WO2021198504A1 - Wirkstoffe zur medizinischen verwendung - Google Patents

Abstract

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I); ein Kohlensäure-Addukt (KA) und eine pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneunomie und zur Verwendung in der Therapie von viralen Erkrankungen.

Description

Wirkstoffe zur medizinischen Verwendung

TECHNISCHES GEBIET

[001] Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I); ein Kohlensäure-Addukt (KA) und eine pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneunomie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

TECHNISCHER HINTERGRUND

[002] Procain und strukturell verwandte Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) werden als Lokalanästhetika eingesetzt. Eine orale Applikation zur systematischen Schmerzreduktion ist nicht möglich, da Procainhydrochlorid aufgrund seiner ionischen Struktur die Darmwand nicht passieren kann. Procainhydrochlorid wird nennenswert nur parenteral eingesetzt. Das Procain wird bei einer oralen Gabe im Magen praktisch nicht verändert. Die Adsorptionsrate von Procain im Darm umso höher, je höher der pH-Wert ist.

[003] Kohlensäure-Addukte des Procains und strukturell verwandter Lokalanästhetika sind nach außen hin neutral, daher membrangängig und können auch die Darmwand passieren. Durch die bessere Penetration ins Gewebe entzieht sich Procain in Form der Kohlensäure- Addukte dem raschen Abbau durch die Pseudocholinesterase im Plasma. Daher können Kohlensäure-Addukte des Procains und strukturell verwandter Lokalanästhetika vielseitiger eingesetzt werden als Procainhydrochlorid.

[004] W02006/007835 A2 offenbart Ammoniumsalze und stabile lagerungsfähige Ammoniumsalz-Mineralsalzclathrate mit sauren zweibasischen Säureresten wie Hydrogencarbonat, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutisch-medizinische und chemisch synthetisch Anwendungen für diese Verbindungen. Nicht offenbart wird die Verwendung von Procain und strukturell verwandter Lokalanästhetika oder von Kohlensäure- Addukten davon in der Behandlung von atypischer Pneunomie.

[005] Ziel der Anmeldung DE 10 2013 015 035 A1, die direkt Bezug auf W02006/007835 A2 nimmt, ist es, einige Nachteile der oben beschriebenen Procainium-Kohlensäure- Mineralsalzcluster durch Entwicklung geeigneter Formulierungen so zu verbessern, dass diese arzneimitteltauglich werden und damit höheren Ansprüchen bezüglich Stabilität, Wirkung und Akzeptanz genügen. Zu diesem Zweck wird ein Verfahren zur Herstellung von Kohlensäure- Mineralsalzclustern des Procains beschrieben, sowie dessen Verwendung in Formulierungen für parenterale Applikation, Inhalationslösungen, Salben und Tabletten. Analog zu W02006/007835 A2 offenbart das Dokument, dass bei der Herstellung der Procainium- Kohlensäure-Mineralsalzcluster sowohl Salz als auch C0₂ in der Reaktionslösung anwesend sind. Auch DE 102013 015 035 A1 offenbart nicht die Verwendung von Procain und strukturell verwandter Lokalanästhetika oder von Kohlensäure-Addukten davon in der Behandlung von atypischer Pneunomie.

[006] WO2019048590 offenbart ebenfalls Kohlensäure-Addukte basierend Aminen, insbesondere auch auf Procain und strukturell verwandten Lokalanästhetika, sowie pharmazeutischen Zubereitungen davon und Verfahren zu deren Herstellung. Außerdem werden medizinische Verwendungen der Kohlenstoff-Adukte offenbart, allerdings nicht die Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie.

[007] Atypische Pneumonie bezeichnet eine Entzündung des Alveolaraumes und/oder des interstitiellen Lungengewebes, die u.a. durch Viren, Bakterien oder auch Pilze ausgelöst werden kann. Bei einer Entzündung [1] erfolgt eine Ausschüttung von Adrenalin, die zu einer Verengung der Arteriolen und Erweiterung von Venolen führt. Dann erfolgt die Exsudation. Die Wände der Kapillaren werden für den Durchtritt von Protein und Neutrophilen durchlässiger. Es entsteht eine entzündliche Schwellung. Die Permeabilität der Gefäßwände wird durch Gefäß mediatoren, wie Histamin, Prostaglandine, Kinine und Serotonin gesteigert, so dass ein Blutstau entsteht. Die Nervenenden werden durch den erhöhten Gewebsdruck, Peptide und Milchsäure gereizt, es schmerzt. Jetzt setzt die zelluläre Reaktion ein, d.h. Neutrophile treten aus den Gefäßen aus und gelangen überwiegend durch Chemotaxis (saures Milieu) zum Ort des Reizes bzw. Schädigung. Es kommt zur Phagozytose. Die dabei entstehenden Zerfallsprodukte können Fieber auslösen und Eiter verursachen. Des Weiteren werden vermehrt Mastzellen im entzün deten Gewebe angeschwemmt.

[008] Eine mitunter mögliche tödliche Komplikation, insbesondere auch im Zusammenhang mit einer atypischen Pneumonie geht von einer überschießenden Immunreaktion aus, die zur Ausbildung des acute respiratory distress syndrome (ARDS) [2] führen kann. Durch die Erhöhung der Permeabilität der Gefäße und der Lungenschädigung im Zuge der Inflammation kommt es zur Ausbildung eines interstitiellen Lungenödems. Entzündiungsfaktoren, wie TNF-a, IL-6 und IL-8 lösen die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten aus. Diese setzten freie Radikale wie O, H₂0₂, OH und HOCI und lytische Enzyme frei, die die Entzündungsreaktion weiter verstärken. Unter dem Einfluss der Entzündungsmedidatoren kommt es zu einem ausgeprägten “capillary leak”, der zur Ausbildung eines alveolären Ödems führt. Dadurch wird der Surfactant auf den Alveolenoberflächen zerstört, es kommt zu Mikroatelektasen. Der Gasaustausch zwischen Lungen und Blut wird dadurch gestört.

[009] S. Pecher et al. [3] offenbart das Lokalanästhetika wie Lidocain eine antiinflammatorische Wirkung aufweisen. Pecher et al. zitieren u.a. Studien von Mikawa et al. an mit E.coli inkubierten Kaninchen, denen Lidocain verabreicht wurden. Es stellte sich heraus, dass die Lidocaingabe zu einer Erhöhung des p_a0₂ und einer verbesserten Lungenmechanik im Sinne einer verbesserten Compliance und einer reduzierten Resistance führt. Zudem kam es zu einer reduzierten Ausprägung des Lungenödems im Vergleich zu einer Vergleichsgruppe. In der bronchoalveolären Lavage fanden sich weniger Leukozyten und ein geringerer Albumingehalt in der Lidocaingruppe. Die Ausbildung von Hämorrhagien, Alveolarseptenverdickungen und die Anzahl der Entzündungszellen im Alveolarraum konnten durch Lidocain sichtbar vermindert werden. Allerdings offenbart S. Pecher nicht die Verwendung von Procain und strukturell verwandter Lokalanästhetika oder von Kohlensäure-Addukten davon in der Behandlung von atypischer Pneunomie, insbesonderer von durch Viren oder Pilzen ausgelöster atypischer Pneumonie.

[0010] Weltweit laufen die Forschungstätigkeiten auf Hochtouren, um Medikamente zur Behandlung von COVID-19-Erkrankungen zu finden. Bereits jetzt zeichnet sich ab, dass es nicht „das eine Medikament“ geben wird, da die Verläufe sehr unterschiedlich sind und auch die Phase der Erkrankung bei der Wahl der medikamentösen Behandlung eine wesentliche Rolle spielt. In der frühen Phase stehen die Vermeidung des Eindringens und die Reduktion der Virusreplikation im Vordergrund. In der zweiten und dritten Phase hat die Reduktion des Entzündungsgeschehens und somit die Verhinderung des Zytokinsturms die größte Bedeutung. Aktuell rückt das generalisierte entzündliche Geschehen (insbesondere an Gefäßen) somit immer mehr ins Zentrum der Pathophysiologie bei einer Covid-19-lnfektion. Es eröffnet aber auch Therapieoptionen, neben dem Einsatz von Impfstoffen als präventive Maßnahme und spezifischen antivirale Behandlungsstrategien, die selten sind. Zudem bewirken Substanzen, die gegen die Viren selbst gerichtet sind meist eine schnelle Resistenzausbildung, so dass die Substanzen wirkungslos werden. Deshalb zielen neue antivirale Strategien auf virusunterstützende zelluläre Faktoren, die von den Viren genutzt werden, um die eigene Replikation und Verbreitung zu unterstützen. Weitere Angriffspunkte sind die Hemmung einer überschießenden Immunreaktionen bzw. die aktive Auflösung von Entzündungsprozessen. [0011] Angesichts der jüngsten Pandemie ausgelöst durch das Virus Sars-CoV-2 und den mitunter tötlichen Verlauf u.a. durch Ausbildung eines acute respiratory distress syndrome (ARDS), wird deutlich, dass weiterer Bedarf an Therapeutika besteht, die helfen zumindest einen milderen Verlauf der atypischen Pneumonie, insbesondere auch der durch Viren und Pilze ausgelösten atypischen Pneumonie, herbeizuführen. Weiterhin besteht Bedarf an weiteren antiviralen Subtanzen, insbesondere auch zur Behandlung von COVID-19-Erkrankungen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

[0012] Die Erfindung bezieht sich auf ein Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I)

(I), wobei in Formel (I)

Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₂ ist H, (CMO Alkyl), (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl;

R₄ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-C₁₀) Heteroaryl oder -0(Ci. io)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(CMO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen; R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O-(C_M0) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci_io)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(C_M0) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci_ io)Alkyl;

R₇ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(C_M0) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci_io)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0-(Ci_ io)Alkyl; wobei das Amin gemäß Formel (I) optional auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann, zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

[0013] In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend mindestens ein Strukturelement gemäß der allgemeinen Formel (II), (III) und/oder (IV)

wobei in Formel (II), (lll), und (IV)

Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₂ ist H, (CMO Alkyl), (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C5-C10) Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2, R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl; R₄ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -0(Ci. ₁₀)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(C_MO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O-(C_M0) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci_io)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(C_M0) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci_ io)Alkyl;

R₇ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(C_M0) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci_ io)Alkyl; x is 0,5 bis 30;

(S) ist ein Salz. zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

[0014] In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend Kohlensäure, mindestens ein Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I) und mindestens ein Salz (S),

wobei in Formel (I) Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₂ ist H, (CMO Alkyl), (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C5-C10) Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl;

R₄ ist H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -0(Ci. io)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(CMO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O-(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-io)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci_ io)Alkyl;

R₇ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci. io)Alkyl; wobei das mindestens eine Amin gemäß Formel (I) optional auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann; herstellbar nach einem Verfahren umfassend die Schritte: a) Bereitstellung einer Lösung (A), die mindestens ein Lösungsmittel und in dem mindestens einem Lösungsmittel gelöstes C0₂ umfasst, optional b) Auflösen einer Base (BA), die nicht dem Amin (AM) entspricht, in der Lösung (A) unter Erhalt der Lösung (A1), c) Lösen des mindestens einen Amins (AM) in der Lösung (A) oder (A1), unter Erhalt der Lösung (B), d) Einfrieren der nach Abschluss des Schrittes c) erhaltenen Lösung, e) Lagerung der in Schritt d) eingefrorenen Lösung bei -100 bis 0 °C für nicht länger als 4 Tage; zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

