ES2326723B1 - Uso de compuestos de pirazol sustituidos y combinaciones de los mismos para el tratamiento del sindrome metabolico. - Google Patents
Uso de compuestos de pirazol sustituidos y combinaciones de los mismos para el tratamiento del sindrome metabolico. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de compuestos de pirazol sustituidos y
combinaciones de los mismos para el tratamiento del síndrome
metabólico.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de pirazol sustituidos para el tratamiento del síndrome
metabólico en seres humanos y animales y a los medicamentos
correspondientes.
Description
Uso de compuestos de pirazol sustituidos y
combinaciones de los mismos para el tratamiento del síndrome
metabólico.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de pirazol sustituidos para el tratamiento del síndrome
metabólico en seres humanos y animales y los correspondientes
medicamentos.
El síndrome metabólico es una enfermedad
diseminada o estado de salud que implica riesgos elevados para una
parte importante de la población, lo que lo convierte en
interesante para tratar y tomar precauciones a modo de profilaxis o
para evitar el síndrome metabólico.
Por tanto, un objeto de la presente invención
fue proporcionar compuestos para su uso como principios activos en
medicamentos, que son adecuados para el tratamiento o la profilaxis
del síndrome metabólico.
Dicho objeto se consiguió usando los compuestos
de pirazol sustituidos de fórmula general I y II facilitadas más
adelante y las sales y solvatos correspondientes de los mismos.
Se ha encontrado que estos compuestos presentan
un efecto marcado sobre el síndrome metabólico.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un
compuesto de pirazol sustituido de fórmula general I,
en la
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido,
- \quad
- R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(CO)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- R^{41} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10a}, SH, SR^{10a}, SOR^{10a}, NH_{2}, NHR^{10a}, NR^{10a}R^{11a}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10a} y -(C=O)-NR^{10a}R^{11a}, en los que R^{10a} y opcionalmente R^{11a} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
- \quad
- y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Estos compuestos tienen un sorprendente efecto
sobre el síndrome metabólico.
Los grupos alifáticos lineales o ramificados,
saturados o insaturados, preferidos, que pueden estar sustituidos
por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente
del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo,
propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.
En el contexto de esta invención, los radicales
alquilo y cicloalquilo se entiende que significan hidrocarburos
saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no
ramificados y cíclicos, que pueden no estar sustituidos o estar mono
o polisustituidos. En estos radicales, alquilo
C_{1-2} representa alquilo C1 o C2, alquilo
C_{1-3} representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo
C_{1-4} representa alquilo C1, C2, C3 o C4,
alquilo C_{1-5} representa alquilo C1, C2, C3, C4
o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1, C2,
C3, C4, C5 o C6, alquilo C_{1-7} representa
alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo
C_{1-8} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6,
C7 o C8, alquilo C_{1-10} representa alquilo C1,
C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo
C_{1-18} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5,
C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18.
Además, cicloalquilo C_{3-4} representa
cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C_{3-6}
representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo
C_{3-6} representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6,
cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo C3,
C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C_{3-8} representa
cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo
C_{4-5} representa cicloalquilo C4 o C5,
cicloalquilo C_{4-6} representa cicloalquilo C4,
C5 o C6, cicloalquilo C_{4-7} representa
cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo
C_{5-6} representa cicloalquilo C5 o C6 y
cicloalquilo C_{5-7} representa cicloalquilo C5,
C6 o C7. Con respecto al cicloalquilo, el término también incluye
los cicloalquilos saturados en los que uno o 2 átomos de carbono
se sustituyen por un heteroátomo, S, N o O. Sin embargo, los
cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente
monoinsaturados, sin un heteroátomo en el anillo, también en
particular, caen dentro del término cicloalquilo siempre que el
cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y
cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo),
propilo, alilo (2-propenilo),
1-propinilo, metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, y también adamantilo, (si está sustituido también
CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH) así como pirazolinona,
oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En el presente documento, en relación con
alquilo y cicloalquilo, a menos que se defina expresamente lo
contrario, el término sustituido en el contexto de esta invención
se entiende que significa la sustitución de al menos un radical
hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, entendiéndose que los
radicales "polisustituidos" significan que la sustitución
tiene efecto en diferentes o en los mismos átomos varias veces con
el mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el
mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en diferentes
lugares como en el caso de
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
Sustituyentes particularmente preferidos en el presente documento
son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el radical hidrógeno
puede sustituirse también por O(alquilo
C_{1-3}) o alquilo C_{1-3} (en
cada caso mono o polisustituido o no sustituido), en particular
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, CF_{3}, metoxilo o etoxilo.
