MX2007008286A - Moduladores delta-opioides triciclicos. - Google Patents

Moduladores delta-opioides triciclicos.

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MX2007008286A
MX2007008286A MX2007008286A MX2007008286A MX2007008286A MX 2007008286 A MX2007008286 A MX 2007008286A MX 2007008286 A MX2007008286 A MX 2007008286A MX 2007008286 A MX2007008286 A MX 2007008286A MX 2007008286 A MX2007008286 A MX 2007008286A
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Bart Decorte
Mark Mcdonnell
Steven J Coats
Li Liu
James J Mcnally
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Johnson & Johnson
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Abstract

La invencion esta dirigida a moduladores del receptor delta-opioide, mas especificamente, la invencion se refiere a moduladores triciclicos (-opioides; tambien se describen en la formula (I) composiciones farmaceuticas y veterinarias, y metodos de tratamiento de dolor leve a severo y varias enfermedades, usando los compuestos de la invencion. (ver formula (I)).

Description

MODULADORES DELTA-OPIOIDES TRICICLICOS INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente de EE. UU. No. de serie 60/641 ,699, presentada el 6 de enero de 2005, que se incorpora en la presente en su totalidad.
DECLARACIÓN SOBRE INVESTIGACIÓN O DESARROLLO CON PATROCINIO FEDERAL La investigación y el desarrollo de la invención que se describe más abajo no fueron patrocinados federalmente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "opiato" se ha usado para designar alcaloides farmacológicamente activos derivados del opio, por ejemplo, morfina, codeína y muchos congéneres semisintéticos de la morfina. Después del aislamiento de compuestos de péptido con acciones similares a la morfina, el término opioide se introdujo para referirse genéricamente a todos los fármacos con acciones similares a la morfina. Entre los opioides incluidos están varios péptidos que exhiben actividad similar a la morfina, tales como endorfinas, encefalinas y dinorfinas Sin embargo, algunas fuentes usan el término "opiato" en un sentido genérico y, en tal contexto, opiato y opioide son intercambiables Adicionalmente, el término opioide se ha usado para referirse a los antagonistas de fármacos similares a la morfina, y también para caracterizar receptores o sitios de unión que se combinan con tales agentes Los opioides se emplean generalmente como analgésicos, pero también pueden tener muchos otros efectos farmacológicos La morfina y los opioides relacionados producen algunos de sus efectos principales sobre el sistema nervioso central y el sistema digestivo Los efectos son diversos, incluyendo analgesia, somnolencia, cambios de humor, depresión respiratoria, mareo, obnubilación, disfopa, prurito, aumento de la presión en el tracto biliar, disminución de la motilidad gastrointestinal, náusea, vómito y alteraciones de los sistemas endocrino y nervioso autónomo Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor, informan que el dolor es menos intenso, menos molesto o desaparece por completo Además de experimentar alivio del dolor, algunos pacientes experimentan euforia Sin embargo, cuando se administra la morfina a una dosis seleccionada aliviadora del dolor a un individuo sin dolor, la experiencia no siempre es placentera, la náusea es común y también puede ocurrir vómito Puede sobrevenir somnolencia, incapacidad para concentrarse, dificultad de recuerdo, apatía, disminución de la actividad física, disminución de la agudeza visual y letargo Los receptores opioides se pueden unir con dos clases distintas de moléculas opioides: los péptidos opioides (por ejemplo las encefalinas, dinorfinas y endorfinas) y los opiatos alcaloides (por ejemplo morfina, etorfina, diprenorfina y naloxona). Después de la exposición inicial de los sitios de unión de opiato (Pert, C. B. y Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014), los efectos farmacológicos y fisiológicos diferenciales tanto de los análogos de péptidos opioides como de los opiatos alcaloides, sirvieron para delinear los múltiples receptores opioides. Por consiguiente, se han descrito tres tipos de receptores opioides, anatómica y farmacológicamente distintos: delta, kappa y mu. Además, se cree que cada tipo tiene subtipos (Wollemann, M., d Neurochem (1990) 54:1095-1101 ; Lord, J. A., y otros, Nature (1977) 267:495-499). Parece que estos tres tipos de receptores opioides comparten los mismos mecanismos funcionales en la célula. Por ejemplo, los receptores opioides inhiben la adenilato ciclasa e inhiben la liberación de neurotransmisor por activación del canal de potasio e inhibición de los canales de Ca2+ (Evans, C. J., en: "Biological Basis of Substance Abuse", S. G. Korenman y J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (en prensa); North, A. R., y otros, Proc Nati Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., y otros, Proc Nati Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K., y otros, Proc Nati Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Aunque los mecanismos funcionales son los mismos, las manifestaciones de los fármacos selectivos de receptor sobre la conducta difieren mucho (Gilbert, P. E. y Martin, W. R., d Pharmacol Exp Ther (1976) 198:66-82). Tales diferencias se pueden atribuir en parte a la localización anatómica de los diferentes receptores Los receptores delta tienen una distribución dentro del SNC del mamífero mas discreta que los receptores mu o kappa, con altas concentraciones en el complejo amigdaloideo, estriado, sustancia negra, bulbo olfatorio, tubérculos olfatorios, formación hipocampal y la corteza cerebral (Mansour, A y otros, Trends in Neuroscí (1988) 1 1 308-14) Notablemente, el cerebelo de la rata está desprovisto de receptores opioides, incluyendo los receptores opioides delta D Delorme, E Roberts y Z Wei, patente internacional WO/28275 (1998), describen diapl-metilidenilpipepdinas que son analgésicos opioides, pero no describen ni sugieren los compuestos de la presente invención C Kaiser y otros (J Med Chem 1974, volumen 17, p 57-61 ) describen algunos derivados de pipepdilideno de tioxantenos, xantenos, dibenoxepinas y acpdanos, que son agentes neurolépticos Sin embargo, estos autores no describen ni sugieren, ni la estructura ni la actividad de los compuestos de la presente invención La patente británica GB 1 128734 (1966) describe derivados de 6,1 1 -d?h?drod?benzo[b,e]oxep?na que son agentes anticolmergicos, anticonvulsivantes, relajantes musculares, sedantes, diuréticos, y/o vasoactivos Sin embargo, estos agentes difieren significativamente de los compuestos de la presente invención, tanto estructuralmente como farmacológicamente Existe una continua necesidad de moduladores del receptor delta-opioide nuevos como analgésicos Ademas, existe la necesidad de agonistas selectivos del receptor delta-opioide como analgésicos, que tengan efectos secundarios reducidos También existe la necesidad de antagonistas del receptor delta-opioide como inmunosupresores, antnnflamatopos, agentes para el tratamiento de condiciones neurológicas y siquiatpcas, agentes para el tratamiento de condiciones urológicas y reproductivas, medicamentos para el abuso de fármacos y alcohol, agentes para el tratamiento de la gastritis y la diarrea, agentes cardiovasculares, y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias, que tengan efectos secundarios reducidos BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de formula (I) y a composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) Fórmula (I) en donde G es -C(Z)N(R?)R2, aplo de Ce 10, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazohlo, tpazolilo tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazohnilo, tetrahidropipmidinilo, tienilo, pirazo lo, pipmidmilo, tpazinilo, fuplo, indazo lo, indohlo, indo nilo, isotiazo lo, isoxazolilo, oxazo lo, isoxadiazohlo, benzoxazohlo, quinolinilo, isoquinolinilo, y pipdinilo, en donde el aplo de C& 10 y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d 8, alquenilo de C2 8, alqumilo de C2 8, alcaniloxi de Ci 8, hidroxialcanilo de Ci 8, carboxialcanilo de Ci 8, alcan?l(C? 8)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcan?l(d 6)ann?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcaniltio de d 8, alcanilsulfonilo de Ci 8, alcan?l(C-? 8)sulfon?lam?no, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilammo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, y alcan?l(C? 6)ox?carbon?lam?no R, es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de Ci 8, alquenilo de C2 8 y alquinilo de C2 8, R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de Ci 8, alquenilo de C2 8- alquinilo de C2 8, aplo de Ce 10, y cicloalcanilo de Ci 8, en donde el alcanilo de Ci 8 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo ammo, alcan?l(C? 6)am?no d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcaniloxi de C? 6, tioalcaniloxi de Ci 6, hidroxi flúor , cloro, ciano, aminocarbonilo, alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, alcan?l(d 6)ox?carbon?lo y aploxi, y en donde cualquier sustituyente que contiene aplo y sustituyente cicloalcanilo de Ci 8 de R2, está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d 8, alquenilo de C2 8, alquinilo de C2 8> alcaniloxi de d ß. tpfluorometilo, tpfluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcaniltio de d 8, alcanilsulfonilo de d 8, y alcan?l(d 8)sulfon?lam?no, o Ri y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un cicloheteroalquilo de 5-7 miembros, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d 8, hidroxialcanilo de Ci 8, hidroxi, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no y halógeno, R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de d 8, halod 3)alcan?lo de d ß, alquenilo de C2 8, alquinilo de C2 8, cicloalcanilo de C3 8, cicloalcanil-alcanilo de C1-8, alcan?lox?(C? 8)alcan?lo de C1 8, alcan?lt?o(C? 8)alcan?lo de Ci 8, hidroxialcanilo de d 8, alcan?lox?(C? 8)carbon?lo, halod 3)alcan?l(C? 8)carbon?lo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, feniliminoalcanilo de Ci 8, fenil-alcanilo de Ci 8, fenil-alquenilo de 8, fenil-alquinilo de Ci 8, naftil-alcanilo de Ci 8 y heteroapl-alcanilo de C1-8 en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[ 1 ,3]d?oxol?lo imidazo lo, furanilo, pipdinilo, tienilo, indazo lo, indohlo, indolinilo, isoindo nilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazohlo, pirazmilo, pirazolilo, pipdazinilo, pipmidinilo pirrolilo, quinolmilo, isoquinolinilo, tetrazo lo tiazolilo, en donde el fenilo, naftilo y heteroaplo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci 6, alquenilo de 6, alcaniloxi de Ci 6, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcan?l(C? 6)carbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lox?, alcan?l(d 6)carbon?lam?no, alcaniltio de Ci 6, alcan?l(C? 6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de d 6, tioureido y fluoroalcaniloxi de Ci 6, alternativamente, cuando el fenilo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos un alcanilo cíclico fusionado o cicloheteroalcanilo, seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3 -, -O(CH2)2 -, -(CH2)2 40- y -O(CH2)1 3O-, R4 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de Ci 6, alquenilo de C2 6, alqumilo de C2-6, apl-alquinilo de C2 6, alcaniloxi de Ci 6, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no, aplamino de Ce 10, en donde el aplo de Ce 10 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci 6, alcoxi de Ci 6, halógeno e hidroxilo, formilamino, pipdinilamino, alcan?l(C? 6)carbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lox?, alcan?l(C? 6)ox?carbon?lo, aminocarbonilo, alcan?l(d 6)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(d 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lam?no, alcaniltio de d ß, alcanilsulfonilo de d 6, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo, aplo de C6 10, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazo lo, isoxazolilo, naftipdinilo, oxazo lo, pirazinilo, pirazolilo, pipdazinilo, pipdinilo, pipmidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolmilo, qumolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi, u opcionalmente, cuando R4 comprende dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada es -(CH2)3 -, -O(CH )2 4-, -(CH2)2 4O-, -0(CH2)1 3O-, o -S-C(NH2)=N-, R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de d 6, alquenilo de C2 6, alcaniloxi de Ci 6, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcan?l(d 6)carbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lox?, alcan?l(d 6)ox?carbon?lo, alcan?l(C? 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lam?no, alcaniltio de Ci 6, alcan?l(d 6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de Ci 6 y fluoroalcaniloxi de Ci 6, R6 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de Ci 6, alquenilo de C2 6, alcaniloxi de Ci 6, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcan?l(C? 6)carbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lox?, alcan?l(d 6)ox?carbon?lo, alcan?l(C? 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lam?no, alcaniltio de d 6, alcan?l(C? 6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de i 6 y fluoroalcaniloxi de Ci 6, Y es O, o S, Z es O, S, NH, N-(alcan?lo de d 6), N(OH), N-(O-alcan?lo de d s), o N-(fen?lo), y enantiómeros, diasteromeros, tautómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Finalmente, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas y veterinarias que contienen los compuestos de fórmula (I), en donde las composiciones se usan para tratar el dolor de leve a severo en animales de sangre caliente DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usan aquí, los siguientes términos subrayados tienen los siguientes significados "Ca^" (en donde a y í) son enteros) se refiere a un radical que contiene de a a b átomos de carbono, inclusive Por ejemplo, Ci 3 denota un radical que contiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente ramificado, recto o cíclico, saturado o insaturado, derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original Los grupos alquilo típicos incluyen, sin limitación, metilo, etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo, propilos tales como propan-1 -?lo, propan-2-?lo, c?clopropan-1 -?lo, prop-1 -en-1 -?lo, prop-1 -en-2-?lo, prop-2-en-1 -?lo, c?cloprop- 1 -en- 1 -?lo, c?cloprop-2-en-1 -?lo, prop-1 -?n-1 -?lo, prop-2-?n-1 -?lo, etc , butilos tales como butan-1 -?lo, butan-2-?lo, 2-met?l-propan-1 -?lo, 2-met?l-propan- 2-?lo, c?clobutan-1-?lo, but-1-en-1-?lo, but-1-en-2-?lo, 2-met?l-prop-1-en-1-?lo, but-2-en-1 -?lo, but-2-en-2-?lo, buta-1 , 3-d?en-1 -?lo, buta- 1 3-d?en-2-?lo, c?clobut-1 -en-1 -ilo, c?clobut-1 -en-3-?lo, c?clobuta-1 ,3-d?en-1-?lo, but-1 -?n-1-?lo, but-1-?n-3-?lo, but-3-?n-1 -?lo, etc , y similares Cuando se consideran grados específicos de saturación se usa la nomenclatura "alcanilo", ' alquenilo" y/o "alquinilo", como se definen más abajo En modalidades preferidas, los grupos alquilo son alquilo de d-d, siendo particularmente preferido de C C3 "Alcanilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, ramificado, recto o cíclico, derivado por la remoción de un átomo de hidrogeno de un solo átomo de carbono de un alcano original Los grupos alcanilo típicos incluyen, sin limitación, metanilo, etanilo, propanilos tales como propan-1 -?lo, propan-2-?lo, c?clopropan-1-?lo, etc , butanilos tales como butan-1 -ilo, butan-2-?lo, 2-met?l-propan-1 -?lo, 2-met?l-propan-2-?lo, c?clobutan-1 -?lo, etc , y similares En modalidades preferidas, los grupos alcanilo son alcanilo de d 8, siendo particularmente preferido de Ci 3 "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente msaturado, ramificado, recto o cíclico, que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono, derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno original El radical puede estar en la conformación cis o trans sobre el doble enlace Los grupos alquenilo típicos incluyen, sin limitación, etenilo, propenilos tales como prop-1 -en-1 -?lo, prop-1 -en-2-?lo, prop-2-en-1 -?lo, prop-2-en-2-?lo, c?cloprop- 1 -en-1 -?lo, c?cloprop-2-en-1 -ilo, butenilos tales como but-1-en-1 -?lo, but-1 -en-2-?lo, 2-met?l-prop-1 -en-1 -?lo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-2-?lo, buta-1 ,3-d?en-1 -?lo, buta-1 , 3-d?en-2-?lo, ciclobut-1 -en-1 -ilo, c?clobut-1 -en-3-?lo, c?clobuta-1 ,3-d?en-1 -?lo, etc , y similares "Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado, ramificado, recto o cíclico, que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono, derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqumo original Los grupos alquinilo típicos incluyen, sin limitación, etmilo, propmilos tales como prop-1 -?n-1 -?lo, prop-2-?n-1 -ilo, etc , butinilos tales como but-1-?n-1 -?lo, but-1 -?n-3-?lo, but-3-?n-1 -?lo, etc , y similares "Heteroalquilo" y "heteroalcanilo" se refieren a radicales alquilo o alcanilo, respectivamente, en los que uno o más átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado que sea necesario) están reemplazados independientemente con uno o más heteroátomos iguales o diferentes (incluyendo cualquier átomo de hidrógeno u otro átomo necesario) Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen, sin limitación, N, P, O, S, Si, etc Los heteroátomos preferidos son O, N y S De esta manera, los radicales heteroalcanilo pueden contener uno o más grupos heteroatómicos iguales o diferentes que incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, los grupos epoxi (-0-), epidioxi (-O-O-), tioéter (-S-), epiditio (-SS-), epoxitio (-0-S-), epoxnmino (-0-NR'-), imino (-NR'-), bnmino (-NR'-NR'-), azino (=N-N=), azo (-N=N-), azoxi (-N-0-N-), azimino (-NR'-N=N-), fosfano (-PH-), ?4-sulfano (-SH2-), sulfonilo (-S(O)2-), y similares, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de d-C6 "Sistema original de anillo aromático" se refiere a un sistema de anillo ínsaturado, cíclico o policíclico, que tiene un sistema de electrones p conjugados. En la definición de "sistema original de anillo aromático" se incluyen específicamente los sistemas de anillo fusionado en los que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o insaturados, tales como por ejemplo indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas originales de anillo aromático típicos incluyen, sin limitación, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, píceno, pleíadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares. "Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente, derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema original de anillo aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, sin limitación, los radicales derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares. En modalidades preferidas, el grupo arilo es arilo de C5-20, siendo particularmente preferido de C5-?0. Los grupos arilo particularmente preferidos son fenilo y naftilo "Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo aciclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal, está reemplazado con un radical aplo Los grupos aplalquilo típicos incluyen, sin limitación, bencilo, 2-fen?letan-1-?lo, 2-fen?leten-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naft?letan-1 -?lo, 2-naft?leten-1 -?lo, naftobencilo, 2-naftofen?letan-1 -?lo y similares Cuando se consideran las porciones alquilo especificas, se usa la nomenclatura aplalcanilo, aplalquenilo y/o aplalquinilo En modalidades preferidas, el grupo aplalquilo es aplalquilo de C6-26, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alqumilo del grupo aplalquilo es de Ci 6 y la porción aplo es de C5 2o En modalidades particularmente preferidas, el grupo aplalquilo es de Ce- , 3, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo aplalquilo es de C-i 3 y la porción aplo es de C5.10 Los grupos aplalquilo muy preferidos son los fenil-alcanilos "Alcaniloxi" se refiere a un radical alcohol de hidrocarburo monovalente saturado, ramificado, recto o cíclico, derivado por la remoción del átomo de hidrógeno del oxígeno hidróxido del alcohol Los grupos alcaniloxi típicos incluyen, sin limitación, metaniloxi, etaniloxi, grupos propaniloxi tales como propan-1 -?lox? (CH3CH2CH20-), propan-2-?lox? ((CH3)2CHO-), c?clopropan-1 -?lox?, etc , grupos butaniloxi tales como butan-1 -?lox?, butan-2-iloxi, 2-met?l-propan- 1 -?lox?, 2-met?l-propan-2-?lox?, c?clobutan-1 -?lox?, etc , y similares En modalidades preferidas, los grupos alcaniloxi son grupos alcaniloxi de d 8, siendo particularmente preferidos de d 3 "Sistema original de anillo heteroaromático" se refiere a un sistema original de anillo aromático en el que un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo. Los heteroátomos para reemplazar los átomos de carbono incluyen N, O, y S. En la definición de "sistema original de anillo heteroaromático" se incluyen específicamente los sistemas de anillo fusionado en los que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o insaturados, tales como por ejemplo, arsindol, cromano, cromeno, índol, indolína, xanteno, etc. Los sistemas originales de anillo heteroaromático incluyen, sin limitación, carbazol, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirano, pirazína, pirazol, pírídazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quínazolina, quinolina, quinolízina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tíofeno, triazol, xanteno, y similares. "Heteroarilo" se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema original de anillo heteroaromático. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, sin limitación, los radicales derivados de carbazol, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. En modalidades preferidas, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, siendo particularmente preferido el heteroarilo de 5-10 miembros.
"Cicloheteroalquilo" se refiere a un radical alquilo saturado o msaturado, monocíclico o bicíclico, en el que un átomo de carbono esta reemplazado con N, O, o S En algunas modalidades especificas, el cicloheteroalquilo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S Las porciones cicloheteroalquilo típicas incluyen, sin limitación los radicales derivados de imidazolidina, morfolina, piperazina, pipepdina, pirazohdina, pirrohdina, quinuclidina, y similares En modalidades preferidas, el cicloheteroalquilo es un cicloheteroalquilo de 3-6 miembros "Cicloheteroalcanilo" se refiere a un radical alcanilo saturado, monociclico o bicíclico, en el que un átomo de carbono está reemplazado con N, O, o S En algunas modalidades específicas, el cicloheteroalcanilo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S Las porciones cicloheteroalcanilo típicas incluyen, sin limitación, los radicales derivados de imidazolidina, morfohna, piperazina, pipepdina, pirazolidina, pirrolidina, quinuchdina y similares En modalidades preferidas, el cicloheteroalcanilo es un cicloheteroalcanilo de 3-6 miembros "Cicloheteroalquenilo" se refiere a un radical alquenilo saturado, monocíc co o bicíc co, en el que un átomo de carbono está reemplazado con N, O, o S En algunas modalidades específicas, el cicloheteroalquenilo puede contener hasta cuatro heteroatomos seleccionados independientemente de N, O, o S Las porciones cicloheteroalquenilo típicas incluyen, sin limitación, los radicales derivados de imidazolina, pirazo na, pirro na, indolina, pirano, y similares En modalidades preferidas, el cicloheteroalcanilo es un cicloheteroalcanilo de 3-6 miembros "Sustituido" se refiere a un radical en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente con uno o mas sustituyentes iguales o diferentes Los sustituyentes típicos incluyen, sin limitación, -X, -R, -O , =O, -OR, -O-OR, -SR, -S , =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O , -S(O)2OH, -S(O)2R, -P(O)(O )2, -P(O)(OH)2, -C(O)R, -C(O)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(0)OR, -C(O)O , -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR y -C(NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno (preferiblemente -F, -Cl o -Br) y cada R es independientemente -H, alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquilideno, alquilidino, aplo, aplalquilo, aplheteroalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo o heteroapl-heteroalquilo, como se definen aquí Los sustituyentes preferidos incluyen hidroxi, halógeno, alquilo de Ci 8, alcaniloxi de Ci 8, alcaniloxi fluorado, alquilo fluorado, alquiltio de d 8, cicloalquilo de C3 8, cicloalcaniloxi de C3 8, nitro, amino, alquilamino de d 8, dialquilamino de Ci s, cicloalquilamino de C3 8, ciano, carboxi, alcan?lox?(d 7)carbon?lo, alqu?l(d )carbon?lox?, formilo, carbamoilo, fenilo, aroilo, carbamoilo, amidino, alqu?lam?no(C? 8)carbon?lo, (ar?lam?no)carbon?lo y ar?l-alqu?l(C? 8)carbon?lo Con respecto a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible mas de uno de estos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si En toda esta descripción se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alcanil(C -6)aminocarbonil-alquilo de d-6" se refiere a un grupo de fórmula: alcani d-e Una modalidad de la presente invención está dirigida a los compuestos de fórmula (I) en donde la estructura de fórmula (I) es como se define a continuación.
