PT93088A - Processo para a preparacao de novas n-{aril substituidas}-n'-(alcoxi substituidas)-ureias e tioureias e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
f <ΞΓ“ t Ui*
Descrição da patente de invenção de WARUER-LAMBERT COMPAUY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, lew Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventor: Bharat Kalidas Trivedi, residente na índia), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UOVAS WARIl SUBSTITUÍDAS 7-3ST1--(ADCOXI SUBS TITUIDAS)--UREIAS E IIOUREIAS E DE COMPOSIÇÕES EARMAOEUTICAS QUE AS COUTEM"
Descrição
AUTECEDEITES DA IIVEUÇÃO GSP * t A presente invenção refere-se a novos derivados de U-^aril substituídas_/-U'-(alcoxi substituídas -ureia e tioureia úteis como agentes farmacêuticos, a processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas que incluem estes compostos, e um veículo farmaceuticamente aceitável, e refere ainda métodos de tratamento farmacêutico. Mais particularmente, os novos compostos da presente invenção evitam a absorção intestinal de colesterol em mamí- 1
feros por inibição da enzima acil-coenzima A (aoil CoA): colesterol aciltransferase (ACAT). A placa ateromatosa que é a lesão característica da aterosclerose, resulta da deposição de lípidos do plasma, principalmente ésteres de colesterilo, no interior da parede arterial. 0 alargamento progressivo da placa conduz a uma constrição arterial e finalmente a uma doença das coronárias cardíacas. Vários ensaios clínicos mostraram que existe uma relação entre a hipercoles-terolemia e a doença das coronárias cardíacas.
Os agentes que controlam a absorção de colesterol alimentar moderam os teores de colesterol no soro. 0 colesterol alimentar é absorvido no ldmen intestinal como colesterol livre que pode ser esterificado com ácidos gordos. Esta reacção é catalisada pela enzima acil-CoA: colesterol aciltransferase (ACAT). Os ésteres de coleste-rilo resultantes são empilhados nos quilómãcrons que são segregados na limfa. Os inibidores da ACAT não evitam apenas a absorção de colesterol alimentar mas também evitam a re-absorção do colesterol que foi libertado no intes tino pelos mecanismos reguladores endógenos, baixando assim os teores de colesterol do soro e finalmente contrariando a formação ou desenvolvimento da aterosclerose. A Patente dos Estados Unidos co-penden-te com o Mmero de Série 147057, apresentada em 7 de Fevereiro de 1988, descreve certos compostos de ureia, tioureia carbamato e tiocarbamato substituídos como inibidores potentes da ACAT. A Patente dos Estados Unidos Co-penden-te com o Mmero de Série 176079, apresentada em 50 de Março de 1988, descreve certas I-/“/"'(2,6-di-substituidas) fenil_7-I’-diarilalquil__7ureias como inibidores potentes da ACAT. 2
I t\ 1¾
A Patente dos Estados Unidos co-penden-te com o Mmero de Série 175089, apresentada em 30 de Março de 1988, descreve certas 6-dissubstituidas)fenil_7 -N'-arilalquilJ7ureias como inibidores potentes da Α0ΑΪ. A Patente dos Estados Unidos co-penden-te com o Mmero de Série 176080, apresentada em 30 de Março de 1988 descreve certas I-2,6-dialquil ou U-2,6-dialcoxi-fenil-M-arilalquilureia como inibidores potentes da Α0ΑΪ.
Contudo, os compostos referidos nos pedidos copendentes dos Estados Unidos acima mencionados não sugerem ou referem a combinação de variaçães estruturais dos compostos da presente invenção a seguir descritos.
