DE69303015T2 - Verwendung von phenothiazin-derivaten zur behandlung der ischämie und/oder der hypoxämie - Google Patents
Verwendung von phenothiazin-derivaten zur behandlung der ischämie und/oder der hypoxämieInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von Derivaten des Phenothiazins ausgewählt unter dem N-n-propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-2-propyl]-phenothiazin-2-carboxamid (Reihe L) und dem N-(2-Methylbutyl)-10-[1- (pyrrolidin-1-yl)-2-propyl]-phenothiazin-2-carboxamid (Serie L) und deren Salzen.
- Diese beiden Derivate sind wegen ihrer diuretischen analgetischen Wirksamkeit sowie aufgrund ihrer Aktivität auf das Zentralnervensystem bekannt: US 5 049 669 und US 3 112 310.
- Es wurde nun gefunden, daß diese Derivate des Phenothiazins sowie ihre Salze eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Hypoxie und/oder der Ischämie besitzen.
- Derivate des Phenothiazins, welche bei der Behandlung von Ischämie brauchbar sind, sind in dem Patent US 4 833 138 und in den Artikeln erschienen in J. Mol. Cell. Cardiol., 1983, 15, S. 621-8 und Histochemical Journal, 1984, 16, S. 383-384, beschrieben.
- Die Aktivität der Produkte konnte mit der Methode der Krisen, induziert durch N-Methyl-DL-asparaginsäure (NMDLA), aufgezeigt werden.
- Tatsächlich existieren zahlreiche experimentelle Angaben, welche anzeigen, daß das Erreger-Neuromediator-Glutamat ein (franz:glutamate neuromédiateur excitateur) Neurotoxikum ist und daß der komplex Rezeptor-Glutamat N-Methyl-D-aspartat (NMDA) (einer der glutamatergischen Rezeptoren) in der Pathologie der zerebralen Ischämie einbezogen ist.
- Es ist gezeigt worden, daß die NMDA-Antagonisten eine Schutzwirkung gegenüber den Schädigungen, die durch Hypoxie oder zerebrale Ischämie hervorgerufen sind, eine Schutzwirkung zeigen:U. Dirnagl, J. Tanabe und W. Pulsinelli, Brain Research, 527, 62 (1990).
- Die zwei Derivate des Phenothiazins sowie ihre Salze sind vollkommen zur Herstellung eines Arzneimittels geeignet, das zur vorbeugenden und/oder heilenden Behandlung der Ischämie und/oder der Hypoxie bestimmt ist, und besonders bei den folgenden Indikationen:
- - zerebrale hämorrhagische oder Embolie-Gefäßkrankheitserscheinungen,
- - Subarachnoidalblutung
- - Hirntrauma bzw. Schädelverletzung mit Zerebralschmerzschädigung,
- - epileptischer Krankheitszustand mit Zerebralschmerz,
- - Zustand zerebraler Ischämie durch Zerebralschmerz im Verlauf der Karotis-Endarteriektomie oder im Verlauf der Chirurgie, welche eine extrakorporale Zirkulation erfordert,
- - Radiotherapie der Gehirntumoren (Neuroprotektion),
- - Behandlung der akuten Bergkrankheit.
- Die Aktivität wurde in dem folgenden Test, angepaßt von Singh, L. et al. Brit. J. Pharmacol. , 99, 285 (1990), aufgezeigt.
- Anfälle induziert mit N-Methyl-DL-asparaginsäure (NMDLA):
- Das Salz der N-Methyl-DL-asparaginsäure (NMDLA) in der Konzentration von 42,5 mg/cm³ wird intravenös (i.v.) (0,14 cm³/ min) in die Vene des Schwanzes einer Maus (männlich CD1 Charles River) injiziert, bis eine Konvulsion hervorgerufen wird.
- Diese Konvulsion bzw. dieser Krampf bildet den Endpunkt des Tests und die Maus wird sofort nach Auftreten dieser Konvulsion getötet. Die Dauer zwischen der Injektion von NMDLA und der Krise wird gemessen und die erforderliche Schwellendosis an NMDLA, welche erforderlich ist, um diese Krise hervorzurufen, wird für jede Maus berechnet.