[0015] Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das Amin, oder das Kohlensäure-Addukt zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

Figurenbeschreibung

[0016] Figur 1 : A: Test auf antivirale Aktivität gegen Influenzaviren. B und C: Test auf antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2. Procluster entspricht Kohlensäure-Addukt (KA) hergestellt gemäß Beispiel 1.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

[0017] Die Erfindung ist auf ein Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I) gerichtet.

wobei in Formel (I)

Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H; R₂ ist H, (CMO Alkyl), (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C5-C10) Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl;

R₄ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -0(Ci. ₁₀)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(CMO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O-(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci_io)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci_ io)Alkyl;

R₇ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0-(Ci_ io)Alkyl; wobei das Amin gemäß Formel (I) optional auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann, zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

[0018] In einer Ausführungsform in Formel (I) R^ R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ is H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl;

[0019] In der vorliegenden Erfindung bedeuten Definitionen wie (CMO) Alkyl, wie beispielsweise für den Rest von Formel (I) definiert, das dieser Substituent (Rest) ein gesättigter Alkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1 bis 10 ist. Der Alkylrest kann sowohl linear als auch verzweigt sowie gegebenenfalls zyklisch sein. Alkylreste, die sowohl eine zyklische als auch eine lineare Komponente aufweisen, fallen ebenfalls unter diese Definition. Gleiches gilt für andere Alkylreste wie beispielsweise ein Ci.₂ Alkylrest. Gegebenenfalls können Alkylreste auch mit funktionellen Gruppen wie Amino, Hydroxy, Halogen, Aryl oder Heteroaryl einfach oder mehrfach substituiert sein. Soweit nicht anders angegeben, weisen Alkylreste vorzugsweise keine funktionellen Gruppen als Substituenten auf. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, iso-Propyl ( auch 2-Propyl oder 1- Methylethyl genannt), iso-Butyl, tert-Butyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, iso-Hexyl, iso-Heptyl.

[0020] In der vorliegenden Erfindung bedeuten Definitionen wie C₂-io Alkenyl, wie beispielsweise für den Rest

von Formel (I) definiert, das dieser Substituent (Rest) ein Alkenylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 2 bis 10 ist, der mindestens eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung aufweist. Der Alkenylrest kann sowohl linear als auch verzweigt sowie gegebenenfalls zyklisch sein. Alkenylreste, die sowohl eine zyklische als auch eine lineare Komponente aufweisen, fallen ebenfalls unter diese Definition. Gleiches gilt für andere Alkenylreste wie beispielsweise ein C_2.4 Alkenylrest. Gegebenenfalls können Alkenylreste auch mit funktionellen Gruppen wie Amino, Hydroxy, Halogen, Aryl-oder Heteroaryl einfach oder mehrfach substituiert sein. Vorzugsweise weisen Alkenylreste keine weiteren funktionellen Gruppen als Substituenten auf. Beispiele für Alkenylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1- Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2- Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 1-Octenyl, 3- Octenyl, 5-Octenyl, 1-Nonenyl, 2,-Nonenyl.

[0021] In der vorliegenden Erfindung bedeutet die Definition Aryl, dass es sich um einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest handelt. Ein aromatischer Rest ist ein aromatischer cyclischer Kohlenwasserstoff, der aus einem Ring oder einem Ringsystem aus mehreren kondensierten Ringen bestehen kann. Der aromatische Rest kann beispielsweise monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch sein. Vorzugsweise bildet der monocyclische aromatische Rest einen 5- oder 6-gliedrigen Ring. Vorzugsweise bildet der bicyclische aromatische Ring einen 9- oder 10-gliedrigen Ring. Vorzugsweise bildet der tricyclische aromatische Ring einen 13- oder 14-gliedrigen Ring. Eine Defintion wie (C₅-Ci₄)Aryl bedeutet, dass die Arylgruppe 5 bis 14 Kohlenstoffatome umfasst. Die Arylgruppe enthält vorzugsweise 3 bis 14, mehr bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatome. Gegebenenfalls können Arylreste auch mit funktionellen Gruppen wie Alkyl, Alkenyl, Amino, Cyano, -CF₃, Hydroxy, Halogen, Aryl oder Heteroaryl einfach oder mehrfach substituiert sein, vorzugsweise weisen die Arylreste keine weiteren Subtituenten auf. Beispiele für aromatische Reste sind Phenyl, und Naphtyl. [0022] In der vorliegenden Erfindung bedeutet die Definition Heteroaryl, dass es sich um einen heteroaromatischen Rest handelt. Heteroaromatischer Ring bedeutet, dass in einem aromatischen Rest, wie vorstehend definiert, dessen Ringsystem durch Kohlenstoffatome gebildet wird, ein oder mehrere dieser Kohlenstoffatome durch Heteroatome wie O, N oder S ersetzt sind. Eine Defintion wie (C₅-Ci₀)Heteroaryl basiert auf der entsprechenden Defintion für die Arylgruppe, und bedeutet dass die Heteroarylgruppe 5 bis 10 Atome im Ring aufweist. Allerdings sind wie oben definiert, 1 oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt. Das heist, dass die (C₅-Ci₀)Heteroarylgruppe, 5 bis 10 Atome im Ring aufweist, von denen aber nicht alle Kohlenstoffatome sind. Daher wäre beispielsweise Furanyl eine C₅-Heteroarylgruppe. Gegebenenfalls können Heteroarylreste auch mit funktionellen Gruppen wie Alkyl, Alkenyl, Amino, Cyano, -CF₃, Hydroxy, Halogen, Aryl oder Heteroaryl einfach oder mehrfach substituiert sein, vorzugsweise weisen die Heteroarylreste keine weiteren Subtituenten auf. Beispiele für heteroaromatische Reste, die in der vorliegenden Erfindung unter die Definition Aryl fallen, sind Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und Indolyl.

[0023] In der vorliegenden Erfindung bedeutet die Definition Halogen, wie beispielsweise vorstehend für den Rest R₄ für Formel (I) definiert, dass es sich um einen Chlor-, Brom-, lod- oder Fluorsubstituenten handelt. Vorzugsweise handelt es sich um einen Chlor- oder Fluorsubstituenten.

[0024] Vorzugsweise ist das Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Aminobenzoesäure-2-(/V,/\/-diethylamino-)ethylester (Procain), 4- Aminobenzoesäureethylester (Benzocain), 2-(Diethylamino)ethyl-4-amino-2-chlorbenzoat (Chlorprocain), 4-Amino-3-butoxybenzoesäure-2-diethylaminoethylester (Oxybuprocain), (2- (Dimethylamino)ethyl)-4-(butylamino)benzoat (Tetracain), mehr bevorzugt 4- Aminobenzoesäure-2-(A/,/V-diethylamino-)ethylester (Procain).

[0025] Die Amine (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I) und die oben konkret bezeichneten sind als Lokalanästhetika in medizinischer Verwendung und entsprechend kommerziell erhältlich.

[0026] Wie im oben bereits ausgeführt, bezeichnet atypische Pneumonie, insbesondere innerhalb dieser Erfindung eine Lungenentzündung ausgelöst durch Viren, Bakterien oder Pilze, vorzugsweise durch Viren. Wie oben bereits ebenfalls ausgeführt, kann eine atypische Pneumonie mit der Entwicklung eines acute respiratory distress syndrome (ARDS) als Folge einer Hyperinflammation in der Lunge im Rahmen der atypischen Pneumonie einhergehen. [0027] In einer Ausführungsform wird die atypische Pneumonie durch Bakterien ausgelöst. Vorzugsweise sind die Bakterien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mykoplasmen, Legionellen, und Clamydien.

[0028] In einer weiteren Ausführunsform wird die atypische Pneumonie durch Pilze ausgelöst. Vorzugsweise sind die Pilze ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Aspergillus, Pneumocystis und Candida.

[0029] In einer weiteren Ausführungsform wird die atypische Pneumonie durch Viren ausgelöst. Die Pneumonie ist, vorzugsweise ausgelöst durch ein Virus ausgewählt aus Coronoaviren, Influenzaviren, Adenoviren und Respiratorisches Syncytial-Virus. Mehr bevorzugt ist das Virus SARS CoV-2.

[0030] Die Verwendung in der Therapie viraler Erkrankungen umfasst die Ausnutzung einer antiviralen Wirkung. Typischerweise hemmen antivirale Wirkstoffe den Entwicklungs- und Vermehrungszyklus statt die Viren direkt zu attackieren.

[0031] Ohne sich auf eine betimmte theoretische Erklärung festzulegen, wird derzeit davon ausgegangen, dass die beobachtete antivirale Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen vermutlich vorzugsweise indirekt durch Wechselwirkung mit Stoffwechselwegen des infizierten Organismus vermittelt wird, die für die Vermehrung des Virus erforderlich sind.

[0032] Die Therapie von viralen Erkrankungen betrifft, vorzugsweise Erkrankungen die durch RNA-Viren, mehr bevorzugt von Coronoaviren, Influenzaviren, Adenoviren und Respiratorisches Syncytial-Virus, noch mehr bevorzugt Influenzaviren und Coronoaviren, besonders bevorzugt Coronaviren, ganz besonders bevorzugt SARS CoV-2 ausgelöst werden.

[0033] In einer Ausführungsform werden in der Therapie von viralen Erkrankungen Patienten behandelt werden, die keiner intensivmedizinischen Behandlung bedürfen.

[0034] In einer Ausführungsform wird das Amin (AM), das Kohlensäure-Addukt (KA) oder die Pharmazeutische Zusammensetzung (PZ), insbesondere in der Verwendung in der Therapie von viralen Erkrankungen, nicht in Kombination mit Dexamethason verabreicht. [0035] In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) kein Dexamethason, insbesondere in der Verwendung in der Therapie von viralen Erkrankungen.

[0036] Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf ein Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend mindestens ein Strukturelement gemäß der allgemeinen Formel (II), (lll) und/oder (IV)

wobei in Formel (II), (III), und (IV)

Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₂ ist H, (CMO Alkyl), (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C5-C10) Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl;

R₄ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -0(Ci. ₁₀)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(CMO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O-(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci_io)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci_ io)Alkyl; R₇ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(C_M0) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci_ io)Alkyl; x is 0,5 bis 30;

(S) ist ein Salz; zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen, wie oben definiert.

[0037] In einer Ausführungsform in Formel (I)

R₂, R3, R₄, R5, R6 is H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl;

[0038] Das Salz (S) umfasst mindestens einem Kation ausgewählt aus Na⁺, K⁺, Li⁺, Mg²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺ und Mn²⁺ , vorzugsweise Na⁺. Weiterhin umfasst das Salz (S) mindestens ein Anion ausgewählt aus Cf, Br, J , F, S0₄ ² , S0₃ ² , HS0₄ HSO3 , HC0₃ , C0₃ ² , P0₄ ³ , HP0₄ ² , H₂P0₄ , Si0₄ ⁴ , AI0₂ , Si0₃ und /oder [AI0₂)i₂(Si0₂)₂]² , vorzugsweise CI und Br, besonders bevorzugt CI .

[0039] Die Herstellung des Kohlensäure-Addukts (KA) ist auch offenbart in W02006/007835, DE 102013015035 A1 und WO2019/048590 auf die hier Bezug genommen werden soll.

