PT97495A - Processo para a preparacao de inibidores de colesterol aciltransferase (acat) contendo tetrazol ureia e tio-ureia - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comer ciai, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersew 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Alexander Wilhelm Chu-cholowski e Andrew David White, residentes nos E.U.A.) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE COLESTEROL ACILTRANSFERASE (ACAT) CONTENDO TETRAZOL UREIA".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compostos químicos que possuem actividade farmacológica, âs composições farmacêuticas que incorporam esses compostos e a um método farmacêu tico de tratamento. Mais particularmente, a presente invenção descreve alguns compostos novos que inibem a enzima acilcoenzima A: aciltransferase do colesterol (ACAT), as composições farmacêu ticas que contêm esses compostos e um método de tratamento da hipercolesterolemia e da aterosclerose.

Nos últimos anos a função que os elevados níveis de colesterol no plasma sanguíneo desempenham em estados pa tológicos dos seres humanos recebeu bastante atenção. Os depósitos de colesterol no sistema vascular têm sido considerados como causa de uma diversidade de estados patológicos incluindo as doenças coronárias.

Inicialmente os estudos deste problema foram • orientados no sentido de procurar agentes terapêuticos que pude£ . sem reduzir eficazmente os níveis totais de colesterol no soro. 1

Sabe-se presentemente que o colesterol ê transportado no sangue sob a forma de partículas complexas constituidas por um núcleo de esteres de colesterilo mais triglicêridos e cuja parte exterior ê constituída essencdaLmente por fosfolípidos e por uma variedade de tipos de proteínas que são reconhecidas por recepto-res específicos. Por exemplo, o colesterol ê transportado para locais de depósito nos vasos sanguíneos sob a forma de colesterol lipoproteico de bàixa densidade (colesterol LDB) e ê transportado para longe desses sítios de depósito sob a forma de colesterol lipoproteico de densidade elevada (colesterol LDE).

Em consequência dessas descobertas a pesquisa de agentes terapêuticos que controlem o colesterol do soro passou a ser orientada no sentido de encontrar compostos que fossem mais selectivos na sua acção; isto ê, agentes que fossem eficazes para elevar os níveis de colesterol LDE no soro sanguíneo e/ou reduzir os níveis de colesterol LDB. Apesar de esses agentes serem eficazes para moderar os níveis de colesterol no soro, possuem fraco ou nenhum efeito sobre o controlo dadasorção inicial do colesterol dietético no corpo através da parede do intes tino.

Nas células da mucosa do intestino o colesterol dietético éabsorvido sob a forma de colesterol livre que deve ser esterificado pela acção da enzima acil-CoA: aciltransfera se de colesterol (ACAT) antes de ser transformado em partículas de quilo que são depois libertadas na corrente sanguínea. Deste modo, os agentes terapêuticos que inibem eficazmente a acção da ACAT evitam a absorção intestiná. do colesterol dietético por par te da corrente sanguínea ou a reabsorção do colesterol que foi previamente libertado no intestino através da própria acção regu ladora do organismo.

REFERÊNCIAS ANTERIORES A publicação "Chemical Abstracts" 76:25184v (1972) descreve a síntese de N-fenil-N'-(1-fenil-lH-tetrazol-5--il)-ureia. Não é referida qualquer utilidade para esse composto. A publicação "J. Medicinal Chemistry" 22,28-32 \ (1979) apresenta dados antileucêmicos para o composto N-(4-etoxi-• j-carbonil-fenil) -N^tetrazol-ó-il-ureia. 2

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma classe de compostos que possuem actividade inibidora da enzima acil-CoA: aciltransferase do colesterol (ACAT) e intermediários uteis para a preparação desses compostos que possuem a estrutura seguinte:

Formula I em que X representa um átomo de oxigénio ou de 12 3 enxofre; cada um dos radicais R , R e R , os quais podem ser iguàis ou diferentes, são seleccionados entre hidrogénio, fluor, cloro, bromo, ou representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou representam um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou representam o grupo benzoilo que pode ser insubstituido ou substituído no anel aromático com um a três substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, grupos áLquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou representa um grupo benzoilo o qual pode ser insubstituido ou substituído no anel aromático com um a três substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou representa um grupo fenilo o qual pode ser insubstituido ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbo-. no ou grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo en-1 tre 1 e 6 átomos de carbono; 3 i -NR,-Rg em que cada um dos radicais Rg e Rg, os quais podem ser iguais ou diferentes, representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou -NRgRg considerado conjuntamente formam um grupo heterocíclico ou monocíclico seleccionado entre pirrolidino, piperidino, piperazino ou piperazino substituído na posição 4 com um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; -COR7 em que o radical. R? representa um grupo hidroxi, um grupo áLcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo ) entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo benziloxi o qual pode ser insubstituido ou substituído no anel aromático com um a três substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo áLquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, ou R^ represeh ta -NR,_Rg em que os radicais Rg e Rg possuem as significações definidas antes; em que o radical R^ se encontra ligado à posição 1 ou à posição 2 do anel do tetrazol e ê seleccionado entre

