UA46030C2 - СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ЛІПОПРОТЕЇНУ (<font face="Symbol">a</font>) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕРИФЕРІЙНИХ СУДИН, СУДИН МОЗКУ ТА РЕСТИНОЗУ - Google Patents
СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ЛІПОПРОТЕЇНУ (<font face="Symbol">a</font>) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕРИФЕРІЙНИХ СУДИН, СУДИН МОЗКУ ТА РЕСТИНОЗУ Download PDFInfo
- Publication number
- UA46030C2 UA46030C2 UA97126430A UA97126430A UA46030C2 UA 46030 C2 UA46030 C2 UA 46030C2 UA 97126430 A UA97126430 A UA 97126430A UA 97126430 A UA97126430 A UA 97126430A UA 46030 C2 UA46030 C2 UA 46030C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methylethyl
- group
- bis
- phenyl
- phenyl ether
- Prior art date
Links
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 title claims description 31
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 2,4,6-trisubstituted phenyl group Chemical group 0.000 claims description 135
- LQFADKBDFGOZIU-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenoxy]-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C LQFADKBDFGOZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 57
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- UATYULBDEZNOLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-diphenylphenoxy)-1,3-diphenylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 UATYULBDEZNOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- RTPRAILXKYADCR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanoylsulfamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)NS(O)(=O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 RTPRAILXKYADCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKQBRLCZNUDALS-UHFFFAOYSA-N acetylsulfamic acid Chemical compound CC(=O)NS(O)(=O)=O AKQBRLCZNUDALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXLYXCFZXXKURC-UHFFFAOYSA-N [2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(CC(=O)NS(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 LXLYXCFZXXKURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYBPSPSFRPPGTP-UHFFFAOYSA-N decanoylsulfamic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)NS(O)(=O)=O VYBPSPSFRPPGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RISJKKIGGJOMEX-UHFFFAOYSA-N dodecanoylsulfamic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NS(O)(=O)=O RISJKKIGGJOMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYNMJJNWXVKJJV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1 ZYNMJJNWXVKJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N propylsulfamic acid Chemical compound CCCNS(O)(=O)=O HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDWYPRSFEZRKDK-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfamate Chemical compound [Na+].NS([O-])(=O)=O QDWYPRSFEZRKDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 10
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 10
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N carbamothioic s-acid Chemical compound NC(S)=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується нової галузі застосування як лікарських засобів сполук формули І , де Х та Y означають атоми кисню, сірки і групу (CR'R")n, в якій n означає число від 1 до 4, R означає атом водню, алкільну або бензильну групу, R1 і R2 означають фенільну або заміщену фенільну групу, нафтильну або заміщену нафтильну групу, арилалкільну групу, алкільний ланцюг, адамантильну або циклоалкільну групу, їх застосовують для терапії таких захворювань судин мозку, як удар, захворювання периферійних судин і рестеноз.
Description
Опис винаходу
Сполуки згідно з даним винаходом повністю описані в паралельній заявці на патент США Мо 08/223932 від 13 2 квітня 1994 року, яка перебуває на стадії розгляду. Згідно із заявкою передбачається застосування цих сполук для лікування гіперхолестеринемії та атеросклерозу. Ця заявка включена до даного опису в якості посилання.
Сполуки відповідно до паралельної заявки виявляють підвищену хімічну стійкість порівняно із сполуками, описаними в патенті США Мо 5245068.
Загалом даний винахід стосується ліпопротеїну (о), Лп (о), особливо способів та засобів для зниження його то концентрацій у плазмі крові з метою досягнення терапевтичного ефекту.
Макромолекула, відома як ліпопротеїн (о), або Лп (0), є комплексом, який включає ліпопротеїшл низької групи ЛНГ та гідрофільнтій глікопротеїн, який називається аполіпопротеїн (о), або апо (0). Основним протеїном, що входить до складу ліпопротеїнів низької густини, є аполіпопротеїн В-100, і аполіпопротеїн (о) приєднується /5. ЩО аполіпопротеїну В, що входить до складу ліпопротеїнів низької густини, Через дисульфідний зв'язок.
Ліпопротеїни низької густини є основними транспортерами холестерину у плазмі крові людини. Фізіологічні функції ліпопротеїну (о) невідомі.
Аполіпопротеїн (о) за структурою не подібний до інших аполіпопротеїнів, але виявляє подібність до іншого білка плазми, який називається плазміногеном. Структуру плазміногену утворюють п'ять послідовно 2о повторюваних гомологічних доменів, названих крінглами (Крінгли І-М), які являють собою кренделеподібні структури, стабілізовані трьома дисульфідними містками, які з'єднують внутрішні ділянки пептидного ланцюга; завершує цю послідовність домен протеази.
Тороїдальні структури були виявлені в ряді інших протеїнів, таких як протромбін, тканинний активатор плазміногену, урокіназа та фактор згортання крові ХІЇ (Шетптапп, Зсіепсе, 1989; 246: 904 - 910). с ов Аполіпопротеїн(о) не має в своїй структурі крінглів, подібних до крінглів І, І та П плазміногену, але до його складу входить декілька копій крінгл-доменів, подібних до четвертого крінгла плазміногену, та одну копію о крінгл-домена, подібного до п'ятого крінгла плазміногену (крінгл-5). До складу аполіпопротеїну (о) також входить домен з протеазною активністю.
Ліпопротеїн (а) був вперше ідентифікований Бергом у 1963 році (Вего, Асіа РаїпоІЇ. Мусгоріо! Зсап., 1963; «3 59:369) за його антигенними властивостями, пов'язаними з фракцією ліпопротеїнів низької густини у плазмі деяких людей. У різних людей рівні ліпопротеїну (а) змінюються від менше, ніж 2мг/дл до більше, ніж 20Омг/дл. о
Вважається, що підвищені рівні ліпопротеїну (а) у плазмі крові, або окремо, або разом з підвищеними рівнями ав) ліпопротеїнів низької густини, є факторами ризику у випадку атеросклерозу (Ковзіпег, та ін., Сігсшайоп, 1989; 80 (5): 1313-1319, у даній роботі цитуються дані попередніх досліджень). Концентрація ліпопротеїну (о) У ї-о крові та величина, аполіпопротеїну (а) у плазмі визначаються генетичними факторами (Саміви, та ін., 9. Сііп. Й
Іпмеві., 1989; 84: 2021 - 2027). Виявлення гомологічності аполіпопротеїну (а) і плазміногену дало поштовх до подальшого дослідження ролі, яку відіграє аполіпопротеїн ( с). Найаг, та ін., Майте, 1989; 339: 303 - 305 розглядали проблему подібності між аполіпопротеїном (а) та плазміногеном, які входять до складу « ліпопротеїну (0), а також дослідили вплив, який міг би мати ліпопротеїн (о) на взаємодію плазміногену з клітинами ендотелію, і показали, що ліпопротеїн (о) конкурує з плазміногеном при зв'язуванні з призначеними З с для нього сайтами і виявляє здатність інгібувати активацію плазміногену на поверхні ендотеліальних клітин "» тканинним активатором плазміногену. Таким чином, можна передбачити, що підвищені рівні ліпопротеїну (о) " можуть уповільнювати та інгібувати фібриноліз на поверхні клітин, таким чином взаємодіючи з фібринолітичною системою. У вищезгаданій праці Костнера та ін. описується дослід, у якому пацієнтам з тестованої групи вводились інгібітори редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А, такі як симвастатин і ловастатин, а ть також інші відомі агенти, які знижують рівні холестерину, після чого відбирали зразки плазми і досліджували б їх. Більшість із тестованих агентів не знижували рівні ліпопротеїну (0), і, більше того, в деяких випадках, підвищували рівні ліпопротеїну (0), що можна пояснити стимуляцією синтезу ліпопротеїну ( о). Автори о відзначили лише два агенти, а саме неоміцин та ніацин, які знижували рівень як ліпопротеїнів низької густини, (95) 50 так і рівень ліпопротеїну (о). Ці агенти знижують рівень ліпопротеїну (0) до певної визначеної межі, внаслідок о чого, а також внаслідок побічних токсичних ефектів, вони не становлять основу терапевтичного способу, який міг би бути дієвим.
