RU2417217C2 - Устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения - Google Patents

Устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2417217C2
RU2417217C2 RU2007106443/04A RU2007106443A RU2417217C2 RU 2417217 C2 RU2417217 C2 RU 2417217C2 RU 2007106443/04 A RU2007106443/04 A RU 2007106443/04A RU 2007106443 A RU2007106443 A RU 2007106443A RU 2417217 C2 RU2417217 C2 RU 2417217C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salt
clusters
cluster
procaine
mineral
Prior art date
Application number
RU2007106443/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007106443A (ru
Inventor
Хельмут КАШ (DE)
Хельмут КАШ
Уве РОЙТЕР (DE)
Уве РОЙТЕР
Ральф ЭТМАЙЕР (DE)
Ральф ЭТМАЙЕР
Original Assignee
Хельмут КАШ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хельмут КАШ filed Critical Хельмут КАШ
Publication of RU2007106443A publication Critical patent/RU2007106443A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2417217C2 publication Critical patent/RU2417217C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
    • C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/90—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with quaternised amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к устойчивым и стабильным при хранении новым солевым кластерам соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот общей формулы (I), которые могут найти применение для обезболивания при воспалении нервных волокон. В формуле (I) ! ! R1, R2, R3 и R4 вместе с атомом азота в кластере являются производными от оснований, как компонентов активного вещества, причем основания активного вещества представляют собой прокаин, замещенные прокаины, адреналин, тетракаин, лидокаин, бупивакаин, понтокаин, пропоксикаин, октакаин, мепивакаин, прилокаин, дибукаин, изокаин, маркаин, этидокаин, пиридокаин, эукаин, бутакаин, кокаин, артикаин, N,N-диэтиламиноэтанол, N,N-диметиламиноэтанол, N-этил-N-метиламиноэтанол или N,N-диэтиламинопропаргил со свободными или защищенными спиртовыми группами, которые могут быть этерифицированы в сложные эфиры или переведены в простые эфиры, Y обозначает СО3 2-, соответствующие HY-=НСО3 -, и х=0,5-30 обозначает число молекул минеральной соли для образования кластера. Изобретение относится также к способу получения указанных кластеров, продукту для медико-фармацевтических целей и способу обезболивания. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Область техники
Заявка относится к солям аммония и стабильным, устойчивым при хранении клатратам (кластеры, соединения включения) аммонийной и минеральной солей, имеющими в составе кислые двухосновные анионы кислот, такие как бикарбонат, к способу их производства, фармацевтическо-медицинекого применения и использования указанных соединений в химическом синтезе.
Уровень техники
Применение аммонийных солей в форме их кислых солей и устойчивых кластерных солей в виде так называемых пролекарств в сочетании с интегрированными молекулами активного компонента, является передним краем фармацевтическо-медицинского применения, тогда как в химическом синтезе внимание фокусируется на использовании аммонийных солей в качестве катализатора фазового переноса для энантио- и диастереоселективного синтеза активных компонентов и ценных продуктов, например циклических карбонатов через галогенгидрины.
В фармацевтическо-медицинских применениях действие многих активных компонентов осложнено тем, что, несмотря на эффективность in vitro, они не попадают в необходимый орган в большинстве методов введения, потому что они метаболизируются во время транспорта к этим органам и становятся неэффективными. Для устранения указанных изменений активного компонента их обычно преобразуют в такие устойчивые продукты, что, если возможно, они выделяют активный компонент только в клетке или под влиянием различных энзимов, как это имеет место в печени. Для этой цели необходимо освободить активный компонент контролируемым образом для обеспечения высокой биодоступности. Многие активные компоненты, например, при систематическом применении, водятся парентерально и таким образом переносятся к необходимому органу через кровеносные сосуды. Активный компонент должен быть адаптирован к среде, в которую он вводится. При инъекциях, особенно подкожных, и оральном приеме эффективность может снизится вплоть до полной потери компонента. Указанное снижение эффективности компонента часто наблюдается при попадании в желудок при оральном приеме активного компонента. Для основных эфиров типа прокаина, известного как местное анестезирующее средство, установлено, что они разрушаются особенно эстеразами такими как холинэстераза. До сих пор пролекарств прокаина и сравнимых продуктов, которые дают эффект и биодоступность, адекватные тем, что наблюдаются при инъекциях, например, с гидрохлоридом прокаина и бикарбоната натрия (Weber, Oettmeier, Reuter: PCT/EP 98/1742; Dhaliwal, Masih US5149320; US 5209724) Шумаков, Онищенко и др. SU 878297; Thut, Turner US 5505922), в литературе не описано. Этим критериям не соответствуют известные лекарства, как, например, Новокаин, для которого был доказан гемолитический эффект (E.R.Hammerland and K.Pederson-Bjergard; J. pharm. Sci.1961, 50, 24), ни как щелочной и умеренно растворимый карбонат дипрокаиния, известный также под названием Jenacain (женакаин), ни как активный компонент конъюгат (Kasch, Goldschmidtt: РСТ (ЕР 00/13036). Использование так называемых модификаторов (PCT/US 93/05631) до сих пор не привело к положительному результату. Прокаин и его аналоги вызывают различные биологические эффекты, что не позволяет их использовать в полной мере, если они вводятся парентерально, поскольку указанные фармакологические продукты плохо резорбируются и, следовательно, они обладают низкой биодоступностью. Среди других причин этот недостаток вызван их низкой растворимостью и их склонностью к осаждению. В дополнение к сказанному, свежеприготовленные растворы для инъекций, например, в смеси с основаниями, стабильны ограниченное время и метаболизируются уже за 30 минут при температурах >30°С, с превращением в р-аминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол. Для предотвращения разложения продуктов, аналогичных прокаину, в особенности гидрохлорида прокаина, добавляют стабилизаторы, такие как бензиловый спирт, но они могут приводить к непредусмотренным побочным эффектам, например аллергиям. Во многих случаях встречается несбалансированная и нарушенная изотония и/или изогидрия.