Fórmula (I) La presente invención está dirigida a los usos analgésicos y antipiréticos de composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I): R3 Formula (I) en donde G es -C(Z)N(R1)R2, aplo de C6 10, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazohlo, tpazolilo, tetrazolilo, oxadiazohlo, tiadiazohlo, oxatiadiazolilo, imidazo nilo, tetrahidropipmidinilo, tienilo, pirazo lo, pipmidmilo, tpazinilo, fuplo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazolilo, isoxazohlo, oxazolilo, isoxadiazolilo, benzoxazohlo, quinolinilo, isoquino nilo, y pipdinilo, en donde el aplo de Ce 10 y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d 8, alquenilo de C2 8, alquinilo de C2 8, alcaniloxi de C1 8, hidroxialcanilo de C1 8, carboxialcanilo de C1 s, alcan?l(C? 8)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no, alcaniltio de C1 8, alcanilsulfonilo de C1 8, alcan?l(C? 8)sulfon?lam?no, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo aminocarbonilamino, ammotiocarbonilamino, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, y alcan?l(C? 6)ox?carbon?lam?no, R T es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de Ci 8, alquenilo de C2 8 y alquinilo de C2.8, R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcanilo de d 8, alquenilo de C2 8, alquinilo de C2 8, aplo de Cß 10, y cicloalcanilo de Ci 8, en donde el alcanilo de Ci 8 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcaniloxi de Ci 6, tioalcaniloxi de d 6, hidroxi, flúor, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo, alcan?l(C? 6)ox?carbon?lo y aploxi, y en donde cualquier sustituyente que contiene aplo y sustituyente cicloalcanilo de d 8 de R2, está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d ß, alquenilo de C2 8, alquinilo de C2 s, alcaniloxi de d 8, tpfluorometilo, tpfluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcaniltio de d 8, alcanilsulfonilo de d 8, y alcan?l(d 8)sulfon?lam?no o Ri y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un cicloheteroalquilo de 5-7 miembros, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d 8, hidroxialcanilo de d 8, hidroxi, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no y halógeno, R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcanilo de d ß, halod 3)alcan?lo de Ci 8, alquenilo de C2 8, alquinilo de C2 8, cicloalcanilo de C3 8, cicloalcanil-alcanilo de Ci 8, alcan?lox?(C? s)alcan?lo de d 8, alcan?lt?o(C? 8)alcan?lo de Ci 8, hidroxialcanilo de d 8, alcan?lox?(C? 8)carbon?lo, halod 3)alcan?l(C? 8)carbon?lo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, feni minoalcanilo de d 8, fenil-alcanilo de Ci 8, fenil-alquenilo de d.8, fenil-alquinilo de Ci 8, naftil-alcanilo de Ci 8 y heteroapl-alcanilo de d 8 en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazohlo, furanilo, pipdinilo, tienilo, indazo lo, indolilo, indolinilo, isoindo nilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazo lo, oxazohlo, pirazinilo, pirazo lo, pipdazinilo, pipmidinilo, pirro lo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazo lo, tiazo lo, en donde el fenilo, naftilo y heteroaplo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci 6, alquenilo de d-6, alcaniloxi de d 6, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcan?l(d 6)carbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lox?, alcan?l(d 6)carbon?lam?no, alcaniltio de Ci 6, alcan?l(C? 6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de Ci 6, tioureido y fluoroalcaniloxi de d 6, alternativamente, cuando el fenilo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con sustituyentes aleando o alcandoxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos un aleando cíclico fusionado o cicloheteroalcando, seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3 5-, -O(CH2)2 -, -(CH2)2 40- y -0(CH2)1 3O-, R4 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de Ci 6, alquendo de C2 6, alquinilo de C2 6, apl-alquinilo de C2 6, alcaniloxi de C1 6, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, aplamino de Ce 10, en donde el aplo de 10 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C1.6, alcoxi de C1 6, halógeno e hidroxi, formilamino, pipdindamino, alcan?l(C? 6)carbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lox?, alcan?l(C? 6)ox?carbon?lo, aminocarbondo, alcan?l(C? 6)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lam?no, alcandtio de d 6, alcandsulfon o de d 6, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbondo, ardo de Ce 10, cromando, cromenilo, turando, imidazo lo, indazohlo, indoldo, indohndo, isoindolindo, isoquinolindo, isotiazoldo, isoxazolilo, naftipdin o, oxazoldo, pirazin o, pirazol o, pipdazindo, pipdin o, pipmidinilo, pirroldo, quinazolinilo, quinolindo, quinolizindo, quinoxalindo, tetrazol o tiazoldo, tiendo, fluoroalcando y fluoroalcandoxi, u opcionalmente, cuando R4 comprende dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada es -(CH2)3 5-, -0(CH2)2 -, -(CH2)2 40-, -O(CH2)? 30-, o -S-C(NH2)=N-, R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de C1 6, alquendo de C2 6, alcaniloxi de d 6, ammo, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcan?l(C? 6)carbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lox?, alcan?l(C? 6)ox?carbon?lo, alcan?l(d 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lam?no, alcandtio de C1 6, alcan?l(C? 6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcando de Ci 6 y fluoroalcaniloxi de Ci 6, R5 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de d.6, alquenilo de C 6, alcaniloxi de d-6, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(C?. 6)am?no, alcan?l(d 6)carbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lox?, alcan?l(d. 6)ox?carbon?lo, alcan?l(C? 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lam?no, alcandtio de Ci 6, alcan?l(C?-6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcando de Ci 6 y fluoroalcandoxi de d-6, Y es O, o S, Z es O, S, NH, N-(alcan?lo de d.6), N(OH), N-(O-alcan?lo de d 6), o N-(fen?lo), y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos y composiciones que comprenden compuestos de fórmula (I), en donde preferiblemente (a) G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tpazolilo, tetrazolilo, oxadiazo lo, tiadiazolilo, oxatiadiazoldo, imidazolinilo, tetrahidropipmidinilo, tiendo, pirazoldo, pipmidindo, tpazindo, isotiazoldo, isoxazoldo, oxazoldo, isoxadiazo lo, y pipdinilo, en donde el fendo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d 8, alcaniloxi de Ci ß, hidroxialcando de C-i 8, carboxialcando de Ci 8, alcan?l(C1.8)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcan?l(d 5)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no alcaniltio de Ci 8, aminocarbonilo, aminotiocarbondo, alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo y alcan?l(d 6)ox?carbon?lam?no, (b) G es -C(Z)N(R)1R2, fendo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazo lo, tetrazoldo, oxadiazoldo, tiadiazolilo, oxatiadiazoldo, imidazolindo, tiendo, pirazolilo, pipmidinilo, tpazin o, isotiazo lo, isoxazoldo, oxazolilo, isoxadiazoldo y pipdindo, en donde el fendo y los heterociclos de G (que se describen aquí) están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de Ci 4, alcan oxi de d , hidroxialcando de C?-4, carboxi-alcanilo de u, alcan?l(C? 4)carbon?lam?no, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcandtio de Ci 8, aminocarbon o, aminotiocarbonilo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo y d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, (c) G es -C(Z)N(R)1 R2, fendo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tetrazoldo, oxadiazoldo, tiadiazo lo, oxatiadiazoldo, tiendo, isotiazoldo, isoxazoldo, isoxadiazoldo y pipdinilo, en donde el fenilo y los heterociclos de G (que se describen aquí) están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de Ci , alcan oxi de C? 4, hidroxialcando de Ci 4, alcan?l(d 4)carbon?lam?no, hidroxi, ciano, oxo, tioxo y aminocarbonilo, (d) G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrazohlo, oxadiazolilo y pipdindo, en donde el fenilo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcan?l(d 4)carbon?lam?no y oxo, (e) G es N,N-d?et?lam?nocarbon?lo, 2-metdcarbon?lam?nofendo, N-N-dietdamidino, p?pd?n-3-?lo, 3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -ilcarbonilo, N-etilaminocarbondo, 1 H-tetrazol-4-?lo, p?pd?n-4-?lo, 4/-/-[ 1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-do, N,N-d?met?lam?nocarbon?lo, o p?rrol?d?n-1 -?lcarbon?lo, (f) Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y aleando de Ci 4, (g) R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propdo, (h) se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, o etilo, (i) Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y etilo, (j) R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de Ci 4, fendo, y cicloalcando de d 6, en donde el aleando de d 4 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcandoxi de Ci 4 hidroxi, flúor, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente que contiene fendo y sustituyente cicloalcando de Ci 6 de R2, está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de Ci 8, alcandoxi de Ci 8, tpfluorometilo, fendo, flúor, hidroxi, alcandtio de Ci 8, alcan?l(C? 8)sulfon?lo y alcan?l(C? 8)sulfon?lam?no, o RÍ y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un cicloheteroalquilo de 5-7 miembros sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C?_4, hidroxialcan o de C-i 4, hidroxi, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no y flúor, (k) R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de Ci 4, fenilo y cicloalcando de d 6, en donde el aleando de d-4 está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fendo, alcandoxi de C?- , hidroxi, flúor, aminocarbondo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fendo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de Ci 6, alcandoxi de d 6, flúor, hidroxi y alcandtio de d 6, o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un cicloheteroalqudo de 5-7 miembros sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C-i 4 e hidroxi, (I) R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de d y fenilo, en donde el aleando de d 4 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fendo, alcaniloxi de d , hidroxi, flúor y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fendo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d 6, alcandoxi de Ci 6, flúor e hidroxi, o Ri y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o pipepdindo, en donde dicho pirrohdindo o pipepdindo está sustituido opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en aleando de C1 3 e hidroxi, (m) R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y aleando de Ci 4 l o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrohdin o sustituido opcionalmente con hidroxi, (n) R2 es hidrógeno o etilo, o R, y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidindo sustituido opcionalmente con hidroxi, (o) R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de C1 8, alquendo de C2 8, alquindo de C2 8, alcan?lox?(C? 8)alcan?lo de d 8, alcan?lt?o(C? 8)alcan?lo de d 8, hidroxialcando de C1 8, tioformilo, fenilimino-alcando de C1 8, fend-alcando de C1 8, y heteroapl-alcando de C1 8 en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[ 1 ,3]d?oxol?lo, imidazoldo, turando, pipdinilo, tiendo, mdolilo, indolinilo, isoquinolmilo, pirazindo, pirazoldo, pipdazinilo, pipmidin o, pirroldo, quinolinilo, isoquinolindo, tetrazoldo, en donde el fenilo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcandoxi de d-6 e hidroxi, u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de -0(CH2)? 3O-, (p) R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, aldo, 2-met?l-al?lo, propindo, hidroxiet o, metiltioetilo, metoxietilo, tioformdo, femliminometilo, fenet o y heteroapl-alcanilo de C?.8 en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazoldo, turando, pipdinilo, tiendo, pipmidinilo, pirroldo, quino ndo, isoquinolindo, tetrazoldo, en donde el fendo en cualquier sustituyente que contiene fendo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxdo, (q) R3 es hidrógeno, aleando de C1 8, alquendo de C2 8, fenil-alcan o de C1 8, o heteroapl-alcando de C1 8 en donde el heteroaplo es imidazohlo, turando, pipdinilo, o tiendo, (r) R3 es hidrógeno, metilo, a lo, o heteroaplmetdo, en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazohlo, turando, pipdinilo y tiendo, (s) R3 es hidrógeno metilo, 3-met?l-2-buten?lo, benedo, fenetdo, o heteroaplmetilo, en donde el heteroaplo es turando, imidazohlo, pipdinilo, o tiendo, (t) R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de Ci 6, alcandoxi de C1-6, ardamino de C6 10, en donde el ardo de e 10 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d 6, alcoxi de C1 6, halógeno e hidroxi, formilamino, pipdinilamino, aminocarbondo, alcan?l(d 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ardo de d TO, cromando, cromendo, turando, imidazolilo, indazoldo, indoldo, indolinilo, isoindolindo, isoquino ndo, isotiazol o, isoxazohlo, naftipdinilo, oxazoldo, pirazinilo, pirazolilo, pipdazinilo, pipdindo, pipmidinilo, pirro lo, quinazolindo, quinolindo, qumohzinilo, quinoxalindo, tetrazoldo, tiazol o, y tiendo, (u) R es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de C1 4, alcandoxi de C1 4, halógeno, fendo, turando, imidazohlo, indazoldo, indoldo, indolindo, isoindolindo, isoquinohndo, isotiazoldo, isoxazo lo, oxazoldo, pirazmilo, pirazoldo, pipdazindo, pipdindo, pipmidinilo, pirroldo, quinolindo, tetrazoldo, tiazoldo, tiendo, aminocarbonilo, e htdroxi, (v) R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, o? o ß'-fenilo, a'- o ß'-pipdindo, </- o ß'-furanilo, aminocarbondo, e hidroxi, (w) R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi, hidroxdo, hidroxicarbondo y aminocarbonilo, (x) R4 es un sustituyente y es hidrógeno, metoxi, o hidroxi, (y) R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, (z) R5 es hidrógeno, (aa) R6 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de d 6, alquendo de C2 6, alcandoxi de Ci 6, halógeno, hidroxi, fluoroalcando de Ci 6 y fluoroalcaniloxi de d.6, (bb) R6 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y aleando de d , (cc) R6 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, (dd) R6 es hidrógeno, (ee) Y es O, o S, (ff) Y es O, (gg) Z es O, NH, N(alcan?lo de C1 6), N(OH), N(O-alcan?lo de C1 6), o N(fen?lo), (hh) Z es O, NH. o N(OH), (n) Z es O. o NH, (JJ) Z es O, (kk) R4 es hidrógeno y V es O, (II) R4 es a'-hidroxi y Y es O, (mm) R4 es hidrogeno y Y es S, (nn) R4 es u'-h?drox? y V es S, y combinaciones de (a) a (nn) Una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde G es -C(Z)N(R!)R2, fendo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazoldo, tpazoldo, tetrazoldo, oxadiazoldo, tiadiazolilo, oxatiadiazoldo, imidazolindo, tetrahidropipmidindo, tiendo, pirazoldo, pipmidinilo, tpazindo, isotiazoldo, isoxazol o, oxazoldo, isoxadiazoldo, y pipdin o, en donde el fendo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d ß, alcan oxi de Ci 8, hidroxialcando de Ci 8, carboxi-alcando de Ci 8, alcan?l(d 8)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcandtio de Ci 8, aminocarbondo, aminotiocarbondo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo y alcan?l(d 6)ox?carbondam?no, R< es hidrogeno o aleando de Ci , R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de Ci 4, fenilo, y cicloalcando de Ci 6, en donde el aleando de Ci 4 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, ammo, alcandamino de e, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcan oxi de d 4, hidroxi, flúor, cloro, ciano aminocarbondo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, y fenoxi, y en donde los sustituyentes fendo y cicloalcando de d 6 de R2 están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d 8, alcan oxi de d 8, tpfluorometilo, fendo, flúor, hidroxi, alcaniltio de d 8, alcanilsulfondo de a y alcanilsulfomlamino de d 8, o R-i y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cicloheteroalqudo de 5-7 miembros sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d-4, hidroxialcan o de Ci 4, hidroxi, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-acan?l(C? 6)am?no y flúor, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de d 8, alquendo de C2 8, alquindo de C2.8, alcan?lox?(C-? 8)-alcan?lo de d 8, alcandt?o(C? 8)-alcan?lo de Ci 8, hidroxialcanilo de Ci 8, tioformilo, fendimino-aleando de Ci 8, fend-alcando de Ci 8 y heteroapl-alcanilo de Ci 8, en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazohlo, turando, pipdindo, tiendo, indoldo, indolindo, isoquinolindo, pirazmdo, pirazoldo, pipdazinilo, pipmidindo, ptrroldo, quinolindo, isoquinolindo, tetrazol o, en donde el fenilo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcandoxi de C^ e hidroxi, u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de -O(CH2)? 3O-, R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de d 6, alcaniloxi de d 6, aplamino de C6 10, en donde el ardo de C6 10 está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d 6, alcoxi de d 6, halógeno e hidroxi, formdamino, pipdindamino, aminocarbondo, alcan?l(C? 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ardo de 10, cromando, cromenilo, turando, imidazol o, indazohlo, indoldo, indolinilo, isoindohnilo, isoquinolindo, isotiazohlo, isoxazohlo, naftipdinilo, oxazoldo, pirazinilo, pirazoldo, pipdazinilo, pipdmilo, pipmidinilo, pirroldo, quinazolindo, quinolindo, quinolizindo, quinoxa ndo, tetrazoldo, tiazoldo, y tiendo, R5 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, Re es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de C1 6, alquenilo de C2 6, alcandoxi de C1 6, halógeno, hidroxi, fluoroalcando de C1 6 y fluoroalcandoxi de d 6, Y es O, o S, Z es O, NH, N(alcan?lo de d e), N(OH), N(O-alcando de d 6), o N(fen?lo), y enantiomeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una composición que comprende un compuesto de formula (I), en donde G es -C(Z)N(R1)R2, fendo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazoldo, tetrazoldo, oxadiazoldo, tiadiazoldo, oxatiadiazoldo, imidazolindo, tiendo, pirazoldo, pipmidindo, tpazinilo, isotiazolilo, isoxazoldo, oxazoldo, isoxadiazoldo y pipdindo, en donde el fendo y los heterociclos de G (que se describen aquí) están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C-i 4, alcandoxi de C?-4, hidroxialcando de d 4 l carboxi-aleando de C-i 4, alcan?l(C? 4)carbon?lam?no, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcand(d 6)am?no, alcandtio de d 8, aminocarbon o, aminotiocarbondo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo y d?-alcan?l(C?-8)am?nocarbon?lo, Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propdo, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de C?-4, fendo y cicloalcando de C1 6, en donde el aleando de C1-4 está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fendo, alcan oxi de d , hidroxi, flúor, aminocarbondo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbondo y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fenilo, está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d 6, alcandoxi de C1 6, flúor, hidroxi y alcandtio de C1 6l o R, y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirro dindo o pipepdindo, en donde dicho pirrolidindo o pipepdinilo esta sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en aleando de Ci 3 e hidroxi, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, aillo, 2-met?l-al?lo, propindo, hidroxietdo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometdo, fenetdo y heteroapl-alcanilo de C* 8, en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazoldo, turando, pipdindo, tiendo, pipmidindo, pirrolilo, quinolin o, isoqumolindo, tetrazoldo, en donde el fendo en cualquier sustituyente que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxdo, R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de C1 4, alcandoxi de C1 4, halógeno, fendo, turando, imidazohlo, indazoldo, indolilo, indolmdo, isoindolindo, isoquinolindo, isotiazoldo, isoxazoldo, oxazoldo, pirazmdo, pirazol o, pipdazmilo, pipdin o, pipmidindo, pirroldo, quinolindo, tetrazo lo, tiazoldo, tiendo, aminocarbon o, e hidroxi, R5 es hidrogeno, R6 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y aleando de C1 , Y es O, o S, Z es O, NH, o N(OH), y enantiomeros, diasteromeros tautomeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de formula (I) o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), en donde G se selecciona de -C(Z)N(R!)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazoldo, tetrazoldo, oxadiazoldo, tiadiazoldo, oxatiadiazol o, tiendo, isotiazoldo, isoxazoldo, isoxadiazoldo y pipdinilo, en donde el fendo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d.4, alcandoxi de C1 4, hidroxialcanilo de Ci 4, alcan?l(C? 4)carbon?lam?no, hidroxi, ciano, oxo, tioxo y aminocarbonilo, R es hidrógeno, metilo, o etilo, R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de Ci 4 y fendo, en donde el aleando de Ci 4 está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fendo, alcaniloxi de C?. , hidroxi, flúor y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d 6, alcandoxi de Ci 6, flúor e hidroxi, o Ri y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirro dindo o pipepdinilo, en donde dicho pirro dinilo o pipepdinilo esta sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en aleando de Ci 3 e hidroxi, R3 es hidrogeno, metilo, aldo, o heteroaplmetilo en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[ 1 ,3]d?oxol?lo, imidazoldo, furando, pipdindo y tiendo, R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de Ci 4, alcandoxi de C1-4, halógeno, fendo, turando, imidazohlo, indazolilo, indoldo, mdolinilo, isoindohndo, isoquinolindo, isotiazoldo, isoxazoldo, oxazoldo, pirazin o, pirazoldo, pipdazindo, pipdindo, pipmidinilo, pirroldo, quino ndo, tetrazoldo, tiazoldo, tiendo, aminocarbondo, e hidroxi, Re es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, Y es O, o S, Z es O, o NH, y enantiomeros, diasteromeros, tautomeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), en donde G se selecciona de -C(Z)N(R!)R2, 2-met?lcarbon?lam?nofen?lo, 2-aminocarbond-fenilo, 1 H-tetrazol-4-?lo, 2-met?l-tetrazol-5-?lo, 4H-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-?lo, 4/-/-[ 1 ,2,4]-oxad?azol-5-t?oxo-3-?lo, 4H-[1 ,2,4]t?ad?azol-5-oxo-3-?lo, [1 ,2,3,5]oxat?ad?azol-2-oxo-4-?lo, o p?r?d?n-3-?lo, RT es hidrogeno, metilo, o etilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno aleando de d y fendo, en donde el aleando de d 4 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fendo alcandoxi de d 4, hidroxi, flúor y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fendo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C1 6, alcan oxi de C1 6, flúor e hidroxi, o R| y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrohdindo o pipepdindo, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno aleando de C , 8, alquendo de C2 8, alquindo de C2 8, alcan?lox?(d 8)-alcan?lo de C1 8, alcan?lt?o(C? 8)-alcan?lo de C1 8, hidroxialcamlo de d 8, tioformilo, fenihmino-alcan o de C1 8, fenil-alcando de C1 8 y heteroapl-alcando de C1 8, en donde heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, metilo, aldo, o heteroaplmetdo, en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazolilo, turando, pipdinilo y tiendo, en donde el fenilo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcandoxi de C, 6 e hidroxi, u opcionalmente, cuando el fendo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de -0(CH2)? 3O-, R4 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de C?.4, alcandoxi de d , halógeno, fendo, turando, imidazoldo, indazoldo, indol o, indolmilo, isoindohndo, isoquino ndo, isotiazoldo, isoxazoldo, oxazoldo, pirazindo, pirazoldo, pipdazindo, pipdindo, pipmidinilo, pirroldo, quinolindo, tetrazoldo, tiazoldo, tiendo, aminocarbondo, e hidroxi, R5 es hidrógeno, R6 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, Y es O, o S, Z es O, o NH, y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos y composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), en donde G se selecciona independientemente de -C(Z)N(R-?)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-am?nocarbon?l-fen?lo, 1 H-tetrazol-4-?lo, 2-met?l-tetrazol-5-?lo, 4H-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-do, 4H-[ 1 ,2,4]-oxad?azol-5-t?oxo-3-do, 4/-/-[1 ,2,4]t?ad?azol-5-oxo-3-?lo, [ 1 ,2,3,5]oxat?ad?azol-2-oxo-4-?lo y p?r?d?n-3-do, RT es hidrógeno, metilo, o etilo, R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de Ci 4 y fenilo, en donde el aleando de C-i 4 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fendo, alcandoxi de C1 4, hidroxi y 2,6-d?met?l-fenox?, y en donde el sustituyente de R2 que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de Ci 6, alcaniloxi de d 6, flúor e hidroxi, o RT y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o pipepdindo, en donde dicho pirrohdindo o pipepdindo esta sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en aleando de d 3 e hidroxi, R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lmet?lo, carbamimidodo, 1 /-/-?m?dazol-4-?lmet?lo, feni minometilo, 1 -prop-2-?n?lo, tioformilo, 2-h?drox?fen?l-met?lo, hidroxi-etilo, metoxi-etdo, 2-met?l-al?lo, 2-met?l-but-2-en?lo, aldo, furan-3-?lmet?lo, H, Me, metiltioet o, fenetdo, p?r?d?n-2-?lmet?lo y t?ofen-2-?lmet?lo, R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de Ci 4, alcandoxi de Ci 4, halógeno, fendo, turando, imidazoldo, indazoldo, indoldo, indolindo, isoindolindo, isoquinolin o, isotiazoldo, isoxazoldo, oxazoldo, pirazindo, pirazoldo, pipdazindo, pipdinilo, pipmidinilo, pirroldo, quinolindo, tetrazoldo, tiazo lo, tiendo, aminocarbon o, e hidroxi, Rs es hidrogeno, Re es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, Y es O, o S, y Z es O, o NH Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos y composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), en donde G se selecciona de -C(Z)N(R1)R2, 2-met?lcarbon?lam?nofen?lo, 2-aminocarbonil-fenilo, 1 /4-tetrazol-4-do, 2-met?l-tetrazol-5-?lo, 4/-/-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-?lo, 4H-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-t?oxo-3-?lo, 4/-/-[1 ,2,4]t?ad?azol-5-oxo-3-?lo, [1 ,2,3,5]oxat?ad?azol-2-oxo-4-?lo, o p?pd?n-3-?lo, R-i es hidrógeno, metilo, o etilo, R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de Ci 4 y fendo, en donde el aleando de d-4 está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fendo, metoxi, hidroxi y 2,6-dimetil-fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fendo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C1.6, alcandoxi de Ci 6, flúor e hidroxi, o Ri y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrohdindo o pipepdindo, en donde dicho pirrolidindo o pipepdindo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en aleando de d 3 e hidroxi, R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lmetdo, carbamimidodo, 1 -/-/-?m?dazol-4-?lmet?lo, feniliminomet o, 1 -prop-2-?n?lo, tioformdo, 2-h?drox?fen?l-met?lo, hidroxietdo, metoxietilo, aldo, furan-3-?lmet?lo, H, Me, metiltioetilo y fenetdo, R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, a'- o ß'-fendo, u'- o ß'-pipdindo, a'- o ß'-furando, aminocarbondo, e hidroxi, R5 es hidrógeno, R es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, Y es O, o S, y Z es O, o NH Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos y composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), en donde G se selecciona de -C(Z)N(R?)R2, 2-met?lcarbon?lam?nofen?lo, 2-ammocarbonil-fenilo, 1 H-tetrazol-4-?lo, 2-met?l-tetrazol-5-?lo, 4H-[ 1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-?lo, 4/-/-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-t?oxo-3-?lo, 4H-[1 ,2,4]t?ad?azol-5-oxo-3-?lo, [1 ,2,3,5]oxat?ad?azol-2-oxo-4-?lo, o p?r?d?n-3-?lo, Ri es hidrógeno, metilo, o etilo, R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de d A y fenilo, en donde el aleando de C?.4 está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, metoxi, hidroxi y 2,6-dimetil-fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fendo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d 6, alcandoxi de Ci 6, flúor e hidroxi, alternativamente, Ri y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidindo o pipepdinilo, en donde dicho pirrohdindo o pipepdindo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en aleando de d 3 e hidroxi, R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en H, benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lmet?lo, 1-/-/-?m?dazol-4-?lmet?lo, furan-3-?lmet?lo, p?r?d?n-2-dmetdo, y fenihminometdo, R4 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, u'- o ß'-fendo, a'- o ß'-pipdinilo, a'- o ß'-furando, ammocarbonilo, e hidroxi, R5 es hidrógeno, Re es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y metilo, Y es O, o S, y Z es O, o NH Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I), y a composiciones que comprenden compuestos de fórmula (I), en donde G es -C(Z)N(R1)R2, fendo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrazoldo, oxadiazoldo y pipdinilo, en donde el fendo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcan?l(C 1 4)carbon?lam?no y oxo, Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y etilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y aleando o Ri y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirro dindo sustituido opcionalmente con hidroxi, R3 es hidrogeno, aleando de d 8, alquendo de C2-8, fenil-alcanilo de Ci 8, o heteroapl-alcando de d ß, en donde el heteroaplo es imidazoldo, furan o, pipdindo, o tiendo, R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, metoxi, hidroxi, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo, R5 es hidrogeno, R6 es hidrogeno, Y es O, o S, y Z es O Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de formula (I), y a composiciones que comprenden compuestos de formula (I), en donde G es N,N-d?et?lam?nocarbon?lo, 2-met?lcarbon?lam?nofen?lo, N-N- dietilamidino, p?r?d?n-3-?lo, 3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?lcarbon?lo, N-etilaminocarbondo, 1 H-tetrazol-4-?lo, p?r?d?n-4-?lo, 4H-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-do, N,N-d?met?lam?nocarbon?lo, o p?rrol?d?n-1 -?lcarbon?lo, RT se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y etilo, R2 es hidrógeno o etilo, o R-i y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido opcionalmente con hidroxi, R3 es hidrógeno, metilo, 3-met?l-2-buten?lo, bencdo, fenetilo, o heteroaplmetdo, en donde el heteroaplo es turando, imidazoldo, pipdindo, o tiendo, R4 es un sustituyente y es hidrógeno, metoxi, o hidroxdo, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, Y es O, o S, y Z es O Modalidades adicionales de la invención se refieren a compuestos de fórmula (I), y a composiciones que contienen compuestos de fórmula (I), que son Dietilamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-h?drox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 3-D?et?lam?da del acido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3,6-d?carbox?l?co, Dimetilamida del acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-h?drox?