ES2268095T3 - Uso de carbinoles para el tratamiento de la disfuncion neuropatica. - Google Patents

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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático en un paciente, en la que: m es 1, 2 ó 3; R1 es CH3, C2H5, n-C3H7 o alilo; R2 y R3 son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o o R1 y R2 juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono; o R2 y R3 juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono; R4 es: (a) fenilo o (Ver fórmula) en la que X es independientemente uno o dos sustituyentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono; (b) 2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl,alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, perfluoroalcoxi, ariltio, perfluoroalquiltio y dialquilamino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono; (c) 1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a); (d) 2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 14 átomos de carbono; (e) 2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br o alquilo de 14 átomos de carbono; o R5 es alquilo de 1-4 átomos de carbono, o o junto con R6 forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono; R6 es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R5 forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono; y R7 es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo de 1-4 átomos de carbono o -CH2fenilo; o una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado, con tal de que cuando (a) R1, R5 y R6 son metilo, y R2 y R3 son H, entonces R4 no es 3, 4-F2C6H3, 3, 4-Cl2C6H3, p-t-butilfenilo, , 2, 3-(MeO)2C6H3, 2, 5-(MeO)2C6H3 o 3-piridilo; (b) R1, R5 y R6 son metilo o R5 y R6 son juntos -(CH2)6- y -(CH2)7-, entonces R4 no es 3-(MeO)C6H4. (f) 2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF3.

Description

Uso de carbinoles para el tratamiento de la disfunción neuropática.
Esta solicitud reivindica prioridad del documento de EE.UU. de nº de serie 60/329.869, presentado el 16 de octubre de 2001.
Campo de la invención
Esta invención describe el uso de 4-aril-4-piperidincarbinoles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción neuropática y del dolor neuropático.
Antecedentes de la invención
Muchas personas, incluidas más de tres millones solamente en los Estados Unidos, experimentan disfunción neuropática. El dolor neuropático asociado a la disfunción neuropática se define como el dolor asociado a la lesión o disfunción del sistema nervioso periférico o central.
El dolor neuropático se considera una disfunción en la respuesta a un proceso patológico que ocurre a lo largo de las vías nociceptivas del sistema nervioso, y es un fenómeno mucho más complejo que el dolor simple. El dolor se ha definido como "una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada a lesión tisular o descrita respecto de tal lesión".
Los tipos más comunes de dolor convencional están asociados a una respuesta a un proceso patofisiológico que ocurre en los tejidos, tal como inflamación, debido a una herida o lesión en curso. La señal de dolor se genera desde nervios aferentes primarios intactos que indican sucesos nocivos, o nociceptores. Los nociceptores se pueden sensibilizar mediante la liberación de agentes alógenos (p.ej. protones, prostaglandinas, bradiquinina, serotonina, adenosina, citocinas, etc.).
Por contraste, el dolor neuropático está asociado a señales generadas de forma ectópica, y a menudo en ausencia de sucesos nocivos en curso mediante procesos patológicos en el sistema nervioso periférico o central. Esta disfunción está asociada a síntomas comunes tales como alodinia (dolor provocado por el tacto que normalmente es indoloro), hiperalgesia (dolor anormalmente intenso y duradero a partir de un estímulo doloroso), sensaciones anormales intermitentes, y sensaciones espontáneas, urentes, fulgurantes, lancinantes, paroxísticas o eléctricas.
Se ha asociado el dolor neuropático con cambios sensitivos tales como parestesias (sensaciones anormales, intermitentes pero indoloras, percibidas de forma espontánea o provocadas por un estímulo) o disestesias (sensaciones dolorosas anormales que son espontáneas o provocadas). La alodinia, hiperalgesia e hiperpatía son fenómenos sensitivos positivos, a diferencia de los fenómenos sensitivos negativos definidos por anestesia e hipoestesia. La alodinia, que puede ser mecánica o térmica, es la respuesta dolorosa a un estímulo que normalmente es inocuo, tal como la propia ropa, el simple movimiento del aire, el tacto o la aplicación indolora de un estímulo frío o caliente. Las hiperalgesias son respuestas dolorosas exageradas a un estímulo mecánico o térmico ligeramente nocivo. La hiperpatía se puede caracterizar como una respuesta dolorosa retardada y explosiva a un estímulo nocivo o, a veces, inocuo.
El dolor neuropático puede ser el resultado de sucesos patológicos en el sistema nervioso periférico o central (p.ej. traumatismo, isquemia, infecciones) o de enfermedades metabólicas o tóxicas, infecciones o trastornos endocrinológicos en curso (p.ej. diabetes mellitus, neuropatía diabética, amiloidosis, polineuropatía amiloide (primaria y familiar), neuropatías con proteínas monoclonales, neuropatía vasculítica, infección por VIH, herpes zóster (zona y neuralgia postherpética, etc.), neuropatía asociada con el síndrome de Guillain-Barré, neuropatía asociada con la enfermedad de Fabry, compresión debida a anormalidades anatómicas, neuralgia trigeminal y otras neuralgias del SNC, tumores malignos, enfermedades inflamatorias o trastornos autoinmunes (que incluyen trastornos inflamatorios desmielinizantes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren), y causas criptógenas (neuropatía de fibras finas distal idiopática). Otras causas de dolor neuropático incluyen exposición a toxinas o fármacos (tales como arsénico, talio, alcohol, vincristina, cisplatino y didesoxinucleósidos), anormalidades de la dieta o de la absorción, inmunoglobulinemias, anormalidades hereditarias y amputaciones (que incluyen mastectomía). El dolor neuropático también puede resultar de la compresión de fibras nerviosas, tal como radiculopatías y síndrome del túnel carpiano.
Durante el dolor neuropático, la actividad ectópica provoca una descarga espontánea en las vías del sistema nervioso periférico (SNP), o, dependiendo de la localización y del tipo de la lesión del nervio, la descarga ectópica también se puede originar en las células del ganglio de la raíz dorsal (GRD) de los axones aferentes dañados. En el mismo GRD, los cuerpos celulares de los axones intactos también pueden exhibir actividad ectópica. En el sistema nervioso central (SNC), puede presentarse hiperexcitabilidad de las neuronas transmisoras, y son probables otros mecanismos que facilitan o distorsionan la entrada aferente. Los mecanismos centrales subyacentes en el dolor neuropático crónico son poco conocidos. Los cambios neuroanatómicos, neurofisiológicos y neuroquímicos ocurren como respuesta a la lesión del SNP o del SNC. La sensibilización central a nivel de un asta dorsal, que está mediada en parte por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), es el cambio mejor caracterizado implicado en la generación de esta
disfunción.
La Tabla 4 a continuación presenta las causas comunes de disfunción neuropática. (Véase en general:
www.uspharmacist.com/NewLook/DisplayArticle.cfm?Item_num=536).
Etiologías comunes de dolor neuropático
Alcohol
Diabetes mellitus de tipo 1 y 2
Síndrome de eosinofilia-mialgia
Síndrome de Guillain-Barre
Metales pesados
Arsénico
Plomo
Mercurio
Talio
VIH/SIDA
Relacionado con tumor maligno
Medicaciones
amiodarona
aurotioglucosa
cisplatino
dapsona
d4T (estavudina)
ddC (zalcitabina)
ddI (didanosina)
disulfiram
FK 506
hidralacina
isoniacida
metronidazol
nitrofurantoína
paclitaxel
fenitoína
vincristina
Gammapatías monoclonales
Esclerosis múltiple
Dolor central post-ictus
Etiologías comunes de dolor neuropático
Neuralgia postherpética
Traumático/compresión
Síndrome de túnel carpiano
Radiculopatía (ciática, etc.)
Radiculopatía cervical o lumbar
Síndrome de dolor regional complejo
Lesión de la médula espinal
Dolor del muñón
Neuralgia trigeminal
Vasculitis
Sobredosis de vitamina B_{6}
Deficiencias de vitamina (B_{12}, B_{1}, B_{6} y E)
El tratamiento del dolor neuropático continúa siendo un desafío médico difícil y a menudo infructuoso. Durante años, el dolor neuropático ha confundido a los científicos. Los fármacos para el tratamiento del dolor normal son típicamente ineficaces contra el dolor neuropático, y los fármacos para el tratamiento del dolor neuropático a menudo no tienen efecto sobre la sensación de dolor normal. Los tratamientos tradicionales del dolor, que incluyen medicaciones potentes de último recurso tales como morfina y otros analgésicos opioides, útiles en el tratamiento del dolor grave, raramente alivian el dolor neuropático. El desarrollo de tolerancia, la dependencia psíquica y física y los efectos secundarios potencialmente graves de los opioides también limitan su utilidad para tratar la disfunción. Los analgésicos antiinflamatorios, que incluyen los inhibidores de la Cox-2, carecen de la eficacia de los analgésicos opioides y producen otros efectos secundarios graves, que incluyen hemorragia gastrointestinal y erosión gástrica, que limitan su utilidad para tratar el dolor neuropático.
En 1988, los investigadores comenzaron a identificar modelos animales que imitan los signos clínicos del dolor neuropático. Por ejemplo, se ha descubierto que una rata con lesiones en nervios exhibe una reacción hipersensible a una presión ligera con un filamento en su pata trasera. La rata se apartará rápidamente. Algunos humanos con dolor neuropático experimentan una reacción grave de forma similar. Para ellos, la caricia de un pelo se puede traducir en una sensación urente duradera. Los modelos animales de la enfermedad están ayudando a los científicos a entender el mecanismo subyacente del dolor neuropático.
Los fármacos que se han investigado para tratar el dolor neuropático incluyen antagonistas de canales de sodio, inhibidores de canales de calcio, bloqueantes del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), medicaciones anticonvulsivas y antidepresivos tricíclicos orales.
Las neuronas tienen muchos canales de calcio, que incluyen el canal de elevada conductancia hallado en el receptor de NMDA. Algunos participan en el desencadenamiento de la liberación de neurotransmisor desde las vesículas presinápticas. En ratas con lesión por constricción crónica (CCI), se sabe que los canales de calcio afectan a la descarga espontánea de los nervios aferentes nociceptivos lesionados (Figura 2). Sin embargo, el fármaco también ejerce su efecto conocido sobre los canales de calcio en el músculo cardiovascular, y las dosis que alivian el dolor son iguales o superiores a las que provocan cambios inaceptables en el ritmo cardíaco y en la tensión arterial.
Sin embargo, entre las muchas variedades de canales de calcio, al menos una, la de tipo N (un canal operado por voltaje), se da solamente en las neuronas y no en el músculo cardiovascular. En las Filipinas, y posteriormente en la Universidad de Utah, B. M. Olivera y sus colegas estudiaron el veneno de caracoles marinos venenosos del género Conus. Entre cientos de especies de caracoles por todo el océano Indico y Pacífico, algunos sobreviven cazando peces. Al agitar una larga probóscide, crean evidentemente la impresión de un gusano. Cuando un pez investiga, el caracol emplea la probóscide para picar al pez en las agallas. De esta manera, introduce un veneno directamente en la circulación cardiopulmonar del pez. El pez muere en el momento. Al fraccionar este potente veneno, los investigadores descubrieron que era un grupo de péptidos pequeños, y cada uno consistía en 13 a 29 aminoácidos.
Entre estas sustancias (clasificadas como \omega-conopéptidos), los investigadores descubrieron uno que afecta al canal de calcio de tipo N. Una réplica sintética de un compuesto del veneno del caracol paralizador de peces es un agente que ofrece alivio en estos modelos animales, y ahora también parece ser beneficioso en humanos. Los estudios nuevos en humanos indican que las dosis bajas del agente provocan efectos secundarios mínimos y ofrecen alivio para pacientes con dolor neuropático. Ha sido sintetizado por una empresa de biotecnología con el nombre SNX-111. Cuando se aplicó al lugar de lesión del nervio ciático en ratas CCI, el tratamiento redujo la hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica durante al menos tres horas, pero no tuvo efecto sobre la hiperalgesia mecánica. La aplicación en un nervio normal no tuvo efecto sobre las respuestas de los animales a cualquier estímulo sensitivo, térmico o mecánico. Por lo tanto, el alivio no representó ningún bloqueo nervioso de tipo anestésico. Ya que las inyecciones rápidas fueron demasiado pequeñas para que hubiera difundido una cantidad significativa a la médula espinal, el bloqueo presináptico de liberación de neurotransmisor en el asta dorsal tampoco fue una explicación válida. Lo más probablemente, el compuesto SNX redujo la descarga espontánea en las fibras aferentes primarias en, o cerca de, el sitio de lesión del nervio. Sin embargo, los pacientes no pueden tomar el fármaco de forma oral, porque el estómago digiere estos agentes antes de que sean capaces de alcanzar las vías de entrada de calcio. En su lugar, los médicos administran el agente directamente en la médula espinal durante una visita al hospital. SNX-111 se administra mediante una bomba implantada y un catéter que lo administra directamente a la médula espinal lumbar.
