ES2327203B1

ES2327203B1 - Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulacion.

Info

Publication number: ES2327203B1
Application number: ES200850009A
Authority: ES
Inventors: Helmut H. Buschmann; Sergio Erill Saez
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-15
Publication date: 2010-06-07
Anticipated expiration: 2026-07-15
Also published as: WO2007009707A2; ES2327203A1; WO2007009707A3

Abstract

Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación en seres humanos y animales.

Description

\global\parskip0.940000\baselineskip

Los trastornos relacionados con la coagulación, que incluyen la profilaxis frente a la coagulación no deseada, son un problema de salud muy extendido especialmente en los ancianos pero también en personas con muchos factores de riesgo, que últimamente tienen como problema el peligro de sufrir un accidente cerebrovascular. No es necesario decir que, como es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, ha recibido mucha atención pública, por lo tanto, dadas las pocas elecciones que tiene

\hbox{un paciente potencial en esta situación, conduce a
una  clara necesidad médica.}

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos para su uso como principios activos en medicamentos que son adecuados para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

Dicho objeto se logra usando los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I dados a continuación, los esteroisómeros, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes de los mismos.

Parece que estos compuestos tienen un efecto marcado en los parámetros lipídicos del síndrome metabólico.

Por lo tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere al uso de un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I

1

en la que

\quad: R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,

\quad: R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

\quad: R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

\quad: R^{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

\quad: opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

\quad: para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

\global\parskip1.000000\baselineskip

En uno de sus otros aspectos, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I

2

en la que

\quad: R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

Estos compuestos tienen un efecto sorprendente en los trastornos relacionados con la coagulación.

Los trastornos relacionados con la coagulación abarcan según se define en esta invención especialmente el riesgo de una coagulación no deseada alta o rápida de forma no fisiológica, o la agregación plaquetaria. Por lo tanto, también incluye el uso profiláctico o agudo de inhibidores de la agregación plaquetaria para disminuir el miedo real o percibido que viene con la coagulación no controlada de accidente cerebrovascular. Según se define aquí, por lo tanto, el tratamiento también incluye la profilaxis.

Grupos alifáticos preferidos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.

En el contexto de esta invención, se entiende que los radicales alquilo y cicloalquilo significan hidrocarburos saturados y no saturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos. En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo C1- o C2-, alquilo C1-3 representa alquilo C1-, C2- o C3, alquilo C_{1-4} representa alquilo C1-, C2-, C3- o C4, alquilo C_{1-5} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6, alquilo C_{1-7} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7, alquilo C_{1-8} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo C_{1-10}- representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10 y alquilo C_{1-18} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18. Además, cicloalquilo C_{3-4} representa cicloalquilo C3- o C4, cicloalquilo C_{3-5} representa cicloalquilo C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo C_{3-6} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5- o C6, cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6- o C7-, cicloalquilo C_{3-8}- representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo C_{4-5} representa cicloalquilo C4- o C5, cicloalquilo C_{4-6} representa cicloalquilo C4-, C5- o C6, cicloalquilo C_{4-7} representa cicloalquilo C4-, C5-, C6- o C7, cicloalquilo C_{5-6} representa cicloalquilo C5- o C6 y cicloalquilo C_{5-7} representa cicloalquilo C5-, C6- o C7-. Con respecto a cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o 2 átomos de carbonos están sustituidos por un heteroátomo, S, N, u O. Sin embargo, los cicloalquilos monoinsaturados o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados sin un heteroátomo en el anillo en particular estarán dentro del término cicloalquilo siempre y cuando el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo, (si está sustituido también CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH) así como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.

Aquí, en relación con alquilo y cicloalquilo - a menos que se defina expresamente lo contrario - se entiende que el término sustituido en el contexto de esta invención significa sustitución de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH, se entiende que radicales "polisustituidos" significa que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como varias veces en el mismo átomo con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes particularmente preferidos aquí son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el radical de hidrógeno puede sustituirse también con O-alquilo C1-3 o alquilo C1-3 (en cada caso monosustituido o polisustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.

Se entiende que el término (CH_{2})_{3-6} significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, se entiende que (CH_{2})_{1-4} significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, se entiende que (CH_{2})_{4-5} significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Se entiende que un radical arilo significa un sistema en anillo con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos incluso en sólo uno de los anillos. Los ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales fluorenilo 9H o antracenilo, que pueden estar no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos.

Se entiende que un radical heteroarilo significa un sistema en anillo heterocíclico que tiene al menos un anillo no saturado y puede contener uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden también estar monosustituidos o polisustituidos. Se pueden mencionar ejemplos del grupo heteroarilo que son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.