В химическом синтезе, например в производстве циклических карбонатов необходимых для, например, PET (позитронно-эмиссионная томография), используют трудоемкие, опасные и малоэффективные методы (реакция с фосгеном, получение уретанов, реакции перегруппировки). Энантиоселективые и диастереоселективные синтезы не были реализованы до настоящего времени. Соли для фазового переноса, при помощи которых циклические карбонаты получают из вицинальных галогенгидринов, непригодны для производства из-за низкого выхода. Таким образом, можно наблюдать только очень слабое взаимодействие или его отсутствие, если были использованы галогениды тетрабутиламмония (галогенид =Cl-, Br- или I-) и NaHCO3.
Целью изобретения является описание соединений и методов их получения, а также фармацевтическо-медицинское применение и использование в химическом синтезе, что позволяет лучше использовать потенциал активных азотистых оснований, таких как прокаин, лидокаин или диэтиламиноэтанол, и тем самым преодолеть проблемы, существующие на современном уровне техники.
Раскрытие изобретения
В соответствии с изобретением цель достигается при помощи соединений для фармацевтическо-медицинского применения и использования в химическом синтезе, включающих соли аммония и клатраты аммонийной и минеральной солей (кластеры, соединения включения) с кислыми анионами двухосновных кислот общей формулы I.
Figure 00000001
где R1, R2, R3 и R4 = алкил и замещенные нормальный и разветвленный алкил, не обязательно имеющие дополнительные функциональные группы - спиртовую, эфирную, силиэфирную, сложноэфирную, амино или амидную, Н или арил-алкил с арилом, причем арил - ароматический или гетероароматический цикл, не обязательно имеющий дополнительные заместители, такие как алкил, имеющий 1-4 атома С, ОН, NR* 2, где R* 2=O-алкил, где алкил имеет от 1 до 4 атомов С или Н, СООН, COOR, CN, NO2 и катионный N+ не обязательно входит в состав активного компонента.
Y = кислый анион дикарбоновой органической кислоты или СО3 --, соответственно HY-НСО3 -,
и х=0.5-30 показывает число молекул минеральной соли, входящих в клатрат, или 0.
Кроме и/или вместо минеральных солей, которые используют для образования клатратных соединений, в специальных случаях осуществления настоящего изобретения соединения могут содержать декстраны, эфиры целлюлозы или крахмал, например кукурузный крахмал, в качестве стабилизирующих веществ, способствующих образованию клатратных соединений.
Заявляемые вещества могут содержать соли одно-, двух- и трехвалентных металлов таких, как Na+, К+, Li+, Mg++, Ca++, Zn++, Fe+++, Fe+++, Mn++ и анионов Cl-, Br-, J-, F-, SO4 --, SO3 --, HSO4 -, НСО3 -, PO4 3-, HPO4 --, H2PO4 -, SiO4 4-, AlO2 -, SiO3 - и/или [(AlO2)12(SiO2)2]2-, в качестве минеральных солей, способствующих образованию клатратных соединений.
Аммонийные соли и кластеры аммонийная соль/минеральная соль используют в качестве заявленных соединений для фармацевтическо-медицинского применения и указанные соединения являются производными от оснований как компонентов активного вещества, причем в качестве оснований активных веществ следует рассматривать прокаин, производные прокаина, адреналин, тетракаин, лидокаин, бупивакаин, понтокаин, пропоксикаин, октакаин, мепивакаин, прилокаин, дибукаин, изокаин, маркаин, этидокаин, пиридокаин эйкаин, бутакаин, кокаин, артикаин, N,N-диэтиламинэтанол, N,N-диметиламинэтанол, N-этил, N-метиламиноэтанол или N,N-диэтиламинопропаргил со свободными и защищенными спиртовыми группами, которые могут быть этерефицированы или переведены в простые эфиры или силилированы, и аммонийные соли и кластеры аммонийной и минеральной солей, содержащие бикарбонат тетраалкиламмония, используют в химическом синтезе. Предпочтительно соединениями для фармацевтическо-медицинского применения и в химическом синтезе из вышеуказанных заявленных соединений являются:
прокаиний-[RrocH]+ (фторид, хлорид, бромид или йодид прокаиний-)бикарбонат
N-алкил-прокаиний [Alkyl-Proc]+ бикарбонат
лидокаиний [Lidocain H]+ бикарбонат
N-алкил-лидокаиний[alkyl-lidocain]+ бикарбонат
Другой целью изобретения является создание способа получения заявленных соединений. В соответствии с настоящим изобретением в указанном способе аммонийные соли минеральных кислот, такие как NR4HSO4, NR4HSO3, (NR4)2HPO4, NR4H2PO4, NR4 галоген где галоген = Cl, Br, I и/или аммонийные соли органической кислоты, такие как NR4Тозилат, NR4OCO-(Алкил)-СООН, где R4, в указанных выше значениях для R1, R2, R3, и R4 взаимодействием с алкилом с от 0 до 12 атомов С, с NaHCO3, NH4HCO3, Са(НСО3)2, Mg(HCO3)2, КНСО3 в подходящем растворителе, необязательно с добавлением СО2 также в виде сухого льда под давлением, а также необходимых для стабилизации солей, переводят в соответствующие бикарбонаты моно-, ди-, трехзамещенного аммония или четвертичного аммония.
Заявляемые бикарбонаты тетраалкиламмония, такие как бикарбонат тетрабутиламмония или бикарбонаты N-алкилпрокаиния, предпочтительно получают взаимодействием NR4HSO4 с NaHCO3 или NH4HCO3, причем бикарбонаты тетраалкиламмония, предпочтительно используемые в химическом синтезе, получают in situ в апротонном растворителе, например, ацетонитриле, и указанные заявленные бикарбонаты тетраалкиламмония непосредственно используют в качестве реагентов для носителей, таких как рацемические и оптически активные транс-1,2- или тран-1,3-галогенгидрин, где галоген = Cl, Br или I, для стереоспецифического получения циклических карбонатов.