Otros agentes prometedores que se pueden consumir en forma de píldora incapacitan áreas sobre las células llamadas receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Los modelos animales han ayudado a los investigadores a descubrir pruebas de que estos receptores comparten una relación especial con el dolor neuropático. Parece que la activación continua de los receptores de NMDA reorganiza los circuitos sensibles al dolor y conduce a la cualidad hipersensible del dolor neuropático. En una variedad de modelos animales estudiados en numerosos laboratorios, varios bloqueantes de receptores de NMDA diferentes han reducido significativamente el dolor neuropático. Los datos limitados acumulados de voluntarios humanos sugieren un efecto similar. Entre los fármacos está dextrorfano, conocido farmacológicamente como el metabolito primario del antitusígeno sin receta dextrometorfano. Cuando se ensayó dextrorfano en ratas CCI, en una dosis intraperitoneal de 25 mg/kg, fue beneficioso contra la hiperalgesia térmica, en la que normalizó la latencia del reflejo de retirada en el lado del nervio lesionado, pero no tuvo efecto contra la alodinia mecánica y no provocó cambios en el lado de control de los animales.
Sin embargo, a diferencia de un receptor de neurotransmisor que une acetilcolina o serotonina, el receptor de NMDA tiene sitios de unión no solamente para el neurotransmisor (glutamato) sino también para muchos otros ligandos, lo que modifica la sensibilidad del receptor. De hecho, el glutamato no tiene efecto a menos que se cumplan otras condiciones. La primera de estas condiciones implica un sitio de unión de glicocola. Si el sitio está sin ocupar, el receptor permanece inactivo. Por todo el SNC, sin embargo, la concentración extracelular de glicocola parece suficiente constantemente para saturar el sitio. Un obstáculo adicional implica a los iones de magnesio. El receptor incorpora un canal iónico de elevada conductancia, que a cambio puede unir Mg^{+2}. La unión es sensible al voltaje. Si la membrana celular está en su potencial bioeléctrico de reposo, el ión permanece en el lugar y evita que pasen otros iones. Si, sin embargo, la célula ha sido excitada por otras señales de entrada, de forma que la membrana está parcialmente despolarizada, el Mg^{+2} se libera y las corrientes iónicas pueden fluir. La despolarización parcial se puede conseguir mediante las señales de entrada excitadoras de la célula, que, para una neurona del asta anterior, pueden incluir glutamato (recibido en receptores que no son de NMDA), acetilcolina, y, entre los neurotransmisores peptídicos, sustancia P y péptido relacionado con el gen de calcitonina. Las influencias inhibidoras son una lista similarmente larga, que incluye GABA (de neuronas inhibidoras locales), norepinefrina y serotonina (del cerebro), y, entre los neuropéptidos, dinorfina y encefalina. Presumiblemente, el Mg^{2+} exógeno mantiene los receptores de NMDA insensibles a glutamato. Solamente con glicocola presente y la membrana parcialmente despolarizada puede tener efecto la unión de glutamato al receptor de NMDA. El canal iónico abierto conduce no solamente Na^{+} que entra en la célula y K^{+} que sale de ella, sino también Ca^{2+}, que entra.
Debido a que los receptores son componentes importantes de una diversidad de circuitos en el cerebro y en la médula espinal que llevan a cabo diferentes funciones mentales, el bloquear su actividad también tiene efectos secundarios, tales como pensamiento obnubilado. El receptor de NMDA se encuentra en la corteza cerebral y en el hipocampo con una densidad elevada. En consecuencia, los fármacos que bloquean el receptor pueden tener efectos psicológicos. Una estrategia ha sido identificar un bloqueante relativamente ineficaz, de forma que la actividad mental normal que implica a los receptores de NMDA puede representar una descarga de baja frecuencia en las sinapsis de NMDA del cerebro, y por lo tanto no verse afectada por un bloqueo débil del receptor. Por contraste, el dolor neuropático puede representar la descarga de alta frecuencia, que se podría mitigar incluso mediante un bloqueante con baja afinidad por el receptor. Otra estrategia ha sido identificar diferencias utilizables entre los subtipos de receptor de NMDA. Hasta ahora, se han identificado al menos cinco, entre los que uno parece mostrar una concentración elevada solamente en la médula espinal. Un fármaco específico para este subtipo espinal podría evitar los efectos secundarios que surgen de la ocupación de los receptores de NMDA del cerebro.
En ciertos aspectos, la epilepsia se parece al dolor neuropático. Las fibras sensitivas lesionadas pueden descargar espontáneamente, aunque con una regularidad precisa, a diferencia del patrón irregular de una descarga epileptiforme en las neuronas corticales. En ambos casos, probablemente la descarga se debe en parte a la distribución o activación anormal de canales de sodio operados por voltaje en la membrana de la superficie de la neurona. Por lo tanto, se ha usado el anticonvulsivo estándar carbamazepina contra el dolor neuropático, en particular, el tic doloroso, que es uno de los síndromes neuropáticos más raros. Contra el dolor neuropático, como contra la epilepsia, se piensa que el fármaco tiene modos duales de acción: bloqueo de los canales de sodio (del mismo modo que la lidocaína) junto con la potenciación de la neurotransmisión GABAérgica (del mismo modo que un barbiturato). Se sabe que las células que utilizan GABA como neurotransmisor inhibidor afectan a las neuronas del asta dorsal que reciben fibras aferentes sensitivas primarias y emiten fibras ascendentes. Tanto en el dolor neuropático como en la epilepsia, el uso del fármaco ha estado obstaculizado por la necesidad de monitorizar la función hepática.
Se descubrió que las generaciones nuevas de medicaciones anticonvulsivas, en particular felbamato, son eficaces contra las anormalidades implicadas en el dolor neuropático, al menos como están representadas en el modelo de ratas CCI. El felbamato está implicado en un bloqueo de canales de sodio operados por voltaje, una potenciación ligera de la neurotransmisión GABAérgica, y el bloqueo del receptor de NMDA (debido a su capacidad para unir no solamente glutamato, sino también NMDA). Se sabe que las fibras C nociceptivas usan glutamato para excitar las neuronas del asta dorsal, que expresan receptores de NMDA (junto con otros tipos conocidos de receptor de glutamato). A dosis intraperitoneales de hasta 600 mg/kg (el intervalo antiepiléptico del fármaco en ratas), las dosis elevadas suprimieron completamente las sensaciones anormales en las cuatro maneras medibles: hiperalgesia térmica, hiperalgesia mecánica, alodinia mecánica y protección de las patas traseras. Se ensayó la hiperalgesia térmica mediante calor nocivo en la pata trasera. La hiperalgesia mecánica se ensayó con la punta de un imperdible, empujado lentamente hasta que curvó la piel de la pata trasera. La alodinia mecánica se ensayó mediante filamentos de von Frey. Todos los efectos duraron de dos a 12 horas. En la pata trasera de control, todas las respuestas permanecieron inalteradas, lo que indica que el fármaco actuó específicamente contra el dolor neuropático, en vez de ser un analgésico general. Al tener una solubilidad limitada en el medio intratecal, no se pudo ensayar felbamato directamente en un lugar de acción espinal. Sin embargo, la Food and Drug Administration de los EE.UU. descubrió que felbamato provoca fallo hepático y anemia aplásica, a veces mortalmente, en humanos.
Los anticonvulsivos gabapentina y lamotrigina se han usado ampliamente durante varios años. En ratas CCI, se ensayó gabapentina tanto de forma intraperitoneal (de 10 a 75 mg/kg) como de forma intratecal (en la médula espinal lumbar, de 37,5 a 150 \mug/kg). A las dos y a las cuatro horas, las inyecciones intraperitoneales inhibieron la hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica. En algunos casos, la supresión de la hiperalgesia térmica fue completa. El fármaco careció de efecto contra la hiperalgesia mecánica. A las 24 horas volvieron las respuestas anormales. Para las inyecciones intratecales el patrón fue similar, lo que implica una localización espinal de la acción el fármaco. En el lado de control, gabapentina, como felbamato, no provocó cambios significativos en ninguna respuesta. Químicamente, gabapentina es un análogo de GABA pequeño y cíclico. Curiosamente, no tiene efectos directos sobre los receptores de GABA. Se han propuesto efectos indirectos, por ejemplo, un favorecimiento del almacenamiento intracelular de GABA. Gabapentina se une con afinidad elevada a una subunidad de un canal de calcio operado por voltaje distribuido desigualmente por todo el sistema nervioso. Sigue siendo incierto de manera precisa qué tipos de canales de calcio tienen la subunidad.
Se cree generalmente que los antidepresivos tricíclicos (ATCs) son complementos útiles para tratar el dolor neuropático. Además, los antidepresivos tricíclicos se pueden tolerar mejor que los anticonvulsivos. Aunque los antidepresivos tricíclicos no se reconocen como agentes primarios para tratar el dolor neuropático, los ATCs tienen un efecto sobre la liberación de serotonina (5-HT), las vías noradrenérgicas y un efecto bloqueante de canales de sodio (S. Butler, Adv. Pain Res. Ther. 7:173-197, 1984), con pruebas de la eficacia que existe para amitriptilina, imipramina, desimipramina y clomipramina. Este efecto es independiente de su efecto antidepresivo, y puede estar relacionado con la dosis. De hecho, no hay evidencia de la eficacia de los antidepresivos inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) para tratar el dolor neuropático. Los trabajos recientes han puesto de relieve el efecto potencial de doxepina tópica, un ATC, en el dolor neuropático. La aplicación tópica de doxepina está asociada con pocos efectos secundarios, y particularmente con efectos secundarios centrales.
Se ha evaluado clínicamente venlafaxina para la neuropatía diabética dolorosa (véase, por ejemplo, Pernia, A.; Mico, J. A.; Calderon, E.; Torres, L. M. "Venlafaxine for the treatment of neuropathic pain" J Pain Symptom Manage, 2000, 19(6):408-10; Kiayias, J. A.; Vlachou E. D.; Lakka-Papadodima, E. "Venlafaxine HCl in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy" Diabetes Care, 2000, 23(5):699; Ansari, A. "The efficacy of newer antidepressants in the treatment of chronic pain: a review of current literature" Harv Rev Psychiatry 2000; 7(5):257-77; y Davis, J. L.; Smith, R. L. "Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules" Diabetes Care 1999, 22(11):1909-10).
A pesar de la investigación sobre el dolor neuropático hasta la fecha, se han identificado muy pocas terapias que no estén asociadas a efectos secundarios negativos significativos. La investigación se ha hecho más difícil por la incapacidad para extrapolar el éxito en la terapia del dolor convencional al tratamiento satisfactorio de la disfunción neuropática y del dolor asociado. Debido a la patofisiología y a la respuesta a la farmacoterapia distinta del dolor neuropático, la FDA considera "dolor neuropático" una indicación única e independiente, separada de "dolor crónico", "dolor artrítico", "dolor migrañoso" y "dolor agudo". Se sabe que ciertos 4-arilpiperidincarbinoles tienen actividad antidepresiva. Estos compuestos y los métodos para prepararlos se describen en Ciganek, patente de EE.UU. nº 4.485.109, expedida el 27 de nov. de 1984 (E.I. DuPont de Nemours and Company).
4-aril-4-piperidina (o pirrolidina o hexahidroazepina) carbinoles y los análogos heterocíclicos, que incluyen 4-(3-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol, se describen en las patentes de EE.UU. nºs 5.019.650 y 5.086.063 como compuestos útiles en el tratamiento de la depresión y del dolor convencional.
La patente de EE.UU. nº 3.108.111 de Stern et al., 22 de nov. de 1963, describe compuestos de piperidina útiles como antitusígenos y analgésicos.
La patente de EE.UU. nº 3.080.372 de Janssen, 5 de mar. de 1963, describe piperidinas farmacéuticamente útiles.
El documento JP 59106-460-A describe heterociclos que contienen nitrógeno antifúngicos y analgésicos, que incluyen piperidinas.
El documento BE 775.611 describe 1-(3,3-difenil-1-propil)-4-arilpiperidinas como agentes analgésicos, espasmolíticos y antitusivos.
Se han informado varios piperidincarbinoles secundarios en la bibliografía. Son representativos M. A. Iorio et al., Tetrahedron, 4983 (1971); F. Bergel et al., J. Chem. Soc., 26, (1944); A. D. MacDonald et al., Brit J. Pharmacol., 1,4 (1946); A. L. Morrison et al., J. Chem. Soc., 1467, (1950); H. Kagi et al., Helv. Chim. Acta, 7, 2489 (1949); U. Bondesson et al., Drug Metab. Dispos., 9, 376 (1981); U. Bondesson et al., Acta Pharm. Suec., 11, 1 (1980).
Dado que los trastornos neuropáticos son crónicos, extremadamente incapacitantes y resistentes a los analgésicos disponibles actualmente, sería muy beneficioso proporcionar composiciones y métodos nuevos para su tratamiento.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos neuropáticos y de la disfunción y el dolor asociado.
Otra realización de la presente invención es proporcionar usos de compuestos y composiciones para el tratamiento del dolor neuropático.
Resumen de la invención
Se ha descubierto que 4-(3-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol (el compuesto de fórmula III, también denominado aquí compuesto A o EN 3215) o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto superior para el tratamiento del dolor neuropático, y así se puede usar para tratar a un paciente que padece cualquier síntoma que se presenta de esta disfunción. A diferencia de los analgésicos opioides, no muestra actividad significativa en sitios de receptores \mu, \kappa, \delta, o \sigma en el cerebro. Los estudios en animales demuestran que carece de las propiedades adictivas y depresoras de la respiración de los analgésicos relacionados con narcóticos. A diferencia de los analgésicos antiinflamatorios, no inhibe la actividad de prostaglandina sintetasa ni muestra efectos antiinflamatorios in vivo. Como los antidepresivos tricíclicos, inhibe la absorción de serotonina, norepinefrina y/o dopamina en las preparaciones de cerebro de rata. Las dosis eficaces del compuesto de la invención para el tratamiento del dolor neuropático no están acompañadas de efectos secundarios anticolinérgicos significativos, sedación u otros signos de afectación motora observados con los antidepresivos tricíclicos.
