ES2309594T3 - Composiciones que contienen bloqueadores de los canales de calcio de tipo l e inhibidores de la colinesterasa. - Google Patents
Composiciones que contienen bloqueadores de los canales de calcio de tipo l e inhibidores de la colinesterasa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2309594T3 ES2309594T3 ES04811351T ES04811351T ES2309594T3 ES 2309594 T3 ES2309594 T3 ES 2309594T3 ES 04811351 T ES04811351 T ES 04811351T ES 04811351 T ES04811351 T ES 04811351T ES 2309594 T3 ES2309594 T3 ES 2309594T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- donepezil
- methoxyethyl
- chloro
- dihydro
- isopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Utilización de un bloqueador de los canales de calcio de tipo L para la producción de un medicamento para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o cognitivo, en donde el bloqueador de los canales de calcio de tipo L es 4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato de (+)-isopropil-2-metoxietilo y en donde el patrón de administración del bloqueador de los canales de calcio de tipo L consiste en la administración simultánea o secuencial con un inhibidor de la colinesterasa, en donde dicho inhibidor de la colinesterasa es donepezilo.
Description
Composiciones que contienen bloqueadores de los
canales de calcio de tipo L e inhibidores de la colinesterasa.
La presente invención se refiere a composiciones
que contienen, como mínimo, el bloqueador de los canales de calcio
de tipo L,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo,
combinado con, como mínimo, el inhibidor de la colinesterasa,
donepezilo, y las utilizaciones de los mismos en procedimientos
terapéuticos.
Meier y otros, (patente U.S.A. 5.665.740), cuya
descripción se incorpora en su totalidad en el presente documento a
modo de referencia, dan a conocer que el compuesto
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo,
presenta un efecto positivo sobre la capacidad de aprendizaje y
memoria, así como potencial antidepresivo.
La patología del deterioro de la memoria se
manifiesta por un deterioro de la capacidad de aprender nueva
información y/o la incapacidad de recordar la información
previamente aprendida. El deterioro de la memoria es un síntoma
principal de la demencia y también puede ser un síntoma asociado con
diversas enfermedades y afecciones, tales como la enfermedad de
Alzheimer o el declive cognitivo relacionada con la edad.
La presente invención se refiere a composiciones
que contienen, como mínimo, el bloqueador de los canales de calcio
de tipo L,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo,
combinado con, como mínimo, el inhibidores de la colinesterasa,
donepezilo, y las utilizaciones de los mismos en procedimientos
terapéuticos, en particular en tratamientos del deterioro de la
memoria y/o cognitivo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o
deterioro cognitivo, consistente en administrar a un paciente (por
ejemplo, un humano), de forma simultánea o secuencial, un
bloqueador de los canales de calcio de tipo L y un inhibidor de la
colinesterasa. En los procedimientos en los que se realiza la
administración simultánea, los agentes pueden presentarse en forma
de una composición combinada o bien pueden administrarse por
separado. Según la invención, el bloqueador de los canales de calcio
de tipo L es
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo.
Según la invención, el inhibidor de la colinesterasa es
donepezilo.
Por ejemplo, el compuesto
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo,
se puede administrar en combinación con el inhibidor de la
colinesterasa donepezilo. En dicha combinación, cada principio
activo se administrará o bien de acuerdo con su posología habitual o
bien a una dosis inferior al intervalo posológico habitual.
Según un aspecto adicional, la invención se
refiere a un procedimiento para el tratamiento de los deterioros de
la memoria y/o cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer,
consistente en administrar a un paciente (por ejemplo, un humano),
de forma simultánea o secuencial, un bloqueador de los canales de
calcio de tipo L y un inhibidor de la colinesterasa. En los
procedimientos en los que se realiza la administración simultánea,
los agentes pueden presentarse en forma de una composición combinada
o bien pueden administrarse por separado. Según la invención, el
bloqueador de los canales de calcio de tipo L es
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo.
Según otra realización de este aspecto de la invención, el inhibidor
de la colinesterasa es donepezilo.
Por ejemplo, la invención se refiere a
procedimientos para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o
cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, consistente en
administrar a un paciente (por ejemplo, un humano), de forma
simultánea o secuencial, el compuesto
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y un inhibidor de la colinesterasa utilizado en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, tal como Aricept (donepezilo,
específicamente clorhidrato de donepezilo). En los procedimientos
en los que se realiza la administración simultánea, los agentes
pueden presentarse en forma de una composición combinada o bien
pueden administrarse por separado.
Según un aspecto adicional, la invención se
refiere a un procedimiento para el tratamiento del deterioro de la
memoria y/o cognitivo asociado con la demencia, consistente en
administrar a un paciente (por ejemplo, un humano), de forma
simultánea o secuencial, un bloqueador de los canales de calcio de
tipo L y un inhibidor de la colinesterasa. En los procedimientos en
los que se realiza la administración simultánea, los agentes pueden
presentarse en forma de una composición combinada o bien pueden
administrarse por separado. Según una realización de este aspecto
de la invención, el bloqueador de los canales de calcio de tipo L es
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo.