[0040] Weiterhin betrifft die Erfindung ein Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend Kohlensäure, mindestens ein Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I) und mindestens ein Salz (S),

wobei in Formel (I)

Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₂ ist H, (CMO Alkyl), (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C5-C10) Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci-io)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl;

R₄ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -0(Ci. io)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(CMO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O-(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci.io)Alkyl oder -0(Ci.io)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(C_1. io)Alkyl;

R₇ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -0(Ci. io)Alkyl; wobei das mindestens eine Amin gemäß Formel (I) optional auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann; zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen, wie oben definiert.

[0041] In einer Ausführungsform in Formel (I) R^ R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ is H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl; [0042] Das Salz (S) kann beispielsweise, durch eine Säure-Base-Reaktion der Base (BA), bei Durchführung von Schritt b) mit der an das Amin (AM) addierten Säure gebildet werden, falls ein Säureaddtionssalz des Amins (AM) eingesetzt wird. Das Salz (S) kann auch direkt in einem der Schritte a), b) und/oder c) zugesetzt werden. Der direkte Zusatz des Salzes (S) ist bevorzugt, falls das Amin (AM) nicht in der Salzform eingesetzt und/oder der Schritt b) nicht durchgeführt wird.

[0043] Vorzugsweise bleibt das Kohlensäure-Addukt (KA) bei Lagerung bei einer Temperatur von 2 bis 10 °C für mindestens 12 Monate, mehr bevorzugt für mindestens 13 Monate, noch mehr bevorzugt für mindestens 20 Monate, besonders bevorzugt für mindestens 23 Monate, und ganz besonders bevorzugt für mindestens 27 Monate stabil.

[0044] Das Kohlensäure-Addukt (KA) gilt nicht mehr als stabil, wenn mit IR-Spektroskopie, insbesondere im Feststoff des Kohlensäure-Adduktes (KA), die spezifischen Banden des mindestens einen Amins (AM) detektiert werden können. Die spezifischen IR-Banden des Amins sind diejenigen Banden, die auch bei der IR-spektroskopischen Untersuchung des reinen Amins (AM) detektiert werden. Solange das Amin (AM) gebunden im stabilen Kohlensäure- Addukt (KA) vorliegt, werden die spezifischen IR-Banden des Amins (AM) nicht detektiert.

[0045] Der Verlust der Stabilität kann in einzelnen Ausführungsformen auch mit einer Erhöhung des pH-Wertes, oder mit der Messung von zwei Schmelz-/Zersetzungsbereichen, d.h. einem Bereich der dem Amin (KA) entspricht und einem Bereich der dem Kohlensäure-Addukt (KA) entspricht einhergehen. Bei dem Kohlensäure-Addukt, das durch zumindest teilweise Zersetzung in das Amin (AM) und C0₂ und/oder Wasser, instabil geworden ist, kann es auch zu einer Änderung des Lösungsverhaltens kommen. Das instabil gewordene Kohlensäure-Addukt (KA) kann sich als schwerlöslicher erweisen oder zumindest teilweise unvollständig gelöst werden.

[0046] Das Kohlensäure-Addukt (KA) ist herstellbar nach einem Verfahren umfassend die Schritte a), optional b), c), d) und e).

[0047] In Schritt a) wird eine Lösung (A) bereitgestellt, die mindestens ein Lösungsmittel und in dem mindestens einen Lösungsmittel gelöstes C0₂ umfasst.

[0048] Die Lösung (A) umfasst mindestens ein Lösungsmittel und C0₂ in gelöster Form. Unter C0₂ wird im Rahmen dieser Erfindung Kohlendioxid verstanden. Unter C0₂ in gelöster Form werden im Rahmen dieser Erfindung alle Formen des C0₂ verstanden, die dieses beim Lösen eingeht. So ist beispielweise für wässrige Lösungen bekannt, dass das gelöste C0₂ in der Lösung unter anderem im Gleichgewicht als C0₂, als Kohlensäure, als einfach oder zweifach deprotonierte Kohlensäure, das heißt als Hydrogencarbonat oder Carbonat vorliegen kann.

[0049] Die Lösung (A) wird erhalten, in dem C0₂ in das mindestens eine Lösungsmittel eingebracht wird. Das C0₂ kann in allen dem Fachmann bekannten und geeigneten Formen und in das Lösungsmittel eingebracht werden. Vorzugsweise wird gasförmiges oder gefrorenes C0₂ in Form von Trockeneis, mehr bevorzugt gasförmiges C0₂ in das Lösungsmittel eingebracht. Vorzugsweise hat das gasförmige C0₂ oder gefrorene C0₂ mindestens Lebensmittelqualität, mehr bevorzugt eine Qualität, die für pharmazeutische Zwecke geeignet ist. Das verwendete gasförmige und/oder gefrorene C0₂ hat vorzugsweise einen Reinheitsgrad von mindestens 99,5% noch mehr bevorzugt 99,9%.

[0050] Vorzugsweise bedeutet Lebensmittelqualität im Rahmen dieser Erfindung, dass die einschlägigen Vorschriften des deutschen und europäischen Lebensmittelrechts erfüllt werden. Diese umfassen vorzugsweise die VO (EG) Nr. 852/2004 und VO (EG) Nr. 178/2002 sowie die VO (EG) Nr. 1333/2008 und die VO (EU) 231/2012.

[0051] Vorzugsweise bedeutet pharmazeutische Qualität, dass die einschlägigen Vorschriften des Europäischen Arzneimittelbuchs (Ph. Eur.) erfüllt werden.

[0052] Das C0₂ kann auch unter Druck eingebracht werden, insbesondere wenn gasförmiges C0₂ in die Lösung eingebracht wird. Einbringen unter Druck bedeutet in diesem Zusammenhang, dass ein Druck größer dem Atmosphärendruck, vorzugsweise größer 1,01325 bar, verwendet wird. Zu diesem Zweck kann das Einbringen des C0₂ in das Lösungsmittel in einem Behälter erfolgen, der das Lösungsmittel derartig von der Umgebung isoliert, dass in dem Behälter ein Druck erzeugt werden kann, insbesondere über das Zuleiten des C0₂, der über dem atmosphärischen Druck, vorzugsweise über 1,01325 bar liegt. Das Einbringen des C0₂ in die Lösung, insbesondere in gasförmiger Form, kann in einem Schritt oder in Intervallen erfolgen.

[0053] Der Fachmann kann in Schritt a) jedes geeignete Lösungsmittel einsetzen. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein polar-protisches Lösungsmittel eingesetzt, mehr bevorzugt ist das Lösungsmittel Wasser. Das Lösungsmittel kann je nach beabsichtigtem Verwendungszweck des Kohlensäure-Addukts (KA) in verschiedenen Reinheitsgraden eingesetzt werden. Beispielsweise kann Wasser mit dem Reinheitsgrad „Aqua ad iniectabilia“ verwendet werden, falls das Kohlensäure-Addukt (KA) für pharmazeutisch-medizinische Zwecke eingesetzt werden soll.

[0054] Schritt a) kann den Teilschritt a1) umfassen, wobei das Lösungsmittel, vorzugsweise vor dem Einbringen des C0₂, auf 3 bis 8 °C, vorzugsweise auf 5 °C gekühlt wird. Das Kühlen kann mittels allen dem Fachmann bekannten und als geeignet identifizierten Methoden erfolgen. Beispielsweise kann das Kühlen durch Verwahren des Lösungsmittels für eine ausreichend lange Zeit in einem Kühlschrank erfolgen, bis das Lösungsmittel die Zieltemperatur aufweist. Ebenso kann beispielsweise eine externe Kühlung verwendet werden.

[0055] Schritt a) kann den Teilschritt a2) umfassen, wobei das C0₂ in das Lösungsmittel eingebracht wird, vorzugsweise bis zum Erreichen einer Sättigungskonzentration von 3 bis 10 g/l, mehr bevorzugt bis zu einer Sättigungskonzentration von 4,5 bis 7,5 g/l bezogen auf das Gesamtvolumen der Lösung. Vorzugsweise beträgt der pH-Wert der Lösung nach der Sättigung mit C0₂ < 3,0 bis < 6,0, noch mehr bevorzugt < 4,3 bis < 4,8. Vorzugsweise wird das C0₂ in Teilschritt a2) unter Druck gelöst, wobei der Druck 1,5 bis 10 bar, mehr bevorzugt 1,9 bis 7 bar, noch mehr bevorzugt 2 bis 5 bar beträgt.

[0056] Schritt a) kann den Teilschritt a3) umfassen, wobei die vorzugsweise in Teilschritt a2) erhaltene Lösung (A) bei 1 bis 10 °C vorzugsweise für mindestens 30 min, mehr bevorzugt für mindestens 50 min, noch mehr bevorzugt für mindestens 60 min; bis höchstens 5d (120h) gelagert wird. Vorzugsweise wird die vorzugsweise in Teilschritt a2) erhaltene Lösung (A) bei 3 bis 8 °C für mindestens 30 min, mehr bevorzugt für mindestens 50 min, noch mehr bevorzugt für mindestens 60 min; bis höchstens 5d (120h) gelagert.

[0057] Vorzugsweise umfasst Schritt a) alle Teilschritte a1), a2) und a3).

[0058] Vorzugsweise werden die Teilschritte a1), a2) und a3) in der Reihenfolge a2) folgt auf a1) und a3) folgt auf a2) durchgeführt.

[0059] Optional kann der Schritt b) durchgeführt werden, wobei die Base (BA), die nicht dem Amin (AM) entspricht, in der Lösung (A), unter Erhalt der Lösung (A1) aufgelöst wird. Vorzugsweise ist die Base (BA) ein Hydrogencarbonat oder ein Carbonat, mehr bevorzugt ein Hydrogencarbonat, noch mehr bevorzugt Natriumhydrogencarbonat.

[0060] In Schritt c) wird das mindestens eine Amin (AM) in der Lösung (A) oder (A1) unter Erhalt der Lösung (B) gelöst. [0061] Das mindestens eine Amin (AM), wie vorstehend definiert, kann in Schritt c) sowohl in neutraler Form als auch in Form eines Salzes eingesetzt werden. Optional kann das mindestens eine Amin (AM) auch als Mischung der neutralen Form des Amins (AM) mit der Salzform des Amins (AM) eingesetzt werden. Daher kann das mindestens eine Amin (AM), das neutrale Amin (AM) und/oder die Salzform des mindestens einen Amins (AM) umfassen. Vorzugsweise handelt es sich bei der Salzform des mindestens einen Amins (AM) um ein Säureadditionssalz, vorzugsweise ist das Säureadditionsalz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrogensulfat, Hydrogensulfit, Hydrogenphosphat, Hydromesylat, Hydrotosylat, Hydroacetat, Hydroformiat, Hydropropanoat, Hydromalonat, Hydrosuccinat, Hydrofumarat, Hydroxalat, Hydrotartrat, Hydrocitrat, Hydromaleat, mehr bevorzugt ein Hydrochlorid oder Hydrobromid, noch mehr bevorzugt ein Hydrochlorid des mindestens einen Amins (AM).

[0062] Vorzugsweise beträgt die Konzentration des Amins (AM) in Lösung (B) 0,01 bis 0,25 g/ml, vorzugsweise 0,03 bis 0,20 g/ml, mehr bevorzugt 0,08 bis 0,15 g/ml.

[0063] Schritt c) kann den Teilschritt c2) umfassen, wobei das mindestens eine Amin (AM) in Lösung (A), oder bei Durchführung von Schritt b), in Lösung (A1) unter Erhalt der Lösung (B) aufgelöst wird.

[0064] In einer möglichen Ausführungsform beträgt das Verhältnis des Amins (AM) zur Base (BA), bei Durchführung von Schritt b), in Lösung (B) 2:1 bis 5:1, mehr bevorzugt 3:1 bis 4:1, noch mehr bevorzugt 3,23:1 bis 3,26:1 [g/g]].

[0065] In einer weiteren möglichen Ausführungsform beträgt das molare Verhältnis des Amins (AM) zu den Basenequivalenten der Base (BA), bei Durchführung von Schritt b), in Lösung (B) 0,8:1 bis 1,5:1, vorzugsweise 1,2:1, mehr bevorzugt 1:1. Basenequivalente bedeutet in diesem Zusammenhang, dass bei Verwendung einer einwertigen Base, wie zum Beispiel NaHC0₃ das molare Verhältnis der Base (BA) zum Amin (AM dem vorstehend angegebenen Verhältnis entspricht. Bei Verwendung einer zweiwertigen Base (BA), wie zum Beispiel Na₂C0₃, ist bezogen auf die Stoffmenge in Mol der Base (BA) relativ zur Verwendung einer einwertigen Base nur die Hälfte der Basenmenge erforderlich um die gleiche Menge an Basenequivalenten einzubringen. So werden zum Beispiel bei einem Verhältnis von 1:1, bei Verwendung von 10 mmol Amin (AM), 10 mmol NaHC0₃ benötigt, aber nur 5 mmol Na₂C0₃.

[0066] In einer weiteren Ausführungsform wird Schritt b) ausgeführt und in Teilschritt c1) das Amin (AM) in Form des Säureadditionssalzes zugesetzt, wobei das Amin (AM) mit der an ihm gebundenen Säure, in einer derartigen Menge zugesetzt wird, dass die an das Amin (AM) gebundene Säure, die Base (BA) soweit zu neutralisieren vermag, dass die Lösung (B) einen pH-Wert von 6 bis 8 annimmt.

[0067] Schritt c) kann den Teilschritt c2) umfassen, wobei Lösung (A) zur Lösung (B) unter Erhalt der Lösung (B1) gegeben wird.

[0068] Vorzugsweise beträgt die Konzentration des Amins (AM) in Lösung (B1) 0,01 bis 0,25 g/ml, vorzugsweise 0,03 bis 0,20 g/ml, mehr bevorzugt 0,08 bis 0,15 g/ml.

[0069] Schritt c) kann den Teilschritt c3) umfassen, wobei die Lösung (B) oder bei Durchführung von Teilschritt c2), die Lösung (B1) mit C0₂ angereichert wird. Vorzugsweise wird die Lösung (B) mit 2,5 g/l bis 9 g/l, mehr bevorzugt mit 5 bis 7,5 g/l C0₂ angereichert.

[0070] Schritt c) kann den Teilschritt c4) umfassen, wobei die Lösung (B) oder, bei Durchführung von Teilschritt c2), die Lösung (B1) bei 1 bis 10°C, vorzugsweise 3 bis 8 °C, für mindestens 1 h vorzugsweise 24 h bis 120 h, noch mehr bevorzugt 24 bis 72 h gelagert wird.

[0071] Schritt c) kann den Teilschritt c5) umfassen, wobei die Lösung (B) oder bei Durchführung von Teilschritt b2) die Lösung (B1) mit C0₂ vorzugsweise auf eine Gesamtkonzentration von mindestens 6 g/l, mehr bevorzugt mindestens 10 g/l, noch mehr bevorzugt mindestens 12 g/l, ganz besonders bevorzugt mindestens 14 g/l und am meisten bevorzugt mindestens 15 g/l angereichert wird. Vorzugsweise werden in Teilschritt c5) weitere 0,4 bis 4,7 g/l, mehr bevorzugt 1 bis 3,5 g/l C0₂ bis zum Erreichen der benötigten Gesamtkonzentration in die Lösung (B) oder (B1) eingebracht bzw. gelöst.

[0072] Der Begriff „Gesamtkonzentration“ bezieht sich hier auf die Gesamtkonzentration an gelöstem C0₂ in der Lösung (B) oder (B1), einschließlich dem C0₂, das im Kohlensäure-Addukt (KA) gebunden ist. Die Gesamtkonzentration ergibt sich additiv aus der Gewichtszunahme der Lösung durch das zugeführte C0₂ in allen vorangegangenen Anreicherungsschritten a2) und/oder c3), soweit ausgeführt, und c5), ohne Berücksichtigung von C0₂, das optional in Form von Hydrogencarbonat oder Carbonat als Base (BA) der Lösung zugesetzt wird.

[0073] Das Anreichern der Lösung (B) oder der Lösung (B1) in Teilschritt c5) mit C0₂ auf die benötigte Gesamtkonzentration kann bei einem Druck von 2,5 bis 10 bar, vorzugsweise von 4 bis 10 bar, mehr bevorzugt von 5 bis 10 bar, noch mehr bevorzugt bei 6 bis 10 bar, ganz besonders bevorzugt bei 6,5 bis 10 bar durchgeführt werden. Vorzugsweise weist die Lösung (B) oder (B1), beim Anreichern mit C0₂ in Teilschritt c5) eine Temperatur von 3 bis 8 °C, mehr bevorzugt von 5°C auf.

[0074] Die Anreichung der Lösung (B) oder (B1) in den Teilschritten c3) und c5) kann auf dieselbe Weise erfolgen, wie für Schritt a) beschrieben.

[0075] Vorzugsweise beträgt der pH-Wert der Lösung (B) oder, bei Durchführung des Teilschritts c2), der Lösung (B1) nach der Durchführung von Schritt c5) < 7,0.

[0076] Vorzugsweise umfasst Schritt c) alle Teilschritte c1), c2), c3), c4) und c5).

[0077] Vorzugsweise werden die Teilschritte c1), c2), c3), c4) und c5) in der Reihenfolge c2) folgt auf c1), c3) folgt auf c2), c4) folgt auf c3), c5) folgt auf c4) durchgeführt.

[0078] In Schritt d) wird die nach Abschluss des Schrittes c) erhaltene Lösung eingefroren. Vorzugsweise wird in Schritt d) die Lösung B) oder nach Durchführung des Teilschrittes c2), die Lösung (B1) eingefroren.

[0079] Die Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), die dem Schritt d) unterzogen wird, weist einen C0₂-Gehalt von mindestens 6 g/l, vorzugsweise mindestens 10 g/l, mehr bevorzugt mindestens 12 g/l, noch mehr bevorzugt mindestens 14 g/l und ganz besonders bevorzugt mindestens 15 g/l auf.

[0080] Vorzugsweise wird die nach Abschluss des Schrittes c) erhaltene Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), bei -100 °C bis -20 °C, mehr bevorzugt bei -90 °C bis -30 °C, noch mehr bevorzugt bei -80 bis -40 °C und ganz besonders bevorzugt bei -70 bis -50 °C eingefroren.

[0081] Das Einfrieren der nach Abschluss des Schrittes c) erhaltenen Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), kann grundsätzlich nach allen dem Fachmann bekannten und als geeignet identifizierten Methoden erfolgen. Beispielsweise kann das Einfrieren durch das Überführen der in Schritt c) erhaltenen Lösung in ein geeignetes Gefäß, erfolgen, dass in ein Kühlmedium eintaucht. Vorzugsweise hat das Gefäß eine Kolbenform. Vorzugsweise taucht das Gefäß, in dem sich die in Schritt c) erhaltene Lösung befindet in einem Winkel von 40 ° in das Kühlmedium ein. Das Kühlmedium kann beispielsweise aus einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Aceton bestehen, das durch Zugabe von Trockeneis, oder geeignete Kühlapparaturen, wie Kryostaten auf die gewünschte Temperatur gebracht wird. [0082] Vorzugsweise erfolgt das Einfrieren bei Atmosphärendruck, mehr bevorzugt bei 1,01325 bar.

[0083] Vorzugsweise wird die nach Abschluss des Schrittes c) erhaltene Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), innerhalb von 0,3 bis 60 Minuten, mehr bevorzugt innerhalb von 1 bis 30 Minuten, noch mehr bevorzugt innerhalb von 1,1 bis 10 Minuten, besonders bevorzugt innerhalb von 1,5 bis 5 Minuten eingefroren.

[0084] Die nach Abschluss des Schrittes c) erhaltene Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), wird vorzugsweise mit einer Kühlrate von 10 bis 100 K/min, mehr bevorzugt mit 20 bis 80 K/min, noch mehr bevorzugt mit 30 bis 70 K/min und besonders bevorzugt mit 40 bis 60 K/min eingefroren.

[0085] Vorzugsweise wird das Gefäß in dem sich die nach Abschluss des Schrittes c) erhaltene Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), während des Einfriervorgangs befindet, im Kühlmedium, mit 10 bis 1000 rpm, mehr bevorzugt mit 50 bis 600 rpm, noch mehr bevorzugt mit 100 bis 400 rpm und besonders bevorzugt mit 200 bis 300 rpm rotiert.

[0086] Das Einfrieren kann nach dem Shell-Freeze- Verfahren erfolgen.

[0087] In Schritt e) wird die in Schritt d) eingefrorene Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), bei -100 bis 0 °C für nicht länger als 4 Tage gelagert.

[0088] Vorzugsweise wird die in Schritt d) eingefrorene Lösung in Schritt e), vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), für 1 ,5 bis 4 Tage, mehr bevorzugt für 2,5 bis 4 Tage gelagert.

[0089] Vorzugsweise wird die in Schritt d) eingefrorene Lösung in Schritt e), vorzugsweise Lösung (B) oder (B1) bei -50 bis 0°C, mehr bevorzugt bei -30 bis -5 °C, noch mehr bevorzugt bei -25 bis -10 °C, besonders bevorzugt bei -20 bis -15 °C gelagert.

[0090] Die Lagerung kann bei der definierten Temperatur grundsätzlich in jeder dem Fachmann bekannten Kühleinrichtung erfolgen. Beispielsweise kann die Lagerung in einem Tiefkühlschrank oder einem Tiefkühlraum durchgeführt werden.

[0091] Das Verfahren nach dem das Kohlensäure-Addukt (KA) herstellbar ist, kann einen weiteren Schritt f) umfassen, der nach Schritt e) durchgeführt wird. Dabei wird in Schritt f) die in Schritt e) gelagerte Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1), getrocknet, unter Erhalt von getrocknetem Kohlensäure-Addukt (KA).

[0092] Vorzugsweise wird in Schritt f) das Wasser aus der in Schritt e) gelagerten Lösung, vorzugsweise Lösung (B) oder (B1) bis zu einem Restgehalt von < 0,8 Gew.-%, mehr bevorzugt bis zu einem Restgehalt von < 0,1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des getrockneten Kohlensäure-Adduktes (KA) entfernt.

[0093] Vorzugsweise wird in Schritt f) nicht im Kohlensäure-Addukt (KA) gebundenes C0₂ aus der in Schritt e) gelagerten Lösung, vorzugsweise (B) oder (B1), bis zu einem Restgehalt von < 0,8 Gew.-%, mehr bevorzugt bis zu einem Restgehalt von < 0,1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des getrockneten Kohlensäure-Adduktes (KA) entfernt.

[0094] Die Trocknung kann mit allem dem Fachmann bekannten und als geeignet identifizierten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Trocknung mittels Gefriertrocknung, auch Lyophilisation genannt. Der Schritt d) stellt im Falle der Anwendung des Gefriertrocknungsverfahrens, den Einfrierschritt und Schritt e) den Reifungsschritt dar.

[0095] Vorzugsweise beträgt der Druck während des Trocknens 0,01 bis 30 mbar, vorzugsweise 0,02 bis 20 mbar, mehr bevorzugt 0,03 bis 10 mbar, noch mehr bevorzugt 0,03 bis 0,5 mbar und ganz besonders bevorzugt 0,05 bis 0,1 mbar. Vorzugsweise wird der Druck während des gesamten Trocknungsvorgangs beibehalten. Vorzugsweise wird der vorstehend definierte Druck während des Trocknens innerhalb von 7h, mehr bevorzugt innerhalb von 5h und besonders bevorzugt innerhalb von 4 h ab Evakuierungsbeginn erreicht.

[0096] Den Endpunkt der Trocknung kann der Fachmann aus den Temperaturverlaufsaufzeichnungen ermitteln. Vorzugsweise beträgt die Gesamttrocknungszeit in Schritt f) 10 bis 60 h, mehr bevorzugt 30 bis 55 h, besonders bevorzugt 41 bis 52 h. Die Gesamttrocknungszeit ist definiert als die Zeitspanne zwischen dem Abschluss der Lagerung in Schritt e) und der Beendigung der Trocknung in Schritt f).

[0097] Vorzugsweise beträgt die Temperatur während der gesamten Trocknung in Schritt f) 0 bis 20 °C, vorzugsweise 4 bis 18 °C, mehr bevorzugt 8 bis 16 °C.

[0098] Weiterhin umfasst die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) umfassend das Amin (AM), oder das Kohlensäure-Addukt (KA) wie oben beschrieben zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie. [0099] Pharmazeutische Zusammensetzungen, die auch das Kohlensäure-Addukt (KA) enthalten, sind in WO2019/048590 beschrieben.

[00100] Unter der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) im Rahmen dieser Erfindung wird grundsätzlich eine Zusammensetzung verstanden, die das Amin (AM) oder Kohlensäure-Addukt (KA) umfasst und darüber hinaus, weitere Hilfsstoffe oder Zusätze umfassen kann, die für eine pharmazeutisch-medizinische Verwendung geeignet sind.

[00101] Außerdem kann die pharmazeutische Zubereitung (PZ) weitere Basen umfassen, die nicht dem Amin (AM) entsprechen und verschieden von der Base (BA) sein können. Der Fachmann kann die Additive grundsätzlich je nach gewünschtem Verwendungszweck auswählen. Er wird dabei die gewünschte Applikationsform berücksichtigen.

[00102] Die pharmazeutische Zubereitung (PZ) kann grundsätzlich in jeder geeigneten Darreichungsform vorliegen. So kann die pharmazeutische Zubereitung (PZ) beispielsweise in Kapselform, als Tablette, als Lösung, als Salbe, Creme, als Gel, als Paste, Umschlagpaste oder wirkstoffhaltiges Pflaster vorliegen.

[00103] Die pharmazeutische Zubereitung (PZ) kann grundsätzlich in jeder geeigneten Applikationsform appliziert werden. Der Fachmann wird eine geeignete Darreichungsform entsprechend der beabsichtigten Applikationsform auswählen. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zubereitung (PZ) oral, inhalativ, per Injektion, als Pflaster, kutan umfassend mindestens die dermale Anwendung, die Anwendung am Auge, die nasale Anwendung, die rektale Anwendung und die vaginale Anwendung; verabreicht werden.

[00104] Bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) kann sich der Fachmann grundsätzlich der im Stand der Technik bekannten Methoden bedienen.

[00105] Vorzugsweise beträgt die Temperatur der Mischung aus dem Kohlensäure- Addukt (KA) und den verwendeten Hilfsstoffen und gegebenenfalls weiteren Basen während der Zubereitung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) weniger als 60 °C, vorzugsweise weniger als 50 °C, mehr bevorzugt 0 bis 50 °C.

[00106] Bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ), vorzugsweise in Salbenform, kann auch Dispergieren, vorzugsweise mittels eines Salbenbereiters, zum Einsatz kommen. Hierbei wird vorzugsweise eine Drehzahl von < 2000 rpm verwendet. [00107] Das Kohlensäure-Addukt (KA) kann vor der Verarbeitung zu den nachfolgend beschriebenen oralen Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln oder halbfesten Darreichungsformen, alleine oder in der Anwesenheit weiterer Hilfsstoffe oder Basen zu Pulver verrieben werden. Der Fachmann kann sich grundsätzlich der für den jeweiligen Zweck geeigneten und bekannten technischen Mittel bedienen. So können für Zerreibungsschritte beispielsweise Mörser oder ähnlich geeignete Geräte eingesetzt werden. Vorzugsweise wird bei den Verreibungsschritten ein technisches Hilfsmittel eingesetzt, dass die mechanische Belastung des Kohlensäure-Adduktes möglichst gering hält. Vorzugsweise erfolgt das Zerreiben mit einem Mörser.

[00108] Das so erhaltene Pulver kann dann zum Beispiel zu Tabletten gepresst oder in handelsübliche Kapseln abgefüllt oder mit geeigneten Hilfsstoffen vermischt und zu halbfesten Darreichungsformen verarbeitet werden.

[00109] Eine Ausführungsform der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) betrifft eine pharmazeutische Zubereitung (PZ), die das Kohlensäure-Addukt (KA) umfasst, und oral appliziert wird. In dieser Ausführungsform wird die pharmazeutische Zubereitung (PZ) vorzugsweise in Kapseln, mehr bevorzugt in Hartgelatine oder Cellulose-Kapseln, besonders bevorzugt in Hartgelatine Kapseln verabreicht. Ebenso kann die pharmazeutische Zubereitung (PZ) in dieser Ausführungsform in Tablettenform appliziert werden.

[00110] Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Zubereitung (PZ) in dieser Ausführungsform mindestens ein Hilfsstoff (H), vorzugsweise ausgewählt aus Stärke, insbesondere Maisstärke und/oder Reisstärke, Dextran, Celluloseester und Si0₂.

[00111] Zudem kann die pharmazeutische Zubereitung (PZ) in dieser Ausführungsform mindestens eine Base (BA1) umfassen, die nicht dem Amin (AM) entspricht und identisch oder verschieden von der Base (BA) ist. Vorzugsweise ist die Base (BA1) ausgewählt aus NaHC0₃ oder KHC0₃, mehr bevorzugt NaHC0₃.

[00112] Vorzugsweise gelten auch für diese Ausführungsform die vorstehend gemachten allgemeinen Angaben zur pharmazeutischen Zubereitung (PZ), insbesondere auch für die Zubereitung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) soweit für diese Ausführungsform technisch anwendbar. [00113] Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Zubereitung (PZ) in dieser Ausführungsform a) 1 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 15 bis 95 Gew.-% des Kohlensäure-Addukts (KA), b) 0 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 50 Gew.-% der Base (BA1) und 1 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 75 Gew.-% des Hilfsstoffs (H) bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung.

[00114] Eine weitere Ausführungsform der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) betrifft eine halbfeste pharmazeutische Zubereitung (PZ), die das Kohlensäure-Addukt (KA) umfasst, und kutan appliziert wird. Die pharmazeutische Zubereitung (PZ) in dieser Ausführungsform kann beispielsweise in Salbenform, als Creme, als Gel, als Paste, Umschlagspaste oder wirkstoffhaltiges Pflaster appliziert werden.

[00115] Vorzugsweise gelten auch für diese Ausführungsform die vorstehend gemachten allgemeinen Angaben zur pharmazeutischen Zubereitung (PZ), insbesondere auch für die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) soweit für diese Ausführungsform technisch anwendbar.

[00116] Die pharmazeutische Zubereitung (PZ) umfasst in dieser Ausführungsform vorzugsweise mindestens ein Hilfsstoff (H1) ausgewählt aus Paraffinen, insbesondere dick- und dünnflüssigen Paraffinen, Wollwachs, Wollwachsalkoholen, hydrophobes Basisgel, pflanzliche Öle, tierische Fette, synthetische Glyceride, flüssige Polyalkylsiloxane, Wachse, Vaseline und Stärke, insbesondere Maisstärke, vorzugsweise Vaseline.

[00117] Unter dickflüssigen Paraffinen ( Paraffinum subliquidum) werden Paraffine verstanden, die eine Viskosität von 110 bis 230 mPas aufweisen, während dünnflüssige Paraffine ( Paraffinum perliquidum) eine Viskosität von 25 bis 80 mPas aufweisen.

[00118] Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Zubereitung (PZ) in dieser

Ausführungsform: a) 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 0,4 bis 10 Gew.-% des Kohlensäure-Addukts (KA) und b) 60 bis 99,9 Gew. -%, vorzugsweise 80 bis 96 Gew.-% des Hilfsstoffs (H1) bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) umfasst. [00119] Eine weitere Ausführungsform der pharmazeutischen Zubereitung (PZ), die das Kohlensäure-Addukt (KA) umfasst, betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die buccal, parenteral, nasal und/oder inhalativ appliziert wird.

[00120] In einer buccal applizierten Ausführungsform wird das Kohlensäure-Addukt (KA) in Form einer Zubereitung verabreicht, die das Kohlensäure-Addukt (KA) und Polyvinylpyrrolidon umfasst. Vorzugsweise beträgt das Massenverhältnis von Kohlensäure- Addukt (KA) zu Polyvinylpyrrolidon 1:1 bis 1:10, mehr bevorzugt 1:3. Polyvinylpyrrolidone unterschiedlicher Kettenlänge können verwendet werden. Vorzugsweise enthält die Zubereitung Wasser als Lösungsmittel. Mehr bevorzugt enthält das Wasser C0₂. Noch mehr bevorzugt enthält das Wasser mindestens 3g/l C0₂, besonders bevorzugt 3 - 7g/l C0₂, ganz besonders bevorzugt 6-7 g/l C0₂.

[00121] Vorzugsweise gelten auch für diese Ausführungsform die vorstehend gemachten allgemeinen Angaben zur pharmazeutischen Zubereitung (PZ), insbesondere auch für die Zubereitung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) soweit für diese Ausführungsform technisch anwendbar.

[00122] Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung (PZ) in dieser

Ausführungsform als Lösung (A2) vor, umfassend das Kohlensäure-Addukt (KA), gelöstes C0₂ und mindestens ein Hilfsstoff (H2).

[00123] Der Hilfsstoff (H2) ist vorzugsweise ausgewählt aus einem Alkalihalogenid oder Erdalkalihalogenid, mehr bevorzugt NaCI und MgCI₂, noch mehr bevorzugt NaCI. Der Hilfsstoff (H2) kann identisch mit dem Salz (S) sein. Mengenangaben bezogen auf den Hilfsstoff (H2), soweit dieser in einzelnen Ausführungsformen identisch mit dem Salz (S) ist, beziehen sich im Rahmen dieser Erfindung auf zusätzliche Mengen des Hilfsstoffes (H2), die nicht in Form des Salzes (S) als Teil des Kohlensäure-Adduktes (KA) in die pharmazeutische Zubereitung (PZ) eingebracht wurden.

[00124] Vorzugsweise wird die Lösung (A2) durch Einbringen von C0₂ in ein

Lösungsmittel erhalten. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Wasser. Vorzugsweise wird das C0₂ zur Herstellung der Lösung (A2) bei einer Temperatur von 0 bis 8 °C, mehr bevorzugt bei 0 bis 5 °C in das Lösungsmittel eingebracht. Das C0₂ kann in Form des Gases als auch in fester Form, etwa als Trockeneis in das Lösungsmittel eingebracht werden. Vorzugsweise wird das C0₂ in Form des Gases in das Lösungsmittel eingebracht. Das C0₂ kann auch unter Druck, bis zum Erreichen der gewünschten Konzentration in die Lösung eingebracht werden, wie vorstehend etwa für Teilschritt a2) beschrieben.

[00125] Vorzugsweise wird das C0₂ zur Herstellung der Lösung (A2), bis zu einer Konzentration von mindestens 3 g/l, mehr bevorzugt bis 4 g/l, noch mehr bevorzugt 4 g/l bis 8 g/l in das Lösungsmittel eingebracht.

[00126] Vorzugsweise weist das C0₂, dass zur Herstellung der Lösung (A2) verwendet wird mindestens eine Reinheit von 99,9%, mehr bevorzugt auch eine Qualität auf die für pharmazeutische Anwendungen geeignet ist, wie vorstehend definiert.

[00127] Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Zubereitung (PZ) in dieser Ausführungsform, insofern sie durch Auflösen des Kohlensäure-Adduktes (KA) in der Lösung (A2) erhalten wird, a) 0,05 bis 100 mg/ml, mehr bevorzugt 0,08 bis 50 mg/ml des Kohlensäure-Adduktes (KA) und b) 0 bis 20 mg/ml, mehr bevorzugt 3 bis 10 mg/ml des Hilfsstoffs (H2) bezogen jeweils auf das Gesamtvolumen der pharmazeutischen Zubereitung (PZ).

BEISPIELE DER ERFINDUNG

[00119] 1. Ausführungsbeispiel 1, Herstellung des Kohlensäure-Adduktes (KA)

1.1 Materialien:

• Amin (AM) : 68,8 bis 110,1 g Procainhydrochlorid (z.B. reinst, zur Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff; Ph. Eur. oder in einer Qualität, die für diesen Zweck geeignet ist)

• Base (BA): 22,2 bis 33,9 g Natriumhydrogencarbonat (z.B. reinst oder in einer Qualität, die für diesen Zweck geeignet ist),

• Lösungsmittel: 630 bis 900 ml Wasser (Aqua ad iniectiabilia)

• C0₂: mind. 12,0 g/l Kohlendioxid aus Druckgasstahlflaschen (C0₂ in geeigneter Qualität)

• Trockeneis zur Bereitung von Kältemischungen und zur Kühlung

• Methanol, techn. zur Bereitung von Kältemischungen

[00120] 1.2 Schritt a)

In eine gereinigte Kunststoffdruckflasche wird Wasser (z.B. Aqua ad iniectiabilia) bis zur Markierung eingefüllt (ca. 800 bis 900 ml) und für mindestens 1h im Kühlschrank (3 bis 8 °C) oder mittels externer Kühlung auf 5 °C vorgekühlt.

Es wird eine mit Kohlendioxid gesättigte Kohlensäurelösung bereitet. Dafür wird C0₂ intervallweise unter Druck (1 ,6 bis 8 bar) in das vorgekühlte Wasser eingebracht. Das Zischen (entweichendes Gas über das Überdruckventil) zeigt Sättigung der Lösung mit C0₂ an. Die Sättigung wird über das Gewicht kontrolliert, bis 4,0 bis 6,0 g C0₂ (entsprechend 4,5 bis 7,5 g/l) gelöst sind. Die gesättigte Lösung weist einen pH-Wert von < 4,3 bis 4,8 auf. Dieses Kohlensäure-haltige Wasser wird unmittelbar verschlossen sowie mindestens für 1h im Kühlschrank aufbewahrt.

[00121] 1.3 Schritt b)

In einer zweiten Kunststoffdruckflasche wird 21,2 g Natriumhydrogencarbonat vorgelegt, mit 320 ml gekühltem C0_2.haltigen Wasser versetzt und unter Schwenken aufgelöst.

[00122] 1.4 Schritt e)

Zu dieser Lösung wird die äquivalente Menge an festem Procainhydrochlorid bei gleichbleibender Temperatur gegeben, wobei sich eine nahezu neutrale Lösung bildet, die nach Zugabe von weiteren 320 ml kalten kohlensäure-haltigen Wasser eine klare schwach saure Lösung ergibt. Die Lösung wird mit C0₂ angereichert. Die so bereitete Lösung wird für mindestens eine 1h im Kühlschrank gelagert.

Anschließend wird die Lösung nochmals mit C0₂ konditioniert, bis eine C0₂- Konzentration von 12g/l in der Lösung erreicht ist Mittels pH-lndikatorstäbchen wird der pH-Wert kontrolliert. Der pH-Wert beträgt < 6,6.

[00123] 1.5 Schritt d)

Rundkolben werden vorgekühlt. Zum Einfrieren wird die Reaktionslösung in einem vorgekühlten Messzylinder abgemessen, portionsweise in Rundkolben überführt und durch Eintauchen in eine Trockeneis/Methanol-Kältemischung (<-60°C) nach dem Shell-freezing- Verfahren innerhalb von 1,5-3, 5 min pro Kolben eingefroren (-200 rpm). Der Eintauchwinkel des Kolbens am Rotationsverdampfer wird auf ca. 40° eingestellt.

[00124] 1.6 Schritt e)

Die Kolben mit dem so eingefrorenen Gut werden mit einem Schliffstopfen verschlossen und einem Tiefkühlschrank bei -15 bis -20 °C 2 bis 4 Tage zwischengelagert.

[00125] 1.7 Schritt f)

Die so temperierten Kolben werden mit Styroporbehältern ummantelt, die vorgekühlt sind und unverzüglich einzeln an eine evakuierte (0,060 ± 0,01 mbar, ca. -46 °C, Dichtheitsprobe) Gefriertrocknungsanlage, über einen flexiblen Gummikegel angeschlossen. Die Ventilhähne werden vorsichtig geöffnet und die einzelnen Kolben unter Vakuum gesetzt. Abschließend müssen alle Kolben evakuiert sein.

Zur Überwachung des Prozesses werden unten im Styropormantel Temperaturfühler platziert, die während der gesamten Trocknung den gesamten Temperaturverlauf aufzeichnen. Vor dem Start der Lyophilisation zeigen die Temperaturfühler Temperaturen von < -5 °C an.

Während der Lyophilisation beträgt der Druck 0,07 ± 0,02 mbar. Dieser Sublimationsdruck wird innerhalb von 4 h erreicht und während der gesamten Lyophilisationszeit beibehalten. Die Kühlkammer wird während der gesamten Trocknung auf 9 bis 15 °C temperiert. Der Endpunkt der Lyophilisation wird graphisch aus den Temperaturverlaufsaufzeichnungen ermittelt. Die Gesamttrocknungszeit betrug maximal 52 h. Das trockene Lyophilisat wird in ein Braunglasgefäß mit Twist-off-Deckel überführt, mit einem Trockenmittelbeutel versehen und im Kühlschrank bei 0 bis 15 °C gelagert. [00126] 2. Beispiele für Pharmazeutische Zubereitungen (PZ)

[00127] 2.1 Kapseln und Tabletten

Nachfolgend wird beispielhaft die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung (PZ) in der Ausführungsform als Kapsel oder Tablette für Procain als Amin (AM) beschrieben. Für die Herstellung der Kapseln können handelsübliche Steckkapseln in den handelsüblichen Größen (5 bis 000) verwendet werden, die mit dem Kohlensäure-Addukt (KA) haltigen Pulver, umfassend Procain als Amin (AM) (Verreibung des Wirkstoffs Kohlensäure-Addukt (KA), umfassend Procain als Amin (AM) ggf. mit Zusätzen, Füllstoffen, und Fließregulierungsmittel) befüllt werden. Das Kohlensäure-Addukt (KA) wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt. Es hat sich gezeigt, dass Hartgelatine-Kapseln gegenüber Cellulose-Kapseln im Hinblick auf die Stabilität besser geeignet sind. So wiesen die befüllten Hartgelatinekapseln, beispielhaft für Hartgelatinekapseln mit 60 und 100 mg Wrkstoff gemäß Tabelle 1, auch nach 12 Monaten Lagerung im Kühlschrank keine Veränderungen auf und sind somit stabil (Figur 2). Die Stabilität wurde mittels IR-Spektroskopie untersucht. So wurde im Fall der Hartgelatine-Kapseln innerhalb des 12 Monatszeitraumes IR-spektroskopisch kein Procain detektiert, während für Cellulose- Kapseln bereits nach wenigen Tagen eine Procain-Bande im IR-Spektrum gemessen wurde. Die Gehaltsbestimmung erfolgte bei Raumtemperatur mit UV/VIS-Spektroskopie. Für Rezepturarzneimittel wird gemäß Pharmacopoea Europaea Punkt 2.9.6 bezogen auf den Gesamtgehalt inklusive Nebenprodukte ein Toleranzbereich von ±15 % vorgeschrieben.

Es werden die geltenden und als allgemein üblichen pharmazeutischen Regeln zur Herstellung von (Rezeptur)-Arzneimitteln angewendet (zum Beispiel Pharmacopoea Europaea, Deutscher Arzneimittel-Codex).

Tabelle 1: Beispielzusammensetzung Kapseln mit NaHC0₃-Zusatz und Kohlensäure-Addukt (KA) als Wirkstoff hergestellt gemäß Ausführungsbeispiel 1.

Tabelle 2: Beispielzusammensetzung Tablette mit NaHC0₃-Zusatz und Kohlensäure-Addukt (KA) als Wrkstoff hergestellt gemäß Ausführungsbeispiel 1.

[00128] 2.2 Salben

Nachfolgend wird die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung (PZ) in der Ausführungsform als Salbe beispielhaft für Procain als Amin (AM) im Kohlensäure-Addukt (KA) erläutert. Bei der Bereitung der Salbe werden die geltenden und allgemein üblichen pharmazeutischen Regeln zur Herstellung von (Rezeptur)-Arzneimitteln angewendet (zum Beispiel Pharmacopoea Europaea, Deutscher Azneimittel-Codex). Bei der Herstellung der Salbe werden größere Scherkräfte vermieden. Außerdem wird die Temperatur bei der Zubereitung auch lokal unter 60 °C gehalten. So wird das gemörserte Kohlensäure- Addukt (KA) umfassend Procain als Amin (AM) in einem Mörser oder einer Fantaschale, die mittels eines auf 40 bis 45 °C temperierten Wasserbades, temperiert werden, in die Salbengrundlage, beispielsweise Vaseline, eingebracht. Alternativ ist auch die Verwendung von elektrischen Mischsystemen möglich, wie sie im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebes zum Einsatz kommen.

Tabelle 3: Beispielzusammensetzung Salbe und Kohlensäure-Addukt (KA) als Wirkstoff hergestellt gemäß Ausführungsbeispiel 1.

[00129] 2.3 Parenterale Lösungen

Für die Bereitung einer parenteralen Lösung die das Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend Procain als Amin (AM) enthält, wird in einem geeigneten Gefäß mit einem Rührfisch oder Ähnlichem die erforderliche Menge Wasser (Aqua ad iniectabilia) auf ca. 5 ±3 °C gekühlt und bei dieser Temperatur belassen. Das Wasser wird mit gasförmigen Kohlendioxid in der benötigten Qualität auf ca. 3,2 g/l angereichert. In diesem C0₂-haltigen Wasser wird die entsprechende Menge Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend Procain als Amin (AM) und Natriumchlorid für einen isotonischen Gehalt gelöst.

[00130] Alternativ wird auf ca. 5 ± 3 °C temperiertes Wasser unter Druck in einem geschlossenen System mit C0₂ so angereichert, dass ein deutlicher Überschuss vorhanden ist (4,5 bis 7,5 g/l). Zu diesem kohlensäurehaltigen Wasser werden ebenfalls die entsprechenden Mengen Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend Procain als Amin (AM) und Natriumchlorid gegeben.

[00131] Diese kalte mit dem Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend Procain als Amin (AM) und Natriumchlorid versehene Lösung wird unter geeigneten räumlichen Bedingungen sterilfiltriert und in entsprechende Vials abgefüllt. Es werden die geltenden und allgemein üblichen pharmazeutischen Regeln zur Herstellung von (Rezeptur)-Arzneimitteln angewendet (zum Beispiel Pharmacopoea Europaea).

Tabelle 4: Beispielzusammensetzungen für parenterale Zubereitungen mit NaCI-Zusatz und Kohlensäure-Addukt (KA) als Wirkstoff hergestellt gemäß Ausführungsbeispiel 1.

[00132] 2.4 Buccale Applikation als Pumpspray

[00133] 285mg ProcCluster (Kohlensäure-Addukt gemäß Beispiel 1) und 852mg PVP25 (

(Massenverhältnis 1:3) in 5ml C0₂-Wasser (z.B. handelsübliches Mineralwasser, C0_2.) lösen und mittels Pumpsprayflasche applizieren. PVP= Polyvinylpyrrolidon, auch Polyvidon oder Povidon genannt.

Andere PVP-Produkte sind einsetzbar zum Beispiel PVP30 und

andere Verhältnisse (sinnvoll von 1:1 bis 1:10 bezogen auf Menge ProcCluster, gilt für alle verwendeten PVP)

[00134] PVP: CAS-Nr. Bezeichnung 9003-39-8 Polyvinylpyrrolidon (2-Pyrrolidinon, 1- ethenyl-, homopolymer) EINECS-Nr.: 618-363-4 REACH Reg. No.: - (Polymer) INCI- Name: PVP. [00135] 3. Löslichkeit in Oktanol

[00136] Es wurden Löslichkeitsversuche in Oktanol durchgeführt und der Gehalt in der organischen Phase UV/VIS-spektroskopisch sowie die pH-Werte untersucht.

Tabelle 5: Löslichkeit verschiedener Darreichungsformen

[00137] Die ermittelten pH-Werte belegen, dass das Kohlensäure-Addukt des Procains als solches und nicht in Procain überführt und in dieser Form in der organischen Phase löslich und somit membrangängig ist. Ebenso ist anhand der UV/VIS-spektroskopischen Gehaltsmessung erkennbar, dass das Kohlensäure-Addukt des Procains in puncto Lipophilie dem Procain ähnlicher ist als dem ProcHCl. Es verhält sich also wie die basische Komponente — die lipidlösliche Base, die in Abhängigkeit vom pH-Wert gebildet wird. Das Kohlensäure- Addukt des Procains weist diese Eigenschaft unabhängig vom pH-Wert auf, d.h. es muss nicht wie beim ProcHCl durch eine pH-Wert-Änderung in die lipophile Form überführt werden. ProcHCl weist einen deutlich niedrigeren Wert auf, der mit 8% in der Größenordnung für die Eiweißbindung von 6% liegt.

[00135] 4. Test auf antivirale Aktivität

[00136] 4.1 Test auf antivirale Aktivität gegen Influenzaviren

[00137] A549-Zellen wurden 30 min mit den angegebenen Konzentrationen von

ProcCluster® (= Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß Beispiel 1), oder Procain HCl, gelöst in DMEMI_NF (0.2% BSA, 1 mM MgCI₂, und 0.9 CaCI₂), vorbehandelt und anschließend 30 min mit Influenza A/Puerto Rico/8/34 (MOI 0,1) in PBS_INF(0.2% BSA, 1 mM MgCI₂, 0.9 CaCI_2, 100 U ml ¹ Penicillin und 0.1 mg ml ¹ Streptomycin) infiziert. Anschließend wurden die Zellen gewaschen und bis 24 h nach der Infektion in Kulturmedium inklusive Inhibitor inkubiert. Virustiter im Überstand wurden mittels Standard Plaque Assay auf MDCK Zellen bestimmt. In Figur 1 (A) sind zwei unabhängige Experimente mit biologischen Duplikaten dargestellt.

[00138] Die Virustiter wurden durch Zusatz des Kohlensäure-Addukts (KA) aus Beispiel 1 um bis zu eine Log-Stufe, also bis zu 90% im Vergleich zu unbehandelten Proben reduziert.

[00139] 4.2 Test auf antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2

[00140] Calu-3 Zellen wurden 30 min mit den angegebenen Konzentrationen von Figur 1

(B) ProcCluster® (= Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß Beispiel 1), oder Figur 1 (C) Procain HCl, gelöst in DMEM (10% FCS) vorbehandelt und anschließend mit SARS-CoV-2 (MOI 0,5) in DMEM (10% FCS) inklusive dem entsprechenden Inhibitor für 2 h infiziert. Anschließend wurden die Zellen gewaschen und bis 24 h nach der Infektion in DMEM (10% FCS) inklusive der angegebenen Konzentration des entsprechenden Inhibitors inkubiert. Virustiter im Überstand wurden mittels Plaque Assay auf Vero-76 Zellen bestimmt. Dargestellt ist ein Experiment mit biologischen Duplikaten.

[00141] Die Virus Titer wurden durch Zusatz des Kohlensäure-Addukts (KA) aus Beispiel

1 um bis zu eine Log-Stufe, also bis zu 90% im Vergleich zu Proben ohne Zusatz des Kohlensäure-Addukts (KA) aus Beispiel 1 reduziert.

LITERATUR

[1] E. Mutschler. G. Geisslinger, H.K. Kroemer, S. Menzel, P. Ruth; „Mutschler Arzneimittel wirkungen, Pharmakologie, Pharmakologische Wirkungen Toxikologie“, Wissenschaftlicher Verlagsgesellschaft, 10. Auflage, 2013

[2] https://^'flexikon. doccheck.com/de/Acute_respiratory_distress_syndrome, aufgerufen am 23. März 2020

[3] Pecher S., Böttiger B.W., Graf B., Hollmann M.W.; Anaesthesist 2004; 53; 316-325

Claims

ANSPRÜCHE

1. Ein Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I)

(I), wobei in Formel (I)

Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci_ ₁₀)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₂ ist H, Alkyl), (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C5-C10) Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci_ ₁₀)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci.₂)Alkyl;

R₄ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O(Ci_i₀)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(CMO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C1₀) Heteroaryl oder -O-(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -O(Ci-i₀)Alkyl;

R₇ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -O-(Ci-i₀)Alkyl; wobei das Amin gemäß Formel (I) optional auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann, zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und der Therapie von viralen Erkrankungen.

2. Ein Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend mindestens ein Strukturelement gemäß der allgemeinen Formel (II), (III) und/oder (IV)

wobei in Formel (II), (III), und (IV)

Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci_ ₁₀)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₂ ist H, (CMO Alkyl), (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C5-C10) Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci_ ₁₀)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl;

R₄ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O(Ci_i₀)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(CMO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O-(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -O(Ci-i₀)Alkyl;

R₇ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O(CM₀) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -O(Ci-i₀)Alkyl; x is 0,5 bis 30;

(S) ist ein Salz. zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

3. Ein Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend Kohlensäure, mindestens ein Amin (AM) gemäß der allgemeinen Formel (I) und mindestens ein Salz (S),

wobei in Formel (I)

Ri ist H, (Ci-io)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C₅-Ci₀)Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci_ ₁₀)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₂ ist H, (CMO Alkyl), (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl oder (C5-C10) Heteroaryl, vorzugsweise H oder (Ci_ ₁₀)Alkyl, mehr bevorzugt H;

R₃ ist -(CH₂)_nNR₈R₉; n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R₈ ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl,

R_g ist (Ci-io)Alkyl, vorzugsweise (Ci_₂)Alkyl;

R₄ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O(Ci_i₀)Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(CMO) Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₅ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O-(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R₆ ist H, Halogen, (Ci_i₀)Alkyl, (C_2.i0)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C5-C10) Heteroaryl oder -O(CMO) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder -O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder -O(Ci-i₀)Alkyl; R₇ ist H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl, (C₂-io)Alkenyl, (C₅-Ci₄)Aryl, (C₅-Ci₀)Heteroaryl oder -O(C_M0) Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, (Ci-i₀)Alkyl oder-O(Ci-i₀)Alkyl, mehr bevorzugt H oder-O(Ci-i₀)Alkyl; wobei das mindestens eine Amin gemäß Formel (I) optional auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann; herstellbar nach einem Verfahren umfassend die Schritte: a) Bereitstellung einer Lösung (A), die mindestens ein Lösungsmittel und in dem mindestens einem Lösungsmittel gelöstes C0₂ umfasst, optional b) Auflösen einer Base (BA), die nicht dem Amin (AM) entspricht, in der Lösung (A) unter Erhalt der Lösung (A1), c) Lösen des mindestens einen Amins (AM) in der Lösung (A) oder (A1), unter Erhalt der Lösung (B), d) Einfrieren der nach Abschluss des Schrittes c) erhaltenen Lösung, e) Lagerung der in Schritt d) eingefrorenen Lösung bei -100 bis 0 °C für nicht länger als 4 Tage; zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) umfassend das Amin (AM) gemäß Anspruch 1 , oder das Kohlensäure-Addukt gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3 zur Verwendung in der Behandlung von atypischer Pneumonie und in der Therapie von viralen Erkrankungen.

5. Das Amin zur Verwendung gemäß Anspruch 1, das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2, oder 3, und die pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) zur Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei i) das Amin gemäß der allgemeinen Formel (I) sowie in den allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus,

4-Aminobenzoesäure-2-(/\/,/\/-diethylamino-)ethylester (Procain), 4-Aminobenzoesäureethylester (Benzocain), 2-(Diethylamino)ethyl-4-amino-2-chlorbenzoat (Chlorprocain), 4-Amino-3- butoxybenzoesäure-2-diethylaminoethylester (Oxybuprocain), (2-(Dimethylamino)ethyl)-4- (butylamino)benzoat (Tetracain), vorzugsweise 4-Aminobenzoesäure-2-(/\/,/\/-diethylamino- )ethylester (Procain) und/oder ii) das Salz (S) ein Salz ist, das zusammengesetzt ist, aus mindestens einem Kation ausgewählt aus Na⁺, K⁺, Li⁺, Mg²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺ und Mn²⁺ , vorzugsweise Na⁺ und mindestens einem Anion ausgewählt aus CI , Br , J , F , S0₄ ² , S0₃ ² , HS0₄ HS0₃ , HC0₃ , C0₃ ² , P0₄ ³ , HP0₄ ² , H₂P0₄ , Si0₄ ⁴ , AI0₂ , Si0₃ und /oder [AI0₂)i₂(Si0₂)₂]² , vorzugsweise CI und Br , besonders bevorzugt CI .

