CZ127198A3 - Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob - Google Patents

Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob Download PDF

Info

Publication number
CZ127198A3
CZ127198A3 CZ981271A CZ127198A CZ127198A3 CZ 127198 A3 CZ127198 A3 CZ 127198A3 CZ 981271 A CZ981271 A CZ 981271A CZ 127198 A CZ127198 A CZ 127198A CZ 127198 A3 CZ127198 A3 CZ 127198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methylethyl
bis
pharmaceutical composition
hmg
Prior art date
Application number
CZ981271A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas M. A. Bocan
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21719566&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ127198(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ127198A3 publication Critical patent/CZ127198A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

(57) Anotace:
Vynález se týká kombinace ACAT Inhibitoru, například [[2,4,6-tris /1-methylenethyl / fenylj-acetyl ]- 2,6-bis /1 -methylethyl / fen ylesteru kyseliny sulfamové a HMG-CoA.reduktázového inhibitoru, například atorvastatinu, který ovlivňuje regulaci lipidu. Kombinace činidel vede ke zvýšení redukce plazmy VLDL a LDL choresterolu a zvýšení HDL cholesterolu oproti samotné účinné látce, která poskytuje slabší aterogenový lipoproteinový profil. Tato kombinace je použitelná při léčení pacientů s vývojem ischemických příznaků nebo při léčení pacientů, u kterých hrozí riziko tohoto vývoje za účelem obnovy aktivit dependentních na endogenovém vaskulárním endotelu.
Τ’V • · · · · · • · ... · ··· · ··* · • ···· · · · ···· · ·
Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká kombinace použitelné při léčeni pacientů s vývojem ischemických syndromů nebo s rizikem tohoto vývoje za účelem obnovy aktivit dependentnich na endogenovém vaskulárnim endotelu. Kombinace ACAT inhibitoru, například [[2,4,β-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové a HMG-CoA-reduktázového inhibitoru, například atorvastatinu, ovlivňuje regulaci lipidu. Kombinace činidel vede ke zvýšeni redukce plazmy VLDL a LDL cholesterolu a zvýšeni HDL cholesterolu oproti samotné účinné látce, která poskytuje slabší aterogenový lipoproteinový profil.
Dosavadní stav techniky
Léčeni pacientů s vývojem ischemických syndromů nebo s rizikem tohoto vývoje dávkami HMG-CoA reduktázového inhibitoru, s cílem snížit hladinu celkového a LDL cholesterolu, je známé. Cílem tohoto léčení je obnova aktivit dependentnich na endogenovém vaskulárnim endotelu, včetně vazodilatačnich odezev, modulujících vaskulárni tonus a prouděni krve, antiadherentnich vlastnosti cévní stěny a proti srážlivosti krevních destiček (WO 95/13063).
Ze zvířecích modelů je zřejmé, že sloučeniny, které inhibuji enzym, acyl-koenzym A:cholesterol acyltransferázu (ACAT) budou účinnými anti-aterosklerotickými činidly, (Curr. Med. Chem., 1994;1:204-225). Je dobře známo, že pokud je většina cholesterolu v plazmě nesena na lipoproteinech, obsahujících apolipoproteín B, například na nízkohustotních lipoproteinech (LDL-C) a velmi nízkohustotních lipoproteinech (VLDL-C), potom se zvyšuje riziko koronárně-arteriální choroby u člověka (Circulation,
1990;81:1721-1733). Na druhou stranu, vysoké úrovně cholesterolu nesené ve vysokohustotních lipoproteinech jsou ochranou proti koronárně-arteriální chorobě (Am. J. Med.,
1977;62:707-714). Takže účinná látka, která redukuje úrovně aterogenového LDL-C a VLDL-C a zvyšuje úrovně ochranného HDL-C, bude produkovat slabší aterogenový lipoproteinový profil a tak úspěšně působit na aterosklerotickou chorobu a její komplikace. Tento přínosný účinek byl demonstrován na člověku v Helsinki Heart Study pomocí lipidového regulátoru gemfibrozilu, který snižuje LDL-C, zvyšuje HDL-C a redukuje výskyt koronárněarteriálních nemocí (N. Engl. J. Med., 1987;317:1237-1245).
Podstata vynálezu
Nyní se ukázalo, že kombinace ACAT inhibitoru a HMG-CoA reduktázového inhibitoru, která pokud se podala v nízkotučné potravě, vede k vyšší redukci lipoproteinu, obsahujícího apo B než při aplikaci samotné nízkotučné diety, a lze tak dosáhnout normalizace profilu plazmového lipoproteinu. To znamená, že kombinované léčení má za následek vytvoření plazmového profilu, při kterém se snižuje riziko koronárně-arteriální nemoci.