Таким чином, існує потреба у створенні ефективного способу зниження рівня ліпопротеїну ( о) в плазмі і у виявленні придатних для цього агентів.
Роль ліпопротеїну (о) вивчали на пацієнтах, які страждають від ішемічного захворювання судин головного (Ф. мозку, і було виявлено, що порівняно з контрольною групою суб'єктів такі, хворі мають помітно вищі рівні ко ліпопротеїну (о), ліпоїдів, які переносяться протеїнами середньої густини, і холестерину з ліпопротеїнами низької густини, а також мають знижені рівні ліпопротеїнів високої густини. Звідси випливає, що вони є бр основними факторами ризику при ішемічному захворюванні судин мозку (Реаго-Воїск, зігоке, 1992; 23 (11): 1556 - 1562).
Ліпопротеїн (о) є генетичним, незалежним і критичним фактором ризику для ішемічного нападу, особливо у молодих людей (Мадауата, бігоКке, 1994; 25 (1): 74 - 78).
Високі рівні ліпопротеїну (0) у плазмі також є незалежним фактором ризику у розвитку інфаркту мозку 65 (Зпіпіапі, ЗігоКе, 1993; 24 (7): 965 - 969).
Підвищені рівні ліпопротеїну (0) у плазмі пов'язували з розвитком раннього атеросклерозу в системі коронарного кровообігу (Маіепііпе, Агсп. Іпіегп. Меа., 1994; 154: 801 - 806).
Оаїда, Ат. 9. Сага., 1994; 73 (153: 1037 -1040, повідомляє про профілактику рестенозу після перкутанної транслумінальної коронарної ангіопластики шляхом зниження рівнів ліпопротеїну (о) аферезисом ліпопротеїнів
НИЗЬКОЇ густини.
Сироватковий ліпопротеїн (0) є незалежним фактором, який асоціюється із стенозом в трансплантованих венах (Ноїї, Сігсцайоп, 1988, 77 (6): 1238 - 1243).
Опис винаходу
Даний винахід стосується нової галузі застосування сполук нижченаведеної формули |. 70 Цими сполуками є сполуки формули 0; що.
Н І кІ-Х-5-М-0-3-82
ІЇ Е о або їх фармацевтичне прийнятні солі, де
Х і М представляють атоми кисню, сірки і групу (СК'К")д4, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен із замісників Кі К" незалежно один від одного означають атом водню, алкільну, алкоксильну групу, атом галогену, гідроксильну групу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену фенільну групу, або
КК" разом утворюють спіроциклоалкільний фрагмент або карбонільну групу; при тій умові, що принаймні один із замісників Х і М означає групу (СК'К")т с також при умові, що Х і М обидва означають (СЕК), і В. і В" означають атом водню і п дорівнює одиниці, В! Ге) і 22 означають арильний залишок:
К означає атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до восьми або бензильну групу;
В в2 кожен незалежно один від одного вибирають із о а) незаміщених або заміщених фенільної групи або феноксигрупи, причому замісники числом відодного до «(ОО п'яти вибирають із ряду: о фенільна група, лінійна або розгалужена алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, лінійна або розгалужена алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, феноксигрупа, «(0 гідроксильна група, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна група, карбоксильна « група, алкоксикарбонільна група з числом атомів вуглецю в лінійному або розгалуженому алкоксильному фрагменті від одного до чотирьох, група-«СНо)рМА А, де р дорівнює нулю або одиниці і кожен із замісників БЕЗ і 7 вибирають із атома водню або лінійної або розгалуженої алкільної групи з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох; « б) незаміщеної або заміщеної 1-або 2-нафтильної групи, причому замісники числом від одного до трьох ств) с вибирають із ряду: фенільна групалінійна або розгалужена алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, лінійна або розгалужена алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, ;з» гідроксильна група, феноксигрупа, атом фтору, атом хлору, атомброму, нітрогрупа, трифторметильна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група з числом атомів вуглецю в лінійному або розгалуженому алкоксильному фрагменті від одного до чотирьох, група-«СНо)РМвВ, де р, КЗ ї КК? мають наведене вище с» значення; в) арилалкільної групи; б г) насиченої або такої що містить в собі від одного до трьох подвійних озв'зків лінійного або ав) розгалуженого алкільного панцюга з числом атомів вуглецю від одного до двадцяти або д) адамантильної групи або циклоалкільної групи з числом атомів вуглецю від трьох до шести;
Мн за таких умов: 62 дт) якщо Х означає групу (СН), У означає атом кисню і К! означає заміщену фенільну групу, то БК? означає заміщену фенільну групу: дг) якщо У означає атом кисню, Х означає групу (СН»о) р і В2 означає фенільну або нафтильну групу, то В! не 5о може означати лінійний або розгалужений, алкільний ланцюг; о дЗ3) виключаються такі сполуки:
Які вв сон 0000 бля сени во бо б5 сени а
СН; б5
Перевага в рамках даного винаходу надається таким сполукам формули І, де В! означає фенільну групу або 2,6-дизаміщену фенільну групу, де В? означає фенільну групу або 2,6-дизаміщену фенільну групу, де В! ії 82 кожен означає фенільну групу, де кожна фенільна група дизаміщена в 2,б6-положеннях, де В! означає 2,6-дизаміщену фенільну групу і В? означає 2,4,6-тризаміщену фенільну групу, де В! означає 2,6-біс(1-метилетил)фенільну групу і БК? означає 2,6-біс(1-метилетил)фенільну групу або 2,4,6-тріс(1-метилетил)фенільну групу, то де один із замісників В! і 22 означає групу
Е5
І
Сн о-(СНух- В! пе де
І дорівнює нулю або означає числа від одного до чотирьох; м дорівнює нулю або означає числа від одного до чотирьох при умові, що сумма і і м не перевищує 5; ВЕ? і ВУ кожен незалежно один від одного вибирають із атома водню або алкільної групи з числом атомів вуглецю від одного до шести, або, якщо Б? означає атом водню, то КЄ може бути вибраний із тих самих груп, що і В"; а В" означає незаміщену або моно-, ди-або тризаміщену лінійною або розгалуженою алкільною групою з числом атомів вуглецю від одного до шести, лінійною або розгалуженою алкоксильною групою з числом атомів вуглецю від одного до шести, феноксигрупою, гідроксильною групою, атомом фтору, хлору, брому, нітрогрупою. трифторметильною групою, карбоксильною й /-: СМ 259 групою, алкоксикарбонільною групою з числом атомів вуглецю в алкоксильному фрагменті від одного до о чотирьох або группою-(СНо)рМА В, де р, ЕЗ і В? мають наведені вище значення, фенільну групу.
