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [2-trifulormetilfenil(acetil)]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-2-fenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (ciklopentilfenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (difenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (trifenilacetil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(1 -feniiciklopentil)karbonil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil-1-okso-2-fenilpentii)-2,6-bis(1-metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1-okso-2-fenilbutil)-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (cikloheksilfenilacetil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-2,2-difenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)-fenil ester,
sulfaminska kiselina [(9H-fluoren-9-il)karbonil]-2,6-bis(1 -metil-etil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (1 -okso-3-fenilpropil)-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1 -okso-3-[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]-2-propenil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [1-okso-3-[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]propil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [(acetiloksi) [2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [hidroksi[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletll)fenil ester,
sulfaminska kiselina [fluor[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina (3-metil-1 -okso-2-fenilpentil)-2,6-bis(1 -metil-etiljfenil ester, natrijeva sol,
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis(1-metiletil)fenil ester,
sulfaminska kiselina [[2,6-bis(1 -metiletil)fenoksi]acetil]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester, te
sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]aceti!]-2,6-bis-(l-metiletil)fenil ester.
23. Metoda tretmana periferne vaskularne bolesti, naznačena time da sadrži davanje spoja naziva sulfaminska kiselina [[2,4,6-tris(1-metiletil)-fenil]acetil]-2,6-bis(1 -metiletil)fenil ester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US303195P | 1995-08-04 | 1995-08-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960341A2 true HRP960341A2 (en) | 1998-02-28 |
Family
ID=21703764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/003,031A HRP960341A2 (en) | 1995-08-04 | 1996-07-16 | New methods of using n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117909A (hr) |
| EP (1) | EP0841913B1 (hr) |
| JP (1) | JPH11510184A (hr) |
| KR (1) | KR19990036127A (hr) |
| CN (1) | CN1192140A (hr) |
| AT (1) | ATE232097T1 (hr) |
| AU (1) | AU716255B2 (hr) |
| BG (1) | BG63863B1 (hr) |
| CA (1) | CA2221729A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ26198A3 (hr) |
| DE (1) | DE69626118T2 (hr) |
| DK (1) | DK0841913T3 (hr) |
| EA (1) | EA002435B1 (hr) |
| EE (1) | EE9800037A (hr) |
| ES (1) | ES2191762T3 (hr) |
| GE (1) | GEP20012511B (hr) |
| HR (1) | HRP960341A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9900668A3 (hr) |
| IL (1) | IL122247A0 (hr) |
| NO (1) | NO980466D0 (hr) |
| NZ (1) | NZ312571A (hr) |
| PL (1) | PL185943B1 (hr) |
| PT (1) | PT841913E (hr) |
| SK (1) | SK12598A3 (hr) |
| UA (1) | UA46030C2 (hr) |
| WO (1) | WO1997005868A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA966617B (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1584333A3 (en) * | 1998-01-28 | 2009-04-29 | Warner-Lambert Company LLC | Use of acetylcoenzime A inhibitors for treating Alzheimer's disease |
| HUP0102880A3 (en) * | 1998-07-21 | 2002-11-28 | Warner Lambert Co | Coadministration of acat and mmp inhibitors for the treatment of atherosclerotic lesions |
| IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| IL149145A0 (en) * | 1999-11-05 | 2002-11-10 | Warner Lambert Co | Prevention of plaque rupture by acat inhibitors |
| CA2369967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-12 | Joseph Anthony Cornicelli | Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders |
| AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| US6939224B2 (en) * | 2002-03-12 | 2005-09-06 | Igt | Gaming device having varying risk player selections |
| EP3709986B1 (en) | 2017-11-14 | 2023-11-01 | Merck Sharp & Dohme LLC | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
| CN111344287B (zh) | 2017-11-14 | 2023-12-19 | 默沙东有限责任公司 | 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003106A (en) * | 1983-07-19 | 1991-03-26 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| EP0555351B1 (en) * | 1990-10-30 | 1994-12-28 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| IL101785A0 (en) * | 1991-05-10 | 1992-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
-
1996
- 1996-07-08 IL IL12224796A patent/IL122247A0/xx unknown
- 1996-07-08 AT AT96923687T patent/ATE232097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DE DE69626118T patent/DE69626118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 ES ES96923687T patent/ES2191762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CA CA002221729A patent/CA2221729A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-08 GE GEAP19964165A patent/GEP20012511B/en unknown