Aquí, en relación con arilo y heteroarilo, se entiende que sustituido significa la sustitución del arilo o heteroarilo por R, O, un halógeno, preferiblemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NRR, un alquilo C_{1-6} (saturado), un alcoxilo C_{1-6}, un cicloalcoxilo C_{3-8}, un cicloalquilo C_{3-8} o un alquileno C_{2-6}, significando R hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

Se entiende que el término "sal" significa cualquier forma de compuesto activo usado según la invención en la que se asume una forma iónica o está cargada y se acopla con un contraión (un catión o un anión) o está en disolución. También debe entenderse complejos de los compuestos activos con otras moléculas e iones, en particular complejos que se acomplejan a través de interacciones iónicas. Incluye especialmente sales fisiológicamente aceptables, que se usa de forma equivalente a sales farmacológicamente aceptables.

El término "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta invención cualquier sal que se tolera fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es especialmente tóxico no causada por el contraión) si se usa apropiadamente para un tratamiento especialmente si se usa en, o se aplica, a seres humanos y/o mamíferos.

Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y se entiende que en el contexto de esta invención significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención - normalmente un ácido (desprotonado)- como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren de forma particular las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, y también aquellas sales de NH4, pero en particular sales (mono)- o (di)sódicas, (mono)- o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.

Estas sales fisiológicamente aceptables pueden también formarse con aniones o ácidos se entiende que en el contexto de esta invención significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención - normalmente protonados, por ejemplo en el nitrógeno- como el catión con al menos un anión que se toleran fisiológicamente - especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Se entiende por esto, en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos e inorgánicos que se toleran fisiológicamente especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.

Se entiende que el término "solvato" según esta invención significa cualquier forma de compuesto activo según la invención en la que el compuesto está unido a través de uniones no covalentes a otra molécula (más probablemente un disolvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.

A menos que se diga lo contrario, los compuestos de la invención incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos de forma isotópica. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un carbono por carbono enriquecido ^{13}C- o ^{14}C- o nitrógeno enriquecido ^{15}N están dentro del alcance de esta invención.

La invención también cubre el uso de cualquier profármaco de los compuestos descritos para la invención. Los ejemplos de los métodos bien conocidos de producir un profármaco de un compuesto activo dado se conocen por los expertos en la técnica y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (Abril 2002).

En una realización preferida de la invención el compuesto según la fórmula general I se selecciona de compuestos según la fórmula general Ia o Ib o cualquier mezcla de los mismos.

3

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula I al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula I R^{7} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula I R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula I R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula I R^{2} representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo fenilo, mientras que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula I R^{5} y R^{6} cada uno de ellos representa un átomo de cloro en la posición 2- y 4 del anillo fenilo, mientras que R^{7} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula I R^{1} representa hidrógeno, metil o etilo, preferiblemente hidrógeno.

En un aspecto adicional muy preferido de la invención el compuesto de fórmula general I está representado por un compuesto de fórmula general II

4

en la que

\quad: R^{12} o R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

\quad: R^{14} o R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

\quad: opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

En una realización preferida de la invención el compuesto según la fórmula general II se selecciona de compuestos según la fórmula general IIa o IIb o cualquier mezcla de los mismos

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula II R^{12} y R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula II R^{14}, y R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula II R^{13} representa Cl y R^{12} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula II R^{14} y R^{15} cada uno de ellos representa Cl.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la formula II R^{1} representa hidrógeno, metil o etilo, preferiblemente hidrógeno.

En otra realización preferida el compuesto según la formula I o II se selecciona del grupo constituido por:

\bullet: \vtcortauna ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: \vtcortauna ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: \vtcortauna ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: \vtcortauna ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

\quad: opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

\newpage

Otro aspecto preferido de la invención es el uso de un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X,

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\quad: R^{16} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

\quad: R^{17} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

\quad: R^{18} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un resto resto -NR^{19}R^{20}-,

\quad: R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, con la condición de que R^{19} y R^{20} no representan de forma idéntica hidrógeno,

\quad: R^{21} representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

\quad: R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

\quad: para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{16} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{16} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{16} representa un grupo fenilo, que está monosustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{17} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{17} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{17} representa un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en su posición 2 y 4.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{18} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-, preferiblemente R^{18} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-, más preferiblemente R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o un resto -NR^{18}R^{19}-.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos sustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, o R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, cada uno de ellos representa un grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, o R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{21} representa un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{21} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-6}.

En una realización preferida de la invención en el compuesto según la fórmula general X R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos de carbono, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}.

