CN115697318A - 医用活性物质 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的通式(I)的胺(AM)；碳酸加合物(KA)和药物组合物(PZ)。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗非典型肺炎和治疗病毒性疾病的通式(I)的胺(AM)；碳酸加合物(KA)和药物组合物(PZ)。
背景技术
普鲁卡因和通式(I)的结构相关的化合物用作局部麻醉剂。盐酸普鲁卡因由于其离子结构而不能通过肠壁，因此不可能口服用于系统性疼痛的缓解。盐酸普鲁卡因仅适合胃肠外使用。口服给药时，普鲁卡因在胃中实际上没有变化。pH值越高，普鲁卡因在肠中的吸附速率越高。
普鲁卡因和结构相关的局部麻醉剂的碳酸加合物是表面中性的，因此是膜可渗透的，并且还可以穿过肠壁。由于普鲁卡因更好地渗透进组织中，碳酸加合物形式的普鲁卡因避免了由血浆中的假胆碱酯酶引起的快速降解。因此，普鲁卡因和结构相关的局部麻醉剂的碳酸加合物可以以比盐酸普鲁卡因更通用的方式使用。
WO2006/007835A2公开了铵盐和具有酸性二元酸残基如碳酸氢盐的稳定的可储存铵盐矿物包合物，它们的制备方法，以及这些化合物的药学-医学和化学合成应用。没有公开普鲁卡因和结构相关的局部麻醉剂或其碳酸加合物在治疗非典型肺炎中的用途。
直接参考WO2006/007835A2的申请DE102013015035A1的目的是通过开发合适的制剂来改善上述普鲁卡因碳酸矿物盐簇的一些缺点，使得它们变得适合用作药品并因此满足关于稳定性、效果和接受度的更高要求。为此，描述了普鲁卡因的碳酸矿物盐簇的制备方法，以及其在肠胃外应用的制剂、吸入溶液、软膏和片剂中的用途。类似于WO2006/007835A2，该文献公开了盐和CO2同时存在于制备普鲁卡因碳酸矿物盐簇的反应溶液中。DE102013015035A1也没有公开普鲁卡因和结构相关的局部麻醉剂或其碳酸加合物在治疗非典型肺炎中的应用。
WO2019048590同样公开了基于胺，特别是基于普鲁卡因和结构相关的局部麻醉剂的碳酸加合物，以及它们的药物制剂和它们的制备方法。此外，公开了碳加合物的医学用途，但没有公开在非典型肺炎的治疗中的用途。
非典型肺炎是指肺泡腔和/或肺间质组织的炎症，其可以由病毒、细菌或真菌等触发。在炎症期间[1]，肾上腺素释放，导致小动脉收缩和小静脉扩张。然后，发生渗出。毛细血管壁变得更可渗透蛋白和嗜中性粒细胞的通过。发生炎性肿胀。血管壁的渗透性通过血管介质如组胺、前列腺素、激肽和血清素而增加，从而发生充血。神经末梢受到增加的组织压力、肽和乳酸的刺激，导致疼痛。现在细胞反应开始，即嗜中性粒细胞从血管中出现并主要通过趋化作用(酸性环境)到达刺激或损伤位点。发生吞噬作用。由此产生的腐烂产物会引发发烧并引起脓病。此外，更多的肥大细胞涌入发炎组织。
一种可能的致命并发症，特别是与非典型肺炎相关的，是过度的免疫应答，其可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展[2]。在炎症过程中血管通透性的增加和肺损伤导致间质肺水肿的形成。炎症因子如TNF-α、IL-6和IL-8触发中性粒细胞的迁移。这些释放自由基，如O、H2O2、OH和HOCl以及进一步加强炎症反应的裂解酶。在炎症介质的影响下，发生显著的“毛细血管渗漏”，导致肺泡水肿的形成。这破坏了肺泡表面的表面活性剂，导致微毛细管扩张。肺和血液之间的气体交换被干扰。
Pecher等人[3]公开了局部麻醉剂如利多卡因具有抗炎作用。Pecher等人引用了Mikawa等人关于以大肠杆菌孵育并施用利多卡因的兔的研究。研究发现，利多卡因给药导致paO2增加，在改善顺应性和降低抗性的意义上改善了肺力学。此外，与对照组相比，肺水肿的发生率降低。在支气管肺泡灌洗中，利多卡因组中的白细胞较少，白蛋白含量较低。利多卡因可以明显地减少出血的形成、肺泡间隔增厚和肺泡腔中炎性细胞的数量。然而，S.Pecher没有公开普鲁卡因或结构相关的局部麻醉剂或其碳酸加合物在治疗非典型肺炎，特别是由病毒或真菌引起的非典型肺炎中的用途。
在世界范围内，研究活动正以全速进行，以寻找治疗COVID-19疾病的药物。已经明显的是，将不存在“一种药物”，这是因为疗程非常不同，且疾病的阶段在药物治疗的选择中也起着重要作用。在早期阶段，焦点在于防止侵入和减少病毒复制。在第二阶段和第三阶段，炎症的减少和因此预防细胞因子风暴是最重要的。目前，一般性的炎性过程(尤其是在血管中)对Covid-19感染的病理生理学正变得越来越重要。然而，除了使用疫苗作为预防措施和特异性抗病毒治疗策略之外，还开辟了治疗选择，这是罕见的。此外，针对病毒本身的物质通常会引起抗性的快速发展，使得这些物质变得无效。因此，新的抗病毒策略靶向病毒支持细胞因子，这些细胞因子被用来支持其自身的复制和传播。进一步的攻击点是抑制过度免疫反应或主动消退炎症过程。
鉴于最近由Sars-CoV-2病毒引发的大流行病和有时致命的病程，包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展，显然还需要有助于引起至少更温和的非典型肺炎病程，特别是由病毒和真菌引发的非典型肺炎的治疗剂。还需要其它抗病毒物质，尤其是用于治疗COVID-19疾病的抗病毒物质。
发明内容
本发明涉及一种用于治疗非典型肺炎和治疗病毒性疾病的通式(I)的胺(AM)
其中，在式(I)中
R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O-(C1-10)烷基；
其中所述式(I)的胺也可任选以盐的形式使用。
另一方面，本发明涉及一种用于治疗非典型肺炎和治疗病毒性疾病的碳酸加合物(KA)，其包含至少一种通式(II)、(III)和/或(IV)的结构单元
其中在式(II)、(III)和(IV)中，
R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
x是0.5至30；
(S)是盐。
另一方面，本发明涉及一种用于治疗非典型肺炎和治疗病毒性疾病的碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种根据通式(I)的胺(AM)和至少一种盐(S)，
其中在式(I)中
R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2；
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
其中所述至少一种式(I)的胺也可任选地以盐的形式使用；
可通过包括以下步骤的方法制备：
a)提供包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的CO2的溶液(A)，
任选地b)将除所述胺(AM)以外的碱(BA)溶解在溶液(A)中以获得溶液(A1)，
c)将所述至少一种胺(AM)溶解在所述溶液(A)或(A1)中以获得所述溶液(B)，
d)冷冻步骤c)完成后得到的溶液，
(e)将步骤d)中冷冻的溶液在-100至0℃下储存不超过4天。
本发明进一步涉及一种包含所述胺或所述碳酸加合物的药物组合物，其用于治疗非典型肺炎和治疗病毒性疾病。
附图说明
图1：A：针对流感病毒的抗病毒活性测试。B和C：针对SARS-CoV-2的抗病毒活性测试。ProcCluster对应于实施例1制备的碳酸加合物(KA)。
具体实施方式
本发明涉及一种用于治疗非典型肺炎和治疗病毒性疾病的通式(I)的胺(AM)。
其中，在式(I)中