Перевага також надається сполукам формули І, де
Х означає атом кисню, сірки або групу (СК'К");
У означає атом кисню, сірки або групу (СК'К")р, за умови, що принаймні один із фрагментів Х або У означає о групу (СКК")я, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен із замісників К' і К" незалежно один від одного со означають атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, незаміщену або заміщену фенільну групу, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, ацилоксигрупу, - циклоалкільну групу або Кі К" разом утворюють карбонільну групу або спіроциклоалкільний фрагмент зчислом (о атомів вуглецю від трьох до десяти;
Зо В означає атом водню; «
В! означає незаміщену або заміщену фенільну групу, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до десяти, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до десяти:
В? означає незаміщену або заміщену фенільну групу, лінійну або розгалужену, алкільну групу з числом « дю атомів вуглецю від одного до десяти, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до восьми, - с незаміщену або заміщену феноксигрупу, причому Б! може бути незаміщеною або заміщеною феноксигрупою й тільки за умови, якщо Х означає (СВБ), і К? може бути незаміщеною або заміщеною феноксигрупою тільки за "» умови, якщо У означає (СЕК), а також за умови, що принаймні одна із групп В! і К2 означає незаміщену або заміщену фенільну групу або феноксигрупу.
Більша перевага надається згідно з винаходом сполукам формули (І), де їх Х означає атом кисню;
У означає (СКК") р, де п означає ціле число від 1 до 2;
Ф К означає атом водню; («в) В! означає незаміщену або заміщену фенільну групу: с 50 В2 означає незаміщені або заміщені фенільну групу або феноксигрупу, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до десяти або циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох «2 до десяти;
КОї Кк" кожен незалежно один від одного означають атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, незаміщену або заміщену фенільну групу, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксильну групу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу або Кі К" разом утворюють
ГФ! карбонільну або спіроциклоалкільну групу.
Детальний опис винаходу о Сполуки, які використовуються згідно з даним винаходом, утворюють клас складних ефірів (або тіоефірів)
М-ацилсульфамінової кислоти, М-ацилсульфонамідів та М-сульфонілзаміщених ефірів карбамінової кислоти (або 60 тіокарбамінової кислоти), вони є АСАТ-інгібіторами, які виявилися корисними у лікуванні таких захворювань судин мозку, як удар, захворювання периферійних судин та рестеноз. Було виявлено, що сполуки відповідні даному винаходу є ефективними засобами зниження рівнів ліпопротеїну (а).
У вищенаведеній формулі | ілюстративні приклади лінійних або розгалужених насичених вуглеводневих ланцюгів з числом атомів вуглецю від одного до двадцяти включають метильну, етильну, н-пропільну, бо ізопропільну, н-бутильну, ізобутильну, трет.-бутильну, н-пентильну, ізопентильну, н-гексильну, н-гептильну, н-октильну, н-ундецильну, н-додецильну, н-гексадецильну, 2,2-диметилдодецильну, 2-тетрадецильну та н-октадецильну групи.
Ілюстративні приклади лінійних або розгалужених вуглеводневих ланцюгів з числом атомів вуглецю від одного до двадцяти і з числом подвійних зв'язків від одного до трьох, включають етильну, 2-пропенільну, 2-бутенільну, З-пентенільну, 2-октенільну, 5-ноненільну, 4-ундеценільну, 5-гептадеценільну, З-октадеценільну, 9-октадеценільну, 2,2-диметил-11-ейкозенільну, 9,12-октадекадієнільну та гексадеценільну групи.
Лінійними або розгалуженими алкоксильними групами з числом атомів вуглецю від одного до шести можуть бути, наприклад, метоксильна, етоксильна, н-пропоксильна, трет.-бутоксильна і пентоксильна групи.
Ілюстративними прикладами використовуваних у формулі | лінійних або розгалужених алкільних груп з 7/0 числом атомів вуглецю від одного до шести є метильна, етильна, н-пропільна, ізопропільна, н-пентильна, н-бутильна та трет.-бутильна групи.
Ілюстративними прикладами використовуваних у формулі | циклоалкільних груп є циклопентильна, циклогексильна, циклооктильна, тетрогідронафтильна та 1-або 2-адамантильна групи.
Спіроциклоалкільними групами є, наприклад, спіроциклопропільна, спіроциклобутильна, 7/5 Спіроциклопентильна і спіроциклогексильна групи.
Ілюстративними прикладами арилалкільних груп є бензильна, фенілетильна, З-фенілпропільна, 2-фенілпропільна, 4-фенілбутильна, 2-фенілбутильна, З-фенілбутильна, бензгідрильна, 2,2-дифенілетильна та
З,3-дифенілпропільна групи.
Фармацевтичне прийнятні солі сполук формули І також є частиною даного винаходу.
Основні солі можуть бути одержані із сполук формули І в результаті їх реакції з еквівалентною кількістю придатної для цього нетоксично" фармацевтичне прийнятної основи з наступним випаровуванням використаного для проведення реакції розчинника і, за необхідності, перекристалізацією солі. Сполуки формули
Ї можуть бути знову виділені з їх основних солей в результаті реакції солі з водним розчином придатної для цього кислоти, наприклад, бромводневої, соляної або оцтової. сч
Придатними основами для утворення основних солей сполук відповідних даному винаходові є такі аміни, як триетиламін або дибутиламін, або солі лужних або лужноземельних металів. Гідроксидами лужних або і) лужноземельних металів, з допомогою яких можуть бути одержані відповідні солі і яким надається перевага, є гідроксиди літію, натрію, калію, магнію або кальцію. Цей клас основ, придатних для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей добре відомий фахівцям в галузі приготування фармацевтичних композицій. о зо Див., наприклад, Вегде 5М та ін., У. Рпагт. Зсі., 1977; 66: 1 - 19.