BESUMO DA IlTElClO
Desta forma, a presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos com a Pérmula I
X
II
r-nh-c-i-o-(ch2) -r2 I em que R é fenilo, fenilo mono ou dissubstituido com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, iodo, OOgR^ e R^ é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou IR^R^ em que R^ e R^ são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, trissubstituido com fluor ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, naftilo ou naftilo substituido com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluir, cloro, bromo, iodo, em que R^ é como acima definido ou em que R^ e R^ são como acima defi nidos, X é 0 ou S, Rj é hidrogénio, alquilo com quatro a dezasseis átomos de carbono, ou fenilalquilo em que o alquilo - 3 -
I
‘βκηπακίίκίλ» tem um a quatro átomos de carbono, n é zero ou um inteiro 1 ou 2, Hg é biciclo^“2.2.l7heptano, biciclo^/f^^.l/octano,
em que n* é um inteiro de 2 a 6 e R é como acima definido, E6
I -c-r7
I *8 em que Rg é alquilo com um a oito átomos de carbono ou fe-nilo, Rrj é alquilo com um a oito átomos de Garbono quando Rg for alquilo com um a oito átomos de carbono ou R^ é fenilo ou fenilo substituído com alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, CC^R^ em que R^ é como acima definido, ou IR^R^ em que R^ e R^ são como acima definidos ou quando n á 0 e R1 é alquilo com quatro a desasseis átomos de carbono Rg e R^ são hidrogénio e R^ é como acima definido,
em que R^ e R·^ são independépendentemente hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de earbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, OOgR^ em que R^ é fíomo acima definido ou IR^r^ em que R^ e r - 4 - como acima definidos, e A é 0, S, SO, SC>2 ou -CHg-, naftilo, naftilo substituído com alquilo com um a quatro átomos de carbono, alquilo oom um a quatro átomos de oarbono, flúor, cloro, bromo, iodo, em que R^ é como acima definido, ou IR^Rcj em que R^ e R^ são como acima definidos, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a presente invenção refere um novo método para o tratamento da hipercolesterole-mia ou aterosclerose compreendendo administrar-se, ao mamífero que necessite deste tratamento, uma quantidade inibi-dora eficaz da aoil-coenzima A: colesterol aciltransferase, de um composto com a fórmula I numa forma de dosagem unitária.
Além disso, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento da hipercolesterolemia ou ateroscleiose. .compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor da acil-coenzima A: colesterol aciltransfeaase de um composto com a fórmula (i) em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Pinalmente, a presente invenção também refere processos para a preparação de um composto com a fórmula I e de composições farmacêuticas que os contém.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INTENÇÃO
Nos compostos com a fórmula I, o termo "alquilo" significa um radical hidrocarboneto linear ou ramificado com 1 a 8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, ία-propilo, isopropilo, ja-butilo, isobu-tilo, terc-butilo, ja-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetra-decilo, pentadecilo, hexadecilo, e semelhantes. - 5 -
"Alcoxi” é O-alquilo em que o alquilo é como acima definido.
Alguns dos compostos com a fórmula I são susceptíveis de formarem sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis. Estas formas estão também dentro do âmbito da presente invenção. Os sais de adição de ácido farmaeeuticamente aceitáveis são produzidas com ácidos inorgânicos e orgânicos, tal como, por exemplo, o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, glucóni-co, fumárico, metanossulfónioo e semelhantes (ver por exemplo, Berge, S.M., e col, "Pharmaceutical Salts"
Journal of Pharmaceutical Science. 66. pp. 1-19 (1977)).
Os sais de ádição de ácidos dos referidos compostos básicos são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do áGido pretendido para produzir o sal de modo convencional. A forma de base livre pode ser regenerada fazendo contactar a forma de sal com uma base e isolar-se a base livre de forma convencional. As formas de base livre diferem das respectivas formas de sal, um pouco, em certas propriedades físicas como por exemplo solubilidade em solventes polares mas no restante os sais são equivalentes à sua respectiva base livre para os objectivos da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas e solvatadas, incluindo -formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas são equivalentes a formas não solvatadas e devem também ser consideradas como dentro do âmbito da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos individuais também (centros ópticos), os racematos bem como os enantió-meros individuais também devem ser considerados dentro do âmbito da presente invenção. 6
Um composto preferido oom a fórmula I é aquele em que R^ é hidrogénio ou alquilo com 4 a 16 átomos de carbono e R2 ^
em que n* é um inteiro de 2 a 6 e R é fenilo, fenilo mono ou dissubstituido com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, COgR^ em que R^ é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou IR^R^ em que R^ e R^ são indèpententemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, trissubstituido com fluor ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, naftilo ou naftilo substituído com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, 002R^ em que R^ é como acima definido, ou IR^R^ em que R^ e R^ são como acima definidos, Rg em que Rg é hidrogénio, -C-R7
i I
Rg alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou fenilo, Ry é alquilo com 1 a 8 átomos de carbono quando Rg fôr alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou Ry é fenilo RQ é fenilo ou fenilo substituído oom alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, COgR^ em que R^ é como acima definido, ou R^ em que R^ e Rpj são como acima definidos, ou quando n é zero ou e R-^ é alquilo com 4 a 16 átomos de carbono, Rg e Ry são hidrogénio e Rg é Gomo acima definido, ou naftilo.