En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático:
1
o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
m es 1, 2 ó 3;
R^{1} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o alilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono; o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
(a)
fenilo o
2
en la que X es uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono;
(b)
2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, perfluoroalcoxi, ariltio, perfluoroalquiltio y dialquilamino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12 átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono;
(c)
1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a);
(d)
2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;
(e)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br, o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o
(f)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono; y
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo de 1-4 átomos de carbono, o -CH_{2}fenilo; o
una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado, con tal de que cuando
1)
R^{1}, R^{5} y R^{6} son metilo, y R^{2} y R^{3} son H, entonces R^{4} no es 3,4-F_{2}C_{6}H_{3}, 3,4-Cl_{2}C_{6}H_{3}, p-t-butilfenilo, 2,3-(MeO)_{2}C_{6}H_{3}, 2,5-(MeO)_{2}C_{6}H_{3} o 3-piridilo;
2)
R^{1}, R^{5} y R^{6} son metilo o R^{5} y R^{6} juntos son -(CH_{2})_{6}- y -(CH_{2})_{7}-, entonces R^{4} no es 3-(MeO)C_{6}H_{4}.
También se proporciona una clase nueva de carbinoles útiles para el tratamiento del dolor neuropático, que tienen la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que
cuando m es 2 y R^{6} es distinto de H, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente;
R^{4} es:
(a)
\vskip1.000000\baselineskip
4
(b)
1-naftilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br; perfluoroalquilo, alquiltio, alcoxi, fenoxi, alquilo, alquil- o dialquilamino, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1-12 átomos de carbono.
(c)
3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono,
(d)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con Cl, Br, o alquilo de 1-4 átomos de carbono, con tal de que cuando 2-tienilo está sustituido con alquilo está en otra posición distinta de la 5, o
(e)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo o -CH_{2}fenilo; y
cuando m es 1 ó 3, o cuando R^{6} es H y m es 2; entonces R^{1} es independientemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o alilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono;
o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
(a)
fenilo o
5
en la que X es uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono;
(b)
2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio y dialquilamina, amino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12 átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono;
(c)
1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a);
(d)
2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;
(e)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o
(f)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es independientemente H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono; y
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo o -CH_{2}fenilo; o
una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado,
con tal de que cuando R^{6} es H, R^{1} es metilo y m es 2, entonces R^{4} es distinto de C_{6}H_{5}, 2-(MeO)C_{6}H_{4}, 2,3-(MeO)_{2}
C_{6}H_{3} y sus sales o N-óxidos farmacéuticamente adecuados.
Los compuestos preferidos son los de fórmula (I), en la que cuando m es 2:
(a)
R^{1} es CH_{3}; o
(b)
R^{2} y R^{3} son H; o
(c)
R^{4} es 2- o 3-tienilo, o
6
en la que X es Cl, Br, F, CF_{3}; o
(d)
R^{5} es CH_{3}; o
(e)
R^{6} es H o CH_{3}; o
(f)
R^{7} es H.
Los compuestos preferidos son los de fórmula (I), en la que cuando m es 1 ó 3;
(a)
R^{1} es CH_{3}; o
(b)
R^{2}, R^{3} y R^{7} son H; o
(c)
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es Cl, Br, F o CF_{3}; o
(d)
R^{5} es CH_{3}; o
(e)
R^{6} es H o CH_{3}.
Los compuestos preferidos específicamente son los siguientes:
(a)
4-(3'-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(b)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(c)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(d)
4-(3'-bromofenil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(e)
4-(3'-bromofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(f)
4-(2-tienil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(g)
4-(3-tienil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(h)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-azepin-1-metanol;
(i)
3-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-3-pirrolidinmetanol; y
(j)
4(4'-trifluorometilfenil)-\alpha-1-dimetilpiperidinmetanol
o una sal suya farmacéuticamente adecuada.
También se proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático.
\newpage
De forma alternativa, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
X^{1} y X^{2} son independientemente O o NR^{2}; y
R^{1} es H, alquilo, alquilo inferior (tal como un alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido, de cadena ramificada o lineal); alquenilo, alquinilo, acilo, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -C(O)OR^{5}, -C(O)SR^{5}, -C(S)R^{5}, -C(S)NR^{5}R^{6}, -C(S)OR^{5}, -C(S)SR^{5}, -C(NR^{7})R^{5}, -C(NR^{7})NR^{5}R^{6}, -C(NR^{7})OR^{5}, -C(NR^{7})SR^{5} o fosfato; y
R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo o alquilo inferior (tal como un alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido, de cadena ramificada o lineal).
En una realización de la presente invención, se usa un compuesto de fórmula (I)-(IV), opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neuropáticos y de la disfunción y el dolor neuropático asociado.
En otra realización de la invención, las composiciones que comprenden compuestos de fórmula (I)-(IV), opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en combinación con otro u otros agentes son útiles para el tratamiento del dolor neuropático, y
otra realización de la invención se refiere al tratamiento o la profilaxis del trastorno, disfunción o dolor neuropático, que comprende administrar a un hospedador, preferiblemente un humano, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)-(IV).
Aún otra realización de la invención se refiere al tratamiento o la profilaxis del trastorno, disfunción o dolor neuropático, que comprende administrar a un hospedador, preferiblemente un humano, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)-(IV) combinado o alternado con otro u otros agentes activos.
En aún otra realización, se proporciona el uso de compuestos de fórmula (I)-(IV), opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente combinados o alternados con otro u otros agentes en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del trastorno, disfunción o dolor neuropático.
En aún otra realización, se proporciona el uso de compuestos de fórmula (I)-(IV), opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente combinados o alternados con otro u otros agentes en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una ilustración de la reconexión anatómica y bioquímica observada en el SNC tras la lesión del nervio, que indica que el dolor neuropático representa la actividad de un sistema de procesamiento sensitivo al menos parcialmente nuevo. En el circuito normal (parte superior), los axones sensitivos con los cuerpos celulares en los ganglios de la raíz dorsal transmiten la sensación al asta dorsal de la médula espinal, que a cambio emite señales por medio de las vías sensitivas ascendentes. Una fibra de tacto de gran diámetro representativa tiene su propia rama ascendente, mientras se muestra una fibra de dolor más fina con conexiones espinales locales. Tras la lesión del nervio, la fibra de dolor parece usar un grupo alterado de péptidos. Mientras tanto, la sustancia P comienza a aparecer en las fibras de tacto, que ahora se ramifican en las láminas del asta dorsal, en las que no se darían normalmente las ramificaciones. Véase la tabla a continuación:
10
Esta reconexión ayuda a explicar por qué los fármacos útiles contra el dolor normal son en gran medida ineficaces contra el dolor neuropático, mientras los fármacos contra el dolor neuropático no son analgésicos (véase www.hosppract.com/issues/1998/10/bennett.htm).
La Figura 2 es una ilustración del receptor implicado en el tratamiento del dolor neuropático.
La Figura 3 es un ejemplo no limitante de la síntesis de compuestos de la presente invención.
La Figura 4 es un ejemplo no limitante de una realización preferida para la síntesis de un compuesto de la presente invención, 4-(3-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol.
La Figura 5 es una ilustración de la eficacia del compuesto de la presente invención, y en particular de 4-(3-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol, en el tratamiento del dolor neuropático mediante el uso del modelo de formalina con respecto a venlafaxina y un control de solución salina. Las Figuras 5A y 5C son gráficos de líneas que muestran las sacudidas medidas por minuto a lo largo de sesenta minutos de observación de animales a los que se administraron dosis de EN3512 o venlafaxina, respectivamente. EN3512 y venlafaxina se administraron a 200 mg/100 mg/50 mg por kg oralmente, y se administró solución salina como control. Las Figuras 5B y 5D son gráficos de barras que representan las sacudidas medidas acumuladas durante las dos fases principales del ensayo de formalina: fase I, un componente nociceptivo agudo; y fase II, un componente nociceptivo crónico caracterizado por
hiperalgesia.
La Figura 6 es una ilustración de la eficacia del compuesto de la presente invención, y en particular de 4-(3-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol, en el tratamiento del dolor neuropático mediante el uso del modelo de Chung con respecto a venlafaxina y un control de solución salina. Las Figuras 6A y 6C son gráficos de líneas que muestran el umbral táctil incrementado de los animales a diferentes dosis de compuesto A (200 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg y control PO de solución salina) y venlafaxina (200 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg y control PO de solución salina), respectivamente, a lo largo de un periodo de 24 horas. Las Figuras 6B y 6D son gráficos de barras que representan el efecto máximo en porcentaje de fármaco respecto de las ratas que no fueron sometidas al procedimiento
quirúrgico.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto que el compuesto de fórmulas I-IV, y en particular 4-(3-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol (el compuesto de fórmula III, también denominado aquí compuesto A o EN3215) o su sal farmacéuticamente aceptable, es un compuesto superior para el tratamiento de la disfunción neuropática y el dolor asociado, y así se puede usar para tratar a un paciente que padece cualquier síntoma que surge de esta disfunción.
A diferencia de los analgésicos opioides, EN3215 no muestra actividad significativa en sitios receptores \mu, \kappa, \delta o \sigma en el cerebro. Los estudios en animales demuestran que carece de las propiedades adictivas y depresoras de la respiración de los analgésicos relacionados con narcóticos. A diferencia de los analgésicos antiinflamatorios, no inhibe la actividad de prostaglandina sintetasa ni muestra efectos antiinflamatorios in vivo. Como los antidepresivos tricíclicos, inhibe la absorción de serotonina, norepinefrina y/o dopamina en las preparaciones de cerebro de rata. Sin embargo, las dosis eficaces del compuesto de la invención para el tratamiento del dolor neuropático no están acompañadas de efectos secundarios anticolinérgicos, sedación u otros signos de afectación motora observados con los antidepresivos tricíclicos.
En una realización, se usan los compuestos de la presente invención, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la disfunción o el dolor neuropático.
En otra realización de la invención, las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en combinación con otro u otros agentes son útiles para el tratamiento de la disfunción o el dolor neuropático, y
otra realización de la invención se refiere al tratamiento o la profilaxis de la disfunción o el dolor neuropático, que comprende administrar a un hospedador, preferiblemente un humano, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Aún otra realización de la invención se refiere al tratamiento o la profilaxis de la disfunción o el dolor neuropático que comprende administrar a un hospedador, preferiblemente un humano, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención combinado o alternado con otro u otros agentes que son útiles para el tratamiento del dolor neuropático.
En aún otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente combinado o alternado con otro u otros agentes, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la disfunción o el dolor neuropático.
En aún otra realización, se proporciona el uso del compuesto de la presente invención, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente combinado o alternado con otro u otros agentes, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la disfunción o el dolor neuropático.
\newpage
I. Compuestos activos de la invención
La invención incluye un compuesto de fórmula:
11
o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
m es 1, 2 ó 3;
R^{1} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o alilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono; o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
(g)
fenilo o
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que X es uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono;
(h)
2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, perfluoroalcoxi, ariltio, perfluoroalquiltio y dialquilamino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12 átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono;
(i)
1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a);
(j)
2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;
(k)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o
(l)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono; y
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo de 1-4 átomos de carbono o -CH_{2}fenilo; o
una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado, con tal de que cuando
3)
R^{1}, R^{5} y R^{6} son metilo, y R^{2} y R^{3} son H, entonces R^{4} no es 3,4-F_{2}C_{6}H_{3}, 3,4-Cl_{2}C_{6}H_{3}, p-t-butilfenilo, 2,3-(MeO)_{2}C_{6}H_{3}, 2,5-(MeO)_{2}C_{6}H_{3} o 3-piridilo;
4)
R^{1}, R^{5} y R^{6} son metilo o R^{5} y R^{6} juntos son -(CH_{2})_{6}- y -(CH_{2})_{7}-, entonces R^{4} no es 3-(MeO)C_{6}H_{4}.
También se proporciona una clase nueva de carbinoles útiles para el tratamiento del dolor neuropático, que tienen la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
cuando m es 2 y R^{6} es distinto de H, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente;
R^{4} es:
(f)
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14 
\vskip1.000000\baselineskip
(g)
1-naftilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br; perfluoroalquilo, alquiltio, alcoxi, fenoxi, alquilo, alquil- o dialquilamino, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1-12 átomos de carbono,
(h)
3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono,
(i)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono, con tal de que cuando 2-tienilo está sustituido con alquilo está en otra posición distinta de la 5, o
(j)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo o -CH_{2}fenilo; y
cuando m es 1 ó 3, o cuando R^{6} es H y m es 2; entonces R^{1} es independientemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o alilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono; o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
\newpage
(g)
fenilo o
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15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono;
(h)
2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio y dialquilamina, amino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12 átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono;
(i)
1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a);
(j)
2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;
(k)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o
(l)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es independientemente H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono; y
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo o -CH_{2}fenilo; o
una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado,
con tal de que cuando R^{6} es H, R^{1} es metilo y m es 2, entonces R^{4} es distinto de C_{6}H_{5}, 2-(MeO)C_{6}H_{4}, 2,3-(MeO)_{2}
C_{6}H_{3}, y sus sales o N-óxidos farmacéuticamente adecuados.