Кислоти, придатні для утворення солей відповідних винаходові сполук з основними групами, включають, але і, не обмежуються ними, оцтову, бензойну кислоту, бензолсульфокислоту, винну, бромводневу кислоту, соляну о кислоту, лимонну, фумарову, глюконову, глюкуронову, глютамінову, молочну, яблучну, малеїнову кислоту, метансульфокислоту, 4,4"-метилен-біс-(3-гідрокси-2-нафтойну) кислоту, саліцилову, стеаринову, бурштинову та ісе) сірчану кислоту. Солі приєднання кислоти одержують способами, відомими фахівцям в даній галузі. «Е
Сполуки згідно з даним винаходом можуть також існувати в різних стереоїзомерних формах, якщо їх структура включає асиметричні центри. В рамках даного винаходу охоплено всі стереоіїзомери! форми, а також їх суміші, включно з рацемічними сумішами.
Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть існувати як в несольватованій, так і в сольватованій формі з « Фармацевтично прийнятними розчинниками, наприклад з водою, етанолом і подібними. Загалом в цілях даного у с винаходу сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам. ц Перевага надається згідно з винаходом сполукам, у яких один із радикалів К 1 або В2 означає фенільну "» групу, більш переважно заміщену фенільну групу і ще більш переважно 2,6-дизаміщену фенільну групу.
В одному з варіантів, якому надається перевага, обидва радикали К 1182 означають 2,6-дизаміщену фенільну групу. В другому варіанті, якому надається перевага, В ! означає 2,6-дизаміщену фенільну групу і 2 - означає 2,4,6-тризаміщену фенільну групу.
Ге» Згідно з одним із варіантів даного винаходу, якому надається перевага, К 1. означає 2,6-біс-(1-метилетил)фенільну групу і 2 означає 2,6-біс-(1-метилетил)фенільну групу або. о 2,4,6-тріс-(1-метилетил)-фенільну групу. со 250 До сполук формули І, яким надається перевага, входять, не обмежуючи об'єму охорони, наступні сполуки: 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір фенілацетилсульфамінової кислоти. с 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл| ацетилсульфамінової кислоти 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,6-біс(1-метилетил)феніліацетилсульфамінової кислоти. 2,4,6-Тріс(1-метилетил)феніловий ефір (|2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл)-ацетилсульфамінової кислоти. 2,4,6-Тріс(1-метилетил)феніловий ефір (2,6-біс(1-метилетил)феніл|-ацетилсульфамінової кислоти.
ГФ) 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір адамантилацетилсульфамінової кислоти. кю Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (2,6-біс(1-метил-етил)феніліацетилсульфамінової кислоти.
Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (|2,4,6-тріс(1-метил-етил)феніл|іацетилсульфамінової 60 кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір деканоїлсульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір додеканоїлсульфамінової кислоти. 2.6-Біс(1-метилетил)-М-|(2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл|метил|сульфоніл|-бензолацетамід.
Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)-М-І|((2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл|Іметил|сульфоніл|бензолацетаміду. бо 2,6-Біс(1-метилетил)феніл-|((2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл|метил|сульфоніл|карбамат.
Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)феніл-|((2,4,6-тріс(1-метилетил)-феніл|метил|сульфоніл|карбамату 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3,3-дифенілпропіл)сульфамінової кислоти. 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,6-дихлорфеніл(ацетил)|сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір транс-((2-фенілциклопропіл)карбоніл|Іісульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,5-диметоксифеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти. 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,4,6-триметоксифеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,4,6-триметилфеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-тіофеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти. 70 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (З-тіофеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-метоксифеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (оксофенілацетил)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-трифторметилфеніл(ацетил)|сульфамінової кислоти. 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фенілпропіл)усульфамінової кислоти. 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклопентилфенілацетил)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексилацетил)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (дифенілацетил)сульфамінової кислоти. 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (трифенілацетил)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір ((1-фенілциклопентил)карбоніл|-сульфамінової кислоти. 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (З3-метил-1-оксо-2-фенілпентил)-сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фенілбутил)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексилфенілацетил)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2,2-дифенілпропіл)сульфамінової кислоти. 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір КУН-флуорен-9-іл)карбоніл|сульфамінової кислоти. сч 2.6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3-фенілпропіл)|сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3-(2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл|-2-пропеніл|Ісульфамінової і) кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (|(1-оксо-3-(2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл|пропіл|ісульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір Кацетилокси)-(2,4,6-тріс-(-1-метилетил)-феніл|-ацетилісульфамінової о
Зо Кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір (гідрокси-(2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл|іацетил|сульфамінової кислоти. о 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір |фтор-І2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніліацетил|сульфамінової кислоти. о
Натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (З-метил-1-оксо-2-фенілпентил)сульфамінової кислоти. 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір ((2,4,6-тріс-(1-метилетил)-фенокси|-ацетил|сульфамінової кислоти. ісе) 2,6-Біс(1-метилетил)феніловий ефір ((2,6-біс-(1-метилетил )-фенокси|-ацетил|сульфамінової кислоти. «Е 2,6-Біс(феніл)феніловий ефір ((2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл|ацетил|-сульфамінової кислоти.
Здатність сполук згідно з даним винаходом знижувати рівень ліпопротеїну (а) узагальнено в Таблиці 1.
Експеримент проводили таким чином: дев'ять самців мавп (Масаса Газсісціагів, вагою 4 - 5кг) утримували на дієті із стандартного корму для мавп, до складу якого входило менше 595 жиру і лише слідова кількість « холестерину. Тварини мали доступ до корму щодня з 9 годин ранку до 2 годин дня. У цих тварин в крові в с циркулює приблизно рівна кількість холестерину в ліпопротеїнах високої густини (4790) і в ліпопротеїнах низької густини (5195), також вони мають нижчий вміст тригліцеридів порівняно з людьми (приблизно 5Омг/дл). У ;» анестезованих і зафіксованих тварин п'ять раз на тиждень відбирали зразки крові, після чого вони щодня одержували перед їжею протягом трьох тижнів в дозах ЗОмг/кг 2,6-біс(1-метилетил)-фенілового ефіру
Ц2.4,6-тріс-(1-метилетил)феніл)ацетил|сульфамінової кислоти (далі "сполука"), вводячи цю сполуку у, вівсяне їх печиво з кремом (Літтл Деббі Снек Кейк, МакКі Фудз, Колледждейл, Теннессі). Кожна тварина одержувала також ранковий напій, приготований з порошка (Крафт Дженерал Фудз, Інк., Уайт Плейнз, Нью Йоркю), і додаткову
Ме, порцію кремової начинки. Більшість тварин з'їдала корм одразу, так як вони залишались без корму протягом о ночі. Вони не одержували денний раціон, доки не з'їдали оброблений корм. Середні значення рівня холестерину 5ор в плазмі (верхній ряд) і ліпопротеїну (о) (нижній ряд) наведені нижче (всі значення вказані в мг/дл). Ліки о вводили на шостий, сьомий та восьмий тиждень, дані, що відповідають цьому в таблиці 1 виділені. (42) ні з рерарарврвртврвю ті сатрят вв вв втра 12 ти 1т зав тот тво о іме)
Середні базові значення рівня холестерину і ліпопротеїну відповідно становили відповідно 154 і 16,бмг/дл. во Виходячи з цих значень, відсоткове зниження рівня холестерину і ліпопротеїну ( ох) відповідно становить 28595 і 3195. Слід зауважити, що зниження рівня холестерину і ліпопротеїну (о) проявлялось у кожної тварини, тобто не було тварин без реакції на сполуку. Зниження загального рівня холестерину відбувається перш за все за рахунок зниження рівня холестерину в ліпопротеїнах низької густини.
Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися в фармацевтичних композиціях 65 для лікування удару, захворювань периферійних судин та рестенозу.
У терапевтичному застосуванні в якості агентів для лікування удару, захворювань периферійних судин та рестенозу сполуки формули І! або ІІ або їх фармацевтичне прийнятні солі вводять пацієнту в дозах від 250 до
Зб00Омг на добу. Для нормальної, дорослої людини, що має вагу тіла приблизно 7Окг, ця доза становить від 5 до 4Омг на кг маси тіла на добу. Проте, звичайно, можливе застосування спеціальних дозувань, які визначаються станом пацієнта, тяжкістю захворювання, що лікується, і активністю застосованої сполуки. Визначення оптимальних дозувань для кожної конкретної ситуації належить до компетенції фахівця у даній галузі.
Claims (6)
1. Спосіб зниження рівня ліпопротеїну ( дж ) в сироватці або в плазмі крові ссавців, який відрізняється тим, що при необхідності такого лікування цим ссавцям вводять ефективну для зниження рівня ліпопротеїну( кк) в сироватці або в плазмі крові кількість сполуки формули ІФ) о І кІ-Х-5-М-С-У-82 І "І о Кк або її фармацевтично прийнятної солі, де Х і М представляють атоми кисню, сірки і групу (СК'К")д4, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен із замісників Кі К" незалежно один від одного означають атом водню, алкільну, алкоксильну групу, атом галогену, гідроксильну групу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену фенільну групу, або с 29 вів разом утворюють спіроциклоалкільний фрагмент або карбонільну групу; Ге) за тієї умови, що принаймні один із замісників Х і М означає групу (СК'К"), за умови, що Х і М обидва означають (СЕ'К") і К ії К" означають атом водню і п дорівнює одиниці, Кі Кк" означають арильний залишок: К означає атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до восьми о або бензильну групу; со В! ї 82 кожен незалежно один від одного вибирають із а) незаміщених або заміщених фенільної групи або феноксигрупи, причому замісники числом від одного до о п'яти вибирають із ряду: (Се) фенільна група, лінійна або розгалужена алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, ч лінійна або розгалужена алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, феноксигрупа, гідроксильна група, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна група, карбоксильна група, « дю алкоксикарбонільна група з числом атомів вуглецю в лінійній або розгалуженій алкоксильній групі від з с одного до чотирьох, група-(СНо)рМА в, де р дорівнює нулю або одиниці і кожен із замісників З ії 27 означають атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох; :з» б) незаміщеної або заміщеної 1-або 2-нафтильної групи, причому замісники числом від одного до трьох вибирають із ряду: фенільна група, лінійна або розгалужена алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, їз лінійна або розгалужена алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, гідроксильна група, феноксигрупа, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна група, карбоксильна група, (22) алкоксикарбонільна група з числом атомів вуглецю в лінійній або розгалуженій алкоксильній групі від одного до о чотирьох, група-«СНо)рМА Р, де р, КЗ і КЕ" мають наведене вище значення; в) арилалкільної групи; і г) насиченого або такого, що містить в собі від одного до трьох подвійних зв'язків лінійного або оз розгалуженого алкільного ланцюга з числом атомів вуглецю від одного до двадцяти або д) адамантильної групи або циклоалкільної групи з числом атомів вуглецю від трьох до шести; за таких умов: 1) якщо Х означає групу (СН о)), М означає атом кисню і БК! означає заміщений феніл, то К? означає заміщений феніл; о 2) якщо У означає атом кисню, Х означає групу (СНо)р і В? означає фенільну або нафтильну групу, то В! не іме) може означати лінійний або розгалужений алкільний ланцюг; З) виключаються такі сполуки: 60 б5 х У в вВ' в Й сн, о Н (СН2оСН» феніл сн; о) Н СНу феніл о сно Ге) Нн г ізопропіл СН, 15 нитТТТТтТнтнтжтТТттТчЖТнТжнлТТТтТнТттТнлТТТтТТтнтнТтТннТтТТТнннннннш
2. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що В! означає фенільну або 2,6-дизаміщену фенільну групу, де К2 означає фенільну або 2,6-дизаміщену фенільну групу, де В! і БК? кожен означає фенільну групу, кожна фенільна група дизаміщена в 2,б-положеннях, Б / означає 2,6-дизаміщену фенільну групу і БК? означає 2,4,6-тризаміщену фенільну групу, Б означає 2,6-біс(1-метилетил)фенільну групу і БК? означає 20 2,6-біс(1-метилетил)фенільну групу або 2,4,6-тріс(1-метилетил)фенільну групу, один із замісників Б' ії 82 означає групу ' К сч -( Ні с- (СН В! о 6 Кк | «в) де со І дорівнює нулю або означає числа від одного до чотирьох; м дорівнює нулю або означає числа від одного до чотирьох за умови, що сумма і ім не перевищує 5; КЕ? і БУ кожен незалежно один від одного вибирають ізатома «2 водню або алкільної групи з числом атомів вуглецю від одного до шести, або, якщо Б? означає атом водню, «я то КЄ може бути вибраний із тих же груп, що і В"; а В" означає незаміщену або моно-, ди- або тризаміщену лінійною або розгалуженою алкільною групою з числом атомів вуглецю від одного до шести, лінійною або З розгалуженою алкоксильною групою з числом атомів вуглецю від одного до шести, феноксигрупою, гідроксильною групою, атомом фтору, хлору, брому, нітрогрупою, трифторметильною групою, карбоксильною групою, алкоксикарбонільною групою з числом атомів вуглецю в алкоксильному фрагменті від одного до « 0 отирьох або групою-(СНо)рМА в, де р, ВЗ ї В" мають наведені вище значення, фенільну групу. -о
3. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що у формулі с Х означає атом кисню, сірки або групу (СК'К"); :з» У означає атом кисню, сірки або групу (СК'К");, з умовою, що принаймні один із фрагментів Х або У означає групу (СКК")я, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен із замісників К' і К" незалежно один від одного означають атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, ї» незаміщену або заміщену фенільну групу, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу або К' і К" разом утворюють карбонільну групу або спіроциклоалкільний фрагмент з числом б» атомів вуглецю від трьох до десяти; о К означає атом водню; В! означає незаміщену або заміщену фенільну групу, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів о вуглецю від одного до десяти, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до десяти: о В2 означає незаміщену або заміщену фенільну групу, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до десяти, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до восьми, незаміщену або заміщену феноксигрупу, причому Б! може бути незаміщеною або заміщеною феноксигрупою тільки за умови, якщо Х означає (СКК), і В? може бути незаміщеною або заміщеною феноксигрупою тільки за умови, Ф! якщо У означає (СК'К"), а також за умови, що принаймні одна із групп В ї 82 означає незаміщену або заміщену фенільну групу або феноксигрупу.