(a) um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e o qual ê saturado ou contém entre uma e três ligações duplas e em que a referida cadeia ê insubstituida ou e substituida com um ou dois substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, hidroxi ou tetra-hidropiran-6-il-oxi; (b) um grupo espiroalquilo de formula í) (ch2) - (CEL) -C- (CH ) -CH_ 2 m, » 2 n 3 em que cada símbolo m e n representa indepen dentemente zero ou um inteiro compreendido entre um e seis e p , representa um inteiro compreendido entre dois e seis; 4 (c) o grupo - (CH^NRgRg em que o símbolo q representa um inteiro compreendido entre dois e quatro e cada um dos radicais R e R« representa hidrogénio ou um grupo alquilo 8 “ _ de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono, desde que um dos radicais Rg seja diferente de hidrogénio; ou (d) o grupo -(CH2)r-fenilo em que o símbolo r varia entre zero e quatro e em que o radical fenilo é insubsti-tuido ou é substituido com um a três substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um grupo áLcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, com a condição de no caso de o radical R^ representar o grupo fe | nilo na posição 1 do anel do tetrazol, então pelo menos um dos radicais R^, R£ e R^ seja diferente de hidrogénio.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma nova classe de compostos que contêm um radicêL tetrazol e que são inibidotds de ACAT, fazendo com que sejam uteis para o tratamento de hiper-colesterolemia e aterosclerose. Os compostos de fórmula I em que o radical R^ representa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear cu ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e ê substituido com tetra-hidropiran-6-il-oxi também são úteis como inter nediãrios para a preparação de compostos de fórmula I, conforme se tornará evidente a partir dos exemplos específicos. A título ilustrativo, como exemplos de grupos íidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 is 20 átomos de carbono, representáveis pelo radical R^, ê possí-el referir os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-bu-ilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-hexadecilo, 2,2-di-etil-dodecilo, 2-etil-tetradecilo e n-octadecilo. A título ilustrativo, como exemplos de grupos idrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 5 e 3 ligações duplas, representáveis pelo radical , é possível referir os grupos etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 2-octenilo, 5-nonenilo, 4-undecenilo, 5-heptadecenilo, 3-octade-cenilo, 9-octadecenilo, 2,2-dimetil-ll-icosen±lo, 9,12-octadeca-dienilo e hexadecenilo.

Os grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono aqui utilizados englobam, por exemplo, os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, t-buto-xi, ou os que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, referindo--ee adicionalmente os grupos n-pentoxi, 3-etil-propoxi, 5-metil-pentoxi e n-hexiloxi. A título ilustrativo, como exemplos de grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono aqui utilizados, é possível referir os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo ou os que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, referindo-se adicionalmente os grupos n-pentilo, 2-metil-butilo, 4-metil-pentilo n-hexilo e 5-metil-pentilo.

Os compostos preferenciais da presente invenção são os compostos de fórmula I em que X representa oxigénio e mais preferenciais são aqueles em que o radical se encontra na posição 2 do anel do tetrazol. São também mais preferenciais os compostos em que os radicais R^, R£* R^, R^ e R^ são eeleccio nados independentemente entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramifiçada e que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono. Os compostos preferenciais da presente invenção podem ser representados pela seguinte fórmula II:

Fórmula II em que os radicais R^, R2, R^ e possuem as 6 significações definidas para a fórmula I. Os compostos de fórmula II em que o radical R4 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada e que possuem entre 11 e 15 átomos de carbono, sendo esse radical saturado ou contendo entre uma e três insaturações, são mais preferenciais e os compostos de fórmula II em que os radicais R2 e R3 representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada e que possui entre 1 e 6 ã-tomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada e que possui entre 1 e 6 átomos de carbono ou fluor, sao mais preferenciais. Os compostos de fórmula II em que o radical R4 representa -(CH2) -fenilo e em que r representa um ou dois são preferenciais. Nos compostos mais preferenciais de fórmula II o radicaL representa hidrogénio e cada um dos radicais R2 e R^ representa o grupo isopropilo substituído nas posições 2,6 ou ca da um dos radicais R^, R2 e R^ representa o grupo metoxi substituído nas posições 2,4,6 ou cada um dos radicais R^, R2 e R^ representa fluor substituído nas posições 2,4,6.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas I e II consideram-se também englobados no âmbito da presente invenção.

Os sais de ácidos podem ser gerados a partir da base livre por reacção desta com um equivalente de um ácido não tóxico, adequado e farmaceuticamente aceitável, seguindo-se a evaporação do solvente utilizado para a reacção e a recristali zação do sal sempre que necessário. A base livre pode ser recuperada a partir do sal de ácido fazendo reagir esse sal com uma solução aquosa de uma base adequada tal como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio e semelhantes.

Os sais adequados para a formação de sais de ácidos com os compostos da presente invenção englobam, sem que isso constitua qualquer limitação, os ácidos acético, benzõico, benzeno-sulfõnico, tartãrico, bromídrico, clorídrico, cítrico, fumãrico, glucõnico, glucurõnico, glutâmico, láctico, mãlico, ma-Leico, metano-sulfónico, pamõico, salicílico, esteárico, succíni-20, sulfúrico e tartãrico. A classe de ácidos adequados para a formação de sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis ê bem •conhecida pelos especialistas em formulação farmacêutica (veja-se 7 i por exemplo, Stephen N. Berge, et al., J Pharm Sciences, 66:1-19 (1977)).

Os compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas estereoisomêricas devido â presença de centros assimétricos no composto. A presente invenção engloba todas as formas estereoisomêricas dos compostos e também as suas misturas, incluindo as misturas racémicas. >

Além disso, os compostos da presente invenção podem existir sob formas não solvatadas e também sob formas sol-Jvatadas preparadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como a água, o etanol e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes ãs formas não solvata-jdas para os efeitos da presente invenção.

Conforme se demonstra pelos dados apresentados seguidamente no Quadro 1, os compostos da presente invenção são poderosos inibidores da enzima acil-CoA: aciltransferase do colesterol (ACAT), e consequentemente são eficazes para inibir a esterificação e o transporte do colesterol através da parede celular intestinal. Por esse facto os compostos da presente invenção são úteis, em formulações farmacêuticas para o tratamento de hipercolesterolemia ou aterosclerose.