R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O-(C1-10)烷基；
其中式(I)的胺也可任选以盐的形式使用。
在式(I)的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6为H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
在本发明中，如例如式(I)的基团R1所限定的诸如(C1-10)烷基的定义，意指该取代基(基团)是具有1至10个碳原子的饱和烷基。所述烷基既可以是直链也可以是支链，并且任选是环状的。既具有环状又具有线性单元(linear component)的烷基也落入上述定义。这同样适用于其它烷基，例如C1-2烷基。在合适的情况下，烷基也可以被官能团如氨基、羟基、卤素、芳基或杂芳基单取代或多取代。除非另有说明，烷基优选不具有作为取代基的官能团。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、异丙基(也称为2-丙基或1-甲基乙基)、异丁基、叔丁基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、异戊基、异己基、异庚基。
在本发明中，如诸如式(I)的基团R1所定义的，诸如C2-10烯基的定义意指该取代基(基团)是具有至少一个不饱和碳-碳键的2至10个碳原子的烯基。所述烯基可以是直链或支链的，并且任选地是环状的。具有环状和线性单元的烯基也落入该定义。这同样适用于其它烯基，例如C2-4烯基。在合适的情况下，烯基也可以被官能团如氨基、羟基、卤素、芳基或杂芳基单取代或多取代。优选地，烯基不具有任何其它作为取代基的官能团。烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、5-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基。
在本发明中，定义芳基意指芳族或杂芳族基团。芳基是芳族环烃，其可以包含环或多个稠环的环系。例如，芳族基团可以是单环、双环或三环。优选地，单环芳基形成5-或6-元环。优选地，双环芳族环形成9-或10-元环。优选地，三环芳族环形成13-或14-元环。诸如定义(C5-C14)芳基意指包含5至14个碳原子的芳基。优选地，所述芳基含有3至14个，更优选4至6个碳原子。在合适的情况下，芳基也可以被官能团如烷基、烯基、氨基、氰基、-CF3、羟基、卤素、芳基或杂芳基单取代或多取代，优选地，所述芳基没有其它取代基。芳族基团的实例是苯基和萘基。
在本发明中，定义杂芳基意指其是杂芳族基团。杂芳环意指在如上所述的芳族基团中，其环系由碳原子形成，这些碳原子中的一个或多个被杂原子如O、N或S替代。定义诸如(C5-C10)杂芳基基于芳基的相应定义，且意指杂芳基在环中具有5至10个原子。然而，如上所述，1个或多个碳原子被杂原子替代。这意味着(C5-C10)杂芳基在环中具有5至10个原子，但不是所有的都是碳原子。因此，呋喃基例如可以为C5-杂芳基。在合适的情况下，杂芳基也可以被官能团如烷基、烯基、氨基、氰基、-CF3、羟基、卤素、芳基或杂芳基单取代或多取代，优选地，所述杂芳基没有其它取代基。落入本发明的芳基定义内的杂芳基的实例是呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、吡啶基和吲哚基。
在本发明中，如诸如以上式(I)的基团R4的定义卤素意指它是氯、溴、碘或氟取代基。优选地，它是氯或氟取代基。
优选地，通式(I)的胺(AM)选自4-氨基苯甲酸-2-(N，N-二乙基氨基)乙酯(普鲁卡因)、4-氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)、4-氨基-2-氯苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯(氯普鲁卡因)、4-氨基-3-丁氧基苯甲酸-2-二乙基氨基乙酯(奥布卡因)、(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(丁基氨基)苯甲酸酯(丁卡因)，更优选4-氨基苯甲酸-2-(N，N-二乙基氨基)乙酯(普鲁卡因)。
通式(I)的胺(AM)和以上具体描述的那些胺(AM)在医学上用作局部麻醉剂，因此可商购获得。
如上所述，非典型性肺炎，尤其是在本发明范围内的，是指由病毒、细菌或真菌，优选病毒引起的肺炎。同样如以上所解释的，非典型肺炎可能与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展有关，其是非典型肺炎下肺部过度炎症的结果。
在一个实施方案中，所述非典型肺炎由细菌引起。优选地，所述细菌选自支原体、军团菌和衣原体。
在另一个实施方案中，非典型肺炎由真菌引起。优选地，所述真菌选自曲霉属、肺孢子虫属和假丝酵母属。
在另一个实施方案中，非典型肺炎由病毒引起。所述肺炎优选由选自冠状病毒、流感病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒的病毒引起。更优选的是病毒SARS CoV-2。
病毒性疾病治疗中的应用涉及开发抗病毒效果。通常，抗病毒活性物质抑制生长和复制周期，而不是直接攻击病毒。
不受具体理论解释的约束，目前认为观察到的本发明化合物的抗病毒效果可能优选通过与病毒复制所需的受感染生物体的代谢途径相互作用而间接地介导。
病毒性疾病的治疗优选涉及由RNA病毒，更优选冠状病毒、流感病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒，甚至更优选流感病毒和冠状病毒，特别优选冠状病毒，非常特别优选SARSCoV-2引起的疾病。
在一个实施方案中，在病毒性疾病的治疗中，治疗不要求强化医学治疗的患者。
在一个实施方案中，胺(AM)、碳酸加合物(KA)或药物组合物(PZ)，尤其是用于病毒性疾病的治疗时，不与地塞米松组合施用。
在另一个实施方案中，所述药物组合物(PZ)不包含地塞米松，特别是在病毒性疾病的治疗应用中。
此外，本发明涉及一种用于治疗非典型肺炎和治疗如上所述的病毒性疾病的碳酸加合物(KA)，包含通式(II)、(III)和/或(IV)的至少一种结构单元：
其中在式(II)、(III)和(IV)中R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
x是0.5至30；
(S)是盐。
在式(I)的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6为H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
所述盐(S)包含至少一种选自Na+、K+、Li+、Mg2+、Zn2+、Fe2+、Fe3+和Mn2+，优选Na+的阳离子。此外，所述盐(S)包含至少一种选自Cl-、Br-、J-、F-、SO4 2-、SO3 2-、HSO4 -、HSO3 -、HCO3 -、CO3 2-、PO4 3-、HPO4 2-、H2PO4 -、SiO4 4-、AlO2 -、SiO3-和/或[AlO2)12(SiO2)2]2-，优选Cl-和Br-，更优选Cl-的阴离子。
碳酸加合物(KA)的制备也公开在WO2006/007835、DE102013015035A1和WO2019/048590中，在此将其作为参考。
此外，本发明涉及一种用于治疗非典型肺炎和治疗如上所述的病毒性疾病的碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种通式(I)的胺(AM)和至少一种盐(S)，