Los compuestos preferidos son los de fórmula (I) en la que cuando m es 2:
(g)
R^{1} es CH_{3}; o
(h)
R^{2} y R^{3} son H; o
(i)
R^{4} es 2- o 3-tienilo, o
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16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es Cl, Br, F, CF_{3}; o
(j)
R^{5} es CH_{3}; o
(k)
R^{6} es H o CH_{3}; o
(l)
R^{7} es H.
Los compuestos preferidos son los de fórmula (I) en la que m es 1 ó 3;
(f)
R^{1} es CH_{3}; o
(g)
R^{2}, R^{3} y R^{7} son H; o
(h)
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es Cl, Br, F o CF_{3}; o
(i)
R^{5} es CH_{3}; o
(j)
R^{6} es H o CH_{3}.
Los compuestos preferidos específicamente son los siguientes:
(a)
4-(3'-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(b)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(c)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(d)
4-(3'-bromofenil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(e)
4-(3'-bromofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(f)
4-(2-tienil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(g)
4-(3-tienil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(h)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-azepin-1-metanol;
(i)
3-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-3-pirrolidinmetanol; y
(j)
4(4'-trifluorometilfenil)-\alpha-1-dimetilpiperidinmetanol
o una sal suya farmacéuticamente adecuada.
También se proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula (III)
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18 
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o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático.
\newpage
De forma alternativa, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (IV):
19
o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
X^{1} y X^{2} son independientemente O o NR^{2}; y
R^{1} es H, alquilo, alquilo inferior (tal como un alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido, de cadena ramificada o lineal); alquenilo, alquinilo, acilo, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -C(O)OR^{5}, -C(O)SR^{5}, -C(S)R^{5}, -C(S)NR^{5}R^{6}, -C(S)OR^{5}, -C(S)SR^{5}, -C(NR^{7})R^{5}, -C(NR^{7})NR^{5}R^{6}, -C(NR^{7})OR^{5}, -C(NR^{7})SR^{5} o fosfato; y
R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H, alquilo o alquilo inferior (tal como un alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido, de cadena ramificada o lineal).
II. Definiciones
El término "alquilo", como se usa aquí, a menos que se especifique de otra forma, se refiere a un hidrocarburo primario, secundario o terciario, lineal, ramificado o cíclico, que incluye los de C_{1} a C_{16}, y específicamente incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. El grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, derivados de carboxilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, tiol, imina, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoilo, éster, ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro de ácido, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad farmacológica de este compuesto, protegido o sin proteger según sea necesario, como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
La expresión alquilo inferior, como se usa aquí, y a menos que se especifique de otra forma, se refiere a un grupo alquilo C_{1} a C_{6} saturado lineal, ramificado o, si es apropiado, cíclico (por ejemplo, ciclopropilo), que incluye tanto las formas sustituidas como sin sustituir. Algunos ejemplos incluyen metilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, (ciclopentil)metilo, etilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, propilo, isopropilo, 1-(ciclopropil)propilo, 2-(ciclopropil)propilo, 3-(ciclopropil)propilo, ciclopropilo, metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1,2-dimetilciclopropilo, etilciclopropilo, propilciclopropilo, 1-etil-1-metilciclopropilo, 1-etil-2-metilciclopropilo, 1,1,2-trimetilciclopropilo, 1,2,3-trimetilciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, sec-butilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, 1,1-dimetilciclobutilo, 1,2-dimetilciclobutilo, 1,3-dimetilciclobutilo, etilciclobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, espiropentilo, metilespiropentilo, hexilo, isohexilo y ciclohexilo.
El término alquileno se refiere a un radical hidrocarbidilo saturado de configuración lineal o ramificada que incluye, pero no se limita a, aquellos que tienen de uno a diez átomos de carbono. Dentro del alcance de este término están incluidos metileno, 1,2-etano-diilo, 1,1-etano-diilo, 1,3-propano-diilo, 1,2-propano-diilo, 1,3-butano-diilo, 1,4-butano-diilo.
El término "protegido", como se usa aquí y a menos que se defina de otra forma, se refiere a un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para evitar su reacción posterior o para otros propósitos. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica conocen una amplia diversidad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno.
El término acilo se refiere a un éster de ácido carboxílico en el que el resto no carbonílico del grupo éster se selecciona de alquilo o alquilo inferior lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo que incluye metoximetilo, aralquilo que incluye bencilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo, arilo que incluye fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi C_{1} a C_{4}, ésteres de sulfonato tales como alquil o aralquil sulfonilo, que incluyen metanosulfonilo, el éster mono-, di- o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (p.ej. dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden de manera óptima un grupo fenilo. La expresión "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que el resto no carbonílico es un alquilo inferior.
La expresión "disfunción neuropática" se refiere a cualquier disfunción en la respuesta a un proceso patológico que ocurre a lo largo de las vías nociceptivas del sistema nervioso. Como ejemplos, el dolor neuropático se refiere a la disfunción asociada a las siguientes enfermedades (véase www.postgradmed.com/issues/1999/11_99/neuropathic.htm).
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Enfermedad Tipo o distribución de la disfunción
Diabetes Neuropatía periférica
Mononeuropatía
Radiculopatía
Infección por VIH o SIDA Neuropatía periférica
Mononeuropatía
Radiculopatía
Mielopatía
Esclerosis múltiple Mielopatía
Neuralgia trigeminal
Dolor nervioso difuso
Quimioterapia del cáncer Neuropatía periférica
Cirugía espinal Radiculopatía
Alcoholismo con neuropatía Neuropatía periférica
Mononeuropatía
Herpes zóster Radiculopatía (dermatoma)
Amputación Neuroma
Miembro fantasma 
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La expresión hospedador se refiere a animales, en particular mamíferos, primates y humanos. En la mayoría de las aplicaciones en animales de la presente invención, el hospedador es un paciente humano. Las aplicaciones veterinarias en ciertas indicaciones, sin embargo, están incluidas en la presente invención.
La expresión "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se usa a lo largo de la memoria descriptiva para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (tal como un éster, éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto activo que, tras la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos, tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, entre otros muchos metales conocidos en la técnica farmacéutica. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo se hidroliza o se oxida, en el hospedador para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en un resto funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que se pueden oxidar, reducir, aminar, desaminar, hidroxilar, deshidroxilar, hidrolizar, deshidrolizar, alquilar, desalquilar, acilar, desacilar, fosforilar o desfosforilar para producir el compuesto activo. Los compuestos de esta invención son eficaces para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático, o son metabolizados a un compuesto que exhibe tal actividad.
III. Terapia combinada y alternante
La terapia para el tratamiento del dolor neuropático se puede aumentar incrementando o sin incrementar la dosis, por medio de terapia combinada y/o alternante con otro agente activo que trata la misma indicación o una indicación diferente. En general, en la terapia combinada, las dosis eficaces de dos o más agentes se administran juntas, mientras durante la terapia alternante se administra en serie una dosis eficaz de cada agente. La dosis dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos para los expertos en la técnica. Se debe notar que los valores de las dosis variarán también con la gravedad de la enfermedad a aliviar. Se debe entender además que para cualquier sujeto particular, los regímenes y calendarios de dosificación específicos se deberían ajustar a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
Los ejemplos de agentes que se pueden usar combinados o alternados con los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes.
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Fármaco Clase
Gabapentina (Neurontin®) Antiepiléptico
Lamotrigina Antiepiléptico
Baclofen Antiepiléptico
Topiramato Antiepiléptico
Pregabalina Antiepiléptico
Fenitoina (Dilantin®) Antiepiléptico
Carbamazepina (Tegratol®) Antiepiléptico
Ácido valproico (Depakote) Antiepiléptico
Venlafaxina Antidepresivo
Paroxetina Antidepresivo
Amitriptilina HCl (Elavil) Antidepresivo tricíclico
Nortriptilina HCl (Aventyl HCl Pulvules, Pamelor) Antidepresivo tricíclico
Dotiepina (Dolsulepine, Prothiaden) Antidepresivo tricíclico
Imipramina Antidepresivo tricíclico
Maprotilina Antidepresivo tricíclico
Desipramina HCl (Norpramin) Antidepresivo tricíclico
Mexiletina HCl (Mexitil®) Antiarrítmico
Tocainida (Tonocard®) Antiarrítmico
Lidocaina HCl (Lidoderm®) Antiarrítmico
Clomipramina Benzodiazepina
Clonazepam (Klonopin) Benzodiazepina
Dexametasona (Decadron) Corticoesteroide
Morfina Opioide
Metadona HCl (Dolofina HCl, Methadose) Opioide
Fentanilo Opioide
Oxicodona Opioide
Tramadol HCl (Ultram) Mezcla de opioide débil y bloqueante de la
reabsorción de serotonina
Zostrix® y Zostrix-HP® Capsaicinoide 
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IV. Composiciones farmacéuticas
Un hospedador, que incluye un humano, que exhibe síntomas de un trastorno neuropático o de dolor neuropático, se puede tratar administrando al paciente una cantidad eficaz del compuesto activo o de su profármaco o su sal farmacéuticamente aceptable opcionalmente en presencia de un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos se pueden administrar mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo de forma oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópica, en forma líquida o sólida. Los ejemplos incluyen formas de dosis orales, en formulaciones tanto de liberación inmediata como de liberación prolongada o liberación controlada, administración de fármacos transdérmica en forma de parche, gel o crema, inyección para terapia intravenosa, intraarterial, subcutánea, epidural, intratecal o en nervio periférico, supositorio rectal, y terapia intranasal o mediante inhalación. El fármaco puede estar en forma de líquido IR o ER, disolución o suspensión oral, comprimidos de liberación inmediata o de liberación controlada, píldoras o cápsulas.
Una dosis preferida del compuesto para un trastorno neuropático estará en el intervalo de alrededor de 1 a 50 mg/kg, preferiblemente de 1 a 20 mg/kg, de peso corporal por día, más generalmente de 0,1 a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. El intervalo de dosis eficaz de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables se puede calcular respecto del peso del compuesto de origen a administrar. Si la sal o el profármaco exhibe actividad por sí mismo, la dosis eficaz se puede estimar como anteriormente mediante el uso del peso de la sal o del profármaco, o por otros medios conocidos para los expertos en la técnica.
El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosis adecuada, que incluye, pero no se limita a, una que contiene de 7 a 3000 mg, preferiblemente 70 a 1400 mg, de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Normalmente es adecuada una dosis oral de 50-1000 mg.
La concentración del compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos para los expertos en la técnica. Se debe notar que los valores de las dosis variarán también con la gravedad de la enfermedad a aliviar. Se debe entender además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosis específicos se deberían ajustar a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos aquí son solamente ejemplares y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo se puede administrar de una vez, o se puede dividir en varias dosis más pequeñas para administrarse a intervalos variables de tiempo.
Un modo preferido de administración del compuesto activo es el oral. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina o comprimidas en comprimidos. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y se puede usar en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Se pueden incluir agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte de la composición. Las formas de dosis orales incluyen líquidos IR y ER.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato magnésico o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo, o aroma de naranja. Cuando la forma unitaria de dosis es una cápsula, puede contener, además de material del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite. Además, las formas unitarias de dosis pueden contener otros materiales diversos que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo revestimientos de carbohidratos, de Shellac, u otros agentes entéricos.
El compuesto se puede administrar como componente de un elixir, disolución, suspensión, jarabe, sello, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas. Las formas de dosis orales incluyen líquidos IR y ER.
El compuesto o su profármaco o su sal farmacéuticamente aceptable se puede mezclar también con otros materiales activos que no confieren la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada, tales como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios, antivirales, antiepilépticos, antidepresivos, que incluyen antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos, benzodiazepinas, corticoesteroides, opioides, bloqueantes/inhibidores de la reabsorción de serotonina, y/o capsaicinoides. Las disoluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple hechos de vidrio o plástico.
Si se administran de forma intravenosa, los vehículos preferidos son solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS).
En una realización preferida, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto de la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulada. Se pueden usar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etileno-vinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres y poli(ácido láctico). Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán aparentes para los expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation.
Las suspensiones liposómicas (que incluyen liposomas dirigidos a células particulares, por ejemplo con anticuerpos monoclonales) también se prefieren como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar según los métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.522.811. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas disolviendo el/los lípidos(s) apropiado(s) (tal como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, araquidonil fosfatidil colina, y colesterol) en un disolvente orgánico que después se evapora, lo que deja una fina película de lípido seco en la superficie del recipiente. Después se introduce en el recipiente una disolución acuosa del compuesto activo o de sus derivados monofosfato, difosfato y/o trifosfato. Después el recipiente se hace girar a mano para liberar el material lipídico de los laterales del recipiente y dispersar agregados lipídicos, por lo que se forma la suspensión liposómica.