Outra realização preferida é um oomposto com a fórmula I em que X é 0.
Os valores particulares são - 7 -
Π-/~ 2,6-Bis( l-metiletil)f enil -(difenilmetoxi)-ureia; U-/- 2,6-Bis (1-metiletil)fenil Jf-Έ' --(-fcrifenilmetoxi)-ureia: 2,6-Bis(l-metiletil)fenil _7-N'-(l- -naftenilmetoxi)-ureia; e 1’ -/~2,6-Bis(l-metiletil)fenil _/-N--decil-I-(fenilmetoxi)-ureia; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção são inibidoras potentes da enzima acil-COÀ; colesteril aciltransferase (ACAT) e são assim eficazes na inibição da esterificação e transporte de colesterol através da parede das células intestinais. Assim, os compostos da presente invenção são úteis em composiçães farmaceutiças para a inibição da absorção intestinal do colesterol alimentar, a reabsorção do colesterol libertado no intestino pela acção normal do corpo, ou modulação do colesterol. A capacidade de compostos representativos da presente invenção para inibirem a ACAT foi medida utilizando o ensaio in vitro mais totalmente descrito em Pield, F. J. e Salomé, R.G., Biochimioa et BiopMsica Acta, Yolume 712, páginas 557-570 (1982). 0 ensaio determina a capacidade de um composto de ensaio para inibir a acilação do colesterol pelo ácido oleico medindo a quantidade de oleato de colesterol rádio-marcado formado a partir do ácido oleico rádio-marcado numa preparação de tecidos contendo microssomas intestinais de coelho. Os dados apresentados na Tabela I são expressos como valores IC50 isto é, a concentração do composto de ensaio necessá ria para inibir a formação de oleato de colesterilo a de controlo.Os dados apresentados na Tabela mostram a capacidade de compostos representativos da presente invenção para inibirem fortementè a AOAT. 8
Τ1ΒΒΜ ω ω •Η Ο a ο (Α CM cn LT\ ΟΊ d ο Ο O Λ • • ο Ο o Ο ΙΓ\ Η ο 05 Η •H α5 Φ I—1 U d d a 1 u Ό CO C0 •Η Ph •Η Φ Φ U M 05 U d o d -P a I •Η φ o •Η Μ a o Η ο H ο -Ρ •H m -Ρ φ d o φ a Φ -P a 1—I rd m Η •Η •(9 o •Η d -P a £3 φ «H a Φ «Η 03 o <Η •Η d o •Η Ρ 1 -Ρ H m '—' '-' v_' o 1 1 1 d Ο — — — -Ρ a a a CCS ω 1 1 1 o •H ο Ρί &J3 a t—I ι—1 rd Ό ο •Η •Η •H rd ο Ρ d d O Φ φ Φ •H <Η «Η «H a <-> ι—1 I-1 H <15 •Η •Η •H 'd -Ρ -Ρ -P 05 φ Φ Φ <d rd rd rd •H •Η •Η •H i> -Ρ -Ρ -P •H Φ Φ Φ -P a a a O I ι 1 *aj rd rd rd s_/ V___ ω CQ ra •Η •d •H P? a I a I CQ 1 £Ω 1 V0 ·\ •X •\ CM kl c\! I XJ CM 1 \J 1 1 1 a a a ο Γ-ί Ο Pt Ρ a ω r-| CM COv ω a Μ «d Η a 9
Prepara-se uca composto com a Fórmula I
X
II R-M-C-N-0- ( oh2 ) n-s2
I na qual R é fenilo, fenilo mono ou di-substituido oom alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, COgR^ em que
Rj é alquilo oom 1 a 4 átomos de carbono ou IR^R^ em que R^ e R^ são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo tri-substituido com fluor ou alcoxi oom 1 a 4 átomos de carbono, naftilo, ou naftilo substituido com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, CO-pR^ em que R^ é como atrás definido, ou RR^R^ em que R^ e R^ são como atrás definidos, X é 0 ou S,
Rj_ é hidrogénio, alquilo com 4 a 16 átomos de carbono, ou fenilalquilo em que 0 alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, n é 0 ou um inteiro 1 ou 2, R2 é um biciclo /_ 2:1;1J heptano, biciclo ^~2:2:2:_J7 octano,