El término
(CH_{2})_{3-6} debe entenderse que
significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
(CH_{2})_{1-4} debe entenderse que
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
(CH_{2})_{4-5} debe entenderse que
significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Un radical arilo se entiende que significa
sistemas cíclicos con al menos un anillo aromático pero sin
heteroátomos ni siquiera en uno de los anillos. Ejemplos son
fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo,
en particular radicales 9H-fluorenilo o
antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estar mono o
polisustituidos.
Un radical heteroarilo se entiende que significa
sistemas heterocíclicos que tienen al menos un anillo insaturado y
pueden contener uno o más heteroátomos del grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden también estar mono o
polisustituidos. Ejemplos que pueden mencionarse del grupo de los
heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno,
pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina,
ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol,
benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano,
carbazol y quinazolina.
En el presente documento, en relación con arilo
y heteroarilo, sustituido se entiende que significa la sustitución
del arilo o heteroarilo por R, OR, un halógeno, preferiblemente F
y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NRR, un alquilo
C_{1-6} (saturado), un alcoxilo
C_{1-6}, un cicloalcoxilo
C_{3-8}, un cicloalquilo C_{3-8}
o un alquileno C_{2-6}, significando R hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
El término "sal" debe entenderse que
significa cualquier forma del compuesto activo utilizada según la
invención en la que asume una forma iónica o está cargado y se
acopla con un contraión (un catión o anión) o está en disolución.
Mediante esto también deben entenderse los complejos del compuesto
activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se
complejan a través de interacciones iónicas. Incluye especialmente
sales fisiológicamente aceptables, que debe usarse de manera
equivalente a sales farmacológicamente aceptables.
El término "sal fisiológicamente aceptable"
significa en el contexto de esta invención cualquier sal que se
tolere fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significando que
no es tóxica, especialmente no producida por el contraión) si se
utiliza apropiadamente con o se aplica a seres humanos y/o
mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invención
debe entenderse que significa sales de al menos uno de los
compuestos de utilizados según la invención, normalmente un ácido
(desprotonado), como anión con al menos un catión, preferiblemente
inorgánico, que se tolera fisiológicamente, especialmente si se
utiliza con seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren
particularmente las sales de los metales alcalinos y metales
alcalinotérreos y también aquellas con NH_{4}, pero en particular
sales de (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio,
magnesio o calcio.
Estas sales fisiológicamente aceptables también
pueden formarse con aniones o ácidos, en el contexto de esta
invención se entiende que significa sales de al menos uno de los
compuestos de utilizados según la invención, normalmente protonado,
por ejemplo en el nitrógeno (como el catión con al menos un anión
que se tolere fisiológicamente) especialmente si se utiliza con
seres humanos y/o mamíferos. Mediante esto se entiende, en
particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un
ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto
activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran
fisiológicamente, especialmente si se utilizan con seres humanos
y/o mamíferos. Ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de
ácidos particulares son las sales de: ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido
cítrico.
El término "solvato" según esta invención
debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo
según la invención en la que este compuesto tiene unido a él a
través de un enlace no covalente otra molécula (lo más probable un
disolvente polar) especialmente alcoholatos, por ejemplo,
metanolato.
A menos que se establezca lo contrario, los
compuestos de la invención también pretenden incluir los compuestos
que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos
enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo se encuentran dentro del
alcance de esta invención los compuestos que tienen las presentes
estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un
deuterio o un tritio o la sustitución de un carbono por un carbono
enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido en
^{15}N.
La invención cubre también el uso de cualquier
profármaco de los compuestos descritos para la invención. Ejemplos
de métodos bien conocidos para producir un profármaco de un
compuesto activo dado son conocidos para los expertos en la técnica
y pueden encontrarse, por ejemplo, en
Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of
Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (Abril 2002).
El procedimiento para adquirir los compuestos
según la fórmula general I, II, y X, así como intervalos de dosis
adecuados para el compuesto según la fórmula general X se describen
en o pueden deducirse fácilmente de los documentos EP 576 357 A1,
EP 656 354 A1 y US 5.624.941, así como EP969832 A1 y US 6.893.659
B2. Todas estas patentes y solicitudes se incluyen en el presente
documento como referencia.
Además de esto, pueden obtenerse compuestos de
pirazol sustituidos de fórmula general I ó II, que comprenden
anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo
de nitrógeno en forma de sus N-óxidos mediante métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres
humanos y/o animales, preferiblemente a seres humanos que incluyen
lactantes, niños y adultos, y pueden producirse mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía
de administración.