其中在式(I)中
R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选H或(C1-10)烷基，更优选H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O(C1-10)烷基；
其中所述至少一种式(I)的胺也可任选地以盐的形式使用。
在式(I)的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6为H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选1至3，更优选1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选(C1-2)烷基；
如果使用胺(AM)的酸加成盐，所述盐(S)例如能够通过碱(BA)与在进行步骤b)时加入到胺(AM)中的酸的酸-碱反应形成。所述盐(S)也可以直接在步骤a)、b)和/或c)之一中加入。如果胺(AM)不以盐形式使用和/或不进行步骤b)时，则优选直接加入所述盐(S)。
优选地，所述碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下储存至少12个月、更优选至少13个月、甚至更优选至少20个月、特别优选至少23个月、最优选至少27个月期间保持稳定。
尤其是在碳酸加合物(KA)的固体中，如果通过红外光谱能够检测到至少一种胺(AM)的特定谱带，那么该碳酸加合物(KA)被认为不再是稳定的。胺的特定红外谱带是在纯胺(AM)的红外光谱检查中也检测到的那些谱带。只要胺(AM)结合在稳定的碳酸加合物(KA)中，就检测不到胺(AM)的特定红外谱带。
在个别的实施方案中，稳定性的丧失也可能伴随pH的升高，或者伴随两个熔融/分解范围，即对应于胺(KA)的范围和对应于碳酸加合物(KA)的范围的测量。碳酸加合物，由于至少部分分解成胺(AM)和CO2和/或水而变得不稳定，也可能经历溶液行为的变化。已变得不稳定的碳酸加合物(KA)可能更难以溶解或可能至少部分不完全溶解。
碳酸加合物(KA)可通过包括步骤a)、任选的b)、c)、d)和e)的方法制备。
在步骤a)中，提供包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的CO2的溶液(A)。
所述溶液(A)包含至少一种溶剂和以溶解形式存在的CO2。在本发明的上下文中，CO2理解为意指二氧化碳。以溶解形式存在的CO2在本发明的上下文中理解为意指在溶解过程中进入的所有形式的CO2。例如，已知水溶液中溶解的CO2可以作为CO2、碳酸、单或双去质子化碳酸(即作为碳酸氢盐或碳酸盐)以平衡形式存在于溶液中。
通过将CO2引入至少一种溶剂中获得溶液(A)。CO2可以以本领域技术人员已知的任何合适的形式引入溶剂中。优选地，将干冰形式的气态或冷冻CO2，更优选气态CO2引入溶剂中。优选地，所述气态CO2或冷冻CO2至少是食品级的，更优选地是适于药用级别。所用气态和/或冷冻CO2优选具有至少99.5％，甚至更优选99.9％的纯度。
优选地，本发明上下文中的食品质量意指满足德国和欧洲食品法的相关规定。这些规定优选包括第852/2004号法规(EC)和第178/2002号法规(EC)以及第1333/2008号法规(EC)和第231/2012号法规(EU)。
优选地，药物质量是指满足欧洲药典(Ph.Eur.)的相关规定。
CO2也可在压力下引入，尤其是当将气态CO2引入溶液中时。在本文中，在压力下引入意指使用大于大气压的压力，优选使用大于1.01325巴的压力。为此目的，将CO2引入溶剂可以在容器中进行，该容器将溶剂与环境隔离，以这样的方式，可以在容器内产生压力，特别是经由提供高于大气压，优选高于1.01325巴的CO2。将CO2引入溶液中，特别以气态形式引入，可一步或间歇进行。
本领域技术人员可以在步骤a)中使用任何合适的溶剂。优选地，所用溶剂是极性质子溶剂，更优选地，溶剂是水。溶剂可以根据碳酸加合物(KA)的预期用途以各种纯度使用。例如，如果碳酸加合物(KA)用于药物医疗目的，可以使用纯度等级为“Aqua adinectabilia”(注射用水)的水。
步骤a)可以包括子步骤a1)，其中优选在引入CO2之前将溶剂冷却至3至8℃，优选冷却至5℃。冷却可以通过本领域技术人员已知且认为合适的任何方法进行。例如，可以通过将溶剂在冰箱中保持足够长的时间直到溶剂处于目标温度来进行冷却。同样，例如可以使用外部冷却。
步骤a)可以包括子步骤a2)，其中将CO2引入溶剂中，优选直至相对于溶液总体积达到3至10g/l的饱和浓度，更优选高达4.5至7.5g/l的饱和浓度。优选地，在用CO2饱和后溶液的pH为≤3.0至≤6.0，更优选为≤4.3至≤4.8。优选地，在子步骤a2)中在压力下溶解CO2，其中所述压力为1.5至10巴，更优选1.9至7巴，甚至更优选2至5巴。
步骤a)可以包括子步骤a3)，其中将优选在子步骤a2)中得到的溶液(A)在1至10℃下储存优选至少30分钟，更优选至少50分钟，甚至更优选至少60分钟；至多5天(120小时)。优选地，将优选在子步骤a2)中得到的溶液(A)在3至8℃下储存至少30分钟，更优选至少50分钟，甚至更优选至少60分钟；至多5天(120小时)。
优选地，步骤a)包括所有子步骤a1)、a2)和a3)。
优选地，所述子步骤a1)、a2)和a3)以先a2)后a1)，和先a3)后a2)的顺序进行。
任选地，可以进行步骤b)，其中将除胺(AM)以外的碱(BA)溶解在溶液(A)中以得到溶液(A1)。优选地，碱(BA)为碳酸氢盐或碳酸盐，更优选为碳酸氢盐，甚至更优选为碳酸氢钠。
在步骤c)中，将至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以得到溶液(B)。
如上所述，所述至少一种胺(AM)可以中性形式和盐形式用于步骤c)中。任选地，所述至少一种胺(AM)也可以中性形式的胺(AM)与盐形式的胺(AM)的混合物形式使用。因此，所述至少一种胺(AM)可以包含中性胺(AM)和/或所述至少一种胺(AM)的盐形式。优选地，所述至少一种胺(AM)的盐形式是酸加成盐，优选地，所述酸加成盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、氢甲磺酸盐(hydromesylate)、氢苯磺酸盐(hydrotosylate)、氢乙酸盐(hydroacetate)、氢甲酸盐(hydroformate)、氢丙酸盐(hydropropanoate)、氢丙二酸盐(hydromalonate)、氢琥珀酸盐(hydrosuccinate)、氢富马酸盐(hydrofumarate)、氢草酸盐(hydroxalate)、氢酒石酸盐(hydrotartrate)、氢柠檬酸盐(hydrocitrate)、氢马来酸盐(hydromaleate)，更优选盐酸盐或氢溴酸盐，甚至更优选所述至少一种胺(AM)的盐酸盐。
优选地，溶液(B)中胺(AM)的浓度为0.01至0.25g/ml，优选0.03至0.20g/ml，更优选0.08至0.15g/ml。
步骤c)可以包括子步骤c2)，其中将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)中，或者如果进行步骤B)，则将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A1)中以得到溶液(B)。
在一个可能的实施方案中，当进行步骤b)时，溶液(B)中胺(AM)与碱(BA)的比例为2:1至5:1，更优选3:1至4:1，甚至更优选3.23:1至3.26:1[g/g]。
在另一个可能的实施方案中，当进行步骤b)时，溶液(B)中胺(AM)与碱(BA)的碱当量的摩尔比为0.8:1至1.5:1，优选1.2:1，更优选1:1。在本文中，碱当量意指当使用单价碱如NaHCO3时，碱(BA)与胺(AM)的摩尔比对应于上面给出的比例。当使用二价碱(BA)时，如Na2CO3，为了引入相同量的碱当量，与使用一价碱相比，仅要求相对于以碱(BA)的摩尔数计的物质的量的一半的碱量。例如，在1:1的比例下，如果使用10mmol的胺(AM)，则需要10mmol的NaHCO3，但仅需要5mmol Na2CO3。
在另一实施方案中，进行步骤b)，在子步骤c1)中，胺(AM)以酸加成盐的形式加入，其中所述胺(AM)和与结合的酸的加入量使得结合到所述胺(AM)上的酸能够中和所述碱(BA)至所述溶液(B)呈现6-8的pH值的程度。
步骤c)可包括子步骤c2)，其中将溶液(A)加入溶液(B)中以得到溶液(B1)。
优选地，溶液(B1)中胺(AM)的浓度为0.01至0.25g/ml，优选0.03至0.20g/ml，更优选0.08至0.15g/ml。
步骤c)可以包括子步骤c3)，其中，所述溶液(B)或，当进行子步骤c2)时，所述溶液(B1)富集有CO2。优选地，所述溶液(B)富集有2.5g/l至9g/l，更优选5至7.5g/l CO2。
步骤c)可以包括子步骤c4)，其中将所述溶液(B)，或进行子步骤c2)时的所述溶液(B1)在1至10℃，优选3至8℃下储存至少1小时，优选24小时至120小时，甚至更优选24至72小时。
步骤c)可以包括子步骤c5)，其中所述溶液(B)或在进行子步骤b2)时的所述溶液(B1)中富集CO2优选至总浓度至少6g/l、更优选至少10g/l、甚至更优选至少12g/l、非常特别优选至少14g/l，以及最优选至少15g/l。优选地，在子步骤c5)中，进一步将0.4至4.7g/l、更优选1至3.5g/l的CO2引入或溶入溶液(B)或(B1)中直至达到所需的总浓度。
术语“总浓度”在此是指溶液(B)或(B1)中溶解的CO2的总浓度，包括结合在碳酸加合物(KA)中的CO2。总浓度由所有前述的富集步骤a2)和/或c3)(如果进行)和c5)中通过加入CO2而使溶液重量增加的相加的结果，而不考虑任选以碳酸氢盐或碳酸盐形式作为碱(BA)加入溶液中的CO2。
在子步骤c5)中，以CO2富集溶液(B)或溶液(B1)至所需总浓度可以在2.5至10巴，优选4至10巴，更优选5至10巴，甚至更优选6至10巴，最优选6.5至10巴的压力下进行。优选地，当在子步骤c5中富集CO2时，所述溶液(B)或(B1)具有3至8℃，更优选5℃的温度。
在子步骤c3)和c5)中，溶液(B)或(B1)的富集可以以与步骤a)所述相同的方式进行。
优选地，进行步骤c5)后，所述溶液(B)的pH值，或当进行子步骤c2)时，所述溶液(B1)的pH值≤7.0。
优选地，步骤c)包括所有子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)。
优选地，子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)以先c2)后c1)、先c3)后c2)、先c4)后c3)、先c5)后c4)的顺序进行。
在步骤d)中，将完成步骤c)后获得的溶液冷冻。优选地，在步骤d)中，将溶液B)或，进行子步骤c2)后的溶液(B1)冷冻。
进行步骤d)的溶液，优选溶液(B)或(B1)中的CO2含量至少6g/l，优选至少10g/l，更优选至少12g/l，甚至更优选至少14g/l以及非常特别优选至少15g/l的。
优选地，在步骤c)完成后获得的溶液，优选溶液(B)或(B1)在-100℃至-20℃，更优选在-90℃至30℃，甚至更优选在80℃至-40℃，最优选在-70℃至-50℃下冷冻。
冷冻步骤c)后获得的溶液，优选溶液(B)或(B1)原则上可以通过本领域技术人员已知和认为合适的任何方法进行。例如，冷冻可以通过将步骤c)中获得的溶液转移到浸在冷却介质中的合适容器中来进行。优选地，容器具有烧瓶形状。优选地，将含有步骤c)中获得的溶液的容器以40°的角度浸入冷却介质中。冷却介质可以例如由溶剂如甲醇、乙醇或丙酮组成，通过加入干冰或通过合适的冷却装置如低温恒温器使其达到所需温度。
优选地，在大气压下，更优选在1.01325巴下进行冷冻。
优选地，在步骤c)完成后获得的溶液，优选溶液(B)或(B1)在0.3至60分钟内，更优选在1至30分钟内，甚至更优选在1.1至10分钟内，最优选在1.5至5分钟内冷冻。
步骤c)完成后获得的溶液，优选溶液(B)或(B1)优选以10至100K/min，更优选20至80K/min，甚至更优选30至70K/min，特别优选40至60K/min的冷却速率冷冻。
优选地，在冷冻过程中，步骤c)完成后获得的溶液，优选溶液(B)或(B1)所在的容器在冷却介质中以10至1000rpm，更优选50至600rpm，甚至更优选100至400rpm，特别优选200至300rpm旋转。
冷冻可以根据壳冷冻程序进行。
在步骤e)中，将步骤d)中冷冻的溶液，优选溶液(B)或(B1)在-100至0℃下储存不超过4天。
优选地，在步骤d)中冷冻的溶液在步骤e)中储存，优选溶液(B)或(B1)储存1.5至4天，更优选2.5至4天。
优选地，在步骤d)中冷冻的溶液在步骤e)中储存，优选溶液(B)或(B1)在-50℃至0℃，更优选在-30℃至-5℃，甚至更优选在-25℃至-10℃，特别优选在-20℃至-15℃储存。
原则上，在限定温度下的储存可以在本领域技术人员已知的任何制冷设备中进行。例如，可以在冷冻库或深冷冻室中进行保存。
可以制备碳酸加合物(KA)的方法可以包括另一步骤f)，该步骤在步骤e)之后进行。在步骤f)中，将步骤e)中储存的溶液，优选溶液(B)或(B1)干燥，以得到干燥的碳酸加合物(KA)。
优选地，在步骤f)中，从步骤e)中储存的溶液，优选溶液(B)或(B1)中除去水，直至相对于干燥的碳酸加合物(KA)的总重量残余含量<0.8重量％，更优选残余含量<0.1重量％。
优选地，在步骤f)中，从步骤e)中储存的溶液，优选(B)或(B1)中除去未结合在碳酸加合物(KA)中的CO2，直至相对于干燥的碳酸加合物(KA)的总重量残余含量＜0.8重量％，更优选残余含量＜0.1重量％，。
干燥可以使用本领域技术人员已知的且认为合适的所有方法进行。优选地，干燥通过冷冻干燥，也称为冻干来进行。在使用冷冻干燥的情况下，步骤d)表示冷冻步骤，步骤e)表示熟化步骤。
优选地，干燥过程中的压力为0.01至30毫巴，优选0.02至20毫巴，更优选0.03至10毫巴，甚至更优选0.03至0.5毫巴，非常特别优选0.05至0.1毫巴。优选地，在整个干燥过程中保持压力。优选地，在干燥过程中，从排空开始起7小时内，更优选5小时内，特别优选4小时内达到上述压力。
干燥的终点可以由本领域技术人员从温度曲线记录中确定。优选地，步骤f)中的总干燥时间为10至60小时，更优选30至55小时，特别优选41至52小时。总干燥时间定义为完成步骤e)中的储存和完成步骤f)中的干燥之间的时间跨度。
优选地，步骤f)中的整个干燥过程的温度为0至20℃，优选4至18℃，更优选8至16℃。
此外，本发明包括一种用于治疗非典型肺炎的药物组合物(PZ)，其包含如上所述的胺(AM)或碳酸加合物(KA)。
WO2019/048590中描述了还含有碳酸加合物(KA)的药物组合物。
在本发明的药物制剂(PZ)基本上应理解为包含胺(AM)或碳酸加合物(KA)的组合物，且可以进一步包含其它适于药物医疗用途的赋形剂或添加剂。
此外，所述药物制剂(PZ)可以包含不对应于胺(AM)的其它碱，并且可以不同于碱(BA)。本领域技术人员基本上可以根据所需用途选择添加剂。在这样做时，他们将考虑所期望的应用形式。
所述药物制剂(PZ)基本上可以以任何合适的剂型存在。例如，所述药物制剂(PZ)可以以胶囊形式、片剂、溶液、软膏、乳膏、凝胶、糊剂、包封糊剂或含有活性物质的贴剂存在。
所述药物制剂(PZ)基本上可以以任何合适的应用形式应用。本领域技术人员将根据预期应用形式选择合适的剂型。例如，所述药物制剂(PZ)可以口服、吸入、注射、作为贴剂、皮肤施用，包括至少皮肤施用、眼部施用、鼻腔施用、直肠施用和阴道施用。
当制备所述药物制剂(PZ)时，本领域技术人员基本上可以使用现有技术中已知的方法。
优选地，在药物制剂(PZ)的制备过程中，所使用的碳酸加合物(KA)和赋形剂以及任选其他的碱的混合物的温度低于60℃，优选低于50℃，更优选0至50℃。
当制备药物制剂(PZ)时，优选以软膏形式，也可以使用分散，优选通过软膏制备器。在此，优选使用＜2000rpm的速度。
碳酸加合物(KA)可以单独或在其它赋形剂或碱存在下被研磨成粉末，然后加工成如下所述的口服剂型，例如片剂或胶囊或半固体剂型。本领域技术人员原则上可以使用适合于特定目的且已知的技术手段。例如，研钵或类似的合适装置可用于研磨步骤。优选地，将技术助剂用于研磨步骤，将碳酸加合物上的机械应力保持得尽可能低。优选地，用研钵进行研磨。
然后，以这种方式得到的粉末可以被压制成例如片剂，或填充到市售胶囊中或与合适的赋形剂混合并加工成半固体剂型。
药物制剂(PZ)的一个实施方案涉及一种包含碳酸加合物(KA)且口服给药的药物制剂(PZ)。在该实施方案中，药物制剂(PZ)优选以胶囊形式给药，更优选以硬明胶或纤维素胶囊形式给药，特别优选以硬明胶胶囊形式给药。同样，在该实施方案中，药物制剂(PZ)可以以片剂形式应用。
优选地，在该实施方案中的药物制剂(PZ)包含至少一种赋形剂(H)，该赋形剂(H)优选选自淀粉，特别是玉米淀粉和/或大米淀粉，葡聚糖，纤维素酯和SiO2。
此外，在该实施方案中，药物制剂(PZ)可包含至少一种除胺(AM)之外的碱(BA1),其与碱(BA)相同或不同。优选地，碱(BA1)选自NaHCO3或KHCO3，更优选NaHCO3。
优选地，上面给出的药物制剂(PZ)的一般说明也适用于该实施方案，特别是在技术上适用于该技术方案的情况下，也适用于制备药物制剂(PZ)。
优选地，在该实施方案中的药物制剂(PZ)包含
以药物制剂的总重量计，
a)1至99重量％，更优选15至95重量％的碳酸加合物(KA)，和
b)0至60重量％，更优选3至50重量％的碱(BA1)和1至90重量％，更优选2至75重量％的赋形剂(H)。
药物制剂(PZ)的另一个实施方案涉及一种包含碳酸加合物(KA)并经皮施用的半固体药物制剂(PZ)。在该实施方案中的药物制剂(PZ)可以例如以软膏形式、乳膏形式、凝胶形式、糊剂形式、包封糊剂形式或含有活性物质的贴剂形式施用。
优选地，上述给出的药物制剂(PZ)的一般信息也适用于该实施方案，特别是在技术上适用于该实施方案的情况下，也适用于生产药物制剂(PZ)。
在该实施方案中，药物制剂(PZ)优选包含至少一种赋形剂(H1)，该赋形剂(H1)选自石蜡，特别是浓和稀石蜡，羊毛蜡，羊毛蜡醇，疏水性基底凝胶，植物油，动物脂肪，合成甘油酯，液体聚烷基硅氧烷，蜡，矿脂和淀粉，特别是玉米淀粉，优选凡士林。
粘性石蜡(半液体石蜡)是粘度为110至230mPas的石蜡，而稀石蜡(超液体石蜡)的粘度为25至80mPas。
优选地，在该实施方案中的药物制剂(PZ)包含：
以药物制剂(PZ)的总量计，
a)0.1至40重量％，优选0.4至10重量％的碳酸加合物(KA)，和
b)60至99.9重量％，优选80至96重量％的赋形剂(H1)。
另一个包含碳酸加合物(KA)的药物制剂(PZ)的实施方案涉及一种通过口腔、肠胃外、鼻腔和/或吸入施用的药物制剂。
在一个经颊施用的实施方案中，碳酸加合物(KA)以包含碳酸加合物(KA)和聚乙烯吡咯烷酮的制剂形式给药。优选地，碳酸加合物(KA)与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1:1至1:10，更优选1:3。可以使用不同链长的聚乙烯吡咯烷酮。优选地，该制剂含有水作为溶剂。更优选地，所述水包含CO2。甚至更优选地，所述水包含至少3g/l的CO2，更优选3至7g/l的CO2，最优选6至7g/l的CO2。
优选地，上述给出的药物制剂(PZ)的一般信息也适用于该实施方案，特别是在技术上适用于该实施方案的情况下，也适用于制备药物制剂(PZ)。
优选地，该实施方案中的药物制剂(PZ)以溶液(A2)形式存在，该溶液(A2)包含碳酸加合物(KA)、溶解的CO2和至少一种赋形剂(H2)。
赋形剂(H2)优选选自碱金属卤化物或碱土金属卤化物，更优选NaCl和MgCl2，甚至更优选NaCl。赋形剂(H2)可以与盐(S)相同。关于赋形剂(H2)的量，只要其与各实施方案中的盐(S)相同，在本发明的上下文中是指没有以盐(S)的形式作为碳酸加合物(KA)的一部分引入到药物制剂(PZ)中的赋形剂(H2)的额外量。
优选地，通过将CO2引入溶剂中得到溶液(A2)。优选地，溶剂是水。优选地，在0至8℃，更优选0至5℃的温度下将CO2引入所述溶剂中，以产生溶液(A2)。CO2可以以气体形式以及固体形式例如干冰引入到溶剂中。优选地，CO2以气体形式引入溶剂。CO2也可在压力下引入溶液中，直到达到所需浓度，如上述子步骤a2)所述。
优选地，将CO2引入溶剂至浓度为至少3g/l，更优选高达4g/l，甚至更优选4g/l至8g/l，以制备溶液(A2)。
优选地，用于制备溶液(A2)的CO2具有至少99.9％的纯度，更优选地还具有适于如上定义的药物应用的质量。
优选地，在该实施方案中，药物制剂包含(PZ)，只要它是通过将碳酸加合物(KA)溶解在溶液(A2)中获得的，
a)0.05至100mg/ml，更优选0.08至50mg/ml的碳酸加合物(KA)，和
b)0至20mg/ml，更优选3至10mg/ml赋形剂(H2)
在每种情况下，均以药物制剂(PZ)的总体积计。
本发明的实施例
1.实施例1，碳酸加成物(KA)的制备
1.1材料：
·胺(AM)：68.8至110.1g盐酸普鲁卡因(例如，超纯，用作活性药物；
欧洲药典或具有适于该目的质量)。
·碱(BA)：22.2至33.9g碳酸氢钠(例如，超纯或具有适于该目的质量)，
溶剂：630至900ml水(注射用水)。
·CO2：来自加压气体钢瓶的最小12.0g/l二氧化碳(适当质量的CO2)
·用于制备制冷混合物和用于冷却的干冰
·甲醇，用于制备制冷混合物的技术
1.2步骤a)
将水(例如，注射用水)倒入清洁的塑料压力瓶中，直到达到刻度(约800至900ml)，并在冰箱(3至8℃)中或通过外部冷却的方式预冷却至5℃至少1小时。
制备二氧化碳饱和碳酸溶液。为此，在压力(1.6至8巴)下每隔一段时间将CO2引入预冷却的水中。嘶嘶声(通过减压阀逸出的气体)表示溶液被CO2饱和。通过重量控制饱和，直到溶解4.0至6.0g的CO2(相当于4.5至7.5g/l)。饱和溶液的pH值≤4.3至4.8。立即密封该碳酸水并在冰箱中储存至少1小时。
1.3步骤b)
在第二个塑料压力瓶中，放置21.2g碳酸氢钠，与320ml含CO2的冷却水混合，并在旋转下溶解。
1.4步骤c)
在恒温下向该溶液中加入等量的固体盐酸普鲁卡因，形成几乎中性的溶液，之后再加入320ml冷碳酸水，得到澄清的弱酸性溶液。该溶液富含CO2。将由此制备的溶液在冰箱中储存至少1小时。
然后再次用CO2调节溶液，直到溶液中CO2浓度达到12g/l，使用pH指示条检测pH值。pH≤6.6。
1.5步骤d)
将圆底烧瓶预冷却。冷冻时，将反应溶液在预冷却的量筒中测量，分批转移至圆底烧瓶中，并根据壳冷冻法在每个烧瓶1.5-3.5分钟内(～200rpm)浸入干冰/甲醇冷冻混合物(＜-60℃)中冷冻。旋转蒸发器上烧瓶的浸入角度设置为约40°。
1.6步骤e)
将装有冷冻材料的烧瓶用磨砂玻璃塞密封，并在-15至-20℃下暂时储存在冰箱中2至4天。
1.7步骤f)
将温度控制的烧瓶装在聚苯乙烯容器中，将其预冷却并立即通过柔性橡胶锥单独地连接到真空(0.060±0.01毫巴，约-46℃，泄漏试验)冷冻干燥装置。小心地打开阀门旋塞，并将各个活塞置于真空下。最后，必须排空所有活塞。
为了监控该过程，将温度传感器放置在聚苯乙烯夹套的底部，以记录整个干燥过程中的整个温度曲线。在冻干开始之前，温度传感器指示温度＜-5℃。
在冻干期间，压力为0.07±0.02毫巴。该升华压力在4小时内达到，并在整个冻干时间内保持该压力。在整个干燥过程中，冷却室的温度保持在9至15℃。冻干的终点由温度曲线记录以图形方式确定。总干燥时间最长为52小时。将干燥冻干物转移至带旋盖的琥珀玻璃罐中，该玻璃管配有干燥剂袋，并在0至15℃下储存在冰箱中。
2.药物制剂的实例(PZ)
2.1胶囊和片剂
以下是根据本发明的药物制剂(PZ)的组合物的示例性描述，在该实施方案中为普鲁卡因作为胺(AM)的胶囊或片剂。对于生产胶囊，可以使用市售尺寸(5至000)的市售栓塞胶囊，其填充有包含普鲁卡因作为胺(AM)的碳酸加合物(KA)的粉末(活性物质碳酸加合物(KA)的研磨，包含普鲁卡因作为胺(AM))，任选地含有添加剂、填料和流动调节剂)。根据实施例1制备碳酸加合物(KA)。已经表明，就稳定性而言，硬明胶胶囊比纤维素胶囊更合适。例如，填充的硬明胶胶囊，例如表1中含有60和100mg活性物质的硬明胶胶囊，即使在冰箱中储存12个月后也没有显示出任何变化，因此是稳定的(图2)。通过红外光谱法检测稳定性。在硬明胶胶囊的情况下，在12个月内用红外光谱没有检测到普鲁卡因，而仅在几天后在纤维素胶囊的红外光谱中测量到普鲁卡因带。在室温下用UV/VIS光谱法测定含量。根据《欧洲药典》第2.9.6点，处方药品相对于包括副产物在内的总含量规定了±15％的公差范围。
应用了(处方)生产药品的有效且普遍接受的制药规则(例如，欧洲药典，德国药典)。
表1：根据实施例1制备的添加NaHCO3和碳酸加合物(KA)作为活性物质的胶囊的实例组合物。
表2：根据实施例1制备的添加NaHCO3和碳酸加合物(KA)作为活性物质的实例组合物片剂。
2.2软膏
在下文中，以普鲁卡因作为碳酸加合物(KA)中的胺(AM)为例，来解释本发明药物制剂(PZ)在软膏实施方案中的组成。在制备软膏中，应用了制备(制剂)药品的适用且通常接受的制药规则(例如欧洲药典、德国药典)。在制备软膏期间避免了大的剪切力。另外，在制备期间，局部温度也保持在60℃以下。因此，将含有普鲁卡因作为胺(AM)的砂浆状碳酸加合物(KA)引入研钵或三聚氰胺碗中的软膏基质(例如凡士林)中，通过水浴将温度控制在40至45℃。或者，也可以使用电混合系统，例如在常规制药操作中使用的那些。
表3：根据实施例1制备的实例组合物软膏和作为活性物质的碳酸加合物(KA)。
| 含量[％] | 0.5 | 1.0 | 1.25 | 2 | 4 |
| 活性物质的量[mg] | 25 | 50 | 62.5 | 100 | 200 |
| 软膏基质[g](例如凡士林) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
2.3肠胃外溶液
为了制备含有普鲁卡因作为胺(AM)的碳酸加合物(KA)的胃肠外溶液，将所需量的水(注射用水)在带有磁力搅拌棒或类似装置的合适容器中冷却至约5±3℃，并保持在该温度下。将水富集所需质量的气态二氧化碳至约3.2g/l。在该含CO2的水中，将适量的包含作为胺(AM)的普鲁卡因和氯化钠的碳酸加合物(KA)溶解至等渗含量。
或者，将水温控制在5±3℃，在密闭系统中在压力下富集CO2，使其明显过量(4.5-7.5g/l)。还将相应量的包含普鲁卡因作为胺(AM)的碳酸加合物(KA)和氯化钠加入到该碳酸水中。
将这种含有普鲁卡因作为胺(AM)和氯化钠的碳酸加合物(KA)的冷溶液在合适的空间条件下无菌过滤，并填充到合适的小瓶中。应用了制备(制剂)药品的适用且普遍接受的制药规则(例如欧洲药典)。
表4：根据实施例1制备的含有NaCl添加剂和碳酸加合物(KA)作为活性物质的肠胃外制剂的实例组合物。
2.4作为泵式喷雾剂的颊部应用
将285mg ProcCluster(根据实施例1的碳酸加合物)和852mg PVP25(质量比1:3)溶解在5ml CO2水(例如商业矿泉水，CO2-)中，并使用泵式喷雾瓶施用。PVP＝聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，也称为聚乙烯吡咯烷酮(polyvidone)或聚维酮。可以使用其它PVP产品，例如PVP30和PVP17，以及其它比例(相对于ProcCluster的量，适宜的为1:1至1:10，适用于所用的所有的PVP)。
PVP：CAS编号9003-39-8，聚乙烯吡咯烷酮(2-吡咯烷酮，1-乙烯基-，均聚物)；EINECS编号：618-363-4-REACH Reg.No.：-(聚合物)–INCI；名称：PVP。
3.在辛醇中的溶解度
在辛醇中进行溶解度试验，通过UV/VIS光谱法研究有机相中的含量和pH值。
表5：不同剂型的溶解度
测定的pH值证明普鲁卡因的碳酸加合物可溶于有机相，因此是膜可渗透的，不能转化为普鲁卡因。同样，UV/VIS光谱含量测量表明，普鲁卡因的碳酸加合物在亲脂性方面更类似于普鲁卡因，而非ProcHCl。因此，其行为类似于基质组分-根据pH值形成的脂溶性基质。普鲁卡因的碳酸加合物表现出与pH无关的性质，即它不必像ProcHCl那样通过pH变化而转化为亲脂性形式。ProcHCl具有显著较低的值，在8％时，蛋白质结合的数量级为6％。
4.抗病毒活性试验
4.1抗流感病毒的抗病毒活性试验
将A549细胞用指定浓度的
(＝根据实施例1的碳酸加合物(KA))或溶解在DMEMIF(0.2％ BSA，1mM MgCl2和0.9CaCl2)中的盐酸普鲁卡因(procaine HCl)预处理30分钟，预处理，然后用PBSINF(0.2％ BSA，1mM MgCl2，0.9CaCl2，100U ml-1青霉素和0.1mg ml-1链霉素)中的A型流感/Puerto Rico/8/34(MOI 0.1)感染30分钟。然后洗涤细胞并在包含抑制剂的培养基中孵育直至感染后24小时。通过标准菌斑试验测定MDCK细胞上清液中的病毒滴度。图1(A)显示了使用生物复制品的两个独立的实验。
与未处理的样品相比，通过添加实施例1的碳酸加合物(KA)，病毒滴度降低了高达一个对数水平，即高达90％。
4.2抗SARS-CoV-2的抗病毒活性试验
将Calu-3细胞用指定浓度的
(图1(B))(＝根据实施例1的碳酸加合物(KA))或溶于DMEM(10％ FCS)中的盐酸普鲁卡因(图1(C))预处理30分钟，然后用含相应抑制剂的DMEM(10％ FCS)中的SARS-CoV-2(MOI 0.5)感染2小时。感染后，洗涤细胞并在含相应抑制剂的DMEM(10％FCS)中孵育24小时。然后洗涤细胞，并在含有指定浓度的相应抑制剂的DMEM(10％ FCS)中孵育，直至感染后24小时。通过菌斑试验测定Vero-76细胞上清液中的病毒滴度。显示了具有生物复制品的实验。
与未加入实施例1的碳酸加合物(KA)的样品相比，通过加入实施例1的碳酸加合物(KA)使病毒滴度降低了高达一个对数水平，即高达90％。
文献
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[3]Pecher S.,
B.W.,Graf B.,Hollmann M.W.；Anaesthesist 2004；53；316–325
Claims (15)
1.一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的通式(I)的胺(AM)
其中，在式(I)中，
R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选为H或(C1-10)烷基，更优选为H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选为H或(C1-10)烷基，更优选为H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选为1至3，更优选为1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选为(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选为(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选H或-O-(C1-10)烷基；
其中所述式(I)的胺也可任选以盐的形式使用。
2.一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的碳酸加合物(KA)，包含通式(II)、(III)和/或(IV)的至少一种结构单元
其中，在式(II)、(III)和(IV)中
R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选为H或(C1-10)烷基，更优选为H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选为H或(C1-10)烷基，更优选为H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选为1至3，更优选为1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选为(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选为(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或-O(C1-10)烷基；
x是0.5至30；
(S)是盐。
3.一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种通式(I)的胺(AM)和至少一种盐(S)，
其中，在式(I)中
R1为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选为H或(C1-10)烷基，更优选为H；
R2为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基或(C5-C10)杂芳基，优选为H或(C1-10)烷基，更优选为H；
R3为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选为1至3，更优选为1至2，
R8为(C1-10)烷基，优选为(C1-2)烷基，
R9为(C1-10)烷基，优选为(C1-2)烷基；
R4为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R5为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O-(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或卤素；
R6为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或-O(C1-10)烷基；
R7为H、卤素、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C5-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基或-O(C1-10)烷基，优选为H、卤素、(C1-10)烷基或-O(C1-10)烷基，更优选为H或-O(C1-10)烷基；
其中所述至少一种式(I)的胺也可任选地以盐的形式使用；
可通过包括以下步骤的方法制备：
a)提供包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的CO2的溶液(A)，
任选地b)将除所述胺(AM)以外的碱(BA)溶解在所述溶液(A)中，以获得溶液(A1)，
c)将所述至少一种胺(AM)溶解在所述溶液(A)或(A1)中，以获得溶液(B)，
d)冷冻步骤c)完成后得到的溶液，
e)将步骤(d)中冷冻的溶液在-100至0℃下储存不超过4天。
4.一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的药物组合物(PZ)，其包括根据权利要求1所述的胺(AM)或根据权利要求2或3之一所述的碳酸加合物。
5.根据权利要求1所述供使用的胺、根据权利要求2或3之一所述供使用的碳酸加合物(KA)和根据权利要求4所述供使用的药物组合物(PZ)，其中
i)通式(I)和通式(II)、(III)和(IV)中的所述胺选自4-氨基苯甲酸-2-(N，N-二乙基氨基)乙酯(普鲁卡因)、4-氨基苯甲酸乙酯(苯唑卡因)、4-氨基-2-氯苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯(氯普鲁卡因)、4-氨基-3-丁氧基苯甲酸-2-二乙基氨基乙酯(奥布卡因)、(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(丁基氨基)苯甲酸酯(丁卡因)，优选4-氨基苯甲酸-2-(N，N-二乙基氨基)乙酯(普鲁卡因)和/或
ii)所述盐(S)由至少一种选自Na+、K+、Li+、Mg2+、Zn2+、Fe2+、Fe3+和Mn2+，优选Na+的阳离子；以及至少一种选自Cl-、Br-、J-、F-、SO4 2-、SO3 2-、HSO4 -、HSO3 -、HCO3 -、CO3 2-、PO4 3-、HPO4 2-、H2PO4 -、SiO4 4-、AlO2 -、SiO3 -和/或[AlO2)12(SiO2)2]2-、优选Cl-和Br-、特别优选Cl-的阴离子组成的盐。
6.根据权利要求3和5所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中步骤a)包括以下子步骤中的至少一个：
a1)将所述溶剂，优选水，冷却至3至8℃，优选5℃和/或
a2)将CO2引入所述溶剂中，优选高达3至10g/l的饱和浓度，更优选高达4.5至7.5g/l的饱和浓度，优选在用CO2饱和之后，所述溶液的pH≤3.0至6.0，甚至更优选≤4.3至4.8和/或