- 10H- fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 3-[10-(1-T?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1,2,4]oxad?azol-5-ona, Dietdamida del ácido 10-(1-p?r?d?n-2-?lmetd-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 10-(1-Furan-3-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-(1H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 3-[10-(1-P?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1,2,4]oxad?azol-5-ona, 10-(1-P?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1H-tetrazol-5-?l)-10H-fenotiazina, Dietdamida del ácido 10-(1-p?r?d?n-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, N-[2-(6-H?drox?-10-p?per?dm-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetamida, Dietilamida del acido 10-(1-benc?l-p?pepd?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 10- Piperid ?n-4-?l-7-p?pd?n-3-?l-10H-fenoxaz?n-4-ol, 3-[10-(1-Furan-3-?lmet?l-p?pend?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1,2,4]oxad?azol-5-ona, 6-Am?da, 3-d?et?lam?da del ácido 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3,6-d?carbox?l?co, N-[2-(10-P?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, N-[2-( 10- Piperid ?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, Amida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-7-bromo-10H-fenoxaz?n-4-carboxíl?co, Dietilamida del ácido 10-[1 -(1 H-?m?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, Dietdamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxilico, Dietdamida del ácido 10-(1 -met?l-p?pepd?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3-carboxí co, Dietdamida del ácido 10-[1 -(3-met?l-but-2-en?l)-p?pepd?n-4-?l]-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 10-P?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-10H-fenoxaz?na, N,N-D?et?l-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, N-(2-{10-[1 -(3-Met?l-but-2-en?l)-p?per?d?n-4-?l]-10H-fenot?az?n-3-?l}-fen?l)-acetam?da, [10-(1 -Furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-metanona, (3-(S)-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, 10-P?pepd?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, Acido 10-( 1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-7-bromo-10H-fenoxaz?n-4-carboxilico, N-{2-[10-( 1 -Met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-fen?l}- acetamida, 10-(1-P?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, (3-H?drox?p?rrol?d?n-1-d)-[10-(1-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenotiaz?n-3-d]-metanona, N-(2-{10-[1-(1H-lm?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-10H-fenoxaz?n-3-?l}-fen?l)-acetam?da, N,N-D?etd-10-(1-furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxamidina, N-{2-[10-(1-P?r?d?n-2-?lmetd-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-fenil}-acetam?da, N,N-D?et?l-10-(1-p?pd?n-2-dmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxamidina, 3-(10-P?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-4H-[1,2,4]oxad?azol-5-ona, N,N-D?et?l-10-(1-fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxamidina, Dietdamida del ácido 10-(1-t?azol-2-dmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, Dietdamida del acido 10-(1-met?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxí co, 3-P?r?d?n-3-?l-10-(1-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, Dimetdamida del acido 10-(1-benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10H- fenoxaz?n-3-carbox?l?co, Dietilamida del acido 10-[1 -(?m?no-fen?l-met?l)-p?per?d?n-4-?l]- 10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, N-{2-[ 10-( 1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetamida, 3-[10-(1 -Fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 10-P?per?d?n-4-?l-1 OH-fenoxaz?n-3-carbon?tplo, [10-(1 -Benc?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-metanona, 10-P?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-1 OH-fenotiazina, 10-(1-Fenet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, 10-(1 -Furan-3-?lmetd-p?per?d?n-4-?l)-3-p?pd?n-4-?l-10H-fenot?az?na, 10-P?per?d?n-4-?l-7-p?r?d?n-4-?l-1 OH-fenoxaz?n-4-ol, 10-P?pepd?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l-1 OH-fenoxazina, N-{2-[ 10-( 1 -T?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, N-{2-[10-(1 -P?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 6-Metox?-10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, Dietdamida del acido 10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l) 10H-fenoxaz?n-3-carbox? co, 10-[1 -(1 H-lm?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenoxaz?na, Amida del acido 10-p?per?d?n-4-?l- 10H-fenoxaz?n-3-carbox¡l?co, Etilamida del acido 10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenot?az?n-3-carbox?l?co, N,N-D?et?l- 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-1 OH-fenot?az?n-3-carboxamidina, 10-(1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-3-?l-10H-fenoxaz?na, Ester metílico del acido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n- 3-carboxíl?co, Dietdamida del acido 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-d)-10H-fenoxaz?n-3-carboxí co, Acido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, Etdamida del acido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-carboxí co, 3-P?r?d?n-4-?l-10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?na, 10-(1 -Furan-3-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, Acido 10-(1 -Bencd-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, (3-(S)-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-(10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-metanona, N-{2-[10-( 1 -T?ofen-2-dmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 3-Bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?na, [10-(1 -Met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-p?rrol?d?n-1 -?l- metanona, 3-Bromo- 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 10-(1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-cloro-10H-fenoxaz?na, 10-P?per?d?n-4-?l- 10H-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, Dietilamida del acido 10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 3-Cloro-6-metox?-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, 10-( 1 -Fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-1 OH-fenotiazina, 10-(1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, 10-(1 -Fenet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-d-10H-fenoxaz?na, 10-P?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenot?az?na, N-{2-[ 10-( 1 -Furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, Acido 10-(1 -met?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, (3-(S)-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, (3-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -met?lp?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-metanona, (3-(S)-H?drox?p?rrol?d?n-1-?l)-[10-(1-fenet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, (3-H?drox?p?rrol?d?n- 1 -?l)-[10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-metanona, 3-P?r?d?n-4-?l- 10-( 1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?na, 10-( 1 -Met?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenotiazina, 3-Bromo-10-( 1 -met?lp?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 3-P?r?d?n-3-?l-10-( 1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?na, N-{2-[10-(1 -Fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetamida, 10-(1 -Met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-carbon?trdo, Acido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-7-d?et?lcarbamo?l- 10H-fenoxaz?n- 4-carboxil?co, 10-(1 -Fenetd-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-3-?l- 10H-fenoxaz?na, 3-P?r?d?n-3-?l-10-( 1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?na, 10-( 1 -Furan-3-dmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?pd?n-3-?l- 0H-fenoxaz?na, 7-Cloro-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-4-ol, o Dietdamida del acido 10-(1 -benzo?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n- 3-carboxil?co Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) en donde R4 está sustituido preferiblemente en la posición a' o ß' de la formula (I) Otra modalidad de la presente invención es una composición que comprende el enantiomero dextrorrotatopo de un compuesto de fórmula (I), en donde dicha composición esta sustancialmente libre del isómero levorrotatopo de dicho compuesto En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de 25%, de preferencia menos de 10%, de preferencia menos de 5%, de preferencia menos de 2%, y muy de preferencia menos de 1 %, del isómero levorrotatopo, calculado como (masa de levorrotatono) % de levorrotatono = x 100 (masa de dextrorrotatorio) + (masa de levorrotatono) Otra modalidad de la presente invención es una composición que comprende el enantiómero levorrotatorio de un compuesto de fórmula (I), en donde dicha composición está sustancialmente libre del isómero dextrorrotatopo de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de 25%, de preferencia menos de 10%, de preferencia menos de 5%, de preferencia menos de 2%, y muy de preferencia menos de 1 %, del isómero dextrorrotatorio, calculado como (masa de dextrorrotatono) % de dextrorrotatono = x 100 (masa de dextrorrotato?o) + (masa de levorrotatono) Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables Para usarse en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a las "sales farmacéuticamente aceptables" inocuas (Ref. International J Pharm , 1986, 33, 201-217, J Pharm Sci , 1997 (Enero), 66, 1 , 1 ). Sin embargo, otras sales bien conocidas para los expertos en la materia pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables Ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfóníco, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciciohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, sin limitación, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. La presente invención incluye dentro de su alcance los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente, o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de su administración al paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados profármacos adecuados se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los compuestos de acuerdo con esta invención que tienen por lo menos un centro quiral pueden existir consecuentemente como enantiómeros.
Adicíonalmente, los compuestos que poseen dos o más centros quirales pueden existir como diasterómeros. Se entiende que tales isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tal se consideran incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos en agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y tales solvatos también se consideran incluidos dentro del alcance de esta invención. Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención producen una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante las técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Por ejemplo, los compuestos se pueden resolver en sus enantiómeros componentes mediante las técnicas estándares, tales como la formación de pares diasteroméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoíl-d-tartárico o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de esteres o amidas díasteroméricos, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC quiral. Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas Esto se puede hacer por medio de grupos protectores convencionales, como los que se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed J F W McOmie, Plenum Press, 1973, y T W Greene & P G M Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wdey & Sons, 1991 Los grupos protectores se pueden remover en un paso subsiguiente conveniente usando los métodos conocidos Aunque los compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo, excipiente o diluente farmacéutico, seleccionado apropiadamente para la via de administración que se pretende y según la practica farmacéutica o veterinaria normal De esta manera, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden los compuestos de fórmula (I) y uno o más vehículos, excipientes o diluentes farmacéuticamente aceptables A manera de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento o agente de solubdización adecuado Las tabletas o cápsulas de los compuestos se pueden administrar de una en una o dos o más a la vez, según sea apropiado También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida Alternativamente, los compuestos de formula general (I) se pueden administrar por inhalación o en forma de un supositorio o pesapo, o se pueden aplicar tópicamente en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo Un medio alternativo de administración transdérmica es el uso de un parche de piel Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que consiste en una emulsión acuosa de pohetilenglicoles o parafma liquida También se pueden incorporar, a una concentración entre 1 % y 10% en peso, en un ungüento que consiste en una base de cera blanca o parafina blanda blanca, junto con estabilizadores y conservadores según se requiera Para algunas aplicaciones es preferible administrar las composiciones oralmente en forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes sabopzantes o colorantes Las composiciones (y también los compuestos solos) se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea En este caso, las composiciones comprenderán un vehículo o diluente adecuado Para administración parenteral, las composiciones se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o monosacapdos, para hacer la solución isotónica con la sangre Para administración bucal o sublingual, las composiciones se pueden administrar en forma de tabletas o pastillas que se pueden formular de la manera convencional. A manera de ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas y veterinarias que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente como ingrediente activo, se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo oral, parenteral). De esta manera, para preparaciones orales líquidas como suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas como polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden recubrir con sustancias tales como azúcares, o con recubrimientos entéricos, a fin de modular el sitio mayor de absorción. Para administración parenteral, el vehículo usualmente consistirá de agua estéril, y se pueden agregar otros ingredientes para aumentar la solubilidad o conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con los aditivos apropiados.
Convenientemente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diana, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de parches transdérmicos bien conocidos para los expertos en la materia Desde luego, para administración en forma de un sistema de suministro transdérmico, la dosificación será continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación También es evidente para el experto en la materia que la dosis terapéuticamente efectiva de los compuestos activos de la invención, o una composición farmacéutica de los mismos, variará de acuerdo con el efecto deseado Por lo tanto se pueden determinar fácilmente las dosis por administrar, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición patológica Además, será necesario ajustar la dosis a una concentración terapéutica apropiada tomando en cuenta los factores asociados con el sujeto particular tratado, que incluyen edad, peso y dieta del sujeto, y el horario de administración Así, las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso promedio Desde luego, puede haber casos individuales que ameriten escalas de dosificación más altas o más bajas y están dentro del alcance de esta invención Siempre que se requiera usar los compuestos de la invención como analgésicos para un sujeto en necesidad de los mismos, los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriormente mencionados, o por medio de las composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica La invención también provee un envase o equipo farmacéutico o veterinario que comprende uno o más recipientes que contienen uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la invención Opcionalmente puede haber un instructivo asociado con dichos recipientes, en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, dicho instructivo indica la aprobación, por parte de la agencia, de la manufactura, uso o venta para administración humana Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar el dolor, de leve a severo, en animales de sangre caliente como los humanos, mediante la administración de una dosis analgésicamente efectiva La escala de dosificación seria de aproximadamente 0 1 mg a aproximadamente 15,000 mg, en particular de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3,500 mg o, mas en particular, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, en un régimen de aproximadamente 1 a 4 veces al dia para una persona promedio (70 kg), sin embargo, es evidente para el experto en la materia que la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos activos de la invención variará según los tipos de dolor tratado. Para administración oral, preferiblemente se provee una composición farmacéutica en forma de tabletas que contienen 0.01 , 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto tratado. Los ejemplos de los tipos de dolor considerados en el alcance de la presente invención incluyen, sin limitación, dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor visceral, dolor relacionado con lesión del tejido estructural o blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo, tal como el causado por lesión aguda, trauma o cirugía, y dolor crónico tal como cefalea y el causado por condiciones neuropáticas, condiciones posteriores al ataque cerebral, cáncer y migraña. Los compuestos de la presente invención también son útiles como inmunosupresores, antiinflamatorios, agentes para el tratamiento y prevención de condiciones neurológicas y siquiátrícas, por ejemplo depresión y enfermedad de Parkinson, agentes para el tratamiento de condiciones urológicas y reproductivas, por ejemplo incontinencia urinaria y eyaculación prematura, agentes para el abuso de fármacos y alcohol, agentes para el tratamiento de la gastritis y la diarrea, agentes cardiovasculares y agentes cardioprotectores, y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento del dolor causado por osteoartptis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente (en particular la picadura de serpiente venenosa), picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostática benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibdidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, ¡leo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomia, dolor neuropatico oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis posfebpl, neuritis migratoria, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasocihar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer Con respecto al uso de los presentes compuestos en el tratamiento de enfermedades o condiciones como las mencionadas anteriormente, los expertos en la materia pueden determinar una dosis terapéuticamente efectiva usando los modelos de animal establecidos Tal dosis probablemente estaría en la escala de aproximadamente 0 01 mg a aproximadamente 15,000 mg de ingrediente activo, administrado de 1 a 4 veces al día, para una persona promedio (70 kg) Métodos qenerales de síntesis Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos generales de síntesis que se describen más abajo y se ilustran en los esquemas siguientes Puesto que los esquemas son una ilustración, la invención no se debe considerar limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas, es del dominio de los expertos en la materia ESQUEMA 1 La preparación de los compuestos de esta invención se ilustra en los esquemas 1 a 1 1 La estrategia general del esquema 1 se basa en la síntesis de compuestos adecuadamente sustituidos de fórmula 1 4 (Y = O.S), que se condensan con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula 1.5 En los compuestos de fórmula 1 5, X2 y X3 pueden ser, cada uno, un átomo de halógeno, tpfluorometanosulfoniloxi, o un grupo nitro En la etapa 1 1 , una 4-am?nop?per?d?na N1 -proteg?da adecuadamente sustituida, 1.1 , se condensa con un fenol (Y=O) 0-proteg?do, o tiofenol (Y=S), adecuadamente sustituido, 1.2 El grupo protector del nitrógeno N 1 de 1.1 (representado como P) puede incluir un grupo aleando, alquendo o aralcando, en cuyo caso son productos terapéuticamente útiles de esta invención El grupo P también puede ser tpfluorometilcarbonilo, alcoxicarbonilo, o aralcoxicarbondo Los grupos protectores (R) útiles de fenol o tiofenol incluyen grupos alquilo inferior, bencilo, tpalquilsililo, y similares Los sustituyentes adecuados de la posición 2 i) en el fenol o tiofenol protegido, pueden incluir halógenos y tpfluorometanosulfoniloxi El grupo Q de la posición 5 puede ser un sustituyente como flúor, cloro, bromo, ciano, yodo, carboxi, o tpfluorometanosulfoniloxi La etapa 1 2 incluye la remoción del grupo protector del fenol o tiofenol Tales transformaciones pueden incluir la desalqudación de éteres de alquilo inferior para producir sus alcoholes correspondientes, usando reactivos como tphalogenuros de boro, o desalqudación de tioéteres de alquilo inferior usando reactivos como Na/NH3 Un grupo protector de bencdo se puede remover bajo condiciones de hidrogenación en presencia de un metal de transición como paladio Los grupos protectores tpalquilsdilo se pueden remover por tratamiento con una fuente de anión fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutdamonio, o por exposición a un ácido inorgánico, tal como cloruro de hidrógeno acuoso y similares En la etapa 1 3 se puede condensar hidroxiandina (Y=O) o tioandina (Y=S), 1.4, con una porción de benceno adecuadamente sustituida, 1.5 Los sustituyentes X2 y X3 pueden incluir halógenos, trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo nitro Las condiciones de acoplamiento útiles del nitrógeno de andino con un compuesto de fórmula 1.5, incluyen condensaciones catalizadas por paladio en presencia de un ligando de fosfina como Pd2(dba)3, y una base como carbonato de cesio El acoplamiento de la porción hidroxi o tío con el grupo fendo sustituido remanente, puede proceder usando reacciones de acoplamiento de tipo Ullmann Además, los dos pasos descritos en la etapa 1 3 se pueden invertir, la formación de éter de biaplo o tioéter de biaplo precediendo la formación de la biaplamina Alternativamente, se puede efectuar la condensación entre los compuestos de fórmula 1.4 y los compuestos de fórmula 1.5 para producir los compuestos de fórmula 1.6 en un paso, por tratamiento con una base inorgánica como carbonato de potasio en un disolvente adecuado como dimetilformamida El resultado regioquímico de la condensación entre los compuestos de fórmula 1.4 y los compuestos de fórmula 1.5, depende de la posición del sustituyente R4 en los compuestos de fórmula 1.5, y de las condiciones de reacción usadas para la condensación En la literatura se tiene disponible una revisión extensa de este tópico (véase por ejemplo "The Smdes and Related Rearrangements of Aromatic Systems" de W E Truce, E M Kreider, y W W Brand, en Organic Reactions, 1970, Vol 18, p 99-215) El grupo protector P se puede remover para obtener las aminas secundarias 1 , como se ilustra en la etapa 1 4 Estas transformaciones se pueden efectuar usando ciertos reactivos ácidos, tales como bromuro de hidrógeno o yoduro de tpmetilsililo Las fenoxazmas (Y=O) o fenotiazinas (Y=S) de tipo 1.6, que llevan grupos fácilmente separables como metilo, aldo, o bencdo, se pueden transformar en los derivados alcoxicarbondo anteriormente mencionados por tratamiento con cloroformiatos de aleando, tales como cloroformiato de etilo o cloroformiato de 1 -cloroetilo, y por lo tanto sirven como fuentes de fenoxazinas y fenotiazinas 1 Las fenoxazmas o fenotiazmas 1.6 que llevan un grupo tpfluorometilcarbonilo se pueden tratar con carbonato de potasio en un disolvente alcohólico como metanol, para producir las fenoxazmas y fenotiazinas 1 Finalmente, las aminas secundarias 1 se pueden convertir en un compuesto de fórmula 2 como se muestra en la etapa 1 5 Estas transformaciones se pueden efectuar mediante alquilación reductiva usando un compuesto de carbon o y un agente reductor como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, tpacetoxiborohidruro de sodio, o tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio También se pueden efectuar mediante alquilación usando un halogenuro de aleando, alquendo o aralquilo, y una base orgánica o inorgánica La función Q de los compuestos 1 ó 2 se puede convertir en el grupo G, que puede ser -C(Z)NR1 R2, un sustituyente ardo, o un heterociclo apropiado como se define aqui, para dar los compuestos de fórmula 1 Cuando la función Q es un halógeno o tpfluorometanosulfoniloxi, se puede convertir en un éster por medio de alcoxicarbondación usando monóxido de carbono, un alcohol alifático, una tpalcandamina, y un catalizador de paladio como dicloruro de (tr?fen?lfosf?na)palad?o Subsiguientemente, cuando Q es un éster, el éster se puede hidrolizar a un acido carboxiheo El ácido carboxi eo se puede acoplar entonces con amoniaco, una amina primaria, o una amina secundaria, para formar una amida primaria, secundaria o terciaria, respectivamente Alternativamente, la conversión de un ácido carboxíhco a una amida se puede efectuar por medio de un cloruro de ácido, usando cloruro de tion o, cloruro de oxaldo, o similares, seguido por una reacción de Schotten-Baumann usando amoniaco o una amina, en presencia de un hidróxido de metal alcalino Alternativamente, la conversión de un acido carboxí co a una amida se puede efectuar usando agentes de acoplamiento de péptido, tales como hexafluorofosfato de 1 ,3-d?c?clohex?lcarbod??m?da (DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr?azol-1 -?l)-?