En una realización preferida de la invención el compuesto según la fórmula general X está representado por una estructura en la que

\quad: R^{16} representa un anillo fenilo, que está monosustituido con un átomo halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,

\quad: R^{17} representa un anillo fenilo, que está disustituido con dos átomos halógenos, preferiblemente átomos de cloro, en su posición 2 y 4,

\quad: R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR^{19}R^{20}-,

\quad: R^{19} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

\quad: R^{20} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}-, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y

\quad: R^{21} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes,

En una realización preferida de la invención al menos un compuesto según la formula X se selecciona del grupo constituido por:

\quad: N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\quad: (rac)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\quad: (R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\quad: (S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\quad: [1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\quad: (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácilo 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\quad: dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\quad: [5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona,

\quad: N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenil sulfonamida,

Otro aspecto preferido de la invención es el uso de una combinación (A) de al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X - según se describe anteriormente - y al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general I o II - según se describe anteriormente - para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

En una realización preferida del uso de la combinación (A) según la la invención se usan al menos los siguientes compuestos:

\bullet: \vtcortauna ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, o

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

\quad: y

\bullet: \vtcortauna N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

\bullet: \vtcortauna (rac)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

\bullet: \vtcortauna (R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

\bullet: \vtcortauna (S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida;

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

\quad: cada uno de ellos opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

El procedimiento para adquirir compuestos según la fórmula general I y de manera consecuente también de fórmula general X se ilustra en el esquema I dado a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema I

7

\vskip1.000000\baselineskip

La reacción de un compuesto de benzaldehído de fórmula general III con un compuesto de piruvato de fórmula general IV se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico o un metóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, se describen por ejemplo en Synthetic communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol alquílico C_{1-4} o mezclas de los mismos.

La temperatura de la reacción así como la duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas varían desde -10ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar por ejemplo desde varios minutos a varias horas.

De manera preferida también, la reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula general III con un compuesto piruvato de fórmula general IV se lleva a cabo en condiciones catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre(II) según se describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.

La reacción del compuesto de fórmula general (V) con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (VI) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción adecuado tal como alcoholes C_{1-4} o éteres tal como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos antes mencionados. También preferiblemente, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, en el que el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción puede también llevarse a cabo en presencia de una base tal como piperidina, piperazina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico o etóxido sódico, o puede usarse una mezcla de al menos dos de estas bases.

La temperatura de reacción así como la duración de la reacción puede variar en un intervalo amplio. Las temperaturas de reacción adecuadas varían desde temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar por ejemplo desde varios minutos a varias horas.

El grupo carboxílico del compuesto de fórmula general (VII) puede activarse por reacciones adicionales por la introducción de un grupo saliente adecuado según los métodos convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica, que llevan a un compuesto según la fórmula general (VIIa).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (VI) se transfieren en un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mezclado, un éster de alquilo C_{1-4}, un éster activado tal como p-nitrofeniléster. Otros método bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio (BOP)).

Si dicho compuesto activado de fórmula general (VII) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente por la reacción del ácido correspondiente de fórmula general (VI) con cloruro de tionilo, o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente clorinante se usa también como el disolvente. También preferiblemente puede usarse un disolvente adicional. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano. Pueden usarse las mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o más disolventes de clases diferentes. Las temperaturas de reacción preferidas varían desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolventes y los tiempos de reacción desde varios minutos a varias horas.

Si dicho compuesto activado de fórmula general (VIIa) es un anhídrido mezcla, dicho anhídrido puede prepararse preferiblemente, por ejemplo, por reacción del correspondiente ácido de fórmula general (VIIa) con cloroformiato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado.

Después de eso, el compuesto activado puede hacerse reaccionar con un alcohol alquílico para dar lugar a compuestos según las fórmulas generales I o II siendo R^{1} un grupo alquilo C_{1-4}, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado.

Además, tal y como se representa A en la fórmula general VIIa representa un grupo saliente, a través de la reacción con un agente activante, siendo dicho compuesto aislado opcionalmente y/o opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula general (VIIa) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{18}H, en la que R^{18} representa un resto -NR^{19}R^{20}-, en la que R^{19} y R^{20} tienen el significada dado anteriormente para compuestos de fórmula general X, para dar un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general X, en la que R^{18} representa un resto
-NR^{19}R^{20}-,

Durante los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesaria y/o deseable la protección de grupos sensibles o de los reactivos. La introducción de grupos protectores convencionales así como su eliminación puede realizarse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Si los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis estereoselectiva, usando especialmente bases quirales como brucina, quinina, (-)-cinconidina, (+)-cinconina o R-(+)-1-Feniletilamina.

En un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II y estereoisómeros de las mismas, al menos un compuesto de fórmula general I o II que tiene al menos un grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico.

En un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II y estereoisómeros de las mismas, al menos un compuesto de fórmula general I o II que tiene al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente.

También pueden obtenerse los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II, de los correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.

También pueden obtenerse compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II, que comprenden anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

La purificación y el aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I o II, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.

Los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, Ia, Ib, II, IIa, IIb y X dados a continuación, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos y de los correspondiente solvatos son aceptables toxicológicamente y por lo tanto son adecuados como principios activos farmacéuticos.

El medicamento según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente humanos que incluyen lactantes, niños y adultos, y pueden producirse por procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. La composición del medicamento puede variar en función de la vía de administración.

El medicamento obtenido según la presente invención puede, por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones, en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.

Las composiciones orales sólidas (que se prefieren como formas líquidas) pueden prepararse por métodos convencionales de mezclado, rellenado o comprimido. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo a través de estas composiciones empleando grandes cantidades de agentes de relleno. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden por ejemplo prepararse por granulación húmeda o seca y pueden recubrirse opcionalmente según los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.

Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos estándar tales como los descritos en las farmacopeas española y estadounidense y textos de referencia similares.

Los medicamentos según la presente invención pueden también formularse en composiciones para administración oral que contienen uno o más vehículos o excipientes compatibles fisiológicamente, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes de unión, agentes de carga, lubricantes y agentes humectantes adecuados. Las composiciones pueden tener cualquier forma conveniente, tales como comprimidos, microgránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para su reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso para su liberación inmediata o retardada.

Las formas orales líquidas para la administración también pueden contener ciertos aditivos tales como edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsificantes. Pueden también formularse composiciones líquidas no acuosas para la administración oral que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente, por ejemplo en cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis única.

Las composiciones de la presente invención pueden también administrarse por vía tópica, o a través de un supositorio.

Las dosis diarias para seres humanos y animales pueden variar dependiendo de factores que se basan en las respectivas especies u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de la enfermedad entre otras. Las dosis diarias en seres humanos pueden estar preferiblemente en el intervalo de 1 a 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo para administrarse en una o varias tomas al día.

Otro aspecto de la invención es una combinación (B) de al menos un compuesto de bien un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X - según se describe anteriormente - o un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general I o II - según se describe anteriormente - con al menos un agente antitrombótico.

En una realización preferida, la combinación (B) comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X - tal y como se ha descrito anteriormente - y al menos un agente antitrombótico.

Esta combinación (B) - especialmente debido a la actividad del compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X - muestra sorprendentemente un efecto elevado en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos alimentarios y el síndrome metabólico. Los compuestos de pirazolina sustituidos según la fórmula general X tienen una afinidad elevada por los receptores de cannabinoides, particularmente por el receptor CB_{1}, y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores, especialmente antagonistas o agonistas inversos.

En otra realización preferida, la combinación (B) comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general I ó II - tal y como se ha descrito anteriormente - con al menos un agente antitrombótico.

Esta combinación (B) - especialmente debido a la actividad del compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general I ó II - muestra sorprendentemente un efecto destacado en el nivel de triglicéridos en el plasma sanguíneo y parece prestarse al tratamiento de ciertas enfermedades como, por ejemplo, el síndrome metabólico.

Se aplican las siguientes definiciones:

Antitrombóticos (agentes antitrombóticos): Fármacos que reducen la coagulación sanguínea (anticoagulantes) o la activación plaquetaria (agentes antiplaquetarios).

Anticoagulante: Un agente que disminuye el proceso de formación del coágulo sanguíneo. Un anticoagulante es una substancia que previene la coagulación; es decir, que evita que la sangre coagule. Un grupo de agentes farmacéuticos llamados anticoagulantes pueden usarse in vivo como medicación para los trastornos trombóticos. Algunos compuestos químicos se usan en equipos médicos, tales como tubos de ensayo, bolsas de transfusión sanguínea, y equipos de diálisis renal.

Agente antiplaquetario: Un fármaco que previene que un tipo de células que existen en la sangre llamadas plaquetas se unan entre sí. Esta agregación puede conducir con frecuencia a coágulos de sangre que bloquean las arterias causando un ataque al corazón o accidente cerebrovascular.

Para más detalles se remite a por ejemplo S.A. Mousa, Anticoagulants, Antiplatelets, and Thrombolytics (Methods in Molecular Medicine), Humana Press (1 de Noviembre, 2003); Anticoagulants - A Medical Dictionary, Bibliography, and Annotated Research Guide to Internet References, Icon Health Publications (August 31, 2004); and K. Othmer, Blood, Coagulants and Anticoagulants to Cardiovascular Agents, Volume 4, Encyclopedia of Chemical Technology, 3ª edición, Wiley-Interscience; (26 de Diciembre 26, 1978).

Un inhibidor de la agregación plaquetaria se define como un compuesto que es capaz de prolongar - por la inhibición de la capacidad de las plaquetas para agregarse - el tiempo de coagulación, al medirlo en forma de diferentes pruebas conocidas en la técnica especialmente por especialistas/doctores de medicina interna. Los compuestos que pertenecen a este grupo incluyen salicilatos, especialmente ácido acetilsalicílico, así como las cumarinas.

En otra realización preferida el agente antitrombótico puede seleccionarse del grupo siguiente:

antagonistas de la vitamina K, tales como dicumarol, fenindiona, warfarina, fenprocumon, acenocumarol, biscumacetato de etilo, clorindiona, difenadiona, y tioclomarol;

heparina y sus derivados, tales como heparina, antitrombina III, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, danaparoide, tinzaparina, sulodexida, bemiparina, y certoparina;

inhibidores de la agregación trombocítica (excepto heparina y sus derivados), tales como ditazol, cloricromeno, picotamida, clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico, dipiridamol, carbasalato cálcico, epoprostenol, indobufeno, iloprost, sulfinpirazona, abciximab, anagrelida, aloxiprina, eptifibatida, tirofiban, triflusal, beraprost, y intrifiban;

enzimas, tales como estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa, urocinasa, fibrinolisina, brinasa, reteplasa, saruplasa, ancrod, drotecogin alfa (activada), tenecteplasa, y proteína C;

inhibidores directos de la trombina, tales como desirudina, lepirudina, argatroban, melagatran, y ximelagatran;

otros agentes antitrombóticos, tales como defibrotide, condroitinsulfato B, fondaparinux, y pentosanpolisulfato sódico.

Los compuestos antitrombóticos adecuados, se describen por ejemplo, en el documento US 6,905,688 según el cuál los anticoagulantes incluyen pero no se limitan a, heparina, heparina de bajo peso molecular, warfarina sódica (por ejemplo, CUMADIN®), dicumarol, 4-hidroxicumarina, anisindiona (por ejemplo, MIRADON^{TM}), acenocumarol (por ejemplo, nicumalona, SINTHROME^{TM}), indan-1,3-diona, fenprocumon (por ejemplo, MARCUMAR^{TM}), biscumacetato de etilo (por ejemplo, TROMEXAN^{TM}), y aspirina. Se hace referencia también al Official German ATC-Index en la edición de 2005 (http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atcddd_1204.pdf). Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción.

Por lo tanto en una realización preferida de la combinación (B) el inhibidor de la agregación plaquetaria se selecciona de salicilatos, especialmente ácido acetilsalicílico y cumarinas o sus sales respectivas.

Por lo tanto en una realización preferida de la combinación (B) el compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X, I o II respectivamente se seleccionan de:

\bullet: \vtcortauna N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet: \vtcortauna (rac)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet: \vtcortauna (R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet: \vtcortauna (S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet: \vtcortauna [1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: \vtcortauna (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: \vtcortauna dietilamida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

\bullet: \vtcortauna [5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona,

\bullet: \vtcortauna N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

\newpage

Otro aspecto de la invención es un medicamento que comprende una combinación (B), y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la invención es el uso de una combinación (B) para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome metabólico, especialmente independiente del peso, trastornos cardiovasculares especialmente para luchar con los factores de riesgo cardiovasculares, que influyen en los parámetros sanguineos, especialmente los parámetros lipídicos, diabetes, especialmente diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal, alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo; cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata; trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente) más preferiblemente obesidad; psicosis; trastornos del sistema nervioso central; trastornos del sistema inmunitario; trastornos del sistema cardiovascular; trastornos del sistema endocrino; trastornos del sistema respiratorio; trastornos del tracto gastrointestinal y/o trastornos del sistema
reproductivo.

Otro aspecto preferido de la invención es también un método de tratamiento que abarca todos los usos antes mencionados, en el que los hidratos de pirazolina sustiuidos según la invención se aplican a una persona que lo necesite, para tratar el síndrome metabólico, especialmente independiente del peso, trastornos cardiovasculares especialmente para luchar con los factores de riesgo cardiovasculares, que influyen en los parámetros sanguineos, especialmente los parámetros lipídicos, diabetes, especialmente diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal, alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo; cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata; trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente) más preferiblemente obesidad; psicosis; trastornos del sistema nervioso central; trastornos del sistema inmunitario; trastornos del sistema cardiovascular; trastornos del sistema endocrino; trastornos del sistema respiratorio; trastornos del tracto gastrointestinal y/o trastornos del sistema
reproductivo.

Otro aspecto preferido de la invención es también un método de tratamiento que abarca todos los usos antes mencionados, en el que los hidratos de pirazolina sustiuidos según la invención se aplican a una persona que lo necesite, para tratar trastornos relacionados con la coagulación.

La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.

\newpage

Ejemplos

El ejemplo 0 representa un compuesto según la formula I o II.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 0

Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico a) Ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico

9

Se disolvieron p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmol) y piruvato de etilo (10 g, 86 mmol) en 150 ml de etanol absoluto en un matraz de tres bocas. La disolución se enfrío sobre hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 ml de agua) manteniendo la temperatura inferior o igual a 10ºC, formándose un precipitado de color amarillo-anaranjado. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC y durante 1,5 horas más a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC). A continuación, la mezcla de reacción se enfrío hasta aproximadamente 5ºC y se aisló mediante filtración la sal sódica insoluble del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico.

Se dejó el filtrado en la nevera durante la noche, formándose más precipitado que se eliminó por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico se trató después con una disolución de HCl 2n, se agitó durante algunos minutos y se separó ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico sólido mediante filtración y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del rendimiento teórico).

IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500, 1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,6 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,1(d, J=16,1 Hz, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

a2) Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

En una ruta alternativa, se usó en lugar de etilpiruvato, la sal CH_{3}-C(O)-C(O)-O^{-} Na^{+} (piruvato sódico), se disolvió con agua etanólica.

\vskip1.000000\baselineskip

b) Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

10

Se mezclaron ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico obtenido según la etapa a, (12,6 g, 60 mmol), clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmol) y ácido acético glacial (200 ml) bajo un atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se vertió en hielo, obteniéndose así una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Se lavaron con agua las fracciones de cloruro de metileno combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).

IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200, 1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m, 7H).

Los ejemplos 1 a 6 representan compuestos según la fórmula X.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (a) cloruro de ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico (2,5 g, 6,8 mmol) obtenido según la etapa (b) en 4 ml de cloruro de tionilo en atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El exceso de cloruoro de tionilo se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se usa sin ninguna purificación posterior.

IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3, 1478,1, 1212,9, 826,6.

Partiendo de este compuesto, pueden prepararse compuestos según las fórmulas generales I y II en la que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, haciendo reaccionar este compuesto con el alcohol alquílico apropiado.

\vskip1.000000\baselineskip

(b) N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvieron N-aminopiperidina (0,6 ml, 5,6 mmol) y trietilamina (4 ml) en cloruro de metileno (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió en hielo a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico obtenido en la etapa (b) en cloruro de metileno (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después de esto, se lavó la mezcla de reacción con agua, seguido de una disolución acuosa saturada y de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. Se cristalizó el sólido bruto resultante en etanol. Se eliminó el sólido cristalizado mediante filtración y se concentraron las aguas madres para dar una segunda fracción de producto cristalizado. Se combinaron las dos fracciones para dar una cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4, 1474,7, 1268,3, 815,6.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6,1 y 18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,1 y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).

Los compuestos según los ejemplos siguientes 2-6 se han preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 en combinación con el Ejemplo 0.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

[1,2,4]triazol-4-yl amida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Punto de fusión: 134-138ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243, 1091, 821.

^{1}H RMN(CDCl_{3}, \delta): 3,1 (dd, J=6,2 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,3 y 17,9 Hz, 1H), 5,9 (dd, J=6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (bs, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Clorhidrato de la (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Punto de fusión: 150-155ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 1685, 1477, 1296, 1246, 1088, 1014, 825.

^{1}H RMN (CDCl_{3},\delta): 2,7 (d, J=4,2 Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,6 (dd, J=11,9 y 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=5,5 y 11,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 (2d, J= 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,5 (d, J=8,7 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (bs).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Este compuesto se obtuvo en forma de un aceite.

IR (película, cm^{-1}): 2974, 1621, 1471, 1274, 1092, 820.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd, J=5,8 y 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona

Punto de fusión: 105-110ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 2934, 1622, 1470, 1446, 1266, 1010, 817.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J=5,7 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J=6,1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).

\newpage

Ejemplo 6

N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metil-fenilsulfonamida

Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido amorfo.

IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1481, 1436, 1340, 1169, 1074, 853.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J=6,6 y 18,3 Hz, 1H), 3,6 (dd, J=12,8 y 18,3 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=6,6 y 12,8 Hz, 1H), 7 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida

Se disolvió N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida (0,15 g, 332
mmoles) en 7 ml de diclorometano bajo una atmósfera inerte de gas nitrógeno. La disolución resultante se enfrió sobre hielo hasta 0ºC y se añadieron en varias porciones ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmoles). Tras agitar durante 15 minutos un control realizado por cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material de partida. Se añadió entonces lentamente una disolución saturada de bicarbonato sódico, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La disolución filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del rendimiento teórico) de N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 115-120ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474, 1309, 1107.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.3 (dd, J = 6.3 Hz y 18.2 Hz, 1H), 3.7 (m, 3H), 5.8 (dd, J = 6.3 Hz y 12.5 Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 7H), 8.5 (s, 1H.)