La dosis administrada variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, salud y peso del receptor; la naturaleza y la importancia de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Normalmente, una dosis diaria del ingrediente activo puede ser de alrededor de 0,001 a 50 miligramos por kilogramo de peso corporal. Generalmente, para obtener los resultados terapéuticos deseados es eficaz un total de 0,01 a 20, preferiblemente 0,1 a 10, miligramos por día por kilogramo de peso corporal administrado en dosis divididas de 2 a 4 veces por día o en forma de liberación controlada.
Las formas de dosis (composiciones) adecuadas para administración interna pueden contener alrededor de 0,25 a alrededor de 400 miligramos de ingrediente activo por unidad. En tales composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente generalmente en una cantidad de alrededor del 0,01-90% en peso, respecto del peso total de la composición.
El compuesto activo también se puede administrar parenteralmente en formas de dosis líquidas estériles o rectalmente en forma de supositorios, o como una formulación transdérmica, transmucosa o intranasal.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos adecuados, tales como lactosa, sacarosa, manitol, almidón, derivados de celulosa, estearato magnésico y ácido esteárico. Se pueden usar diluyentes similares para hacer comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar en forma de medicación de liberación controlada a lo largo de un periodo de horas. Los comprimidos pueden tener un revestimiento de carbohidratos o tener un revestimiento de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un revestimiento entérico para la desintegración selectiva en el tracto gastrointes-
tinal.
Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden contener colorantes y aromas para incrementar la aceptación del paciente.
En general, son vehículos adecuados para las disoluciones parenterales el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa (glucosa) acuosa y las disoluciones de carbohidratos relacionados y glicoles, tales como propilenglicol o los polietilenglicoles. Las disoluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal hidrosoluble del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, tales como bisulfito sódico, sulfito sódico y ácido ascórbico, solos o combinados. También se usa ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico (ácido etilendiamintetraacético). Además, las disoluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno y clorobutanol.
Los supositorios pueden contener el ingrediente activo en una base oleaginosa o hidrosoluble adecuada. La clase oleaginosa incluye manteca de cacao y otras grasas con propiedades similares; la clase hidrosoluble incluye los polietilenglicoles.
Los vehículos farmacéuticos adecuados son descritos por E. W. Martin en Remington's Pharmaceutical Sciences, un libro de texto de referencia en este campo.
A continuación se enumeran algunos ejemplos de formas de dosis farmacéuticas útiles para la administración de los compuestos de esta invención.
Cápsulas (duras)
Las cápsulas duras se pueden preparar llenando cápsulas estándar de gelatina dura de dos piezas con la siguiente mezcla mediante el uso de equipo de encapsulamiento convencional:
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Ingrediente activo: 1 mg
Lactosa: 125 mg
Talco: 12 mg
Estearato magnésico: 3 mg
Cápsulas (blandas)
Se puede preparar una mezcla de ingrediente activo en aceite de soja e inyectarla por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 5 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se pueden lavar en éter de petróleo y secarlas.
Comprimidos
Los comprimidos se pueden preparar mediante procedimientos convencionales, de forma que cada unidad contendrá:
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Ingrediente activo: 1 mg
Lactosa secada por pulverización: 150 mg
Celulosa microcristalina: 35 mg
Estearato magnésico: 3 mg
Parenteral
Se puede preparar una composición parenteral adecuada para administración intramuscular, de forma que cada ml contiene, siendo los porcentajes en peso:
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Ingrediente activo: 1 mg
Carboximetilcelulosa sódica: 0,75%
Polisorbato 80: 0,04%
Alcohol bencílico: 0,9%
Cloruro sódico: 0,9%
Agua para inyección c.s.: 1 ml
Suspensión
Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral, de forma que cada 5 ml contienen, siendo los porcentajes en peso:
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Ingrediente activo: 5 mg
Metilcelulosa: 5%
Carboximetilcelulosa: 5%
Jarabe: 30%
Polisorbato 80: 0,2%
Sacarina sódica: 2 mg
Aroma de fresa: 0,1%
Benzoato sódico: 5 mg
Agua c.s.: 5 ml
V. Preparación de compuestos activos
El compuesto activo se puede preparar mediante el uso de cetonas R^{5}C(O)R^{6} para proporcionar los carbinoles terciarios como se describió en la patente de EE.UU. nº 4.485.109, o usando aldehídos R^{5}CHO para proporcionar los carbinoles secundarios como se describió en las patentes de EE.UU. nºs 5.086.063 y 5.019.650.
El acetonitrilo 1 (en referencia a la Figura 3 ó 4) se puede adquirir o producir por cualquier medio conocido en la técnica. Si se desea un piperidintienilcarbinol, el acetonitrilo es difícil de obtener, y ciertas rutas para sintetizar el acetonitrilo contienen intermedios sumamente tóxicos (lacrimógenos). Por lo tanto, en una realización preferida, el acetonitrilo 1 necesario para obtener el piperidintienilcarbinol se sintetiza a partir de tiofen-carboxaldehído. Tiofen-carboxaldehído se puede hacer reaccionar con un isocianuro, preferiblemente isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) en presencia de una base, tal como t-butóxido potásico, en un disolvente prótico para obtener el acetonitrilo 1 deseado.
A continuación, el acetonitrilo 1 se une a una bis-(2-cloroetil) alquilamina 2 (m=2) en presencia de una base mediante métodos descritos en la bibliografía, y proporciona un 4-piperidincarbonitrilo 3 (m=2). La reacción se puede llevar a cabo con hidróxido sódico o potásico en fase acuosa en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como una sal de amonio o de fosfonio cuaternario; de forma alternativa, se pueden usar bases tales como hidruro sódico o potásico, o amida sódica en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) o tetrahidrofurano (THF). Las temperaturas preferidas están en el intervalo de 25° a 150ºC. En una realización preferida, la unión se lleva a cabo mediante el uso de hidróxido potásico en DMSO para minimizar la formación de subproductos gaseosos indeseados (como en el caso de NMP, que da como resultado el desarrollo de gran cantidad de calor y la formación de gas hidrógeno). Además, se prefiere un procedimiento de procesamiento suave para evitar la descomposición del piperidincarbonitrilo 3 deseado.
El piperidincarbonitrilo 3 se hace reaccionar después con un haluro de alquilmagnesio (tal como cloruro de alquilmagnesio, un reactivo de Grignard) en un disolvente de hidrocarburo aromático, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 25°-150ºC, o con un reactivo de alquillitio en una mezcla de éter etílico y un disolvente de hidrocarburo aromático o alifático a una temperatura en el intervalo de -50° a 100°C. En una realización preferida de la presente invención, el piperidincarbonitrilo 3 se hace reaccionar con un bromuro de alquilmagnesio en vez de con cloruro de alquilmagnesio para obtener una conversión más completa. La detención posterior de la reacción con agua proporciona la imina 4, que se puede hidrolizar después con un ácido inorgánico acuoso, tal como ácido clorhídrico o sulfúrico, para proporcionar la cetona 5. La imina 4, que porta un grupo R^{4} que tiene sustituyentes en posición orto, normalmente necesita ser calentada a 50°-100°C para llevar a cabo la hidrólisis; otras se hidrolizan a temperatura ambiente. La conversión de 3 a 5 por medio de 4 también es un método conocido en la bibliografía.
La reducción de una cetona 5 a un alcohol secundario (R^{6} es hidrógeno) se efectúa mejor mediante borohidruro sódico en etanol o borohidruro de litio en un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de -20° a 50°C. Se pueden usar otros agentes reductores de hidruro, tales como hidruro de litio y aluminio.
El tratamiento de una cetona 5 con reactivos de alquillitio o reactivos de haluro de alquilmagnesio proporciona el carbinol terciario 6 (R^{6} es alquilo). En una realización preferida, la cetona 5 se trata con alquillitio con el uso de ciertos aditivos polares para favorecer la conversión adicional de cetona 5 en el carbinol terciario 6. De forma alternativa, la transformación se puede llevar a cabo con especies de alquilcerio obtenidas a partir de cloruro de cerio anhidro y los reactivos de alquillitio como describió T. Imamoto et al., Tetrahedron Lett., 25, 4233 (1984). Estos reactivos pueden proporcionar rendimientos más elevados y menos reacciones secundarias. Las reacciones se pueden llevar a cabo en disolventes de éter tales como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -100° a 50ºC. El carbinol terciario se puede preparar también mediante reacción de las especies de cerio con un derivado de éster de la cetona 5, que se puede preparar a partir de un piperidincarbonitrilo 3 mediante métodos descritos en la bibliografía, tales como hidrólisis con ácido sulfúrico seguida de esterificación.
Los pirrolidincarbinoles (m=1) y hexahidroazepincarbinoles (m=3) se preparan análogamente a partir de la bis-cloroalquilamina necesaria para obtener el nitrilo y éster intermedio correspondiente, que se puede derivatizar adicionalmente para obtener el carbinol. Los ésteres se preparan mediante métodos descritos en la bibliografía.
Variación de R^{1}: se pueden preparar compuestos de fórmula (I) o (II) con diversos grupos R^{1} partiendo de las aminas 2 correspondientes. De forma alternativa, se puede sustituir un grupo metilo R^{1} con otros grupos, como sigue:
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Los nitrilos 3, al calentar con cloroformatos de alquilo en un disolvente de hidrocarburo tal como benceno o tolueno a una temperatura en el intervalo de 50º-150ºC, proporcionan los uretanos 9. Estos últimos, al reaccionar con un reactivo de Grignard en un disolvente de hidrocarburo tal como benceno o tolueno, proporcionan una cetona 10 en la que R^{1} es hidrógeno. Esta cetona se convierte en una cetona 5 con un haluro de alquilo o alilo R^{1}X (en el que X es halógeno, y preferiblemente Cl, Br o I) en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de 0°-100ºC en presencia de una base tal como carbonato sódico o potásico.
De forma alternativa, la cetona de fórmula 10 se puede obtener también tratando una cetona 5 (en la que R^{1} es metilo) con cloroformato de alquilo como se describió anteriormente para proporcionar un uretano de fórmula 11. Este compuesto, tras hidrólisis con un ácido acuoso, tal como ácido clorhídrico o sulfúrico, a una temperatura de 50°-100°C, proporciona una cetona de fórmula 10.
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Para carbinoles secundarios (en los que R^{6} es hidrógeno) que tienen grupos R^{1} como CH_{2}R^{9}, también se pueden usar los siguientes métodos.
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R^{9} es metilo o etilo, que en la reducción de 12 proporciona compuestos de fórmula I en los que R^{1} es etilo o n-propilo, respectivamente.
Las cetonas 10, en el tratamiento con un cloruro de acilo R^{9}COX (en el que X es halógeno, y preferiblemente cloro) o con un anhídrido R^{9}C(O)OC(O)R^{9} en presencia de una base, tal como hidróxido sódico o potásico en disolución acuosa, o piridina en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno, a temperaturas de -30° a 50°C, proporcionan las amidas 12, que en la reducción con borano o con hidruros complejos tales como hidruro de litio y aluminio proporcionan los carbinoles secundarios. Este método se ejemplifica en el Ejemplo 2.
Los ésteres de compuestos de fórmula (I) (R^{1} es alcanoilo) se preparan mediante tratamiento de los compuestos de fórmula (I) (R^{1} es hidrógeno) con un anhídrido adecuado, o con un cloruro de ácido en presencia de una base, tal como piridina, preferiblemente a temperaturas de 0°-150°C.
Los éteres de compuestos de fórmula (I) (R^{1} es alquilo) se preparan mediante tratamiento de compuestos de fórmula (I) (R^{1} es hidrógeno) con una base, tal como hidruro sódico o potásico, o amida sódica, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 0°-100°C, seguido de la adición de un haluro de alquilo R^{1}X (en el que X es un halógeno, preferiblemente Cl, Br o I), preferiblemente a temperaturas de 0°-100°C. Las sales de amonio cuaternario de compuestos de fórmula (I) formadas se convierten después en las bases terciarias mediante tratamiento con metilmercapturo potásico en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 50°-150ºC. De forma alternativa, tales éteres se pueden preparar mediante reacción de compuestos de fórmula (I) (R^{1} es hidrógeno) con diazoalcanos R^{1}N_{2} (en el que R^{1} es un radical de metileno) en presencia de un catalizador tal como complejo de rodio.
También se pueden preparar sales adecuadas formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y maleico. Tales sales son preferibles normalmente cuando las bases libres son aceites. Tales sales también pueden ser más estables en el almacenamiento, y se pueden absorber mejor de forma oral, que las bases libres. En una realización preferida, el compuesto de la presente invención está en forma de su sal de hidrocloruro.
Ejemplos
Todos los reactivos se usaron como se recibieron, a menos que se indique de otra forma. Los disolventes anhidros se adquirieron de Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee). Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de puntos de fusión digital Electrothermal y están sin corregir. Los espectros de ^{1}H y ^{13}C-RMN se tomaron en un espectrómetro Varian Unity Plus 400 a temperatura ambiente, y se informan en ppm a campo más bajo del tetrametilsilano interno. Se realizaron experimentos de intercambio de deuterio, desacoplamiento o 2D-COSY para confirmar las asignaciones de los protones. Las multiplicidades de señal se representan mediante s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), q (cuadriplete), br (ancho), bs (singlete ancho), m (multiplete). Todos los valores J están en Hz. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas JEOL JMS-SX/SX102A/E. Se realizó CCF analítica en placas de gel de sílice Whatman LK6F, y CCF preparativa en placas de gel de sílice Whatman PK5F. La cromatografía en columna se llevó a cabo en gel de sílice (Fisher, S733-1) a presión atmosférica.