R em que n' é um inteiro de 2 a 6 e R é como atrás definido, r6
Rg em que Rg é hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou fenilo, Ry é alquilo comkl a 8 átomos de carbono quando Rg for alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou Ry 10 - é fenilo, e Eg é fenilo ou fenilo substituído cokl alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, COgR^ em que R^ ê como atrás definido, ou IR^R^ em que R^ e R^ são como atrás defini dos, ou quando 1 é 0 e R^ é alquilo com 4 a 16 átomos de carbono, Rg e R^ são hidrogénio e Rg é como atrás definido,
em que R^ e R^q são independentemente hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, CC^R^ em que R^ é como atrás definido ou IR^R^ em que R^ e R^ são como atrás definidos, e A é 0, S, S0, S02, ou -CHg-, naftilo ou naftilo substituído com alquilo oom 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo,
COrjR^ em que R^ é como atrás definido, ou IR^R^ em que R^ e R^ são como atrás definidos, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto com a Fórmula II hi-o-(ch2)r-r2
I
Rx II
na qual R-^, R2, e n são como atrás definidos, com um composto com a fórmula III
R-f=C=X 11 -
III
na qual R e X são como acima definidos num solvente tal como, por exemplo, acetato de etilo e produtos semelhantes, para se obter um composto com a fórmula I.
Prepara-se um composto com a fórmu· la Ilb m-o-(CH2)n-R2 t R11
Ilb na qual R-^ é alquilo oom 4 a 16 átomos de carbono ou fe-nilalquilo em que o alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono e R2 e n são como acima definidos, fazendo reagir um composto com a fórmula lia H2F-0-(CH2)n-R2 lia
na qual R2 e n são como acima definidos com um composto com a fórmula IV ri;l-hal
IV na qual HAL é bromo ou cloro e R-^ é como acima definido na presença de uma base tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, e produtos semelhantes para se obter um composto com a fórmula Ilb.
Adicionalmente, pode preparar-se um composto com a fórmula Ia - 12 -
X ιι R-SH-O-I-O- (CH2) n-R2
I E11
Ia na qual R-^ é alquilo com 4 a 16 átomos de carbono ou fe-nilalquilo em que o alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono e R, R2, X e n são como acima definidos, fazendo reagir um composto com a Fórmula I em que R^ é hidrogénio e R, Rg, X e n são como acima definidos, com um composto com a Fórmula IV e uma base tal como, por exemplo, hidreto de sódio e produtos semelhantes na presença de um solvente tal como, por exemplo, dimetilformamida e produtos semelhant-tes, utilizando a metodologia descrita por Sulsky, R. e Demers, J. P., letrahedron letters.Volume 30, páginas 31-34 (1989) para se obter um composto com a fórmula Ia.
Um composto com a Fórmula lia é ou conhecido ou pode ser preparado utilizando a metodologia descrita por Ã. F. McKaT, e col., Canadian Journal of Ohemistry, Volume 38, páginas 343-358 (1960), E. L. Schu-mann, e col. Journal of Medicinal Ohemistry, Volume 7, páginas 329-354 (1964), e P. Mamalis, e col, Journal of the Chemical Society, páginas 229-238 (1960).