- Für die Antagonisten werden die untersuchten Produkte auf subkutanem Weg verabreicht, 30 vor der Injektion von NMDLA, bei der Schwellendosis, welche nötig ist um eine Krise hervorzurufen. Die Ergebnisse sind in Prozent des Anwachsens der Zeit des Auftretens der Krise ausgedrückt, im Vergleich mit der Kontrollgruppe (welche nur NMDLA erhalten haben) nach der folgenden Formel:
- Schwellendosis an NMDLA inder behandelten Gruppe x 100/ Schwellendosis an NMDLA in der Kontrollgruppe - 100
- Die minimale aktive Dosis ist die erste Dosis, die von der Kontrolle in signifikanter Weise verschieden ist, die einem Wert des obigen Verhältnisses über 20 entspricht.
- Es wurde gezeigt, daß die aktiven Dosierungen in einem Bereich zwischen 1 mg/kg und 3 mg/kg liegen.
- Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Bei-spiel Nr. Struktur Prozent Erhöhung der Zeit des Auftretens der Konvulsionen bei der Dosis von 3 mg/kg subkutan (Reihe L)
- Die Herstellung der Produkte ist in dem US-Patent 5 049 669 beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Erzielung eines Arzneimittels, das mindestens ein oben erwähntes Produkt, gegebenenfalls in Salzform, in reinem Zustand oder im Zustand einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit jedem anderen pharmazeutisch annehmbaren und verträglichen Verdünnungs- oder Hilfsmittel enthält.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auf parenteralem oder oralem Weg, als Vorbeugungs- und/oder Heilmittel verabreicht werden.
- Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, welche besonders in Form von Perfusionen verwendet werden, sind vorzugsweise wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
- Als Lösungsmittel oder Träger kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisierung kann auf verschiedene Arten erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in einem injizierbaren sterilen Milieu aufgelöst werden können.
- Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver oder Granulate verwendet werden.
- In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung (gegebenenfalls assoziiert mit einem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt) mit einem oder mehreren inerten Verdünnungs- oder Hilfsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt.
- Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
- Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser oder Paraffinöl. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßungsmittel oder Aromastoffe.
- In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere brauchbar bei der Behandlung oder Vorbeugung von cerebralen, hämorrhagischen oder Emboliegefäßstörungen, Subarachnoidalblutungen, Gehirntrauma mit Gehimleiden bzw. Zerebralschmerzen, Zustand der zerebralen Ischämie durch Zerebralschmerz in Krisen von Karotis-Endarteriektomie oder im Verlauf der Chirurgie, die eine extrakorporale Zirkulation erfordert, neuroleptischem Zustand mit Zerebralschmerz, Radiotherapie von Gehirntumoren (Neuroprotektion) , Behandlung der akuten Bergkrankheit.
- Die Dosen hängen von dem gewünschten Effekt und der Behandlungsdauer ab.
- Für einen Erwachsenen liegt sie in allgemeinen zwischen 0,005 und 1 mg/kg i.v. pro Tag.
- Ganz allgemein wird der Arzt die Posologie bestimmen, die er als am geeignetsten im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und alle anderen, dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren hält.
- Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
- Man stellt nach der üblichen Technik eine Lösung zur intravenösen Verabreichung her, die mit 25 mg/cm³ Wirkstoff (Base) dosiert ist:
- N-n-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-2-propyl]- phenothiazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Reihe L 2,70 g
- Ascorbinsäure 0,100 g
- neutrales Natriumsulfit 0,050 g
- 1N Natriumhydroxid etwa 0,08 cm³
- NaCl etwa 0,650 g
- Wasser zur injizierbaren Zubereitung q.s. auf 100 cm³
Claims (1)
1. Verwendung eines Derivats des Phenothiazins, ausgewählt
unter
N-n-Propyl-10-[1-(pyrrolidin-1-yl)-2-propyl]-phenothiazin-2-carboxamid (Reihe L) und
N-(2-Methylbutyl)-10-L1-(pyrrolidin-1-yl)-2-propyl]-phenothiazin-2-carboxamid (Reihe L)
sowie seiner Salze, um ein Arzneimittel zu erhalten, welches
zur Vorbeugung und/oder Heilbehandlung der Ischämie und/oder
der Hypoxie bestimmt ist.
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