Según otra realización de este aspecto de la invención, el inhibidor
de la colinesterasa es donepezilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, la invención se refiere a
procedimientos para el tratamiento del deterioro de la memoria y/o
cognitivo asociado con la demencia, consistente en administrar a un
paciente (por ejemplo, un humano), de forma simultánea o
secuencial, el compuesto
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y un inhibidor de la colinesterasa utilizado en el tratamiento de la
demencia, tal como Aricept (donepezilo, específicamente clorhidrato
de donepezilo). En los procedimientos en los que se realiza la
administración simultánea, los agentes pueden presentarse en forma
de una composición combinada o bien pueden administrarse por
separado.
Según un aspecto adicional, la invención se
refiere a un procedimiento para el tratamiento del deterioro de la
memoria y/o cognitivo, consistente en administrar a un paciente (por
ejemplo, un humano), de forma simultánea o secuencial,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y donepezilo (p.ej. clorhidrato de
(+/-)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona).
En los procedimientos en los que se realiza la administración
simultánea, los agentes pueden presentarse en forma de una
composición combinada o bien pueden administrarse por separado.
Según un aspecto adicional, la invención se
refiere a un procedimiento para el tratamiento del deterioro de la
memoria y/o cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer,
consistente en administrar a un paciente (por ejemplo, un humano),
de forma simultánea o secuencial,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y donepezilo. En los procedimientos en los que se realiza la
administración simultánea, los agentes pueden presentarse en forma
de una composición combinada o bien pueden administrarse por
separado.
Según un aspecto adicional, la invención se
refiere a un procedimiento para el tratamiento del deterioro de la
memoria y/o cognitivo asociado con la demencia, consistente en
administrar a un paciente (por ejemplo, un humano), de forma
simultánea o secuencial,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y donepezilo. En los procedimientos en los que se realiza la
administración simultánea, los agentes pueden presentarse en forma
de una composición combinada o bien pueden administrarse por
separado.
Meier (y otros) (patente U.S.A. 5.665.740), dan
a conocer que
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
se puede utilizar para: el tratamiento de trastornos degenerativos
centrales como los observados, por ejemplo, en las demencias
(demencia multiinfártica o DMI, demencia degenerativa primaria o
DDP, enfermedad de Alzheimer presenil y senil, demencia por VIH y
otras formas de demencia), enfermedad de Parkinson o esclerosis
lateral amiotrófica; el tratamiento de trastornos de la función
cerebral en la vejez, del síndrome cerebral orgánico (SCO) y del
deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE); la profilaxis
y el control de las secuelas de los trastornos circulatorios
cerebrales, tales como las isquemia cerebrales, ictus y hemorragias
subaracnoideas; el tratamiento de depresiones y manías; el
tratamiento de las migrañas; el tratamiento de las neuropatías,
causadas, por ejemplo, por trastornos metabólicos tales como
diabetes mellitus, traumatismos, intoxicaciones, microorganismos o
trastornos autoinmunes; el tratamiento de los trastornos adictivos;
y el tratamiento de los síntomas de la abstinencia.
Según un aspecto adicional de esta invención, la
combinación de un bloqueador de los canales de calcio de tipo L y
de un inhibidor de la colinesterasa también se puede utilizar para
los tratamientos mencionadas anteriormente, dados a conocer en la
patente U.S.A. 5.665.740. Según esta invención, el bloqueador de los
canales de calcio de tipo L es
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo.
Según otra realización de este aspecto de la invención, el
inhibidor de la colinesterasa es donepezilo. El bloqueador de los
canales de calcio de tipo L es
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y el inhibidores de la colinesterasa puede ser Aricept (donepezilo,
específicamente clorhidrato de donepezilo).
La posología de los compuestos de la presente
invención depende de diversos factores, entre los que se incluye el
síndrome en particular que se desea tratar, la gravedad de los
síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo
posológico, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el
perfil toxicológico y el perfil farmacocinético del compuesto, así
como la presencia de cualquier efecto secundario perjudicial, entre
otras consideraciones.
Según la invención, el tratamiento combinado con
el bloqueador de los canales de calcio de tipo L,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y el inhibidor de la acetilcolinesterasa donepezilo consigue
resultados enérgicos con respecto al tratamiento del deterioro de
la memoria y/o cognitivo. Véase el ejemplo 1 descrito más
adelante.
El compuesto
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
se puede administrar en una cantidad de, por ejemplo,
10-360 mg/día (p.ej., 30 mg, 60 mg, o 120 mg dos
veces al día). El donepezilo se suele administrar en una cantidad
de 5-20 mg/día (por lo general, la dosis de
donepezilo se ajusta hasta alcanzar un nivel tolerable, pero no
superior a 20 mg/día).
No obstante, como resultado de la sinergia, de
acuerdo con la invención,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo y
donepezilo se pueden administrar, cada uno de ellos, en una cantidad
que se encuentre dentro de los intervalos generales mencionados o
en cantidades inferiores. Así pues,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo se puede
administrar en una cantidad de 10-360 mg/día,
mientras que donepezilo se puede administrar en una cantidad
inferior a 5 mg/día (p.ej., 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5,
4,0 ó 4,5 mg). Alternativamente,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo se puede
administrar en una cantidad inferior a 10 mg/día, (p.ej., 0,5, 1,0,
1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 ó 9,0 mg),
mientras que donepezilo se administra en cantidades de
5-20 mg/día. Además,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo se puede
administrar en una cantidad inferior a 10 mg/día, (p.ej., 0,5, 1,0,
1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 ó 9,0 mg), y
donepezilo se puede administrar en una cantidad inferior a 5 mg/día,
(p.ej., 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0 ó 4,5 mg).