Rovněž se ukázalo, že kombinace ACAT inhibitorů a HMG-CoA reduktázových inhibitorů redukuje cholesterylestery obohacené již existujícími aterosklerotickými lézemi stejnou měrou jako samotný HMG-CoA reduktázový inhibitor, • · ale histologický charakter aterosklerotických lézí je méně komplikovaný. To znamená, že léze jsou méně náchylné k vyvolání infarktu myokardu.
Nový způsob ošetřeni podle vynálezu zahrnuje podání ACAT inhibitoru a HMG-CoA reduktázového inhibitoru pacientovi, u kterého se vyskytlo riziko vývoje aterosklerózy, nebo pacientovi, u kterého byla tato choroba již diagnostikována, přičemž toto podání obnoví aktivity dependentní na endogenovém vaskulárním endotelu včetně zvýšení normální dilatační kapacity endotelu. Tento způsob lze použít pro indukování vazodilatace, za účelem modulace vaskulárního tonusu a proudění krve. Další zvýšení aktivit, dependentních na vaskulárním endotelu, zahrnuje snížení adherentních vlastností cévních stěn a snížení srážlivosti krevních destiček. Vhodnými subjekty pro způsob podle vynálezu jsou zejména ti jedinci, kteří současně vykazují příznaky aterosklerózy a ti, u nichž hrozí riziko vývoje různých akutních ischemických syndromů včetně jedinců s vysokým krevním tlakem, cukrovkou nebo hyperlipidemii a jedinci, kteří kouří.
Mezi různé akutní ischemické syndromy, které lze léčit způsobem podle vynálezu, lze zařadit: angínu pectoris, koronárně-arteriální chorobu (CAD), hypertenzi, cerebrovaskulární příhody, přechodné ischemické záchvaty, chronické obstruktivní pulmonálni choroby, chronické hypoxické plicní choroby, pulmonálni hypertenze, renální hypertenze, chronické renální choroby, mikrovaskulárních komplikací diabetů a vazookluzívních komplikací srpkovitosti.
• ·
HMG-CoA reduktázový inhibitor, použitelný v rámci nového způsobu, může, být zvolen ze skupiny zahrnující atorvastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin a rivastatin; výhodné je jako HMG-CoA reduktázový inhibitor použít atorvastatin, lovastatin nebo simvastatin; nejvýhodnější je pro tyto účely atorvastatin.
jako hepatickou
Je známo, že HMG-CoA reduktázové inhibitory fungují antihypercholesterolemická činidla. Redukují biosyntézu cholesterolu tím, že inhibují HMG-CoA reduktázu, která katalýzuje raný, krok při biosyntéze cholesterolu, kterým je mevalonát. Známé HMG-CoA enzymovou limituj ící konverze hydroxymethylglutarátu na reduktázové inhibitory zahrnují (lovastatin), ZOCOR (simvastatin) , LESCOL (fluvastatin) a rivastatin.
atorvastatin MEVACOR
PRAVACHOL (pravastatin), h3c\ ^CH3
Atorvastatin
Lovastatin
Simvastatin « · · · ·
Doporučené dávky HMG-CoA reduktázového inhibitoru pro tento vynález jsou přibližně 5 až 80 mg na den, výhodně podávané v jedné dávce nebo v dělených dávkách.
Pacient se výhodně v průběhu léčeni HMG-CoA reduktázovými inhibitory podrobí rozumné dietě zaměřené na snížení obsahu tuků.
Terapie, zaměřená na snižování tuků, prováděná pomocí HMG-CoA reduktázových inhibitorů normalizuje vaskulární funkci u pacientů s hypercholesterolemií a/nebo koronárněarteriální poruchou bez toho, že by bylo třeba provést podstatnou regresi aterosklerotických lézí. Koronární mikrocirkulace, která demonstruje rozšíření dependentní na značně poškozeném endotelu v přítomnosti hypercholesterolemie a aterosklerotické choroby, ale je zpravidla prostá ateromu, se pravděpodobně, jak se ukázalo,
6 ·· · • · · • · • · • • »· · to* · • · · • ♦ · · · ··· «to · ···· 9 9 9 9 9 ·· · ·· ·· • · • · ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
vyznačuje zvýšením schopnosti terapie, snižuj ici hladinu
lipidů, zastavit progresi a/nebo podpořit regresi
aterosklerózy v epikardiálních arteriích člověka.
Atorvastatin je popsán v patentu US 5,273,995 a příbuzné sloučeniny jsou popsány v patentu US 4,681,893.