Заявленные клатраты бикарбоната аммония и минеральных солей (соединения включения, кластеры) в соответствии с вышеуказанной формулой I, NR4HCO3 x минеральная соль, первоначально получают при охлаждении превращением аммонийных солей минеральных кислот или двухосновных органических кислот в присутствии бикарбонатов металл+ и/или металл++, предпочтительно бикарбонатов щелочных или щелочноземельных металлов, и/или бикарбонатов аммония при добавлении диоксида углерода (Н2О/CO2), который вводят под давлением, и возможно других минеральных солей и/или декстранов, эфиров целлюлозы или крахмала, и затем указанные заявленные соединения дегидратируют связыванием воды средствами, например минеральными солями, или лиофильной сушкой. Благодаря стабилизирующему эффекту минеральных солей в форме клатратных соединений (соединения включения, кластеры), а также декстранов, эфиров целлюлозы или крахмала, указанные соединения получают как стабильные, устойчивые при хранении твердые соединения для фармацевтическо-медицинского применения и использования в химическом синтезе.
В соответствии с настоящим изобретением бикарбонаты моно-, ди-, триалкиламмония могут быть получены in situ при охлаждении взаимодействием основных аминов, например прокаина, лидокаина или диэтиламиноэтанола, с бикарбонатом аммония (NH4HCO3) и/или угольной кислотой, также при добавлении сухого льда/воды, но для превращения в стабильные, устойчивые при хранении соли необходимо добавлять минеральную соль или декстраны, эфиры целлюлозы или крахмал, например кукурузный крахмал в качестве стабилизирующей среды, способствующей образованию клатратных соединений.
В соответствии с настоящим изобретением клатратные соединения минеральных солей (кластеры), содержащие бикарбонат прокаиния, лидокаиния или N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)аммония могут быть получены взаимодействием прокаина, лидокаина или диэтиламиноэтанола с бикарбонатом аммония и стабилизирующими минеральными солями при охлаждении после дегидратации получают твердые устойчивые солевые кластеры.
Заявленные соединения могут быть использованы в фармацевтическо-медицинских целях для лечения боли или воспалительных процессов, ацидоза, онкологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных заболеваний вызванных снижением иммунитета в период выздоровления и для улучшения самочувствия, для профилактики стресса и в качестве средства против старения в гериатрии.
Соединения, получаемые в соответствии с изобретением для фармацевтическо-медицинского применения, могут быть использованы в твердой форме для орального, дермального, назального, анального или лингвального применения или в растворенной форме, в том числе в виде суспензий, для парентерального и перитонального введения или для ингаляций. Для этих целей дополнительные носители, стабилизаторы, разбавители и другие вспомогательные средства, обычно используемые в производстве медикаментов, могут быть включены в состав, и, если возможно, соединения должны быть получены с исключением протонных растворителей, чрезмерного нагрева и увлажнения за исключением случаев кратковременных применений, таких как инфузии, инъекции или ингаляции.
Соединения, получаемые в соответствии с изобретением для фармацевтическо-медицинского применения, могут использовать эндогенные вещества дыхательного тракта, такие как CO2 и НСО3, также как избыток бикарбоната в солевом кластере для транспорта активного агента, биодоступность которого улучшается с дополнительным введением ингибиторов карбоангидразы.
Твердые соединения, солевые кластеры, которые могут быть получены в соответствии с заявляемым способом и также пригодны для получения растворов для инфузии и инъекций, таблеток или порошков и имплантантов, представляют собой активные кластеры, которые вносят вклад в адресную доставку активного компонента и улучшение биодоступности благодаря контролируемому выделению активного компонента.
Твердые соединения, получаемые в соответствии с изобретением для фармацевтическо-медицинского применения, используются в дозах активного компонента между 0,01 мг и 2000 мг и они обладают улучшенной переносимостью и терапевтическим спектром действия.
Далее приведены некоторые объяснения важных шагов, при помощи которых вышеуказанные проблемы известного уровня техники были неожиданно преодолены.
Было неожиданного обнаружено, что замещенные амины, первичные, вторичные, третичные и четвертичные амины, которые могут также быть компонентами биологически активных агентов, а также их соли, могут быть превращены в аммонийные соли (NR4HCO3) с бикарбонатом в качестве аниона и в этой форме или в виде стабильных кластеров они приобретают новое качество. Благодаря их специфическим свойствам они могут быть использованы в новых медицинских и химических применениях. Эти соли (солевые кластеры) могут быть получены по следующим общим уравнениям:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Сформулированные здесь превращения в водной или безводной среде не были бы неожиданными, если бы не было известно на современном уровне технике, что бикарбонат аммония и также соответствующие N-замещенные соединения рассматриваются как очень неустойчивые и до настоящего времени имеются сомнения в получении их в твердом виде. Сейчас установлено, что бикарбонаты N-замещенного аммония получают в соответствии с указанными уравнениями. Этот факт может быть доказан аналитическими физико-химическими данными, полученными, например, измерением проводимости и понижением температуры замерзания, масс-спектрометрическими измерениями, ультрафиолетовыми и инфракрасными измерениями, а также ЯМР измерениями в D2O, которые были использованы для уточнения структуры. Но приведенные выше уравнения также показывают - и это может быть доказано идентификацией соответствующих веществ - что получение твердых устойчивых и сухих веществ со свойствами, требуемыми для фармацевтическо-медицинского и химического применения невозможно без осложнений поскольку они могут снова разложиться на компоненты. В общем, разложение наблюдают, если специфические условия реакции для получения целевых продуктов не соблюдают тщательно.