Alternativamente, también según la invención,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo se puede
administrar en una cantidad de 10-360 mg/día,
mientras que donepezilo se administra en una cantidad de
5-20 mg/día.
La relación en peso entre la cantidad
administrada diariamente de
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo y la
cantidad administrada diariamente de donepezilo se encuentra
comprendida, por ejemplo, entre 5:1 y 30:1, preferentemente entre
15:1 y 25:1, por ejemplo, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,
21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 27:1 y 29:1.
Entre los efectos secundarios del donepezilo se
incluyen náuseas, diarrea, insomnio, vómitos, calambres musculares,
fatiga y anorexia. Así pues, el donepezilo se administra
preferentemente en una cantidad inferior a 5 mg/día, mientras que
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo se puede
administrar preferentemente en una cantidad de
10-360 mg/día, o inferior a 10 mg.
El donepezilo y el
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo se
pueden administrar de forma simultánea o secuencial, en
composiciones combinadas o independientes. El modo de
administración puede ser cualquiera de los descritos anteriormente.
No obstante, se prefiere la administración por vía oral, la
administración por vía transdérmica y la administración por vía
rectal, en especial la administración por vía oral.
El compuesto de la invención se puede
administrar solo o como principio activo de una formulación. Así
pues, la presente invención también incluye las composiciones
farmacéuticas del compuesto de la invención, que contienen, por
ejemplo, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y/o uno
o más componentes activos.
Así pues, según un aspecto adicional, la
invención incluye una composición farmacéutica que contiene un
bloqueador de los canales de calcio de tipo L y un inhibidor de la
colinesterasa. El bloqueador de los canales de calcio de tipo L es
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo.
Además, el inhibidor de la colinesterasa es donepezilo.
En la composición farmacéutica, la relación en
peso entre
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y donepezilo está comprendida entre 5:1 y 30:1, preferentemente
entre 15:1 y 25:1. Las composiciones pueden, por ejemplo, contener
10-360 mg de
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y 5-20 mg de donepezilo. Alternativamente, las
composiciones pueden, por ejemplo, contener menos de 10 mg de
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y 5-20 mg de donepezilo, o bien
10-360 mg de
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y menos de 5 mg de donepezilo, o bien menos de 10 mg de
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y menos de 5 mg de donepezilo.
Existen numerosas referencias normalizadas que
describen los procedimientos para la preparación de diversas
formulaciones aptas para la administración del compuesto según la
invención. En la publicación Handbook of Pharmaceutical Excipients,
American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores)
edición actual, publicada por Marcel Dekker, Inc., así como
Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor),
1553-1593 (edición actual), se incluyen ejemplos de
posibles formulaciones y preparaciones.
La administración puede realizarse según las
necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal,
parenteral (vía subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraesternal y mediante infusión), rectal, vaginal, tópica y
mediante administración ocular.
Se pueden utilizar diversas formas sólidas por
vía oral para la administración compuestos de mención, incluyendo
formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas,
comprimidos oblongos, gránulos, pastillas y polvo a granel. Los
compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o
combinados con diversos vehículos, diluyentes (tales como sacarosa,
manitol, lactosa, almidones) y excipientes farmacéuticamente
aceptables conocidos en la técnica, incluyendo, entre otros,
agentes de suspensión, solubilizantes, tampones, aglutinantes,
desintegrantes, conservantes, colorantes, aromas, lubricantes, y
similares. También resultan ventajosos en la administración de los
compuestos de la presente invención las cápsulas, comprimidos y
geles de liberación controlada.
De igual forma, se pueden utilizar diversas
formas líquidas por vía oral para la administración de los
compuestos de la invención, incluyendo soluciones acuosas y no
acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Dichas
formas de administración también pueden contener diluyentes inertes
adecuados conocidos en la técnica, tales como agua y excipientes
adecuados conocidos en la técnica, tales como conservantes,
humectantes, edulcorantes, aromas, así como emulsionantes y/o
agentes de suspensión de los compuestos de la invención. Los
compuestos de la presente invención se pueden inyectar, por
ejemplo, por vía intravenosa, en forma de una solución estéril
isotónica. También es posible realizar otras preparaciones.
Se pueden preparar supositorios para
administración por vía rectal de los compuestos de la presente
invención, mezclando los compuestos con un excipiente adecuado, tal
como manteca de coco, salicilatos y polietilenglicoles. Las
formulaciones para administración vaginal pueden presentarse en
forma de pesario, tampón, crema, gel, pasta, espuma, o
formulaciones para pulverización, que contienen, además del
principio activo, excipientes adecuados como los conocidos en la
técnica.
Para la administración tópica, la composición
farmacéutica puede presentarse en forma de cremas, pomadas
linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones,
pastas, polvos, formulaciones para pulverización y gotas adecuadas
para la administración a la piel, ojos, oídos o nariz. La
administración tópica también puede realizarse por vía transdérmica
mediante, por ejemplo, parches transdérmicos.
La posología de los compuestos de la presente
invención depende de diversos factores, entre los que se incluye el
síndrome en particular que se desea tratar, la gravedad de los
síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo
posológico, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el
perfil toxicológico y el perfil farmacocinético del compuesto, así
como la presencia de cualquier efecto secundario perjudicial, entre
otras consideraciones.