Lovastatin a příbuzné sloučeniny jsou popsány v patentu US 4,231,938; simvastatin a příbuzné sloučeniny jsou popsány v patentu US 4,450,171 a patentu US 4,346,227; pravastatin a příbuzné sloučeniny jsou popsány v patentu US 4,346,227 a fluvastatin a příbuzné sloučeniny jsou popsány v patentu US 4,739,073; rivastatin a příbuzné sloučeniny jsou popsány v patentech US 5,177,080 a 5,006,530.
které enzym brání účinně
Sloučeniny,
A:cholesterol acyl-koenzym intestinální r
krevního řečiště nebo inhibuji acyltransferázu (ACAT) absorpci dietního cholesterolu do reabsorpci cholesterolu, který již byl uvolněn důsledku tělu vlastní regulační činnosti. ACAT sloučeniny umožňují léčení do střeva, v inhibuj ící a aterosklerózy. Tyto sloučeniny sloučeninu obecného vzorce I hypercholesterolemie zahrnují například
O O
R, -X-S-N-C-Y-p.9 I Λ i I 2
O R nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve které:
X a Y se zvolí z atomu kyslíku, atomu síry a (CR'R'')nř ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu,
• to alkoxyskupinu, atom halogenu, • to • · · • · ·4 ···· hydroxys kupinu acyloxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, případně substituovanou, nebo R' a R společně tvoři spirocykloalkylovou nebo karbonylovou skupinu pod podmínkou, že alespoň jedno z X a Y znamená (CR'R'')n a R' a R'' znamená atom vodíku, n znamená 1 a Ri a R2 znamenají arylovou skupinu;
R znamená atom vodíku, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu;
Ri a R2 se nezávisle zvolí z (a) fenylové skupinu nebo fenoxyskupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním až pěti substituenty, zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je přímá nebo větvená, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je přímá nebo větvená, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluoromethylskupiny, karboxylové skupiny, -COOalkylové skupiny, ve které má alkylový zbytek 1 až 4 atomy uhlíku a je přímý nebo větvený, - (CH2) PNR3R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1 a každé R3 a R4 se zvolí z atomu vodíku nebo přímé nebo větvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
(b) 1- nebo 2- naftylové skupiny, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním až třemi substituenty, zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je přímá nebo větvená, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je přímá nebo větvená, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluoromethylskupiny, karboxylové skupiny, -COOalkylové skupiny, ve které má alkylový zbytek 1 až atomy uhlíku a je přímý nebo větvený, - (CH2)PNR3R4, ve kterém p znamená .0 nebo 1 a každé R3 a R4 se zvolí z atomu vodíku nebo přímé nebo větvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
(c) arylalkylové skupiny;
(d) přímého nebo větveného alkylového řetězce s jedním až 20 atomy uhlíku, který je nasycený nebo obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; nebo (e) adamantylové nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku;
pod podmínkou, že:
(i) pokud X znamená (CH2)n, Y znamená atom kyslíku a Ri znamená substituovanou fenylovou skupinu, potom R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu;
(ii) pokud Y znamená atom kyslíku, X znamená (CH2)n, R2 znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, potom Ri neznamená přímý nebo větvený alkylový řetězec; a (iii) následující sloučeniny jsou vyloučeny:
X Y R R1 *2
ch2 0 H (CH2)2CH3 Ph
ch2 0 H ch3 Π Ph
ch2 0 H JL-Pr
ACAT inhibitor, použitelný v rámci způsobu podle vynálezu lze zvolit z libovolné účinné sloučeniny, zejména
·· · ·* · · · ·· · • · · · · · · • ······ ·♦··· • ·· · · ···· · ··· sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, výhodně [[2,4,6-tris(methyethyl)-fenyl]acetyl]-2, 6-bis(1-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové; 2,6-bis(1methylethyl)fenyl-[[2,6-bis(1-methylethyl)-fenyl]sulfonyl]karbamátu monosodné soli; dodecylesteru N-(2,6-diisopropyl-fenyl)-2-fenylmalonaminové kyseliny; N-(2,6diisopropyl-fenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamidu; 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)docetanamidu; a monohydrochloridu N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]Ν' -[[1-[4-(dimethylamino)fenyl]cyklopentyl]methyl]močoviny.
Doporučené dávky ACAT inhibitoru, pro použití podle vynálezu, jsou přibližně 50 až 1 500 mg na den, výhodně podávané v jedné dávce nebo dělených dávkách.
Zvláště použitelným ACAT inhibitorem je 2,6-bis(1methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamát, popsaný v přihlášce US 08/223,932, podané 13. dubna 1994.
Dalšími ACAT inhibitory jsou monosodná sůl 2,6-bis-(1methylethyl)fenyl[[2,6-bis(1-methylethyl)fenoxy]-sulfonyl]karbamátu a podobné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 5,245,068; dodecylester N-(2,6-diisopropylfenyl) -2-fenylmalonaminokyseliny a podobné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 5,420,339; N-(2,6diisopropylfenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamid a podobné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 5,366,987 a oddělený patent US 5,441,975; monohydrochlorid N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-Ν'-[[1-[4(dimethylamino)fenyl]cyklopentyl]methyl]močoviny popsaný v patentu US 5,015,644 a 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl) docetanamid a podobné sloučeniny, popsané v patentu US 4,716,175.
·· φ
Modifikace lipidů a antiaterosklerotické působení 2,6bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamátu, atorvastatinu a kombinace obou sloučenin se testovaly na králičím modelu aterosklerózy, u kterého kombinace hypercholesterolemie a chronického endotelového obnaženi kyčelně stehenní artérie podpořila vývoj léze.