Mediu-se a capacidade dos compostos representativos da presente invenção para inibirem a enzima ACAT recorren do a um ensè.io in vitro que se encontra mais pormenorizadamente descrito em "Field, F. J. e Salone, R. G., Biochemica et Biophy-sica, 712:557-570 (1982)". Esse ensaio permite avaliar a capacidade de um composto ensaiado para inibir a aeilação do colesterol com o ácido oleico medindo a quantidade de oleato de coleste rol marcada radioactivamente que se forma a partir de ácido olei co marcado radioactivamente numa preparação tecidual contendo mi crossomas do intestino do coelho.

Os dados encontram-se no Quadro 1 onde estão expressos sob a forma de valores CI,-q, isto é, a concentração do composto ensaiado necessária para inibir a actividade da enzima em 50%. - 8 -

QUADRO I

Composto do Exemplo CI50 (jiM) 1 (c) 0.036 1 (d) 0.021 3 0.012 4 0.009 5 0.014 6 0.057 7 0.012 10 0.009 11 0.092 15 0.072 17 0.37 19 0.30 20 0.18 21 0.327 22 0.059 23 0.073 24 0.014

Num rastreio efectuado in vivo e designado por _APCC, utilizou-se ratazanas Sprague-Dawley (200 e 225 g) que fo ram divididas aleatoriamente em grupos de tratamento tendo-lhes sido administradas as doses âs 16 horas, quer com veículo (CMC/ /Tween) quer com suspensões de compostos em veículo. A dieta nor mal dos animais foi depois substituida por dieta PCC (5,5% de õ-leo de amendoim; 1,5% de colesterol; e 0,5% de ácido cõlico). As ratazanas consumiram essa dieta ad libitum durante a noite e foram sacrificadas âs 8 horas tendo sido obtidas amostras sanguíneas para análise do colesterol recorrendo a procedimentos norma lizados. As diferenças estatísticas entre os valores médios de • colesterol para o mesmo veículo foram determinadas recorrendo à análise de variância seguindo-se o teste menos significativo de Fisher. Os resultados dessa experiência para os compostos representativos da presente invenção encontram-se no Quadro II em que a variação percentual significa a diferença no colesterol total entre o controlo e os animais tratados com fãrmaco e o valor (mg/ /dl) representa a quantidade de composto em miligramas por decili tro de veículo administrado. As quantidades em miligramas estão assinaladas entre parenteses.

QUADRO II

Composto do Exemplo % variação (mg/dl) 1 (c) -42 (30) 1 (d) -54 (30) 3 -55 (30) 4 -50 (30) 5 -54 (30) 6 -58 (30) 7 -56 (30) 10 -45 (30) 17 N/C (50) 19 -26 (50) 20 -47 (50) 22 -50 (30) 23 -28 (30) 24 -50 (30) N/C significa sem variação.

Ao serem utilizados terapeuticamente como agen tes para o tratamento de hipercolesterolemia ou de aterosclerose os compostos de fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente acei tãveis são administrados ao paciente segundo doses variáveis entre 250 e 3000 mg por dia. Para um ser humano adulto normal com aproximadamente 70 Kg de peso corporal isto significa uma dose compreendida entre 5 e 40 mg/kg de peso corporal por dia. Contudo, as doses específicas aplicadas podem variar consoante as ne- - 10 - cessidades do paciente, a gravidade da situação que se pretende tratar e com a actividade do composto que irã ser utilizado. A determinação das doses õptimas para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações no estado sólido englobam os põs, pastilhas, grânulos disper.síveis, cápsulas e comprimidos.

Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou por várias substâncias que desempenhem também a função de di-luentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desintegradores das pastilhas; também pode ser um material para encapsular.

No caso dos põs o veículo ê um sólido finamente dividido que se mistura com o ingrediente activo finamente dividido, No caso das pastilhas mistura-se o ingrediente activo com o veículo que possua as necessárias propriedades ligantes em pro porções adequadas e depois faz^se a compactação segundo a forma e as dimensões desejadas.

Os põs e as pastilhas contêm preferencialmente entre 5 e 70% em peso de ingrediente activo. Os veículos adequados são o dicarbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, a lactose, o açúcar, a pectina, a dextrina, o amido, a go ma alcântira, a metil-celulose, a carboximetil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e semelhantes . O termo"preparação" pretende englobar a formulação do ingrediente activo com o material de encapsular como vel culo que proporciona uma capsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) fica envolvido por um veículo, esta ndo deste modo em associação com ele. De modo idêntico considera -se englobado também os comprimidos. | As pastilhas, põs, comprimidos e cápsulas podeir ser utilizados como formas de dosagem adequada no estado sólido para administração oral. As preparações no estado líquido englobam as soluções, as suspensões ou as emulsões adequadas para ad-ninistração oral. As soluções aquosas para administração oral po li - " dem ser preparadas dissolvendo o ingrediente activo em agua e a-dicionando aromatizantes, agentes corantes, estabilizadores e a-gentes espessantes adequados, conforme desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o ingrediente activo finamente dividido em agua em conjunto com um material viscoso tal como as gomas de origem natural ou sintética, as resinas, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na especialidade de formu lação farmacêutica.

De preferência, a preparação farmacêutica encontra-se na forma de dosagem unitária. Sob essa forma, divide-ses a preparação em doses unitárias qué contenham quantidades adequa das de ingrediente activo· A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada que contenha quantidades discretas de preparação, por exemplo, pastilhas embaladas, cápsulas embaladas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, um comprimido ou a própria pastilha ou pode ser um numero adequado dessas formas embaladas.