Um composto com a Fórmula III ou Fórmula IV é ou conhecida ou susceptível de ser preparado por processos conhecidos.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados ou administrados num grande número de formas de dosagem orais e parentéricas. Será óbvio para o especialista que as seguintes formas de dosagem podem compreender como componente activo, ou um composto com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável correspondente de um - 13 -
composto com a Fórmula I*
Para preparar composições farmacêuticas a partir de compostos da presente invenção, os sais farma-ceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem actuar como diluentes, agentes aromatizantes, soluhilizantes lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos ou um material encap-sulante.
Hos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que e stá em mistura com o componente activo finamente dividido. los comprimidos, o componente activo está misturado com o veículo que possui as propriedades ligantes necessárias em proporções adequadas e que é compactado para a forma e tamanho pretendido.
Os pós e comprimidos contém preferivelmente de 5 ou 10 a cerca de 70/ do composto activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dtextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e produtos semelhantes. 0 termo "preparação" pretende inoluir a formulação do composto activo com um material enoapsulante como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo, com ou sem outros veículos, está rodeado por um veículo, que está assim em associação com ele De modo semelhante, se incluem as saquetas e as hóstias.
Os comprimidos, pós, cápsulas, hóstias e saquetas, podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral. - 14 C- [a í>
Para preparar supositórios, funde-se em primeiro lugar uma oera de baixo ponto de fusão, como por exemplo uma mistura de glicéridos de áoidos gordos ou manteiga de cacau, e dispersasse o componente activo homogeneamente nesse fundido, por agitação. Á mistura homogénea fundida é em seguida vazada em moldes com a dimensão conveniente, deixa-se arrefecer, e em seguida, solidificar.
As formas de preparações líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo soluções de propilenoglicol em água. Para injecção parentérica as preparações líquidas podem ser formuladas em solução aquosa de polienoglicol.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromas, agentes estabilizantes e a espessantes adequados da forma pretendida.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, como por exemplo gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Estão também incluídas preparações com a forma sólida para serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em formas líquidas para administração oral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, para além do componente activo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dis-persantes, espessantes, agentes solubilizantes, e produtos semelhantes. - 15 - A preparação farmacêutica é preferivelmente apresentada numa forma de unidade de dosagem. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, como por exemplo comprimidos, cápsulas e pás embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de unidade de dosagem também pode incluir uma cápsula, comprimido, saqueta ou hóstia, ou pode ser um certo mítnero adequado de qualquer destas formas embaladas, A quantidade de componente activo numa preparação de dose unitária pode variar ou ser ajustada de 50 mg a 1500 mg preferivelmente 200 mg a 500 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do componente activo. A composição pode, se desejado, conter também outros agentes terapêuticos compaotíveis. A gama de dosagens para um mamífero com 70 kg de peso é de cerca de 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia ou preferivelmente de cerca de 3 mg/kg a cerca de 15 mg/kg de peso corpóreo por dia quando os compostos da presente invenção são utilizados terapêutica-* mente como agentes anti-hipercolesterolómicos e antiateros-cleróticos. As dosagens podem, contudo, variar dependendo das necessidades do paciente, da severidade da condição a tratar, e do composto utilizado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular pertence ao especialista. Geralmente, inicia-se 0 tratamento com doses mais pequenas que são inferiores à dose óptima do composto. Em seguida, aumenta-se a dosagem por pequenos incrementos até se atingir 0 efeito óptimo nas circunstâncias. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante 0 dia se desejado.