Figure 00000007
Figure 00000008
Если доля прокаина не может быть поддержана на низком или нулевом уровне и/или вода не может быть удалена одновременно из бикарбоната прокаиния, карбонат дипрокаиния, который выпадает в осадок в водных растворах, образуется легко. Из-за повышенной основности карбоната дипрокаиния также начинается омыление прокаина. Для устранения этого процесса во время синтеза кластеров аммонийных солей или для того, чтобы инвертировать его, добавляют угольную кислоту или СО3, также в виде сухого льда, и воду. Заявляемое решение является интеграцией действительно нестабильных соединений, таких как прокаиний или лидокаиний гидрокарбонат, в минеральные соли и/или декстраны, крахмал или целлюлозу в так называемые клатратные соединения или кластеры. Неожиданно эта задача была успешно решена с помощью простой минеральной соли, такой как хлорид натрия. В этих солях, кластерах, аммонийные соли или входят координационным образом в решетку соли или они покрыты и капсулированы. По сравнению с растворами для инфузий, используемых до сих пор, и приготавливаемых смешиванием водных растворов гидрохлорида прокаина и карбоната натрия при комнатной температуре, доля сильноосновных веществ, таких как прокаин и карбонаты, например карбонат дипрокаиния, может быть снижена существенно из-за физико-химических изменений. Даже небольшие количества карбоната катализируют разложение бикарбоната прокаиния в прокаин или карбонат дипрокаиния. Способ получения, уменьшение рН добавлением CO2, создает условия для увеличения содержания NR4HCO3 до величины более или менее 100% и включением в соли или другие соединения, способные образовывать кластеры, сохраняет их неординарным, оригинальным методом, применимым к биологическим системам.
Бикарбонаты аммония, существующие в солевых кластерах содержат в скрытом виде угольную кислоту, которая не удаляется в нормальных условиях при комнатной температуре, но в водных растворах и тем более в водно-органических растворах они разлагаются быстро.
С одной стороны, активный компонент может быть выделен контролируемым образом из клатратных соединений и использован для фармацевтическо-медицинского применения, и с другой стороны, CO2 или бикарбонат могут быть использованы в химическом синтезе, например, в качестве реагента для стереоселективного получения циклических карбонатов.
Кинетические исследования метаболизма кластеров активного компонента показывают, что устойчивость растворенных соединений достаточна в физиологических условиях для выбора системного или локального введения активного агента, например прокаина, и обеспечения оптимального транспорта к целевым органам. Если активный компонент, фиксированный в кластере, включающем угольную кислоту, растворяют в воде, он дает типичную кислотно-основную пару, которая демонстрирует высокую буферную емкость даже в присутствии избытка бикарбоната. Кислотно-основная пара может быть использована для поддержания или корректировки рН физиологической среды, например, в случае ацидоза, и, более того, она обладает замечательными свойствами, такими как высокая растворимость, что является основным условием для хорошей биодоступности. На хорошо сбалансированную физиологическую систему венозной крови, включая CO2/НСО3 равновесие, солевые кластеры не воздействуют. Система в действительности способствует стабилизации кислотно-основной пары.
Холинэстеразы, которые можно целенаправленно контролировать ингибиторами эстераз, а также ингибиторами карбоангидразы, подвержены воздействию избытка бикарбоната. Такое влияние вызывает пониженную эффективность энзимов и косвенно повышает разделение и, соответственно время жизни или доступность, например, солей прокаиния.
Существование устойчивых и водорастворимых N-замещенных бикарбонатов аммония типа солевого кластера бикарбоната прокаиния в сочетании с дополнительным бикарбонатом, например бикарбонатом натрия, позволяет пациенту использовать активные компоненты и не ограничиваться инъекциями и инфузиями. Также было достигнуто улучшение известного до настоящего времени уровня техники благодаря определенному, аналитически точному составу растворов, которые могут быть получены из солевых кластеров. Физиологическая переносимость и безвредность солевых кластеров, используемых в указанных дозах, были продемонстрированы при измерениях рН и токсикологических исследованиях. В зависимости от добавленного бикарбоната значение рН раствора для инфузии может быть получено и сохранено за счет кислотно-основной пары солевого кластера в интервале рН между 7,3 и 8,3. Кроме уже указанных применений это дает возможность для терапевтического применения при ацидозе.
Помимо прочего, отсутствие гемолиза по сравнению с гидрохлоридом прокаина, из-за низкой токсичности в связи с высокой буферной емкости солевого кластера с бикарбонатом прокаиния, обуславливает его использование в качестве активного компонента.
Исследования, проведенные с помощью темнопольного микроскопа, показывают, что эритроциты остаются интактными даже в случае большого избытка соли и не разрушаются.
Токсикологические исследования на эмбрионе цыпленка показывают с одной стороны сердечную эффективность, что становится заметным при увеличении сердечной частоты на короткий период времени и ее быстром уменьшении благодаря замедляющему эффекту солевого кластера бикарбоната прокаиния, но с другой стороны, они демонстрируют переносимость. Так дефект кровеносного сосуда, который был вызван, например, добавлением суспензии солевого кластера в масле, был устранен влиянием активного компонента.
В прикладных исследованиях эффективность солевых кластеров проверяли после определения того, что переносимость гарантированно даже лучше, чем при использовании гидрохлорида прокаина. При использовании солевых кластеров в форме порошка, в капсулах или таблетках порог переносимости еще более снижается. Нет необходимости в покрытии таблеток оболочкой для устранения возможного разложения при прохождении желудочно-кишечного тракта, поскольку в процессе прессования образуется защитный слой, который преимущественно разлагается в кишечнике. Для назального применения порошок может быть назначен в качестве спрея для носа, ингаляции порошка, растворенного в хлориде натрия (содержание активного компонента 65 мг прокаина/ингаляция) или соответствующая таблетки, которые являются подходящим способом для локального (косвенно также системного) применения для носа и придаточных пазух носа. Таким путем можно лечить боли и воспаления придаточных пазух носа, а также может быть устранено распространение болей на соседние области (головная боль, зубная боль). До сих пор для такого применения были использованы инъекции прокаин/основание, но использование солевого кластера в качестве альтернативы является хорошим для пациента и оптимальным методом. Кортикоиды со всеми их побочными эффектами используют для системного лечения воспалений, таких как артриты, рассеянный склероз (PC), хронические воспалительные болезни кишечника, воспаления нервного тракта или воспаления спинного мозга. Даже при длительном системном или локальном применении прокаиновые кластеры могут давать сравнимый антивоспалительный эффект. Нежелательные побочные эффекты кортикоидов не возникают при использовании настоящего способа.