Os compostos da presente invenção são preparados recorrendo a procedimentos geralmente conhecidos na especialidade. Por examplo, ê possível preparar os compostos da presente invenção tal como genericamente especificado nos Diagramas I e II em que os diversos símbolos RR^, e X possuem as significações definidas para a formula I. De preferência, os com postos de fórmula I em que o radical R^ se encontra na posição 2 do anel do tetrazol são preparados conforme especificado no Diagrama I e os compostos de fórmula I em que o radical R^ se encon tra na posição 1 do anel do tetrazol são preparados conforme espe cifiçado no Diagrama II. Tomando como referência o Diagrama I, mantem-se o isocianato ou o tio-isocianato (1) e a tetrazol-ami-na (2) ao refluxo durante a noite ou durante cerca de 12 horas em acetonitrilo para proporcionar compostos de tetrazol-ureia in substituidos (3) os quais são tratados com um agente de alquila-ção adequado (4) em acetonitrilo, aquecendo ao refluxo em presen ça de uma amina terciária tal como a trietil-amina. A reacção de alquilação proporciona predominantemente os compostos de tetra-| zol substituidos na posição 2 (6) isolando-se o composto de te-í trazol substituído na posição 1 (5) como produto secundário da 12 reacçao.

No Diagrama XI especifica-se um método alterna tivo para a preparação dos compostos da presente invenção, segun do o qual a tetrazol-amina (1) e tratado com um agente de alqui-lação adequado (2) utilizando quantidades equimolares de cada um daqueles compostos numa solução aquosa de um álcool inferior tal como o etanol, em presença de uma base tal como o hidróxido de sódio ou de potássio. A alquilação efectua-se ao refluxo durante um período de tempo entre 12 e 20 horas. O composto resultante de tetrazol-amina substituído (3) e (4) reage depois com um iso-cianato ou com um tio-isocianato adequado em acetonitrilo em pre sença de uma amina terciária tal como a trietil-amina, aquecendo ao refluxo durante 12 horas para proporcionar os produtos finais (5) e (6).

Os agentes de alquilaçao R^Br encontram-se comercialmente disponíveis ou são preparados recorrendo a procedimentos geralmente conhecidos na especialidade. Para preparar a-gentes de alquilação de fórmula Br(CE^JgNRgRg em que os símbolos q, Rg e Rg possuem as significações definidas para a formula I, é possível recorrer a dois procedimentos. No caso dos agentes de alquilação em que o símbolo q representa três ou quatro, utiliza -se um bromoãlcool adequadamente protegido de fórmula(p) 0(CH2)_ Br em que o símbolo x representa três ou quatro e o símbolo P

X um grupo de protecção adequado, o qual se faz reagir com uma ami na de fórmula RgRgNH em que os radicais Rg e Rg possuem as signi ficaçóes definidas para a fórmula I, para proporcionar um compos to de ãlcool-amina protegido de fórmula(p) 0(CH2^x_NR8R9 o qual ê convertido no brometo de mono-alquilo recorrendo a técnicas normalizadas. Os grupos de protecção são bem conhecidos na especialidade e englobam, por exemplo, o tetra-hidropirano e os grupos de protecção sililo tais como t-butil-dimetil-sililo. No caso dos agentes de alquilação em que o símbolo q representa dois utiliza-se uma amina de fórmula HNRgRg a qual reage com um epõxi do para proporcionar um composto de fórmula HOCE^CE^NRgRg o qual é convertido no brometo de amino-alquilo recorrendo a procedimen tos normalizados.

Os exemplos específicos que se seguem ilustram melhor a presente invenção. 13 EXEMPLO 1 N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-/2-(12-hidroxi-dodecil)-2H- -tetrazol-5-il/urêia (a) 2-(12-bromo-dodecil-oxi)tetra-hidropirano

Adicionou-se 12-brorao-dodecan-l-ol (5,12 g; 19 ,3mmol) a uma solução vigorosamente agitada de di-hidropirano (2 ,1 ml; 23,2 mmol) e de "Amberlyst H15" (0,25 g; Aldrich D10,620--8) em hexano (100 ml). Decorridas 3 horas adicionou-se di-hidro pirano (2,1 ml) e agitou-se a solução durante mais 15 horas. Depois filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado no vãcuo e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a elui-ção com 2% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o com posto em epígrafe, (a), 8,02 g (75%) com o aspecto de um óleo. (b) N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N1-(lH-tetrazol-5-il)ureia

Preparou-se uma solução de hidrato de 5-amino-tetrazol (45 g; 0,44 mol) em tolueno (300 ml) e manteve-se ao re fluxo em presença de um sifão de Dean-Stark. Após a remoção da quantidade teórica de ãgua (7,0 ml) deixou-se a mistura arrefecer, concentrou-se no vãcuo e agitou-se o sólido resultante com aeetonitrilo (500 ml). Adicionou-se sequencialmente trietil-ami-na (61 ml; 0,44 mol) e fenil-isocianato de 2,6-do-isopropilo (89,3 ml; 0,44 mol) e manteve-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Depois deixou-se a mistura arrefecer, concentrou-se no vã cuo atê cerca de 200 ml e acidificou-se com acido cítrico 1 M. Filtrou-se o sólido, lavou-se com ãgua (1 litro), com acetato de etilo (.1 litro) e secou-se no vãcuo para proporcionar o composto em epígrafe (b), p.f. >240°c.