Model aterosklerózy představoval patnáctitýdenni lézi indukující fáze následovanou osmitýdenní drogově intervenční fází. Hlavním znakem protokolu je, že po devíti týdnech 0,5% cholesterolové (C), 0,3% podzemnicové (PNO),
3% kokosové (CNO) olejové dietní plazmy se hladiny cholesterolu normalizovaly podáním 0% C, 3% PNO, 3% CNO diety před podáním účinné látky. Zvířata se nahodile zvolila na základě jejich středních celkových úrovní cholesterolu v plazmě a podala se jim strava, obsahující 0% C, 3% PNO, 3% CNO, samotná nebo obsahující 10 mg/kg N-
2,6-diisopropyl-fenyl-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2fenylacetamidu, 5 mg/kg atorvastatinu nebo 10+5 mg/kg N(2,6-diisopropyl-fenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2fenylacetamidu + atorvastatinu po následujících osm týdnů.
Při porovnáni těchto modelů s neléčenými kontrolními modely, krmenými stravou bohatou na cholesterol, se úrovně celkového cholesterolu v plazmě v případě 2,6-bis(1methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamátu nezměnily, ale v případě atorvastatinu a kombinace 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl) fenyl] acetyl] sulfamátu + atorvastatinu se tyto úrovně snížily o 43 %, resp. o 67 %. Se změnami celkového cholesterolu v plazmě souvisely i podstatné změny v distribuci plazmového lipoproteinu. 2,6-bis(1-methylethyl) fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamát redukoval procenta VLDL-cholesterolu (VLDL-C) a zvyšoval ·· · • · · • ·· • » · » · · •· • · · ·· ·· · » ·· • ·· * • ···»· • · · • 4· ·· ·9 • · · · « · · · • φ » V 4· • ·· ·· ·· procenta LDL-cholesterolu (LDL-C); atorvastatin měl omezené účinky; a po kombinovaném léčení se procento VLDL-C a LDL-C snížilo a procento HDL-cholesterolu se zvýšilo.
Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce I.
TABULKA I. Distribuce lipoproteinu, vyjádřená jako procento celkového cholesterolu plazmy
VLDL LDL HDL
progresní kontrola 16 60 24
2,6-bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamát (10 mg/kg) 5 73 22
atorvastatin (5 mg/kg) 14 48 38
2,6-bis(1-methylethyl)- fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl) fenyl]acetyl]sulfamát + atorvastatin (10 + 5 mg/kg) 4 35 60
Rovněž se provedla analýza vaskulárního obohacení cholesterylesterem (CE), výskytu komplexních aterosklerotických lézí, makroskopického rozsahu torakálni aortální aterosklerózy a velikosti a složení kyčelně stehenní léze. 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamát neměl vliv na CE obohacení torakálni aorty a kyčelně stehenní arterie, a na makroskopický rozsah lézového pokrytí v torakálni aortě, nicméně výskyt komplexních fibrózních plak uvnitř kyčelně stehenní arterie se snížil z 50 % na 14 %. Atorvastatin snížil obohacení CE v obou vaskulárních oblastech o 27 % na 41 % bez toho, že by změnil makroskopický rozsah ·· 4 • · · • 4· •4444 «44»· • · ·
44 • · ·· ··4444 • ·4
444 • 4 44 • 4 4· « ·»·
999 99
49
9999 torakálnich lézi a výskyt fibróznich plak. Kombinace 2,6bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyljacetyl]-sulfamátu + atorvastatinu neovlivnila obohacení CE v torakální aortě a makroskopický rozsah torakálně aortálních lézi, nicméně kyčelně stehenní CE obsah se snížil o 23 % a obsah fibróznich plak se snížil na 17 %. Porovnání údajů s údaji v kontrolním čase nula, tj. před podáním drogy, atorvastatin samotný a v kombinaci s 2,6bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4, 6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamátem podstatně snižují CE obohacení kyčelně stehenní arterie. Morfometrická analýza kyčelně stehenní arterie ukázala, že atorvastatin snižuje velikost léze, zatímco kombinace atorvastatinu a 2,6-bis(1methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamátu podstatně snižuje monocyto-makrofágový obsah léze bez toho, že by měnila její velikost. Samotný
2,6-bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamát nemá vliv na velikost nebo složení kyčelně stehenní léze.