/,?/, ?/',?/'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-benzotr?azol-1 -?l-?/,?/,?/',?/',-tetrametduronio (HBTU), o similares Alternativamente, el éster se puede convertir directamente a la amida mediante la acción de una amida de dimetilaluminio Alternativamente, cuando la función Q, es un halógeno o tpfluorometanosulfoniloxi, se puede convertir directamente a una amida por medio de aminocarbonilación, usando una fuente de monóxido de carbono como hexacarbonilomolibdeno, una amida apropiada, y un catalizador de paladio, tal como el catalizador de Hermann Alternativamente, el grupo Q se puede transformar en un sustituyeme G (en donde G es un amidino o heterociclo) por medio de un nitplo La síntesis del nitplo se puede efectuar por tratamiento de los compuestos 1 ó 2 (cuando Q es bromo o tpfluorometanosulfoniloxi) con Zn(CN)2, y un catalizador de paladio como (Ph3P)4Pd, o por tratamiento de los compuestos 1 ó 2 con CuCN a temperatura elevada Para la síntesis de grupos funcionales amidino, el nitplo se trata con hidroxilamina bajo condiciones básicas para producir una oxima El tratamiento de la oxima con una amina primaria o secundaria, CuCI, y un carbonato de metal alcalino en un disolvente alcohólico, bajo radiación de microondas, provee los compuestos de amidino de la presente invención Las reacciones se pueden acelerar por medio de microondas usando un instrumento de microondas CEM Discover, o un Personal Chemistry Smith Synthesizer La oxima anteriormente descrita es instrumental en la preparación de los compuestos en donde G es un heterociclo La oxima se puede ciclizar con una variedad de electrófilos conocidos para el experto en la materia, para producir los heterociclos de la presente invención Por ejemplo, la reacción de una oxima con CDl provee oxadiazolonas, y el tratamiento de la oxima con TCDI provee las oxadiazoletionas correspondientes Similarmente, el tratamiento de la oxima con cloruro de tiondo en presencia de una amina terciaria, da los oxatiadiazoles de la presente invención Alternativamente, los compuestos en donde Q es un átomo de halógeno o un grupo tpfluorometanosulfoniloxi, pueden participar en reacciones de acoplamiento mediadas por metal de transición, tales como la química de Suzuki, Stdle o Negishi Los productos finales deseados de la presente invención pueden incluir modificaciones químicas en R4 Dichas transformaciones pueden incluir la desalqudación de éteres de alquilo inferior para dar los alcoholes correspondientes usando reactivos como tphalogenuros de boro Los compuestos en donde R4 es un átomo de halógeno pueden participar en reacciones de acoplamiento mediadas por metal de transición, tales como la química de Suzuki, Stdle o Negishi ESQUEMA 2 El esquema 2 describe una propuesta alternativa para la síntesis de las fenoxazinas (Y=O) o fenotiazinas (Y=S) 1.6 En este esquema, un fenol (Y=O) o tiofenol (Y=S) adecuadamente sustituido de tipo 2.2, se hace reaccionar con una porción de benceno adecuadamente sustituida, 2.1 , en presencia de una base como carbonato de potasio o hidróxido de sodio, en un disolvente orgánico como dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, o similares, como se muestra en la etapa 2 1 Los sustituyentes Xi y X2 apropiados en este esquema pueden incluir halógenos o tpfluorometanosulfoniloxi En la etapa 2 2, el grupo funcional nitro es reducido a la amina correspondiente Esta reducción se puede efectuar por tratamiento con cloruro de estaño (II) en un disolvente alcohólico como etanol La etapa 2 3 representa la conversión de la andina primaria 2.4 a la andina secundaria 2.6, que se puede efectuar mediante alqudación reductiva usando un compuesto de carbondo 2.5 y un agente reductor como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, tpacetoxiborohidruro de sodio, o tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio La etapa 2 4 representa la formación de los compuestos de formula 1.6, que se puede efectuar por tratamiento de la anilina secundaria 2.6 con una base apropiada como carbonato de potasio ESQUEMA 3 3 1 3.2 2 3 El esquema 3 ilustra una síntesis alternativa del compuesto 2.3 En esta propuesta, un 2-n?trofenol (Y=O) o 2-n?trot?ofenol (Y=S) adecuadamente sustituido, se puede condensar con una porción de benceno adecuadamente sustituida de tipo 3.2, bajo condiciones de acoplamiento de tipo Ullmann Los sustituyentes Xi y X2 apropiados incluyen halógenos y tpfluorometanosulfoniloxi ESQUEMA 4 1 5 2.2 4.1 El esquema 4 ilustra una propuesta alternativa para la síntesis de las fenoxazinas (Y=0) o fenotiazmas (Y=S) 1.6 La condensación de fenoles (Y=O) o tiofenoles (Y=S) adecuadamente sustituidos, 2.2, con una porción de benceno adecuadamente sustituida, 1.5, bajo condiciones de acoplamiento de tipo Ullmann, como se muestra en la etapa 4 1 , puede producir éteres de biaplo (Y=O) y tioéteres de biaplo (Y=S) 4.1 Los sustituyentes X^ X2 y X3 apropiados pueden incluir halógenos o tpfluorometanosulfondoxi La condensación catalizada por paladio de éteres de biaplo o tioéteres de biaplo 4.1 con 4-am?nop?per?d?nas ?/1 -protegidas adecuadamente sustituidas, 1.1 , en presencia de un ligando de fosfina como Pd2(db)3, y una base como carbonato de cesio, como se muestra en la etapa 4 2, puede producir las fenoxazinas o fenotiazinas 1.6 ESQUEMA 5 5.1 3.2 4.1 En el esquema 5 se representa una propuesta alternativa de la síntesis del intermediario 4.1 , y se basa en la reacción de fenoles (Y=O) o tiofenoles (Y=O) adecuadamente sustituidos, 5.1 , con una porción de benceno adecuadamente sustituida, 3.2, bajo condiciones de acoplamiento de tipo 0 Ullmann (etapa 5 1 ) Los sustituyentes X^ X2 y X3 pueden incluir halógenos o tpfluorometanosulfoniloxi ESQUEMA 6 El esquema 6 ilustra una propuesta alternativa para la síntesis de 0 los intermediarios 2.6 Un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula 1.5 se puede hacer reaccionar con 4-am?nop?pepd?nas ?/1 -proteg?das sustituidas con R6, 1.1 , en presencia de un catalizador de paladio como Pd2(dba)3, un ligando de fosfina, y una base como carbonato de cesio, como se muestra en la etapa 6 1 Los sustituyentes Xi y X2 apropiados pueden incluir halógenos y tpfluorometanosulfondoxi Después, los compuestos de fórmula 6.1 se pueden hacer reaccionar con fenoles (Y=O) o tiofenoles (Y=S) adecuadamente sustituidos, 2.2, bajo condiciones de acoplamiento de tipo Ullmann, para producir las andinas 2.6 como se muestra en la etapa 6 2 ESQUEMA 7 El esquema 7 ilustra una propuesta alternativa para la síntesis de las fenoxazinas (Y=O) o fenotiazinas (Y=S) 1.6 La condensación de compuestos adecuadamente sustituidos de fórmula 3.2 con 4- aminopipepdinas ?/1 -proteg?das sustituidas con Re, 1.1 , puede producir el intermediario 7.1 como se muestra en la etapa 7 1 Los sustituyentes Xi , X2 y X3 adecuados pueden incluir halógenos y tpfluorometanosulfoniloxi La reacción de los compuestos 7.1 con fenoles (Y=O) o tiofenoles (Y=S) adecuadamente sustituidos, 7.2, bajo condiciones de acoplamiento de tipo Ullmann, puede producir los compuestos 7.3 como se muestra en la etapa 7 2 Finalmente, se puede hacer el cierre del anillo de los compuestos 7.3 en presencia de un catalizador de paladio como Pd2(dba)3, un ligando de fosfina como 4,5-b?s(d?fen?lfosf?no)-9,9-d?met?lxanteno (xantphos), y una base como ter-butóxido de potasio o carbonato de cesio, como se muestra en la etapa 7 3 ESQUEMA 8 El esquema 8 ilustra una síntesis alternativa de las fenoxazinas (Y=O) o fenotiazinas (Y=S) 1.6, que está basada en un acoplamiento de tipo Ullmann de las 4-am?nop?per?d?nas ?/1 -protegidas sustituidas con R6, 1.1 con fenoles (Y=O) o tiofenoles (Y=S) adecuadamente sustituidos y protegidos 8.1 , 0 como se muestra en la etapa 8 1 Los grupos protectores de fenol o tiofenol útiles para los compuestos 8.1 , incluyen grupos alquilo inferior, bencdo, tpalqudsililo y similares Los sustituyentes X^ X2 y X3 apropiados pueden incluir halógenos y tpfluorometanosulfondoxi Los compuestos resultantes 8.2 se pueden condensar con compuestos de benceno adecuadamente modificados, 3.2, para producir las diaplanilinas 8.3 La etapa 8 3 incluye la desprotección del grupo protector de fenol o tiofenol Tales transformaciones pueden incluir la desalqudación de éteres de alquilo inferior para dar sus alcoholes correspondientes, usando reactivos como trihalogenuros de boro, o la desalqudación de los tioéteres de alquilo usando Na/NH3 Un grupo protector bencdo se puede remover bajo condiciones de hidrogenación en presencia de un metal de transición como paladio Los grupos protectores tpalqudsililo se puede remover por tratamiento con una fuente de anión fluoruro como fluoruro de tetrabutdamonio, o por exposición a un ácido inorgánico, tal como cloruro de hidrogeno acuoso y similares Finalmente, el cierre del anillo de los compuestos 8.3 para dar las fenoxazinas o fenotiazinas 1.6, se puede hacer por medio de una transformación de tipo Ullmann, como se muestra en la etapa 8 4 ESQUEMA 9 El esquema 9 ilustra otra propuesta sintética para los compuestos de fórmula 7.4 El desplazamiento de X-? en los compuestos adecuadamente sustituidos de fórmula 9.1 , con los compuestos adecuadamente sustituidos de fórmula 5.1 , como se muestra en la etapa 9 1 , puede producir éteres de biaplo (Y=O) y tioéteres de biardo (Y=S) de fórmula 9.2 Los sustituyentes Xi y X3 apropiados pueden incluir halógenos y tpfluorometanosulfoniloxi La reducción de los compuestos de formula 9.2 a las aminas de fórmula 9.3, como se muestra en la etapa 9 2, se puede efectuar usando cloruro de estaño (II) en un disolvente alcohólico como etanol La etapa 9 3 representa la conversión de las andinas primarias 9.3 a las andinas secundarias de fórmula 7.4, y se puede efectuar mediante alquilación reductiva usando un compuesto de carbondo de fórmula 2.5, y un agente reductor como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, tpacetoxiborohidruro de sodio, o tpacetoxiborohidruro de tetramet amonio ESQUEMA 10 Q El esquema 10 ilustra otra propuesta sintética para los compuestos de formula 9.2 Para la construcción de éteres de diar o (Y=O) y tioéteres de diaplo (Y=S) de fórmula 9.2, se pueden hacer reaccionar 2- hidroxinitrobencenos o 2-t?on?trobencenos adecuadamente sustituidos de fórmula 10.1 , con compuestos adecuadamente sustituidos de formula 1.5, bajo condiciones de tipo Ullmann, como se muestra en la etapa 10 1 Los sustituyentes X2 y X3 apropiados pueden incluir halógenos y tpfluorometanosulfoniloxi ESQUEMA 11 1 1.3 El esquema 1 1 ilustra otra propuesta sintética para los compuestos de fórmula 1.6 La etapa 1 1 1 representa la conversión de 2- hidroxiandinas (Y=O) o 2-t?oand?nas (Y=S) adecuadamente sustituidas de fórmula 11.1 , en compuestos de fórmula 11.2, que se puede realizar mediante alqudación reductiva usando un compuesto carbonilo de fórmula 2.5 y un agente reductor como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, tpacetoxiborohidruro de sodio, o tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio Las 2-h?drox?an?l?nas o 2-t?oan?l?nas adecuadamente sustituidas de formula 11.2 se pueden hacer reaccionar con un benceno adecuadamente sustituido de formula 3.2 bajo condiciones de tipo Ullmann, o bajo condiciones básicas como carbonato de potasio en DMF (cuando X?= NO2), como se muestra en la etapa 1 1 3, para producir los compuestos 1.6 Los sustituyentes Xi y X2 apropiados pueden incluir halógenos, tpfluorometanosulfoniloxi, y un grupo nitro El resultado regioquímico de la condensación de compuestos de fórmula 11.2 con compuestos de fórmula 3.2, depende de la posición del sustituyeme Q en los compuestos de fórmula 3.2, y de las condiciones de reacción usadas para la condensación En la literatura está disponible una extensa revisión de este tópico (véase por ejemplo "The Smiles and Related Rearrangements of Aromatic Systems" de W E Truce, E M Kreider, y W W Brand, en Organic Reactions, 1970, Vol 18, p 99-215) En los compuestos de fórmula 11.1 en donde Y es azufre, se puede formar un compuesto espiro intermediario de fórmula 11.3 Los compuestos de formula 11.3 se pueden convertir en los compuestos de fórmula 11.2 (Y = S) por tratamiento con un reactivo de hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio En los esquemas 1 a 1 1 anteriores, la función Q de los compuestos de formula 2 se puede convertir en el grupo G, que puede ser -C(Z)NR! R2, un sustituyente ardo, o un heterociclo apropiado como se define aquí, para dar los compuestos de formula 3 Cuando la función Q de los compuestos de formula 2 es un halógeno o tpfluorometanosulfoniloxi, se puede convertir en un ester mediante alcoxicarbondacion usando monóxido de carbono, un alcohol alifático, una tpalcanilamina y un catalizador de paladio, tal como dicloruro de b?s(tr?fen?lfosf?na)palad?o (II) Subsiguientemente, cuando Q es un éster, el éster se puede hidrohzar a un ácido carboxí co Después, el ácido carboxílico se puede acoplar con amoniaco, una amina primaria, o una amina secundaria, para formar una amida primaria, secundaria o terciana, respectivamente Alternativamente, la conversión de un ácido carboxí co a una amida se puede efectuar mediante un cloruro de ácido, usando cloruro de tiondo, cloruro de oxaldo o similares, seguido por una reacción de Schotten-Baumann usando amoniaco o una amina en presencia de un hidróxido de metal alcalino Alternativamente, la conversión de un ácido carboxí co a una amida se puede efectuar usando agentes de acoplamiento de péptido, tales como 1 ,3-d?c?clohex?lcarbod??m?da (DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotpazoM -?l)-?/,/V,?/',?/'-tetramet?luron?o (HATU), hexafluorofosfato de 0-benzotr?azol-1 -?l-?/,?/,?/',?/'-tetramet?luron?o (HBTU), o similares Alternativamente, el éster se puede convertir directamente a la amida mediante la acción de una amida de dimetilaluminio Alternativamente, cuando la función Q de los compuestos de fórmula 2 es un halógeno o tpfluorometanosulfoniloxi, se puede convertir directamente en una amida mediante aminocarbonilación, usando una fuente de monóxido de carbono como hexacarbonilmo bdeno, una amina, una base como DBU, y un catalizador de paladio como el catalizador de Hermann El lugar de proceder a los compuestos de formula 3 mediante un éster, el grupo Q se puede transformar en un sustituyente G (en donde G es un amidino o heterociclo), por medio de un nitplo La síntesis del nitplo se puede efectuar por tratamiento de los compuestos de fórmula 2 (cuando Q es bromo o tpfluorometanosulfoniloxi), con Zn(CN)2, y un catalizador de paladio como (Ph3P)4Pd, o por tratamiento de los compuestos de fórmula 2 con CuCN a temperatura elevada Para la síntesis de grupos funcionales amidino, el nitrito se trata con hidroxilamina bajo condiciones básicas para producir una oxima El tratamiento de la oxima con una amina primaria o secundaria, CuCI, y un carbonato de metal alcalino en un disolvente alcohólico, bajo radiación de microondas, provee los compuestos amidmo de la presente invención Las reacciones se pueden acelerar por medio de microondas usando un instrumento de microondas CEM Discover, o un Personal Chemistry Smith Synthesizer La oxima anteriormente descrita es instrumental en la preparación de los compuestos en donde G es un heterociclo La oxima se puede cic zar con una variedad de electrófdos conocidos para el experto en la materia, para producir los heterociclos de la presente invención Por ejemplo, la reacción de una oxima con CDl provee oxadiazolonas, y el tratamiento de la oxima con TCDI provee las oxadiazoletionas correspondientes Similarmente, el tratamiento de la oxima con cloruro de tiondo en presencia de una amina terciaria, da los oxatiadiazoles de la presente invención En lugar del grupo funcional Q se puede instalar un sustituyente ardo acoplando los compuestos de fórmula 2 (cuando Q es bromo o tpfluorometanosulfoniloxi) con un ácido aplboronico adecuadamente sustituido, en presencia de un catalizador de paladio y un carbonato de metal alcalino Los productos finales deseados de la presente invención pueden incluir modificaciones químicas en R4 Tales transformaciones pueden incluir la desalqudación de éteres de alquilo inferior, para dar sus alcoholes correspondientes, usando reactivos como trihalogenuros de boro Los compuestos en donde R4 es un átomo de halógeno pueden participar en reacciones de acoplamiento mediadas por metal de transición, tales como la química de Suzuki, Stdle o Negishi Generalmente se prefiere que el producto respectivo de cada paso del procedimiento sea separado de otros componentes de la mezcla de reacción, y sea sometido a purificación antes de su uso como material de partida en un paso subsiguiente Las técnicas de separación incluyen normalmente evaporación, extracción, precipitación y filtración Las técnicas de purificación incluyen normalmente cromatografía en columna (Still, W C y otros, J Org Chem 1978, 43, 2921 ), cromatografía en capa delgada, cristalización y destilación Las estructuras de los productos finales, intermediarios y materiales de partida, se confirman mediante métodos espectroscópicos, espectrométpcos y analíticos, que incluyen resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (MS) y cromatografía de líquidos (HPLC) En las descripciones de la preparación de los compuestos de esta invención, los ejemplos comunes de un disolvente etéreo son éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano, los disolventes de hidrocarburo típicos son benceno, tolueno, hexano y heptano, y los disolventes de hidrocarburo halogenados representativos son diclorometano y dicloroetano En aquellos casos en que el producto se aisla como la sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener mediante las técnicas conocidas para los expertos en la materia Para aquellos casos en los cuales el producto se aisla como una sal de adición de ácido, la sal puede contener uno o más equivalentes del ácido Los enantiómeros de los compuestos de la presente invención se pueden separar utilizando HPLC quiral Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos generales de síntesis anteriormente descritos, y se ilustran más particularmente en los esquemas que siguen Puesto que los esquemas son ilustraciones, la invención no se debe considerar limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas La preparación de los materiales de partida usados en los esquemas es del dominio de los expertos en la materia Abreviaciones AcOH = ácido acético BOC = re?-butoxicarbonilo CH3CN = acetonitplo DIEA = ?/,?/-d??soprop?l-?/-et?lam?na DME = dimetoxietano DMF /V,?/-d?met?lformam?da DMSO sulfóxido de dimetilo Et etilo EtOAc acetato de etilo h = hora(s) HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr?azol-1 -?l)-?/,? ,?/",?/'-tetramet?luron?o HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotr?azol-1 -?l- ?/,?/,?/',?/',-tetramet?luron?o K2CO3= carbonato de potasio Me = metilo min m?nuto(s) t a temperatura ambiente TFA ácido tpfluoroacético THF tetrahidrofurano EJEMPLOS EJEMPLO A yX- 1 a Procedimiento 1 3-(2-Bromo-fenox?)-4-n?trobenzon?tr?lo, 1a A una solución de 3-fluoro-4-n?trobenzon?tr?lo (6 3 g, 37 93 mmol) y 2-bromofenol (4 4 mL, 37 94 mmol) en DMF (50 mL), se le agregó carbonato de potasio (6 29 g, 45 51 mmol) La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente Se le agregó agua (100 ml) y se formó un precipitado El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, para producir 1 1 20 g (92 5%) de 3-(2-bromo-fenox?)-4-n?trobenzon?tr?lo, 1a Procedimiento 2 4-Am?no-3-(2-bromofenox?)-benzon?tr?lo, 2a A una mezcla de 3-(2-bromofenox?)-4-n?trobenzon?tplo, 1 (5 g, 15 67 mmol) en metanol (100 mL), se le agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (17 68 g, 78 36 mmol) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se removió por evaporación Se le agregó acetato de etilo (100 ml) y NaOH 1 N (100 ml), y los disolventes se removieron por evaporación Se le agregó acetato de etilo (200 ml) y se formó un precipitado blanco El sólido se removió por filtración, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado combinado se evaporó El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de elución acetato de etilo 10% a 30% en heptano), para producir 3 0 g (66%) de 4-am?no-3-(2-bromofenox?)-benzonitplo, 2a MS m/z (MH+) 288 7-289 7 Procedimiento 3 Ester ter-buti co del ácido 4-l2-(2-bromofenox?)-4-c?anofen?lam?nol-p?per?d?n-1 -carboxil?co, 3a A una solución de 4-am?no-3-(2-bromofenox?)-benzon?tr?lo, 2a (0 8 g, 2 77 mmol), y éster ter-butílico del ácido 4-oxo-p?pepd?n-1 -carboxíl?co (1 1 g, 5 52 mmol) en dicloroetano (80 ml), se le agregó tpacetoxiborohidruro de sodio (1 17 g, 5 52 mmol) y ácido acético (0 16 mL, 2 8 mmol) La mezcla se agitó 2 h a temperatura ambiente Se le agregaron 4 equivalentes más de tpacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla se calentó a 90°C durante 5 h La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se trato con H2O (15 ml) La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de elución acetato de etilo 0% a 30% en heptano) para producir 0 6 g (46%) de éster ter-butílico del ácido 4-[2-(2-bromofenox?)-4-c?anofen?lam?no]-p?per?d?n-1 -carboxíl?co, 3a MS m/z (MH+) 493 7 Procedimiento 4 Ester ter-butílico ácido 4-(3-c?anofenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1 -carboxilico, 4a A una suspensión de hidruro de sodio (0 1 1 g, 0 74 mmol) en DMF (5 mL), se le agregó una solución de ester ter-butílico del ácido 4-[2-(2-bromofenox?)-4c?anofen?lam?no]-p?per?d?n-1 -carboxíl?co, 3a (0 35 g, 0 74 mmol) en DMF (3 mL) La mezcla se calentó a 120 °C durante 90 mm y se dejo enfriar a temperatura ambiente La mezcla se vacio en agua de hielo y se formo un precipitado El sólido se separó por filtración y se secó, para producir el éster ter-butílico del ácido 4-(3-c?anofenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1 -carboxílico, 4a MS m/z (M+Na) 413 9 El material se usó como tal para la siguiente reacción Procedimiento 5 Ester ter-butílico del ácido 4-f3-( 1 / -tetrazol-5-?l)-fenoxaz?n- 10-?l]-p?per?d?n-1 -carboxil?co, 5a A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(3-c?anofenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1-carboxíl?co, 4a (0 29 g, 0 68 mmol), en DMF (7 mL), se le agregó azida de sodio (0 13 g, 2 0 mmol) y cloruro de amonio (0 1 1 g, 2 06 mmol), y la mezcla se calentó a 120 °C durante 16 h La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtro El filtrado se acidifico con ácido clorhídrico 1 N ( 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó, produciendo el éster ter-butílico del ácido 4-[3-(1 H-tetrazol-5-?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?per?d?n-1 -carboxíl?co, 5a MS m/z (M+Na) 456 9 El material crudo se usó como tal para la siguiente reacción Procedimiento 6 10-P?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, 6a A una solución del éster ter-butilico del acido 4-[3-( 1 /-/-tetrazol-5- ?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?per?d?n- 1 -carbox?l?co, 5a (0 265 g, 0 61 mmol), en DMF (2 ml), se le agregó una solución 4N de ácido clorhídrico (4 ml) La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente Se le agregaron otros 4 ml de la solución de HCl 4N y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente El disolvente se removió por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (gradiente de elución acetonitplo 10% a 40% en agua con 0 1 % de TFA), para producir 0 12 g (44%) de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, 6a, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 335 0 Procedimiento 7 10-M -( 1 H-lm?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-dl-3-(1 /-/-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, 7a A una solución de la sal de TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, 6a (40 7 mg, 0 091 mmol) y 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído (35 mg, 0 36 mmol) en dicloroetano (5 mL), se le agregó tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (36 mg, 0 14 mmol) La mezcla se calentó a 80 °C durante 15 h en un tubo sellado La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se removió por evaporación El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de elución acetonitplo 1 5% a 40% en agua con 0 1 % de TFA), para producir 3 1 mg (6 5%) de 10-[ 1 -(1 H-?m?dazol-2-dmetd)-p?per?d?n-4-?l]-3-(1 /-/-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, 7a, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 414 9 10-(1 -Furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10 7-fenoxazma, 8a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehido con 3-fupl-carboxaldehído, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-(1 -furan-3-?lmetd-p?per?d?n-4-d)-3-(1 /-/-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 8a, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 414 9 10-(1 -Fenet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-( 1 /-/-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 9a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldeh?do con fen -acetaldehido y el tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-(1 -fenet?l-p?per?dtn-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 9a, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH ) 438 9 10-(1 -P?pd?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 10a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-p?r?d?lcarboxaldeh?do, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-( 1 /-/-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, 10a, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 425 9 10-P?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carbon?tr?lo, 11a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 6, sustituyendo el éster ter-butílico del ácido 4-[3-(1 H-tetrazol-5-?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?per?d?n-1 -carboxil?co, 5a, con el éster ter-butilico del ácido 4-(3-c?anofenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n- 1 -carboxíl?co, 4a, se obtuvo el compuesto del título, 10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carbon?tplo, 11a, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 291 9 Amida del ácido 10-p?pepd?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 12a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 6, sustituyendo el éster ter-butílico del ácido 4-[3-(1 H-tetrazol-5-?l)-fenoxaz?n- 10-?l]-p?per?d?n-1 -carboxíhco, 5a, con 10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carbonitplo, 11a, se obtuvo el compuesto del título, amida del acido 10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 12a, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente: CH3CN en H2O con 0.1 % de TFA). MS m/z (MH+) 309.9.