Esperado %: C, 58.32; H, 6.99; N, 29.14;

Encontrado %: C, 58.23; H, 7.01, N, 29.23. (c) N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-/2/ / tetra-hidro-2H-pi-ràn-2-il)oxi/dodecil/-2H-tetrazol-5-il/urêia

Adicionou-se l-bromo-12-(tetra-hidro-2H-piran--2-il)oxidodecano (8,0 g; 0,023 mol) a uma mistura de N-/2,6-bis (1-metil-etil)fenil/-N’-(lH-tetrazol-5-il)-ureia (6,6 g; 0,023 * mol), de trietil-amina (2,54 g; 0,025 mol) e de aeetonitrilo ( 200 ml) ao refluxo. Deixou-se a mistura ao refluxo durante 18 ho 14 rãs, esperou-se que arrefecesse e concentrou-se atê um terço do volume. Filtrou-se a massa obtida e concentrou-se o filtrado no vãcuo e submeteu-se a uma coluna de gel de sílica fazendo a elui ção com uma quantidade entre 15% e 20% de acetato de etilo em he xanos para proporcionar um solido branco (4,46 g; 35%), p.f. 110--113°C. (d) Agitou-se o produto da alínea (c) anterior (3,8 g; 6,8 mmol) à temperatura ambiente com acido p-tolueno-sulfonico (50 mg) em metanol (200 ml) durante 1,5 horas. Depois concentrou-se a solução no vãcuo e extraiu-se com acetato de etilo. Adicionou-se he-xano (200 ml) e filtrou-se o precipitado resultante para proporcionar N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil7-N'-/2-(12-hidroxi-dodecil)--2H-tetrazol-5-il/urêia, no estado sólido e de côr branca, 2,89 g; p.f. 80-90°C. EXEMPLO 2 N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-/l-dodecil-lH-tetrazol-S-il-/ ureia (a) 5-amino-l-dodecil-tetrazol e 5-amino-2-dodecil-tetrazol

Adicionou-se 1-bromo-dodecano (46,8 g; 0,188 mol), numa só porção, a uma solução ao refluxo de 5-amino-tetra-zol (20,0 g; 0,19 mol) e de hidróxido de sódio (8 g; 0,2 mol) em 550 ml de etanol/ãgua (4:1,5 em volume). Manteve-se a mistura resultante ao refluxo durante 18. horas, deixou-se arrefecer, filtrou-se, lavou-se com etanol (2 x 50 ml) e secou-se o sólido resultante no vácuo para proporcionar 17,85 g de uma mistura de i-sõmeros. Fez-se a recristalização da mistura a partir de acètoni trilo (250 ml) para proporcionar 6,85 g de 5-amino-l-dodecil-te-trazol.

Para se obter o composto 5-amino-2-dodecil-te-trazol concentrou-se o filtrado impuro da reacçio anterior ate dois terços do volume, no vãcuo, e deixou-se cristalizar. Filtrou-se a mistura para proporcionar um sólido o qual foi submeti do a secagem no vãcuo para proporcionar 9,95 g de 5-amino-2-dode . cil-tetrazol. • (b) Adicionou-se trietil-amina (2,50 ml; 18,0 mmol) a uma massa 15 - de S-amino-l-dodecil-tetrazol (4,56 g? 18,0 mmol) em acetonitrilo (.150 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo e após a dissolução do solido adicionou-se uma sõ porção de isocianato de 2,6-di-isopro pil-fenilo (3,90 ml; 18,1 mmol). Manteve-se a arrefecer. Filtrou -se o precipitado resultante e concentrou-se o filtrado no vácuo e repartiu-se entre acetato de etilo e água (1:1). Lavou-se a ca mada orgânica com uma solução salina, secou-se sobre Na2S04, fil; trou-se no vácuo e submeteu-se a coluna de gel de sílica fazendo a eluição com uma quantidade inicial de 10% e depois de 15% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar um óleo que solidi ficou em repouso para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de côr branca (1,95 g; 24%), p.f. 80-88°C. EXEMPLO 3 N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenilZ-N1-(2-tetradecil-2H-tetrazol-5--il)ureia

Adicionou-se 1-bromo-tetradecano (26,1 g; 0,09^ mol) a uma solução ao refluxo de N-/2,6-bis(l-metil-etil)fenil/--N"-(lH'-tetrazol-5-il)urêia (24,8 g; 0,086 mol), de trietil-ami na (9,51 g; 0,094 mol) e de acetonitrilo (300 ml). Deixou-se a mistura ao refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se, filtrou-se e dèpois deixou-se o sólido obtido recristalizar a partir de aceto nitrilo para proporcionar um sólido branco (25,0 g; 60%), p.f. 112-114°C. EXEMPLO 4 N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N*-(2-tridecil-2H-tetrazol-5-il) urêia * «

Adicionou-se 1-bromo-tridecano (5,48 g; 0,022 mol) a uma solução ao refluxo de N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/--N'-(lH'-tetrazol-5-il)urêia (6,0 h; 0,021 mol), de trietil-ami-na (2,1 g; 0,021 mol) e de acetonitrilo (175 ml). Manteve-se a solução ao refluxo durante 6 dias e depois arrefeceu-se, concentrou-se e repartiu-se entre ácido cítrico 1M e acetato de etilo. [Lavou-se os extractos orgânicos com água, secou-se Na2S04, concentrou-se no vácuo e submeteu-se a coluna de gel de sílica fazendo a eluição com 15% de acetato de etilo em hexano (composto previamente carregado em acetonitrilo/acetato de etilo, 1:1) pa- - 16 - ra proporcionar um solido branco (1/2 g; 12%), p.f. 110-114°C.

Quando no procedimento do Exemplo 3 se substituiu o composto 1-bromo-tetradecano por uma quantidade adequada de um brometo enumerado no Quadro A que se segue e se seguiu o procedimento geral do Exemplo 3, foram obtidos os compostos enumerados no Quadro A.