6. Das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß Anspruch 3 und 5, wobei Schritt a) mindestens einen der folgenden Teilschritte umfasst: a1) Kühlen des Lösungsmittels, vorzugsweise Wasser, auf 3 bis 8 °C, vorzugsweise 5 °C und/oder a2) Einbringen von C0₂ in das Lösungsmittel, vorzugsweise bis zu einer Sättigungskonzentration von 3 bis 10 g/l, mehr bevorzugt bis zu einer Sättigungskonzentration 4,5 bis 7,5 g/l, vorzugsweise beträgt der pH-Wert der Lösung nach der Sättigung mit C0₂ s 3,0 bis 6,0, noch mehr bevorzugt < 4,3 bis 4,8 und/oder a3) Lagerung der Lösung (A) bei 1 bis 10°C, vorzugsweise für mindestens 30 min, mehr bevorzugt für mindestens 50 min, noch mehr bevorzugt für mindestens 60 min; bis höchstens 5d (120h); vorzugsweise erfolgt die Lagerung bei 3 bis 8 °C vorzugsweise für mindestens 30 min, mehr bevorzugt für mindestens 50 min, noch mehr bevorzugt für mindestens 60 min; bis höchstens 5d (120h); vorzugsweise umfasst Schritt a) alle Teilschritte a1), a2) und a3), vorzugsweise werden die Teilschritte a1), a2) und a3) in der Reihenfolge a2) folgt auf a1) und a3) folgt auf a2) durchgeführt.

7. Das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 3, 5 und 6, wobei i) die Base (BA) in Schritt b) ein Hydrogencarbonat oder ein Carbonat, mehr bevorzugt ein Hydrogencarbonat, noch mehr bevorzugt Natriumhydrogencarbonat ist und/oder ii) der Gehalt an C0₂ in der Lösung, die dem Schritt d) unterzogen wird, mindestens 6 g/l, vorzugsweise mindestens 10 g/l, mehr bevorzugt mindestens 12 g/l, noch mehr bevorzugt mindestens 14g/l und ganz besonders bevorzugt mindestens 15 g/l beträgt und das Amin (AM) auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann.

8. Das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 3 und 5 bis 7, wobei Schritt c) mindestens einen der folgenden Teilschritte umfasst: c1) Auflösen des mindestens einen Amins (AM) in Lösung (A) oder (A1) unter Erhalt der Lösung (B) und/oder c2) Zugabe von Lösung (A) zur Lösung (B) unter Erhalt der Lösung (B1) und/oder c3) Anreicherung der Lösung (B) oder (B1) mit C0₂ und/oder c4) Lagerung der Lösung (B) oder (B1) bei 1 bis 10°C, vorzugsweise 3 bis 8 °C, für mindestens 1 h vorzugsweise 24 h bis 120 h, noch mehr bevorzugt 24 bis 72 h, und/oder c5) Anreicherung der Lösung (B) oder (B1) mit C0₂ auf eine Konzentration von mindestens 6 g/l, vorzugsweise mindestens 10 g/l, mehr bevorzugt mindestens 12 g/l, noch mehr bevorzugt mindestens 14 g/l und ganz besonders bevorzugt mindestens 15 g/l; wobei optional i) die Konzentration des Amins (AM) in Lösung (B) oder bei Ausführung von Teilschritt c2) in Lösung (B1) 0,01 bis 0,25 g/ml, vorzugsweise 0,03 bis 0,20 g/ml, mehr bevorzugt 0,08 bis 0,15 g/ml beträgt und/oder ii) der pH-Wert der Lösung (B) oder (B1) nach der Durchführung von Schritt c5) < 7,0 beträgt und/oder iii) das Verhältnis des Amins (AM) zur Base (BA), bei Durchführung des Schrittes b), in Lösung (B) 2 bis 5, mehr bevorzugt 3 bis 4, noch mehr bevorzugt 3,23 bis 3,26 [g/g] beträgt und/oder iv) in Schritt c1) das mindestens eine Amin (AM), das mindestens eine Amin (AM) als Säureadditionssalz, vorzugsweise als Hydrohalogenid, Hydrogensulfat, Hydrogensulfit, Hydrogenphosphat, Hydromesylat, Hydrotosylat, Hydroacetat, Hydroformiat, Hydropropanoat, Hydromalonat, Hydrosuccinat, Hydrofumarat, Hydroxalat, Hydrotartrat, Hydrocitrat, Hydromaleat, mehr bevorzugt als Hydrochlorid oder Hydrobromid umfasst. vorzugsweise umfasst Schritt c) alle Teilschritte c1), c2), c3), c4)und c5); vorzugsweise werden die Teilschritte c1), c2), c3), c4) und c5) in der Reihenfolge c2) folgt auf c1), c3) folgt auf c2), c4) folgt auf c3), c5) folgt auf c4) durchgeführt.

9. Das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 3 und 5 bis 8, wobei in Schritt d): i) die Lösung (B) oder (B1) bei -100 °C bis -20 °C, vorzugsweise bei -90 °C bis -30 °C, noch mehr bevorzugt bei -80 bis -40 °C und ganz besonders bevorzugt bei -70 bis -50 °C eingefroren wird und/oder ii) die Lösung (B) oder (B1) innerhalb von 0,3 bis 60 Minuten, vorzugsweise innerhalb von 1 bis 30 Minuten, mehr bevorzugt innerhalb von 1,1 bis 10 Minuten, noch mehr bevorzugt innerhalb von 1,5 bis 5 Minuten eingefroren wird und/oder iii) das Gefäß in dem sich die Lösung (B) oder (B1) während des Einfriervorgangs befindet, vorzugsweise im Kühlmedium, mit 10 bis 1000 rpm, vorzugsweise mit 50 bis 600 rpm, mehr bevorzugt mit 100 bis 400 rpm und noch mehr bevorzugt mit 200 bis 300 rpm rotiert wird und/oder iv) die Lösung (B) oder (B1) mit einer Kühlrate von 10 bis 100 K/min, vorzugsweise mit 20 bis 80 K/min, mehr bevorzugt mit 30 bis 70 K/min und besonders bevorzugt mit 40 bis 60 K/min eingefroren wird.

10. Das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 3 und 5 bis 8, wobei in Schritt e): i) die eingefrorene Lösung (B) oder (B1) für 1,5 bis 4 Tage, vorzugsweise für 2,5 bis 4 Tage gelagert wird und/oder ii) die eingefrorene Lösung (B) oder (B1) vorzugsweise bei -50 bis 0 °C, mehr bevorzugt bei -30 bis -5 °C, noch mehr bevorzugt bei -25 bis -10 °C, besonders bevorzugt bei -20 bis -15 °C gelagert wird.

11. Das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 3 und 5 bis 10, wobei das Verfahren einen weiteren Schritt f) umfasst, der nach Schritt e) durchgeführt wird, f) Trocknung der in Schritt e) gelagerten Lösung unter Erhalt von getrocknetem Kohlensäure- Addukt (KA), wobei in Schritt f) optional i) das Wasser aus der Lösung (B) oder (B1) bis zu einem Restgehalt von < 0,8 Gew.-%, vorzugsweise < 0,1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Trocknungsproduktes (C) entfernt wird und/oder ii) nicht im Kohlensäure-Addukt (KA) gebundenes C0₂ aus der Lösung (B) oder (B1) bis zu einem Restgehalt von < 0,8 Gew.-%, vorzugsweise < 0,1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Trocknungsproduktes (C) entfernt wird und/oder iii) die Trocknung mittels Lyophilisation durchgeführt wird und/oder iv) während des Trocknens der Druck 0,01 bis 30 mbar, vorzugsweise 0,02 bis 20 mbar, mehr bevorzugt 0,03 bis 10 mbar, noch mehr bevorzugt 0,03 bis 0,5 mbar und ganz besonders bevorzugt 0,05 bis 0,1 mbar beträgt und vorzugsweise während des gesamten Trocknungsvorganges beibehalten wird und/oder v) der Druck während des Trocknens gemäß iv) innerhalb von 10 h, vorzugsweise innerhalb von 7 h, mehr bevorzugt innerhalb von 5 h und besonders bevorzugt innerhalb von 4 h ab Evakuierungsbeginn erreicht wird und/oder vi) die Temperatur während der gesamten Trocknung in Schritt f) 0 bis 20 °C, vorzugsweise 4 bis 18 °C, mehr bevorzugt 8 bis 16 °C beträgt und/oder vii) die Gesamttrocknungszeit 10 bis 60, vorzugsweise 30 bis 55 h, mehr bevorzugt 41 bis 52 h beträgt.

12. Das Amin (AM) gemäß Anspruch 1, sowie das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2, 3 und 5 bis 11 und die pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) zur Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die atypische Pneumonie eine bakterielle oder eine virale atypische Pneumonie, oder eine durch Pilze ausgelöste atypische Pneumonie, vorzugsweise eine virale atypische Pneumonie ist.

13. Das Amin gemäß Anspruch 12, sowie das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß Anspruch 12 und die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die atypische Pneumonie i) eine bakterielle atypische Pneumonie ist vorzugsweise ausgelöst durch ein Bakterium ausgewählt aus Mykoplasmen, Legionellen, und Clamydien oder ii) eine virale atypische Pneumonie ist, vorzugsweise ausgelöst durch ein Virus ausgewählt aus Coronoaviren, Influenzaviren, Adenoviren und Respiratorisches Syncytial-Virus, noch mehr bevorzugt Coronaviren, insbesondere SARS CoV-2 oder iii) eine durch Pilze ausgelöste atypische Pneumonie ist, vorzugsweise ausgelöst durch ein Pilz ausgewählt aus Aspergillus, Pneumocystis und Candida.

14. Das Amin (AM) gemäß Anspruch 1, sowie das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2, 3 und 5 bis 11 und die pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) zur Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei

(i) die Therapie von viralen Erkrankungen, Erkrankungen betrifft, die durch RNA-Viren, vorzugsweise von Coronoaviren, Influenzaviren, Adenoviren und Respiratorisches Syncytial-Virus, noch mehr bevorzugt Influenzaviren und Coronoaviren, besonders bevorzugt Coronaviren, ganz besonders bevorzugt SARS CoV-2 ausgelöst werden und/oder

(ii) in der Therapie von viralen Erkrankungen Patienten behandelt werden, die keiner intensivmedizinischen Behandlung bedürfen.

15. Das Amin (AM) gemäß Anspruch 1, sowie das Kohlensäure-Addukt (KA) zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2, 3 und 5 bis 14 und die pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) zur Verwendung gemäß Anspruch 4 und 12 bis 14, wobei die Applikation oral, buccal, parenteral, nasal, inhalativ, oder kutan erfolgt.