Los componentes activos deben estar presentes en
estas preparaciones en una concentración comprendida entre 0,1 y
99,5% en peso, preferentemente entre 0,5 y 95% en peso de la mezcla
total. En general, ha resultado ventajoso administrar los
componentes activos en cantidades totales comprendidas entre 0,01 y
50 mg/kg, aproximadamente preferentemente en cantidades totales
entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg aproximadamente de peso corporal cada 24
horas, si resulta apropiado en forma de varias dosis individuales, a
fin de conseguir el resultado deseado.
Una persona con experiencia normal en la materia
reconocerá que el compuesto
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo posee un
carbono asimétrico y, por consiguiente, es capaz de existir en forma
de isómeros ópticos, así como en forma de mezclas racémicas o no
racémicas de los mismos. Todos estos compuestos, incluidos los
racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, enantiómeros puros
y sustancialmente puros, se encuentran dentro del alcance de la
presente invención. Los enantiómeros sustancialmente puros contienen
no más del 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente,
preferentemente no más del 2%, y lo más preferentemente no más del
1%.
Los compuestos racémicos pueden sintetizarse
mediante diversos procedimientos, por ejemplo, según se describe en
la patente U.S.A. 5.665.740. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar
2-cloro-3-cianobenzaldehído
con acetoacetato de 2-metoxietilo para obtener
2-acetil-3-(2-cloro-3-ciano)-2-propenoato
de 2-metoxietilo. Posteriormente, este compuesto se
hace reaccionar con
amino-2-butenoato de isopropilo para
obtener
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de isopropil-2-metoxietilo
racémico. (Véanse los ejemplos I y 1 de la patente U.S.A.
5.665.740.) El compuesto
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
se puede obtener sometiendo el racemato a cromatografía quiral.
(Véase el ejemplo 2 de la patente U.S.A. 5.665.740.)
Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante
resolución de las mezclas racémicas según procedimientos
convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales
diastereoisoméricas utilizando un ácido o una base ópticamente
activos o la formación de diastereómeros covalentes. Como ejemplos
de ácidos apropiados se encuentran el ácido tartárico,
diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y
camforsulfónico. Las mezclas de los diastereoisómeros se pueden
separar en sus diastereómeros individuales en función de sus
diferencias físicas y/o químicas mediante procedimientos conocidos
por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante cromatografía
o cristalización fraccionada. Seguidamente, las bases o ácidos
ópticamente activos se liberan de las sales diastereoméricas
separadas. Un procedimiento diferente para la separación de los
isómeros ópticos consiste en el uso de cromatografía quiral (p.ej.,
columnas de HPLC quirales), con o sin derivación convencional,
elegidas de forma óptima a fin de maximizar la separación de los
enantiómeros. Las columnas HPLC quirales adecuadas son las
fabricadas por, entre muchos otros, Diacel, p.ej., Chiracel OD y
Chiracel OJ, todas ellas seleccionables de forma rutinaria. También
resultan útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivación.
Los compuestos ópticamente activos de la intención pueden obtenerse
de igual forma utilizando materiales de partida ópticamente activos
en procedimientos de síntesis quiral en condiciones de reacción que
no provoquen la racemización.
Además, una persona con experiencia normal en la
materia reconocerá que los compuestos pueden utilizarse en diversas
formas isotópicas enriquecidas, es decir, enriquecidas en el
contenido de ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C y/o ^{14}C. En
una realización particular, los compuestos están deuterados. Tales
formas deuteradas pueden sintetizarse mediante los procedimientos
descritos en las patentes U.S.A. nº 5.846.514 y 6.334.997, ambas
incorporadas en la presente invención a modo de referencia. Según lo
descrito en las patentes U.S.A. nº 5.846.514 y 6.334.997, la
deuteración puede mejorar la eficacia e incrementar la duración de
la acción de los fármacos.
Los compuestos sustituidos con deuterio pueden
sintetizarse mediante diversos procedimientos, tales como los
descritos en las publicaciones: Dean, Dennis C.; Editor. Recent
Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled
Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm.
Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN
2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The
synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic
intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21),
6601-21, CODEN: TETRAB
ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS;
and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J.
Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2),
9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081,
CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS, cada una de las cuales se
incorpora en la presente invención a modo de referencia.
En la descripción anterior y en los ejemplos
siguientes, todas las temperaturas se indican en grados Celsius sin
corregir y, a menos que se indique lo contrario, todas las partes y
porcentajes se expresan en peso.
Otras diversas características, y ventajas de la
presente invención se harán más evidentes tras considerar la
descripción en conjunto con las figuras anexas, en las que:
la figura 1 ilustra los datos de respuesta a la
dosis del compuesto A,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo,
en la Prueba de Memoria de Reconocimiento de Objetos Nuevos.
la figura 2 ilustra los datos de respuesta a la
dosis de donepezilo en la Prueba de Memoria de Reconocimiento de
Objetos Nuevos;
la figura 3 presenta datos comparativos para el
compuesto A solo, donepezilo solo, memantina sola, la combinación
de memantina y donepezilo la combinación del compuesto A y
donepezilo en la Prueba de Memoria de Reconocimiento de Objetos
Nuevos; y
la figura 4 ilustra los datos de respuesta a la
dosis de memantina en la Prueba de Memoria de Reconocimiento de
Objetos - Nuevos;
A continuación se describe el procedimiento
general de la evaluación de compuestos en la Memoria de
Reconocimiento de Objetos Nuevos (tarea de memoria no espacial
dependiente del hipocampo):
1. Los animales se transportan en sus jaulas
originales desde el criadero a una sala de entrenamiento con poca
iluminación (5-6 lux) y se aclimatan durante unos 45
minutos.