- 1996-07-08 US US09/000,296 patent/US6117909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 KR KR1019980700795A patent/KR19990036127A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 PT PT96923687T patent/PT841913E/pt unknown
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011366 patent/WO1997005868A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 CN CN96196033A patent/CN1192140A/zh active Pending
- 1996-07-08 EA EA199800176A patent/EA002435B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DK DK96923687T patent/DK0841913T3/da active
- 1996-07-08 PL PL96324908A patent/PL185943B1/pl unknown
- 1996-07-08 EP EP96923687A patent/EP0841913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CZ CZ98261A patent/CZ26198A3/cs unknown
- 1996-07-08 AU AU64541/96A patent/AU716255B2/en not_active Ceased
- 1996-07-08 NZ NZ312571A patent/NZ312571A/en unknown
- 1996-07-08 HU HU9900668A patent/HUP9900668A3/hu unknown
- 1996-07-08 EE EE9800037A patent/EE9800037A/xx unknown
- 1996-07-08 JP JP9508427A patent/JPH11510184A/ja active Pending
- 1996-07-08 SK SK125-98A patent/SK12598A3/sk unknown
- 1996-07-16 HR HR60/003,031A patent/HRP960341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 ZA ZA9606617A patent/ZA966617B/xx unknown
- 1996-08-07 UA UA97126430A patent/UA46030C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-30 BG BG102222A patent/BG63863B1/bg unknown
- 1998-02-03 NO NO980466A patent/NO980466D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA966617B (en) | 1997-02-18 |
| KR19990036127A (ko) | 1999-05-25 |
| CZ26198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| JPH11510184A (ja) | 1999-09-07 |
| ES2191762T3 (es) | 2003-09-16 |
| AU6454196A (en) | 1997-03-05 |
| DE69626118D1 (de) | 2003-03-13 |
| PT841913E (pt) | 2003-06-30 |
| GEP20012511B (en) | 2001-08-27 |
| IL122247A0 (en) | 1998-04-05 |
| UA46030C2 (uk) | 2002-05-15 |
| EP0841913A1 (en) | 1998-05-20 |
| ATE232097T1 (de) | 2003-02-15 |
| BG63863B1 (bg) | 2003-04-30 |
| CN1192140A (zh) | 1998-09-02 |
| NO980466L (no) | 1998-02-03 |
| SK12598A3 (en) | 1999-02-11 |
| NO980466D0 (no) | 1998-02-03 |
| EA002435B1 (ru) | 2002-04-25 |
| CA2221729A1 (en) | 1997-02-20 |
| PL185943B1 (pl) | 2003-09-30 |
| EP0841913B1 (en) | 2003-02-05 |
| DE69626118T2 (de) | 2003-11-27 |
| DK0841913T3 (da) | 2003-05-05 |
| AU716255B2 (en) | 2000-02-24 |
| HUP9900668A2 (hu) | 1999-06-28 |
| EE9800037A (et) | 1998-08-17 |
| HUP9900668A3 (en) | 2000-08-28 |
| US6117909A (en) | 2000-09-12 |
| WO1997005868A1 (en) | 1997-02-20 |
| BG102222A (en) | 1998-09-30 |
| EA199800176A1 (ru) | 1998-10-29 |
| PL324908A1 (en) | 1998-06-22 |
| NZ312571A (en) | 2000-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2239456C2 (ru) | Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент а-редуктазы в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии | |
| CA2323839C (en) | Treatment of neuropathy | |
| KR100449604B1 (ko) | 지질농도를 조절하는 제약 조성물 및 방법 | |
| US8048873B2 (en) | Synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes | |
| ES2334672T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende un combinacion de metformina y una estatina. | |
| JP2008515905A (ja) | 有機化合物の組合せ剤 | |
| CA2386990A1 (en) | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase | |
| JP2002537258A5 (hr) | ||
| HRP960341A2 (en) | New methods of using n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) | |
| ZA200505143B (en) | Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases | |
| JP2001508795A (ja) | Ｍｔｐインヒビター単独またはこれと他のコレステロール降下薬を組合せて用いる心臓血管疾患の発病の危険を予防または軽減する方法 | |
| RU2151597C1 (ru) | Способ ингибирования пролиферации кератиноцитов | |
| US5589481A (en) | Nerve growth factor production accelerators and compositions for preventing or treating neuronal degeneration | |
| AU661748B2 (en) | Use of renin inhibitors for the treatment of glaucoma | |
| WO2006083214A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a p2x7 receptor antagonist and a hmg-coa reductase inhibitor | |
| JP2008528704A (ja) | 心臓血管系疾患の治療または予防において使用するためのニトロキシド類 | |
| WO1999043308A2 (en) | Treating pulmonary hypertension through tenascin suppression and elastase inhibition | |
| MXPA97009275A (en) | Use of derivatives of sulfamic acid, acil sulfonamides or sulfonil carbamates for the manufacture of a medicinal product to reduce delipoprotei levels | |
| CA2392187A1 (en) | Combination preparation for the therapy of immunological diseases | |
| JP2010520854A (ja) | 高コレステロール血症の治療又は予防において使用するためのニトロキシド | |
| AU2002301821B2 (en) | Treatment of Neuropathy | |
| Murakami et al. | Hipolipidemic effects of HL-004, a novel ACAT inhibitor, in hamsters fed normal chow | |
| Muls et al. | Sequential fibrate and low-dose simvastatin treatment in 6422 patients with severe hypercholesterolemia: The Belgian General Practitioner's Study | |
| Yanagita et al. | Effects of ACAT inhibitors HL-004 and CI-976 on the synthesis and secretion of esterified cholesterol and on the de novo synthesis of cholesterol and glycerolipids in HepG2 cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |