CN111295369B - 碳酸加合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种胺和任选地至少一种盐，所述加合物可以通过包括如下步骤的方法产生：a)提供溶液(A)，所述溶液(A)包含溶解的CO2；可选地b)将一种与所述胺(AM)不对应的碱(BA)溶解在所述溶液(A)中以得到溶液(A1)；c)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)；d)将步骤c)完成后获得的溶液冷冻；以及e)于‑100℃至0℃下，将在步骤d)中冷冻的溶液贮存不超过4天。进行步骤c)的所述溶液中CO2的含量为至少6g/l。本发明还涉及一种产生所述碳酸加合物(KA)的方法，包含所述碳酸加合物(KA)的药物制剂(PZ)，以及用于产生该药物制剂的方法和所述碳酸加合物(KA)或所述药物制剂(PZ)在用于多种适应症的治疗中的用途。

Description

碳酸加合物
技术领域
本发明涉及一种碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种胺和任选地至少一种盐，所述加合物可以通过包括如下步骤的方法产生，a)提供溶液(A)，所述溶液(A)包含溶解的CO2，可选地b)将与所述胺(AM)不对应的碱(BA)溶解在所述溶液(A)中以得到溶液(A1)，c)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)，d)将步骤c)完成后获得的溶液冷冻，和e)于-100℃至0℃下，将在步骤d)中冷冻的溶液贮存不超过4天。进行步骤c)的所述溶液中CO2的含量为至少6g/l。此外，本发明涉及一种用于产生所述碳酸加合物(KA)的方法，一种包含所述碳酸加合物(KA)的药物制剂(PZ)，以及用于产生该药物制剂的方法和所述碳酸加合物(KA)或所述药物制剂(PZ)在用于多种适应症的治疗中的用途。
背景技术
如在WO2006/007835A2中所描述的，胺的碳酸加合物对于药物-医学应用特别有意义。特别是对于普鲁卡因的碳酸加合物，从该描述内容可知，其改善了活性成分的运输、生物利用度和耐受性，并且还改善了酸中毒。还观察到其与普鲁卡因相比不存在的溶血。这是因为存在胺和碳酸的酸碱对，其具有高的缓冲能力并且易于溶解。同时也说明了使比如普鲁卡因或碳酸盐等碱性物质在例如输注溶液中保持低浓度对普鲁卡因碳酸氢盐(Procainiumhydrogencarbonats)的稳定性的重要作用。碳酸盐的碱性促进普鲁卡因的皂化。另外，即使少量的碳酸盐也能催化普鲁卡因碳酸氢盐分解为普鲁卡因或二普鲁卡因碳酸盐。上述描述中还提及将比如氯化钠的无机盐和/或葡聚糖、淀粉或纤维素引入从而形成笼形化合物或簇合物，用以使所述普鲁卡因碳酸氢盐或利多卡因碳酸氢盐稳定。CO2的添加同样是有益的，其使pH降低并使普鲁卡因碳酸氢盐的百分比为约100％。通过将普罗卡因碳酸氢盐以粉末，胶囊或片剂形式的盐簇使用，其耐受性进一步提高。当通过胃肠道时，将该片剂包衣以避免可能的分解是绝对没有必要的，因为在压制过程中形成了保护层，它更适宜在肠道中分解。普鲁卡因碳酸氢盐簇的其他优点包括其鼻腔适用性和其作为抗炎剂的全身或局部适用性，还可作为皮质激素的具有更小的副作用的替代物。
直接参考WO2006/007835A2的申请DE 10 2013 015 035 A1旨在通过开发合适的制剂以改善上述普鲁卡因碳酸无机盐簇合物的一些缺点，从而使它们适用于医药产品，并由此在稳定性，有效性和顺应性方面满足更高的要求。基于此目的，描述了一种用于产生普鲁卡因碳酸无机盐簇合物的方法，以及其在用于注射液、吸入溶液、软膏和片剂的制剂中的用途。与WO2006/007835A2类似，该文献描述了在制备普鲁卡因碳酸无机盐簇合物时反应溶液中存在盐和CO2。
现有技术中尚未描述包含碳酸、至少一种胺和任选地至少一种盐的碳酸加合物，其在长的时间内是特别稳定的并且，特别地表现出高的贮存稳定性。也未见针对单个参数对贮存稳定性影响的研究。然而，此类碳酸加合物对于商业用途而言是可取的，因为在许多情况下，该加合物向其起始胺的初始分解使得它们不能用于药物-医学用途。如果没有足够的贮存稳定性，则相应的化合物需要在较短时间内制备，如果投放市场的用于医学目的的碳酸加合物必须在GMP条件下生产，这将变得更加困难。此外，必须将更敏感的化合物(Verbindungen)归入另一个稳定性类别(ICH(人用药品技术要求国际协调理事会)表格)，这就对贮存和运输条件提出了更高的要求，因此从GMP(药品生产质量管理规范)的角度来看，这将变得更加复杂和昂贵。
因此，本发明的目标是提供满足更高要求的另一种碳酸加合物，并开发相应的包含该碳酸加合物的药物制剂。
发明内容
本发明涉及一种碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种胺(AM)和任选地至少一种盐(S)的，
其可以通过包括如下步骤的方法产生
a)提供溶液(A)，所述溶液(A)包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的CO2，
b)任选地将一种与所述胺(AM)不对应的碱(BA)溶解在所述溶液(A)中以得到溶液(A1),
c)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)，
d)将步骤c)完成后获得的溶液冷冻，
e)于-100℃至0℃下，将在步骤d)中冷冻的溶液贮存不超过4天，
进行步骤c)的所述溶液中CO2的含量为至少6g/l，优选地为至少10g/l，更有选地为至少12g/l，甚至更优选地为至少14g/l，和非常特别优选地为至少15g/l，和所述胺(AM)也可以以盐的形式使用。
本发明的另一部分是一种根据上述步骤产生所述碳酸加合物(KA)的方法。
此外，本发明包括一种包含至少一种胺(AM)、碳酸和任选地一种盐(S)的碳酸加合物(KA)，其可以根据上述过程制备，其中
i)所述碳酸加合物(KA)包括普鲁卡因、碳酸和一种盐(S)和分解点为65至95℃，优选地为70至90℃，更优选地为85至90℃，或
ii)包括利多卡因、碳酸和一种盐(S)和分解点为20至45℃，优选为25至45℃，更优选为30至45℃，和/或
iii)所述碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下贮存至少12个月可保持稳定，优选地至少13个月，更优选地至少20个月，甚至更优选地至少23个月，特别优选地至少27个月。
另外，本发明还包括一种药物制剂(PZ)，其包含以上限定中任一项所述的碳酸加合物(KA)，其中，
a)任选地在所述药物制剂(PZ)的配制中，
温度小于60℃，优选地小于50℃，更优选地为0℃至50℃，和/或
b)当使用分散器和/或药膏配制器(Salbenbereitern)时，使用<2000rpm的转速以及用于其配制的方法和试剂盒。
此外，本发明包括所述碳酸加合物(KA)或所述药物制剂用于麻醉、镇痛、癌症的伴随治疗、抗炎的方法中，用于支持伤口愈合，尤其是烧伤、开放性伤口和疤痕的伤口愈合，以用于治疗神经源性炎症，所述神经源性炎症比如多发性硬化症、MMN(多灶性运动神经病)，用于治疗鼻窦炎，用于治疗哮喘，用于治疗风湿性关节炎，用于治疗阿尔茨海默症，用于治疗痴呆症，用于支持康复治疗和抗衰老，用于治疗疲劳综合症，用于治疗关节炎，用于治疗多发性关节炎，用于治疗疼痛综合症和一般性疼痛，用于术前和术后治疗(也用于骨折)，用于预防医学和康复医学，用于治疗带状疱疹神经痛(Zosterneuralgie)，用于带状疱疹神经痛的伴随治疗，用于治疗比如肝脏、胆汁、胰腺、肠的腹部器官的疾病，用于治疗胃肠道疾病(溃疡性结肠炎、克罗恩氏病)，用于治疗强直性脊柱炎，用于治疗慢性肌肉骨骼疼痛，用于治疗糖尿病(改善血糖水平)，用于减轻水肿，用于与阿片类药物或其他镇痛药的联合用药。
所述碳酸加合物(KA)的特征在于具有高贮存稳定性和更高的分解温度。类似地，与基础胺(zugrundeliegenden Amine)或其盐相比，所述碳酸加合物(KA)特别是在水中具有显著更高的溶解速率。
此外，本发明的碳酸加合物(KA)显示出了两亲性，这使得其适合作为活性成分使用，特别是用于需要增加膜渗透性的药物制剂(PZ)的应用形式。此外，在所述碳酸加合物进入生物体后，其两亲性也促进了其向作用部位的转运，从而保存(einzusparen)了活性成分。
当将所述碳酸加合物(KA)作为活性物质应用时，通过所述至少一种胺(AM)和碳酸的存在实现的缓冲作用比单独施用所述胺的盐时实现了更低的毒性和耐受性。
附图说明
图1：实施例2.8(样品1)、2.7(样品2)和2.6(样品3)的比较性DSC研究。
图2：硬明胶胶囊的稳定性研究，如实施例4.1中的详细描述，根据表3使具有60至100mg活性成分的硬明胶胶囊进行12个月的稳定性测试。
图3：与普鲁卡因盐酸盐(ProcHCl)相比，包含普鲁卡因作为胺(AM)的碳酸加合物(KA)(KA-普鲁卡因)的膜渗透性如实施例4.3所述，图3示出了通过猪肠后溶液中所测试的物质的浓度随时间的变化。
图4：0.2％输注溶液的稳定性与2％注射液的稳定性的比较。如实施例4.4.1中详细描述的，比较了两种胃肠外溶液在12个月内的稳定性。
图5：比较了CO2和氯化钠在室温下的96h内对2％注射液的稳定性的影响。详情见实施例4.4.2。
图6：在不同温度下，CO2的水溶性与压力的关系
图7：在温度为8℃的冷却实验中，水中CO2吸收与时间的关系
图8：普鲁卡因的红外光谱。位于3464cm-1处的波段具有特征性。
图9：不添加CO2由ProcHCl和Na2CO3尝试产生的碳酸加合物(KA)的红外光谱。可以清楚地看到普鲁卡因位于3464cm-1处的特征波段，而没有形成碳酸加合物。
图10：普鲁卡因盐酸盐的红外光谱。
图11：碳酸加合物(KA)的固体混合物的红外光谱，所述碳酸加合物中作为胺(AM)的普鲁卡因与NaHCO3的摩尔比为1:10。在3462.56cm-1波段可以看到开始形成普鲁卡因。
图12：根据实施例1产生的碳酸加合物(KA)的红外光谱。在3461-3467cm-1的范围内未见普鲁卡因波段。
发明详述
所述碳酸加合物(KA)包含碳酸、至少一种胺(AM)和任选地至少一种盐(S)。
在本发明的上下文中，加合物应理解为意指通过分子量比所述加合物小的分子经由共价或非共价键，优选地非共价键的形成而聚集所形成的分子。优选地，所述加合物还包括至少一部分已结合形成加合物的颗粒之间的离子键作为非共价键。
碳酸H2CO3可以以非电离形式、部分电离形式或完全电离的形式存在于所述碳酸加合物(KA)中。这些不同程度的碳酸电离也可以共同存在于所述碳酸加合物中。可以通过将碳酸的一个或两个质子转移至另一分子，优选将至少一个质子转移至所述胺(AM)来使碳酸离子化。
应理解至少一种胺(AM)意指具有至少一个氨基，优选地具有一个氨基的分子。氨基可以是伯、仲或叔氨基。
所述胺(AM)的至少一个氨基可以以中性形式或以质子化形式存在于碳酸加合物(KA)中。如果胺(AM)具有大于一个氨基，则全部氨基均可以是中性形式或全部氨基均可以是质子化形式或者一部分氨基为中性形式和一部分氨基为质子化形式。至少一个氨基为质子化形式为宜。
优选地，所述碳酸加合物包含根据以下式(I)和/或(II)中的至少一种胺(AM)。
其中，在式(I)中，
R1为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H或C1-4烷基；
R2为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H或C1-4烷基；
R3为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H或C1-4烷基；
其中R1和R3可任选地彼此连接，同与R3键合的氮原子以及与R1键合的碳原子一起可以形成饱和或不饱和的环，优选地为饱和的环。优选地所述环为4、5或6元环，更优选地为5或6元环；
R4为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或甲基；
R5为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H、甲基或卤素；
其中，在式(II)中，
R1为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H；
R2为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H；
R3为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-(CH2)nNR8R9，优选地为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选地为1至3，更优选地为1至2，
R8为C1-10烷基，优选地为C1-2烷基，
R9为C1-10烷基，优选地为C1-2烷基；
R4为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-O-C1-10烷基，优选地为H、卤素、C1-10烷基或-O-C1-10烷基，更优选地为H或卤素；
R5为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-O-C1-10烷基，优选地为H、卤素、C1-10烷基或-O-C1-10烷基，更优选地为H或卤素；
R6为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-O-C1-10烷基，优选地为H、卤素、C1-10烷基或-O-C1-10烷基，更优选地为H或-O-C1-10烷基；
R7为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-O-C1-10烷基，优选地为H、卤素、C1-10烷基或-O-C1-10烷基，更优选地为H或-O-C1-10烷基。
在本发明中，如例如对于式(I)的基团R1所限定的定义，例如C1-10烷基意指该取代基(基团)是碳数为1至10的饱和烷基基团。该烷基基团可以为直链和支链的并任选地为环状的。同时具有环状的和直链部分的烷基基团也落入上述定义中。这同样适用于比如C1-2烷基的其它烷基基团。另外，该烷基基团还可以是被比如氨基、羟基、卤素、芳基或杂芳基的官能团单取代的或多取代的。除非另有说明，否则该烷基基团一般不具有作为取代基的官能团。烷基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、异丙基(也称为2-丙基或1-甲基乙基)、异丁基、叔丁基、仲戊基，新戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、异己基、异庚基。
在本发明中，如例如对于式(I)的基团R1所限定的定义，例如C2-10烯基意指该取代基(基团)是碳数为2至10的烯基基团，其具有至少一个不饱和的碳-碳键。该烯基基团可以为直链和支链的并任选地为环状的。同时具有环状和直链部分的烯基基团也落入上述定义中。这同样适用于比如C2-4烯基的其它烯基基团。另外，该烯基基团还可以是被比如氨基、羟基、卤素、芳基或杂芳基的官能团单取代的或多取代的。除非另有说明，否则该烯基基团一般不具有作为取代基的官能团。烯基基团的实例为乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、5-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基。
在本发明中，如例如对于式(I)的基团R1所限定的定义，例如C2-10烯基意指该取代基(基团)是碳数为2至10的烯基基团，其具有至少一个不饱和的碳-碳键。该烯基基团可以为直链和支链的并任选地为环状的。同时具有环状和直链部分的烯基基团也落入上述定义中。这同样适用于比如C2-4烯基的其它烯基基团。另外，该烯基基团还可以是被比如氨基、羟基、卤素、芳基或杂芳基的官能团单取代的或多取代的。除非另有说明，否则该烯基基团一般不具有作为取代基的官能团。烯基基团的实例为乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、5-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基。
在本发明中，芳基的定义是指其为芳香族或杂芳族基团。芳香族基团是芳族环状烃，其可以由一个环或若干稠合环的环系统组成。该芳香族基团可以是单环的、双环的或三环的。优选地所述单环芳香族基团形成5元或6元环。优选地所述双环芳香族环形成9元或10元环。优选地所述三环芳香族环形成13元或14元环。另外，优选地，所述芳基基团包含3至14个，更优选地4至6个碳原子。如果合适，芳基还可以是被比如烷基、烯基、氨基、羟基、卤素、芳基或杂芳基的官能团单取代的或多取代的。芳香族基团的实例为苯基和萘基。
在本发明中，杂芳基的定义是指其为杂芳族基团。杂芳族环意指，在如上所述的其环系统由碳原子形成的芳香族基团中，这些碳原子中的一个或多个被比如O、N或S的杂原子取代。在本发明中的芳基定义下的杂芳族基团的实例为呋喃基、噻吩基、恶唑基、吡唑基、吡啶基和吲哚基。
在本发明中，对于如上式(I)的基团R4所限定的定义卤素意指其为氯、溴、碘或氟取代基。优选地其为氯或氟取代基。
更优选地，所述碳酸加合物(KA)包含选自如下的至少一种胺(AM)：4-氨基苯甲酸2-(N,N-二乙氨基)乙酯(普鲁卡因)、4-氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)、2-(二乙氨基)4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯(氯普鲁卡因)、4-氨基-3-丁氧基苯甲酸-2-二乙基氨基乙基酯(奥布卡因)、(2-(二甲基氨)乙基)-4-(丁基氨基)苯甲酸酯(丁卡因)，N-[3-(4-苯氧基甲基苯基)丙基]吗啉(普莫卡因)、2-二乙氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(利多卡因)、(RS)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基哌啶-2-羧酰胺(甲哌卡因)、(RS)-N-(2-甲基苯基)-2-(丙基氨基)丙酰胺(丙胺卡因)、(RS)-4-甲基-3-[2-(丙氨基)丙酰胺]噻吩-2-羧酸甲酯(阿替卡因)、(±)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(布比卡因)、(S)-1-丙基-2',6'-二甲基-2-哌啶基羧基苯胺(罗哌卡因)、2-(乙基丙基胺)-2',6'-丁氧烷(2-(Ethylpropylamino)-2',6'-butyroxylidid)(依替卡因)、1-(4-丁氧基苯)-3-哌啶-1-基丙-1-酮(达克罗宁)。
甚至更优选地，所述碳酸加合物(KA)包含选自如下的至少一种胺：4-氨基苯甲酸2-(N,N-二乙氨基)乙酯(普鲁卡因)、2-二乙氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(利多卡因)和(2-(二甲基氨)乙基)-4-(丁基氨基)苯甲酸酯(丁卡因)。
特别优选地，所述碳酸加合物(KA)包含选自如下的至少一种胺：4-氨基苯甲酸2-(N,N-二乙氨基)乙酯(普鲁卡因)和2-二乙氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(利多卡因)。
非常特别优选地，所述碳酸加合物(KA)包含作为胺(AM)的4-氨基苯甲酸2-(N,N-二乙氨基)乙酯(普鲁卡因)。
任选地，所述碳酸加合物(AM)包含至少一种盐(S)。优选地所述碳酸加合物(AM)包含至少一种盐(S)。另外，若所述胺(AM)为普鲁卡因或利多卡因，该碳酸加合物(AM)包含至少一种盐(S)。
一般而言，至少一种盐(S)为由选自Na+、K+、Li+、Mg2+、Zn2+、Fe2+、Fe3+和Mn2+的至少一种阳离子和选自Cl-、Br-、J-、F-、SO42-、SO3 2-、HSO4 -HSO3 -、-HCO3 -、CO3 2-、PO4 3-、HPO4 2-、H2PO4-、SiO4 4-、AlO2-、SiO3-和/或[AlO2)12(SiO2)2]2-的至少一种阴离子组成的盐。更优选地，所述阳离子选自Na+和所述阴离子选自Cl-或Br-。例如，当使用胺(AM)的酸加成盐时，可以通过进行步骤(b)时的碱(BA)与添加至胺(AM)的酸的酸碱反应形成盐。也可以在步骤a)、b)和/或c)中的任一步直接添加所述盐(S)。若胺(AM)不以盐的形式使用和/或不进行步骤b)，则优选直接添加盐(S)。
碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下贮存至少12个月可保持稳定，更优选地至少13个月，甚至更优选地至少20个月，特别优选地至少23个月，和最优选地至少27个月。
如果通过IR光谱法可以(特别是在所述碳酸加合物(KA)的固体中)检测到至少一种胺(AM)的特定波段，则确定碳酸加合物(KA)不再是稳定的。胺的特定IR波段是那些同样在纯胺(AM)的IR光谱检查中检测到的那些波段。只要胺(AM)结合在稳定的碳酸加合物(KA)中，就不会检测到胺(AM)的特定IR波段。
在一些实施方案中，稳定性的丧失还伴随了pH值的增加或伴随两个熔融/分解范围的测量的增加，两个熔融/分解范围即对应于胺(KA)的区域和对应于碳酸加合物(KA)的区域。由于至少部分分解成胺(AM)和CO2和/或水，碳酸加合物变得不稳定时，溶液行为也会改变。可以证明已变得不稳定的碳酸加合物(KA)的溶解性较低或至少部分不完全溶解。
可通过包括步骤a)、可选步骤b)、c)、d)和e)的过程产生该碳酸加合物(KA)。
在步骤a)中提供一种溶液(A)，所述溶液(A)包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的CO2。
溶液(A)包含至少一种溶剂和溶解形式的CO2。在本发明的上下文中，CO2为二氧化碳。在本发明的上下文中，溶解形式的CO2意指溶解时进入其中的所有形式的CO2。例如，对于水性溶液，已知溶液中溶解的CO2可以以平衡态存在，尤其是以CO2、碳酸、单或双去质子化的碳酸，即作为碳酸氢根或碳酸根存在。
通过将CO2引入所述至少一种溶剂中来获得溶液(A)。可以以本领域技术人员已的且可以引入溶剂中的所有合适形式引入CO2。优选地，将气态或干冰形式的冷冻的CO2引入溶剂中，更优选为气态的CO2。还可以在压力下引入CO2，特别是当将气态CO2引入所述溶液中时。在本上下文中，在压力下引入是指使用大于大气压力，优选地大于1.01325bar的压力。基于此目的，可以将CO2引入盛有溶剂的容器中，该容器将该溶剂与环境隔离，由此特别是通过提供CO2，可以在容器中产生高于大气压，优选约1.01325bar的压力。可以一步或间隔地将CO2，特别是气态形式的CO2引入溶液中。
在步骤a)中，本领域技术人员可以使用任何合适的溶剂。优选地，将极性质子溶剂用作溶剂，更优选地，该溶剂为水。根据碳酸加合物(KA)的预期用途，可以使用不同纯度的溶剂。例如，如果所述碳酸加合物(KA)是用于药物-医学目的，则可以使用纯度为“注射用水”的水。
步骤a)可包括子步骤a1)，即在引入所述CO2之前，将该溶剂冷却至3至8℃，优选地至5℃。所述冷却可以通过本领域技术人员已知的并认为合适的任何方法进行。例如，可以通过在冰箱中将所述溶剂储存足够的时间直到该溶剂达到目标温度来进行冷却。还可以使用外部冷却等。
步骤a)可包括子步骤a2)，即将CO2引入所述溶剂中，优选地直至相对于所述溶液的总体积达到3至10g/l的饱和浓度，更优选地直到4.5至7.5g/l的饱和浓度。优选地，用CO2饱和后，所述溶液的pH≤3.0至≤6.0，更优选地≤4.3至≤4.8。优选地，在压力下子步骤a2)中的CO2，所述压力为1.5至10bar，更优选地为1.9至7bar，甚至更优选地为2至5bar。
步骤a)可包括子步骤a3)，即优选地，将在子步骤a2)获得的溶液(A)于1至10℃下贮存优选地达至少30min，更优选地达至少50min，甚至更优选地达至少60min；直至最长5d(120h)。优选地，将在子步骤a2)获得的溶液(A)于3至8℃下贮存，优选地达至少30min，更优选地达至少50min，甚至更优选地达至少60min；直至最长5d(120h)。
优选地步骤a)包括全部子步骤a1)、a2)和a3)，
优选地，所述子步骤a1)、a2)和a3)按照先a1)后a2)，以及先a2)后a3)的顺序进行。
任选地，可以进行步骤b)，即将与胺(AM)不对应的碱(BA)溶解在溶液(A)中以得到溶液(A1)。优选地，所述碱(BA)为碳酸氢盐或碳酸盐，优选地为碳酸氢盐，甚至更优选地为碳酸氢钠。
在步骤c)中，将至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)。
如上所述，可以将中性形式或盐形式的至少一种胺(AM)用于步骤c)。另外，还可以以所述胺(AM)的中性形式与所述胺(AM)的盐形式的混合物使用至少一种胺(AM)。因此，至少一种胺(AM)可包括所述中性胺(AM)和/或至少一种胺(AM)的盐形式。优选地，其为所述至少一种胺(AM)与酸加成盐的盐形式，优选地，酸加成盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、甲苯磺酸氢盐，乙酸氢盐、甲酸氢盐、丙酸氢盐、丙二酸氢盐、琥珀酸氢盐、富马酸氢盐、草酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸氢盐，马来酸氢盐，更优选地为盐酸盐或氢溴酸盐，甚至更优选地为至少一种胺(AM)的盐酸盐。
优选地，所述胺(AM)在溶液(B)中的浓度为0.01至0.25g/ml，优选地为0.03至0.20g/ml，更优选地为0.08至0.15g/ml。
步骤c)可包括子步骤c2)，即在进行步骤b)时将至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或溶液(A1)中以获得溶液(B)。
在一个实施方案中，当进行步骤b)时，溶液(B)中胺(AM)与所述碱(BA)的比为2:1至5:1，更优选地为3:1至4:1，更优选地为3.23:1至3.26:1[g/g]。
在另一实施方案中，当进行步骤b)时，溶液(B)中胺(AM)与碱(BA)的碱当量的摩尔比为0.8:1至1.5:1，优选地为1.2:1，更优选地为1:1。在本上下文中，碱当量意指当采用例如NaHCO3的一价碱时，碱(BA)与胺(AM)的摩尔比对应于上文给出的比例。当采用比如Na2CO3的二价碱(BA)时，基于相对于单价碱的摩尔量(BA)的物质量，只需引入一半量的碱即可引入相同量的碱当量。例如，当比例为1:1时，使用10mmol胺(AM)，需要10mmol NaHCO3，但仅需5mmol Na2CO3。
在又一实施方案中，进行步骤b)并且在步骤c1)中，胺(AM)以酸加成盐的形式加入，具有结合至其上的酸的胺(AM)以这样的量加入，即结合胺(AM)的酸能够将碱(BA)中和至溶液(B)的pH值为6至8的程度。
步骤c)可包括子步骤c2)，即将溶液(A)添加至溶液(B)以获得溶液(B1)。
优选地，溶液(B1)中所述胺(AM)的浓度为0.01至0.25g/ml，优选地为0.03至0.20g/ml，更优选地为0.08至0.15g/ml。
步骤c)可包括子步骤c3)，即用CO2富集溶液(B)中或实施子步骤c2)时的溶液(B1)。优选地，溶液(B)富含2.5g/l至9g/l的CO2，更优选地富含5至7.5g/l。
步骤c)可包括子步骤c4)，即于1至10℃下，优选地3至8℃下贮存溶液(B)或实施子步骤c2)时的溶液(B1)达至少1h，优选地24h至120h，更优选地24至72h。
步骤c)可包括子步骤c5)，即溶液(B)或实施子步骤c2)时的溶液(B1)具有的CO2的总浓度为至少6g/l，优选地至少10g/l，更优选地至少12g/l，甚至更优选地至少14g/l和最优选地至少15g/l。优选地，在子步骤c5)中，进一步将0.4至4.7g/l，更优选地1至3.5g/lCO2引入或溶解在溶液(B)或(B1)中直至达到所需的总浓度。
在本文中，术语“总浓度”是指溶液(B)或(B1)中溶解的CO2的总浓度，包括结合在碳酸加合物(KA)中的CO2。该总浓度也可以通过在所有先前的富集步骤a2)和/或c3)(如果进行)和c5)中由于CO2的添加使所述溶液增加的重量获得，而无需考虑CO2，其任选地是作为碱(BA)的碳酸氢盐或碳酸盐加入溶液中。
可以在2.5至10bar，优选地4至10bar，更优选地在5至10bar，更优选地在6至10bar，非常特别优选地在6.5至10bar的压力下将子步骤c5)中的溶液(B)或溶液(B1)中的CO2富集至所需的总浓度。优选地，当在子步骤c5)中富集CO2时，所述溶液(B)或(B1)的温度为3至8℃，更优选地为5℃。
子步骤c3)和c5)中的溶液(B)或(B1)可以按照与步骤a)中所述相同的方式进行富集。
优选地，实施步骤c5)后的溶液(B)或溶液(B1)(若进行步骤c2))的pH值≤7.0。
优选地步骤c)包括全部子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)；
优选地所述子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)按照先c1)后c2)，先c2)后c3)，先c3)后c4)，先c4)后c5)的顺序进行。
在步骤d)中，将步骤c)完成后获得的溶液冷冻。优选地，在步骤d)中，溶液(B)或进行子步骤c2)后的溶液(B1)是冷冻的。
进行步骤d)的溶液，优选地溶液(B)或(B1)具有CO2的含量为至少6g/l，优选地为至少10g/l，更有选地为至少12g/l，甚至更优选地为至少14g/l，和非常特别优选地为至少15g/l。
优选地，在-100℃至-20℃，优选地在-90℃至-30℃，更优选地在-80℃至-40℃和非常特别优选地在-70℃至-50℃下冷冻步骤c)完成后获得的溶液，优选地所述溶液(B)或(B1)。
在步骤c)完成后获得的溶液，优选地溶液(B)或(B1)的冷冻，原则上可以按照本领域技术人员已知的并被认为合适的所有方法进行。例如，可以通过将步骤c)中获得的溶液转移到浸入冷却介质中的合适容器中进行冷冻。优选地，所述容器具有活塞形状。优选地，将其中步骤c)中获得的溶液所在的容器以40°的角度浸入冷却介质中。该冷却介质可以由例如甲醇、乙醇或丙酮等的溶剂组成，通过添加干冰或适当的冷却装置(如低温恒温器(Kryostaten))使其达到所需的温度。
优选地，所述冷冻在大气压下，更优选地在1.01325bar下进行。
优选地，在0.3至60分钟内，更优选地在1至30分钟内，甚至更优选地在1.1至10分钟内，甚至更优选地在1.5至5分钟内将步骤c)完成后获得的所述溶液，优选地所述溶液(B)或(B1)冷冻。
优选地，步骤c)完成后获得的所述溶液，优选地所述溶液(B)或(B1)以10至100K/min，更优选地以20至80K/min，更优选地以30至70K/min和特别优选地以40至60K/min的冷却速率冷冻。
优选地，在冷却过程中，将在冷却介质中的步骤c)完成后获得的溶液，优选地溶液(B)或(B1)所在的容器以10至1000rpm，优选地以50至600rpm，更优选地以100至400rpm和特别优选地以200至300rpm的转速旋转。
可以按照壳冷冻法(Shell-Freeze-Verfahren)进行冷冻。
在步骤e)中，于-100℃至0℃下，将步骤d)冷冻的溶液，优选地溶液(B)或(B1)贮存不超过4天。
优选地，在步骤e)中，将步骤d)冷冻的溶液，优选地溶液(B)或(B1)贮存达到1.5至4天，优选地达到2.5至4天。
优选地，在步骤e)中，在-50至0℃，更优选地在-30至-5℃，甚至更优选地在-25至-10℃，特别优选地在-20至-15℃下贮存步骤d)冷冻的溶液，优选地溶液(B)或(B1)。
在所定义的温度下的贮存原则上可以在任何本领域技术人员已知的装置中进行。例如，在冰柜或冰箱(einem Tiefkühlschrank oder einem Tiefkühlraum)中进行贮存。
可以产生所述碳酸加合物(KA)的方法还可以包括另一步骤f)，步骤f)在步骤e)之后进行。在步骤f)中，将步骤e)贮存的溶液，优选地溶液(B)或(B1)干燥以获得干燥的碳酸加合物(KA)。
在步骤f)中，基于所述干燥的碳酸加合物(KA)的总重量，将水自步骤e)贮存的溶液，优选地溶液(B)或(B1)中移除至残余含量<0.8重量百分比，优选地<0.1重量百分比。
优选地，在步骤f)，基于干燥的碳酸加合物(KA)的总重量，将未与碳酸加合物(KA)结合的CO2自步骤e)贮存的溶液，优选地溶液(B)或(B1)中移除至残余含量<0.8重量百分比，优选地<0.1重量百分比，
干燥可以采用本领域技术人员已知的并认为合适的所有方法进行。优选地，所述干燥通过冷冻干燥，也成为冻干进行。如果采用所述冷冻干燥进行，则步骤d)代表代表冷冻步骤，而步骤e)代表成熟(Reifungsschritt)步骤。
一般而言，干燥过程中的压力为0.01至30mbar，优选地为0.02至20mbar，更优选地为0.03至10mbar，甚至更优选地为0.03至0.5mbar和非常特别优选地为0.05至0.1mbar。优选地在整个干燥过程中保持所述压力。优选地，在从抽真空开始之后的7h内，更优选地5h内和特别优选地4h内达到上述压力。
本领域技术人员可以根据温度曲线记录来确定干燥的终点。优选地，步骤f)中的总干燥时间为10至60h，更优选地为30至55h，特别优选地为41至52h。将总干燥时间定义为在步骤e)中完成贮存与步骤f)中完成干燥之间的时间。
优选地，在步骤f)的整个干燥过程中的温度为0至20℃，优选地为4至18℃，更优选地为8至16℃。
上述用于产生所述碳酸加合物(KA)的方法是本发明的另一部分。
在本发明的再一实施方案中，所述碳酸加合物(KA)包括作为胺(AM)的普鲁卡因、碳酸和至少一种盐(S)，分解点为65至95℃，优选地为70至90℃，更优选地为85至90℃，或包括作为胺(AM)的利多卡因、碳酸和至少一种盐(S)，分解点为20至45℃，优选为25至45℃，更优选为30至45℃，和/或如果将所述包含至少一种胺(AM)、碳酸和任选地至少一种盐(S)的碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下贮存至少12个月，优选地至少13个月，更优选地至少20个月，甚至更优选地至少23个月，特别优选地至少27个月时，其保持稳定。
本发明的另一部分是一种包含碳酸加合物(KA)的药物制剂(PZ)。
在本发明的上下文中，原则上将该药物制剂(PZ)理解为一种其包含碳酸加合物(KA)，和此外可以包含适合于药物-医学用途的其他助剂或添加剂的组合物。
另外，该药物制剂(PZ)可包括另一种碱，其与所述胺(AM)不对应并且可以与碱(BA)不同。原则上，本领域的技术人员可以根据需要选择添加剂。他将考虑所需的应用形式。
原则上，该药物制剂(PZ)可以是某一合适的给药形式。例如，该药物制剂(PZ)可以胶囊形式、片剂、溶液、软膏形式、以乳膏、以凝胶、糊剂、膏状糊(Umschlagpaste)或含活性成分的膏药形式呈现。
原则上，该药物制剂(PZ)可以以某一合适的应用形式应用。本领域技术人员将根据预期的应用形式来选择合适的给药形式。例如，所述药物制剂(PZ)可以口服地、吸入地、通过注射、作为膏药、经皮地施用，经皮地施用至少包括眼用、鼻用、直肠用和阴道用。
本领域技术人员基本上可以采用本领域已知的方法配制药物制剂(PZ)。
一般而言，在该药物制剂(PZ)的配制过程中，碳酸加合物(KA)与所使用的助剂和可选的碱的混合物的温度小于60℃，优选地小于50℃，更优选地为5至50℃。
在(优选地软膏形式的)药物制剂(PZ)的配制中，一般还可以使用分散器，优选地通过药膏配制器的方式。在本文中，优选地使用<2000rpm的转速。
可以先将所述碳酸加合物(KA)或在其它助剂或碱存在下的碳酸加合物(KA)研磨成粉末，然后加工成以下口服给药形式，比如片剂或胶囊剂或半固体的给药形式。原则上，本领域技术人员能够采用已知的且合适的技术手段来实现相应的目的。例如，可以在研磨步骤使用研钵或类似地装置。在磨碎步骤(Verreibungsschritten)中使用技术工具以使施加在碳酸加合物上的机械应力尽可能低。优选地，采用研钵进行研磨。
由此，可以将获得的粉末压制成例如片剂，或填充至商购可获得的胶囊中或与合适的助剂混合并加工成半固体给药形式。
该药物制剂(PZ)的一个实施方案涉及包含所述碳酸加合物(KA)且口服施用的药物制剂(PZ)。在该实施方案中，所述药物制剂(PZ)优选地以硬明胶或纤维素胶囊，特别优选地以硬明胶胶囊施用。在该实施方案中，药物制剂(PZ)还可以以片剂形式应用。
在该实施方案中，优选地，所述药物制剂(PZ)包含至少一种选自淀粉，特别是选自玉米淀粉和/或大米淀粉、葡聚糖、纤维素酯和SiO2的助剂(H)。
此外，在该实施方案中的所述药物制剂(PZ)可包含至少一种碱(BA1)，所述碱(BA1)与所述胺(AM)不对应并且与碱(BA)相同或不同。优选地，所述碱(BA1)选自NaHCO3或KHCO3，更优选地为NaHCO3。
优选地，以上给出的关于所述药物制剂(PZ)的一般信息也适用于该实施方案，特别是也适用于所述药物制剂(PZ)的制备，只要其在技术上适用于该实施方案即可。
优选地，在该实施方案中的所述药物制剂(PZ)包括：
a)基于所述药物制剂的总重量，1至99重量百分比，优选地15至95重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，
b)基于所述药物制剂的总重量，0至60重量百分比，更优选地3至50重量百分比的碱(BA1)和1至90重量百分比，更优选地2至75重量百分比的助剂(H)。
此外，本发明包括一种用于产生上述实施例方案中提到的用于口服施用的药物制剂(PZ)的方法，该方法包括：
a)提供包含碳酸加合物(KA)和可选的至少一种碱(BA1)和/或至少一种助剂(H)的混合物，
b)将所述混合物研磨成粉末，
c)将所述粉末加工成用于口服施用的剂型，
其中任选地
i)所述至少一种助剂(H)选自淀粉，特别是为玉米淀粉和/或大米淀粉、葡聚糖、纤维素酯和SiO2，和/或
ii)所述碱(BA1)选自NaHCO3或KHCO3，更优选地为NaHCO3，和/或
iii)所述用于口服施用的剂型为片剂，和/或
iv)所述用于口服施用的剂型为胶囊，优选地为硬明胶或纤维素胶囊，更优选地以硬明胶胶囊，和/或
v)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用了1至99重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，优选地为15至95重量百分比，和/或
vi)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用了0至60重量百分比，优选地3至50重量百分比的碱(BA1)，和/或
vii)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用了1至90重量百分比，优选地2至75重量百分比的助剂(H)。
此外，本发明包含一种用于产生上述实施方案的用于口服施用的药物制剂(PZ)的试剂盒，其包含
a)所述碳酸加合物(KA)，
b)任选地所述碱(BA1)和
c)所述助剂(H)。
所述药物制剂(PZ)的另一方案涉及一种半固体药物制剂(PZ)，其包含所述碳酸加合物(KA)，并经皮地应用。在该实施方案中的所述药物制剂(PZ)可以以软膏形式、以乳膏、以凝胶、糊剂、膏状糊(Umschlagpaste)或含活性成分的膏药等应用。
优选地，以上给出的关于所述药物制剂(PZ)的一般信息也适用于该实施方案，特别是也适用于所述药物制剂(PZ)的制备，只要其在技术上适用于该实施方案即可。
在该实施方案中，优选地所述药物制剂(PZ)包含至少一种选自石蜡的助剂(H1)，特别为粘性石蜡和低粘度石蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、疏水基凝胶、植物油、动物脂肪、合成甘油酯、液体聚烷基硅氧烷、蜡、凡士林、淀粉，特别是玉米淀粉，优选为凡士林。
粘性石蜡(液体石蜡)为具有110至230mPas粘度的石蜡，而低粘度石蜡(液体石蜡)为具有25至80mPas粘度的石蜡。
在该实施方案中，优选地所述药物制剂(PZ)包含：
基于所述药物制剂(PZ)的总量，
a)0.1至40重量百分比，优选地0.4至10重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，和
b)60至99.9重量百分比，优选地80至96重量百分比的助剂(H1)。
此外，本发明涉及一种产生根据上述实施方案所述的半固体药物制剂(PZ)的方法，包括
a)将碳酸加合物(KA)研磨成粉末，
b)将来自步骤a)的所述碳酸加合物(KA)粉末与至少一种助剂(H1)混合，任选地
i)至少一种选自石蜡的助剂(H1)，特别为粘性石蜡和低粘度石蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、疏水基凝胶、植物油、动物脂肪、合成甘油酯、液体聚烷基硅氧烷、蜡、凡士林、淀粉，特别是玉米淀粉，优选为凡士林，和/或
ii)步骤a)和b)的温度小于60℃，优选地小于50℃，更优选地为20至50℃，和/或
iii)当使用分散器和/或药膏配制器时，使用<2000rpm的速度，和/或
iv)基于该药物制剂的总量，可以使用0.1至40重量百分比，优选地0.4至10重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，和/或
v)基于该药物制剂(PZ)的总量，可以使用60至99.9重量百分比，优选地80至96重量百分比的助剂(H1)。
此外，本发明包含一种用于上述实施方案的配制的试剂盒，其包含
a)所述碳酸加合物(KA)，和
b)所述助剂(H1)。
包含所述碳酸加合物(KA)的所述药物制剂(PZ)的另一实施方案涉及一种胃肠外地、经鼻地和/或通过吸入施用的药物制剂。
优选地，以上给出的关于所述药物制剂(PZ)的一般信息也适用于该实施方案，特别是也适用于所述药物制剂(PZ)的制备，只要其在技术上适用于该实施方案即可。
在该实施方案中，优选地，所述药物制剂为包含所述碳酸加合物(KA)、溶解的CO2和至少一种助剂(H2)的溶液(A2)的形式。
一般而言，该助剂(H2)选自碱金属卤化物或碱土金属卤化物，更优选地选自NaCl和MgCl2，甚至更优选地选自NaCl。该助剂(H2)可以与盐(S)相同。在本发明的上下文中，如该助剂(H2)与各实施例中的盐(S)相同，则助剂(H2)的量是指没有作为所述碳酸加合物(KA)的一部分以所述盐(S)的形式引入所述药物制剂(PZ)中的额外量的助剂(H2)。
优选地，通过将CO2引入溶剂获得所述溶液(A2)。优选地，所述溶剂为水。优选地，在0至8℃，更优选地在0至5℃的温度下将用于制备所述溶液(A2)的CO2引入所述溶剂中。可以以气态或以干冰等固态形式将CO2引入所述溶剂中。优选地，以气态形式将CO2引入所述溶剂中。如以上针对子步骤a2)所述，还可以在压力下将所述CO2引入溶液中直至达到所需的浓度。
优选地，为了配制溶液(A2)，将CO2引入所述溶剂中，直到至少3g/l，优选地直到4g/l，甚至更优选地4g/l至8g/l的浓度。
优选地，在该实施方案中，药物制剂(PZ)包含通过将所述碳酸加合物(KA)溶解在所述溶液(A2)中而获得的制剂，
基于药物制剂(PZ)的总体积
a)用0.05至100mg/ml的碳酸加合物(KA)，优选地0.08至50mg/ml，和
b)用0至20mg/ml的助剂(H2)，优选地3至10mg/ml。
本发明还涉及一种用于产生上述用于肠胃外、经鼻和/或吸入使用的药物制剂实例的方法，该方法包括如下步骤：
a)提供溶液(A2)，
b)将所述碳酸加合物(KA)溶解在该溶液(A2)中，
可选地
i)首先通过将CO2引入溶剂获得所述溶液(A2)，和/或
ii)该溶液(A2)的溶剂为水，和/或
iii)在0至8℃，更优选地在0至5℃的温度下将用于配制溶液(A2)的CO2引入所述溶剂中，和/或
iv)将CO2引入溶液(A2)的溶剂中，直到至少3g/l，优选地至少4g/l，甚至更优选地至少4g/l至8g/l的浓度，和/或
v)所述方法包括另外的步骤c)，将一种助剂(H2)溶解在所述溶液(A2)中，和/或
vi)当进行步骤c)时，所述至少一种助剂(H2)选自碱金属卤化物或碱土金属卤化物，更优选地选自NaCl和MgCl2，甚至更优选地选自NaCl，和/或
vii)当进行步骤c)时，基于步骤c)中的药物制剂的总体积，将0至20mg/ml，优选地3至10mg/ml的助剂(H2)溶于溶液(A2)中，和/或
viii)步骤b)和/或步骤c)中的溶液(A2)的温度为0至8℃，更优选地为0至5℃，和/或
ix)在步骤b)中，将0.05至100mg/ml，优选地0.08至50mg/ml的碳酸加合物(KA)溶解在溶液(A2)中。
本发明的另一方面为一种用于配制上述药物制剂的试剂盒，其包含
a)所述的碳酸加合物(KA)，
b)包含水作为溶剂和CO2的所述溶液(A2)，优选地其浓度为至少3g/l，优选地为至少4g/l，甚至更优选地为至少4g/l至8g/l，和
c)所述助剂(H2)，优选地其选自碱金属卤化物或碱土金属卤化物，更优选地选自NaCl和MgCl2，甚至更优选地选自NaCl。
本发明还包括所述药物制剂(PZ)，特别是如上所述药物制剂(PZ)的形式的配制。
本发明的另一方面是该碳酸加合物(KA)和药物制剂(PZ)以及以上分别描述的药物制剂(PZ)的形式在用于麻醉、镇痛、癌症的伴随治疗、抗炎的方法中，用于支持伤口愈合，尤其是烧伤、开放性伤口和疤痕的伤口愈合，以用于治疗神经源性炎症，所述神经源性炎症如多发性硬化症、MMN(多灶性运动神经病)，用于治疗鼻窦炎，用于治疗哮喘，用于治疗风湿性关节炎，用于治疗阿尔茨海默症，用于治疗痴呆症，用于支持康复治疗和抗衰老，用于治疗疲劳综合症，用于治疗关节炎，用于治疗多发性关节炎，用于治疗疼痛综合症和一般性疼痛，用于术前和术后治疗(也用于骨折)，用于预防医学和康复医学，用于治疗带状疱疹神经痛，用于带状疱疹神经痛的伴随治疗，用于治疗比如肝脏、胆汁、胰腺、肠的腹部器官的疾病，用于治疗胃肠道疾病(溃疡性结肠炎、克罗恩氏病)，用于治疗强直性脊柱炎，用于治疗慢性肌肉骨骼疼痛，用于治疗糖尿病(改善血糖水平)，用于减轻水肿，用于与阿片类药物或其他镇痛药的联合用药中的用途，
下文采用实施例阐释了本发明。这些实施例仅代表本发明的众多可能的实施例中的一个。
1.实施例1，碳酸加合物(KA)的制备
1.1.材料
·胺(AM)：68.8至110.1g普鲁卡因盐酸盐(如纯的、用作活性药物成分；欧洲药典或适合于此目的的质量)
·碱(BA)：22.2至33.9g碳酸氢钠(如纯的或适合于此目的的质量)，
·溶剂：630至900毫升水(注射用水)，
·CO2：来自压缩气瓶的至少产生12.0g/l的二氧化碳(合适质量的CO2)，
·用于冷冻混合物制备和用于冷却的干冰，
·甲醇，工业级(techn.)，用于制备冷冻混合物。
1.2步骤a)
将水(如注射用水)倒入干净的塑料压力瓶中，直至达到刻度(大约800至900ml)，然后在冰箱(3至8℃)中或通过外部冷却将其预冷至5℃。
配制用二氧化碳饱和的二氧化碳溶液。为此，每隔一定时间在压力(1.6至8bar)下将CO2引入预冷却的水中。嘶嘶声(通过压力阀逸出的气体)表明溶液中CO2已饱和。通过重量控制饱和度，直到溶解4.0至6.0g CO2(相当于4.5至7.5g/l)。所述饱和溶液的pH值≤4.3至4.8。将该碳酸化的水立即密封，并在冰箱中保存至少1小时。
1.3步骤b)
将21.2g碳酸氢钠放入第二个塑料压力瓶中，与320ml含CO2的冷却水混合并震荡溶解。
1.4步骤c)
在恒定温度下将等量的固体普鲁卡因盐酸盐添加到该溶液中，形成几乎中性的溶液，在再向其中添加320ml冷却的碳酸化的水后，得到澄清的弱酸性溶液。该溶液富含二氧化碳。将以此方式制备的溶液在冰箱中贮存至少1小时。
然后再次用CO2调节所述溶液，直至在该溶液中达到12g/l的CO2浓度，通过pH指示棒控制pH值。所述pH值≤6.6。
1.5步骤d)
将圆底烧瓶预先冷却。至于冷冻，将反应溶液在预先冷却的量筒中进行测量，分次转移至圆底烧瓶中，并通过壳冷冻法将每个烧瓶浸入干冰/甲醇冷却混合物(<-60℃)中1.5-3.5min进行冷冻。将烧瓶在旋转蒸发仪上的浸入角(Eintauchwinkel des)设置为大约40°。
1.6步骤e)
将装有冷冻产品的烧瓶用毛玻璃塞密封，并在-15至-20℃下于冰箱中贮存2至4天。
1.7步骤f)
用聚苯乙烯容器包覆以这种方式调温(temperierten)的烧瓶，该容器已预先冷却并立即通过柔性橡胶管分别连接到真空(0.060±0.01mbar，约-46℃，气密实验)的冷冻干燥系统。小心打开阀门，将各个烧瓶置于真空中。最后，必须排空所有烧瓶。
为了监控过程，将温度传感器放置在泡沫聚苯乙烯外套底部，该传感器记录了干燥过程中的整个温度曲线。在冻干开始之前，温度传感器显示的温度为<-5℃。
冻干过程的压力为0.07±0.02mbar。这种升华压力(Sublimationsdruck)在4小时内达到，并在整个冻干期间保持不变。在整个干燥过程中，冷却室被加热到9至15℃。从温度历史记录中以图形方式确定冻干的终点。总干燥时间最长为52h。将干燥的冻干物转移到带有可旋盖(Twist-off-Deckelüberführt)的、装有干燥剂袋的棕色玻璃瓶中，并在0至15℃下贮存在冰箱中。
2.进行步骤d)的溶液中的CO2浓度和步骤e)中的中间贮存的持续时间对碳酸加合 物(KA)的储存稳定性和分解点的影响
如表1所汇总的，与示例性实施例1相比，在示例性实施例2.2至2.8中的每一个实施例中，进行步骤d)的溶液中的CO2的总量和/或步骤e)中的中间贮存的持续时间是有变化的。
表1：在示例性实施例2至8中来自步骤d)的溶液中的CO2的总量和步骤e)中的贮存时间，以及相应碳酸加合物(KA)所得到的分解点和稳定性
1实施例；2未依照本发明的对比例；3贮存试验尚未完成，样品稳定；4密闭容器储存，室温加热后多次打开取样；5在本表1的上下文中表述“约”代表公差范围为±5％。
在步骤e)中具有相近的贮存持续时间的成对的实施例2.2和2.6、实施例2.4和2.7以及实施例2.3和2.8表明，当进行步骤d)的溶液中CO2的总量增加一倍或两倍时将导致贮存稳定性显著增加，甚至成比例增加。例如，与实施例2.2相比，在实施例2.6中进行步骤d)的溶液中的三倍的CO2总量导致贮存稳定性增加了至少八倍。同样与实施例2.4相比，从实施例2.5中可以看出，尽管CO2的总量较高，但是步骤e)中贮存持续时间的增加，即超过4天导致贮存稳定性降低。
如果通过IR光谱法可以检测到游离胺(AM)(在此为普鲁卡因)特定波段，则认为所述样品不再是稳定的。
所述增加的贮存稳定性还与分解点的增加相关。如果将上述三个实施例对彼此进行比较，则可明显发现，中间贮存的持续时间和进行步骤d)的溶液中CO2的总量的组合对贮存稳定性有重要影响。特别是实施例2.6和2.7显示出特别显著的贮存稳定性增加和分解点增加。
3.实例2.8、2.7和2.6的比较性DSC研究
采用实施例2.8(图1中的样品1)、2.7(图1中的样品2)和2.6(图1中的样品3)的碳酸加合物(KA)进行比较性DSC研究(DSC＝差示扫描量热法)。
表2：比较性DSC研究
从图1和表1可以看出，从样品1(实施例2.8)经由样品2(实施例2.7)到样品3(实施例2.6)观察到分解点向更高的温度移动。因此，随着步骤d)中CO2总量的增加结合步骤e)中更长的贮存时间，分解点增加。
峰起始温度越高，峰越窄，碳酸加合物(KA)中的有序度越高，产物越稳定。在此，测量的数据表明从实施例2.8经由实施例2.7至实施例2.6，碳酸加合物(KA)的稳定性增加。
4.药物制剂(PZ)的实例
4.1胶囊和片剂
在下文通过示例性的方式描述了根据本发明的普鲁卡因作为胺(AM)的胶囊或片剂的实施方案的药物制剂(PZ)的组成。为了制造胶囊，可以使用市售尺寸(5至000)的商业可获得的胶囊壳(Steckkapseln)，其中包含碳酸加合物(KA)的粉末，包含作为胺(AM)的普鲁卡因(将包含作为胺(AM)的普鲁卡因的活性成分碳酸加合物(KA)，必要时与添加剂、填充剂和流动性调节剂一起研磨)。该碳酸加合物(KA)根据实施例1配制。就稳定性而言，已经证明硬明胶胶囊比纤维素胶囊更合适。即使将填充的硬明胶胶囊，例如根据表3的具有60和100mg活性成分的硬明胶胶囊，在冰箱中放置12个月后也没有显示变化，因此其是稳定的(图2)。所述稳定性通过IR光谱法检验。在硬明胶胶囊的情况下，在12个月内通过IR光谱法未检测到普鲁卡因，然而对于纤维素胶囊，仅几天后就在IR图谱中检测到了普鲁卡因波段。在室温下通过UV/VIS光谱法在室温下测定所述含量。根据欧洲药典第2.9.6点，基于包括副产物在内的总含量，将处方药产品的公差范围规定为±15％。因此，图2中所示的含量变化是胶囊制造过程产生的变化。
采用了当前的且公认的用于(处方)药物生产的药品规则(例如欧洲药典，德国药品法典)。
表3：具有NaHCO3添加剂和根据实施例1产生的碳酸加合物(KA)作为活性成分的胶囊组成的实例。
活性成分的量[mg] 30 60 100 120
添加剂，如NaHCO3 21 42 71 84
填充剂，如包括玉米淀粉，SiO2 120 90 120 90
胶囊尺寸 1 1 0 0
表4：具有NaHCO3添加剂和根据实施例1生产的碳酸加合物(KA)作为活性成分的片剂组成的实例。
4.2软膏
以下是根据本发明的其中普鲁卡因作为胺(AM)的碳酸加合物(KA)的软膏的实施方案的药物制剂(PZ)的组成的示例。在软膏的制备中，采用当前的且公认的用于(处方)药物生产的药品规则(例如欧洲药典，德国药品法典)。在软膏的制备中避免了较大的剪切力。此外，也将制备期间的温度局部保持在60℃以下。将包含普鲁卡因作为胺(AM)的研磨的碳酸加合物(KA)引入置于研钵或芬塔器皿(Fantaschale)中的例如凡士林的软膏基质中，然后通过40至45℃的水浴调温。可选地，也可以使用电混合系统，比如在常规药房操作中使用的那些。
表5：根据实施例1产生的碳酸加合物(KA)作为活性成分的软膏组成的实例。
4.3膜渗透性
在采用猪肠的实验中证明了，与普鲁卡因盐酸盐相比，包含普鲁卡因作为胺的碳酸加合物(KA)的莫渗透性。结果汇总在图3中。
所述实验是在台氏液中对(从屠宰场获得的新鲜的)猪肠进行的。为此，用台氏液冲洗该肠并将其拉伸成漏斗状。将肠内浸入含有台氏液的容器中，该台式液中含有如实施例1所述制备的具有普鲁卡因作为胺的碳酸加合物(KA)，或普鲁卡因盐酸盐(等摩尔)。还向肠外添加了不含物质的台式液，以保持肠“新鲜”并为肠提供营养。从溶液上部(肠外)中取样，并通过UV/VIS光谱法检验。整个实验在水浴中于35-38℃的温度下进行。
4.4胃肠外溶液
为了制备含有普鲁卡因作为胺(AM)的羧酸加合物(KA)的肠外溶液，将所需量的水(注射用水)在具有搅拌子或类似物的适当容器中冷却至约5±3℃，并保持在此温度。水中富含所需量的气态二氧化碳，约为3.2g/l。将相应量的包含普鲁卡因作为胺(AM)和氯化钠的碳酸加合物(KA)溶解在该含CO2的水中，达到等渗含量。
可选地，在富含CO2的密闭系统中于一定压力下将该水调温至约5±3℃，因此，存在明显的过量(4.5至7.5g/l)。也将相应量的包含普鲁卡因作为胺(AM)和氯化钠的碳酸加合物(KA)添加至该碳酸化的水中。
在合适的空间条件下将所述包含普鲁卡因作为胺(AM)和氯化钠的碳酸加合物(KA)的冷却溶液无菌过滤，并将其填充到合适的小瓶中。采用了当前的且公认的用于(处方)药物生产的药品规则(例如欧洲药典)。
表6：添加了NaCl和根据实施例1产生的碳酸加合物(KA)作为活性成分的胃肠外制剂的组成的实例。
4.4.1胃肠外溶液的稳定性
在实时实验中，将具有等渗NaCl含量的0.2％输注溶液的稳定性与没有其他添加剂的2％注射液的稳定性进行了比较。如图4所示，在整个12个月内，总含量的±15％的公差范围内未受影响。相对于在整个12个月内无法检测到分解产物普鲁卡因、对氨基苯甲酸(pABA)的0.2％的输注溶液，在公差范围内观察到从6个月至12个月，2％的输注溶液中对氨基苯甲酸(pABA)的形成增加。
为了确定相应的IR数据，如实施例1所述，在冷冻之前，将溶液在没有进一步添加CO2的情况下冷冻并冻干，以免影响结果。测量了由此获得的固体的相应IR光谱，其在考察期内没有普鲁卡因波段。通过UV/VIS光谱从溶液和冻干物中两次测定总含量。
4.4.2氯化钠和CO2对胃肠外溶液的稳定性的影响
检查了氯化钠和溶解的CO2对注射液的贮存稳定性的影响。基于此目的，如在4.4中以示例性方式描述的，在具有或不具有氯化钠添加剂的情况下，每种情况在开放或封闭的容器中，将2％的注射液在室温下贮存。每隔一段时间取样，测定普鲁卡因的分解产物，对氨基苯甲酸的含量。从图5中可以看出，这些实验清楚地表明，等渗盐溶液对溶液的稳定性具有有利的影响。即使在室温下4天后，在具有等渗氯化钠含量的封闭小瓶的样品中也未检测到显著量的对氨基苯甲酸。在未添加氯化钠的情况下，可以清楚地检测到对氨基酸苯甲酸。
然而，在开放的样品中，在更短的时间后也发现了上述这种效果。在开放容器中的所有样品均在4天后明显分解。结合封闭小瓶中的发现，这表明，两种添加剂，CO2和NaCl(等渗的)，均对注射液的稳定性有积极影响。与等渗NaCl含量相比，CO2的影响明显得多。

Claims (132)

1.碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种胺(AM)和任选地至少一种盐(S)，
其通过包括如下步骤的方法产生
a)提供溶液(A)，所述溶液(A)包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的CO2，
任选地b)将一种与所述胺(AM)不对应的碱(BA)溶解在所述溶液(A)中以得到溶液(A1),
c)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)，
d)将步骤c)完成后获得的溶液冷冻，
e)于-100℃至0℃下，将在步骤d)中冷冻的溶液贮存不超过4天，
在步骤d)所述的溶液中CO2的含量为至少6g/l；其中所述至少一种胺选自普鲁卡因和利多卡因，所述至少一种溶剂是水，所述至少一种碱(BA)是碳酸氢盐或碳酸盐，所述至少一种盐(S)的阳离子选自Na+、K+，所述至少一种盐(S)的阴离子选自Cl-、Br-、SO4 2-、SO3 2-、HSO4 -、HSO3 -、HCO3 -、CO3 2-、PO43-、HPO4 2-、H2PO4 -。
2.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)所述的溶液中CO2的含量为至少10g/l。
3.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)所述的溶液中CO2的含量为至少12g/l。
4.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)所述的溶液中CO2的含量为至少14g/l。
5.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)所述的溶液中CO2的含量为至少15g/l。
6.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤a)包括以下子步骤中的至少一个：
a1)将所述溶剂水，冷却至3至8℃，和/或
a2)将CO2引入所述溶剂中，达到3至10g/l的饱和浓度，和/或
a3)将溶液(A)于1至10℃下贮存至少30min，最长5d(120h)。
7.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a1)中，将所述溶剂水冷却至5℃。
8.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a2)中，将CO2引入所述溶剂中，达到4.5至7.5g/l的饱和浓度。
9.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a2)中，用CO2饱和后，所述溶液的pH值为3.0至6.0。
10.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a2)中，用CO2饱和后，所述溶液的pH值为4.3至4.8。
11.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a3)中，将溶液(A)于1至10℃下贮存至少50min。
12.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a3)中，将溶液(A)于1至10℃下贮存至少60min。
13.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a3)中，将溶液(A)于3至8℃下贮存至少30min，最长5d(120h)。
14.根据权利要求13所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a3)中，将溶液(A)于3至8℃下贮存至少50min。
15.根据权利要求13所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤a3)中，将溶液(A)于3至8℃下贮存至少60min。
16.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤a)包括全部子步骤a1)、a2)和a3)。
17.根据权利要求6所述的碳酸加合物(KA)，其中所述子步骤a1)、a2)和a3)按照先a1)后a2)，以及先a2)后a3)的顺序进行。
18.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤b)所述的碱(BA)为碳酸氢盐。
19.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤b)所述的碱(BA)为碳酸氢钠。
20.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤c)包括以下子步骤中的至少一个：
c1)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)，和/或
c2)将溶液(A)添加至溶液(B)以获得溶液(B1)，和/或
c3)用CO2富集溶液(B)或(B1)，和/或
c4)将溶液(B)或(B1)于1至10℃下贮存至少1h，，和/或
c5)用CO2富集溶液(B)或(B1)至浓度为至少6g/l；
在此任选地
i)溶液(B)中或实施子步骤c2)时的溶液(B1)中所述胺(AM)的浓度为0.01至0.25g/ml，和/或
ii)实施步骤c5)后的溶液(B)或(B1)的pH值≤7.0，和/或
iii)当进行步骤b)时，溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的比为2:1至5:1[g/g]，和/或
iv)当进行步骤b)时，溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的碱当量的摩尔比为0.8:1至1.5:1，和/或
v)在步骤c1)中，所述至少一种胺(AM)为酸加成盐。
21.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c4)中，将溶液(B)或(B1)于1至10℃下贮存24h至120h。
22.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c4)中，将溶液(B)或(B1)于1至10℃下贮存24至72h。
23.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c4)中，将溶液(B)或(B1)于3至8℃下贮存至少1小时。
24.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c4)中，将溶液(B)或(B1)于3至8℃下贮存24h至120h。
25.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c4)中，将溶液(B)或(B1)于3至8℃下贮存24h至72h。
26.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c5)中，用CO2富集溶液(B)或(B1)至浓度为至少10g/l。
27.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c5)中，用CO2富集溶液(B)或(B1)至浓度为至少12g/l。
28.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c5)中，用CO2富集溶液(B)或(B1)至浓度为至少14g/l。
29.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在子步骤c5)中，用CO2富集溶液(B)或(B1)至浓度为至少15g/l。
30.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中溶液(B)中或实施子步骤c2)时的溶液(B1)中所述胺(AM)的浓度为0.03至0.20g/ml。
31.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中溶液(B)中或实施子步骤c2)时的溶液(B1)中所述胺(AM)的浓度为0.08至0.15g/ml。
32.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中当进行步骤b)时，溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的比为3:1至4:1[g/g]。
33.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中当进行步骤b)时，溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的比为3.23:1至3.26:1[g/g]。
34.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中当进行步骤b)时，溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的碱当量的摩尔比为1.2：1。
35.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中当进行步骤b)时，溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的碱当量的摩尔比为1：1。
36.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤c1)中所述至少一种胺(AM)为氢卤化物、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、甲苯磺酸氢盐，乙酸氢盐、甲酸氢盐、丙酸氢盐、丙二酸氢盐、琥珀酸氢盐、富马酸氢盐、草酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸氢盐，马来酸氢盐。
37.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤c1)中所述至少一种胺(AM)为盐酸盐或氢溴酸盐。
38.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤c)包括全部子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)。
39.根据权利要求20所述的碳酸加合物(KA)，其中所述子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)按照先c1)后c2)，先c2)后c3)，先c3)后c4)，先c4)后c5)的顺序进行。
40.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中：
i)在-100℃至-20℃下冷冻所述溶液(B)或(B1)，和/或
ii)在0.3至60分钟内将所述溶液(B)或(B1)冷冻，和/或
iii)冷冻过程中所述溶液(B)或(B1)所在的容器以10至1000rpm的转速旋转，所述容器处于冷却介质中，和/或
iv)使所述溶液(B)或(B1)以10至100K/min的冷却速率冷冻。
41.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，在-90℃至-30℃下冷冻所述溶液(B)或(B1)。
42.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，在-80℃至-40℃下冷冻所述溶液(B)或(B1)。
43.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，在-70℃至-50℃下冷冻所述溶液(B)或(B1)。
44.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，在1至30分钟内将所述溶液(B)或(B1)冷冻。
45.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，在1.1至10分钟内将所述溶液(B)或(B1)冷冻。
46.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，在1.5至5分钟内将所述溶液(B)或(B1)冷冻。
47.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，冷冻过程中所述溶液(B)或(B1)所在的容器以50至600rpm的转速旋转。
48.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，冷冻过程中所述溶液(B)或(B1)所在的容器以100至400rpm的转速旋转。
49.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，冷冻过程中所述溶液(B)或(B1)所在的容器以200至300rpm的转速旋转。
50.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，使所述溶液(B)或(B1)以20至80K/min的冷却速率冷冻。
51.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，使所述溶液(B)或(B1)以30至70K/min的冷却速率冷冻。
52.根据权利要求40所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中，使所述溶液(B)或(B1)以40至60K/min的冷却速率冷冻。
53.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤e)中：
i)将所述冷冻的溶液(B)或(B1)贮存达1.5至4天，和/或
ii)在-50至0℃下贮存所述冷冻的溶液(B)或(B1)。
54.根据权利要求53所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤e)中，将所述冷冻的溶液(B)或(B1)贮存达2.5至4天。
55.根据权利要求53所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤e)中，在-30至5℃下贮存所述冷冻的溶液(B)或(B1)。
56.根据权利要求53所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤e)中，在-25至-10℃下贮存所述冷冻的溶液(B)或(B1)。
57.根据权利要求53所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤e)中，在-20至-15℃下贮存所述冷冻的溶液(B)或(B1)。
58.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中所述方法包括另一步骤f)，所述步骤f)在步骤e)之后进行，
f)将步骤e)贮存的溶液干燥以获得干燥的碳酸加合物(KA)，
在步骤f)中任选地，
i)基于干燥产物(C)的总重量，将水自溶液(B)或(B1)中移除至残余含量<0.8重量百分比，和/或
ii)基于干燥产物(C)的总重量，将未与碳酸加合物(KA)结合的CO2自溶液(B)或(B1)中移除至残余含量<0.8重量百分比，和/或
iii)所述干燥通过冻干的方式进行，和/或
iv)在干燥过程中，压力为0.01至30mbar，并且在整个干燥过程中保持所述压力，和/或
v)在抽真空开始后，在10h内实现根据iv)所述的干燥过程中的压力，和/或
vi)在步骤f)所述的整个干燥过程中的温度为0至20℃，和/或
vii)总干燥时间为10至60h。
59.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，基于干燥产物(C)的总重量，将水自溶液(B)或(B1)中移除至残余含量<0.1重量百分比。
60.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，基于干燥产物(C)的总重量，将未与碳酸加合物(KA)结合的CO2自溶液(B)或(B1)中移除至残余含量<0.1重量百分比。
61.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，在干燥过程中，压力为0.02至20mbar，并且在整个干燥过程中保持所述压力。
62.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，在干燥过程中，压力为0.03至10mbar，并且在整个干燥过程中保持所述压力。
63.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，在干燥过程中，压力为0.03至0.5mbar，并且在整个干燥过程中保持所述压力。
64.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，在干燥过程中，压力为0.05至0.1mbar，并且在整个干燥过程中保持所述压力。
65.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，在抽真空开始后，在7h内实现根据iv)所述的干燥过程中的压力。
66.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，在抽真空开始后，在5h内实现根据iv)所述的干燥过程中的压力。
67.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，在抽真空开始后，在4h内实现根据iv)所述的干燥过程中的压力。
68.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)所述的整个干燥过程中的温度为4至18℃。
69.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)所述的整个干燥过程中的温度为8至16℃。
70.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，总干燥时间为30至55h。
71.根据权利要求58所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤f)中，总干燥时间为41至52h。
72.一种用于生产权利要求1至71中任一项所述的碳酸加合物(KA)的方法，所述方法包括根据权利要求1至71中任一项所述的步骤。
73.包含至少一种胺(AM)、碳酸和任选地至少一种盐(S)的根据权利要求72所述的方法生产的碳酸加合物(KA)，其中
i)所述碳酸加合物(KA)，
包括普鲁卡因、碳酸和至少一种盐(S)，分解点为65至95℃，或
包括利多卡因、碳酸和至少一种盐(S)，分解点为20至45℃，和/或
ii)所述碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下贮存至少12个月保持稳定。
74.根据权利要求73所述的碳酸加合物(KA)，其中所述碳酸加合物(KA)包括普鲁卡因、碳酸和至少一种盐(S)，分解点为70至90℃，或
包括利多卡因、碳酸和至少一种盐(S)，分解点为25至45℃。
75.根据权利要求73所述的碳酸加合物(KA)，其中所述碳酸加合物(KA)包括普鲁卡因、碳酸和至少一种盐(S)，分解点为85至90℃，或
包括利多卡因、碳酸和至少一种盐(S)，分解点为30至45℃。
76.根据权利要求73所述的碳酸加合物(KA)，其中所述碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下贮存至少13个月保持稳定。
77.根据权利要求73所述的碳酸加合物(KA)，其中所述碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下贮存至少20个月保持稳定。
78.根据权利要求73所述的碳酸加合物(KA)，其中所述碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下贮存至少23个月保持稳定。
79.根据权利要求73所述的碳酸加合物(KA)，其中所述碳酸加合物(KA)在2至10℃的温度下贮存至少27个月保持稳定。
80.一种药物制剂(PZ)，其包含根据权利要求1至71和73至79中任一项所述的碳酸加合物(KA)，其中任选地，
i)在所述药物制剂(PZ)的配制中，
a)温度小于60℃，和/或
b)当使用分散器和/或药膏配制器时，使用<2000rpm的转速。
81.根据权利要求80所述药物制剂(PZ)，其中在所述药物制剂(PZ)的配制中，温度小于50℃。
82.根据权利要求80所述药物制剂(PZ)，其中在所述药物制剂(PZ)的配制中，温度为0至50℃。
83.根据权利要求80所述的药物制剂(PZ)，其中所述药物制剂(PZ)口服施用和所述药物制剂(PZ)以及可选地所述药物制剂(PZ)
i)以胶囊施用，和/或
ii)以片剂形式施用，和/或
iii)包含至少一种助剂(H)，
iv)包含至少一种与所述胺(AM)不对应的碱(BA1)，其与碱(BA)相同或相异，和/或；
v)
基于所述药物制剂的总重量
a)1至99重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，
b)0至60重量百分比的碱(BA1)，和
c)1至90重量百分比的助剂(H)。
84.根据权利要求83所述的药物制剂(PZ)，其中所述胶囊为硬明胶或纤维素胶囊。
85.根据权利要求83所述的药物制剂(PZ)，其中所述胶囊为硬明胶胶囊。
86.根据权利要求83所述的药物制剂(PZ)，其中所述助剂为淀粉。
87.根据权利要求83所述的药物制剂(PZ)，其中所述助剂为玉米淀粉和/或大米淀粉、葡聚糖、纤维素酯和SiO2。