2. Los animales se colocan individualmente en un
entorno de entrenamiento/prueba (una cámara de plástico opaco, de
61 cm x 42 cm x 37 cm con una cama en el suelo) durante 5 minutos de
habituación. Posteriormente, los animales se devuelven a su jaula
original. Permanecieron en la sala de pruebas durante unos 15
minutos después de que se habitúe el último animal, tras lo que se
devuelven a su sala de espera.
3. Para la prueba de memoria, los objetos que
deben diferenciarse son una copa (11 cm de altura, 6,5 cm de
diámetro) y un soporte de vela cónico (11 cm de altura, 6 cm de
diámetro) hechos de vidrio verde no transparente. Se utilizan
varias copias de cada objeto para el entrenamiento y las pruebas.
Los pares de objetos se asignan aleatoriamente en cada uno de los
experimentos. Para el entrenamiento, se colocan dos objetos
idénticos a 8 cm de los lados de las dos paredes cortas de la
cámara.
4. El día después de la habituación inicial, los
animales se devuelven a la sala de pruebas y se aclimatan según lo
descrito en el paso 1. A continuación, se administra el fármaco y/o
el vehículo según un diseño experimental (i.p.: aguja del calibre
26 3/8; o p.o.: aguja del calibre 18) en un intervalo comprendido
entre 24 horas antes y 24 horas después del entrenamiento. El
procedimiento de entrenamiento comienza colocando el animal, con el
hocico mirando hacia la pared, en la cámara vacía en una posición en
el centro de la pared larga. Tras 1 minuto de rehabituación, el
animal se retira de la cámara y se coloca en una jaula de espera (45
cm x 26 cm x 20 cm) con cama durante 10 segundos. Durante este
período, se colocan en la cámara los objetos de entrenamiento.
Seguidamente, el animal se devuelve a la cámara durante un período
de exploración de 15 minutos. Se observan los movimientos del
animal mediante una cámara de vídeo situada sobre la cámara y se
registran en una cinta de vídeo. Tras la sesión del entrenamiento,
el animal se devuelve a su jaula original. Los objetos se limpian
con una solución de EtOH al 85%. Los animales permanecen en la sala
de pruebas durante unos 15 minutos después del entrenamiento del
último animal, tras lo que se devuelven a su sala de espera.
5. Tras un intervalo de demora (entre 1 hora y
varias semanas, pero generalmente 24 horas), los animales se
vuelven a colocar en la sala de pruebas y se aclimatan según lo
descrito en el paso 1. Tras ello, cada uno de los animales se
vuelve a habituar a la cámara vacía durante 1 minuto, según lo
descrito en el paso 4. Para la prueba, se colocan en la cámara dos
nuevos objetos: uno es idéntico a los objetos utilizados durante el
entrenamiento, mientras que el otro es nuevo. Para cada animal, se
aleatoriza la posición del nuevo objeto. Se deja que los animales
exploren activamente hasta que acumulen un total de 60 segundos de
exploración. Durante el período de prueba, se registra el tiempo
dedicado a explorar el objeto nuevo o el objeto familiar mediante
el programa R.E. Clark's V.P.C., que también señala el momento en el
que han transcurrido 60 segundos de exploración. Se observan los
movimientos del animal mediante una cámara de vídeo situada sobre la
cámara y se registran en una cinta de vídeo. Se excluye del
análisis a cualquier animal que no explore ninguno de los objetos o
que no alcance los criterios fijados en un plazo de 15 minutos. Tras
la prueba, los animales se devuelven a su jaula original y después
a su sala de espera. Los objetos se limpian con una solución de EtOH
al 85%.
6. En las figuras 1 y 2 se representan los datos
de respuesta a la dosis para el compuesto A y donepezilo,
respectivamente, en la prueba de Memoria de Reconocimiento de
Objetos Nuevos. Los datos muestran que la dosis aproximadamente
óptima del compuesto A es de 10 mg/kg, mientras que la dosis
aproximadamente óptima de donepezilo es de 0,5 mg/kg.
Se evalúan inyecciones intraperitoneales de
donepezilo (a la dosis de 0,05 mg/kg; dosis subóptima de
aproximadamente 1/10 de la dosis óptima) solo,
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
[en lo sucesivo compuesto A] (a la dosis de 1,00 mg/kg; dosis
subóptima de aproximadamente 1/10 de la dosis óptima) solo, y
coadministraciones de donepezilo (a la dosis de 0,05 mg/kg; dosis
subóptima de aproximadamente 1/10 de la dosis óptima) y compuesto A
(a la dosis de 1,00 mg/kg; dosis subóptima de aproximadamente 1/10
de la dosis óptima) en la prueba mejorada de memoria de
reconocimiento de objetos nuevos en ratas
Sprague-Dawley macho adultas jóvenes (3 meses de
edad) (suministradas por Hilltop Lab Animals, Scottdale, PA), con un
peso aproximado comprendido entre 350 y 450 gramos.