a3)将所述溶液(A)在1至10℃下储存，优选至少30分钟，更优选至少50分钟，甚至更优选至少60分钟；至多5天(120小时)；优选地，所述储存在3至8℃下进行，优选至少30分钟，更优选至少50分钟，甚至更优选至少60分钟；至多5天(120小时)；
优选地，步骤a)包括所有子步骤a1)、a2)和a3)，
优选地，所述子步骤a1)、a2)和a3)以先a2)后a1)，和先a3)后a2)的顺序进行。
7.根据权利要求3、5和6中任一项所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中
i)步骤b)中的碱(BA)是碳酸氢盐或碳酸盐，更优选碳酸氢盐，甚至更优选碳酸氢钠和/或
ii)步骤d)的溶液中CO2的含量至少6g/l，优选至少10g/l，更优选至少12g/l，甚至更优选至少14g/l以及非常特别优选至少15g/l，和所述胺(AM)也可以盐的形式使用。
8.根据权利要求3和5至7中任一项所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中步骤c)包括以下子步骤中的至少一个：
c1)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中，以得到溶液(B)和/或
c2)将溶液(A)加入溶液(B)中，以得到溶液(B1)和/或
c3)以CO2富集溶液(B)或(B1)和/或
c4)将所述溶液(B)或(B1)在1至10℃，优选3至8℃下储存至少1小时，优选24至120小时，甚至更优选24至72小时，和/或
c5)以CO2富集所述溶液(B)或(B1)至浓度至少6g/l，优选至少10g/l，更优选至少12g/l，甚至更优选至少14g/l，非常特别优选至少15g/l；
其中任选地
i)所述胺(AM)在溶液(B)中或在进行子步骤c2)时在溶液(B1)中的浓度为0.01至0.25g/ml，优选0.03至0.20g/ml，更优选0.08至0.15g/ml和/或
ii)在进行步骤c5)之后，所述溶液(B)或(B1)的pH≤7.0和/或
iii)当进行步骤b)时，在溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的比例为2至5，更优选3至4，甚至更优选3.23至3.26[g/g]和/或
iv)在步骤c1)中，所述至少一种胺(AM)包括酸加成盐，优选氢卤化物、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、氢甲磺酸盐、氢甲苯磺酸盐、氢乙酸盐、氢甲酸盐、氢丙酸盐、氢丙二酸盐、氢琥珀酸盐、氢富马酸盐、氢草酸盐、氢酒石酸盐、氢柠檬酸盐、氢马来酸盐，更优选为盐酸盐或氢溴酸盐；
优选地，步骤c)包括所有子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)；
优选地，所述子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)以先c2)后c1)、先c3)后c2)、先c4)后c3)、先c5)后c4)的顺序进行。
9.根据权利要求3和5至8中任一项所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中：
i)将所述溶液(B)或(B1)在-100℃至-20℃，优选-90℃至-30℃，甚至更优选-80℃至-40℃，非常特别优选-70℃至-50℃下冷冻和/或
ii)将所述溶液(B)或(B1)在0.3至60分钟内，优选1至30分钟内，更优选1.1至10分钟内，甚至更优选1.5至5分钟内冷冻和/或
iii)在所述冷冻过程中，将所述溶液(B)或(B1)所在的容器，优选在冷却介质中，以10至1000rpm，优选50至600rpm，更优选100至400rpm，甚至更优选200至300rpm旋转和/或
iv)将所述溶液(B)或(B1)以10至100K/min，优选20至80K/min，更优选30至70K/min和特别优选40至60K/min的冷却速率冷冻。
10.根据权利要求3和5至8中任一项所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中在步骤e)中：
i)将所述冷冻的溶液(B)或(B1)储存1.5至4天，优选2.5至4天和/或
ii)将所述冷冻的溶液(B)或(B1)优选储存在-50至0℃，更优选储存在30至-5℃，甚至更优选储存在-25至-10℃，特别优选储存在-20至-15℃。
11.根据权利要求3和5至10中任一项所述供使用的碳酸加合物(KA)，其中所述方法包括在步骤e)之后进行的另外的步骤f)，
f)干燥步骤e)中储存的所述溶液，以获得干燥的碳酸加合物(KA)，
其中在步骤f)中，任选地
i)将水从所述溶液(B)或(B1)中除去，以使得相对于干燥产品(C)的总重量，残留含量＜0.8wt％，优选＜0.1wt％，和/或
ii)从所述溶液(B)或(B1)中除去未结合在所述碳酸加合物(KA)中的CO2，直至相对于干燥产品(C)的总重量，残余含量＜0.8重量％，优选＜0.1重量％和/或
(iii)通过冷冻干燥进行干燥；和/或
iv)在干燥过程中，压力为0.01至30毫巴，优选0.02至20毫巴，更优选0.03至10毫巴，甚至更优选0.03至0.5毫巴，非常特别优选0.05至0.1毫巴，并且优选在整个干燥过程中保持和/或
v)从排空开始的10小时内，优选7小时内，更优选5小时内，特别优选4小时内达到iv)干燥过程中的压力和/或
vi)在步骤f)的整个干燥过程中的温度为0至20℃，优选4至18℃，更优选8至16℃和/或
vii)总干燥时间为10至60小时，优选30至55小时，更优选41至52小时。
12.根据权利要求1所述的胺(AM)，以及根据权利要求2、3和5至11中任一项所述供使用的碳酸加合物(KA)和根据权利要求4所述供使用的药物组合物(PZ)，其中所述非典型肺炎是细菌性或病毒性非典型肺炎，或由真菌引起的非典型肺炎，优选病毒性非典型肺炎。
13.根据权利要求12所述的胺，以及根据权利要求12所述供使用的碳酸加合物(KA)和根据权利要求12所述供使用的药物组合物，其中所述非典型肺炎是
细菌性非典型肺炎，优选由选自支原体、军团菌和衣原体的细菌引起，或
病毒性非典型肺炎，优选由选自冠状病毒、流感病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒的病毒引起，甚至更优选由冠状病毒，特别是SARS CoV-2或
iii)由真菌引起的非典型肺炎，优选由选自曲霉属、肺孢子虫属和假丝酵母属的真菌引起。
14.根据权利要求1所述的胺(AM)，和根据权利要求2、3和5至11中任一项所述的供使用的碳酸加合物(KA)，和根据权利要求4所述的供使用的药物组合物(PZ)，其中
(i)病毒性疾病的治疗涉及由RNA病毒，优选冠状病毒、流感病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒，甚至更优选流感病毒和冠状病毒，特别优选冠状病毒，非常特别优选SARS CoV-2引起的疾病和/或
(ii)在病毒性疾病的治疗中，治疗不需要强化医学治疗的患者。
15.根据权利要求1所述的胺(AM)，以及根据权利要求2、3和5至14中任一项所述的供使用的碳酸加合物(KA)和根据权利要求4和12至14所述的供使用的药物组合物(PZ)，其中所述给药方式为口服、口腔、肠胃外、鼻腔、吸入或皮肤给药。
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2021
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