Os seguintes exemplos não limitativos ilustram os processos preferidos dos inventores para prepa- - 16 - rar os compostos da invenção. EXEMPLO 1 N-/"2.6-bis(l-metiletil)fepil 7-11 -(difenilmetoxi)ureia A utna solução de 1,1-dif enilmetoxiamina (0,9 g» 0,0045 mol) (E. L. Sehumann, e col. Journal of Medicinal Chemistry. Yolume 7* páginas 529-334 (1964) em 20 ml de acetato de etilo é adicionado isocianato de 2,6-di-isopropilfenilo (0,91 g, 0,0045 mol) e agita-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura ambiente. Removeu--se os produtos voláteis a pressão reduzida e trata-se o resíduo obtido com 30 ml de hexano-acetato de etilo (4:1). Piltra-se 0 sólido precipitado e seca-se obtendo-se 1,45 g de N-/-2,6-bis(l-metiletil)fenil_/-N,-(difenilmetoxi)ureia, pf 152-154°C.
Num processo análogo ao Exemplo 1 utilizando os materiais de partida adequados, preparam-se os compostos correspondentes com a fórmula I: EXEMPLO 2 N-/~2,6- Bis(l-metiletipfenil-jMtrifenilmetoxi)ureia, pf 198-200°C. EXEMPLO 3 N-/~2.6-Bis(l-metiletil)fenil 7-N,-(l-naftalenil)metoxi) ureia, pf 128 - 130°0 EXEMPLO 4 N>-/~2,6-Bis(l-metiletil)fenll 7-N- deoil-N-(fenilmetoxi) ureia, PASE A: Preparação de N-/~2,6-Bis(l-metiletil)fenil-Nl-(fe-nilmetoxi)ureia ί -..JMI·. —'••‘•Ί I ·»·«^1Ι»·Μ I ||Γ,,|||__|| >
Prepara-se a O-benzihidroxilamina adicionando 6 g de cloridrato de O-benzihidroxilamina a 50 ml de uma solução a 25$ de hidrogénio de sódio em água e extraindo com acetato de etilo (3 x 100 ml), lavam-se os extractos combinados de acetato de etilo com água e secam--se em sulfato de magnésio. 0 óleo incolor que permanecerá após filtração'e concentração (3,4 g, 27,6 mmol) é dissolvido em 25 ml de acetato de etilo e 6 ml de isocia-nato de 2,6-diisopropilfenilo (90$) em 5 ml de acetato de etilo que é adicionado gota a gota em atmosfera de azoto. Agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, filtra-se, concentra-se, e tritura-se o resíduo sólido com éter isopropílico. A filtração produziu 5,24 g de U—^/"”2,6—bis(1—metiletil)fenil__/-N'-(fenil-metoxiureia como sólido incolor, pf 136 - 138°0. Um segundo lote produziu 3,9 g que também foi isolado; pf 136-138°0. FASE B: Preparação de It-/~2,6-Bis(l-metiletil)fenil 7 -I-decil-I-(fenilmetoxi)ureia
Adiciona-se gota a gota à temperatura ambiente uma solução de H-^“2,6-bis(l-metiletil)fenil7 / -I'-(fenilmetoxi)ureia (1.62 g, 5 mol) em 5 ml de dimetil-formamida seca a uma suspensão de hexano lavada com hidre-to de sódio (o,13 g, 5,5 mmol) em 3 ml de dimetilformamida seca com agitação. Quando termina a evolução de gases, aquece-se a suspensão a 60°C e adiciona-se gota a gota 1--bromodecano (1 ml, 5 mmol). Agita-se a mistura durante 30 minutos, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, dei-ta-se em água e extrai-se com éter dietílico. Diluiu-se o extracto de éter dietílico com hexano e lava-se com água, seca-se, filtra-se e evapora-se para se obter um sólido incolor que é triturado com hexano para se obterem 1,47 g de U'-/^2,6-bis(l-metiletil)fenil-U-decil-U-(fenilmetoxi)---ureia, pf 91-93°C. 18 -
Claims (1)
- REIVIIPIQAQOES - 1§ Prooesso para a preparação de um com· posto com a fórmula I X it I R-IH-C-1-0-( VH2) r-R2na qual R é fenilo, fenilo mono ou dissubstituido com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, iodo, C^R^ em que R^ é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou RR^Rpj em que R^ e R^ são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo trissubstituido com flúor ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, naftilo, ou naftilo substituído com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4R^ é como atrás definido, ou IR^R^ em que R^ e R^ são como atrás definidos, X é 0 ou S, R^ é hidrogénio, alquilo com 4 a 16 átomos de carbono, ou fenilalquilo em que o alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, n é 0 ou o inteiro 1 ou 2, R^ é um bicíolo /^2.1.17 heptano, biciclo /“2.2.27oGtano,R em que n’ é um inteiro de 2 a 6 e R é como atrás definido, - 19 - -•‘V ‘-.tstssCTr:.