88.根据权利要求83所述的药物制剂(PZ)，其中所述碱(BA1)为NaHCO3或KHCO3。
89.根据权利要求83所述的药物制剂(PZ)，其中所述碱(BA1)为NaHCO3。
90.根据权利要求83所述的药物制剂(PZ)，其中基于所述药物制剂的总重量，a)15至95重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，b)3至50重量百分比的碱(BA1)，和c)2至75重量百分比的助剂(H)。
91.一种用于生产权利要求80至90中任一项所述的药物制剂(PZ)的方法，所述方法包括如下步骤：
a)提供包含碳酸加合物(KA)和任选的至少一种碱(BA1)和/或至少一种助剂(H)的混合物，
b)将所述混合物研磨成粉末，
c)将所述粉末加工成用于口服施用的剂型，任选地
i)所述至少一种助剂(H)选自淀粉，和/或
ii)所述碱(BA1)选自NaHCO3或KHCO3，和/或
iii)所述用于口服施用的剂型为片剂，和/或
iv)所述用于口服施用的剂型为胶囊，和/或
v)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用了1至99重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，和/或
vi)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用0至60重量百分比的碱(BA1)，和/或
vii)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用1至90重量百分比的助剂(H)。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述至少一种助剂(H)为玉米淀粉和/或大米淀粉、葡聚糖、纤维素酯和SiO2。
93.根据权利要求91所述的方法，其中所述碱(BA1)为NaHCO3。
94.根据权利要求91所述的方法，其中所述胶囊为硬明胶或纤维素胶囊。
95.根据权利要求91所述的方法，其中所述胶囊为硬明胶胶囊。
96.根据权利要求91所述的方法，其中v)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用了15至95重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，和/或
vi)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用3至50重量百分比的碱(BA1)，和/或
vii)基于所述药物制剂(PZ)的总重量，使用2至75重量百分比的助剂(H)。
97.根据权利要求80至90中任一项所述的药物制剂(PZ)，其中任选地所述药物制剂(PZ)为应用于皮肤的半固体制剂，和任选地所述药物制剂(PZ)
i)以软膏形式、以乳膏、以凝胶、糊剂、膏状糊(Umschlagpaste)或含活性成分的膏药形式使用，和/或
ii)包含至少一种助剂(H)，所述助剂选自石蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、疏水基凝胶、植物油、动物脂肪、合成甘油酯、液体聚烷基硅氧烷、蜡、凡士林、淀粉，和/或
iii)基于所述药物制剂(PZ)的总量，
a)使用0.1至40重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，和
b)使用60至99.9重量百分比的助剂(H1)。
98.根据权利要求97所述的药物制剂(PZ)，其中所述石蜡为高粘度和低粘度石蜡，所述淀粉是玉米淀粉。
99.根据权利要求97所述的药物制剂(PZ)，其中所述助剂为凡士林。
100.根据权利要求97所述的药物制剂(PZ)，其中基于所述药物制剂(PZ)的总量，a)使用0.4至10重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，和
b)使用80至96重量百分比的助剂(H1)。
101.一种用于生产权利要求97至100中任一项所述的药物制剂(PZ)的方法，所述方法包括如下步骤：
a)将所述碳酸加合物(KA)研磨成粉末，
b)将来自步骤a)的所述碳酸加合物(KA)粉末与至少一种助剂(H1)混合，任选地
i)所述至少一种助剂(H1)选自石蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、疏水基凝胶、植物油、动物脂肪、合成甘油酯、液体聚烷基硅氧烷、蜡、凡士林、淀粉，和/或
ii)步骤a)和b)的温度小于60℃，和/或
iii)当使用分散器和/或药膏配制器时，使用<2000rpm的转速，和/或
iv)基于所述药物制剂的总量，使用0.1至40重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，和/或
v)基于所述药物制剂(PZ)的总量，使用60至99.9重量百分比的助剂(H1)。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述石蜡为高粘度和低粘度石蜡，所述淀粉是玉米淀粉。
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述助剂为凡士林。
104.根据权利要求101所述的方法，其中步骤a)和b)的温度小于50℃。
105.根据权利要求101所述的方法，其中步骤a)和b)的温度为5至50℃。
106.根据权利要求101所述的方法，其中iv)基于所述药物制剂的总量，使用0.4至10重量百分比的所述碳酸加合物(KA)，和/或
v)基于所述药物制剂(PZ)的总量，使用80至96重量百分比的助剂(H1)。
107.根据权利要求80至90中任一项所述的药物制剂(PZ)，其中所述药物制剂(PZ)胃肠外地和/或通过吸入施用，可选地所述药物制剂(PZ)
I)包括助剂(H2)，
II)基于所述药物制剂(PZ)的总体积包括
a)0.05至100mg/ml的碳酸加合物(KA)，和
b)0至20mg/ml的助剂(H2)。
108.根据权利要求107所述的药物制剂(PZ)，其中所述助剂(H2)选自碱金属卤化物或碱土金属卤化物。
109.根据权利要求107所述的药物制剂(PZ)，其中所述助剂(H2)选自NaCl和MgCl2。
110.根据权利要求107所述的药物制剂(PZ)，其中所述助剂(H2)选自NaCl。
111.根据权利要求107所述的药物制剂(PZ)，其中基于所述药物制剂(PZ)的总体积包括
a)0.08至50mg/ml的碳酸加合物(KA)，和
b)3至10mg/ml的助剂(H2)。
112.一种用于生产权利要求107至111中任一项所述的药物制剂的方法，所述方法包括如下步骤：
a)提供溶液(A2)，
b)将所述碳酸加合物(KA)溶解在所述溶液(A2)中，
可选地
i)通过将CO2引入溶剂获得所述溶液(A2)，和/或
ii)所述溶液(A2)的溶剂为水，和/或
iii)在0至8℃的温度下将用于配制所述溶液(A2)的CO2引入所述溶剂中，和/或
iv)将CO2引入溶液(A2)的溶剂中，直到至少3g/l的浓度，和/或
v)所述方法包括另外的步骤c)，将至少一种助剂(H2)溶解在所述溶液(A2)中，和/或
vi)当进行步骤c)时，所述至少一种助剂(H2)选自碱金属卤化物或碱土金属卤化物，和/或
vii)当进行步骤c)时，基于步骤c)中的药物制剂的总体积，将0至20mg/ml的助剂(H2)溶于溶液(A2)中，和/或
viii)步骤b)和/或步骤c)中的溶液(A2)的温度为0至8℃，和/或
ix)在步骤b)中，将0.05至100mg/ml的碳酸加合物(KA)溶解在溶液(A2)中。
113.根据权利要求112所述的方法，其中在0至5℃的温度下将用于配制所述溶液(A2)的CO2引入所述溶剂中。
114.根据权利要求112所述的方法，其中将CO2引入溶液(A2)的溶剂中，直到至少4g/l的浓度。
115.根据权利要求112所述的方法，其中将CO2引入溶液(A2)的溶剂中，直到4g/l至8g/l的浓度。
116.根据权利要求112所述的方法，其中所述至少一种助剂(H2)选自NaCl和MgCl2。
117.根据权利要求112所述的方法，其中所述至少一种助剂(H2)选自NaCl。
118.根据权利要求112所述的方法，其中当进行步骤c)时，基于步骤c)中的药物制剂的总体积，将3至10mg/ml的助剂(H2)溶于溶液(A2)中。
119.根据权利要求112所述的方法，其中步骤b)和/或步骤c)中的溶液(A2)的温度为0至5℃。
120.根据权利要求112所述的方法，其中在步骤b)中，将0.08至50mg/ml的碳酸加合物(KA)溶解在溶液(A2)中。
121.根据权利要求1至71、73至79中任一项所述的碳酸加合物(KA)或根据权利要求80至90、97至100、107至111中任一项所述的药物制剂在制备用于麻醉、镇痛、癌症、抗炎、伤口愈合、阿尔茨海默症、康复治疗、抗衰老、疲劳综合症、疼痛综合症、术前和术后治疗、医学和康复医学、肝脏、胆囊胰腺、肠的腹部器官的疾病、胃肠道疾病、糖尿病、水肿的药物中的用途。
122.根据权利要求1至71、73至79中任一项所述的碳酸加合物(KA)或根据权利要求80至90、97至100、107至111中任一项所述的药物制剂在制备用于神经源性炎症，所述神经源性炎症为多发性硬化症或多灶性运动神经病的药物中的用途。
123.根据权利要求1至71、73至79中任一项所述的碳酸加合物(KA)或根据权利要求80至90、97至100、107至111中任一项所述的药物制剂在制备用于鼻窦炎、哮喘、关节炎、痴呆症、一般性疼痛、带状疱疹神经痛、带状疱疹神经痛的伴随治疗、强制性脊柱炎、慢性肌肉骨骼疼痛的药物中的用途。
124.根据权利要求121至123中任一项的用途，其中，所述碳酸加合物(KA)或所述药物制剂与阿片类药物或其他镇痛药联合使用。
125.根据权利要求121至123中任一项所述的用途，其中所述伤口愈合是烧伤、开放性伤口和伤疤的伤口愈合；所述胃肠道疾病为溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
126.根据权利要求123所述的用途，其中所述关节炎为风湿性关节炎或多发性关节炎。
127.一种用于制备权利要求109至111中任一项所述的药物制剂的试剂盒，其包含
a)根据权利要求1至71和73至79中任一项所述的碳酸加合物(KA)，
b)包含水作为溶剂和CO2的所述溶液(A2)，浓度为至少3g/l，，且
c)所述助剂(H2)。
128.根据权利要求127所述的试剂盒，其中该试剂盒包括a)根据权利要求1至71和73至79中任一项所述的碳酸加合物(KA)，
b)包含水作为溶剂和CO2的所述溶液(A2)，浓度为至少4g/l。
129.根据权利要求127所述的试剂盒，其中该试剂盒包括a)根据权利要求1至71和73至79中任一项所述的碳酸加合物(KA)，
b)包含水作为溶剂和CO2的所述溶液(A2)，浓度为4至8g/l。
130.根据权利要求127所述的试剂盒，其中所述助剂(H2)选自碱金属卤化物或碱土金属卤化物。
131.根据权利要求127所述的试剂盒，其中所述助剂(H2)选自NaCl和MgCl2。
132.根据权利要求127所述的试剂盒，其中所述助剂(H2)选自NaCl。
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