\vskip1.000000\baselineskip

Datos farmacológicos/Pruebas

El compuesto según el ejemplo 0 es un inhibidor de altos niveles sanguíneos de triglicéridos. Se prueba este efecto en ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas. En los párrafos siguientes se describe el método y los resultados obtenidos en este estudio.

\vskip1.000000\baselineskip

I. Prueba in vivo para la regulación de triglicéridos en el plasma sanguíneo

El estudio se realizó usando ratones macho de seis semanas de vida B6 Lep ob/ob, obtenidos de Charles River (Francia). Los ratones se dividieron en 3 grupos: I (control), II (vehículo), III (ejemplo 0).

\vskip1.000000\baselineskip

Grupo I

Los animales del grupo I recibieron la dieta estándar (D-12450B, Research Diets, NJ, EE.UU.).

\vskip1.000000\baselineskip

Grupo II

Los animales de los grupos II y III se alimentaron con una dieta rica en grasas (D-12492, Research Diets, NJ, EE.UU.), en ambos casos durante 7 semanas (referencias 1 y 2).

\vskip1.000000\baselineskip

Grupo III

Los animales del grupo III se alimentaron con una dieta rica en grasas (D-12492, Research Diets, NJ, EE.UU.), en ambos casos durante 7 semanas (referencias 1 y 2).

Al final del período de alimentación de 7 semanas, se inició el período de tratamiento (14 días): los ratones del grupo II recibieron el vehículo (10 mL/kg/día, p.o., de la disolución acuosa de goma de acacia, 5% p/v). Al grupo III se le administró 30 mg/kg/día, p.o., del compuesto de la invención ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico según el ejemplo 0. El grupo I no recibió ningún tratamiento. Los tres grupos de ratones recibieron la misma dieta que en el período anterior.

Al final del período de 14 días de tratamiento se determinaron los niveles de triglicéridos en sangre de los animales.

El análisis de las muestras de sangre completa se realizaron usando tiras de prueba "Lipid panel" y el analizador fotométrico Cardio-Check Test System, de PA Instruments Polimer Technology Systems Indianapolis, EN-46268, EE.UU. (Distribuido en España por Novalab Iberica S.A.L, Madrid, España).

Los resultados obtenidos fueron los siguientes:

13

Los resultados mostraron que los ratones del grupo II que recibieron una dieta rica en grasas tuvieron niveles de triglicéridos en sangre superiores que el grupo I de control. Sin embargo, la administración del compuesto según el ejemplo 0 (grupo III) mejoró los niveles de triglicéridos en sangre, que no eran diferentes de los niveles del grupo I que recibió una dieta estándar.

La figura 1 muestra una clara reducción de los niveles de triglicéridos en plasma sanguíneo. El nivel (grupo III) vuelve al nivel de control del Grupo I en comparación con los niveles claramente elevados hallados en el Grupo II sin el tratamiento con el compuesto según el Ejemplo 0.

Por tanto, se ha demostrado el efecto inhibidor del compuesto de la invención ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico según el ejemplo 0 en los niveles elevados en sangre de triglicéridos.

Bibliografía

1.- Lambert P. D. et al.. "Cyliary neurotrophic factor activates leptin-like pathways and reduces body fat" P.N.A.S. 2001, 28 (8): 4652-4657.

2.- Grasa M. M. et al "Oleoyl-Estrone lowers the body weight of both ob/ob and ob/ob mice". Hozm. Metab. Res 2000, 32: 246-250.

II. Prueba in vivo para la regulación de triglicéridos en el plasma sanguíneo

En un segundo conjunto de experimentos realizados de forma similar a las pruebas anteriormente descritas, se determinaron los niveles de TG (triglicéridos) en sangre en ratones con obesidad inducida por la dieta.

Los ratones que recibieron una dieta rica en grasas se trataron p.o., tras un período de alimentación de 6 días, o bien con vehículo (0,5% HPMC) o con el compuesto según el ejemplo 0 (30 mg/kg/día p.o.).

Se determinaron los niveles de TG en sangre el día 28 tras el comienzo del tratamiento.

Los niveles de TG (triglicéridos) fueron 1,28 \pm 25 mmoles/l en el grupo tratado con vehículo y sólo 0,80 \pm 0,07 mmoles/l en el grupo tratado con el compuesto de la invención ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico según el Ejemplo 0. los resultados fueron estadísticamente muy significativos con un ANOVA factorial, el test posterior de Fisher de *** p < 0,005 vs. vehículo.

Por tanto, se demostró de nuevo el efecto inhibidor del compuesto ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico según el ejemplo 0 en los niveles elevados en sangre de triglicéridos.

III. Determinación in vitro de la afinidad por los receptores CB_{1}/CB_{2}

Se determinó la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2}, tal como se describió anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla I:

TABLA I

14

Como puede observarse a partir de los valores facilitados en la tabla 1, los compuestos de pirazolina son particularmente adecuados para regular el receptor de CB_{1}.