EJEMPLO B Procedimiento 8 Ester ter-butílico del ácido 4-[3-(?/-hidrox¡carbam¡mídoil)-fenoxazin-10-ill-pipehdin-1 -carboxílico, 1 b A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(3-cianofenoxazin-10-il)-piperid¡n-1 -carboxílíco, 4a (130 mg; 0.33 mmol), en etanol (3 ml), se le agregó clorhidrato de hidróxido de amonio (69 mg; 0.99 mmol) y carbonato de potasio (91 mg; 0.66 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le agregó agua (5 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó, produciendo el ester ter-butílico del ácido 4-[3-(?/-h?drox?carbam?m?do?l)-fenoxaz?n- 10-?l]-p?per?d?n- 1 -carboxíl?co, 1 b El material crudo se usó como tal en la siguiente reacción MS m/z (M+Na) 473 Procedimiento 9 3-(10-P?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-4H-|1 ,2,41oxad?azol-5-ona, 2b A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[3-(?/-h?drox?carbam?m?do?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?per?d?n-1 -carboxíl?co, 1 b (0 13 g, 0 31 mmol) en dioxano (5 ml), se le agregó 1 , 1 '-carbon?ld??m?dazol (75 mg, 0 46 mmol), y la mezcla se agitó a 1 10 °C durante 4 h La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con HCl 4N en dioxano (5 ml) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se evaporó El residuo se suspendió en metanol y el sólido se removió por filtración El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN 20% a 40% en agua con 0 1 % de TFA), para producir 8 8 mg (14 4%) de 3-{ 10-p?per?d?n-4?l- 10H-fenoxaz?n-3-?l)-4/-/-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 2b, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 351 1 3-[10-( 1 -Furan-3-?lmet?l-p?pepd?n-4-d)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l1-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 3b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal de TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 /-/-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con la sal de TFA de 3-(10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)- 4/-/-[1 ,2,4,]oxad?azol-5-ona, 2b, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con 3-fur?l-carboxaldehído, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del titulo, 3-[ 10-( 1 -furan-3-?lmet?l-p?pend?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[ 1 ,2,4,]oxad?azol-5-ona, 3b, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 438 8 3-.10-( 1 -Fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?ll-4H-[1 ,2,41oxad?azol-5-ona, 4b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenoxazina, 6a, con la sal de TFA de 3-(10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 2b, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con fend-acetaldehído, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del título, 3-[ 10-( 1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-4/-/-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 4b, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4 ) 454 8 3-[10-( 1 -T?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l1-4H-[1 ,2,4loxad?azol-5-ona, 5b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?pepd?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenoxazina, 6a, con la sal de TFA de 3-(10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 2b, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldeh?do con 2-t?ofeno-carboxaldehido, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del titulo, 3-[ 10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 5b, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 446 9 3-H 0-(1 -P?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3-?ll-4H- [1 ,2,41oxad?azol-5-ona, 6b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con la sal TFA de 3-(10-p?per?d?n-4-d-10 -/-fenoxaz?n-3-?l)-4/-/-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 2b, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-pipddcarboxaldehído, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del título, 3-[10-(1-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-4/-/-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 6b, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 441 9 EJEMPLO C Procedimiento 10 Ester ter-butilico del ácido 4-[3-(?/,?/-d?et?l-carbam?m?do?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?peud?n-1 -carboxí co, 1c A una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3 0 M, 2 4 ml), bajo una atmósfera de N2, se le agregó a gotas una solución de dietdamina (0 8 ml, 7 68 mmol) en éter dietílico (2 ml) La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y se dejó enfriar a temperatura ambiente Se le agregó una suspensión de éster ter-butílico de ácido 4-(3-c?anofenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1 -carboxi co, 4a (1 g, 2 55 mmol) en éter dietílico (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h Se le agregó agua (10 ml), y la capa orgánica se separo La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml), y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporo El residuo se uso como tal para la siguiente reacción MS m/z (MH4) 465 0 ?/,?/-D?et?l-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 2c Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 6, sustituyendo el éster ter-butílico de ácido 4-[3-(1 /-/-tetrazol-5-?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?per?d?n-1 -carboxíl?co, 5a, con éster ter-butilico de acido 4-[3-(?/,?/-d?et?lcarbam?m?do?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?pepd?n-1 -carbox?l?co, 1c, y la DMF con dioxano, se obtuvo el compuesto del titulo, ?/,?/-d?et?l-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 2c, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN 10% a 35% en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 365 2 ?/,?/-D?et?l-10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxamidina, 3c Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal de TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con la sal de TFA de ?/,?/-d?etd- 10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 2c, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehido con 3-fur?l-carboxaldehído, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del título, ?/,?/-d?et?l-10-( 1 -furan-3-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 3c, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 444 9 ?/,?/-D?et?l-10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxamidina, 4c Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal de TFA de 10-p?per?d?n-4-.l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazma, 6a, con la sal de TFA de ?/,?/-d?et?l-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 2c, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con fenil-acetaldehido, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del titulo, ?/,?/-d?et?l-10-( 1-fenetd-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 4c, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 468 9 ?/,?/-D?et?l-10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxamidina, 5c Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal de TFA de 10-p»per?d?n-4-tl-3-( 1 H-tetrazoI-5-?l)- 10H-fenoxazina, 6a, con la sal de TFA de ?/,?/-d?et?l-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 2c, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-pipdilcarboxaldehído, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del título, ?/,?/-d?et?l-10-( 1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 5c, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 456 EJEMPLO D Ester metilico del ácido 4-( 1 -benc?l-p?per?d?n-4-?lam?no)-3-h?drox?-benzoico, 1 d Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenoxazina, 6a, con el éster metílico del ácido 4-am?no-3-h?drox?-benzo?co, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con 1 -benc?l-p?per?d?n-4-ona, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del título, éster metílico del acido 4-( 1-benc?l-p?per?d?n-4-?lam?no)-3-h?drox?-benzo?co, 1d Ester metílico del ácido 10-(1-benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10/-7-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 2d Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , sustituyendo el 2-bromofenol con éster metílico del ácido 4-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?lam?no)-3-h?droxt-benzo?co, 1d, y 3-fluoro-4-n?trobenzon?tplo con 1 -fluoro-3-metox?-2-n?trobenceno, se obtuvo el compuesto del título, éster metílico del ácido 10-( 1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-1 OH-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 2 Procedimiento 1 1 Acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxilico, 3d A una solución de éster metílico del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 2d (270 mg, 0 7 mmol), en dioxano (15 mL), se le agregó hidróxido de sodio (31 mg, 0 77 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h La mezcla se dejo enfriar a t a , se le agrego agua (15 mL), y la solución se acidifico con HCl 1 N hasta pH 2 La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, la fase orgánica se separó, se seco y se evaporó, para producir 245 mg (94%) del compuesto del titulo, ácido 10-( 1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 3d Procedimiento 12 Dietilamida del acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 4d y dimetdamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 5d A una solución de ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 3d (240 mg, 0 56 mmol) en DMF, se le agregó HATU (424 mg, 1 1 1 mmol), ?/,?/-d??soprop?l-?/-etdam?na ( 1 15 mg, 1 12 mmol), y N,N-dietdamina (82 mg, 1 12 mmol) La mezcla se dejó agitando durante la noche a t a Se le agrego agua (5 mL) y la solución se extrajo con EtOAc La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA), para producir 93 3 mg (28%) de dietilamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 4d, y 91 4 mg (29%) de dimetilamida de ácido 10-(1 - benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?- 10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 5d, ambas como sales de TFA (presumiblemente la presencia de 5d se debe a la N,N- dimetilamina presente en la DMF) 4d MS m/z (MH4) 486 0, 5d MS m/z (MH4) 458 8 Procedimiento 13 Dietdamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-h?drox?- 1 QH-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 6d A una solución de dietilamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10W-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 4d (50 mg, 0 1 mmol), en cloruro de metileno (2 mL), a 0 °C, se le agregó una solución 1 M de tpbromuro de boro en cloruro de met eno (0 8 mL, 0 8 mmol) La mezcla se dejó agitando 1 5 min a t a , seguido por agitación durante 4 h a t a Se le agregó una solución saturada de NaHCO3 y cloruro de metileno, y la fase orgánica se separó La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporo El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA), para producir 17 mg (29%) del compuesto del título, dietdamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-h?drox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 6d, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 471 0 Dimetilamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-h?drox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 7d Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 3, sustituyendo la dietdamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?- 10/-/-fenoxaz?n-3-carbox?l?co 4d, con dimetdamida del ácido 10-( 1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10/-/-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 5d, se obtuvo el compuesto del titulo, dimetilamida del acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-d)-6-h?drox?-10/-/-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 7d, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 443 9 EJEMPLO E 6e N H 4-Bromo-2-(2-bromofen?lsulfan?l)-n?trobenceno, 1e Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , sustituyendo el 2-bromofenol con 2-bromot?ofenol, y el 3-fluoro-4-nitrobenzonitplo con 2-fluoro-4-bromon?trobenceno, se obtuvo el compuesto del titulo, 4-bromo-2-(2-bromofen?ls?lfan?l)-n?trobenceno, 1e Procedimiento 14 4-Bromo-2-(2-bromofen?lsulfan?l)-an?l?na, 2e A una mezcla de 4-bromo-2-(2-bromofen?lsulfan?l)-n?trobenceno, 1e (15 56 g, 40 mmol), en ácido acético (200 mL) y metanol (400 mL), se le agregó zinc (15 7 g, 240 mmol) durante un periodo de 30 min La mezcla se calentó a 40 °C 1 h durante la noche, se filtró, se evaporó y se seco al vacio durante la noche El residuo se suspendió en solución 1 N de NaOH y se extrajo con cloruro de metileno La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de vaporización instantánea (gradiente de elución EtOAc 0% a 10% en heptano), para producir 14 2 g (99%) del compuesto del titulo, 4-bromo-2- (2-bromofen?lsulfan?l)-and?na, 2e [4-Bromo-2-(2-bromofen?lsulfan?l)-fen?ll-(1 -met?l-p?pepd?n-4-?Q-amina, 3e Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 3, sustituyendo el 4-am?no-3-(2-bromofenox?)-benzon?tr?lo, 2a, con 4-bromo-2- (2-bromofen?lsulfan?l)-an?l?na, 2e, y el ester ter-butilico de acido 4-oxo- p?per?d?n-1 -carbox?l?co la 1 -met?lp?per?d?n-4-ona, se obtuvo el compuesto del titulo, [4-bromo-2-(2-bromofen?lsulfan?l)-fend]-( 1 -met?l-p?pepd?n-4-?l)-am?na, 3e 3-Bromo-10-(1 -metdp?per?d?n-4-d)-10/-/-fenot?az?na, 4e Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 4, sustituyendo el éster ter-buti co de ácido 4-[2-(2-bromofenox?)-4-c?anofen?lam?no]-p?pepd?n-1 -carboxíl?co, 3a, con [4-bromo-2-(2-bromofen?lsulfan?l)-fen?l]-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?na, 3e, se obtuvo el compuesto del titulo, 3-bromo-10-( 1 -met?lp?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 4e MS m/z (MH4) 375 1/377 1 Procedimiento 15 3-Bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?na, 5e A una solución de 3-bromo-10-(1 -met?lp?pepd?n-4-?l)-10H-fenotiazina, 4e (0 6 g, 1 6 mmol) en 1 ,2-d?cloroetano (10 mL), se le agregó cloroformiato de 1 -cloroet?lo (276 µL, 2 6 mmol) La mezcla se calentó a reflujo 1 h, se dejó enfriar a t a , y se evaporó El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se calentó a reflujo 1 h El tratamiento con cloroformiato de 1-cloroet?lo se repitió tres veces más para obtener 2/3 de conversión Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gradiente de elución MeOH 0% a 30% en EtOAc con 1 % de tpetilamina), para producir 150 mg del material de partida 4e recuperado y 382 mg (66%) del compuesto del titulo, 3-bromo-10-p?per?d?n-4- ?l-10H-fenot?az?na, 5e MS m/z (MH4) 401 1/403 1 Procedimiento 16 10-P?pepd?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-10/-/-fenot?az?na, 6e Una mezcla de 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?na, 5e (10 5 mg, 0 029 mmol), ácido 3-p?r?d?lborón?co (10 7 mg, 0 087 mmol), carbonato de potasio (12 mg, 0 087 mmol) y Pd(PPh3)4 (3 mg, 2 5 µmol) en NMP (300 µL), se calentó a 160 °C durante 10 min en un aparato de microondas La mezcla se absorbió sobre un cartucho de 1 g de SPE y se eluyó (eluente metanol 10% en acetato de etilo con 1 % de tpetilamina) El eluente (-15 mL) se recogió y se evaporó El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (eluente acetonitplo en agua con 0 1 % de TFA), para producir el compuesto del titulo, 10-p?pepd?n-4-?l-3-p?pd?n-3-?l-10/-/-fenot?az?na, 6e, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 360 2 EJEMPLO F Procedimiento 17 3-Bromo-10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 1 A una solución de 3 bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?na 5e (10 5 mg, 0 029 mmol) y 2-p?r?d?l-carboxaldeh?do (9 3 mg, 0 087 mmol) en dicloroetano (120 µL), se le agrego ácido acético (5 µL) y una solución de tpacetoxiborohidruro de sodio ( 12 mg, 0 057 mmol) en DMF (100 µL) La mezcla se agito a t a durante 18 h, se inactivo con agua (50 µL), y se ofilizo La 3-bromo-10-(1 -p?r?d?n-2-dmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na cruda así obtenida, 1f, se usó como tal en la siguiente reacción 3-P?r?d?n-3-?l-10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 2f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?na, 5e, con 3-bromo-10-(1 -p?pd?n-2-?lmetd-p?per?d?n-4-d)-10/-/-fenot?az?na, 1ff, se obtuvo el compuesto del titulo, 3-p?r?d?n-3-?l-10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenotiazina, 2f, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 451 2 3-Bromo-10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 3f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 17, sustituyendo el 2-p?r?d?l-carboxaldehído con 2-t?ofeno-carboxaldeh?do y sin añadir ácido acético, se obtuvo el compuesto del titulo, 3-bromo-10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-ptper?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 3f MS m/z (MH4) 441 0 3-Bromo-10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 4f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 17, sustituyendo el 2-p?r?d?l-carboxaldehído con fenil-acetaldehido, y sin añadir ácido acético, se obtuvo el compuesto del título, 3-bromo-10-( 1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 4f MS m/z (MH4) 465 1 EJEMPLO G 10-(1 -Fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-3-?l-10H-fenot?az?na, 1g Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?pepd?n-4-?l-10/-/-fenot?az?na, 5e, con 3-bromo-10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 4f, se obtuvo el compuesto del título, 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-3-?l-10/-/-fenot?az?na, 1g, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 464 2 10-(1 -Fenet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?na, 2g Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?na, 5e, con 3-bromo-10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 4f, y el ácido 3-p?pd?l- borónico con acido 4-p?r?d?l-borón?co en el procedimiento 16, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-d-10H-fenot?az?na, 2g, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 464 2 10-(1 -Furan-3-?lmet?l-p?per?dtn-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-1 OH-fenotiazina, 3g Usando una adaptación de los métodos descritos en los procedimientos 16 y 17, sustituyendo el 2-p?r?d?l-carboxaldehído con 3-fur?l-carboxaldehído en el procedimiento 17, y el ácido 3-p?r?d?l-borón?co con ácido 4-p?r?d?l-borón?co en el procedimiento 16, se obtuvo el compuesto del título, 10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenot?az?na, 3g, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 440 2 N-{2-[10-( 1 -Met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?p-fen?l)- acetamida, 4g Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo- 10-p?per?d?n-4-?l- 10/-/-fenot?az?na, 5e, con 3-bromo-10-(1 -met?lp?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 4e, y el ácido 3-p?r?d?l-borónico con ácido 2-acet?lam?nofen?l-boron?co, se obtuvo el compuesto del titulo, N-{2-[10-( 1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 4g, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 430 2 N-l2-(10-P?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?n-3-?l)-fen?ll-acetam?da, 5g Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo el acido 3-p?pd?l-borón?co con ácido 2-acet?lam?nofen?l-borónico, se obtuvo el compuesto del título, N-[2-(10-p?pepd?n-4-?l-10/-/-fenot?az?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, 5g, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 416 2 N-{2-| 10-( 1 -P?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?ll- fen?l)-acetam?da, 6g Usando una adaptación de los métodos descritos en los procedimientos 16 y 17, sustituyendo el acido 3-p?r?d?l-boron?co con ácido 2-acetilaminofemlo en el procedimiento 16, se obtuvo el compuesto del título, N- {2-[10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-d)-10/-/-fenot?az?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 6g, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 507 2 N-f2-f 10-( 1 -T?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?ll-fen?l)-acetam?da, 7g Usando una adaptación de los métodos descritos en los procedimientos 16 y 17, sustituyendo el 2-p?r?d?l-carboxaldehido con 2-t?ofeno-carboxaldehído en el procedimiento 17, y el ácido 3-p?r?d?l-borón?co con ácido 2-acet?lam?nofen?l-borón?co en el procedimiento 16, se obtuvo el compuesto del título, N-{2-[10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-fen?l}-acetamida, 7g, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 512 2 N-(2-{10-M -(3-Met?l-but-2-en?l)-p?per?d?n-4-?ll- 10H-fenot?az?n-3-d)-fen?l)-acetam?da, 8g Usando una adaptación de los métodos descritos en los procedimientos 16 y 17, sustituyendo el 2-p?r?dd-carboxaldehido con 3-met?l-but-2-enal en el procedimiento 17, y el acido 3-p?r?d?l-boron?co con ácido 2-acetilaminofenil-borónico en el procedimiento 16, se obtuvo el compuesto del título, N-(2-{10-[1-(3-met?l-but-2-en?l)-p?per?d?n-4-?l]- 10/- -fenot?az?n-3-?l}-fen?l)-acetamida, 8g, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 484 3 EJEMPLO H 2-( 1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?lam?no)-5-clorofenol, 1 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?pepd?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxazina, 6a, con 2-am?no-5-clorofenol, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con 1-benc?l-p?per?d?n-4-ona, y el tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del titulo, 2-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?lam?no)-5-clorofenol, 1 h MS m/z (MH4) 317 10-(1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-cloro-10/-/-fenoxaz?na, 2h Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , sustituyendo el 2-bromofenol con 2-(1 -benc?l-p?pepd?n-4-?lam?no)-5-clorofenol, 1 h, y el 3-fluoro-4-n?trobenzon?tplo con 2-fluoron?trobenceno, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-(1-benc?l-p?pepd?n-4-?l)-3-cloro- 10/-/- fenoxazina, 2h MS m/z (MH4) 390 9 10-( 1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10/-7-fenoxaz?na, 3 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10W-fenot?az?na, 5e, con 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-cloro-10/-/-fenoxaz?na, 2h, el acido 3-p?r?d?l-borón?co con ácido 4-p?r?d?l-borón?co, Pd(PPh3)4 con Cp2Fe(PtBu2)2PdCI2, y una mezcla 5 1 de dioxano agua para NMP, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, 3h, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN 10% a 30% en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 434 1 10-(1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-3-?l-10H-fenoxaz?na, 4h Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?pepd?n-4-?l-10H-fenot?az?na, 5e, con 10-(1 - benc?l-p?per?d?n-4-d)-3-cloro-10/-/-fenoxaz?na, 2h, Pd(PPh3)4 con Cp Fe(PtBu2)2PdCI2, y una mezcla 5 1 de dioxano agua para NMP, el compuesto del titulo, 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?na, 3h, se obtuvo como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN 10% a 30% en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 434 1 N-(2-l10-(1-Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?n-fen?l|-acetamida, 5h Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?na, 5e, con 10-( 1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-cloro-10H-fenoxaz?na, 2h, el ácido 3-p?r?d?l-borón?co con ácido 2-acet?lam?nofen?l-borón?co, Pd(PPh3)4 con Cp2Fe(PtBu2)2PdCI2, y una mezcla 5 1 de dioxano agua para NMP, se obtuvo el compuesto del título, N-{2-[10-( 1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 5h, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN 20% a 40% en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 490 2 EJEMPLO I Ester ter-butilico del ácido 4-(4-cloro-2-h?drox?fen?lam?no)- p?per?d?n- 1 -carboxil?co, 1 i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-( 1 H-tetrazol-5-?l)-1 0H- fenoxazina, 6a, con 2-am?no-5-clorofenol, y el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con éster ter-butihco del ácido 4-oxo-p?pepd?n- 1 -carbox¡l?co, se obtuvo el compuesto del título, éster ter-butílico del ácido 4-(4-cloro-2-h?drox?- fen?lam?no)-p?per?d?n-1 -carboxílico, 1 i MS m/z (MH4) 327 Ester ter-butilico del ácido 4-(3-cloro-fenoxazin-10-?l)-p?per?d?n- 1 -carboxilico, 2i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , sustituyendo el 2-bromofenol con éster ter-butilico del ácido 4-(4-cloro-2-h?drox?fen?lamino)-piper?d?n-1 -carboxílico, 1 i, y el 3-fluoro-4-nitrobenzon?trdo con 2-fluoronitrobenceno, se obtuvo el compuesto del título, éster ter-butílico del ácido 4-(3-cloro-fenoxaz?n-10-il)-piper?d?n-1 -carboxílico, 2i. MS m/z (MH4) 401 Ester ter-buti co del ácido 4-(3-piridin-3-il-fenoxaz?n- 10-?l)-p?per?d?n- 1 -carboxílico, 3i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p¡per¡din-4-ü-10/- enot¡az¡na, 5e, con éster ter-butílico del ácido 4-(3-cloro-fenoxazín-10-il)-piperidin-1 -carboxil?co, 2i, Pd(PPh3)4 con Cp2Fe(PtBu2)2PdCI2, y una mezcla 5: 1 de dioxano agua para NMP, se obtuvo el compuesto del titulo, éster ter-butílico del ácido 4-(3-pir?din- 3-?l-fenoxaz?n-10-?l)-p?pepd?n-1 -carboxílico, 3¡ MS m/z (MH+) 444 10-Piperid?n-4-tl-3-piridin-3-il-10/-/-tenoxazina, 4i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 6, sustituyendo con el éster ter-butílico del ácido 4-[3-(1 H-tetrazol-5-d)- fenoxaz?n-10-il]-p?per?din-1 -carboxilico, 5a, con éster ter-butílico del ácido 4-(3- p?r?d?n-3-?l-fenoxaz?n-10-?l)-piperidin-1 -carboxíl?co, 3i, y la solución de ácido clorhídrico 4N con una mezcla de TFA en cloruro de metdeno, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-10/-/-fenoxaz?na, 4i, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 344 10-(1 -Furan-3-?lmetd-p?per?d?n-4-?l)-3-p?pd?n-3-?l-10/-/-fenoxaz?na, 5i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-10/-/-fenoxaz?na, 4¡, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehido con 3-fur?l-carboxaldehído, el tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-dicloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del título, 10-( 1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-3-?l-10 -/-fenoxazina, 5i, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 424 3-P?pd?n-3-?l-10-( 1 -p?pd?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?na, Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H- fenoxazina, 6a, con 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-10 -/-fenoxaz?na, 4i, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldeh?do con 2-p?r?d?l-carboxaldeh?do el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-d?cloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF se obtuvo el compuesto del titulo, 3-p?pd?n-3-?l-10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6i, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 435 3-P?r?d?n-3-?M 0-(1 -t?ofen-2-dmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 7i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxazina, 6a, con 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-10H-fenoxaz?na, 4i, el Md- ?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-t?ofenocarboxaldeh?do, el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-d?cloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF , se obtuvo el compuesto del titulo, 3-p?r?d?n-3-?l-10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-d)- 10H-fenoxaz?na, 7i, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 440 10-(1 -Fenet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-p?r?d?n-3-?l-10/-/-fenoxaz?na, 8i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenoxazina, 6a, con 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-10/-/-fenoxaz?na, 4i, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehido con fendacetaldehído, el tpacetoxiborohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-dicloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?pd?n-3-?l-10/-/-fenoxaz?na, 8i, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 448 EJEMPLO J Ester ter-butilico del acido 4-[3-(2-acet?lam?nofen?l)-fenoxaz?n-10-?ll-p?per?d?n-1 -carboxilico, 1¡ Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?na, 5e, con ester ter-buti co del acido 4-(3-cloro-fenoxaz?n-10-?l)-p?pepd?n-1 -carbox?l?co, 2i, el acido 3-p?pd?l-boron?co con ?/-[2-(4,4,5,5-tetramet?l-[1 ,3,2]d?oxaborolan-2-?l)-fen?l]-acetam?da, Pd(PPh3)4 con Cp2Fe(PtBu2)2PdCI2, y una mezcla 5 1 de dioxano agua para NMP, se obtuvo el compuesto del título, éster ter-butilico del acido 4-[3-(2-acet?lam?nofen?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?per?d?n-1 -carbox?l?co, 1j N-[2-(10-P?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-d)-fen?l1-acetam?da, 2} Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 6, sustituyendo el éster ter-butílico del ácido 4-[3-( 1 H-tetrazol-5-?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?per?d?n-1 -carbox?l?co, 5a, con el éster ter-butílico del ácido 4-[3-(2-acet?lam?nofen?l)-fenoxaz?n-10-d]-p?per?d?n-1 -carbox?l?co, 1j, y la solución de acido clorhídrico 4N con una mezcla de TFA en cloruro de metileno, se obtuvo el compuesto del titulo, N-[2-(10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetamida, 2j, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 400 N-(2-f 10-(1 -Furan-3-?lmet?