Профилактическое применение прокаиновых кластеров снижает последствия распространения или появления болезней, вызываемых стрессом, например звон в ушах. Наряду с другими причинами эффект прокаиновых кластеров вызван нейрогенным и антиокислительным эффектом оснований активного компонента. Избыток бикарбоната натрия стимулирует этот процесс, факт, который был доказан исследованиями макрофага (хемилюминесценция PMNL клеток).
Стабилизация N-замещенных бикарбонатов аммония путем образования кластеров позволяет не только получать в твердом виде эти соединения, которые до сих пор считались неустойчивыми, но благодаря разнообразным свойствам также демонстрирует заметно лучшую биодоступность, например, как физиологически адаптированный носитель и транспортная форма. Водные растворы могут быть приготовлены из кластеров или клатратных соединений для инъекций и инфузий без использования вредных добавок. Другим преимуществом указанных соединений является их использованием в качестве реагента для стереоселективного синтеза 1.3-и 1.2-цис (Z) циклических карбонатов для PET (позитрон-эмиссионня томография).
Осуществление изобретения
Далее изобретение объяснено более детально при помощи следующих примеров выполнения, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.
I Бикарбонаты тетраалкиламмония для химического синтеза.
Пример 1. 16β,17β-карбонилдиокси-3-метокси-эстра-1,3,5(10)-триен
11 г 16α бром, 17β-гидрокси-3-метокси-эстра-1,3,5(10)-триен (30,11 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила и перемешивают после добавления 10 г Bu4NHSO4 и 20 г NaHCO3 при комнатной температуре в течение 16 часов. Bu4NHCO3 полученный in situ реагирует диастереоселективно с цис (г)-циклическим карбонатом, причем одновременно получаемый Na2SO4 связывает следовые количества воды. После успешного завершения реакции суспензию отфильтровывают, осадок промывают ацетонитрилом и фильтрат смешивают с ~100 мл мелко раздробленного льда. Для полноты кристаллизации продукт выдерживают в холодильнике около 16 часов. Было получено 8 г 16β,17β-циклического карбоната, который может быть перекристаллизован из смеси метанол/дихлорметан.
Температура плавления 145-150°С
ИК [см-1]: 1496, 1604 (ароматический), 1788 (циклический карбонат)
масс-спектрометрия (МС) [m/z]: ES- 341,5 (N-Н; рассчитано для М=342,48)
Пример 2. 16β,17β-карбонилдиокси-3-метоксиметилокси-эстра-1,3,5(10)-триен
3 г 16α бром, 17β-гидрокси-3-метокси-эстра-1,3,5(10)-триен (7,6 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила и перемешивают после добавления 3 г Bu4NHSO4 и 6 г NaHCO3 при комнатной температуре в течение 16 часов. После успешного завершения реакции суспензию отфильтровывают, осадок промывают ацетонитрилом и фильтрат смешивают с ~50 мл мелко раздробленного льда. Для полноты кристаллизации продукт выдерживают в холодильнике около 16 часов. Было получено 2 г 16β,17βциклического карбоната, который может быть перекристаллизован из этилацетата. Циклический карбонат используют для производства предшественников для PET (позитрон-эмиссионная томография).
Температура плавления 111-115°С
ИК [см-1]: 1496, 1604 (ароматический), 1790 (циклический карбонат)
МС [m/z]: ES- 357,5 (N-Н; рассчитано для N-358,44)
Пример 3. 16α,17α-карбонилдиокси-3-метоксиметилокси-эстра-1,3,5(10)-триен
3 г 16β-бром, 17α-гидрокси-3-метоксиметилокси-эстра-1,3,5(10)-триен (7,6 ммоля) обрабатывают по аналогии с примером 2. После осаждения маслообразного продукта 16α,17α-циклический карбонат отфильтровывают на стеклянном фильтре и перекристаллизовывают из этилацетата.
ИК [см-1]: 1496, 1604 (ароматический), 1789 (циклический карбонат)
МС [m/z]: ES- 357,5 (N-Н; рассчитано для М=358,44)
Пример 4. 16β,17β-карбонилдиокси-3-метоксиметилокси-5-андростен
3 г 16α бром, 17β-гидрокси-3-метоксиметилокси-5-андростен (7,25 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила и перемешивают после добавления 3 г бикарбоната N-этил прокаиния [который можно получить также in situ из бисульфата N-этил прокаиния и NaHCO3 или йодида N-этил прокаиния, NaHSO4, NaHCO3] при комнатной температуре 30 часов. После успешного завершения реакции суспензию отфильтровывают, осадок промывают ацетонитрилом и фильтраты объединяют. Для выделения стероида, для экстракции добавляют эфир и воду, и после разделения и выпаривания органического растворителя полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Для элюирования используют смесь толуол/этилацетат (30:1). В результате получили 900 мг 16β,17β-циклического карбоната кристаллизованного из (смеси) этилацетат/гексан.