QUADRO A

Brometo de

Composto

Exemplo N9 5 6 1-bromo-dodecano N-/2,6-bis(1-metil-etil)-

-fenil/-N'-(2-dodecil-2H--tetrazol-5-il)ureia, p.f.117-119°C 1- bromo-hexadecano N-/2,6-bis(1-metil-etil)-

fenil/-N'-(2-hexadecil--2H-tetrazol-5-il)ureia, p.f.108-111°C 2- (10-bromo-deciloxi) N-/2,6-bis(1-metil-etil)--tetrá-hidropirano -fenil/-N'-/2-/ (tetra- -hidro-2H-piran-2-il)oxi/-

-decil-2H-tetrazol-5-il/--ureia,p.f.110-115°C 1-bromo-nonano 2-(11-bromo--undeciloxi)tetra--hidropirano

N-/2,6-bis(1-metil-etil)--fenil/-N'-(2-nonil-2H--tetrazol-5-il)ureia p.f.128-130°C N-/2,6-bis(1-metil-etil)--fenil7-N'-/2-/-(tetra-hidro--2H-piran-2-il)oxi/undecil--2H-tetrazol-5-il/ureia, p.f.105-111°C 8 9 * Quando no procedimento do Exemplo 4 se substi- • tuiu o composto l-bromo-tridecano por uma quantidade adequada de - 17 - um brometo enumerado no Quadro B que se segue e se utiliza o pro cedimento geral do Exemplo 4, obtem-se os compostos enumerados no Quadro B. QUADRO B Brometo de Composto Exemplo N9 1-bromo-undecano N-/2,6-bis(1-metil-etil)--fenil/-N'-(2-undecil--2H-tetrazol-5-il)ureia, p.f. 119-121°C 10 1-bromo-butano N-/2,6-bis(1-metil-etil)-· -fenil/-N'-(2-butil-2H--tetrazol-5-il)ureia, p.f.174-179°C 11 brometo de geranilo N-/2,6-bis(1-metil-etil)--fenil/-N'-/2-(3,7-dimetil-2,6-octadienil)--2H-tetrazol-5-il/ureia, p.f.98-107°C 12 ester etílico do acido 11-bromo--undecanõico N-/2,6-bis(1-metil-etil)--fenil/-N1-/2-(10-metoxi--carbonil-decil)-2H-tetrazol -5-il)ureia, p.f. 80-85°C 13

Quando no procedimento do Exemplo l(d) se utiliza uma quantidade adequada de N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil7--N1-/2-/ (tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi/undecil/-2H-tetrazol-5--il/uréia ou de N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-/ (tetra-hidro -2H-piran-2-il)oxi/decil/-2H-tetrazol-5-il/ureia em vez de N-/2, 6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-/2-/ (tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi _/-dodecil/-2H-tetrazol-5-il/ureia e se aplica o procedimento ge ral do Exemplo 1(d), obtem-se os respectivos produtos a seguir indicados. - 18 - i EXEMPLO 14 N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-/2-(11-hidroxi-undecil)-2H-te-trazol-5-il/ureia, p.f. 84-87°C. EXEMPLO 15 N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil7-N'-/2-(10-hidroxi-decil)-2H-tetra zol-5-il/ureia, p.f. 102-107°C. EXEMPLO 16 N- (2,6-dimetil-fenil)-N'-(l-fenil-metil-lH-tetrazol-5-il)ureia (a) Em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 2 e ape nas utilizando uma quantidade adequada de cloreto de benzilo em vez de 1-bromo-decano, obteve-se 5-amino-2-benzil-tetrazol e 5--amino-l-benzil-tetrazol. (b) Utilizando 5-amino-l-benzil-tetrazol (3,25 g; 0,0186 mol) preparou-se uma suspensão de 15 ml de 1,2-dicloro-etano e depois adicionou-se isocianato de 2,6-dimetil-fenilo (3,5 ml; 0,025 mol) Manteve-se a mistura ao refluxo durante 6 horas, adicionou-se-lhe 10 ml de dimetil-formamida e manteve-se a mistura ao refluxo durante mais 6 horas. Diluiu-se a mistura de reacção duas vezes com 50 ml de água e depois decantou-se a ãgua do precipitado e a seguir concentrou-se no vácuo adicionando etanol como solvente azeotropico. Lavou-se o precipitado com êter, secou-se numa estu fa de vácuo, lavou-se com ãgua quente e com acetato de etilo quer te, extraiu-se com uma mistura quente de metanol/cloreto de meti leno 9:1 e extraiu~se para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 220-230°C (decomposição).

Quando no procedimento anterior se utiliza 5--amino-2-decil-tetrazol em vez de 1-benzil-tetrazol, obtem-se SI- (2,6-dimetil-fenil) -N'- (2-decil-2H-tetrazol-5-il) ureia. EXEMPLO 17 :SI-/2,6-bis (1-metil-etil) fenil/-N'- (2-fenil-metil-2H-tetrazol-5--il)ureia

Dissolveu-se 5-amino-2-benzil-tetrazol (1,55 g; •3,84 mmol) em 20 ml de cloreto de metileno e depois adicionou-se • :.socianato de 2,6-di-isopropil-fenilo (2,25 ml; 10,6 mmol) e 1,5 ul de trietil-amina. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente - 19 - ~ durante 4 dias e depois temperou-se com 5 ml de ácido sulfúrico 2N e extraiu-se com 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de carbonato de sõdio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evapo rou-se para proporcionar um solido branco que recristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo/eter para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 180-181GC. EXEMPLO 18 N-(2,6-dimetil-fenil)-Nl-(2-fenil-metil-2H-tetrazol-5-il)ureia

Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 17 e utilizando apenas uma quantidade adequada de isocianato de 2,6 -dimetil-fenilo em vez de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo, obteve-se o composto em epígrafe, p.f. 230-235°C (decomposição). EXEMPLO 19 N-/2,6-bis(1-metil-etll)fenil/-N'-(l-fenil-metil-lH-tetrazol-5--il)ureia

Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 17, utilizando apenas uma quantidade adequada de 5-amino-l-benzil-te trazol em vez de 5-amino-2-benzil-tetrazol, obteve-se o composto em epígrafe, p.f. 195-197°C. EXEMPLO 20 N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenllZ-N1-(l-decil-lH-tetrazol-5-il)ureic.