--p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?ll-fen?l)-acetam?da, 3j Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenoxazma, 6a, con N-[2-(10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, 2j, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con 3-furaldehído, el borohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-dicloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del título, N-{2-[10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3- ?l]-fen?l}-acetam?da, 3j, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH ) 480 N-{2-[10-(1 -T?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?ll-fenilVacetamida, 4j Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-il-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con N-[2-(10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, 2j, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-t?ofenocarboxaldehído, el borohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-d?cloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del título, N-{2-[10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?perid?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 3j, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 496 N-{2-[10-(1 -P?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?ll-fen?l)-acetam?da, 5¡ Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con N-[2-(10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, 2j, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-p?r?d?l-carboxaldeh?do, el borohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-d?cloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF , se obtuvo el compuesto del título, N-{2-[10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?dm-4-?l)- 10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 5j, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 491 N-(2-H 0-( 1 -Fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?ll-fen?l)-acetamida, 6j Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per.d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con N-[2-(10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, 2j, el 1 /-/-?mtdazol-2-carboxaldehído con fend-acetaldehído, el borohidruro de tetrametilamomo con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-dicloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del titulo, N-{2-[10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 6j, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 504 N-(2-(10-[1 -(1 H-lm?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?n-10/-/-fenoxaz?n- 3-?l)-fen?l)-acetam?da, 7j Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?dtn-4-?l-3-( 1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenoxazina, 6a, con N-[2-(10-p?pepd?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, 2j, el borohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-d?cloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF se obtuvo el compuesto del título, N-(2-{10-[1-(1 H-?m?dazol-2-dmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-10/-/-fenoxaz?n-3-?l}-fen?l)-acetam?da, 7j, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 479 9 EJEMPLO K Ester ter-butilico del ácido 4-(3-p?pd?n-4-?l-fenoxaz?n- 10-?l)- p?per?d?n-1 -carboxil?co, 1 k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?na, 5e, con éster ter-butílico del acido 4-(3-cloro-fenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1 -carbox?l?co, 2i, el acido 3-p?r?d?l-boron?co con ácido 4-p?r?d?l-borón?co, el Pd(PPh3)4 con Cp2Fe(PtBu2)2PdCI2, y una mezcla 5 1 de dioxano agua para NMP, se obtuvo el compuesto del titulo, éster ter-butílico del ácido 4-(3-p?pd?n-4-?l-fenoxaz?n- 10-?l)-p?pepd?n-1 -carboxíltco, 1 k MS m/z (MH4) 444 10-P?per?d?n-4-?l-3-p?pd?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?na, 2k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 6, sustituyendo el ester ter-butílico del acido 4-[3-( 1 H-tetrazol-5-?l)-fenoxaz?n-10-?l]-p?per?d?n-1 -carbox?l?co, 5a, con éster ter-butihco del acido 4-(3-p?pd?n-4-?l-fenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1 -carboxíl?co, 1 k, y la solución de ácido clorhídrico 4N con una mezcla de TFA en cloruro de metileno, se obtuvo el compuesto del título, 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l-1 OH-fenoxaztna, 2k, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 344 10-(1 -Furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, 3k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal de TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, 2k, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con 3-furaldehído, el borohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-dicloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del título, 10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-10/-/-fenoxazina, 3k, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 424 3-P?r?d?n-4-?l-10-( 1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 4k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal de TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, 2k, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehido con 2-t?ofeno-carboxaldehído, el borohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-dicloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del titulo, 3-p?r?d?n-4-?l-10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-.-fenoxazma, 4k, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 440 3-P?r?d?n-4-?l-10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?na, 5k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?per?d?n-4-d-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 6a, con 10-p?pepd?n-4-?l-3-p?pd?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?na, 2k, el 1 A7-?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-p?pd?l-carboxaldehído, el borohidruro de tetrametilamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-dicloroetano con una mezcla 3 1 de ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del título, 3-p?r?d?n-4-?l-10-( 1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenoxazina, 5k, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 435 10-(1 -Fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?pd?n-4-?l-1 OH-fenoxaz?na, 6k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal TFA de 10-p?pepd?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxazina, 6a, con 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, 2k, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con fenil-acetaldehído, el borohidruro de tetramet amonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, y 100% de 1 ,2-dicloroetano con una mezcla 3 1 de 1 ,2-d?cloroetano THF, se obtuvo el compuesto del título, 10-(1 -fenet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-p?pd?n-4-?l-10/-7-fenoxaz?na, 6k, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 448 EJEMPLO L Procedimiento 18 Ester metílico del ácido 3-am?no-2-h?drox?benzo?co, 11 A una solución de éster metílico del ácido 2-h?drox?-3-n robenzoico (5 g, 25 4 mmol) en etanol (40 mL), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (0 5 g), y la mezcla se hidrogenó 2h El catalizador se removió por filtración y el disolvente se removió por evaporación, produciendo 4 17 g (88%) del compuesto del título, ester metílico del acido 3-am?no-2-hidroxibenzoico, 11 Ester metílico del acido 3-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?lam?no)-2-hidroxibenzoico, 21 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 3, sustituyendo el 4-am?no-3-(2-bromofenox?)-benzon?tr?lo, 2a, con ester metílico del acido 3-am?no-2-h?drox?benzo?co, 11, el éster ter-butílico del ácido 4-oxo-p?per?d?n-1 -carboxíl?co con 1-benc?lp?per?d?n-4-ona, y el tpacetoxi-borohidruro de sodio con tpacetoxiborohidruro de tetrametilamonio, se obtuvo el compuesto del título, éster metílico del ácido 3-( 1 -benc?lp?per?d?n-4-?lam?no)-2-h?drox?benzo?co, 21 Ester metílico del ácido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-7-d?etdcarbamo?l-10/- fenoxaz?n-4-carboxil?co, 31 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , sustituyendo el 2-bromofenol con éster metílico del ácido 3-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?lam?no)-2-h?drox?benzo?co, 21, y el 3-fluoro-4-n?trobenzon?tplo con ?/,N-d?et?l-4-fluoro-3-n?trobenzam?da, se obtuvo el compuesto del titulo, éster metílico del ácido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-7-d?et?lcarbamo?l- 10/-/-fenoxaz?n-4-carboxíl?co, 31 Procedimiento 19 Acido 10-( 1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-7-d?et?lcarbamo?l-10H-fenoxaz?n-4-carbox?l?co, 41 A una solución de ester metílico del ácido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-7-d?et?lcarbamo?l-10/-/-fenoxaz?n-4-carboxíl?co, 31 (2 92 g, 5 7 mmol) en metanol (10 mL), se le agregó una solución de hidróxido de sodio 1 N (5 mL), y la mezcla se calentó a 50 °C durante 30 min La mezcla se dejó enfriar a t a , el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA), produciendo el compuesto del título, ácido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-7-d?et?lcarbamo?l-10/-/-íenoxaz?n-4-carboxílico, 41, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 500 1 6-Am?da, 3-d?et?lam?da del ácido 10-(1 -benc?lp?pend?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3,6-d?carboxil?co, 51 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 12, sustituyendo el ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxí co, 3d, con la sal de TFA de ácido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-7-d?et?lcarbamo?l-10H-fenoxaz?n-4-carboxil?co, 41, la ?/,?/-d?et?lam?na con amoniaco (solución 0 5 M en dioxano), y el HATU con HBTU, se obtuvo el compuesto del titulo, 6-am?da, 3-d?et?lam?da del ácido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4- ?l)-10/-/-fenoxaz?n-3,6-d?carboxil?co, 51, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 499 1 6-Am?da, 3-d?etdam?da del acido 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3,6-d?carboxil?co, 61 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 18, sustituyendo el éster metílico del ácido 2-h?drox?-3-n?trobenzo?co con la sal de TFA de la 6-am?da, 3-d?et?lam?da del ácido 10-(1 -benc?lp?pepd?n-4-?l)- 10/-/-fenoxaz?n-3,6-d?carboxíl?co, 51, el paladio sobre carbón con hidroxido de paladio, y en presencia de ácido acético, se obtuvo el compuesto del titulo, 6-amida, 3-d?et?lam?da del ácido 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3,6-dicarboxílico, 61, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 409 Acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-7-bromo-10/-/-fenoxaz?n-4-carboxilico, 71 Usando una adaptación del método descrito en los procedimientos 1 y 19, sustituyendo el 2-bromofenol con éster metílico del ácido 3-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?lam?no)-2-h?drox?benzo?co, 21, el 3-íluoro-4- nitrobenzonitplo con 5-bromo-2-fluoro-n?trobenceno, y la dimetilformamida con sulfóxido de dimetilo en el procedimiento 1 , y sustituyendo el metanol con sulfoxido de dimetdo en el procedimiento 19, se obtuvo el compuesto del titulo, acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-7-bromo- 10/-/-fenoxaz?n-4-carboxil?co, 71, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 478 9/480 Amida del acido 10-( 1 -benc?l-p?pepd?n-4-?l)-7-bromo-10/-/-fenoxaz?n-4-carboxil?co, 81 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 12, sustituyendo el acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxí co, 3d, con la sal de TFA del acido 10-(1 -bencd-p?per?d?n-4-?l)-7-bromo-10H-fenoxaz?n-4-carbox?l?co, 71, la ?/,?/-d?et?lam?na con amoniaco (solución 0 5 M en dioxano), y el HATU con HBTU, se obtuvo el compuesto del titulo, amida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-7-bromo-10/-/-fenoxaz?n-4-carboxíl?co, 81, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 477 6/479 EJEMPLO M Procedimiento 20 [1 Q-(1-Met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenottaz?n-3-?l]-p?rrol?d?n- 1 -?l-metanona, 1 m A una solución de 3-bromo-10-(1 -met?lp?per?d?n-4-?l)- 10 -V-fenotiazina, 4e (19 mg, 0 05 mmol), en THF (0 3 mL), se le agrego pirrohdina ( 12 µL, 0 15 mmol), Mo(CO)6 (13 mg, 0 05 mmol), catalizador de Hermann (2 3 mg, 0 0025 mmol), y DBU (22 µL, 0 15 mmol), y la mezcla se irradio en un horno de microondas a 150 °C durante 15 min La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN en agua con 0 1 % de TFA), para producir [ 0-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)- 0H-fenot?az?n-3-?l]-p?rrol?d?n-1-?l-metanona, 1 m, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 394 2 Et amida del ácido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-carboxihco, 2m Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 20, sustituyendo la pirrolidina con etilamina, se obtuvo el compuesto del titulo, etdamida del ácido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-carboxíl?co, 2m, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 368 2 (3-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -met?lp?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n- 3-?ll-metanona, 3m Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 20, sustituyendo la pirrolidina con 3-h?drox?p?rrol?d?na, se obtuvo el compuesto del titulo, (3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -met?lp?per?d?n-4-d)-10 -/-fenot?az?n- 3-?l]- metanona, 3m, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H20 con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4 ) 410 2 Etdamida del ácido 10-(1-t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenot?az?n-3-carboxil?co, 4m Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 20, sustituyendo la 3-bromo-10-(1 -met?lp?per?d?n-4-d)-10H-fenot?az?na, 4e, con 3-bromo-10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 3f, y la pirro dina con etilamina, se obtuvo el compuesto del título, etdamida del ácido 10-( 1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-carbox?l?co, 4m, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 450 1 (3-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-?p-metanona, 5m Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 20, sustituyendo la 3-bromo-10-( 1 -met?lp?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 4e, con 3-bromo-10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 1f, y la pirrolidina con 3-h?drox?p?rrol?d?na, se obtuvo el compuesto del titulo, (3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-metanona, 5m, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 487 2 (3-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-.-fenot?az?n-3-?ll-metanona, 6m Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 20, sustituyendo la 3-bromo-10-(1 -met?lp?pepd?n-4-d)-10/-/-fenot?az?na, 4e, con 3-bromo-10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-d)-10/-/-fenot?az?na, 4f, y la pirrohdina con 3-hidroxipirrohdina, se obtuvo el compuesto del título (3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -fenet?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-?l]-metanona, 6m, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH CN en H2O con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 500 2 EJEMPLO N Procedimiento 21 10-P?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?n-3-carbon?trdo, 1 n A una solución de 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?na, 5e (120 mg, 0 33 mmol), en DMF (1 5 mL), se le agregó cianuro de zinc (39 mg, 0 33 mmol) y tetrakistpfendfosfina paladio (19 mg, 0 0165 mmol), la solución se purgó con nio con nitrógeno y la mezcla se calentó en el microondas durante 6 min a 160 °C La mezcla se dejó enfriar a t a y se purifico por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA), para producir el compuesto del título, 10-p?pepd?n-4-d-10H-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 1n, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 308 1 10-(1 -P?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10/-/-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 2n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la sal de TFA de 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxazina, 6a, con 10-p?pepd?n-4-?l-10/-/-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 1 n, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldeh?do con 2-p?r?d?l-carboxaldehído, y el borohidruro de tetrametdamonio con tpacetoxiborohidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 2n (MS m/z (MH+) 399 2 El material se usó como tal en la siguiente reacción Procedimiento 22 10-(1-P?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenotiazina, 3n A una solución de 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)- 10H-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 2n (79 7 mg, 0 2 mmol), en dimetoxietano, se le agrego tpmetilsdil-azida (0 092 g, 0 8 mmol) y óxido de dibutdestaño (10 mg, 0 04 mmol), y la mezcla se calentó en un microondas durante 15 min a 150 °C La mezcla se dejó enfriar a t a y se purificó por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA), para producir el compuesto del título, 10-(1-p?r?d?n-2-?lmetd-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenot?az?na, 3n, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 442 2 10-P?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenot?az?na, 4n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 22, sustituyendo el 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-carbonitrdo, 2n, con 10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 1 n, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-p?pepd?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenotiazina, 4n, como una sal de TFA MS m/z (MH+) 351 1 EJEMPLO O 10-(1 -Met?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 1 o Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 21 , sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10/-7-fenot?az?na, 5e, con 3-bromo-10-(1 -met?lp?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?na, 4e, se obtuvo el compuesto del título, 10-( 1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)- 1 OH-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 1o, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 322 1 10-(1 -Met?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 /-/-tetrazol-5-?l)-10H-fenot?az?na, 2o Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 22, sustituyendo el 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-1 OH-fenot?az?n-3-carbonitplo, 2n, con 10-(1 -met?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, 1 o, se obtuvo el compuesto del título, 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenot?az?na, 2o, como una sal de TFA MS m/z (MH4) 365 1 ?/,?/-D?et?l-10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3-carboxamidina, 3o Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 10, sustituyendo el éster ter-butílico del ácido 4-(3-c?ano-fenoxaz?n-10-?l)- p?per?d?n-1 -carbox?l?co, 4a, con 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenot?az?n-3- carbonitplo, 1o, se obtuvo el compuesto del titulo, ?/,?/-d?et?l-10-(1 -met?l- p?pepd?n-4-?l)- 1 OH-fenot?az?n-3-carboxam?d?na, 3o, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con O 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 395 2 EJEMPLO P Ester ter-butilico del ácido 4-(3-cloro-6-metox?-fenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n- 1 -carbox?l?co, 1 p Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , sustituyendo el 2-bromofenol con éster ter-butílico del acido 4-(4-cloro-2- h?drox?fen?lam?no)-p?per?d?n-1 -carboxil?co, 1 ¡, y el 3-fluoro-4-n?trobenzon?tr?lo con 6-fluoro-2-metox?n?trobenceno, se obtuvo el compuesto del titulo, éster ter-butílico del acido 4-(3-cloro-6-metox?-fenoxaz?n- 10-?l)-p?per?d?n- 1 - carboxílico, 1 p Ester ter-butilico del acido 4-(6-metox?-3-p?r?d?n-3-?l-fenoxaz?n-10-?l)p?per?d?n-1 -carbox?l?co, 2p Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenot?az?na, 5e, con ester ter-butílico del acido 4-(3-cloro-6-metox?-fenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1 -carboxí co, 1 p, el Pd(PPh3)4 con Cp2Fe(PtBu2)2PdCI , y una mezcla 5 1 de dioxano agua para NMP, se obtuvo el compuesto del título, éster ter-butilico del ácido 4-(6-metox?-3-p?pd?n-3-?l-fenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1-carboxíl?co, 2p MS m/z (MH+) 474 10-P?per?d?n-4-?l-7-p?r?d?n-3-?l-10/- -fenoxaz?n-4-ol, 3p Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 13, sustituyendo la dietdamida del ácido 10-(1-benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 4d, con éster ter-butílico del ácido 4-(6-metox?-3-p?r?d?n-3-?l-fenoxaz?n-10-d)-p?per?d?n-1 -carboxíl?co, 2p, se obtuvo el compuesto del titulo, 10-p?per?d?n-4-?l-7-p?r?d?n-3-?l-10H-fenoxaz?n-4-ol, 3p, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 359 9 10-P?per?d?n-4-?l-7-p?r?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-4-ol, 4p, y 6-Metox?-10-p?per?d?n-4-?l-3-p?pd?n-4-?l-1 Q/-/-fenoxaz?na, 5p Usando una adaptación de los métodos descritos en los procedimientos 16 y 13, sustituyendo la 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenotiazina, 5e, con éster ter-butilico del acido 4-(3-cloro-6-metox?-fenoxaz?n-10-?l)-p?pepd?n-1 -carboxíl?co, 1 p, el ácido 3-p?r?d?l-borón?co con ácido 4-p?r?d?l-borónico, el Pd(PPh3)4 con Cp2Fe(PtBu2)2PdCI2, y una mezcla 5 1 de dioxano agua para NMP en el procedimiento 16, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título, 10-p?pertd?n-4-d-7-p?r?d?n-4-?l-10/-7-fenoxaz?n-4-ol, 4p, y 6-metox?-10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?na, 5p Los compuestos 4p y 5p se separaron por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA), para producir 10-p?pepd?n-4-?l-7-p?r?d?n-4-?l-10/- enoxaz?n-4-ol, 4p, puro (primero en eluirse), y 6-metox?-10-p?pepd?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l- 10H-fenoxazina, 5p, pura (segunda en eluirse), como sales de TFA 4p MS m/z (MH+) 360, 5p MS m/z (MH4) 374 ?/-[2-(6-H?drox?-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-fen?ll-acetamida, 6p Usando una adaptación de los métodos descritos en los procedimientos 16 y 13, sustituyendo el 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l- 10H-fenotiazina, 5e, con ester ter-butilico del ácido 4-(3-cloro-6-metox?-fenoxaz?n-10-?l)-p?per?d?n-1 -carbox?l?co, 1 p, el ácido 3-p?r?d?l-borón?co con N-[2-(4,4,5,5-tetramet?l-[1 ,3,2]d?oxaborolan-2-?l)-fend]-acetam?da, el Pd(PPh3)4 con Cp2Fe(PtBu2)2PdCI2, y una mezcla 5 1 de dioxano agua para NMP en el procedimiento 16, se obtuvo el compuesto del titulo, N-[2-(6-h?drox?-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, 6p, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 416 3-C!oro-6-metox?-10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?na, 7p Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 6, sustituyendo el ester ter-butílico del ácido 4-[3-(1 H-tetrazol-5-?l)-fenoxaz?n- 10-?l]-p?per?d?n-1 -carboxíl?co, 5a, con éster ter-butílico del ácido 4-(3-cloro-6-metox?-fenoxaz?n-10-d)-p?per?d?n-1-carbox?l?co, 1p, y la solución de ácido clorhídrico 4N con una mezcla de TFA en cloruro de metileno, se obtuvo el compuesto del título, 3-cloro-6-metox?-10-p?pepd?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?na, 7p, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de elución CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 330 9 7-Cloro-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-4-ol, 8p Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 13, sustituyendo la dietilamida del acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?- 10/-/-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 4d, con ester ter-butilico del ácido 4-(3-cloro-6- metox?-fenoxaz?n-10-d)-p?per?d?n- 1 -carbox?l?co, 1 p, se obtuvo el compuesto del titulo, 7-cloro- 10-p?per?d?n-4-?l- 10H-fenoxaz?n-4-ol, 8p, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 316 8 EJEMPLO Q 4q N Ester metílico del ácido 3-h?drox?-4-( 1 -met?l-p?per?d?n-4-?lam?no)- benzoico, 1 q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 3, sustituyendo el 4-am?no-3-(2-bromofenox?)-benzon?tr?lo con ester metílico del ácido 4-am?no-3-h?drox?benzo?co y el éster ter-butilico del ácido 4-oxo-p?pepd?n-1 -carboxil?co con 1 -met?l-p?per?d?n-4-ona, se obtuvo el compuesto del título, éster metílico del ácido 3-h?drox?-4-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?lam?no)-benzoico, 1q Ester metílico del ácido 10-(1 -metd-p?per?d?n-4-?l)-10/-.-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 2q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento I , sustituyendo el 2-bromofenol con éster metílico del ácido 3-h?drox?-4-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?lam?no)-benzo?co, 1q, y el 3-fluoro-4-n?trobenzon?tr?lo con 2-fluoronitrobenceno, se obtuvo el compuesto del titulo, éster metílico del ácido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 2q, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 338 9 Acido 10-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 3q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento I I , sustituyendo el éster metílico del ácido 10-( 1 -benc?l-p?per?d?n-4-d)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 2d, con éster metílico del ácido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-d)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 2q, y el dioxano con THF , se obtuvo el compuesto del título, ácido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n- 3-carboxil?co, 3q, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 325 2 Diet amida del acido 10-( 1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10 -/-fenoxaz?n-3-carboxilico, 4q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 12, sustituyendo el acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxilico, 3d, con la sal de TFA de acido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)- 10/-/-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 3q, y el HATU con HBTU, se obtuvo el compuesto del título, dietdamida del ácido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxílico, 4q, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 380 2 (3-(S)-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -met?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?ll-metanona, 5q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 12, sustituyendo el acido 10-(1 -benc?l-p?pepd?n-4-?l)-6-metox?-10/-/-fenoxaz?n-3- carboxílico, 3d, con la sal de TFA del ácido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H- fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 3q, la N,N-d?et?lam?na con 3-(S)-h?drox?p?rrol?d?na, y el HATU con HBTU, se obtuvo el compuesto del título, (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 - ?l)-[10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-d)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, 5q, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 394.2. EJEMPLO R Ester metílico del acido 1 Q-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 1 r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento I , sustituyendo el 2-bromofenol con ester metílico del ácido 4-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?lam?no)-3-h?drox?-benzo?co, 1 d, y el 3-fluoro-4-n?trobenzon?tr?lo con 2-fluoron?trobenceno, se obtuvo el compuesto del título, éster metílico del acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 1 r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH CN en agua con 0 1 % de TFA) Acido 10-( 1-benc?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 2r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento I I , sustituyendo el éster metílico del acido 10-(1 -benc?l-p?pepd?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 2d, con la sal de TFA del éster metílico del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 1 r, y el dioxano con metanol, se obtuvo el compuesto del título, ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 2r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 401 1 Dietilamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3- carboxilico, 3r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 12, sustituyendo el acido 10-(1 -bencd-p?per?d?n-4-d)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3- carboxihco, 3d, con la sal de TFA de acido 1 O-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-1 OH- fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 2r, y el HATU con HBTU, se obtuvo el compuesto del título, dietilamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10 -/-fenoxaz?n-3-carboxilico, 3r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4 ) 456 3 Dietdamida del acido 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxilico, 4r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 18, sustituyendo el éster metílico del ácido 2-h?drox?-3-n?trobenzo?co con la sal de TFA de dietdamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-d)-10H-fenoxaz?n-3-carboxílico, 3r, y en presencia de HCl 1 N, se obtuvo el compuesto del título, dietilamida del ácido 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 4r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 366 1 Dietilamida del ácido 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 5r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de la dietilamida del ácido 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3- carboxílico, 4r, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-p?r?d?lcarboxaldehído, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N- etilamina se obtuvo el compuesto del titulo, dietilamida del acido 10-(1 -pipdin- 2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 5r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 457 1 Dietilamida del ácido 10-(1 -p?r?d?n-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 6r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10 -/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de la dietdamida del ácido 10-p?pepd?