о
4. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що застосовувану сполуку вибирають із ряду: 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір фенілацетилсульфамінової кислоти, 60 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,4,6-тріс(1-метилетил)фенілідцетилсульфамінової кислоти, 2,6-віс(1-метилетил)феніловий ефір (2,6-біс(1-метилетил)фенілідцетилсульфамінової кислоти, 2,4,6-тріс(1-метилетил)феніловий ефір (|2,4,6-тріс(1-метилетил)феніліацетилсульфамінової кислоти, 2,4,6-тріс(1-метилетил)феніловий ефір (2,6-біс(1-метилетил)фенілідцетилсульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір адамантилацетилсульфамінової кислоти, бо натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (2,6-біс(1-метил-етил)феніліацетилсульфамінової кислоти,
натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (|2,4,6-тріс(1-метил-етил)феніл|іацетилсульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір деканоїлсульфамінової кислоти,
2,6-віс(1-метилетил)феніловий ефір додеканоїлсульфамінової кислоти, натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)-М-((2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл|-метил|сульфоніл|бензолацетаміду, 2,6-біс(1-метилетил)феніл-|((2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл|метил|сульфо-нілІкарбамат, натріева сіль 2,6-біс(1-метилетил)феніл-|((2,4,6-тріс(1-метилетил)-феніл|метил|сульфонілІ|карбамату, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3,3-дифенілпропіл)сульфамінової кислоти,
70 2,6-віс(1-метилетил)феніловий ефір І2,6-дихлорфеніл(ацетил)|сульфамінової кислоти, 2,6-віс(1-метилетил)феніловий ефір транс-((2-фенілциклопропіл)/карбоніл|ісульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір |2,5-диметоксифеніл(ацетил)|сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,4,6-триметоксифеніл(ацетил)| сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір І2,4,6-триметилфеніл(ацетил)|сульфамінової кислоти,
2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-тіофеніл(ацетил))сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (З-тіофеніл(ацетил))сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-метоксифеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (оксофенілацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-трифторметилфеніл(ацетил)| сульфамінової кислоти,
2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фенілпропіл)усульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклопентилфенілацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексилацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (дифенілацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (трифенілацетил)сульфамінової кислоти, сч
2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (І-фенілциклопентил)карбоніл| сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (З-метил-І-оксо-2-фенілпентил) сульфамінової кислоти, і) 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фенілбутил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексилфенілацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2,2-дифенілпропіл)сульфамінової кислоти, о зо 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір КУН-флуорен-9-іл)карбоніл|ісульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3-фенілпропіл)|)сульфамінової кислоти, о 2,6-біс(1-метилетил)уфеніловий ефір (|(1-оксо-3-(2,4,6-тріс-(-1-метилетил) феніл)|-2-пропеніл|Ісульфамінової о кислоти 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір |1-оксо-3-(2,4,6-тріс-(-1-метилетил) феніл|пропілісульфамінової кислоти, ісе) 2,6-біс(1-метилетил)уфеніловий ефір Кацетилокси)-(2,4,6-тріс--1-метилетил) фенілІіацетил|сульфамінової «Е кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір І(гідрокси-(2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл|іацетил|сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (фтор-(2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл|іацетил|сульфамінової кислоти, натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (З-метил-І-оксо-2-фенілпентил)сульфамінової кислоти « 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір ((2,4,6-тріс--1-метилетил) фенокси)|-ацетил|сульфамінової кислоти, з с 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір ((2,6-біс-(1-метилетил) фенокси|-ацетил|сульфамінової кислоти, . 2,6-віс(феніл)феніловий ефір І(2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл|ацетил|-сульфамінової кислоти и?»
5 Спосіб лікування захворювань периферійних судин, судин мозку і рестенозу, який відрізняється тим, що при необхідності такого лікування в організм ссавця вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули ГО, г) ть І |! Ф ві-х-5-М-С-У-В І о о В с) 70 й пи або її фармацевтично прийнятної солі, де 62 Х ії М представлені атомами кисню, сірки і групи (СК'К")у, де п означає ціле число від 1 до 4 і кожен із замісників Кі К" незалежно один від одного означають атом водню, алкільну, алкоксильну групу, атом галогену, гідроксильну групу, ацилоксигрупу, циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену фенільну групу, або
КК" разом утворюють спіроциклоалкільний фрагмент або карбонільну групу,
о за тієї умови, що принаймні один із замісників Х і М означає групу (СК'К"),
за умови, що Х і М обидва означають (СЕК'К")у і Кі К" означають атом водню і п дорівнює одиниці, вВ'їв2 ко означають арильний залишок,
К означає атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до восьми
60 або бензильну групу В! ї 82 кожен незалежно один від одного вибирають із а) незаміщених або заміщених фенільної групи або феноксигрупи, причому замісники числом від одного до п'яти вибирають із ряду: фенільна група, лінійна або розгалужена алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, бо лінійна або розгалужена алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, феноксигрупа,
гідроксильна група, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група з числом атомів вуглецю в лінійній або розгалуженій алкоксилній групі від одного до чотирьох, група-(СНо)рМА в, де р дорівнює нулю або одиниці і кожен із замісників ЕЗ і 27 вибирають із атома водню або лінійної або розгалуженої алкільної групи з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох; б) незаміщеної або заміщеної 1-або 2-нафтильної групи, причому замісники числом від одного до трьох вибирають із ряду: фенільна група, лінійна або розгалужена алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, лінійна або розгалужена алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до шести, гідроксильна група, 70 феноксигрупа, атом фтору, атом хлору, атом брому, нітрогрупа, трифторметильна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група з числом атомів вуглецю в лінійній або розгалуженій алкоксильній групі від одного до чотирьох, група-«СНо)рМА В, де р, КЗ і КЕ" мають наведені вище значення; в) арилалкільної групи: г) насиченого або такого, що містить в собі від одного до трьох подвійних зв'язків лінійного або 75 розгалуженого алкільного ланцюга з числом атомів вуглецю від одного до двадцяти або д) адамантильної групи або циклоалкільної групи з числом атомів вуглецю від трьох до шести; за таких умов: 1) якщо Х означає групу (СНо)в, У означає атом кисню і ВЕ! означає заміщену фенільну групу, то В? означає заміщену фенільну групу; 2) якщо У означає атом кисню, Х означає групу (СНо)р і В? означає фенільну або нафтильну групу, то В! не може означати лінійний або розгалужений алкільний ланцюг; З) виключаються такі сполуки: 1 2 х У в в в сч о сн, (о) Н (СН»О»СНІ феніл сн, о) Н СН; феніл о СН» о) Н ізопропіл о «в) СН; що