El medicamento de la presente invención puede
administrarse, por ejemplo, por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Los excipientes farmacéuticos convencionales
para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes y tampones, pueden incluirse en tales composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por
vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía
intravenosa.
\newpage
Las composiciones orales sólidas (que son
preferidas, así como las líquidas) pueden prepararse por métodos
convencionales de mezclado, llenado o fabricación de comprimidos.
Pueden usarse operaciones repetidas de mezclado para distribuir el
agente a través de aquellas composiciones que usan una gran
cantidad de filtros. Tales operaciones son convencionales en la
técnica. Los comprimidos pueden, por ejemplo, prepararse por
granulación en húmedo o en seco y pueden recubrirse opcionalmente
según los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica
habitual, en particular con un recubrimiento entérico.
Las formulaciones mencionadas se prepararán
usando métodos habituales tales como los descritos o referidos en
las farmacopeas española y estadounidense y en textos de referencia
similares.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden
administrarse por vía oral, que contienen uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o
líquida. Estas composiciones pueden contener componentes
convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas,
lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones
pueden tomar cualquier forma conveniente, tal como comprimidos,
microgránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones
acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo
secas adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio
líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o
sostenida.
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener diversos aditivos tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis
unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el
intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más
preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a
administrarse durante una o varias ingestas por día.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I, R^{41} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado; preferiblemente hidrógeno o
alquilo C_{1-3}, más preferiblemente hidrógeno,
metilo o etilo.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} representa
hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4}
es diferente de hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente entre sí
representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3};
preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo, alquilo
C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3},
CF_{3} o NO_{2}; más preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo,
F, Cl, Br y CF_{3}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente entre sí
representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3};
preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo, alquilo
C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3},
CF_{3} o NO_{2}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I R^{7} representa hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I R^{5} y R^{6} independientemente entre sí representan
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{5} y R^{6}
independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I, R^{2} representa un átomo de cloro o bromo en la
posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{3} y R^{4}
representan hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I, R^{5} y R^{6} representan cada uno un átomo de cloro
en las posiciones 2 y 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{7}
representa hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general I, R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo,
preferiblemente hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención, el compuesto comprendido según la fórmula
general I se selecciona de un compuesto de fórmula general II
en la
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,
- \quad
- R^{12}, en un compuesto según la fórmula general II, representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un átomo de halógeno, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2},
- \quad
- R^{13} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un átomo de halógeno, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2},
- \quad
- R^{14} o R^{15} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un átomo de halógeno, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2},
- \quad
- R^{41} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un átomo de halógeno, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general II, R^{41} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente
hidrógeno, metilo o etilo.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general II, R^{12} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, o NH_{2},
preferiblemente R^{12} representa hidrógeno, metilo, etilo, F,
Cl, Br y CF_{3}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general II, R^{13} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, o
NH_{2}, preferiblemente R^{13} representa hidrógeno, metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general II, R^{14} y R^{15} independientemente entre sí
representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente
R^{14} y R^{15} independientemente entre sí representan metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general II, R^{12} representa hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general II, R^{13} representa Cl o Br.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general II, R^{14} y R^{15} representan cada uno Cl.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general II, R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo,
preferiblemente hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención, el compuesto comprendido según la fórmula
general I ó II se selecciona del grupo que consiste en:
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, o
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
En otra realización preferida del medicamento
según la invención, el medicamento comprende una combinación que
consiste en al menos un compuesto según una de las fórmulas
generales I ó II y al menos un compuesto de pirazol sustituido
según la fórmula general X,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{16a}, R^{16b} y R^{16c} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{26}, SH, SR^{26}, SOR^{26}, SO_{2}R^{26}, NH_{2}, NHR^{26}, NR^{26}R^{27}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{26} o -(C=O)-NR^{26}R^{27} en los que R_{26} y R_{27} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{17a}, R^{17b} y R^{17c} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{26}, SH, SR^{26}, SOR^{26}, SO_{2}R^{26}, NH_{2}, NHR^{26}, NR^{26}R^{27}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{26} o -(C=O)-NR^{26}R^{27} en los que R^{26} y R^{27} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{18} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20},
- \quad
- R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}, o un resto -NR^{22}R^{23} con la condición de que R^{19} y R^{20} no representan de manera idéntica hidrógeno,
- \quad
- R^{21} representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
- \quad
- R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
- \quad
- R^{42} en el compuesto según la fórmula general X, representa hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{24}, SH, SR^{24}, SOR^{24}, NH_{2}, NHR^{24}, NR^{24}R^{25}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{24} y -(C=O)-NR^{24}R^{25}, en los que R^{24} y opcionalmente R^{25} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{16a} R^{16b} y R^{16c} independientemente entre
sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR',
SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los
que R' y R'' representan independientemente para cada sustituyente
un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
preferiblemente metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{16a} representa un átomo de cloro en la
posición 4, mientras que R^{16b} y R^{16c} representan
hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{17a}, R^{17b} y R^{17c} independientemente entre
sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR',
SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR' R'',
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y
-(C=O)-NR'R'', en los que R' y opcionalmente R''
representan independientemente para cada sustituyente un alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente
R^{17a}, R^{17b} y R^{17c} representan metilo, etilo, F, Cl,
Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{17a} y R^{17b}
representan dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4 y R^{17c}
representa hidrógeno.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{18} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}, preferiblemente
R^{18} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos
de nitrógeno como miembro de anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20}, más preferiblemente
R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o
un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede
estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, o un resto -NR^{18}R^{19}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan
un átomo de hidrógeno, un radical alifático
C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2}), un resto
-SO_{2}-R^{21}, o un resto -NR^{22}R^{23},
preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{19} y
R^{20} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}, o un
resto -NR^{22}R^{23}, o R^{19} y R^{20}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo alquilo
C_{1-6}, más preferiblemente uno de estos
residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el
otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo
pirrolidinilo al menos monosustituido, un grupo piperidinilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo
opcionalmente al menos monosustituido, un resto
-SO_{2}-R^{21}, o un resto -NR^{22}R^{23}, o
R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un
grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo
sec-butilo o un grupo
terc-butilo.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{21} representa un radical alifático
C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un
grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{21}
representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico o
un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más
grupos alquilo C_{1-6}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan
un átomo de hidrógeno, un radical alifático
C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{22} y
R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno
o un radical alquilo C_{1-6}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{42} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado,
saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; preferiblemente
hidrógeno, metilo o etilo.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{16a}, R^{16b} y R^{16c} independientemente entre
sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3};
preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo, alquilo
C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3},
CF_{3} o NO_{2}; más preferiblemente R^{16a}, R^{16b} y
R^{16c}, independientemente entre sí, representan hidrógeno,
metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención para el compuesto comprendido según la fórmula
general X, R^{17a}, R^{17b} y R^{17c} independientemente entre
si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, o CF_{3}; preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo,
alquilo C_{1-3}, alcoxilo
C_{1-3}, CF_{3} o NO_{2}.
En una realización preferida del medicamento
según la invención, el compuesto comprendido según la fórmula
general X está representado por una estructura en la que,
- \quad
- R^{16a} representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o bromo, en su posición 4,
- \quad
- R^{16b} y R^{16c} representan hidrógeno,
- \quad
- R^{17a} y R^{17b} representan átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,
- \quad
- R^{17c} representa hidrógeno,
- \quad
- R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR^{19}R^{20},
- \quad
- R^{19} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{20} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6} idénticos o diferentes, y
- \quad
- R^{21} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes,
- \quad
- R^{42} en un compuesto según la fórmula general X, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo,
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del medicamento
según la invención, el compuesto comprendido según la fórmula
general X se selecciona de:
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida,
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida o
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
En una realización preferida del medicamento
según la invención, al menos uno de los compuestos comprendidos se
selecciona de:
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, o
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
y
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida o
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
cada uno opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
Otro aspecto sumamente preferido de la invención
es el uso de un compuesto de fórmula general I o II, descritas
anteriormente o de una combinación de compuestos descritos
anteriormente con al menos un compuesto según las fórmulas I o II y
al menos un compuesto según la fórmula general X para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome
metabólico.
Tal como se define en el presente documento,
tratamiento también incluye profilaxis.
El síndrome metabólico se describe en detalle
por Eckel et al., The Lancet, Vol. 365 (2005),
1415-1428, incluido como referencia en el presente
documento. Aun cuando según Eckel et al. No existe una
definición homogénea de definición del síndrome metabólico, puede
suponerse claramente a partir del artículo y las afirmaciones de la
OMS que el síndrome metabólico debe considerarse una enfermedad que
puede y debe tratarse. Especialmente implica, entre otros, cambios
(fisiopatológicos) en los parámetros sanguíneos, especialmente los
parámetros lipídicos. Aun cuando la obesidad desempeña un papel
crítico en el síndrome metabólico, algunos aspectos del síndrome son
independientes del peso, especialmente algunos parámetros
lipídicos. Especialmente, la influencia positiva sobre los aspectos
independientes del peso del síndrome metabólico (véase, por
ejemplo, Pagotto y Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005), 1363,
1364, incluido como referencia en el presente documento) como
algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos,
es una de las principales y sorprendentes ventajas de los
compuestos de fórmula general I o II y su combinación con
compuestos de fórmula general X. Por otro lado, dada la
interrelación entre síndrome metabólico y diabetes, especialmente
diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa y resistencia a la
insulina, los compuestos sí tienen una influencia en este caso.