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxílico, 4r, el 1 /-/-?m?dazol-2-carboxaldehído con 3-p?r?d?lcarboxaldehido, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N-etdamina, se obtuvo el compuesto del titulo, dietilamida del ácido 10-(1 -p?r?d?n-3-dmet?l-p?per?d?n-4-d)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 6r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 457 1 Dietilamida del ácido 10-f 1 -(1 H-lm?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l1-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 7r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10 -/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de la dietdamida del ácido 10-p?pepd?n-4-d-10H-fenoxaz?n-3-carboxíhco, 4r, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de N,N-dusopropil-N-etilamina, se obtuvo el compuesto del titulo, dietilamida del acido 10-[1-(1 H-?m?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 7r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 446 1 Dietdamida del acido 10-[1 -(3-met?l-but-2-en?l)-p?pepd?n-4-?ll- 10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 8r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de la dietilamida del acido 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxilico, 4r, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehido con 3-met?l-but-2-enal, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N-etilamina, se obtuvo el compuesto del titulo, dietilamida del ácido 10-[1 -(3-met?l-but-2-en?l)-p?per?d?n-4-?l]-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 8r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 434 1 Dietdamida del ácido 10-(1 -t?azol-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 9r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de la dietilamida del ácido 10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxí co, 4r, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con t?azol-2-carboxaldeh?do, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N-etilamina, se obtuvo el compuesto del título, dietilamida del ácido 10-(1 -t?azol-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 9r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 463 Dietdamida del acido 10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxazm-3-carboxíl?co, 10r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de la dietdamida del ácido 10-p?pepd?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxíhco, 4r, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con 3-furdcarboxaldehído, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N-etilamina, se obtuvo el compuesto del título, dietilamida del ácido 10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 10r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 446 1 Dietilamida del ácido 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxilico, 11 r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-d-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de la diet amida del ácido 10-p?pepd?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxihco, 4r, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con fendacetaldehido, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N-etilamina, se obtuvo el compuesto del título, dietilamida del ácido 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 11 r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 470 1 Dietdamida del ácido 10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 12r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?pepd?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de la dietilamida del ácido 10-p?per?d?n-4-?l-10 -/-fenoxaz?n-3-carboxihco, 4r, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehído con 2-t?ofenocarboxaldehido, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N-etdamina, se obtuvo el compuesto del título, dietilamida del ácido 10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 12r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 462 H 0-(1 -Benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?n-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-metanona, 13r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 12, sustituyendo el ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxí co, 3d, con la sal de TFA del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 2r, la ?/,?/-d?et?lam?na con 3-(S)-h?drox?p?rrol?d?na, y el HATU con HBTU, se obtuvo el compuesto del título, [10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-d)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -d)-metanona, 13r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 470 1 (3-(S)-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-(10-p?per?d?n-4-?l-1 OH-fenoxaz?n-3-?l)-metanona, 14r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 18, sustituyendo el ester metílico del ácido 2-h?drox?-3-n?trobenzo?co con la sal de TFA de [10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -d)-metanona, 13r, y en presencia de HCl 1 N, se obtuvo el compuesto del titulo, (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-( 10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-metanona, 14r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 380 (3-(S)-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -p?r?d?n-2-dmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?ll-metanona, 15r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-(10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-metanona, 14r el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehido con 2-p?r?d?l-carboxaldehido, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de N,N-dnsopropil-N-etilamina, se obtuvo el compuesto del título, (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -p?r?d?n-2-dmet?l-p?per?d?n-4-d)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, 15r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 471 l10-( 1 -Furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?ll-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-metanona, 16r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?pepd?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-( 10-p?pepd?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-metanona, 14r, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehido con 3-fur?lcarboxaldehido, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N-etilamina, se obtuvo el compuesto del título, [10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3-?l]-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-metanona, 16r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH4) 460 (3-(S)-H?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1-fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-dl-metanona, 17r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, sustituyendo la 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10/-/-fenoxaz?na, 6a, con la sal de TFA de (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1-?l)-(10-p?per?d?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-?l)-metanona, 14r, el 1 H-?m?dazol-2-carboxaldehido con fenilacetaldehído, el dicloroetano con tetrahidrofurano, y en presencia de ?/,?/-d??soprop?l-N-etdamina, se obtuvo el compuesto del título, (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, 17r, como una sal de TFA, después de purificación por HPLC de fase inversa (eluente CH3CN en agua con 0 1 % de TFA) MS m/z (MH+) 484 1 EJEMPLO S Procedimiento 23 Dietilamida del ácido 10-f 1-(?m?nofen?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l1-10H- fenoxaz?n-3-carbox?l?co. 1s (JNJ-39020930) y Dietilamida del ácido 10-(1 - benzo?l-p?per?d?n-4-?l)-1 OH-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 2s A una solución de la sal de TFA de dietilamida del ácido 10- p?pepd?n-4-?l-10/-/-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 4r (80 mg, 0 167 mmol), en etanol, se le agregó éster etílico de ácido bencimidico (223 mg, 1 2 mmol), N,N- d??soprop?l-?/-et?lam?na (172 mg, 1 3 mmol), y la mezcla se calentó a 40 °C durante 24 h El disolvente se removió por evaporación y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa produciendo una mezcla del compuesto objetivo, dietilamida del ácido 10-[1 -(?m?nofen?lmetd)-p?per?d?n-4-d]-10H- fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 1s (primer producto que se eluye), como una sal de TFA, y dietilamida del ácido 10-( 1 -benzo?l-p?per?d?n-4-?l)-10/-/-fenoxaz?n-3- carboxílico, 2s (segundo producto que se eluye), como una base libre 1s MS m/z (MH4) 469 1 , 2s MS m/z (MH4) 470 EJEMPLOS BIOLÓGICOS Prueba de unión del receptor opioide delta en el cerebro de rata Procedimiento Ratas Wistar machos (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, Nueva York) se sacrificaron mediante CO2 y sus cerebros se extirparon y colocaron inmediatamente en amortiguador Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7 4) Los prosencéfalos se separaron del resto del cerebro mediante una transección coronal, empezando dorsalmente en el colículo y pasando ventralmente a través de la unión mesencéfalo-puente Después de la disección, los prosencéfalos se homogeneizaron en amortiguador Tris en un homogeneizador de Teflon®-v?dr?o El homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de prosencéfalo por 80 mL de Tris, y se centrifugó a 39,000 x g durante 10 min La pella se resuspendió en el mismo volumen de amortiguador Tris, que contiene MgC 5 mM, con varios impulsos breves de un homogeneizador Polytron Esta preparación en partículas se usó para las pruebas de unión delta-opioide Después de incubación con el péptido ligando selectivo de delta [3H)DPDPE ~4 nM, o [3H]naltr?ndol 0 15 nM, a 25 CC durante 2 5 h, en una placa de 96 pocilios con un volumen total de 1 ml, el contenido de la placa se filtró a través de hojas Wallac filtermat B en un cosechador Tomtec de 96 pocilios Los filtros se enjuagaron tres veces con 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7 4), y se secaron dos veces en un horno de microondas a 650 W durante 1 75 min A cada área de muestra se le agregaron 2 x 50 µL de fluido de escintdación Betaplate Scint (LKB) y se cuantifico la radioactividad en un contador de escintilación de líquidos BetaPlate LKB 1205 (Wallac) Análisis Los datos del contador de escmtilación se usaron para calcular el % de inhibición en comparación con la unión de control (cuando se evaluó solo una concentración de compuesto de prueba), o un valor de K, (cuando se analizó una escala de concentraciones) El % de inhibición se calculo como [(dpm total - dpm de compuesto de prueba) / (dpm total - dpm ?nespec?f?ca)]*100 Los valores de Kd y Ki se pueden calcular usando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM Los datos obtenidos se muestran más abajo en el cuadro 1 Prueba de unión del receptor opioide mu en el cerebro de rata Procedimiento Ratas Wistar machos (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, Nueva York) se sacrificaron mediante CO2 y sus cerebros se extirparon y colocaron inmediatamente en amortiguador Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7 4) Los prosencéfalos se separaron del resto del cerebro mediante una transección coronal, empezando dorsalmente en el colículo y pasando ventralmente a través de la unión mesencéfalo-puente Después de la disección, los prosencéfalos se homogeneizaron en amortiguador Tris en un homogeneizador de Teflon®-v?dr?o El homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de prosencefalo por 80 mL de Tris, y se centrifugó a 39,000 x g durante 10 min La pella se resuspendio en el mismo volumen de amortiguador Tris, que contiene MgCI2 5 mM, con vanos impulsos breves de un homogeneizador Polytron Esta preparación en partículas se usó para las pruebas de unión opioide delta Después de incubación con el péptido ligando selectivo de mu [3H]DAMGO ~0 8 nM, a 25 X durante 2 5 h, en una placa de 96 pocilios con un volumen total de prueba de 1 ml, el contenido de la placa se filtro a través de hojas Wallac fdtermat B en un cosechador Tomtec de 96 pocilios Los filtros se enjuagaron tres veces con 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7 4), y se secaron dos veces en un horno de microondas a 650 W durante 1 75 mm A cada área de muestra se le agregaron 2 x 40 µL de fluido de escmtilación Betaplate Scint (LKB) y se cuantificó la radioactividad en un contador de escintdación de líquidos BetaPlate LKB 1205 (Wallac) Análisis Los datos del contador de escintdación se usaron para calcular el % de inhibición en comparación con la unión de control (cuando se evaluó solo una concentración de compuesto de prueba), o un valor de K, (cuando se analizó una escala de concentraciones) El % de inhibición se calculó como [(dpm total - dpm de compuesto de prueba) / (dpm total - dpm ?nespecíf?ca)]* 100 Los valores de Kd y Ki se calcularon usando un programa de análisis de datos GraphPad PRISM Los datos obtenidos se muestran más abajo en el cuadro 1 Prueba de unión de [35S1GTPyS en membranas de células NG108-15 (opioide delta) Métodos Membranas de células NG108-15 se compraron a Applied Cell Sciences (Rockville, Maryland) Una porción de 8 mg/mL de proteína de membrana se suspendió en TRIS-HCI 10 mM, pH 7 2, EDTA 2 mM, sacarosa 10% Las membranas se mantuvieron a 4-8 °C Se agregó un volumen de 1 ml de las membranas en 10 ml de amortiguador de prueba de unión frío El amortiguador de prueba contenia Tris 50 mM, pH 7 6, MgCI2 5 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM y EGTA 1 mM La suspensión de membrana se homogeneizó 2 veces con un Polytron y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min Después, el sobrenadante se centrifugó a 18,000 rpm durante 20 min Al tubo que contenía la pella se le agregaron 10 ml de amortiguador de prueba La pella y el amortiguador se mezclaron con un Polytron Procedimiento de incubación Las membranas en pella (75 µg/ml) se preincubaron con SPA (10 mg/ml) a 25 °C durante 45 min en el amortiguador de prueba Después se incubó el SPA (5 mg/ml) acoplado con las membranas (37 5 µg/ml) con [35S]GTP?S 0 1 nM en el mismo amortiguador Tris conteniendo GDP 100 µM, en un volumen total de 200 µl Se usaron concentraciones crecientes de agonistas de receptor para estimular la unión de [35S]-GTP?S La unión basal se probó en ausencia de agonistas y la unión inespecifica se probó en presencia de 10 µM de GTPyS sin marcar Los datos se analizaron en un contador Packard Top Datos % de unión basal = (unión estimulada - unión inespecífica) * 100 / (unión basal - unión inespecífica) Los valores de CE50 se calcularon usando GraphPad Ppsm Los datos obtenidos se muestran mas abajo en el cuadro 1 Pruebas de unión de [35S]GTP?S en membranas de células CHO-hMOR Métodos Se compraron membranas de células CHO-hMOR a Receptor Biology Ine (Baltimore, Maryland) Aproximadamente 10 mg/mL de proteina de membrana se suspendieron en TRIS-HCI 10 mM pH 7 2, EDTA 2 mM, 10% de sacarosa, y la suspensión se mantuvo sobre hielo Un volumen de 1 mL de membranas se agregó a 15 mL de amortiguador de prueba de unión que contenía HEPES 50 mM pH 7 6, MgCI2 5 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM La suspensión de membranas se homogeneizó con un Polytron y se centrifugó a 3,000 rpm durante 10 min Después, el sobrenadante se centrifugó a 18,000 rpm durante 20 min La pella se resuspendio en 10 mL de amortiguador de prueba con un Polytron Las membranas se preincubaron con bolitas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (Amersham), a 25°C durante 45 min, en el amortiguador de prueba Después, las membranas (10 µg/mL) acopladas con las bolitas de SPA (5 mg/mL), se incubaron con 0 5 nM de [35S]GTP?S en el amortiguador de prueba La unión basal fue la que ocurrió en ausencia de compuesto de prueba, esta unión no modulada se consideró como 100%, y elevándose la unión estimulada por agonista a valores significativamente mayores Se uso una escala de concentraciones de agonista de receptor para estimular la unión de [35S]GTP?S Se analizo la unión basal e inespecífica en ausencia de agonista, la determinación de la unión inespecífica incluyo 10 µM de GTP?S sin marcar Se analizo la función de los compuestos como antagonistas evaluando su potencial para inhibir la unión de GTPyS estimulada por agonista La radioactividad se cuantifico en un Packard TopCount Se calcularon los siguientes parámetros (cpm de compuesto de prueba - cpm de unión inespecifica) % de estimulación = X 100 (cpm de unión basal - cpm de unión inespecifica) (% de estimulación con DAMGO 1 µM - % de estimulación con compuesto de prueba) % de inhibición = X 100 (% de estimulación con DAMGO 1 µM - 100) Los valores de CE50 se calcularon usando GraphPad Ppsm Los datos obtenidos se muestran mas abajo en el cuadro 1 CUADRO 1 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación)

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de formula (I) Fórmula (I) en donde G es -C(Z)N(R?)R2, aplo de C6 10, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tpazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropipmidinilo, tienilo, pirazohlo, pipmidinilo, tpazmilo, fuplo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazo lo, isoxazolilo, oxazohlo, isoxadiazolilo, benzoxazohlo, quinohnilo, isoquinolmilo, y pipdinilo, en donde el aplo de C6 10 y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci 8, alquenilo de C2 8, alquinilo de C2 8, alcaniloxi de Ci a, hidroxialcanilo de d 8, carboxialcanilo de C1-8, alcan?l(C? 8)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no, alcaniltio de Ci 8, alcanilsulfonilo de C-i 8, alcan?l(C? 8)sulfon?lam?no, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, y alcan?l(C? 6)ox?carbon?lam?no, Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de d 8 alquenilo de C2 8 y alqumilo de C2 8 R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcanilo de d 8, alquenilo de C2 a, alqumilo de C2 a, aplo de C6 10, y cicloalcanilo de C-i 8, en donde el alcanilo de d a esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(C-? 6)am?no, alcaniloxi de C1 6, tioalcaniloxi de C-i 6, hidroxi, flúor, cloro, ciano, ammocarbonilo, alcan?l(C? a)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C-? 8)am?nocarbon?lo, alcan?l(C?-6)ox?carbon?lo y aploxi, y en donde cualquier sustituyente que contiene aplo y sustituyente cicloalcanilo de d 8 de R2, esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de C1 8, alquenilo de C2.ß, alquinilo de C2 8, alcaniloxi de C1 8, tpfluorometilo, tpfluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcaniltio de d ß, alcanilsulfonilo de d 8, y alcan?l(C?-8)sulfon?lam?no, o RT y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un cicloheteroalquilo de 5-7 miembros, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d 8, hidroxialcanilo de d 8, hidroxi, ammo, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no y halógeno, R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de C1 8, halod 3)alcan?lo de C1 8, alquenilo de C2 8, alquinilo de C2 ß. cicloalcanilo de C3 s, cicloalcanil-alcanilo de Cí e, alcan?lox?(C? 8)alcan?lo de Ci 8, alcan?lt?o(C? 8)alcan?lo de Ci a hidroxialcanilo de Ci a, alcan?lox?(C? 8)carbon?lo, halod 3)alcan?l(C? 8)carbon?lo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, feni minoalcanilo de Ci 8, fenil-alcanilo de Ci ß, fenil-alquenilo de d s, fenil-alquinilo de d 8, naftil-alcanilo de Ci 8 y heteroapl-alcanilo de Ci 8 en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazolilo, furanilo, pipdinilo tienilo, indazolilo, mdolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoqumohnilo, isotiazohlo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, pipdazinilo, pipmidinilo pirrolilo, quinolmilo, isoquinolmilo, tetrazolilo, tiazolilo, en donde el fenilo, naftilo y heteroaplo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d 6, alquenilo de d e, alcaniloxi de d 8, amino, alcan?l(C-? 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no, alcan?l(C? 6)carbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lox?, alcan?l(C? 6)carbon?lam?no, alcaniltio de d-6, alcan?l(d 6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de Ci 6, tioureido y fluoroalcaniloxi de Ci 6, alternativamente, cuando el fenilo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos un alcanilo cíclico fusionado o cicloheteroalcanilo, seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3 5-, -O(CH2)2 4-, -(CH2)2 0- y -O(CH2)? 3O-, R4 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de C1 6, alquenilo de C2 6, alquinilo de C2 6, apl-alqumilo de e, alcaniloxi de C1 6, amino, alcan?l(C? 6)am?no d?-alcan?l(d 6)am?no, aplamino de C 10 en donde el aplo de 10 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustttuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de d 6, alcoxi de C1 6 halógeno e hidroxi, formilamino, pipdinilamino alcan?l(d 6)carbon?lo, alcan?l(C? 5)carbon?lox?, alcan?l(d 6)ox?carbon?lo, aminocarbonilo, alcan?l(d 6)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(d 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lam?no, alcaniltio de d e, alcanilsulfonilo de C1 6, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo, aplo de 10, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazo lo, indazo lo, indo lo, indohnilo, isoindolinilo, isoquino nilo, isotiazo lo, isoxazolilo, naftipdinilo, oxazo lo, pirazinilo, pirazo lo, pipdazinilo, pipdmilo, pipmidinilo, pirrohlo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi, u opcionalmente, cuando R4 comprende dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada es -(CH2)3 5-, -O(CH )2 -, -(CH2)2 4O-, -O(CH2)? 3O-, o -S-C(NH2)=N-, R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcanilo de C1 6, alquenilo de C2 6, alcaniloxi de C-i 6, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no, alcan?l(C 6)carbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lox?, alcan?l(C-? 6)ox?carbon?lo, alcan?l(C? 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(C? 6)carbon?lam?no, alcaniltio de C1 6, alcan?l(d 6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de C1 6 y fluoroalcaniloxi de d 6, R6 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de d 6 alquenilo de C2 6 alcaniloxi de d 6, amino, alcan?l(C? 6)am?no d?-alcan?l(C-? 6)am?no, alcan?l(C? 6)carbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lox?, alcan?l(d 6)ox?carbon?lo, a!can?l(d 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lam?no alcaniltio de Ci 6, alcan?l(C? 6)sulfon?lo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de d 6 y fluoroalcaniloxi de Ci 6, Y es O, o S, Z es O, S, NH, N-(alcan?lo de d 6), N(OH), N-(0-alcan?lo de Ci &), o N-(fen?lo), y enantiomeros, diasteromeros, tautómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R?)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tpazohlo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazohlo, imidazolmilo, tetrahidropipmidinilo, tiendo, pirazolilo, pipmidinilo, tpazinilo, isotiazo lo, isoxazolilo, oxazohlo, isoxadiazolilo, y pipdinilo, en donde el fenilo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci-s, alcaniloxi de Ci 8, hidroxialcanilo de C?-8, carboxialcanilo de Ci 8, alcan?l(C? 8)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcan?l(C? 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcaniltio de Ci 8, aminocarbonilo, ammotiocarbonilo, alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo y alcan?l(C? 6)ox?carbon?lam?no 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque G es -C(Z)N(R)?R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tetrazo lo, oxadiazolilo, tiadiazolilo oxatiadiazolilo imidazohnilo, tienilo, pirazolilo, pipmidinilo tpazinilo, isotiazo lo, isoxazolilo, oxazo lo, isoxadiazolilo y pipdinilo, en donde el fenilo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci 4, alcantloxi de Ci 4, hidroxialcanilo de C-i 4, carboxi-alcanilo de Ci 4, alcan?l(C? 4)carbon?lam?no, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no, alcaniltio de C-i 8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo y d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque G es -C(Z)N(R)1R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tetrazohlo, oxadiazolilo, tiadiazo lo, oxatiadiazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazohlo, isoxadiazo lo y pipdinilo, en donde el fenilo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci 4, alcaniloxi de Í , hidroxialcanilo de Ci 4, alcan?l(C? 4)carbon?lam?no, hidroxi, ciano, oxo, tioxo y aminocarbonilo 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrazo lo, oxadiazolilo y pipdinilo en donde el fenilo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcan?l(d )carbon?lam?no y oxo 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque G es N,N-d?et?lam?nocarbon?lo, 2-metilcarbomlaminofenilo, N-N-dietilamidino, p?r?d?n-3-?lo, 3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -ilcarbonilo, N-etilaminocarbonilo, 1 H-tetrazol-4-?lo, p?r?d?n-4-?lo, 4/-/-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-?lo, N,N-d?met?lam?nocarbon?lo, o p?rro d?n-1-?lcarbon?lo 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcanilo de d A 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y propilo 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RT se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y etilo 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de Ci 4, fenilo, y cicloalcanilo de Ci 6, en donde el alcanilo de d está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(C? 6)am?no, alcaniloxi de Ci 4, hidroxi, flúor, cloro, ciano, ammocarbonilo, alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo y fenoxi y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo y sustituyente cicloalcanilo de Ci 6 de R2, esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci 8, alcaniloxi de C T 8, tpfluorometilo, fenilo, flúor, hidroxi, alcaniltio de Ci 8, alcan?l(C? 8)sulfon?lo y alcan?!(d 8)sulfon?lam?no, o Ri y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un cicloheteroalquilo de 5-7 miembros sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de Ci 4, hidroxialcanilo de d 4, hidroxi, amino, alcan?l(d 6)am?no di-alcan?l(d 6)am?no y flúor 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de CT 4, fenilo y cicloalcanilo de CT 6, en donde el alcanilo de CT 4 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, alcaniloxi de C 4, hidroxi, flúor, aminocarbonilo, alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo, di- alcan?l(Ct 8)am?nocarbon?lo y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fenilo esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de C T 6, alcaniloxi de C T 6, flúor, hidroxi y alcaniltio de C T 6, o RT y R2 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o pipepdinilo, en donde dicho pirrolidinilo o pipepdinilo está sustituido opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcanilo de C T 3 e hidroxi 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcanilo de C T 4 y fenilo, en donde el alcanilo de C T 4 esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, alcaniloxi de C T 4, hidroxi, flúor y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fenilo esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcanilo de C T 6, alcaniloxi de d-6, flúor e hidroxi, o R y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o pipepdinilo, en donde dicho pirrohdinilo o pipepdinilo está sustituido opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcanilo de C T 3 e hidroxi 14 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y aleando de C T 4, o RT y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido opcionalmente con hidroxi 15 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcanilo de C T 8, alquenilo de C2 8, alqumilo de C2 8, alcan?lox?(d 8)alcan?lo de CT 8, alcan?lt?o(d a)alcan?lo de C T 8, hidroxialcanilo de C T 8, tioformilo, fenilimino-alcanilo de C T 8, fenil-alcanilo de C T 8, y heteroapl-alcanilo de Ci s en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo imidazolilo, furanilo, pipdinilo, tiendo, indolilo, indolin o, isoquinolinilo, pirazin o, pirazolilo, pipdazinilo, pipmidinilo, pirroldo, quinolmilo, isoquinolmilo, tetrazolilo, en donde el fendo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcandoxi de d-6 e hidroxi, u opcionalmente, cuando el fendo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de -O(CH2)t-3?