Je tedy zřejmé, že kombinace N-2,6-diisopropylfenyl-2(2-dodecyl-2H-tet.razol-5-yl)-2-fenylacetamidu a atorvastatinu, podaná v nízkotučné stravě, bude mít za následek větší redukci lipoproteinu obsahujícího apo B v plazmě, než by mělo každé z těchto činidel podané samostatně, a že se dosáhne normalizace distribuce lipoproteinu v plazmě. Atorvastatin nejen, že oslabuje obohacení vaskulatury cholesterylesterem, ale rovněž snižuje lipidové obohacení již existující aterosklerotické léze. Kombinace 2,6-bis(1methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]sulfamátu a atorvastatinu redukuje CE obohacení již existujících aterosklerotických lézi stejnou měrou jako • · · • · · · · • · · · · ······ ···· atorvastatin samotný, ale aterosklerotických lézí není tak složitý.
histologický charakter
Pro přípravu farmaceutických podle vynálezu lze použít pevné farmaceuticky přijatelné nosiče, zahrnuji prášky, tablety, dispergační granule, oplatky.
kompozic ze sloučenin nebo kapalné inertní Pevné formy přípravků kapsle a
Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, maziva, suspendační činidla, vazebná dezintegrující činidla, nebo mohou zapouzřující materiál.
působit solubilizační činidla, činidla nebo tablety, tvořit která prášků je tvoří směs nosičem je účinná nosičem, který má na požadovaný tvar tablet s jemně složka jemně rozptýlená pevná látka, rozptýlenou účinnou složkou. U smísena ve vhodném nezbytné a velikost.
vazebné vlastnosti, a poměru s slisována hm.%
Prášky a tablety výhodně složky.
horečnatý, pektin, účinné obsahují přibližně
Vhodnými nosiči stearát hm.% až j sou mastek, horečnatý, škrob, hydrogenuhličitan laktóza, cukr, methylcelulóza, nátriumkarboxymethylcelulóza, vosk teplotou táni, kakaové máslo apod..
dextrin, tragant, s nízkou
Výraz formulaci zahrnuje „příprava, jak je zde uveden, účinné sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem, nosič, za vzniku kapsle, ve které je účinná kterým je složka (spolu nebo bez dalších nosičů) obklopena nosičem. Podobným způsobem nosič působí v oplatkách nebo transdermálních systémech.
• · · ··· ·· ·· • · · · · · · ··· ··· · · · · · ··· • ···· · · · ···· · ··· · · • · · · · ··· 14 ···· · ·· .....
Tablety, prášky, oplatky a kapsle lze použit jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze nebo emulze vhodné pro orální podání. Vodné roztoky pro orální podání lze připravit rozpuštěním účinné sloučeniny ve vodě a přidáním vhodných ochucovadel, barviv, stabilizátorů a zahušťovadel podle potřeby. Vhodné suspenze pro orální užití lze připravit dispergováním jemně rozptýlené účinné složky ve vodě společně s viskózním materiálem, například přírodními nebo syntetickými gumami, pryskyřicemi, methylcelulózami, nátriumkarboxymethylcelulózou a dalšími suspendačními činidly, známými ve farmaceutickém průmyslu.
Farmaceutický přípravek má výhodně formu jednotkové dávky. V takové formě se přípravek rozdělí do jednotkových dávek, obsahujících vhodné množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, obsahující diskrétní množství přípravku, například balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, oplatka nebo tableta nebo vhodný počet těchto zabalených forem.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice pro regulaci koncentrace lipidů u savce, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinná množství acyl-CoA cholesterql O-acyltransferázového (ACAT) inhibitoru a HMG-CoA reduktázového inhibitoru.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že ACAT inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z:
    [[2,4,6-tris(methyethyl)-fenyl]acetyl]-2, 6-bis(1-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové;
    2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-[[2, 6-bis(1-methylethyl)fenyl]sulfonyl]karbamátu monosodné soli;
    dodecylesteru N-(2,6-di-isopropyl-fenyl)-2-fenylmalonaminové kyseliny;
    N-(2,6-diisopropyl-fenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2fenylacetamidu;
    2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)docetanamidu; a monohydrochloridu N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-Ν' - [ [ΙΕ 4- (dimethylamino)fenyl]cyklopentyl]methyl]močoviny;
    • · • · ·
    9 ··· · • · ·· ·· ··· · a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik·· • ··· sloučenin zvolených rivastatinu lovastatinu simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
  3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t i m , že ACAT inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z
    2, 6-bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methýlethyl)fenyl]acetyl]sulfamátu;
    dodecylesteru kyseliny N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-fenylmalonové; a
    N-(2, 6-diisopropylfenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2fenylacetamidu; a
    HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že ACAT inhibitorem je 2,6-bis(1methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-fenyl]acetyl]sulfamát a HMG-CoA reduktázový inhibitor se zvolí z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinná .: :··· .·’..··♦ : ···..: ; *··ί • · · · · ··· ··· ·· ·· množství 2, 6-bis (1-methylethyl) fenyl [ [2, 4, 6-tris (1-methyl-·· ethyl)fenyl]acetyl]-sulfamátu a atorvastatinu společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro obnovu aktivit dependentních na endogenním vaskulárním endotelu zahrnujících zabránění srážlivosti krevních destiček,
    1 snížení adherentních vlastností cévních stěn a indukování vazodilatace modulující vaskulární tonus a proudění krve u savce, který potřebuje toto ošetření, vyznačená tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství jedné nebo několika ACAT inhibujících sloučenin a jednoho nebo více HMG-CoA reduktázových inhibitorů.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačená tím, že se ATAC inhibitor zvolí z:
    [[2,4, 6-tris(methyethyl)-fenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové;
    2, 6-bis(1-methylethyl)fenyl-[[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]sulfonyl]karbamátu monosodné soli;
    dodecylesteru N-(2,6-di-isopropyl-fenyl)-2-fenylmalonaminové kyseliny;
    N-(2, 6-diisopropyl-fenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2fenylacetamidu;
    2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)dočetanamidu; a • · • · · ·
    • ·· • · • · · · • · ··· ♦ ··· · · • · · • • ··· • · · • · · ♦ ·· ··
    monohydrochloridu N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-Ν' -[[1—[4-(dimethylamino)fenyl]cyklopentyl]methyl]močoviny;
    a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, v y ’značená tím, že ACAT inhibitorem je 2,6-bis (1methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-fenyl]acetyl]sulfamát; a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačená tím, že ACAT inhibitorem je 2,6-bis(1methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-fenyl]acetyl]sulfamát a HMG-CoA reduktázový inhibitor se zvolí ze simvastatinu a atorvastatinu.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vy- značená tím, že terapeuticky účinnou dávkou
    ACAT inhibitoru je 50 až
    1500 mg na den a terapeuticky účinnou dávkou HMG-CoA reduktázového inhibitoru je přibližně 5 až 80 mg/den.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro prevenci a/nebo léčení nemocí souvisejících s endotelovou • · · · • · • · • · · · disfunkcí zvolenou ze skupiny zahrnující angínu pectoris,koronárně-arteriální chorobu (CAD) hypertenzi cerebrovaskulární příhody, přechodné ischemické záchvaty, chronické obstruktivní pulmonálni choroby, chronické hypoxické plicní choroby, pulmonálni hypertenze, renální hypertenze, chronické renální choroby, diabetické mikrovaskulární komplikace a vazookluzívní komplikace srpkovitosti, vyznačená tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství jedné nebo několika ACAT inhibičních sloučenin a jedné nebo několika HMG-CoA reduktázových inhibitorů savci, který to vyžaduje, za účelem zabránění srážení krevních destiček, snížení adherentních vlastností cévních stěn a indukování vazodilatace modulující vaskulární tonus a proudění krve u tohoto savce.
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačená tím, že zahrnuje [[2,4,6- tris(methyethyl)-fenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové; 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl[[2,6-bis(1-methyl-ethyl)fenyl]sulfonyl] karbamát monosodné soli; dodecylester N-(2,6-di-isopropyl-fenyl)-2-fenylmalonaminové kyseliny; N-(2,6-diisopropyl-fenyl)-2-(2dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamid; 2,2-dimethyl-N(2,4,6-trimethoxyfenyl)-docetanamid; a monohydrochlorid N[2, 6-bis(1-methylethyl)fenyl]-N'-[[1- [4-(dimethylamino)fenyl]cyklo-pentyl]methyl]močoviny; a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
    • · • ·
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, v y značená tím, že zahrnuje 2,6-bis(1- methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-fenyl]acetyl]sulfamát; dodecylester kyseliny N-(2,6-diisopropylfenyl)-2* fenyl-malonaminové; a N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-(2dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamid; a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu,
    1 pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
  14. 14. Farmaceutická kompozice pro stabilizaci aterosklerotické léze a pro prevenci plakového protržení u savce, trpícího aterosklerózou, vyznačená tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinných množství acyl-CoA cholesterol O-acyltransferázového (ACAT) inhibitoru a HMG-CoA reduktázového inhibitoru.