Dada la naturaleza variada del síndrome metabólico, parece también
que el tratamiento del mismo es beneficioso para el tratamiento de
las enfermedades cardiovasculares, especialmente factores de riesgo
cardiovasculares, incluida la profilaxis. Como último punto,
también parece ser que los compuestos actúan en los trastornos de
la alimentación, incluida la obesidad.
Independientemente de esto y como punto
principal en una realización preferida del uso según la invención,
el síndrome metabólico es independiente del peso.
Por tanto, en una realización preferida del uso
según la invención, el medicamento influye/trata los parámetros
sanguíneos, especialmente los parámetros lipídicos. Parece que los
compuestos disminuyen de manera ventajosa la proporción de
partículas de LDL//proteínas y aumentan la proporción de partículas
de HDL/proteínas.
Por tanto, en una realización del uso según la
invención, el medicamento es para el tratamiento de la diabetes,
especialmente tipo II, la intolerancia a la glucosa y la
resistencia a la insulina.
Un aspecto preferido de la invención es el uso
de un compuesto de fórmula general I o II descritas anteriormente
o de una combinación de compuestos descritos anteriormente de al
menos un compuesto según las fórmulas I o II y al menos un
compuesto según la fórmula general X para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la diabetes, especialmente tipo
II, la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la
insulina.
Otro aspecto preferido de la invención es
también un método de tratamiento que engloba los usos anteriormente
mencionados, en el que un compuesto de fórmula general I ó II, y
una combinación de éstos con un compuesto de fórmula general X se
aplica a una persona que lo necesita, para tratar el síndrome
metabólico, especialmente independiente del peso, enfermedades
cardiovasculares, especialmente para combatir factores de riesgo
cardiovasculares, para influir los parámetros sanguíneos,
especialmente los parámetros lipídicos, diabetes, especialmente de
tipo II, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.
Una realización sumamente preferida de la
invención se basa en N-óxidos de los compuestos según la fórmula
general X tal como se ha descrito anteriormente, que mostraron
atributos mejorados cuando se usaron como compuestos
farmacéuticamente activos en el organismo de un mamífero.
Por tanto, se prefieren especialmente los
siguientes compuestos:
- \bullet
- N-óxido de 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H- pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- N-óxido de 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-lH- pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- N-óxido de 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H- pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- N-óxido de 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H- pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- N-óxido de 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3- carboxamida o
- \bullet
- N-óxido de 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3- carboxamida.
Una realización así preferida engloba también un
medicamento que comprende al menos uno de los compuestos de
N-óxidos de fórmula general X o especialmente al menos uno de los 6
N-óxidos preferidos enumerados anteriormente, así como al menos
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización preferida, se utiliza al
menos uno de los compuestos N-óxidos de fórmula general X o
especialmente al menos uno de los 6 N-óxidos preferidos enumerados
anteriormente para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema
cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del
sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o
trastornos reproductores; para la profilaxis y/o el tratamiento de
los trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente
bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II
(diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente
obesidad; para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis;
para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la
adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo; para la
profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres
seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer
óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer
de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de
páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón,
cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y
cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo
que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de
próstata; síndrome metabólico, especialmente independiente del
peso, enfermedades cardiovasculares, factores de riesgo
cardiovasculares, intolerancia a la glucosa y resistencia a la
insulina; para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos
óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis
asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas
sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o
enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión,
epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos,
trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo
craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular,
ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma,
migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores,
trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos,
discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento
inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque
hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos,
placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la
memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto
analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para
influir en el tránsito intestinal.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
Otro aspecto sumamente preferido de la invención
es el uso de N-óxidos de los compuestos según la fórmula general I
ó II, los N-óxidos X de los compuestos según la fórmula general X,
así como las combinaciones de los mismos como principio activo
unido a y/o que eluye de un implante medicinal, especialmente de un
implante cardiovascular, más preferiblemente una endoprótesis,
especialmente para la profilaxis o el tratamiento de la
reestenosis. Tal como se describe anteriormente, parece que los
compuestos disminuyen de manera ventajosa la proporción de
partículas LDL//proteínas y aumentan la proporción de partículas de
HDL/proteínas, a medida que el fármaco eluye de la endoprótesis,
unida a ella física o químicamente (de manera covalente o no
covalente), influirá de manera positiva en la eficacia de una
endoprótesis cardiovascular permitiendo un tiempo más largo de
implantación.