IV. Sistema de bioensayo in vivo para determinar la actividad cannabinoide

La determinación de la actividad cannabinoide in-vivo se determinó tal como se describió anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla II:

TABLA II

15

: i.v. intravenoso

: A: prueba de la placa caliente

: B: hipotermia

: C: catalepsia

: D: sedación

Como puede observarse a partir de los valores facilitados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la invención muestran un efecto antagonista.

\vskip1.000000\baselineskip

V. Pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad

Las pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad se llevaron a cabo tal como se describieron anteriormente, mediante lo cual se trataron cuatro grupos diferentes de 10 ratas cada uno como se indica a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

Grupo I

El grupo se trató con vehículo, concretamente goma arábiga (5% en peso) en agua.

\vskip1.000000\baselineskip

Grupo II

Se trató el segundo grupo de ratas con el compuesto de la invención N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida según el ejemplo 1. Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de 10 mg/kg de peso corporal.

\vskip1.000000\baselineskip

Grupo III

El tercer grupo de ratas se trató con anfetamina, un principio activo conocido para reducir el apetito. Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de 5 mg/kg de peso corporal.

Como puede observarse a partir de la figura 2, el peso corporal disminuye debido a la administración del compuesto de la invención según el ejemplo 1 y este efecto también se observa después de que haya finalizado el tratamiento.

La figura 3 muestra la reducción de la ingestión de alimentos debido a la administración del compuesto de la invención según el ejemplo 1.

Claims

1. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\newpage

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general I se selecciona de compuestos según la fórmula general Ia o Ib o cualquier mezcla de los mismos

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R^{7} representa hidrógeno.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{5} y R^{6} cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R^{2} representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo fenilo, mientras que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R^{5} y R^{6} cada uno de ellos representa un átomo de cloro en la posición 2 y 4 del anillo fenilo, mientras que R^{7} representa hidrógeno.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general I R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

\newpage

10. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general I se selecciona de un compuesto de fórmula general II

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\newpage

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general II se selecciona de compuestos según la fórmula general IIa o IIb o cualquier mezcla de los mismos

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 caracterizado porque para el compuesto según la fórmula general II R^{12} y R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13} cada uno de ellos de forma independiente representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10, 11 ó 12, caracterizado porque compuesto según la fórmula general II R^{14}, y R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15} cada uno de ellos de forma independiente representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque compuesto según la fórmula general II R^{13} representa Cl y R^{12} representa hidrógeno.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque compuesto según la fórmula general II R^{14} y R^{15} cada uno de ellos representa Cl.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general II R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

17. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el compuesto según la fórmula general II se selecciona del grupo constituido por:

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

18. Uso de un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X,

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\quad: R^{18} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-,

19. Uso según la reivindicación 18, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{16} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{16} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{16} representa un grupo fenilo, que está monosustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{17} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{17} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{17} representa un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en su posición 2 y 4.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{18} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-, preferiblemente R^{18} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}-, más preferiblemente R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o un resto -NR^{18}R^{19}-.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos sustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, o R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, cada uno de ellos representa un grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}-, o un resto -NR^{22}R^{23}-, o R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo.

23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{21} representa un grupo alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{21} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico, o un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-6}.

24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, caracterizado porque en el compuesto según la fórmula general X R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 átomos de carbono, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado porque el compuesto según la fórmula general X está representado por una estructura en la que

\quad: R^{20} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}-, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, idénticos o diferentes, grupos alquilo C_{1-6}, y

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, caracterizado porque al menos un compuesto según la formula X se selecciona del grupo constituido por:

\quad: (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

27. Uso de una combinación (A) que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X según se define en las reivindicaciones 18 a 26 y al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general I o II según se define en las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

28. Uso según cualquiera de la reivindicación 27, caracterizado porque para la combinación (A) se usan al menos los siguientes compuestos:

\newpage

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

\quad: y

\bullet: \vtcortauna (R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; o

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

29. Una combinación (B) que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general X según se define en las reivindicaciones 18 a 26 o al menos un compuesto de pirazolina sustituido según la fórmula general I o II según se define en las reivindicaciones 1 a 17 con al menos un agente antitrombótico.

30. Una combinación (B) según la reivindicación 30, caracterizada porque el agente antitrombótico se selecciona del grupo constituido por

31. Una combinación (B) según la reivindicación 29 a 30, caracterizado porque al menos un compuesto de pirazolina sustituido según las fórmulas generales X, I o II se selecciona de:

\quad: o cualquier mezcla de los mismos

32. Medicamento que comprende la combinación (B) según las reivindicaciones 29 a 31, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

33. Uso de una combinación (B) según las reivindicaciones 29 a 31 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.