- 16 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, aillo, 2-met?l-al?lo, propin o, hidroxietdo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, femliminometilo, fenetdo y heteroapl-alcan o de C T ß en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazoldo, furando, pipdinilo, tiendo, pipmidinilo, pirrol o, quinolinilo, isoquinohnilo, tetrazoldo, en donde el fendo en cualquier sustituyente que contiene fendo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxdo 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno, aleando de C T 8, alquendo de C .8, fen -alcando de C T 8, o heteroapl-alcanilo de d.8, en donde el heteroaplo es imidazoldo, turando, pipdinilo, o tiendo 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R3 es hidrogeno, metilo, aldo, o heteroaplmetilo en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazolilo, furando, pipdinilo y tiendo 19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrogeno, metilo, 3-met?l-2-buten?lo, bencilo, fenetdo, o heteroaplmetilo en donde el heteroaplo es turando, imidazoldo, pipdinilo, o tiendo 20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de CT 6, alcandoxi de d-6, aplamino de Cß to, en donde el ardo de Ce-To está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de CT 6, alcoxi de C T 6, halógeno e hidroxi, formilamino, pipdinilamino, aminocarbonilo, alcan?l(d 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(Ct 6)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ardo de C6 to, cromando, cromendo, turando, imidazoldo, indazoldo, indoldo, indolindo, isoindo n o, isoquinolinilo, isotiazoldo, isoxazoldo, naftipdinilo, oxazoldo, pirazinilo, pirazoldo, pipdazinilo, pipdmilo, pipmidinilo, pirroldo, quinazohndo, quino nilo, quinohzindo, quinoxa ndo, tetrazolilo, tiazolilo, y tiendo 21 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de C T 4, alcandoxi de C T 4, halógeno, fenilo, turando, imidazoldo, indazolilo, mdoltlo, indolindo, isoindolinilo, isoquino ndo, isotiazo lo, isoxazoldo, oxazol o, pirazmilo, pirazoldo, pipdazindo, pipdinilo, pipmidinilo, pirroldo, quinolin o, tetrazolilo, tiazo lo, tiendo, aminocarbonilo, e hidroxi 22 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, u'- o ß'-fendo, a'- o ß'-pipdinilo, o? o ß'-furando, aminocarbonilo, e hidroxi 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi, hidroxdo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo 24 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un sustituyente y es hidrógeno, metoxi, o hidroxi 25 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno 26 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno 27 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de C T 6 alquendo de C2 6, alcandoxi de C T 6, halógeno, hidroxi, fluoroalcan o de C T 6 y fluoroalcaniloxi de CT 6 28 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y aleando de C T 4 29 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y metilo 30 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es hidrógeno 31 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O, o S, 32 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O 33 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O, NH, N(alcan?lo de d e), N(OH), N(O-alcando de CT &), o N(fen?lo) 34 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O, NH, o N(OH) 35 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque Z es O, o NH 36 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque Z es O 37 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R4 es hidrógeno y Y es O 38 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R4 es a'-hidroxi y Y es O 39 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque R4 es hidrogeno y Y es S 40 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R4 es a'-hidroxi y es S 41 - Un compuesto de fórmula (I) Fórmula (I) en donde G se selecciona independientemente de -C(Z)N(Rt)R2, fendo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tpazolilo, tetrazoldo, oxadiazoldo, tiadiazohlo, oxatiadiazoldo, imidazolinilo, tetrahidropipmidinilo, tiendo, pirazoldo, pipmidinilo, tpazindo, isotiazoldo, isoxazol o, oxazolilo, isoxadiazoldo, y pipdinilo, en donde el fenilo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de CT 8, alcaniloxi de C T 8 hidroxialcando de C T 8, carboxi-alcanilo de C T ß, alcan?l(d 8)carbon?lam?no halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcan?l(d 6)am?no, d?-alcan?l(d 6)am?no, alcandtio de C T 8, aminocarbon o, aminotiocarbondo, alcand(Ct 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(C? 8)am?nocarbon?lo y alcan?l(Ct 6)ox?carbon?lam?no, con la condición de que cuando G es p?r?d?n-3-?lo o t?en-3-?lo y R3 es hidrogeno, R4 es diferente de hidrogeno, Ri es hidrogeno o aleando de C T 4, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de C T 4, fendo, y cicloalcanilo de C T 6, en donde el aleando de C T esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fendo, amino, alcanilamino de C T 6, d?-alcan?l(d 6)am?no, alcandoxi de CT 4, hidroxi, flúor, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcan?l(Ct 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo, y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fenilo y los sustituyentes cicloalcando de C 6 de R2, están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de CT 8, alcandoxi de C 8, tpfluorometdo, fenilo, flúor, hidroxi, alcandtio de CT a, alcandsulfondo de CT 8 y alcanilsulfondamino de CT 8, o R T y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalqudo de 5-7 miembros, en donde dicho heterocicloalqudo esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de CT 8, hidroxialcanilo de C T 8, e hidroxi, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de d 8 alquen o de C2 8 alquindo de a, alcan?lox?(Ct d)-alcan?lo de CT a, alcandt?o(d 8)-alcan?lo de C T 8, hidroxialcando de C T 8, tioformilo fenilimino-alcando de CT 8, fend-alcando de CT 8 y heteroapl-alcando de C T 8 en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazoldo, turando, pipdinilo, tiendo, indoldo, indolinilo isoquinolmilo pirazindo, pirazoldo, pipdazinilo, pipmidinilo, pirroldo, quinolintlo, isoqumolinilo tetrazo lo, en donde el fendo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcandoxi de C T 6 e hidroxi, u opcionalmente, cuando el fendo y el heteroaplo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de -O(CH2)t 3O-, R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de CT 6, alcandoxi de CT 6, aplamino de C6 to, en donde el ardo de C to esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C 6, alcoxi de C T 6, halógeno e hidroxi, formdamino, pipdinilamino, aminocarbondo alcan?l(Ct 6)am?nocarbon?lo, alcan?l(d 6)carbon?lam?no, halógeno, hidroxi, ardo de C6 to, cromando, cromenilo, turando, imidazolilo, indazoldo, indolilo, indolindo, isoindo ndo, isoquinolindo, isotiazoldo, isoxazoldo, naftipdmilo oxazohlo, pirazindo, pirazoldo, pipdazindo, pipdindo, pipmidindo, pirrohlo quinazohnilo, quinohndo, quinolizindo, quinoxalmdo, tetrazol o, tiazohlo, y tiendo, R5 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y halógeno, Re es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de d-6, alquendo de C2 6, alcandoxi de C T 6, halógeno, hidroxi, fluoroalcanilo de CT 6 y fluoroalcandoxi de C T 6, Y es O, o S, Z es O, NH, N(alcan?lo de CT e), N(OH), N(0-alean?lo de CT 6), o N(fen?lo), y enantiómeros, diasteromeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 42 - Un compuesto de formula (I) Fórmula (I) en donde G se selecciona de -C(Z)N(Rt)R2, fendo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazohlo, tetrazoldo, oxadiazoldo, tiadiazolilo, oxatiadiazoldo, imidazolindo, tiendo, pirazoldo, pipmidinilo, tpazinilo, isotiazoldo, isoxazol o, oxazoldo, isoxadiazol o y pipdindo, en donde el fendo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d-4, alcandoxi de d-4, hidroxialcan o de C T 4 carboxi-alcando de C T 4, alcan?l(Ct 4)carbon?lam?no, hidroxi ciano, oxo, tioxo, amino, alcan?l(d 6)am?no di-alcan?l(d 6)am?no, alcandtio de C T 8, ammocarbondo, aminotiocarbonilo alcan?l(Ct 8)am?nocarbon?lo y d?-alcan?l(Ct 8)am?nocarbon?lo, RT se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, metilo, etilo y propdo, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de CT 4, fenilo y cicloalcanilo de C 6, en donde el aleando de CT 4 está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, alcandoxi de C1 4, hidroxi, flúor, aminocarbondo, alcan?l(d 8)am?nocarbon?lo, d?-alcan?l(Ct 8)am?nocarbon?lo y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fendo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C T 6, alcandoxi de CT 6, flúor, hidroxi y alcaniltio de C T 6, o R T y R , tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidindo o pipepdindo, en donde dicho pirro dindo o pipepdindo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en aleando de CT 3 e hidroxi, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, aldo, 2-met?l-al?lo, propindo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietdo, tioformilo, fendiminometilo, fenetdo y heteroapl-alcando de C T 8 en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazolilo, furanilo, pipdinilo, tiendo, pipmidinilo, pirro lo, quinolindo, isoquino ndo, tetrazoldo, en donde el fendo de cualquier sustituyente que contiene fendo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxdo, R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de d-4, alcandoxi de C T 4, halógeno, fendo, furando, imidazoldo, indazoldo, indoldo, indolindo, isoindohndo, isoquinolindo, isotiazoldo, isoxazohlo, oxazoldo, pirazinilo, pirazoldo, pipdazinilo, pipdinilo, pipmidindo, pirrolilo, quinolin o, tetrazoldo, tiazoldo, tiendo, aminocarbon o e hidroxi, R5 es hidrógeno, R6 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y aleando de CT 4, Y es O, o S, Z es O, NH, o N(OH), y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 43 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque G es -C(Z)N(Rt)R , fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en imidazoldo, tetrazoldo, oxadiazoldo, tiadiazoldo, oxatiadiazoldo, tiendo, isotiazoldo, isoxazo lo, isoxadiazo lo y pipdindo, en donde el fendo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d-4, alcandoxi de C 4, hidroxialcando de d.4, alcan?l(Ct-4)carbon?lam?no, hidroxi, ciano, oxo, tioxo y aminocarbondo 44 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque G es -C(Z)N(Rt)R2, 2-met?lcarbon?lam?nofen?lo, 2-am?nocarbon?l-fen?lo, 1 H-tetrazol-4-?lo, 2-met?l-tetrazol-5-?lo, 4H-[1 ,2,4]- oxad?azol-5-oxo-3-?lo, 4/-/-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-t?oxo-3-?lo, 4/-/-[1 ,2,4]t?ad?azol-5- oxo-3-?lo, [ 1 ,2,3,5]oxat?ad?azol-2-oxo-4-?lo, o p?r?d?n-3-?lo 45 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de C T 4 y fendo, en donde el aleando de C está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fen o, alcan oxi de d-4, hidroxi, flúor y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente que contiene fendo esta sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C T 6, alcandoxi de d 6, flúor e hidroxi, o R T y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirro dindo o pipepdinilo, en donde dicho pirro dindo o pipepdinilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de aleando de CT 3 o hidroxi, y R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lmet?lo, carbamimidoilo, 1 -/-/-?m?dazol-4-?lmet?lo, femliminometilo, 1 -prop-2-?ndo, tioformilo, 2-h?drox?fen?l-met?lo, hidroxi-etdo, metoxi-etdo, 2-met?l-al?lo, 2-met?l-but-2-en?lo, aldo, furan-3-?lmet?lo, H, Me, metiltioetdo, fenetilo, p?pd?n-2-?l-met?lo y t?ofen-2-?l-met?lo 46 - Un compuesto de fórmula (I) Fórmula (I) en donde G se selecciona de -C(Z)N(Rt)R2, 2-metilcarbonilaminofendo, 2-am?nocarbon?l-fen?lo, 1 H-tetrazol-4-?lo, 2-met?l-tetrazol-5-?lo, 4H-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-?lo, 4H-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-t?oxo-3-do, 4H-[1 ,2,4]t?ad?azol-5-oxo-3-?lo, [1 ,2,3,5]oxat?ad?azol-2-oxo-4-do, o p?r?d?n-3-do, RT es hidrógeno, metilo, o etilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de d-4 y fendo, en donde el aleando de d-4 está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, alcandoxi de CT 4, hidroxi, flúor y fenoxi, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fendo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de d-6, alcandoxi de d-6, flúor e hidroxi, o RT y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrohdindo o pipepdinilo, en donde dicho pirrohdindo o pipepdindo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de aleando de C T 3 o hidroxi, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, aldo, 2-met?l-al?lo, propindo, hidroxietilo, metdtioetilo, metoxietdo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroapl-alcando de C T 8 en donde el heteroaplo se selecciona del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol?lo, imidazoldo, turando, pipdinilo, tiendo, pipmidinilo, pirroldo, quinolindo, isoquinolindo, tetrazoldo, en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fendo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxdo, R4 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, aleando de C T 4, alcandoxi de d-4, halógeno, fenilo, turando, imidazohlo, indazoldo, indoldo, indolmilo, isoindolindo, isoqumolindo, isotiazoldo, isoxazoldo, oxazoldo, pirazindo, pirazoldo, pipdazin o, pipdinilo, pipmidinilo, pirroldo, quinolindo, tetrazo lo, tiazoldo, tiendo, aminocarbondo e hidroxi, R5 es hidrógeno, R es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, Y es O, o S, Z es O, o NH, y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 47 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de d-4 y fendo, en donde el aleando de C T está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en fenilo, alcaniloxi de d_4, hidroxi y 2,6-d?met?l-fenox?, y en donde cualquier sustituyente de R2 que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en aleando de C T 6, alcaniloxi de C T 6, flúor e hidroxi, o RT y R2 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidindo o pipepdinilo, en donde dicho pirrolidindo o pipepdinilo esta sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de aleando de C T 3 o hidroxi 48 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado ademas porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lmet?lo, carbamimidoilo, 1 -H-?m?dazol-4-ilmetilo, fendiminometilo, 1 -prop-2-?n?lo, tioformilo, 2-h?drox?fen?l-met?lo, hidroxi-etdo, metoxi-etilo, 2-met?l-al?lo, 2-met?l-but-2-en?lo, aillo, furan-3-?lmet?lo, H, Me, metiltioetilo, fenetdo, p?pd?n-2-?l-metdo y t?ofen-2-?lmet?lo, y R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, aleando de C1 4, alcandoxi de C1 4, halógeno, fendo, turando, imidazohlo, indazoldo, mdohlo, indolindo, isoindo ndo, isoquinolindo, isotiazoldo, isoxazoldo, oxazoldo, pirazindo, pirazoldo, pipdazinilo, pipdindo, pipmidinilo, pirroldo, quinohndo, tetrazoldo, tiazoldo, tiendo, aminocarbonilo e hidroxi 49 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado ademas porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lmet?lo, carbamimidoilo, 1 -/-/-?m?dazol-4-?l- metilo, feniliminometilo, 1-prop-2-?n?lo, tioformdo, 2-h?drox?fen?l-met?lo, hidroxietdo, metoxietilo, ahlo, furan-3-?l-met?lo, H, Me, metdtioetilo y fenetilo, R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, o? o ß'-fendo, a'- o ß'- pipdin o, a'- o ß'-furanilo, aminocarbon o e hidroxi 50 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado ademas porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en H, benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lmet?lo, 1 -H-?m?dazol-4-?l-met?lo, furan-3-?lmet?lo, p?r?d?n-2-?lmetdo y feniliminometilo, y R4 es un sustituyeme seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, a - o ß'-fendo, o? o ß'-pipdinilo, a'- o ß'-furanilo, aminocarbon o e hidroxi 51 - Un compuesto de fórmula (I) Fórmula (I) en donde G es -C(Z)N(Rt)R2, fendo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrazolilo, oxadiazolilo y pipdinilo, en donde el fendo y los heterociclos de G están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcan?l(d-4)carbon?lam?no y oxo, RT se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y etilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y aleando de CT 4, o RT y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido opcionalmente con hidroxi, R3 es hidrogeno, aleando de C T a, alquen o de C T a, fenil-alcanilo de Ci a, o heteroapl-alcando de C T Q, en donde el heteroaplo es imidazoldo, turando, pipdindo, o tiendo, R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi, hidroxi, hidroxicarbondo y aminocarbonilo, R5 es hidrogeno, Re es hidrogeno, Y es O, o S, Z es O, y enantiómeros, diasteromeros, tautomeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 52 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno y Y es O 53 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R4 es a'-hidroxi y Y es O 54 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno y Y es S 55 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R4 es a'-hidroxi y Y es S 56 - Un compuesto de fórmula (I) Formula (I) en donde G es N,N-d?et?lam?nocarbon?lo, 2-metilcarbonilaminofenilo, N-N-dietilamidino, p?r?d?n-3-?lo, 3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?lcarbon?lo, N-etilaminocarbonilo, 1 H-tetrazol-4-?lo, p?r?d?n-4-?lo, 4H-[1 ,2,4]-oxad?azol-5-oxo-3-?lo, N,N-d?met?lam?nocarbon?lo, o p?rrol?d?n-1 -?lcarbon?lo, R T se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y etilo, R2 es hidrógeno o etilo, o RT y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidindo sustituido opcionalmente con hidroxi, R3 es hidrógeno, metilo, 3-met?l-2-buten?lo, bencdo, fenetdo, o heteroaplmetdo en donde el heteroaplo es turando, imidazo lo, pipdindo, o tiendo, R4 es un sustituyeme y es hidrógeno, metoxi, o hidroxi, R5 es hidrogeno, R6 es hidrógeno, Y es O, o S, Z es O, y enantiomeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 57 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado ademas porque R4 es hidrogeno y Y es O 58 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado ademas porque R4 es a'-hidroxi y Y es O 59 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 56 caracterizado ademas porque R4 es hidrogeno y Y es S 60 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 56 caracterizado además porque R4 es a'-hidroxi y es S 61 - Un compuesto que es dietilamida del acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-h?drox?-10H-fenoxaz?n-3-carbox¡l?co, 3-d?etdam?da del acido 10-( 1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3,6-d?carboxíl?co, dimetilamida del acido 10-(1 -benc?l-p?pepd?n-4-?l)-6-h?drox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, 3-[ 10-( 1-t?ofen-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, dietilamida del acido 10-(1 -p?pd?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxílico, 10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)- 10H-fenoxazma, 3-[10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H- [1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenot?az?na, dietdamida del acido 10-(1-p?pd?n-3-?lmet?l-p?pepd?n-4-d)- 10H-fenoxaz?n-3-carbox¡l?co, N-[2-(6-h?drox?-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, dietdamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 10-p?pepd?n-4-?l-7-p?pd?n-3-?l-1 OH-fenoxaz?n-4-ol, 3-[10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 6-am?da, 3-d?et?lam?da del ácido 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3,6-dicarboxí co, N-[2-(10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, N-[2- ( 10-p?pepd?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da, amida del ácido 10-(1 - benc?l-p?per?d?n-4-?l)-7-bromo-10H-fenoxaz?n-4-carboxíl?co, dietdamida del ácido 10-[1 -(1 H-?m?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-10H-fenoxaz?n-3-carboxíl?co, dietilamida del acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, dietilamida del acido 10-(1 -met?l p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, dietilamida del acido 10-[1 -(3-met?l-but-2-en?l)-p?per?d?n-4-?l]-10H-fenoxaz?n-3-carboxihco 10-p?pepd?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-10H-fenoxaz?na, N,N-d?et?l-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, N-(2-{10-[1-(3-met?l-but-2-en?l)-p?per?d?n-4-?l]-10H-fenot?az?n-3-?l}-fen?l)-acetam?da, [10-(1 -furan-3-?lmetd-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -d)-metanona, (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1-d)-[10-(1-p?pd?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, 10-p?per?d?n-4-?l-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, acido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-7-bromo-10H-fenoxaz?n-4-carbox?l?co N-{2-[10-(1 -met?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 10-(1 -p?pd?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxaz?na, (3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1-p?pd?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-metanona, N-(2-{10-[1 -(1 H-?m?dazol-2-?lmet?l)-p?per?d?n-4-?l]-10H-fenoxaz?n-3-?l}-fen?l)-acetam?da, N,N-d?etd-10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, N-{2-[10-(1-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, N,N-d?et?l-10-(1 -p?pd?n-2-?lmetd-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, 3- (10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, N,N-d?et?l-10- (1-fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxam?d?na, dietdamida del acido 10-(1 -t?azol-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, dietdamida del acido 10-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 3-p?r?d?n-3-?l-10- (1-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, dimetilamida del acido 10-(1 - benc?l-p?pepd?n-4-?l)-6-metox?-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, dietilamida del acido 10-[ 1 -(?m?no-ten?l-met?l)-p?per?d?n-4-?l]- 10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, N-{2-[10-(1 -benc?l-p?pepd?n-4-d)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 3-[10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-d)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carbon?tr?lo, [10-(1 -bencd-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-metanona, 10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-3-?l-1 OH-fenotiazina, 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazma, 10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?pd?n-4-?l-10H-fenot?az?na, 10-p?per?d?n-4-?l-7-p?r?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-4-ol, 10-p?pepd?n-4-?l-3-p?pd?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, N-{2-[10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, N-{2-[10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-1 OH-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 6-metox?-10-p?per?d?n-4-?l-3-p?r?d?n-4-?l-1 OH-fenoxazina, dietdamida del ácido 10-(1-furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxí co, 10-[1 -(1 H-?m?dazol-2-?lmet?l)-p?pepd?n-4-?l]-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, amida del ácido 10-p?pepd?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, etilamida del ácido 10-(1 -t?ofen-2-dmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-carboxi co, N,N-d?et?l-10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-carboxamidina, 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?pd?n-3-d-10H-fenoxaz?na, éster metilico del ácido 10-(1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, dietdamida del acido 10-(1-fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, acido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox¡l?co, etdamida del ácido 10-(1 -met?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-carboxíl?co, 3-p?r?d?n-4-?l-10- (1-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?na, 10-(1-furan-3-?lmet?l-p?per?d?n- 4-?l)-3-p?pd?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-10H- fenoxaz?n-3-carbox?l?co (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n- 1 -?l)-(10-p?per?d?n-4-?l- 10H-fenoxaz?n-3-?l)-metanona N-{2-[10-( 1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, 3-bromo-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?na , [10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-p?rrol?d?n-1 -?l-metanona 3-bromo-10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-3-cloro- 10H-fenoxaz?na, 10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenot?az?n-3-carbon?tplo, dietdamida del acido 10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, 3-cloro-6-metox?-10-p?pepd?n-4-d-10H-fenoxaz?na, 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-1 OH-fenotiazina, 10-(1 -benc?l-p?pepd?n-4-?l)-3-p?pd?n-4-?l-10H-fenoxaz?na, 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-p?r?d?n-4-?l-1 OH-fenoxazina, 10-p?per?d?n-4-?l-3- (1 H-tetrazol-5-?l)-1 OH-fenotiazina, N-{2-[10-( 1 -furan-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)- 10H-fenoxaz?n-3-?l]-fen?l}-acetam?da, ácido 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, (3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -met?lp?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l)-metanona, (3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-metanona, (3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -?l)-[10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenot?az?n-3-?l]-metanona, 3-p?r?d?n-4-?l-10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?na, 10-(1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-3-( 1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenot?az?na, 3-bromo-10-(1 -met?lp?pepd?n-4-?l)-10H-fenot?az?na, 3- p?r?d?n-3-?l-10-(1-t?ofen-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?na, N-{2-[ 10-(1 -fenet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-fend}-acetam?da, 10-(1 -met?l-p?per?d?n- 4-?l)-10H-fenot?az?n-3-carbon?tr?lo, ácido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-?l)-7- d?et?lcarbamo?l-10H-fenoxaz?n-4-carbox¡l?co, 10-(1 -fenet?l-p?pepd?n-4-?l)-3- p?r?d?n-3-?l- 1 OH-fenoxazina, 3-p?r?d?n-3-?l-10-(1 -p?r?d?n-2-dmet?l-p?pepd?n-4-?l)-10H-fenoxaz?na, 10-( 1 -furan-3-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-p?pd?n-3-?l- 10H-fenoxazina, 7-cloro-10-p?per?d?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-4-ol, o dietdamida del ácido 10-( 1 -benzo?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co 62 - Un compuesto que es dietdamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-h?drox?-10H-fenoxaz?n-3-carboxil?co, 3-d?et?lam?da del ácido 10-(1 -benc?lp?per?d?n-4-d)-10H-fenoxaz?n-3,6-d?carbox¡l?co, dimetilamida del ácido 10-(1 -benc?l-p?per?d?n-4-?l)-6-h?drox?-10H-fenoxaz?n-3-carbox¡l?co, 3-[10-(1 -t?ofen-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-d)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H-[1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, dietdamida del acido 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carboxilico, 10-(1 -furan-3-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenoxazina, 3-[10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-?l]-4H- [1 ,2,4]oxad?azol-5-ona, 10-(1 -p?r?d?n-2-?lmet?l-p?pepd?n-4-?l)-3-(1 H-tetrazol-5-?l)-10H-fenot?az?na, dietilamida del acido 10-(1 -p?r?d?n-3-?lmet?l-p?per?d?n-4-?l)-10H-fenoxaz?n-3-carbox?l?co, o N-[2-(6-h?drox?-10-p?pepd?n-4-?l-10H-fenoxaz?n-3-?l)-fen?l]-acetam?da 63 - Una composición que comprende el enantiómero dextrorrotatopo de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha composición está sustancialmente libre del isómero levorrotatopo de dicho compuesto 64 - Una composición que comprende el enantiómero levorrotatopo de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha composición está sustancialmente libre del isómero dextrorrotatopo de dicho compuesto 65 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 1 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable 66 - Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 1 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente vetepnapamente aceptable 67 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 41 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable 68 - Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 41 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente vetepnapamente aceptable 69 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 42, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable 70 - Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 42, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente vetepnapamente aceptable 71 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 46, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable 72 - Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 46, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente vetepnapamente aceptable 73 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 51 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable 74 - Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 51 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable. 75 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 56, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable. 76 - Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 56, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente vetepnaríamente aceptable. 77 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 61 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable 78 - Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 61 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable 79 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 62, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable. 80 - Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se reclama en la reivindicación 62, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente vetepnapamente aceptable.
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