·. - -c-r7 i Rg em que Rg é hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de car-hono ou fenilo, R^ é alquilo com 1 a 8 átomos de carbono quando Rg é alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou R^ é fenilo, e Rg é fenilo ou fenilo substituido com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, iodo, COgR^ em que R^ é como atrás definido, ou RR^Rg em que R^ e R^ são como atrás definido, ou quando n é 0 e R^ é alquilo com 4 a 16 átomos de carbono Rg e R^ são hidrogénio e Rg é como atrás definidoem que Rg e R^q são independentemente hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, COgR^ em que R^ é como atrás definido ou IR^R^ em que R^ e R^ são como atrás defini dos, e A é 0, S, SO, S02j ou -CH2-, naftilo ou naftilo substituido com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alooxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, CC^R^ em que R^ é como atrás definido ou ER^R^ em que R^ e Rtj são como atrás definidos, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula II — 20 —(II) HI-0-(CH2)n-R2na qual R-^, 1^» e n são como atrás definidos, com um composto com a Fórmula III (III) R-R=C=X na qual R e X são como definidos num solvente para se obter um composto com a fórmula I e, se desejado, converter--se o composto com a fórmula I num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente por processos convencionais e, se desejado, converter-se o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto com a Fórmula I por processos convencionais. Processo de acordo com a reivindica- ção 1, oaracterizado por se obter um composto em que R^ é hidrogénio ou alquilo com 4 a 16 átomos de carbono e R2R é um iateiro de 2 a 6 e R é fenilo, fe nilo mono ou dissubstituido com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, 002R^ em que R^ é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou KR^R^ em que R^ e R^ são independentemente hidrogénio ou.alquilo com la 4 átomos de oarbono, fenilo trissubstituido com flúor, ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, naftilo, ou naftilo substituído com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbo- no, fluor, cloro, bromo, iodo, C02R^ em que R^ é como acima - 21 -definido, ou IR^R^ em que R^ e R^ são como atrás definido e6 I -C-R? I % em que Rg e hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou fenilo, R^ é alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou fenilo, Rrj é alquilo com 1 a 8 átomos de carbono quando Rg é alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou R^ é fenilo, e RQ é fenilo ou fenilo substituído com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, iodo, CC^R^ em que é como acima definido ou NR^Rpj em que R^ e R^ são como atrás definidos, ou quando n é 0 e R^_ é alquilo com 4 a 16 átomos de carbono, Rg e R^ são hidrogénio e Rg é como acmma definido, ou naftilo. - _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que X é 0. - 4§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a I-/“2,6--bis(l-metiletil)fenil _7-ΕΓ' -(difenilmetoxi)-ureia. - 56 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a I-/~2,6-bis(l-. -metiletil)fenil_/-!'-(trifenilmetil)-ureia. 22 - — 6- — « Ψ ProGesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a I-/“2,6-bis (l-metiletil)fenil _/-Ν'-(1-naftalenilmetoxi)-ureia. _ 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a N* -£“2,6-bis (l-metiletil)fenil _7-I-decil-]J-(feniltnetoxi) -ureia. - 8¾ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da hipercolesterole-mia ou ateroselerose caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade inibidora eficaz de uma acil-coenzima Aí colesterol aciltransferase de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo ou diluente farmaceutioamente aceitável. A requerente re ivinddLca as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 9 de fevereiro de 1989 e em 18 de Janeiro de 1990, sob os números de série 308,911 e 462,563, respeotivamente. lisboa, 8 de Fevereiro de 1990 © ©AÍCILlIL· ΒΛ ESETêSSIO.23 -
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