«
6. Спосіб згідно з п. 5, який відрізняється тим, що сполуку, яку вводять для лікування, вибирають із ряду: 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір фенілацетилсульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,4,6-біс(1-метилетил)феніл|іацетилсульфамінової кислоти, « 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,6-біс(1-метилетил)фенілідцетилсульфамінової кислоти, з с 2,4,6-тріс(1-метилетил)феніловий ефір (|2,4,6-тріс(1-метилетил)феніліацетилсульфамінової кислоти, . 2,4,6-тріс(1-метилетил)феніловий ефір (2,6-біс(1-метилетил)фенілідцетилсульфамінової кислоти, и?» 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір адамантилацетилсульфамінової кислоти. натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (2,6-біс(1-метил-етил)феніліацетилсульфамінової КИСЛОТИ, їх натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (|2,4,6-тріс(1-метил-етил)феніл|іацетилсульфамінової кислоти, Ме, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір деканоїлсульфамінової кислоти, о 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір додеканоїлсульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)-М-І|((2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл|метил|сульфоніл|бензолацетамід, о натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)-М-((2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл|-метил|сульфоніл|бензолацетаміду, о 2,6-біс(1-метилетил)феніл-|((2,4,6-тріс(1-метилетил)феніл)|метил|сульфоніліІкарбамат, натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)феніл-|((2,4,6-тріс(1-метилетил)-феніл|метил|сульфоніл|карбамату, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3,3-дифенілпропіл)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2,6-дихлорфеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір транс-((2-фенілциклопропіл)/карбоніл|ісульфамінової кислоти, Ф) 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір |2,5-диметоксифеніл(ацетил)|сульфамінової кислоти, ка 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір І2,4,6-триметоксифеніл(ацетил)|сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір І2,4,6-триметилфеніл(ацетил)|сульфамінової кислоти, во 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-тіофеніл(ацетил))сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (З-тіофеніл(ацетил))сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-метоксифеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (оксофенілацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (2-трифторметилфеніл(ацетил)|)сульфамінової кислоти, 65 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фенілпропіл)усульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклопентилфенілацетил)сульфамінової кислоти,
2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексилацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (дифенілацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (трифенілацетил)сульфамінової кислоти,
2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-фенілциклопентил)карбоніл|Ісульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (3-метил-1-оксо-2-фенілпентил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2-фенілбутил)сульфамінової кислоти. 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (циклогексилфенілацетил)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-2,2-дифенілпропіл)сульфамінової кислоти,
70 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір КУН-флуорен-9-іл)карбоніл|ісульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3-фенілпропіл)|)сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (1-оксо-3-(2,4,6-тріс-(1-метилетил)феніл|-2-пропеніл|сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір |1-оксо-3-(2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніл|пропіл|ісульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір Кацетилокси)-І(2,4,6-тріс-(1-метил-етил)феніл|ацетил|сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір (гідрокси-(2,4,6-тріс-(1-метилетил) фенілі| ацетил|сульфамінової кислоти, 2,6-віс(1-метилетил)феніловий ефір (фтор-І2,4,6-тріс-(1-метилетил)-феніліацетилІсульфамінової кислоти. натрієва сіль 2,6-біс(1-метилетил)фенілового ефіру (З-метил-1-оксо-2-фенілпентил)сульфамінової кислоти,
2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір ((2,4,6-тріс-(1-метилетил)-фенокси|-ацетил|сульфамінової кислоти, 2,6-біс(1-метилетил)феніловий ефір ((2,6-біс-(1-метилетил) фенокси|-ацетил|сульфамінової кислоти, 2,6-біс(феніл)феніловий ефір ((2,4,6-тріс-(1-метилетил) феніліацетил|сульфамінової кислоти.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних сч об Мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. і) «в) со «в) (Се) « ші с ;»
щ» (22) («в) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US303195P | 1995-08-04 | 1995-08-04 | |
| PCT/US1996/011366 WO1997005868A1 (en) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46030C2 true UA46030C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=21703764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97126430A UA46030C2 (uk) | 1995-08-04 | 1996-08-07 | СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ЛІПОПРОТЕЇНУ (<font face="Symbol">a</font>) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕРИФЕРІЙНИХ СУДИН, СУДИН МОЗКУ ТА РЕСТИНОЗУ |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117909A (uk) |
| EP (1) | EP0841913B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11510184A (uk) |
| KR (1) | KR19990036127A (uk) |
| CN (1) | CN1192140A (uk) |
| AT (1) | ATE232097T1 (uk) |
| AU (1) | AU716255B2 (uk) |
| BG (1) | BG63863B1 (uk) |
| CA (1) | CA2221729A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ26198A3 (uk) |
| DE (1) | DE69626118T2 (uk) |
| DK (1) | DK0841913T3 (uk) |
| EA (1) | EA002435B1 (uk) |
| EE (1) | EE9800037A (uk) |
| ES (1) | ES2191762T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20012511B (uk) |
| HR (1) | HRP960341A2 (uk) |
| HU (1) | HUP9900668A3 (uk) |
| IL (1) | IL122247A0 (uk) |
| NO (1) | NO980466L (uk) |
| NZ (1) | NZ312571A (uk) |