Температура плавления 144-147°С
ИК [см-1]: 1789 (циклический карбонат)
МС [m/z]: ES- 375,6 (N-Н; рассчитано для N-376,5)
II Для фармацевтическо-медицинского применения
Пример 5. Солевой кластер бикарбоната прокаиния
a) Proc * HCl (NaHCO 3 H 2 CO 3 под давлением)
100 мл охлажденного водного раствора насыщенного под давлением СО2 добавляют к 5,456 г гидрохлорида прокаина (20 ммолей) при температуре между 0°С и -4°С и затем добавляют 6,721 г NaHCO3. Далее гомогенный прозрачный раствор замораживают и подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е., когда уменьшение веса далее не наблюдают. Получено 11,9 г (97,7% от теоретического) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния, он может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения и химического синтеза. При фармацевтическо-медицинском использовании солевой кластер пригоден для таблеток, причем таблетки в процессе прессования покрываются своим собственным слоем, что позволяет проходить через желудок. С другой стороны, солевой кластер также пригоден для приготовления инъекций и инфузий. В этих случаях возможно выбрать гипотонический раствор добавлением воды и изотонический раствор добавлением бикарбоната натрия или изотонического солевого раствора.
Термический анализ (0,609 г = 1/20 препарата): 22,2 мл СО2=0,99 ммоля, следовательно, 0,99 ммоля бикарбоната прокаиния для 1/20 полученного количества выделено.
1H-ЯМР (D20) [ppm]: 7,89, 7,86 (д); 6,86, 6,83 (д); 4,59 (тр); 3.48 (тр); 3,21 (кв); 1,295 (тр)
13С-ЯМР (D2O) [ppm]: 9,093 (2*СН3), 48,83 (2*СН2), 50,817 (1*CH2), 60,14 (1*CH2), 115, 143 (2* аром. СН), 132,258 (2* аром. СН), 160,781; 153,336 (2* чет.аром. С), 168,655 (ОС=O)
МС [m/z]: ES+ 237,7 (263+Н); 259,7 (236+Na)
b) Прокаин/угольная кислота (NaHCO 3 )
236 мг прокаина (1 ммоль) суспендируют в 30 мл воды и охлаждают до 0°С во время его введения в раствор до полного растворения прокаина. Окончание реакции, т.е. образование бикарбоната прокаиния, определяют по измерению проводимости и по определению понижения температуры замерзания (увеличение проводимости за счет образования соли, заметное уменьшение температуры замерзания). Как и при сублимационной сушке раствора бикарбоната прокаиния/угольная кислота бикарбонат прокаиния разлагается на компоненты - прокаин, СО2 и воду, добавляют гомогенный раствор, содержащий 4 ммоля NaHCO3 при пониженной температуре. Прозрачный раствор замораживают и затем подвергают сублимационной сушке, причем избыток СО2 удаляют в вакууме. В результате получено 0,65 г (95,6% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния.
с) Прокаин/H 2 SO 4 /NaHCO 3 /СО 2
236 мг прокаина (1 ммоль) суспендируют в 5 мл воды и 2 мл IN H2SO4 добавляют при охлаждении до 0°С. При температуре между 0°С и -4°С 5 мл охлажденный гомогенный раствор, насыщенный CO2 под давлением и содержащий 0,336 г NaHCO3 (4 ммоля), добавляют к прозрачному раствору. Прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до тех пор, пока дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 0,57 г (94,2% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния.
(d) Прокаин/NaHSO 4 /NaHCO 3 /СО 2
7 мл водного раствора, содержащего 120,05 мг NaHSO4, добавляют к 236 мг прокаина (1 ммоль). При температуре между 0°С и -4°С 5 мл охлажденный гомогенный раствор, насыщенный CO2 под давлением и содержащий 0,336 г NaHCO3 (4 ммоля), добавляют к прозрачному раствору. Прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до тех пор, пока дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 0,54 г (91% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния.
е) Прокаин/CO 2 /H 2 O/NaHCO 3 /NaCl
4,72 г прокаина (20 ммоль) суспендируют при ~5°С в 100 мл воды при одновременном охлаждении, затем также при охлаждении добавляют 5,04 г NaHCO3 (60 ммоль) и 1,168 г NaCl. С интервалом в 10 минут сухой лед порциями по 0,25 см3 добавляют к суспензии при интенсивном перемешивании. Операции повторяют до полного растворения прокаина. Прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е. когда дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 12 г (98,3% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния, который может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения и химического синтеза.
f) 49,102 г гидрохлорида прокаина растворяют в 2000 мл водного раствора угольной кислоты, насыщенной CO2, и при охлаждении вводят 60,49 г NaHCO3 и 172,6 г NaCl. Затем прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е. когда дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 281,24 г (99,63% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат прокаиния, который может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения, особенно для приготовления изотонического инфузионного раствора, (115 г прокаинового кластера в 100 мл воды).
Пример 6. Солевой кластер бикарбоната лидокаиния
2,705 г гидрохлорида лидокаина (10 ммоль) растворяют в ~5 мл и при температуре между 0°С и -4°С добавляют охлажденный гомогенный раствор, насыщенный СО2 под давлением и содержащий 3,361 г NaHCO3 (40 ммолей). Затем прозрачный раствор постепенно замораживают и избыток СО2 удаляют в вакууме. Реакционную смесь подвергают лиофильной сушке до тех пор, пока дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 5,65 г (93% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат лидокаиния.
Термический анализ (0,607 г = 1/10 препарата): 21,2 мл СО2=0,95 ммоля, следовательно, 0,95 ммоля бикарбоната лидокаиния содержится в 1/10 препарата.
МС [m/z]: Е+ 236 (М+Н); 258 (M+Na)
Пример 7. Солевой кластер бикарбоната N,N-Диэтил, Н-(1-гидроксиэтил)аммония
а) 1,76 г (15,04 ммоля) N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)амин (диэтиламиноэтанола) нейтрализуют эквивалентным количеством разбавленной соляной кислоты и при температуре между 0°С и 4°С добавляют 100 мл раствора угольной кислоты, насыщенной CO2. Затем добавляют 6,721 г (80 ммолей) NaHCO3 и раствор перемешивают до полного растворения. Затем прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е. когда дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 8,7 г (96,34% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)аммония, который может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения и химического синтеза. В фармацевтическо-медицинском применении солевой кластер пригоден для таблеток. Таблетки должны храниться при охлаждении для предотвращения их разложения.