Ejemplo 1 4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetil-4-piperidinmetanol (m=2; R^{1}, R^{5}=Me; R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}=H, R^{4}=3-ClC_{6}H_{4})
Se añadió borohidruro sódico (3,5 g, 92 mmoles) lentamente a una mezcla refrigerada de 23,9 g (95 mmoles) de 1-[4-(3'-clorofenil)-1-metil-4-piperidinil]etanona y 100 ml de etanol. Se añadió agua tras agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno para proporcionar 24,1 g de producto bruto. Una muestra cristalizada a partir de acetato de etilo tuvo un p.f. de 125°-126ºC, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,2-7,4 (m, 4H); 3,6 (cuarteto, J=7 Hz, 1H); 2,8 (m, 2H); 1,5-2,5 (m, 10H) y 1,0 (d, J=7 Hz, 3H).
El hidrocloruro tuvo un p.f. de 202°C-205ºC tras cristalización a partir de alcohol isopropílico. Anal. calc. para C_{14}H_{21}Cl_{2}NO: C, 57,93; H, 7,29; N, 4,83. Hallado: C, 57,92; H, 7,14; N, 5,11.
El material de partida, 1-[4-(3'-clorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-etanona se obtuvo mediante uno de los dos métodos siguientes:
(a)
A 400 ml de tolueno se le añadieron 117 ml (0,35 moles) de cloruro de metilmagnesio 3 M en tetrahidrofurano. Mediante el uso de una columna Vigreux, se eliminaron mediante destilación 300 ml de disolvente durante 1 hora. Al residuo enfriado se le añadieron 47 g (0,20 moles) de 4-(3'-clorofenil)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico del diez por ciento (400 ml) a la mezcla, manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Las capas se separaron después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, y el tolueno se extrajo con 50 ml de agua. Las capas acuosas combinadas se hicieron fuertemente básicas con disolución de hidróxido amónico concentrado. La extracción con cloruro de metileno, la eliminación del disolvente de los extractos secos, y la destilación de trayecto corto rápida del residuo (temperatura del baño 160ºC, 0,1 mm) proporcionó 44,2 g (88% de rendimiento) de 1-[4-(3'-clorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-etanona en forma de aceite que cristaliza rápidamente; ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): \delta 7,2-7,4 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,0-2,3 (m, 4H) y 2,0 (s, 3H). IR (puro) 1708 cm^{-1}.
(b)
A 12,37 g (52 mmoles) de 4-(3-clorofenil)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo disuelto en 75 ml de tolueno se le añadieron 75 ml de metillitio 1,4 M en éter (105 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a 25ºC durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico del diez por ciento (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Las capas se separaron, y la capa de tolueno/éter se extrajo con 20 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se hicieron fuertemente básicas con hidróxido sódico acuoso, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La eliminación del disolvente de la disolución seca proporcionó 12,7 g de 1-[4-(3'-clorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-etanona, idéntica mediante espectroscopia de RMN e IR al producto preparado según el procedi-miento (a).
El material de partida, 4-(3-clorofenil)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo, se preparó como sigue mediante el procedimiento de T. Cammack y P. C. Reeves, J. Heterocycl. Chem., 23, 73 (1986): se agitó una mezcla de 100 g (0,52 moles) de hidrocloruro de N,N-bis(cloroetil)metilamina, 80 g (0,53 moles) de cianuro de 3-clorobencilo, 13 g de bromuro de hexadeciltributil-fosfonio y 750 ml de hidróxido sódico acuoso del 50% a 100ºC de temperatura interna durante 1 hora. Se añadió agua (750 ml) a la mezcla enfriada, que después se extrajo con 500 ml y tres porciones de 100 ml de tolueno. La eliminación del disolvente de la disolución seca y la destilación de trayecto corto rápida del residuo (temperatura del baño 160ºC, 0,1 mm) proporcionó 107,2 g (88% de rendimiento) de 4-(3-clorofenil)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo en forma de aceite incoloro que cristaliza lentamente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,5 (s, 1H); 2,3 (m, 3H); 3,0 (d, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,4 (s, 3H) y 2,1 (m, 4H). El hidrocloruro tuvo un p.f. de 235ºC-236ºC tras la cristalización a partir de alcohol isopropílico.
Ejemplo 1a
4-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol (m=2; R^{1}, R^{5}, R^{6}=Me; R^{2}, R^{3} R^{7}=H; R^{4}=3-CIC_{6}H_{4})
Este compuesto se hizo mediante una modificación del método general descrito por T. Imamoto, Y. Sagiura y N. Takiyama, Tetrahedron Lett., 25, 4233 (1984) para la adición de reactivos de organocerio a cetonas: se secó cloruro de cerio heptahidrato (3,39 g, 9,1 mmoles) a 140ºC/0,1 mm durante 2 horas. Se añadió tetrahidrofurano (20 ml) con refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió metillitio (6,5 ml de una disolución 1,4 M en éter, 9,1 mmoles) a -70ºC, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 0,72 g (2,7 mmoles) de 1-[4-(3'-clorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-etanona (Ejemplo 1) en 2 ml de tetrahidrofurano a -70ºC, y se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de metileno y una disolución de hidróxido amónico acuoso, manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron repetidamente con cloruro de metileno. Se separaron las capas del filtrado combinado y se secó la capa de cloruro de metileno. La eliminación del disolvente proporcionó 0,76 g del compuesto del título, idéntico mediante espectroscopia de RMN e IR al producto obtenido mediante el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. nº 4.485.109. El hidrocloruro tuvo un p.f. de 276ºC (desc.) tras la cristalización a partir de etanol. Anal. calc. para C_{15}H_{23}Cl_{2}NO: C, 59,21; H, 7,62; N, 4,60. Hallado: C, 59,08; H, 7,70; N, 4,37.
Se preparó también 4-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol mediante el uso del procedimiento anterior, pero partiendo de 4-(3-clorofenil)-1-metilpiperidin-4- carboxilato de etilo. Este último se preparó como sigue mediante el procedimiento de J. Diamond, W. F. Bruce y F. T. Tyson, J. Org. Chem., 22, 399 (1957): se añadió 4-(3-clorofenil)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo (Ejemplo 1) a 15 ml de ácido sulfúrico del 80%, y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 125ºC durante 4 horas. Se añadió etanol (60 ml) con refrigeración, y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y después se vertió en hielo. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno y los extractos se lavaron con carbonato sódico acuoso. La eliminación del disolvente de la disolución de cloruro de metileno seca y la destilación de trayecto corto del residuo (baño de 180ºC, 1 \mum) proporcionó 9,23 g (67%) de 4-(3-clorofenil)-1-metilpiperidincarboxilato de etilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,4 (s, 1H); 7,3 (m, 3H), 4,1 (cuarteto, J=7 Hz, 2H); 2,8 (d, 2H); 2,6 (d, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2 (t, 2H); 2,0 (t, 2H) y 1,2 (t, J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 2 4-(3'-clorofenil)-1-etil-\alpha-metil-4-piperidinmetanol (m=2; R^{1}=Et; R^{4}=3-ClC_{6}H_{4}; R^{5}=Me; R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}=H)
Se añadió cloroformato de etilo (6,5 g) a una disolución de 5,0 g de 1-[4-(3'-clorofenil)-1-metil-4-piperidinil]-etanona (Ejemplo 1) en 25 ml de benceno. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con carbonato sódico acuoso del 10%, se secó y se concentró para proporcionar 5,71 g de 4-acetil-4-(3'-clorofenil)-1-piperidincarboxilato de etilo (11; R^{2}, R^{3}=H; R^{4}=3-ClC_{6}H_{4}).
Se calentó una mezcla de 4,69 g del producto anterior, 25 ml de ácido clorhídrico conc., y 10 ml de agua a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se basificó con una disolución de hidróxido sódico acuoso del 15% y se extrajo con cloruro de metileno para proporcionar 3,35 g de 1-[4-(3'-clorofenil)-4-piperidinil]etanona (10, R^{1}, R^{2}, R^{3}=H; R^{4}=3-ClC_{6}H_{4}). El hidrocloruro tuvo un p.f. de 254ºC (desc.). Anal. calc. para C_{13}H_{17}Cl_{2}NO: C, 56,94; H, 6,25; N, 5,11. Hallado: C, 56,89; H, 6,38; N, 5,51.
A una mezcla de 1,0 g de la base libre anterior, 10 ml de cloruro de metileno y 20 ml de hidróxido sódico acuoso del 15% se le añadió con refrigeración 1 ml de cloruro de acetilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar 1,15 g de 1,4-diacetil-4-(3'-clorofenil)-1-piperidina (12, R^{2}, R^{3}=H; R^{4}=3-ClC_{6}H_{4}; R^{5},
R^{9}=Me).
La amida anterior se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano seco, y se añadió 1 ml de complejo de borano-sulfuro de metilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió y se trató con 5 ml de ácido clorhídrico concentrado. Los disolventes se eliminaron al vacío, y el residuo se calentó con 20 ml de ácido clorhídrico del 10% en un baño de aceite a 100ºC durante 2 horas. La mezcla enfriada se basificó con hidróxido sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno para proporcionar 0,90 g del compuesto del título en bruto. Se purificó mediante destilación de corto recorrido (a una temperatura del baño de 200ºC, 1 \mum) seguida de cristalización a partir de acetato de etilo. P.f. 89ºC-91ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,2-7,4 (m, 4H); 3,7 (cuarteto, J=7 Hz, 1H); 2,8 (d, 2H); 1,2-2,5 (m, 9H); 1,0 (t, J=7 Hz, 3H) y 0,9 (d, J=7 Hz, 3H). Anal. calc. para C_{15}H_{22}ClNO: C, 67,27; H, 8,28; N, 5,23. Hallado: C, 67,18; H, 8,14; N, 5,21.
La Tabla 1 es ilustrativa de los aril piperidincarbinoles nuevos que se prepararon o se podrían preparar mediante los métodos expuestos anteriormente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
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Ejemplo 3 Acetato de 4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetil-4-piperidinmetanol (m=2; R^{1}, R^{5}=Me; R^{4}=3-CIC_{6}H_{4}; R^{2}, R^{3}, R^{6}=H; R^{7}=CH_{3}CO)
Se calentó una mezcla de 1,00 g de 4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetil-4-piperidinmetanol (Ejemplo 1) y 5 ml de anhídrido acético a reflujo durante 90 minutos. La eliminación del exceso de anhídrido acético y la destilación de corto recorrido del residuo (temperatura del baño 170ºC, 1 \mum) proporcionó 1,05 g del compuesto del título en forma de aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,1-7,4 (m, 4H); 4,9 (cuarteto, J=7 Hz, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 1,9-2,4 (m, 6H); y 0,9 (d, J=7 Hz, 3H).
La sal con ácido fumárico tuvo un p.f. de 194ºC (desc.) tras la cristalización a partir de alcohol isopropílico. Anal. calc. para C_{20}H_{26}CIN0_{6}; C, 58,23; H, 6,36. Hallado: C, 58,32; H, 6,41.
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Ejemplo 4 Acetato de 4-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol (m=2; R^{1}, R^{5}, R^{6}=Me; R^{2}, R^{3}=H; R^{4}=3-ClC_{6}H_{4}; R^{7}=CH_{3}CO)
Una mezcla de 1,04 g de 4-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha-1-trimetil-4-piperidinmetanol (Ejemplo 2) y 10 ml de anhídrido acético se calentó a reflujo durante 2 horas. La eliminación del exceso de anhídrido acético seguida de destilación de corto recorrido del residuo (temperatura del baño de 170ºC, 1 \mum) proporcionó 1,07 g del compuesto del título en forma de aceite que cristalizó lentamente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3 (s, 1H); 7,2 (m, 3H); 2,7 (d, 2H); 2,2 (s, 3H), 2,0 (s, 3H); 1,8-2,5 (m, 6H) y 1,4 (s, 6H). Espectro de masas de elevada resolución, m/e calc. para C_{17}H_{24}CINO_{2}; 309,1495; medido: 309,1486.
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Ejemplo 5 4-(3'-clorofenil)-4-(1'-metoximetil)-1-metilpiperidina (m=2; R^{1}, R^{5}, R^{7}=Me; R^{2}, R^{3}, R^{6}=H; R^{4}=3-CIC_{6}H_{4})
Se lavó una suspensión oleosa de hidruro potásico (3,80 g del 35%; 33 mmoles) con hexano, se añadieron 15 ml de tetrahidrofurano, y la suspensión se trató con 4,25 g (16 mmoles) de 4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetil-4-piperidinmetanol (Ejemplo 1) disuelto en 15 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora; se añadió yoduro de metilo (9,1 g, 64 mmoles), lo que provocó que la temperatura se elevase a 50°C. Se añadió metanol (5 ml) tras agitar durante 2,75 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Se añadió agua y cloroformo, y la mezcla se filtró para extraer 4,70 g del metilyoduro del compuesto del título. Este sólido se combinó con los productos obtenidos en la eliminación del disolvente de la capa de cloroformo, y se calentó con 7,0 g de metilmercapturo potásico en 30 ml de dimetilformamida en un baño de aceite de 80ºC durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La eliminación del disolvente de los extractos secos y la destilación de corto recorrido del residuo (temperatura del baño de 130ºC, 1 \mum) proporcionó 3,94 g (88% de rendimiento) del compuesto del título en forma de aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,2-7,4 (m, 4H); 3,3 (s, 3H); 3,2 (cuarteto, J=7 Hz, 1H); 2,7 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,8-2,4 (m, 6H); y 0,9 (d, J=7 Hz, 3H). Espectro de masas de elevada resolución: m/e calc. para C_{15}H_{22}ClNO: 267,1390; medido: 267,1393.