Dissolveu-se 5-amino-l-decil-tetrazol (3,50 g; 0,0155 mol) e isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo (3,65 ml; 0,17 mol) em 100 ml de 1,2-dicloro-etano e adicionou-se 2,4 ml de: trietil-amina. Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 8 horas, agitou-se durante a noite e depois repartiu-se entre uma solução aquosa saturada de cloreto amõnio e cloreto de meti-leno. Lavou-se a camada orgânica duas vezes com ãgua e depois se cou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um solido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia intermitente sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mis tura de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto em • epígrafe o qual recristalizou a partir de hexano â temperatura • o o • de -78 C tendo proporcionado cristais brancos, p.f. 135-136 C. - 20 - EXEMPLO 21 N-/2,6-bis(l-metil-etil)fenil/-N*-(l-fenil-etil-lH-tetrazol-5--il)ureia

Dissolveu-se 5-amino-l-fenil-etil-tetrazol (3, ,87 g) em 150 ml de uma mistura de cloreto de metileno/tetra-hi-drofurano 1:1 e adicionou-se 2,5 ml de triètil-amina e 4,5 ml de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo. Agitou-se a mistura de re acção durante 72 horas â temperatura ambiente e durante 5 horas â temperatura de 50°C e depois repartiu-se entre uma solução saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtro u-se e evaporou-se. O sólido resultante recristalizou a partir de éter dietilico/hexano para proporcionar o composto em epígrafe tendo-se obtido 2,14 g. EXEMPLO 22 N-/2,6-bis(l-metil-etil)fenil/-N'-(2-octil-2H-tetrazol-5-il)urei a

Preparou-se uma mistura de N-/2,6-bis(l-metil--etil)fenil/-N'-(lH'-tetrazol-5-il)ureia (2,0 g; 6,94 mmol), de l-bromo-octano (1,8 ml; 10,4 mmol) e de trietil-amina (1,0 ml; 7 mmol) e fez-se uma solução com uma mistura de dimetil-formamida/ /tolueno 1:1 (100 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas e depois arrefeceu-se repartiu-se entre ácido clorídrico IN e a-cetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica muito bem com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até â secagem. O sólido remanescente foi submetido a cromatografia intermitente sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar O composto em epígrafe, p.f. 139-140°C. EXEMPLO 23 N-/2,6-bis(l-metil-etil)fenil/-N'-(2-hexil-2H-tetrazol-5-il)urei< i

Quando no procedimento geral do Exemplo 22 se utiliza uma quantidade adequada de 1-bromo-hexano em vez de 1--bromo-octano, obtem-se o composto em epígrafe, p.f. 154-156°C. - 21 - * 4 EXEMPLO 24 N-/2/6-bis(1-metil-etil)fenilZ-N1-(2-decil-2H-tetrazol-5-il)urei a

Quando no procedimento geral do Exemplo 21 se utiliza uma quantidade adequada de 5-amino-2-decil-tetrazol em vez de 5-amino-l-fenil-etil-tetrazol, obtem-se o composto em epí grafe com uma produção total de 2,8 g. EXEMPLO 25

Recorrendo ao procedimento geral do Exemplo 2 (a) substituindo apenas 1-bromo-dodecano por uma quantidade adequada de 1-bromo-decano, brometo de 2-fenetilo, 1-bromo-hexano, 1-bromo-octano ou 1-bromo-dodecano, obtem-se os correspondentes compostos a seguir indicados: 5-amino-l-decil-tetrazol, 5-amino-2-decil-tetrazol, 5-amino-l-fenetil-tetrazol, 5-amino-2-£enetil-tetrazol, 5-amino-l-hexil-tetrazol, 5-amino-2-hexil-tetrazol, 5-amino-l-octil-tetrazol, 5-amino-2-octil-tetrazol, 5-amino-l-dodecil-tetrazol, e 5-amino-2-dodecil-tetrazol. t

- 22 -

DIAGRAMA I

23

DIAGRAMA II

24

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES Processo para macêuticas caracterizado por se vo, na proporção de cerca de 5% composto de fórmula. Ia - a preparação de composições far-incorporar como ingrediente acti ate cerca de 70% em peso, de um