Para esa realización, se prefieren especialmente
los siguientes compuestos de fórmula I ó II y X:
(fórmula I ó II):
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, o
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxilico
y
(fórmula X):
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida o
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
cada uno opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
exclusivamente a modo de ejemplo y no pretenden limitar la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto según el ejemplo 1 parece ser un
inhibidor de niveles elevados de triglicéridos en sangre y otros
factores que contribuyen al síndrome metabólico. Este efecto se
estudia en ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas.
En los siguientes párrafos se describe el método de este
estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio se realiza utilizando ratones machos
(por ejemplo, B6 Lep ob/ob, obtenidos de Charles River (Francia).
Los ratones se dividen en 3 grupos: I (control), II (vehículo), III
(ejemplo 0).
Grupos I:
Los animales del grupo I reciben la dieta
estándar (por ejemplo, D-12450B, Research Diets,
NJ, Estados Unidos).
Grupo II:
Los animales de los grupos II y III se alimentan
con una Dieta rica en grasas (por ejemplo, D-12492,
Research Diets, NJ, Estados Unidos), en ambos casos durante 7
semanas (Referencias 1 y 2).
Grupo III:
Los animales del grupo III se alimentan con una
Dieta rica en grasas (por ejemplo, D-12492,
Research Diets, NJ, Estados Unidos), en ambos casos durante 7
semanas (Referencias 1 y 2).
Al final del periodo de alimentación de 7
semanas, se inicia el periodo de tratamiento (14 días): los ratones
del Grupo II reciben el vehículo (10 ml/kg/día, p.o., de la
solución acuosa de goma acacia, 5% p/v). Al Grupo III se les
administra 30 mg/kg/día, p.o., del compuesto según el Ejemplo 1. El
Grupo I no recibe ningún tratamiento. Los tres grupos de ratones
tienen la misma dieta que en el periodo anterior.
Al final del periodo de tratamiento de 14 días,
se determinan los niveles en sangre de los parámetros lipídicos u
otros parámetros importantes para el síndrome metabólico,
especialmente de ciertos triglicéridos en el plasma de los
animales.
El análisis de las muestras de sangre completa
se realiza según los métodos conocidos en la técnica, tales como
utilizando tiras de prueba "Lipid panel" y el sistema
fotométrico Analyzer Cardio-Check Test System, de PA
Instruments Polymer Technology Systems Indianápolis,
IN-46268, Estados Unidos (distribuido en España por
Novalab Ibérica S.A.L., Madrid, España).
\vskip1.000000\baselineskip
1.- Lambert P.D. et al.. "Cyliary
neurotrophic factor activates leptin-like pathways
and reduces body fat" P.N.A.S. 2001, 28
(8):4652-4657
2.- Grasa M.M. et al
``Oleoyl-Estrone lowers the body weight of both
ob/ob and db/db mice. Hozm. Metab. Res 2000,
32:246-250
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo conjunto de experimentos similar a
las pruebas anteriormente descritas se determinan los niveles de
TG (triglicéridos) en sangre en ratones con obesidad inducida por
la dieta.
Los ratones que reciben una dieta rica en grasas
se tratan, tras un período de alimentación de 6 días, o bien p.o.
con vehículo (0,5% HPMC) o con el compuesto según el ejemplo 1 (30
mg/kg/día p.o.).
Se determinan los niveles de TG en sangre el día
28 tras el comienzo del tratamiento.
Claims (38)
1. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de pirazol sustituido de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido,
- \quad
- R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10} SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- R^{41} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10a}, SH, SR^{10a}, SOR^{10a}, NH_{2}, NHR^{10a}, NR^{10a}R^{11a}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10a} y -(C=O)-NR^{10a}R^{11a} en los que R^{10a} y opcionalmente R^{11a} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo,
- \quad
- y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en el compuesto según la fórmula
general I, R^{41} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado; preferiblemente hidrógeno o
alquilo C_{1-3}, más preferiblemente hidrógeno,
metilo o etilo.
3. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque en el compuesto
según la fórmula general I al menos uno de R^{2}, R^{3} o
R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2},
R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.
4. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en el compuesto
según la fórmula general I, R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}; preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo, alquilo
C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3},
CF_{3} o NO_{2}; más preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientemente entre sí, representan hidrógeno, metilo, etilo,
F, Cl, Br y CF_{3}.
5. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en el compuesto
según la fórmula general I, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, o CF_{3}; preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo,
alquilo C_{1-3}, alcoxilo
C_{1-3}, CF_{3} o NO_{2}.
6. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en el compuesto
según la fórmula general I, R^{7} representa hidrógeno.
7. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en el compuesto
según la fórmula general I, R^{5} y R^{6}, independientemente
entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3},
preferiblemente R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí,
representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
8. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en el compuesto
según la fórmula general I, R^{2} representa un átomo de cloro o
bromo en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{3} y
R^{4} representan hidrógeno.
9. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en el compuesto
según la fórmula general I, R^{5} y R^{6} representan cada uno
un átomo de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo de fenilo,
mientras que R^{7} representa hidrógeno.
10. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque en el compuesto
según la fórmula general I, R^{1} representa hidrógeno, metilo o
etilo, preferiblemente hidrógeno.
11. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto
según la fórmula general I se selecciona de un compuesto de fórmula
general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,
- \quad
- R^{12} en un compuesto según la fórmula general II, representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un átomo de halógeno, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2},
- \quad
- R^{13} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un átomo de halógeno, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2},
- \quad
- R^{14} o R^{15}, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un átomo de halógeno, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2},
- \quad
- R^{41} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; un átomo de halógeno, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
12. Medicamento según la reivindicación 11,
caracterizado porque en un compuesto según la fórmula
general II, R^{41} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente
hidrógeno, metilo o etilo.
13. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque en un
compuesto según la fórmula general II, R^{12} representa
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, o NH_{2}, preferiblemente R^{12}
representa hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
14. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general II, R^{13} representa
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, o NH_{2}, preferiblemente R^{13}
representa hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
15. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general II, R^{14} y R^{15}
independientemente entre sí representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15} independientemente
entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
16. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 15, caracterizado porque en un
compuesto según la fórmula general II, R^{12} representa
hidrógeno.
17. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 16, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general II, R^{13} representa Cl o
Br.
18. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general II, R^{14} y R^{15}
representan cada uno Cl.
19. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 18, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general II, R^{1} representa
hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
20. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el compuesto
según la fórmula general I ó II se selecciona del grupo que
consiste en:
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, o
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
21. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, que comprende al menos un compuesto según
una de las fórmulas generales I ó II y al menos un compuesto de
pirazol sustituido según la fórmula general X,
en la
que
- \quad
- R^{16a} R^{16b} y R^{16c} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{26}, SH, SR^{26}, SOR^{26}, SO_{2}R^{26}, NH_{2}, NHR^{26}, NR^{26}R^{27}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{26} o -(C=O)-NR^{26}R^{27} en los que R^{26} y R^{27} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{17a}, R^{17b} y R^{17c} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{26}, SH, SR^{26}, SOR^{26}, SO_{2}R^{26}, NH_{2}, NHR^{26}, NR^{26}R^{27}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{26} o -(C=O)-NR^{26}R^{27} en los que R^{26} y R^{27} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{18} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un resto -NR^{19}R^{20},
- \quad
- R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}, o un resto -NR^{22}R^{23} con la condición de que R^{19} y R^{20} no representan de manera idéntica hidrógeno,
- \quad
- R^{21} representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
- \quad
- R^{22} y R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
- \quad
- R^{42} en el compuesto según la fórmula general X representa hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{24}, SH, SR^{24}, SOR^{24}, NH_{2}, NHR^{24}, NR^{24}R^{25}, -(C=O) -NH_{2}, -(C=O)-NHR^{24} y -(C=O)-NR^{24}R^{25}, en los que R^{24} y opcionalmente R^{25} representan independientemente para cada sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
22. Medicamento según la reivindicación 21,
caracterizado porque en el compuesto según la fórmula
general X, R^{16a}, R^{16b} y R^{16c}, independientemente
entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(CO)-R', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'',
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y
-(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' representan
independientemente para cada sustituyente un alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; preferiblemente
metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{16a}
representa un átomo de cloro en la posición 4, mientras que
R^{16b} y R^{16c} representan hidrógeno.
23. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 ó 22, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general X, R^{17a} R^{17b} y
R^{17c} independientemente entre sí representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y opcionalmente R'' representan independientemente para cada
sustituyente un alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, preferiblemente R^{17a}, R^{17b} y R^{17c}
representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{17a} y R^{17b} representan dos átomos de
cloro en las posiciones 2 y 4 y R^{17c} representa hidrógeno.
24. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general X, R^{18} representa un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo con 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un
resto -NR^{19}R^{20}, preferiblemente R^{18} representa un
grupo cicloalifático C_{3-8} saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
uno o más átomos de nitrógeno como miembro de anillo, que puede
estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, o un resto
-NR^{19}R^{20}, más preferiblemente R^{18} representa un
grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo,
en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno
o más grupos alquilo C_{1-6}, o un resto
-NR^{18}R^{19}.
25. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 24, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general X, R^{19} y R^{20}, idénticos
o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} no ramificado o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2}), un resto
-SO_{2}-R^{21}, o un resto -NR^{22}R^{23},
preferiblemente uno de estos residuos R^{19} y R^{20}
representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos
R^{19} y R^{20} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{21}, o un
resto -NR^{22}R^{23}, o R^{19} y R^{20}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo alquilo
C_{1-6}, más preferiblemente uno de estos
residuos R^{19} y R^{20} representa un átomo de hidrógeno y el
otro de estos residuos R^{19} y R^{20} representa un grupo
pirrolidinilo al menos monosustituido, un grupo piperidinilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo
opcionalmente al menos monosustituido, un resto
-SO_{2}-R^{21}, o un resto -NR^{22}R^{23}, o
R^{19} y R^{20}, idénticos o diferentes, representan un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un
grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo
sec-butilo o un grupo
terc-butilo.
26. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 25, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general X, R^{21} representa un
radical alifático C_{1-6} no ramificado o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8}
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{21}
representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico o
un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más
grupos alquilo C_{1-6}.
27. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 26, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general X, R^{22} y R^{23}, idénticos
o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} no ramificado o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido
a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2}), preferiblemente R^{22} y
R^{23}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno
o un radical alquilo C_{1-6}.
28. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 27, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general X, R^{42}, representa un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no
sustituido; preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo.
29. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 28, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general X, R^{16a}, R^{16b} y
R^{16c} independientemente entre sí representan hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}; preferiblemente hidrógeno, cloro,
bromo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo
C_{1-3}, CF_{3} o NO_{2}; más preferiblemente
R^{16a}, R^{16b} y R^{16c} independientemente entre sí,
representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
30. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 29, caracterizado porque en el
compuesto según la fórmula general X, R^{17a}, R^{17b} y
R^{17c} independientemente entre sí representan hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}; preferiblemente hidrógeno, cloro,
bromo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo
C_{1-3}, CF_{3} o NO_{2}.
31. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 30, caracterizado porque el compuesto
según la fórmula general X está representado por una estructura en
la que,
- \quad
- R^{16a} representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o bromo, en su posición 4,
- \quad
- R^{16b} y R^{16c} representan hidrógeno,
- \quad
- R^{17a} y R^{17b} representan átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,
- \quad
- R^{17c} representa hidrógeno,
- \quad
- R^{18} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR^{19}R^{20},
- \quad
- R^{19} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{20} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{21}, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6} idénticos o diferentes, y
- \quad
- R^{21} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes,
- \quad
- R^{42} en un compuesto según la fórmula general X representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo,
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente del mismo, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
32. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 31, caracterizado porque el compuesto
según la fórmula general X se selecciona de:
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida,
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida o
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
33. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 32, caracterizado porque al menos se
utilizan los siguientes compuestos:
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, o
- \bullet
- ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
y
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-metil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-4-etil-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida o
- \bullet
- 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-bromofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
cada uno opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
34. Uso de un compuesto de fórmula general I ó
II descrito en las reivindicaciones 1 a 20 o de una combinación de
compuestos descritos en las reivindicaciones 21 a 33 con al menos
un compuesto según las fórmulas I ó II y al menos un compuesto
según la fórmula general X para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del síndrome metabólico.
35. Uso según la reivindicación 34,
caracterizado porque el síndrome metabólico es independiente
del peso.
36. Uso según la reivindicación 34 ó 35,
caracterizado porque el medicamento influye/trata los
parámetros sanguíneos, especialmente los parámetros lipídicos.
37. Uso según la reivindicación 34,
caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento
de la diabetes, especialmente tipo II, la intolerancia a la glucosa
y la resistencia a la insulina.
38. Uso de un compuesto de fórmula general I ó
II descrito en las reivindicaciones 1 a 20 o de una combinación de
compuestos descritos en las reivindicaciones 21 a 33 de al menos un
compuesto según las fórmulas I ó II y al menos un compuesto según
la fórmula general X para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la diabetes, especialmente tipo II, la intolerancia
a la glucosa y la resistencia a la insulina.
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