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Ejemplo 6 4-(3'-clorofenil)-4-(1'-benziloximetil)-1-metilpiperidina (m=2; R^{1}, R^{5}=Me; R^{2}, R^{3}, R^{6}=H; R^{4}=3-CIC_{6}H_{4}; R^{7}=C_{6}H_{5}CH_{2})
Se siguieron los procedimientos anteriores, pero mediante el uso de bromuro de bencilo en lugar de yoduro de metilo; el compuesto del título se obtuvo en forma de aceite mediante destilación a una temperatura del baño de hasta 210ºC a 1 \mum. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,2-7,4 (m, 9H); 3,4 (cuarteto, J=7 Hz, 1H); 2,7 (m, 2H); 2,4 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,0 (m, 5H) y 0,9 (d, J=7 Hz, 3H). Espectro de masas de elevada resolución: calc. para C_{21}H_{26}CINO: m/e 343,1703; medido: 343,1693.
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Ejemplo 7 3-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-3-pirrolidinmetanol (m=1; R^{1}, R^{5}, R^{6}=Me; R^{2}, R^{3}, R^{7}=H; R^{4}=3-CIC_{6}H_{4})
Se añadió una disolución de 2,83 g de 3-(3'-clorofenil)-1-metil-3-pirrolidincarboxilato de etilo en 5 ml de tetrahidrofurano a 8 ml de cloruro de metilmagnesio 3 M en tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico del diez por ciento y la mezcla se lavó con éter. Se basificó la fase acuosa con una disolución de hidróxido amónico y se extrajo con cloruro de metileno. La eliminación del disolvente del extracto seco proporcionó 1,94 g del compuesto del título en bruto. Se purificó mediante cromatografía en sílice (elución con cloruro de metileno/metanol 3:1), seguido de cristalización a partir de acetonitrilo, p.f. 98°-99°C. ^{1}H-RMN (CDCI_{3}): \delta 7,0-7,3 (m, 4H); 3,7 (d, J=7 Hz, 1H); 3,2 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,4 (d, J=10 Hz, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,2 (m, 2H); 1,2 (s, 3H) y 1,1 (s, 3H). Espectro de masas de elevada resolución: m/e calc. para C_{14}H_{20}CINO: 253,1233; medido:
253,1235.
El material de partida, 3-(3'-clorofenil)-1-metil-3-pirrolidincarboxilato de etilo, se preparó a partir de cianuro de 3-clorobencilo mediante el procedimiento de R. L. Jacoby, K. A. Nieforth y R. E. Willete, J. Med. Chem., 17, 453 (1974). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,1-7,4 (m, 4H); 4,1 (cuarteto, J=7 Hz, 2H); 3,6 (d, J=8 Hz, 1H); 2,9 (m, 2H); 2,7 (d, J=8 Hz, 1H); 2,0-2,5 (m+s, 5H) y 1,2 (t, J=7 Hz, 3H).
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Ejemplo 8 4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-azepin-4-metanol (m=3; R^{1}, R^{5}=Me; R^{4}=3-CIC_{6}H_{4}; R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}=H)
Se añadió borohidruro sódico (0,22 g) con refrigeración a una disolución de 1,0 g de 1-[4-(3-clorofenil)-1-metil-4-(2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-azepinil]etanona en 2 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo repetidamente con cloruro de metileno. La eliminación del disolvente y la cristalización del residuo a partir de acetonitrilo proporcionó 0,54 g del producto del título, p.f. 123°-124ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,2-7,4 (m, 4H); 3,6 (cuarteto, J=7 Hz, 1H); 2,7 (m, 2H); 2,4 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 1,6-2,0 (m, 8H) y 1,0 (d, J=7 Hz, 3H). Espectro de masas de elevada resolución: m/e calc. para C_{15}H_{22}ClNO: 267,1390; medido:
267,1388.
El material de partida, 1-[4-(3-clorofenil)-1-metil-4-(2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-azepinil]etanona, se preparó como se describió en el Ejemplo 1 mediante la adición de cloruro de metilmagnesio a 4-(3'-clorofenil-\alpha,1-dimetil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-azepin-4-carbonitrilo. Este último se preparó a partir de cianuro de 3-clorobencilo mediante el procedimiento de J. Diamond, W. F. Bruce y F. T. Tyson, J. Org. Chem., 399 (1957).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
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Ejemplo 9 Síntesis del acetonitrilo (1)
El acetonitrilo 1 de la presente invención se sintetiza a partir de tiofen-carboxaldehído. Tiofen-carboxaldehído se puede hacer reaccionar con isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) en presencia de t-butóxido potásico, en una disolución de 1,2-dimetoxietano (DME) y etanol para obtener el acetonitrilo 1 deseado.
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Ejemplo 10 Síntesis del piperidincarbonitrilo (3)
El acetonitrilo 1 se une a una bis-(2-cloroetil)metilamina 2 en presencia de hidróxido potásico en DMSO a 18-20°C para obtener 3.
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Ejemplo 11 Síntesis de la cetona (5)
El piperidincarbonitrilo 3 se hace reaccionar después con bromuro de metilmagnesio en THF a 80ºC. Tras la finalización de la reacción, se paró la mezcla de reacción con agua para proporcionar la imina, que se hidrolizó después con ácido clorhídrico acuoso para proporcionar la cetona 5.
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Ejemplo 12 Síntesis del carbinol terciario (6)
La cetona 5 se trató con 2 equivalentes de metillitio en THF a -78ºC. Se añadieron aditivos polares para favorecer la conversión adicional de cetona 5 para obtener el carbinol terciario 6.
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Ejemplo 13 Formación de la sal de hidrocloruro
Al carbinol terciario 6 se le añadió metanol y se enfrió a 0ºC. Se añadió una disolución de HCl/Et_{2}O para obtener la sal de hidrocloruro. La sal de hidrocloruro precipitada se filtró de la suspensión para obtener la sal en forma aislada.
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VI. Métodos biológicos
En el dolor neuropático, se cree que los nociceptores de fibras C adquieren dos propiedades anormales: actividad espontánea y sensibilidad \alpha-adrenérgica. Se cree que estas anormalidades en la función nociceptora contribuyen al dolor neuropático. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención tienen un efecto positivo en ambas, con una inhibición significativa de la absorción sináptica de serotonina y norepinefrina, lo que implica que estos compuestos son agentes útiles para el tratamiento del dolor neuropático.
El perfil antinociceptivo de un agente desconocido se puede analizar provechosamente en los modelos de lesión tisular (formalina) y de lesión nerviosa (Chung). Esto reconoce que los fármacos que actúan en los modelos agudos ejercerán típicamente un efecto completo en el modelo de lesión tisular, pero no al revés, y que el modelo de lesión nerviosa puede tener un perfil de actividad del fármaco distinto de los otros dos paradigmas (Yaksh 1999). Además, se puede analizar el efecto de estos agentes en las tres clases principales de lesión tisular y nerviosa agudas de procesamiento nociceptivo. Los estudios presentes se dirigen a la potencia dependiente de dosis de los compuestos de la presente invención en el ensayo de formalina y en la alodinia táctil del modelo de Chung. Los compuestos de la presente invención se compararon con venlafaxina, que se ha evaluado clínicamente para neuropatía diabética dolorosa y tiene similitudes neuroquímicas y fisiológicas con los presentes compuestos.
Se estudiaron diversos modelos animales usando estos modelos (véase la tabla a continuación). Los compuestos de la presente invención, y en particular el compuesto A, mostraron actividad para el tratamiento del dolor neuropático.
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Rata Ratón Perro Mono
PQW PQW Pulpa dental Inmersión de cola
Sacudida de cola* Sacudida de cola^{\Phi}
Randall-Selitto^{\Phi}
Pulpa dental
* Inactivo ^{\Phi} Débilmente activo
Ejemplo 14 Ensayos de reabsorción de serotonina y norepinefrina
Los compuestos de la presente invención son no opioides orales nuevos que actúan de forma central, inhibiendo la absorción sináptica de serotonina y norepinefrina en una proporción parecida a amitriptilina y venlafaxina. La inhibición de la absorción sináptica de serotonina y norepinefrina se halló en una proporción \sim2:1 (5HT:NE), con potenciación indirecta de encefalina y endorfina cerebral y efectos opioides secundarios. La duración de la acción es mayor que con codeína o nalbufina, con una eficacia mejor para el tratamiento del dolor neuropático que con codeína, nalbufina e ibuprofeno.
El compuesto A y venlafaxina son inhibidores potentes y selectivos de la reabsorción de 5-HT y NE sinaptosómica en rata.
Compuesto Inhibición de la Inhibición de la Inhibición de
absorción de HT-5 absorción de NE 5-HT/NE
CI_{50} (nM) CI_{50} (nM) CI_{50} (nM)
Compuesto A 120 223 1,85
Venlafaxina 210 640 3,05
Ejemplo 15 Modelo de formalina
La formalina induce la estimulación inflamatoria de los nervios periféricos, que da como resultado la sensibilización de las vías de transmisión nociceptivas del SNC. Hay dos fases en la nocicepción inducida por formalina: fase I, un componente nociceptivo agudo; y fase II, un componente nociceptivo crónico caracterizado por hiperalgesia.
En la mañana del ensayo de formalina, se colocó ligeramente una banda de metal pequeña (0,5 g) alrededor de la pata trasera derecha. La rata se colocó en una cámara de Plexiglás cilíndrica para la adaptación durante un mínimo de 30 minutos. Se administró el compuesto A, venlafaxina o un control de solución salina en la superficie dorsal de la pata trasera derecha de la rata. El animal se colocó después en la cámara del aparato de formalina automatizado, en el que se monitorizó el movimiento de la pata a la que se inyectó formalina, y se contó el número de sacudidas de la pata por minuto durante los siguientes sesenta minutos. Tras la finalización del ensayo el animal se extrajo y se sacrificó.
En el ensayo de formalina, se observaron efectos estadísticamente significativos para todas las dosis administradas de compuesto A durante las fases I, II y IIA, mientras venlafaxina mostró efectos estadísticamente significativos solamente durante las fases I y IIA. No se observó significación estadística comparado con el control de solución salina durante la fase IIB para el compuesto A o venlafaxina (véase las Figuras 3 y 4).
Ejemplo 16 Modelo de Chung
Este modelo de dolor neuropático se realizó en ratas mediante el uso del procedimiento quirúrgico descrito por Kim y Chung (1992) para inducir un estado de alodinia. Brevemente, se aislaron los nervios espinales L-5 y L-6 izquierdos adyacentes a la columna vertebral y se ligaron con sutura de seda 6-0 de forma distal al ganglio de la raíz dorsal con anestesia de isoflurano. Este modelo permite la reorganización estructural de la médula espinal y el crecimiento de fibras mecanorreceptoras de umbral bajo desde la médula espinal con conexiones sinápticas y reconexión del asta dorsal. Esto conduce al disparo espontáneo de los nervios simpáticos invasores y el favorecimiento de receptores y canales dependientes de voltaje; es decir, imita el desarrollo de alodinia (respuesta nociceptiva a un estímulo neutro previo). Las ratas se dejaron un periodo de recuperación postoperatoria de un mínimo de 7 días antes de los
ensayos.
Para analizar los umbrales táctiles en el modelo de Chung, las ratas se colocaron en una jaula de plástico claro con fondo de malla de alambre dividida en compartimentos individuales. Se dejó que los animales se aclimatasen, y después se analizaron los umbrales iniciales antes del tratamiento con fármaco. Para analizar el umbral mecánico del 50% para la retirada de pata, se aplicaron filamentos de von Frey en la mitad de la planta de la pata trasera. Los ocho filamentos de von Frey utilizados se designan por [log(10*fuerza necesaria para doblar el filamento, mg)] y oscilan entre 0,4-15,1 gramos (#s 3,61-5,18). Cada filamento se presionó de forma perpendicular contra la pata con fuerza suficiente para provocar una torsión ligera, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiró bruscamente. La sacudida inmediatamente después de la retirada del filamento también se consideró una respuesta positiva. La ausencia de respuesta ("-") provocó presentar el siguiente estímulo consecutivo más fuerte; una respuesta positiva ("+") provocó presentar el siguiente estímulo más débil. Los estímulos se presentaron sucesivamente hasta que se recogieron seis datos, o se alcanzó el estímulo máximo o mínimo. Si se alcanzó un estímulo mínimo y todavía se dieron respuestas positivas, se asignó al umbral un valor mínimo arbitrario de 0,25 gramos; si se presentó un estímulo máximo y no hubo respuesta, se asignó un valor umbral máximo de 15 gramos. Si se dio un cambio en la respuesta, "-" a "+" o "+" a "-", provocando un cambio en la dirección de la presentación del estímulo de descendente a ascendente o viceversa, se recogieron cuatro datos adicionales posteriores al
cambio.