El vehículo es Cremophor al 10% en NaCl al 0,9%;
EtOH al 20%, PEG 400 al 60% y H_{2}O al 20%. Las formulaciones
contienen 0,05 mg/ml de donepezilo en el vehículo; y 1,00 mg/ml del
compuesto A en el vehículo. Las dosis totales son de 0,05 mg/kg y
1,00 mg/kg, respectivamente.
Las ratas se dividen en cuatro grupos que
reciben las dos inyecciones siguientes:
Grupo 1) vehículo + vehículo;
Grupo 2) donepezilo + vehículo;
Grupo 3) vehículo + compuesto A;
Grupo 4) donepezilo + compuesto A;
Todas las ratas reciben dos inyecciones i.p.: la
primera indicación del primer componente se administra 60 minutos
después del entrenamiento, mientras que la segunda inyección del
segundo componente se administra 30 minutos después del
entrenamiento.
Los datos se analizan mediante un ANOVA seguido
de una prueba Tukey-Kramer
post-hoc. Las ratas que reciben
vehículo-vehículo,
donepezilo-vehículo, y
vehículo-compuesto A (n = 6 por grupo) exploran por
igual (% Exploración = 50%) los objetos nuevo y familiar (visto
anteriormente) durante el período de prueba 24 horas después del
entrenamiento, lo que indica que estos animales no recuerdan el
objeto familiar.
Por el contrario, las ratas que reciben tanto
donepezilo, 0,05 mg/kg como el compuesto A, 1,00 mg/kg antes del
entrenamiento (n = 6) pasan un tiempo significativamente mayor (%
Exploración >> 50%) explorando el objeto nuevo, lo que indica
una fuerte memoria del objeto familiar. Esto resulta sorprendente,
dado que las dosis subóptimas individuales de donepezilo, un
inhibidor de la acetilcolinesterasa, y del compuesto A, un
bloqueador de los canales de calcio de tipo L, no son eficaces.
Todos los datos se recogen en la figura 3.
Además, el donepezilo, un inhibidor de la
acetilcolinesterasa, se evalúa en combinación con el bloqueador de
los receptores NMDA-R memantina, de igual forma que
la descrita. En la figura 4 se muestran los datos de respuesta a la
dosis de memantina en la prueba de memoria de reconocimiento de
objetos nuevos. Los datos muestran que la dosis óptima aproximada
de memantina es de 1,0 mg/kg. En la figura 3 se presentan los datos
correspondientes a la combinación de la dosis subóptima de 0,05
mg/kg de donepezilo y la dosis subóptima de 0,3 mg/kg de memantina.
Si bien los datos revelan una ligera mejora en el % de exploración
en comparación con los controles, vehículo-vehículo,
donepezilo-vehículo, y
vehículo-memantina, la mejora es mucho menor que la
observada con la combinación donepezilo-compuesto
A.
La memantina y el compuesto A funciona mediante
mecanismos distintos. La memantina es un bloqueador de los
receptores NMDA-R, mientras que el compuesto A es un
bloqueador de los canales de calcio de tipo L. De igual modo, el
donepezilo es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y, por
consiguiente, actúa a través de un mecanismo distinto al de
memantina y el compuesto A.
Los ejemplos anteriores pueden repetirse con
similar éxito sustituyendo los reactivos y/o condiciones operativas
de esta invención genérica o específicamente descritos por los
utilizados en los ejemplos anteriores.
Claims (8)
1. Utilización de un bloqueador de los canales
de calcio de tipo L para la producción de un medicamento para el
tratamiento del deterioro de la memoria y/o cognitivo, en donde el
bloqueador de los canales de calcio de tipo L es
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y en donde el patrón de administración del bloqueador de los
canales de calcio de tipo L consiste en la administración
simultánea o secuencial con un inhibidor de la colinesterasa, en
donde dicho inhibidor de la colinesterasa es donepezilo.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en
donde el inhibidor de la colinesterasa está presente en una
formulación combinada con el bloqueador de los canales de calcio de
tipo L.
3. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho deterioro de la memoria y/o
cognitivo está asociado con la enfermedad de Alzheimer.
4. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho deterioro de la memoria y/o
cognitivo está asociado con la demencia.
5. Composición farmacéutica que contiene un
bloqueador de los canales de calcio de tipo L y un inhibidor de la
colinesterasa, en donde el bloqueador de los canales de calcio de
tipo L es
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y en donde dicho inhibidor de la colinesterasa es donepezilo.
6. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 5, en la que la relación en peso entre
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y donepezilo está comprendida entre 5:1 y 30:1.
7. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 5, en la que la relación en peso entre
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y donepezilo está comprendida entre 15:1 y 25:1.