   em que X ê oxigénio ou enxofre; em que cada R^, e Rg é igual ou diferente e ê seleccionado entre hidrogénio, fluor, cloro, bromo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo entre um e seis átomos de carbono; benzoilo que ê insubsti-tufdo ou é substituidó no anel aromático com 1 a 3 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; benzilo que ê eventualmente substituidó no anel aromático com um a 3 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; fenilo que ê eventualmente substituidó com um a 3 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; NR_R_ em que cada R_ e R é igual ou diferente e ê hidrogénio, 5 6 5 6 25 um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou -NR^Rg considerados em conjunto formam um grupo heterociclico monociclico seleccionado entre pirrolidino, pi-peridino, piperazino ou piperazino substituído na posição 4 com um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono; -CORy em que R^ ê hidroxi, um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, benziloxi que ê eventualmente substituído no anel aromático com 1 a 3 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi ou R^ ê -NRgRg em que R^ e Rg têm as significações anteriores; em que R^ está ligado ou na posição 1 ou na posição 2 do anel tetrazol e ê seleccionado entre a) uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e que é saturada e contêm entre 1 e 3 duplas ligações e em que a cadeia ê eventualmente substituida com 1 ou 2 substituintes seleccionados entre flu or, cloro, bromo, iodo, alcoxi linear ou ramificado possuindo entre um e 4 átomos de carbono, hidroxi ou tetra-hidro-pi ran-6-iloxi; b) um grupo espiro-alquilo da fórmula n (ch0) 2 p -CH ) -C-(CH„) -CH-2 m/ \ 2 n 3 em que cada m e n ê independentemente zero ou um numero compreendido entre 1 è 6, e p. ê um numero de 2 a 6; c) o grupo -(CH^^NRgRg em que q é um número de 2 a 4 e cada Rg e Rg e hidrogénio, ou um grupo alquilo linear ou ramifica do possuindo entre um e 20 átomos de carbono desde que um de Rg e Rg seja diferente de hidrogénio; ou d) o grupo -(CEL) -fenilo em que r é um número de zero a 4 e o μ ΊΕ radical fenilo ê eventualmente substituido com 1 a 3 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre 1 e 6 á-tomos de carbono, ou um grupo alcoxi linear ou ramificado 26 possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; e seus sais farma-ceuticamente aceitáveis com a condição de quando for fen.L lo na posição 1 do anel tetrazol pelo menos um de R^, R2 e Rg é diferente de hidrogénio. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação lf carácter izado por X ser oxigénio. -3a - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por R^ estar na posição 2 do anel tetrazol. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado por R^, R2 e R^ estarem na posição 2, 4 e 6 do anel fenilo ao qual estão ligados. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado por cada R^, R2 e R^ ser metoxi. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado por cada R^, R2 e R3 ser fluor. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado por R^ ser uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada possuindo 1 a 20 átomos de carbono e a qual está saturada ou contêm entre uma e três ligações duplas e em que a re ferida cadeia ê eventualmente substituída com um ou dois substi-tuintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, alcoxi li near ou ramificado possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, hi-droxi ou tetra-hidro-piran-6-iloxi. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 7, carácter izado por R2 ser hidrogénio, R·^ estar na posição 2 do anel fenilo ao qual está ligado, e R^ estar na posição 6 do anel feni 27 lo ao qual está ligado. - 9a - Processo de acordo com a reivindicação 8, carácter izado por e serem alquilo linear ou ramificado pos suindo entre um a 6 átomos de carbono. - 10a - Processo de acordo com a reivindicação 9, ca-racterizado por R2 e R^ serem 1-metil-etilo. - 11a - Processo de acordo com a reivindicação 10, ca-racterizado por se obter N-/2,6-bis (1-metil-etil) fenil/-N'- (2-tetrad'ecil-2H-tetrazol-5--il)ureia, i N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(2-tridecil-2H-tetrazol-5-il) I ureia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(2-dodecil-2H- tetrazol-5-il) ureia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(2-hexadecil-2H-tetrazol-5-il) ureia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-nonil-2H-tetrazol-5-il)-ureia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(2-undecil-2H-tetrazol-5-il) ureia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N1-(2-butil-2H-tetrazol-5-il)-ure j. a, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N1-(2-butil-2H-tetrazol-5-il)-ure.. a, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(2-(10-metoxi-carbonil-decil)--2H-tetrazol-5-il/ureia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(2-octil-2H-tetrazol-5-il)-urei a, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(2-hexil-2H-tetrazol-5-il)-urei a, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(2-decil-2H-tetrazol-5-il)-urei a, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-/2-/ / tetra-hidro-2H-piran-2--il)oxi/dodecil/-2H-tetrazol-5-il/ureia, 28 - Ν-/2,6-bis(1-metiletil)fenil/-N'-/2-(12-hidroxi-dodecil)-2H-te-trazol-5-il/ureia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N1-/2-/(tetra-hidro-2H-piran-2-il oxi/decil-2H-tetrazol-5-il/ureia N-/2,6-bis (1-metil-etil)fenil/-N'-/2-/(tetra-hidro-2H-piran-2-ii; oxi/undecil-2H-tetrazol-5-il/ureia N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-/2-(3,7-dimetil-2,6-octadienil! -2H-tetrazol-5-il/ureia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N1-/2-(11-hidroxi-undecil)-2H-te-trazol-5-il7ureia/ ou N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N1-/2-(10-hidroxi-decil)-2H-tetra zol-5-il/ureia. - 12a - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado por R4 ser o grupo-(CH2)^-fenilo em que r é um numero de zero a quatro e o radical fenilo ê eventualmente substitui do com 1 a 3 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bro mo, iodo, um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre um e 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo entre um e seis átomos de carbono. - 13a - Processo de acordo com a reivindicação 12, ca-racterizado por R2 ser hidrogénio, R1 estar na posição 2 do anel fenilo ao qual está ligado, e R^ estar na posição 6 do anel feni lo ao qual está ligado, - 14a - Processo de acordo com a reivindicação 13, ca-racterizado por R2 e R3 serem alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono. - 15a - Processo de acordo com a reivindicação 14, ca-racterizado por R2 e R^ serem 1-metil-etilo. - 16a - Processo de acordo com a reivindicação 15, ca- 29 racterizado por o composto obtido ser N-/2,6-bis(1-metil-etil)--fenil/HN'-(2-(fenil metil-2H-tetrazol-5-il)ureia. - 17a - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por R^ estar na posição 1 no anel tetrazol. - 18a - Processo de acordo com a reivindicação 17 cay racterizado por o composto obtido ser N-/2,6-bis(1-metil-etil)fe nil/-N'-/l-dodecil-lH-tetrazol-5-il/ureia, N- (2,6-dimetil-fenil) -Ν'- (l-fenil-metil-lH-tetrazol-5-il)urisia, N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(l-fenil-metil-lH-tetrazol-5--il)ureia, ou N-/2,6-bis(1-metil-etil)fenil/-N'-(l-fenil-etil-lH-tetrazol-5-il ureia. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 27 de Abril de 1990, sob o numero de série 515,984. Lisboa, 26 de Abril de 1991

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