En el modelo de Chung, tanto el compuesto A como venlafaxina mostraron efectos estadísticamente significativos sobre la alodinia táctil a las dos horas postinyección en ambas dosis de 200 mg/kg y 100 mg/kg. Esto sugiere que el compuesto A tiene efectos antisimpáticos significativos en los modelos de lesión nerviosa y tisular. Se demuestra que el compuesto A tuvo un efecto dependiente de dosis fiable tanto en la hiperalgesia inducida mediante la inyección de formalina en la pata como en la alodinia táctil que se presenta de la lesión nerviosa. De forma importante, estos efectos ocurrieron a dosis en las que el agente no tuvo efecto sobre el estado de vigilia o sobre la función motora.
Ejemplo 17 Ensayo de contracción antifenilquinona (PQW)
Se usó el ensayo de contracción antifenilquinona (PQW) modificado de los métodos de Siegmund et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95: 729-731, 1957) y Blumberg et al. (Proc. Exp. Biol. Med. 118: 763-767, 1965) para analizar el alivio de los síntomas simulados de dolor neuropático en ratones. Se inyectó a ratones CF1 macho (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.), en ayuno durante 16-22 horas y que pesaban 18-23 g, dosis aleatorizadas y codificadas de los compuestos de ensayo, y después se les expuso a 1,25 mg/kg i.p. de fenil-p-benzoquinona (fenilquinona) 5 minutos antes del tiempo de observación especificado. La disolución de fenilquinona (0,1 mg/ml en etanol acuoso del 5%) se preparó diariamente y se almacenó en botellas ámbar envueltas en papel de aluminio para limitar la degradación. Se observó en los ratones durante 10 minutos la presencia o ausencia de la respuesta característica de contracción y distensión abdominal comenzando 30 minutos tras la inyección del compuesto de ensayo. La actividad se calculó como el porcentaje de ratones que no responden a la dosis de exposición a fenilquinona. Más del 95% de los ratones de control (tratados con vehículo) exhibieron una respuesta de contracción. Se determinaron numéricamente las dosis eficaces medias (DE_{50}s) y los límites de confianza del 95% mediante los métodos de Thompson (Bacteriological Rev. 11: 115-145, 1947), y Litchfield y Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96: 99-113,
1949).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto A Tramadol Venlafaxina
Actividad PQW en ratón: PQW en ratón:
DE_{50}=18 mg/kg DE_{50}=7,8 mg/kg
PQW en rata: PQW en rata:
DE_{50}=7,9 mg/kg DE_{50}=39,2 mg/kg
Sacudida de cola en ratón: Sacudida de cola en ratón:
DE_{50}=117 mg/kg DE_{50}=31,2 mg/kg
Sacudida de cola en rata: Sacudida de cola en rata:
Inactivo Inactivo
Randall-Selitto en rata: Placa caliente en rata: Placa caliente en rata:
DE_{50}=32 mg/kg DE_{50}=40 mg/kg Inactivo
Randall-Selitto/Sacudida de cola/inmersión de cola/pulpa dental
Ejemplo 18 Ensayo de toxicidad
En una realización de la invención, el índice terapéutico para un humano de 70 kg fue de aproximadamente 175 mg/dosis (2,5 mg/kg en perro) a 2100 mg/dosis (30 mg/kg en rata).
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Farmacología de seguridad 
\vskip1.000000\baselineskip
34
35
Ejemplo 20 Ensayo de adicción
Se entrenan monos cinomolgos para autoadministrarse fármacos empujando una palanca un cierto número de veces. El número de veces que un animal empujará la palanca antes de finalizar un intento para autoadministrarse el fármaco se calcula como su proporción fija (FR). Por ejemplo, los monos cinomolgos que están entrenados para autoadministrarse codeína empujarán la palanca 300 veces (FR 300) y 10000 veces (FR 10000) para obtener una dosis de codeína. Se entrenaron monos cinomolgos para autoadministrarse los compuestos de la presente invención. Se consiguió respuesta para el compuesto A en uno de cuatro monos. Después de inyecciones involuntarias de compuesto A, dos de cuatro monos respondieron con FR3 y FR10.

Claims (34)

1. El uso de un compuesto de fórmula:
36
o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático en un paciente, en la que:
m es 1, 2 ó 3;
R^{1} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o alilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono; o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
(a)
fenilo o
37
en la que X es independientemente uno o dos sustituyentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono;
(b)
2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, perfluoroalcoxi, ariltio, perfluoroalquiltio y dialquilamino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12 átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono;
(c)
1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a);
(d)
2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;
(e)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o
(f)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} forma un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono; y
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo de 1-4 átomos de carbono o -CH_{2}fenilo; o
una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado, con tal de que cuando
(a)
R^{1}, R^{5} y R^{6} son metilo, y R^{2} y R^{3} son H, entonces R^{4} no es 3,4-F_{2}C_{6}H_{3}, 3,4-Cl_{2}C_{6}H_{3}, p-t-butilfenilo, 2,3-(MeO)_{2}C_{6}H_{3}, 2,5-(MeO)_{2}C_{6}H_{3} o 3-piridilo;
(b)
R^{1}, R^{5} y R^{6} son metilo o R^{5} y R^{6} son juntos -(CH_{2})_{6}- y -(CH_{2})_{7}-, entonces R^{4} no es 3-(MeO)C_{6}H_{4}.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
m es 2;
R^{1} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o alilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono; o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
(a)
38
(b)
1-naftilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquiltio, alcoxi, fenoxi, alquilo, alquil- o dialquilamino, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1-12 átomos de carbono.
(c)
3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono,
(d)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono, con tal de que cuando 2-tienilo está sustituido con alquilo está en otra posición distinta de la 5, o
(e)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo o -CH_{2}fenilo.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que:
m es 1 ó 3;
R^{1} es independientemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o alilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono; o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
(a)
fenilo o
39
en la que X es uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono;
(b)
2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio y dialquilamina, amino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12 átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono;
(c)
1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a);
(d)
2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;
(e)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o
(f)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{6} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{6} es independientemente H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, o junto con R^{5} es un puente alquileno ramificado o sin ramificar de 3-11 átomos de carbono;
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo o -CH_{2}fenilo; o
una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que:
m es 2;
R^{6} es H;
R^{1} es independientemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o alilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 ó 4 átomos de carbono; o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
(a)
fenilo o
\vskip1.000000\baselineskip
40
en la que X es uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono;
(b)
2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio y dialquilamina, amino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12 átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono;
(c)
1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a);
(d)
2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;
(e)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o
(f)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono;
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo o -CH_{2}fenilo; o
una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado, con tal de que cuando m es 2, R^{6} es H, R^{1} es metilo, R^{4} es distinto de C_{6}H_{5}, 2(MeO)C_{6}H_{4}, 2,3(MeO)_{2}C_{6}H_{3}.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que:
m es 2;
R^{6} es H;
R^{1} es metilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o R^{2} y R^{3} juntos son un puente alquileno ramificado o sin ramificar, en el que el puente es de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es:
(a)
41
en la que X es uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil- o dialquilamino, alquiltio, alcoxi o fenoxi, y dicho alquilo en los grupos que contienen alquilo es de 1 a 12 átomos de carbono;
(b)
2-, 3- o 4-bifenilo, en el que uno o ambos grupos aromáticos están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de F, Cl, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio y dialquilamina, amino, y dichos grupos alquilo y alcoxi son de 1-12 átomos de carbono, y dichos grupos arilo son de 6-12 átomos de carbono;
(c)
1- o 2-naftilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes X como se definió anteriormente en (a);
(d)
2-, 3- o 4-piridilo, o 2- o 3-pirrolilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono;
(e)
2- o 3-tienilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de Cl, Br o alquilo de 1-4 átomos de carbono; o
(f)
2- o 3-benzotienilo o benzofurilo sustituido opcionalmente en el anillo aromático con Cl, Br o CF_{3};
R^{5} es independientemente alquilo de 1-4 átomos de carbono;
R^{7} es H, alquilo de 1-4 átomos de carbono, alcanoilo o -CH_{2}fenilo; o
una sal o N-óxido suyo farmacéuticamente adecuado.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que:
m es 2;
(a)
R^{1} es CH_{3};
(b)
R^{2} y R^{3} son H;
(c)
R^{4} es 2- o 3-tienilo,
42
en el que X es Cl, Br, F, CF_{3};
(d)
R^{5} es CH_{3};
(e)
R^{6} es H o CH_{3}; y
(f)
R^{7} es H.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que:
m es 1 ó 3;
(a)
R^{1} es CH_{3};
(b)
R^{2}, R^{3} y R^{7} son H;
(c)
R^{4} es
43
en el que X es Cl, Br, F o CF_{3}; o
(d)
R^{5} es CH_{3}; y
R^{6} es H o CH_{3}.
8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 ó 7, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(a)
4-(3'-tienil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(b)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(c)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(d)
4-(3'-bromofenil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(e)
4-(3'-bromofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-4-piperidinmetanol;
(f)
4-(2-tienil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(g)
4-(3-tienil)-\alpha,1-dimetilpiperidinmetanol;
(h)
4-(3'-clorofenil)-\alpha,1-dimetil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-azepin-1-metanol;
(i)
3-(3'-clorofenil)-\alpha,\alpha,1-trimetil-3-pirrolidinmetanol;
(j)
4(4'-trifluorometilfenil)-\alpha-1-dimetilpiperidinmetanol;
o una sal suya farmacéuticamente adecuada.
9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 ó 8, en el que el compuesto presenta la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\newpage
10. El uso de un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
45
o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático en un paciente, en la que:
X^{1} y X^{2} son independientemente O o NR^{2}; y
R^{1} es H, alquilo, alquilo inferior (tal como un alquilo C_{1} a C_{6} opcionalmente sustituido, de cadena ramificada o lineal); alquenilo, alquinilo, acilo, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -C(O)OR^{5}, -C(O)SR^{5}, -C(S)R^{5}, -C(S)NR^{5}R^{6}, -C(S)OR^{5}, -C(S)SR^{5}, -C(NR^{7})R^{5}, -C(NR^{7})NR^{5}R^{6}, -C(NR^{7})OR^{5}, -C(NR^{7})SR^{5} o fosfato; y
R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo.
11. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho compuesto está combinado o alternado con otro u otros agentes que son útiles para el tratamiento del dolor convencional o neuropático, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático en un paciente.
12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto no muestra actividad significativa en sitios de receptores \mu, \kappa, \delta o \sigma en el cerebro.
13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto carece de propiedades adictivas o depresoras de la respiración.
14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto no inhibe la actividad de prostaglandina sintetasa.
15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto no exhibe un efecto antiinflamatorio in vivo.
16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la absorción de serotonina, norepinefrina o dopamina.
17. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto no exhibe efectos secundarios anticolinérgicos, sedación o afectación motora.
18. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la actividad ectópica.
19. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la descarga ectópica en las vías del sistema nervioso periférico.
20. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto inhibe la descarga ectópica en las células del ganglio del asta dorsal de axones aferentes dañados.
21. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paciente es un humano.
22. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto está en forma de una unidad de dosis.
23. El uso según la reivindicación 22, en el que dicha dosis es 50-1000 mg.
24. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, en el que dicha unidad de dosis es un comprimido de liberación inmediata, comprimido de liberación controlada, cápsula, solución oral, suspensión oral, píldora, gel o crema.
25. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto es adecuado para administración oral, para administración parenteral, para administración intravenosa, para administración transdérmica, para administración intranasal, para administración mediante supositorio rectal o para administración transmucosa.
26. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho dolor neuropático está provocado por un trastorno seleccionado de síndrome de túnel carpiano, radiculopatía cervical o lumbar, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal o dolor del muñón.
27. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que dicho dolor neuropático está provocado por un trastorno seleccionado de enfermedades metabólicas o tóxicas.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que dicho dolor neuropático está provocado por un trastorno endocrinológico.
29. El uso según la reivindicación 28, en el que dicho trastorno endocrinológico se selecciona de diabetes mellitus, neuropatía diabética, amiloidosis o polineuropatía amiloide.
30. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que dicho dolor neuropático está provocado por un tumor maligno, síndrome de eosinofilia-mialgia, gammapatía monoclonal, esclerosis múltiple, ictus, neuralgia postherpética, neuropatía con proteína monoclonal, neuropatía vasculítica, neuropatía asociada al síndrome de Guillain-Barré, neuropatía asociada al síndrome de Fabry, compresión debida a anormalidad anatómica, neuralgia trigeminal y del SNC, cáncer, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, neuropatía de fibras finas distal idiopática, toxina, fármaco, anormalidad de la dieta o de la absorción, inmunoglobulinemia, anormalidad hereditaria, mastectomía o amputación.
31. El uso según la reivindicación 30, en el que dicho trastorno autoinmune se selecciona de un grupo que consiste en trastornos inflamatorios desmielinizantes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o síndrome de Sjögren.
32. El uso según la reivindicación 30, en el que dicha toxina o fármaco se selecciona del grupo que consiste en arsénico, plomo, mercurio, talio, alcohol, vincristina, cisplatino o didesoxinucleósido.
33. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que el dolor neuropático está provocado por una infección vírica.
34. El uso según la reivindicación 33, en el que la infección vírica es infección por VIH o herpes.
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