8. Composición farmacéutica, según una de las
reivindicaciones 5 a 7, en la que dicha composición contiene
10-360 mg de
4-(2-cloro-3-cianofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilato
de
(+)-isopropil-2-metoxietilo
y 5-20 mg de donepezilo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52366403P | 2003-11-21 | 2003-11-21 | |
| US523664P | 2003-11-21 | ||
| US60811604P | 2004-09-09 | 2004-09-09 | |
| US608116P | 2004-09-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2309594T3 true ES2309594T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=34636482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04811351T Active ES2309594T3 (es) | 2003-11-21 | 2004-11-19 | Composiciones que contienen bloqueadores de los canales de calcio de tipo l e inhibidores de la colinesterasa. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050153953A1 (es) |
| EP (3) | EP1684806B1 (es) |
| JP (2) | JP2007512338A (es) |
| AT (1) | ATE399026T1 (es) |
| AU (2) | AU2004292967A1 (es) |
| CA (2) | CA2546395A1 (es) |
| DE (1) | DE602004014635D1 (es) |
| ES (1) | ES2309594T3 (es) |
| WO (2) | WO2005051426A1 (es) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040122090A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-06-24 | Lipton Stuart A. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists |
| WO2005005768A1 (en) | 2003-07-09 | 2005-01-20 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Tool for excavating an object |
| CN1871408B (zh) | 2003-10-21 | 2010-11-24 | 国际壳牌研究有限公司 | 喷嘴单元以及用于在目标物中挖孔的方法 |
| ATE374304T1 (de) | 2003-10-29 | 2007-10-15 | Shell Int Research | Fluidstrahlbohrwerkzeug |
| US7619007B2 (en) * | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| EP2623099A1 (en) | 2004-11-24 | 2013-08-07 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc | Composition and method for treating neurological disease |
| PL1874282T3 (pl) | 2005-04-06 | 2011-04-29 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Sposoby i kompozycje do leczenia zaburzeń OUN |
| PT1874311E (pt) * | 2005-04-15 | 2011-11-25 | Res & Innovation S P A | Método para prevenir, retardar ou reverter a deposição anómala de amilóide |
| WO2007003941A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Cambridge Enterprise Limited | Modulation of autophagy by calpain inhibition |
| WO2008109343A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-12 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Methods of treating bipolar disorder and memory and/or cognitive impairment associated therewith with (+)-isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate |
| US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
| WO2009051922A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Methods of treating alzheimer's disease with (+) - isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3- cyano-phenyl) -1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-pyridine-3, 5-dicarboxylate and a cholinesterase inhibitor |
| CN102089262A (zh) * | 2008-04-09 | 2011-06-08 | 康瑟特制药公司 | 3-(2-羟基-5-甲基苯基)-n，n-二异丙基-3-苯丙胺的衍生物及其使用方法 |
| US20100137403A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-06-03 | Scott Malstrom | Method for enhancing cognition or inhibiting cognitive decline |
| BRPI0913457B8 (pt) * | 2008-09-18 | 2021-08-31 | Auspex Pharmaceutical Inc | Composto e composição farmacêutica |
| WO2010077730A2 (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Auspex Pharmaceutical, Inc | Indanone inhibitors of acetylcholinesterase |
| US9968574B2 (en) | 2009-05-15 | 2018-05-15 | The University Of Kentucky Research Foundation | Treatment of MCI and Alzheimer's disease |
| CA2761298A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | Treatment of mci and alzheimer's disease |
| EP3132793A1 (en) | 2009-12-02 | 2017-02-22 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
| EP2568811A4 (en) * | 2010-05-13 | 2014-03-12 | Univ Kentucky Res Found | TREATMENT OF EASY COGNITIVE IMMUNITY AND MORBUS ALZHEIMER |
| US9550780B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| BR112015005894B1 (pt) | 2012-09-18 | 2022-03-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc | Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio mediado por vmat2 e formulação farmacêutica de liberação prolongada |
| WO2014204933A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
| MX369956B (es) | 2013-12-03 | 2019-11-27 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Metodos para preparar compuestos de benzoquinolina. |
| CN114796209A (zh) | 2015-03-06 | 2022-07-29 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物 |
| US20210161890A1 (en) * | 2015-12-31 | 2021-06-03 | Bach Pharma, Inc. | Compositions and methods for treating brain dysfunction |
| WO2018009256A1 (en) * | 2016-03-29 | 2018-01-11 | Respirerx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating attention deficit disorders |
| WO2017223402A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Corium International, Inc. | Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent |
| AU2017301929B2 (en) | 2016-07-27 | 2023-03-02 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Memantine transdermal delivery systems |
| JP7469879B2 (ja) | 2016-07-27 | 2024-04-17 | コリウム， エルエルシー | 経口送達と生物学的に同等である薬物動態を有する経皮送達システム |
| US9993466B2 (en) | 2016-07-27 | 2018-06-12 | Corium International, Inc. | Donepezil transdermal delivery system |
| WO2019023499A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Corium International, Inc. | TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM WITH MICROPOROUS MEMBRANE HAVING SOLVENT FILLED PORES |
| AU2018392686A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-07-09 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| DE69535592T2 (de) | 1994-03-25 | 2008-06-12 | Isotechnika, Inc., Edmonton | Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung |
| US6334997B1 (en) * | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| US5698224A (en) * | 1994-06-27 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Tacrine therapy |
| CN1261348A (zh) * | 1997-04-25 | 2000-07-26 | 味之素株式会社 | 新型二氢吡啶衍生物 |
| US6979698B1 (en) * | 1997-08-11 | 2005-12-27 | Targacept, Inc. | Method of treating cognitive deficits in learning and memory |
| WO1999032446A1 (fr) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent de conservation de fraicheur pour fleurs coupees |
| US6440967B1 (en) * | 1998-11-12 | 2002-08-27 | Merck & Co., Inc. | Combination of a GABAA alpha 5 inverse agonist and COX-2 inhibitor, NSAID, estrogen or vitamin E |
| US20040024043A1 (en) * | 2002-03-22 | 2004-02-05 | Nigel Greig | Method for treating cognitive disorders |
| AU2003298514A1 (en) * | 2002-05-17 | 2004-05-04 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
-
2004
- 2004-11-19 JP JP2006541354A patent/JP2007512338A/ja active Pending
- 2004-11-19 EP EP04811351A patent/EP1684806B1/en not_active Not-in-force
- 2004-11-19 EP EP04811352A patent/EP1684755A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-19 AT AT04811351T patent/ATE399026T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-11-19 US US10/992,464 patent/US20050153953A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 AU AU2004292967A patent/AU2004292967A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 CA CA002546395A patent/CA2546395A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 EP EP08153319A patent/EP1952824A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-19 AU AU2004292966A patent/AU2004292966A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 WO PCT/US2004/038623 patent/WO2005051426A1/en active Application Filing
- 2004-11-19 DE DE602004014635T patent/DE602004014635D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-19 CA CA002546366A patent/CA2546366A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 ES ES04811351T patent/ES2309594T3/es active Active
- 2004-11-19 US US10/580,008 patent/US20080026081A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-19 JP JP2006541355A patent/JP2007512339A/ja active Pending
- 2004-11-19 WO PCT/US2004/038624 patent/WO2005051389A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-10-30 US US12/261,649 patent/US20090069361A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-20 US US12/389,576 patent/US20090156639A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080026081A1 (en) | 2008-01-31 |
| US20090069361A1 (en) | 2009-03-12 |
| US20090156639A1 (en) | 2009-06-18 |
| US20050153953A1 (en) | 2005-07-14 |
| JP2007512338A (ja) | 2007-05-17 |
| EP1684806A1 (en) | 2006-08-02 |
| AU2004292967A2 (en) | 2005-06-09 |
| DE602004014635D1 (de) | 2008-08-07 |
| WO2005051426A1 (en) | 2005-06-09 |
| JP2007512339A (ja) | 2007-05-17 |
| EP1684806B1 (en) | 2008-06-25 |
| EP1684755A1 (en) | 2006-08-02 |
| ATE399026T1 (de) | 2008-07-15 |
| CA2546366A1 (en) | 2005-06-09 |
| EP1952824A1 (en) | 2008-08-06 |
| CA2546395A1 (en) | 2005-06-09 |
| AU2004292966A1 (en) | 2005-06-09 |
| WO2005051389A1 (en) | 2005-06-09 |
| AU2004292967A1 (en) | 2005-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2309594T3 (es) | Composiciones que contienen bloqueadores de los canales de calcio de tipo l e inhibidores de la colinesterasa. | |
| ES2295495T3 (es) | Composiciones que contienen derivados de pirrolo (1,3-d)pirimidina. | |
| ES2385087T3 (es) | Procedimientos para tratar trastornos relacionados con sustancias | |
| US10682354B2 (en) | Compositions and methods | |
| ES2653852T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que contienen ligandos del receptor de dopamina y procedimientos de tratamiento usando ligandos del receptor de dopamina | |
| CA2507392A1 (en) | Method of treatment of transplant rejection | |
| PT1666481E (pt) | 3-((3r,4r)-4-metil-3-[metil-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-amino]-piperidinil)-3-oxo-propionitrilo como inibidor de cinase proteica | |
| ES2709874T3 (es) | Composiciones nootrópicas para mejorar el rendimiento de la memoria | |
| JP2017508736A (ja) | びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫の予防および／または治療剤 | |
| WO2009128058A1 (en) | Psycho-pharmaceuticals | |
| US6835728B2 (en) | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine | |
| ES2383384T3 (es) | Un derivado de amidas de ácidos 3-heteroaril-3-hidroxi-2-aminopropiónicos específico para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos cognitivos | |
| ES2242024T3 (es) | Uso de ciertas pirrolidonas sustituidas tales como piracetam en el tratamiento de enfermedades virales y otras enfermedades. | |
| ES2268095T3 (es) | Uso de carbinoles para el tratamiento de la disfuncion neuropatica. | |
| ES2300333T3 (es) | (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol o su profarmaco para tratar la demencia o la discapacidad cognitiva. | |
| ES2390225T3 (es) | Combinación del analéptico modafinilo y de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión | |
| US10596139B2 (en) | Oxybutynin transdermal therapeutic system muscarinic agonist combination | |
| ES2234039T3 (es) | Uso de antagonistas del receptor nk-1 para tratar trastornos de depresion mayor. | |
| ES2285995T3 (es) | Combinacion para el tratamiento de la depresion y ansiedad que contiene un antagonista del receptor de nk-1 que penetra en el snc y un agente antidepresivo o ansiolitico. | |
| ES2236838T3 (es) | Uso de antafonistas del receptor nk-1 para el tratamiento de transtornos depresivos graves con ansiedad. | |
| ES2367481T3 (es) | Uso de un antagonista del adrenoreceptor alfa2 para enfermedades relacionadas con el snc. | |
| EP0538897B1 (en) | The use of BMY 14802 in the treatment of anxiety in benzodiazepine-withdrawn patients | |
| CA2933730C (en) | Benzodioxol derivatives for use in the treatment of attention deficit and/or hyperactivity | |
| KR20080100284A (ko) | 비-회복성 수면을 위한 알파-2-델타 리간드 |