Выделение СО2: 1,85 мл CO2 выделилось из 0,0501 г солевого кластера, это соответствует 100% содержания солевого кластера.
b) 100 мл раствора угольной кислоты, насыщенного СО2, добавляют к 1,76 г (15,04 ммоля) N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)амин (диэтиламиноэтанола) при температуре между 0°С и 4°С. Затем с интервалом в 10 минут сухой лед порциями по 0,25 см3 добавляют к суспензии при интенсивном перемешивании. Эту операцию повторяют приблизительно восемь раз и затем добавляют 5,055 г NaHCO3 (60 ммолей) и 0,879 г NaCl (15,04 ммолей) и перемешивают реакционную смесь при ~5°С до полного растворения солей. Затем прозрачный раствор замораживают и затем подвергают лиофильной сушке. Лиофильную сушку проводят до достижения постоянного веса, т.е. когда дальнейшего уменьшения веса не наблюдают. В результате получено 8,3 г (96,39% от теор.) солевого кластера, содержащего бикарбонат N,N-диэтил, N-(1-гидроксиэтил)аммония, который может быть непосредственно использован для фармацевтическо-медицинского применения. В фармацевтическо-медицинском применении солевой кластер пригоден для таблеток. Таблетки должны храниться при охлаждении для предотвращения их разложения.

Claims (7)

1. Устойчивые и стабильные при хранении соединения, представляющие собой солевой кластер соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот, имеющие общую формулу (I)
Figure 00000009

где R1, R2, R3 и R4 вместе с атомом азота в кластере являются производными от оснований как компонентов активного вещества, причем основания активного вещества представляют собой прокаин, замещенные прокаины, адреналин, тетракаин, лидокаин, бупивакаин, понтокаин, пропоксикаин, октакаин, мепивакаин, прилокаин, дибукаин, изокаин, маркаин, этидокаин, пиридокаин, эукаин, бутакаин, кокаин, артикаин, N,N-диэтиламиноэтанол, N,N-диметиламиноэтанол, N-этил-N-метиламиноэтанол или N,N-диэтиламинопропаргил со свободными или защищенными спиртовыми группами, которые могут быть этерифицированы в сложные эфиры или переведены в простые эфиры,
Y обозначает СО3 2-, соответствующие HY-=НСО3 -
и х=0,5-30 обозначает число молекул минеральной соли для образования кластера.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что способствующие образованию кластера минеральные соли содержат одно- и двухвалентные катионы солей металлов, например, Na+, K+, Li+, Mg++, Ca++, Zn++, и в качестве анионов Cl-, Br-, I-, F-, SO4 2-, SO3 2-, HSO3 -, НСО3 -.
3. Способ получения соединений по п.1, в котором солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот, имеющие общую формулу (I) NR4HCO3 х минеральная соль, получают путем превращения при низкой температуре аммонийных солей одноосновных или двухосновных минеральных кислот в присутствии бикарбонатов одновалентного и/или двухвалентного металла с добавлением диоксида углерода, введенного под давлением в воду, с последующей дегидратацией средствами, связывающими воду, или лиофильной сушкой.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что бикарбонаты моно-, ди- и триалкиламмония получают реакцией соответствующих моно-, ди- и триалкиламинов при низкой температуре in situ с сухим льдом/водой и после дегидратации добавляют минеральную соль для образования кластеров.
5. Продукт для медико-фармацевтических целей, содержащий соединение по п.1.
6. Способ обезболивания при воспалении нервных волокон, включающий введение медико-фармацевтического продукта, содержащего соединение по п.1.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что медико-фармацевтический продукт используют в твердой форме и вводят орально, дермально, назально, анально или лингвально или используют в виде раствора или в виде суспензии для парентерального, перитонеального введения или для ингаляции.