| PL (1) | PL185943B1 (uk) |
| PT (1) | PT841913E (uk) |
| SK (1) | SK12598A3 (uk) |
| UA (1) | UA46030C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997005868A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA966617B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1584333A3 (en) * | 1998-01-28 | 2009-04-29 | Warner-Lambert Company LLC | Use of acetylcoenzime A inhibitors for treating Alzheimer's disease |
| CZ2001126A3 (cs) * | 1998-07-21 | 2002-01-16 | Warner-Lambert Company | Společné účinky ACAT a MMP inhibitorů při léčbě aterosklerotických lézí |
| IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| CN1414848A (zh) * | 1999-11-05 | 2003-04-30 | 沃尼尔·朗伯公司 | Acat抑制剂对斑块破裂的预防 |
| CA2369967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-12 | Joseph Anthony Cornicelli | Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders |
| AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| US6939224B2 (en) * | 2002-03-12 | 2005-09-06 | Igt | Gaming device having varying risk player selections |
| BR112020008258B8 (pt) | 2017-11-14 | 2023-01-31 | Merck Sharp & Dohme | Compostos de biarila substituída ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sua composição e seu uso como inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase (ido) |
| WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003106A (en) * | 1983-07-19 | 1991-03-26 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| ES2067254T3 (es) * | 1990-10-30 | 1995-03-16 | Warner Lambert Co | Oxisulfonilcarbamatos. |
| IL101785A0 (en) * | 1991-05-10 | 1992-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
-
1996
- 1996-07-08 PL PL96324908A patent/PL185943B1/pl unknown
- 1996-07-08 HU HU9900668A patent/HUP9900668A3/hu unknown
- 1996-07-08 KR KR1019980700795A patent/KR19990036127A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 CN CN96196033A patent/CN1192140A/zh active Pending
- 1996-07-08 ES ES96923687T patent/ES2191762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 GE GEAP19964165A patent/GEP20012511B/en unknown
- 1996-07-08 EA EA199800176A patent/EA002435B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 NZ NZ312571A patent/NZ312571A/en unknown
- 1996-07-08 AT AT96923687T patent/ATE232097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL12224796A patent/IL122247A0/xx unknown
- 1996-07-08 US US09/000,296 patent/US6117909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 EE EE9800037A patent/EE9800037A/xx unknown
- 1996-07-08 JP JP9508427A patent/JPH11510184A/ja active Pending
- 1996-07-08 EP EP96923687A patent/EP0841913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CA CA002221729A patent/CA2221729A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-08 DK DK96923687T patent/DK0841913T3/da active
- 1996-07-08 AU AU64541/96A patent/AU716255B2/en not_active Ceased
- 1996-07-08 SK SK125-98A patent/SK12598A3/sk unknown
- 1996-07-08 PT PT96923687T patent/PT841913E/pt unknown
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011366 patent/WO1997005868A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 CZ CZ98261A patent/CZ26198A3/cs unknown
- 1996-07-08 DE DE69626118T patent/DE69626118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-16 HR HR60/003,031A patent/HRP960341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 ZA ZA9606617A patent/ZA966617B/xx unknown
- 1996-08-07 UA UA97126430A patent/UA46030C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-30 BG BG102222A patent/BG63863B1/bg unknown
- 1998-02-03 NO NO980466A patent/NO980466L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL122247A0 (en) | 1998-04-05 |
| DK0841913T3 (da) | 2003-05-05 |
| CA2221729A1 (en) | 1997-02-20 |
| EA199800176A1 (ru) | 1998-10-29 |
| EP0841913B1 (en) | 2003-02-05 |
| AU716255B2 (en) | 2000-02-24 |
| HUP9900668A2 (hu) | 1999-06-28 |
| NZ312571A (en) | 2000-07-28 |
| SK12598A3 (en) | 1999-02-11 |
| DE69626118T2 (de) | 2003-11-27 |
| PT841913E (pt) | 2003-06-30 |
| KR19990036127A (ko) | 1999-05-25 |
| US6117909A (en) | 2000-09-12 |
| ES2191762T3 (es) | 2003-09-16 |
| EA002435B1 (ru) | 2002-04-25 |
| JPH11510184A (ja) | 1999-09-07 |
| PL185943B1 (pl) | 2003-09-30 |
| NO980466D0 (no) | 1998-02-03 |
| EP0841913A1 (en) | 1998-05-20 |
| CZ26198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| GEP20012511B (en) | 2001-08-27 |
| WO1997005868A1 (en) | 1997-02-20 |
| NO980466L (no) | 1998-02-03 |
| EE9800037A (et) | 1998-08-17 |
| DE69626118D1 (de) | 2003-03-13 |
| HUP9900668A3 (en) | 2000-08-28 |
| HRP960341A2 (en) | 1998-02-28 |
| ATE232097T1 (de) | 2003-02-15 |
| BG63863B1 (bg) | 2003-04-30 |
| BG102222A (en) | 1998-09-30 |
| AU6454196A (en) | 1997-03-05 |
| ZA966617B (en) | 1997-02-18 |
| CN1192140A (zh) | 1998-09-02 |
| PL324908A1 (en) | 1998-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0178543B1 (ko) | N,n'-이치환된 구아니딘과 흥분유발 아미노산 길항제로서 그 사용방법 | |
| SK55798A3 (en) | Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration | |
| EA010183B1 (ru) | Сложный моноэфир янтарной кислоты и пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний | |
| BRPI0620234A2 (pt) | combinação farmacêutica para o tratamento de luts que compreende um inibidor da pde5 e um antagonista muscarìnico | |
| MX2007003278A (es) | Uso de 2-fenil-1,2-etanodiol-(id) carbamatos para tratar epileptogenesis y epilepsia. | |
| JPS6197228A (ja) | ジヒドロピリジン類とａｃｅ阻害剤との配合物 | |
| CA2431278A1 (en) | Use of triaminobenzene derivatives for treatment of anxiety disorders | |
| UA46030C2 (uk) | СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ЛІПОПРОТЕЇНУ (<font face="Symbol">a</font>) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕРИФЕРІЙНИХ СУДИН, СУДИН МОЗКУ ТА РЕСТИНОЗУ | |
| JP2005523263A (ja) | 瘢痕化及び繊維症の治療におけるｐｄｅ５阻害剤の使用 | |
| AU2017348354B2 (en) | Combination therapy for treating pulmonary hypertension | |
| AU754719B2 (en) | Method of treating neurodegenerative diseases | |
| US6664394B2 (en) | Derivatives of butyric acid | |
| WO1999043308A2 (en) | Treating pulmonary hypertension through tenascin suppression and elastase inhibition | |
| MXPA97009275A (en) | Use of derivatives of sulfamic acid, acil sulfonamides or sulfonil carbamates for the manufacture of a medicinal product to reduce delipoprotei levels | |
| US5780513A (en) | Method of inhibiting the release of bioactive IL-1 | |
| JPH04502020A (ja) | 腸内鉄吸収性を制御するための経口投与ポルフィリン類 | |
| Henz et al. | Urticaria therapy | |
| NZ793429A (en) | Combination therapy for treating pulmonary hypertension | |
| JP2003535125A (ja) | カルボキシアルキルエーテル−ａｃａｔ阻害剤の組合せ | |
| WO1996022096A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing bisaramil inhibiting radical production and process for preparing same | |
| JPH0262825A (ja) | ジヒドロピリジン化合物を含有する脳神経細胞保護剤 | |
| WO2005026117A1 (ja) | 脳卒中再発抑制剤 |