  15. 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že zahrnuje podání [[2,4,6tris(methyethyl)-fenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methyl-ethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové; 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-[[2,6-bis(1-methyl-ethyl)fenyl]sulfonyl]karbamátu monosodné soli; dodecylesteru N-(2,6-di-isopropyl-fenyl)-2fenylmalonaminové kyseliny; N-(2,6-diisopropyl-fenyl)-2-(2dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamidu; 2,2-dimethyl-N(2,4,6-trimethoxyfenyl)-docetanamidu; a monohydrochloridu N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-N'-[[1-[4-(dimethy1amino)fenyl]cyklopentyl]methyl]močoviny; a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, / fluvastatinu a atorvastatinu.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že zahrnuje 2,6-bis(1- methylethyl) fenyl [[2,4,6-tris (1-methylethyl) -fenyl] acetyl] sulfamát; dodecylester kyseliny N-(2,6-diisopropylfenyl)-21 fenylmalonaminové; a N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-(2-dodecyl2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamid; a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
  17. 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro prevenci náhlé ischemické smrti u pacienta, u kterého hrozí riziko této smrti, vyznačená tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinných množství acyl-CoA cholesterol O-acyltransferázového (ACAT) inhibitoru a HMGCoA reduktázového inhibitoru.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačená tím, že ACAT inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z [[2,4,6-tris(methyethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methyl-ethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové; 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-[[2,6-bis(1-methylethyl) fenyl] sulfonyl] karbamátu monosodné soli; dodecylesteru N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-fenylmalonaminové kyseliny; N-(2, 6-diisopropylfenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5yl)-2-fenylacetamidu; 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxy-
    • · · · · • · · i ···. • · 9 9 : i 9 9 · • · 9 * 9 · • 9 999 9 • · ♦ · · 9 « 9 9 9
    fenyl)dočetanamidu; a monohydrochloridu N-[2,6-bis(1methylethyl)fenyl]-N'-[[1-[4-(dimethylamino)fenyl]-cyklopentyl]methyl]močoviny; a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačená tím, že zahrnuje 2,6-bis(1methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)-fenyl]acetyl]sulfamát; dodecylester kyseliny N-(2,6-diisopropylfenyl)-2fenylmalonaminové; a N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-(2-dodecyl2H-tetrazol-5-yl)-2-fenylacetamid; a HMG-CoA reduktázovým inhibitorem je jedna nebo několik sloučenin zvolených z rivastatinu, lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu.
CZ981271A 1995-11-02 1996-10-02 Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob CZ127198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US615595P 1995-11-02 1995-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ127198A3 true CZ127198A3 (cs) 1998-12-16

Family

ID=21719566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981271A CZ127198A3 (cs) 1995-11-02 1996-10-02 Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6124309A (cs)
EP (1) EP0858336B1 (cs)
JP (1) JPH11515025A (cs)
KR (2) KR100449604B1 (cs)
CN (2) CN1217656C (cs)
AR (1) AR004527A1 (cs)
AT (1) ATE348607T1 (cs)
AU (1) AU720853B2 (cs)
BG (1) BG64018B1 (cs)
BR (1) BR9611410A (cs)
CZ (1) CZ127198A3 (cs)
DE (1) DE69636783T2 (cs)
EA (1) EA000514B1 (cs)
ES (1) ES2279526T3 (cs)
GE (1) GEP20001898B (cs)
HK (1) HK1016509A1 (cs)
HU (1) HUP9901865A3 (cs)
IL (1) IL123902A (cs)
IS (1) IS4720A (cs)
NO (1) NO981961L (cs)
NZ (2) NZ319906A (cs)
PL (1) PL186714B1 (cs)
RO (1) RO120816B1 (cs)
SK (1) SK284142B6 (cs)
UA (1) UA46069C2 (cs)
WO (1) WO1997016184A1 (cs)
ZA (1) ZA969187B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
CZ127198A3 (cs) * 1995-11-02 1998-12-16 Warner-Lambert Company Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
SI1009400T1 (en) * 1997-08-29 2005-04-30 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
AU1591699A (en) * 1998-03-17 1999-10-11 Warner-Lambert Company Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
PL346980A1 (en) * 1998-09-30 2002-03-11 Warner Lambert Co Method for preventing or delaying catheter-based revascularization
CO5140104A1 (es) * 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US20010006656A1 (en) * 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
AU7717500A (en) * 1999-09-30 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
EP1092432A1 (fr) 1999-10-15 2001-04-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) Composes anti-ischemiques
KR20020050257A (ko) * 1999-11-05 2002-06-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ａｃａｔ 저해제에 의한 플라크 파열의 방지
EP1314423A4 (en) * 2000-09-01 2004-05-19 Sankyo Co MEDICAL CONNECTIONS
BR0114617A (pt) 2000-10-11 2005-12-13 Esperion Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou previnir uma doença cardiovascular, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, trombótico e associado com o receptor ativado do proliferador de peroxissoma, a doença de alzheimer, a sìndrome x ou sìndrome metabólica, a septicemia, a obesidade, pancreatite, a hipertensão, doença renal, câncer, a inflamação e a impotência, em um paciente e para reduzir o teor de gordura da carne em animal de criação e de colesterol de ovos de aves domésticas
MXPA03003020A (es) 2000-10-11 2003-07-14 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de cetona y composiciones para el control del colesterol y usos relacionados.