RU2007106443/04A 2004-07-21 2005-07-20 Устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения RU2417217C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004035808.7 2004-07-21
DE102004035808A DE102004035808A1 (de) 2004-07-21 2004-07-21 Ammoniumsalze und Ammoniumsalz-Mineralsalzchlatrate als Transport- und Wirkform für pharmazeutische-medizinische und als Phasentransfermittel für chemische Anwendungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007106443A RU2007106443A (ru) 2008-08-27
RU2417217C2 true RU2417217C2 (ru) 2011-04-27

Family

ID=35457418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007106443/04A RU2417217C2 (ru) 2004-07-21 2005-07-20 Устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080317729A1 (ru)
EP (1) EP1776333B1 (ru)
JP (1) JP5379975B2 (ru)
CN (1) CN1989098B (ru)
AT (1) ATE495146T1 (ru)
CA (1) CA2574408C (ru)
DE (3) DE102004035808A1 (ru)
ES (1) ES2359784T3 (ru)
HK (1) HK1105629A1 (ru)
PL (1) PL1776333T3 (ru)
RU (1) RU2417217C2 (ru)
WO (1) WO2006007835A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5520235B2 (ja) * 2008-02-08 2014-06-11 コルゲート・パーモリブ・カンパニー 塩の製造のための方法
NZ591834A (en) 2008-10-02 2011-12-22 Mylan Inc Method of making a multilayer adhesive laminate
DK3287133T3 (da) 2013-06-05 2019-07-01 Tricida Inc Proton-bindende polymerer til oral indgivelse
PT3593808T (pt) 2014-12-10 2021-02-11 Tricida Inc Polímeros de ligação a protões para administração oral
EP3452028A4 (en) 2016-05-06 2020-04-15 Tricida Inc. COMPOSITIONS AND METHOD FOR TREATING ACID-BASED DISORDERS
DE102017120564A1 (de) * 2017-09-07 2019-03-07 jencluster GmbH Kohlensäure-Addukte
WO2019090176A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Tricida, Inc. Compositions for and method of treating acid-base disorders
US11324774B2 (en) * 2018-01-05 2022-05-10 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof
WO2021198504A1 (de) 2020-04-02 2021-10-07 Inflamed Pharma Gmbh Wirkstoffe zur medizinischen verwendung
LU101724B1 (de) 2020-04-02 2021-10-04 Inflamed Pharma Gmbh Wirkstoffe zur medizinischen Verwendung
EP4275681A1 (de) 2022-05-10 2023-11-15 inflamed pharma GmbH Wirkstoffe zur medizinischen verwendung

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB349640A (en) * 1930-03-03 1931-06-04 Ig Farbenindustrie Ag Manufacture of therapeutic agents
US2705956A (en) * 1952-03-10 1955-04-12 Howard J Mclaughlin Means of administering procaine and like preparations
US2873282A (en) * 1952-04-05 1959-02-10 Jefferson Chem Co Inc Catalytic process for producing alkylene carbonates
NL294107A (ru) * 1962-06-14
US3729975A (en) * 1971-05-10 1973-05-01 Monica P Del Bender for wire or flat stock
US4776929A (en) * 1986-11-25 1988-10-11 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Process for production of quaternary ammonium hydroxides
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
AU599453B2 (en) * 1988-02-01 1990-07-19 Rohm And Haas Company Carbon michael cure activated by tertiary amines and epoxides
US5209724A (en) * 1988-04-11 1993-05-11 Dhaliwal Avtar S Composite anesthetic article and method of use
US5149320A (en) * 1988-04-11 1992-09-22 Dhaliwal Avtar S Composite anesthetic article and method of use
JP2590267B2 (ja) * 1989-06-30 1997-03-12 株式会社日立製作所 仮想計算機における表示制御方式
US5134211A (en) * 1990-01-31 1992-07-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydroxy containing fluorovinyl compounds and polymers thereof
JP2919112B2 (ja) * 1991-05-13 1999-07-12 武田薬品工業株式会社 セファロスポリン注射剤およびその製造法
US5169942A (en) * 1991-11-21 1992-12-08 General Electric Company Method for making 2-(18F)fluoro-2-deoxy-D-glucose
US5505922A (en) * 1993-08-13 1996-04-09 University Of Maryland At Baltimore Anesthetic pharmaceutical combination
DE19713263C2 (de) * 1997-03-29 1999-11-04 Carsten Goldschmidt Verwendung einer Procainhydrochlorid-Injektionslösung zur Entzündungshemmung
JP4338332B2 (ja) * 2001-03-02 2009-10-07 ウチヤ・サーモスタット株式会社 サーマルプロテクタ
CN1172913C (zh) * 2002-08-23 2004-10-27 陈新民 碳酸左布比卡因及其制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INESI A. et al. A convenient method for the synthesis of carbamate esters from amines and tetraethyl ammonium hydrogen carbonate, J. ORG. CHEM., 1998, 63, 1337-1338. *
VENTURELLO С. et al. A convenient synthesis of 1,2-alkanediyl carbonates, SYNTHESIS, 1985,33-34. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2574408C (en) 2012-10-30
WO2006007835A3 (de) 2006-04-13
ES2359784T3 (es) 2011-05-26
WO2006007835A2 (de) 2006-01-26
ATE495146T1 (de) 2011-01-15
EP1776333A2 (de) 2007-04-25
WO2006007835A8 (de) 2006-06-29
CA2574408A1 (en) 2006-01-26
JP2008506723A (ja) 2008-03-06
EP1776333B1 (de) 2011-01-12
HK1105629A1 (en) 2008-02-22
US20080317729A1 (en) 2008-12-25
DE112005002307A5 (de) 2007-07-12
CN1989098B (zh) 2011-12-07
CN1989098A (zh) 2007-06-27
DE102004035808A1 (de) 2006-03-16
RU2007106443A (ru) 2008-08-27
DE502005010846D1 (de) 2011-02-24
PL1776333T3 (pl) 2011-06-30
JP5379975B2 (ja) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2417217C2 (ru) Устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения
CN100369894C (zh) 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐
JP3231042B2 (ja) ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
EP0600949B1 (de) Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CN1249744A (zh) 一氧化氮合成酶抑制剂
WO1989008453A1 (en) New, water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
JP3256541B2 (ja) アミノスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
JP3177245B2 (ja) オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
US11434198B2 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
JPH06503078A (ja) 治療活性を有する４，５−ジヒドロキシ−および４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオクソ−２−アントラセンカーボキシリック　アシッドジカーボネートおよびウレタン
EP0384320A1 (en) Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds
US10464883B2 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
EP0096870A1 (en) Ester of metronidazole with N,N-dimethylglycine and acid addition salt thereof
WO2007101606A1 (en) Thiosulfonate anti-inflammatory agents
US5089492A (en) Pharmaceuticals and dietetics containing acylamino acid derivatives
WO2004054965A1 (en) Drugs for chronic pain
JPS6134424B2 (ru)
EP3470403A1 (en) Novel taxoid compound and preparation method and use thereof
ES2222822A1 (es) Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvanes para la administracion de agentes biologicos activos.
US20100160392A1 (en) Histone deacetylase inhibitors
WO2023168240A1 (en) Small molecule inhibitors of enpp1
US7763650B2 (en) Pharmaceutical compound and method
BE899457R (fr) 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procede pour leur fabrication et preparations pharmaceutiques contenant celles-ci.
SU1055105A1 (ru) Гидрохлорид 4-адамантоиламино-3-0-адамантоил-6-метил-2-этил-пиридин, обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190721