CN1479721A (zh) 2000-10-11 2004-03-03 ͨ��ҽ�ƹ�˾ 用于胆固醇治疗和相关应用的亚砜和双亚砜化合物和组合物
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
EP1363879A2 (en) 2000-10-11 2003-11-26 Esperion Therapeutics Inc. Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2003077896A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy
AU2003230918A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-27 Esperion Therapeutics, Inc. Mimics of acyl coenzyme-a, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
JP4187141B2 (ja) * 2002-04-12 2008-11-26 興和株式会社 新規なトロンボモジュリン発現促進剤
CA2513660C (en) 2003-01-23 2012-05-08 Esperion Therapeutics, Inc. Hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7884106B2 (en) 2003-08-29 2011-02-08 Kowa Company, Ltd. Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
US20090110760A1 (en) * 2003-11-07 2009-04-30 Toyo Shinyaku Co., Ltd. Lipometabolism improver containing pine bark extract
US7705177B2 (en) 2003-12-24 2010-04-27 Esperion Therapuetics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2563693C (en) * 2004-04-19 2010-07-06 Loma Linda University Composition and method of decreasing renal ischemic damage
TW200605890A (en) * 2004-07-28 2006-02-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for inhibiting arteriosclerosis
KR101021828B1 (ko) * 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
DK2018153T3 (da) 2006-04-26 2012-07-23 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Flydende orale sammensætninger
US20130254787A1 (en) 2006-05-02 2013-09-26 Invidi Technologies Corporation Method and apparatus to perform real-time audience estimation and commercial selection suitable for targeted advertising
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US8314080B2 (en) 2010-04-06 2012-11-20 Kuwait University Method of treating type I diabetes
CN103288702B (zh) * 2010-12-03 2015-09-16 上海科州药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法
US8586527B2 (en) * 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
CN107375932B (zh) 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CN103304496A (zh) * 2012-03-08 2013-09-18 南京工业大学 一种合成申嗪霉素方法
PL2812005T3 (pl) 2012-05-16 2019-01-31 Prairie Berry Europe Gmbh Polihydroksylowane pentacykliczne kwasy triterpenowe jako inhibitory reduktazy HMG-CoA
CN107530307A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 艾斯柏伦治疗公司 包含etc1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
CA3144371A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Esperion Therapeutics, Inc. Methods of making bempedoic acid and compositions of the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2048395A1 (en) * 1990-08-23 1992-02-24 Henry Y. Pan Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin
EP0524595A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
WO1994009774A1 (en) * 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds and process therefor
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
WO1995013063A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
CZ127198A3 (cs) * 1995-11-02 1998-12-16 Warner-Lambert Company Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob

Also Published As

Publication number Publication date
US6093719A (en) 2000-07-25
DE69636783D1 (de) 2007-02-01
AU7253996A (en) 1997-05-22
RO120816B1 (ro) 2006-08-30
EA000514B1 (ru) 1999-10-28
IL123902A0 (en) 1998-10-30
HUP9901865A2 (hu) 1999-10-28
AU720853B2 (en) 2000-06-15
SK284142B6 (sk) 2004-10-05
KR19990067270A (ko) 1999-08-16
ATE348607T1 (de) 2007-01-15
KR100449604B1 (ko) 2004-11-16
IS4720A (is) 1998-04-17
UA46069C2 (uk) 2002-05-15
EP0858336A1 (en) 1998-08-19
IL123902A (en) 2003-01-12
ZA969187B (en) 1997-05-29
WO1997016184A1 (en) 1997-05-09
GEP20001898B (en) 2000-01-05
NO981961L (no) 1998-05-04
SK55798A3 (en) 1999-06-11
PL326365A1 (en) 1998-09-14
EP0858336B1 (en) 2006-12-20
NO981961D0 (no) 1998-04-30
CN1679953A (zh) 2005-10-12
US6143755A (en) 2000-11-07
CN1217656C (zh) 2005-09-07
KR20040029459A (ko) 2004-04-06
HUP9901865A3 (en) 2000-06-28
US6124309A (en) 2000-09-26
PL186714B1 (pl) 2004-02-27
BR9611410A (pt) 1999-01-05
NZ512484A (en) 2003-02-28
ES2279526T3 (es) 2007-08-16
HK1016509A1 (en) 1999-11-05
CN1201389A (zh) 1998-12-09
AR004527A1 (es) 1998-12-16
DE69636783T2 (de) 2007-10-18
BG64018B1 (bg) 2003-10-31
EA199800420A1 (ru) 1998-10-29
NZ319906A (en) 2000-02-28
BG102417A (en) 1999-01-29
JPH11515025A (ja) 1999-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ127198A3 (cs) Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob
US5691375A (en) Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
EA008888B1 (ru) Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент
EP0455042A1 (en) Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination
EP0475148A1 (en) Pravastatin alone or in combination with a fibric acid derivative for preventing onset of or treating type III hyperlipoproteinemia
US6117909A (en) Methods of using sulfamic acid derivatives for lowering serum or plasma level of Lp(a)
CA2233558C (en) Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
JP2003501385A (ja) Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤とカルニチン類を含む抗高脂血症性組合せ
CA2413906A1 (en) Carboxyalkylether-acat inhibitor combinations
US20050234124A1 (en) Carboxyalkylether-ACAT inhibitor combinations
MXPA97009275A (en) Use of derivatives of sulfamic acid, acil sulfonamides or sulfonil carbamates for the manufacture of a medicinal product to reduce delipoprotei levels

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic