ES2242024T3 - Uso de ciertas pirrolidonas sustituidas tales como piracetam en el tratamiento de enfermedades virales y otras enfermedades. - Google Patents
Uso de ciertas pirrolidonas sustituidas tales como piracetam en el tratamiento de enfermedades virales y otras enfermedades.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula I, en forma racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente (I) en donde R representa hidrógeno o hidroxilo; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; y y R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono o o (-(CH2)nNR5R6 en donde n es 1, 2 ó 3 y R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar enfermedades virales.
Description
Uso de ciertas pirrolidonas sustituidas tales
como piracetam en el tratamiento de enfermedades virales y otras
enfermedades.
La presente invención se refiere al uso de
ciertas pirrolidonas sustituidas, sus sales aceptables
farmacéuticamente y sus isómeros en la prevención y tratamiento de
enfermedades virales resultantes de la inserción inclinada de
proteínas de fusión en las membranas de células y para la
preparación de medicamentos destinados a la prevención y tratamiento
de tales enfermedades.
La vida celular existe a causa de una segregación
entre el interior de la célula y su medio externo. Esta separación
se realiza por una membrana biológica que está formada
fundamentalmente por lípidos y proteínas. La composición lipídica y
la composición proteica varían considerablemente de un tipo celular
a otro. Sin embargo, en todos los casos, la membrana de la célula es
una barrera que evita contacto prolongado entre el dominio
intracelular y el líquido extracelular.
Sin embargo, un número de fenómenos están
implicados en la reorganización de la estructura de la membrana, por
ejemplo para permitir la fusión y paso de proteínas a través de la
membrana. Las reacciones de fusión de la membrana ocurren
continuamente en todas las células eurcarióticas y están implicadas
en diferentes procesos tales como endocitosis, exocitosis, e
infecciones de virus envueltos que requieren una o más reacciones
críticas de fusión de membrana.
En particular, la entrada de muchos agentes
infecciosos en la célula tales como virus, parásitos y patógenos
bacterianos transcurre por la vía de un mecanismo de fusión y paso
de proteínas a través de la membrana.
Una característica clave en los fenómenos de
fusión viral y celular es la implicación de proteínas de fusión
específicas. Entre las pocas proteínas de fusión bien caracterizadas
están las glicoproteínas de punta virales que son responsables de la
penetración de virus envueltos en sus células huésped conducente a
infección.
Estas proteínas poseen en su secuencia un
"péptido de fusión", un segmento corto, típicamente de no más
de 40 aminoácidos, especialmente hasta 20 aminoácidos de largo, de
residuos relativamente hidrofóbicos, usualmente encontrado en una
cadena polipeptídica fija a la membrana.
El análisis conformacional de la proteína de
fusión del virus que causa la enfermedad de Newcastle ha hecho
posible un conocimiento de su modo de acción (Le y col., 1988
Virus Genes 1 (4), 333-350). Los métodos clásicos de
análisis de la secuencia han revelado que la porción
N-terminal de la proteína de fusión es fuertemente
hidrofóbica, y el modelado molecular ha demostrado que este péptido
se inserta de manera oblicua o inclinada en los lípidos.
En años recientes se han identificado proteínas
candidatas de fusión virus-célula implicadas en
diferentes procesos de fusión, y se ha obtenido evidencia
concerniente a la presencia de un péptido de fusión para algunas de
estas proteínas (Muga y col., 1994 Biochemistry 33,
3201-3209; Hernández y col., 1996 Annu. Rev.
Cell Dev. Biol. 12, 627-661; Wolfsberg y White, 1996
Dev. Biol., 180, 389-40; Martin y Ruysschaert, 1997
FEBS Lett 405, 351-355; Schanck y col., 1998
J. Chim Phys. 95, 467-473).
Otros péptidos virales de fusión, que incluyen el
de SIV, se han analizado por modelado molecular y se demostró que
poseen la propiedad de insertarse oblicuamente como
\alpha-hélices dentro de las capas lipídicas.
Se han puesto en evidencia proteínas candidatas
de fusión por análisis conformacional de las proteínas de fusión de
parásitos.
Para la malaria, que afecta a alrededor de 280
millones de personas en el mundo, se ha reconocido que la proteína
CS (circunsporozoito) localizada en la superficie de la membrana de
esporozoitos es responsable del enlace y la penetración del parásito
de la malaria en hepatocitos (Cerami y col., 1992 Cell 70,
1021-1033; Ménard y col., 1997 Nature 385,
336-340).
El modelado molecular ha identificado un
fragmento aminoacídico de esta proteína que exhibe las propiedades
de un posible péptido de fusión que se inserta oblicuamente con un
ángulo de inserción inclinada de 50º en las capas lipídicas (Peuvot
y col., 1999, J. Theor. Biol. 198,
173-181).
Cuando se consideran infecciones bacterianas, una
etapa importante en el conocimiento de mecanismos infectivos por el
bacilo de la tuberculosis se realizó en 1993 (Arruda y col.,
1993 Science 261, 1454-1457). El Mycobacterium
tuberculosis infecta primero a los macrófagos. Se aisló un
fragmento de DNA que le permite al bacilo entrar en el macrófago y
sobrevivir en células humanas. Este fragmento se introdujo en el
genoma de E. coli, que después fue capaz de penetrar en el interior
de macrófagos y resistir a la destrucción. Este fragmento de DNA
contiene dos subunidades responsables, respectivamente, de la
penetración y supervivencia en la célula.
La presencia de péptidos inclinados se ha
descubierto en dos enfermedades neurodegenerativas. El
descubrimiento de estos fragmentos inclinados en proteínas implicó
en estas enfermedades neurodegenerativas a investigadores
originalmente sorprendidos, puesto que no se sabía que esos péptidos
estaban implicados en la fusión de membranas (Brasseur y
col., 1997 TIBS 22, 167-171).
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una demencia
progresiva que afecta a alrededor de 5-10% de
población por encima de la edad de 65 (Ebly y col., 1994;
Neurology 44, 1593-1600). La AD está caracterizada
patológicamente por el depósito de proteína amiloide extracelular,
que contiene proteina \beta-amiloide (A\beta)
que se deriva del precursor de la proteína
\beta-amiloide (APP) (Kang y col., 1987
Nature 325, 733-736; Glenner y Whong, 1994 Biochem.
Biophys. Res. Commun. 120, 885-890; Masters y
col., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82,
4245-4249).
El modelado por ordenador del péptido
\beta-amiloide mostró que el dominio
C-terminal de A\beta (por ejemplo el péptido
29-40 o 29-42) tiene propiedades
similares a las del péptido de fusión de proteínas virales (Horth
y col., 1991 EMBO J. 10, 2747-2755).
El péptido inclinado 29-42 se
inserta en la membrana con un ángulo de inserción de 50º y el
péptido 29-40 con un ángulo de inserción de 40º. El
péptido A\beta-(29-42) es el péptido fusogénico
más potente, y sus propiedades fusogénicas son las más próximas a
las del péptido de fusión SIV porque se puede insertar más
profundamente en la bicapa lipídica que el péptido
A\beta-(29-40) (Pillot y col., 1996 J.
Biol. Chem. 271, 28757-28765).
Se analizaron también varias proteínas implicadas
en otras enfermedades neurodegenerativas y todas tienen péptidos
inclinados.
Por tanto, cualquiera que pueda ser el mecanismo
particular, los péptidos inclinados podrían jugar un papel en
enfermedades neurodegenerativas.
Brasseur, 1991 (J. Biol. Chem. 266,
16120-16127), Peuvot y col. 1999 (J. Theor.
Biol. 198, 173-181) y Brasseur y col. 2000
(Mol. Membrane Biol. 17(1) 31-40)
proporcionan una perspectiva general de los estudios mencionados
anteriormente y otros e incluyen ejemplos de proteínas virales de
fusión y métodos para su detección.
Así, se encuentran péptidos inclinados en muchos
fragmentos de proteínas previamente descritos para inducir fusión
experimentalmente y se pone de manifiesto que la inserción inclinada
de péptidos de fusión juega un papel crucial en el desarrollo de
muchas enfermedades diferentes que incluyen enfermedades víricas,
parásitas, bacterianas, cancerosas y neurodegenerativas.
Por tanto, un medio de interferir con estas
funciones peptídicas que implican inserción inclinada de péptidos de
fusión presentaría interés terapéutico considerable al crear por
ejemplo agentes antivirales, antiparásitos, antibacterianos,
anticancerosos o antineurodegenerativos.
Un estudio que usa la combinación complementaria
de una herramienta experimental, la NMR de ^{31}P, y un método
teórico, análisis conformacional, ha descrito el efecto molecular de
la pirrolidona sustituida, piracetam (Peuvot y col., 1995
Biochem. Pharmacol. 50-8,
1129-1134). Una prueba in vitro ha mostrado
también la capacidad de piracetam para parar la replicación del
virus 1 del herpes simplex (HSV1) en cultivo de células Vero (Y.M.
Centifanto, 1992 Antiviral Res. 17, suppl. 1, 114).
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que
ciertas pirrolidonas sustituidas son capaces de prevenir o inhibir
la desestabilización inducida por la inserción inclinada de péptidos
de fusión en la membrana de las células.
Por tanto, la presente invención concierne al uso
de un compuesto de la fórmula I, en forma racémica o isómera, o una
sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
en
donde
- - R representa hidrógeno o
hidroxilo;
- - R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de
1-4 átomos de carbono; y
- - R^{3} y R^{4} representan
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de
1-4 átomos de carbono o
-(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6} en donde n
es 1, 2 ó 3 y R^{5} y R^{6} representan independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de
carbono;
para la preparación de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades resultantes de, o
mediadas por, la inserción inclinada de péptidos de fusión en
membranas
celulares.
El compuesto de la fórmula I en donde R, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
2-oxo-pirrolidinacetamida, tiene el
nombre genérico de PIRACETAM, ha sido descrito en las patentes de UK
Nos. 1.039.113 y 1.309.692 y es útil en el tratamiento del mareo por
movimiento, hiperquinesia y epilepsia.
La patente de UK No. 1.039.692 describe también
el compuesto de la fórmula I en donde R^{1}es etilo, y R, R^{2},
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, en forma racémica,
\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
también conocido como ETIRACETAM.
El compuesto de la fórmula I en donde R^{1} es
etilo, y R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, en forma
levorrotatoria,
(S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
también conocido como LEVETIRACETAM, ha sido descrito en el
documento EP 0 162 036 B1 como un fármaco útil en prevenir hipoxia e
isquemia.
LEVETIRACETAM es también un agente terapéutico
eficaz para el tratamiento de epilepsia (Gower y col., 1992
Eur. J. Pharmacol. 222, 2-3).
El compuesto de fórmula I en donde R^{1} es
etilo y R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, en forma
dextrorrotatoria,
(R)-(-)alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
se ha descrito en el documento EP 0 165 919 B1 como un fármaco útil
para tratar insuficiencias cerebrales y desórdenes de la
memoria.
El compuesto de la fórmula I en donde R, R^{1},
R^{2} y R^{3} son hidrógeno y R^{4} es diisopropilaminoetilo,
N-[2-(diisopropilamino)etil]-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
también conocido como PRAMIRACETAM, ha sido descrito en la patente
de US No 4.145.347 junto con su uso como un activador de la
cognición y al tratar amnesia inducida e incapacidades del
aprendizaje.
El compuesto de la fórmula I en donde R es
hidroxilo y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
también conocido como OXIRACETAM, ha sido descrito en la patente de
US No. 4.118.396 junto con su actividad sobre el SNC.
Los compuestos restantes de la fórmula I son
nuevos y también forman parte de la invención.
Los compuestos para usar de acuerdo con la
presente invención son capaces de inhibir la inserción inclinada de
péptidos de fusión en las membranas de las células. Esto les hace
particularmente útiles para tratar o preferentemente prevenir
enfermedades resultantes de, o mediadas por, la inserción inclinada
de péptidos de fusión en membranas celulares.
Como se discute aquí, una amplia variedad de
enfermedades parece estar mediada por la inserción inclinada de
proteínas de fusión en las membranas de las células. Los ejemplos no
limitantes incluyen enfermedades virales, tales como la enfermedad
de Newcastle, leucemia de bovino, SIDA, influenza, sarampión,
rubéola, hepatitis B, hepatitis C y fiebre Ebola, infestaciones
parasitarias tales como malaria o la enfermedad provocada por
Tripanosona cruzi; infecciones bacterianas tales como la
provocada por Mycobacterium tuberculosis, por Yersinia
pseudotuberculosis o por Listeria monocytogenes,
enfermedades que conducen al desarrollo de células cancerosas o
desarrollo de enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer o enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (incluida la nueva variante).
Los usos de acuerdo con la invención son
particularmente adecuados para el tratamiento y prevención de
enfermedades virales, especialmente la enfermedad de Newcastle,
leucemia de bovino, Sida, influenza, sarampión, rubéola, hepatitis
B, hepatitis C y fiebre Ebola.
Como la naturaleza del efecto mostrado por los
compuestos de la fórmula I se cree que es física y/o mecánica tiene
la ventaja de que es probable que sea inespecífico con respecto a
enfermedades particulares y también menos probable que sea propenso
a resistencia común a fármacos y/o fenómenos de interacción con
fármacos. Los compuestos preferidos de la fórmula I para usar de
acuerdo con la presente invención son aquéllos en donde R^{2},
R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{1} es hidrógeno o alquilo de
cadena lineal de 1-4 átomos de carbono.
Compuestos particularmente preferidos para usar
de acuerdo con la presente invención son piracetam, levetiracetam y
(R)-(-)alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" como se usa aquí significa sales de adición con ácidos
orgánicos e inorgánicos no tóxicos aceptables farmacéuticamente,
tales como los ácidos acético, cítrico, maleico, succínico,
ascórbico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico y
similares.
El término "isómero" como se usa aquí
significa, cuando la molécula tiene un centro de asimetría, sus
enantiómeros levorrotatorio y dextrorrotatorio, más precisamente
significa que dicho compuesto comprende al menos 90%,
preferentemente al menos 95%, en peso de dicho isómero óptico
individual (dextro- o levorrotatorio) y a lo sumo 10%,
preferentemente a lo sumo 5% en peso del otro isómero óptico
individual (levo- o dextrorrotatorio respectivamente). Se puede
obtener cada isómero óptico individual por medios convencionales, es
decir, resolución a partir de la mezcla racémica correspondiente o
síntesis asimétrica.
La expresión "péptido de fusión" como se usa
aquí tiene el significado entendido en la técnica, a saber, un
segmento corto de no más de 40 aminoácidos de longitud de residuos
relativamente hidrofóbicos/hidrofílicos encontrado en una proteína,
normalmente en una cadena polipeptídica que interactúa o está fija
en una membrana e implicado en desestabilizar membranas
celulares.
La expresión "inserción inclinada" significa
inserción en la membrana de la célula a través de la interfase
(hidrofílica/hidrofóbica) agua/lípido en un ángulo oblicuo
usualmente entre 25º y 75º, en particular 45º y 65º, especialmente
entre 50º y 60º respecto al plano de la membrana celular que
contiene la interfase.
Determinar si una enfermedad o afección concreta
está mediada por, o resulta de la invención inclinada de péptidos de
fusión en membranas celulares se puede determinar por ejemplo usando
las metodologías descritas y revisadas en Brasseur 1991 y Peuvot
1999 referidos anteriormente, el contenido de cada uno de ellos en
este sentido se incorpora aquí por referencia. Una vez que esta
determinación se ha hecho convencional, las pruebas in vivo e
in vitro establecerán la eficacia de los compuestos. Además,
la conveniencia probable de un compuesto particular para interacción
con un péptido particular para afectar a la inserción inclinada del
péptido de fusión se puede determinar, por ejemplo, de acuerdo con
Peuvot 1995 referido anteriormente e incorporado aquí por
referencia.
Para llevar a cabo el uso de acuerdo con la
invención, se debe administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en forma
racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
Se puede determinar fácilmente una cantidad eficaz por el uso de
técnicas convencionales y observando resultados obtenidos bajo
circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz, se
consideran un número de factores que incluyen, pero no están
limitados a: la especie de paciente; su peso corporal, edad, y salud
general; la enfermedad específica a ser tratada o prevenida; el
grado de complicación o gravedad de la enfermdad; la respuesta del
paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo
de administración; las características de biodisponibilidad de la
preparación administrada: el régimen de dosificación seleccionado; y
el uso de medicación concomitante.
Como se ha descrito anteriormente, se pueden usar
de acuerdo con la presente invención los compuestos de la fórmula I
en forma racémica o isómera, o como sales de ellos aceptables
farmacéuticamente para tratar enfermedades virales resultantes de la
inserción inclinada de péptidos de fusión en membranas celulares.
Esto se puede hacer previniendo la irrupción de la enfermedad o
tratándola en su forma aguda o crónica.
Para el tratamiento preventivo, la dosis diaria
puede ser baja, sin embargo la ingestión del fármaco ha de comenzar
lo antes posible (CITIUS) para prevenir la aparición de la
enfermedad.
Se debe mantener docilidad estrictamente tanto
tiempo como dure la amenaza de la enfermedad. Cualquier falta de
ingestión de fármaco permitirá a los péptidos de fusión de proteínas
patológicas insertarse oblicuamente en las membranas de las células
no infectadas, conduciendo después a la aparición de la etapa
clínica de la enfermedad, puesto que la síntesis de péptidos de
fusión por células infectadas, no parada por el fármaco,
continuará.
Para el tratamiento de las etapas aguda y crónica
de la enfermedad, la dosificación diaria debe ser mayor (ALTIUS). La
ingestión de fármaco ha de comenzar lo antes posible (CITIUS), una
vez que se ha hecho el diagnóstico, para disminuir la evolución de
la enfermedad, para pararla, y, si es posible, erradicarla como
podría ser el caso para algunas enfermedades tales como las
enfermedades virales.
Este efecto favorable se puede lograr por la
eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención, como
monoterapia, o como terapia de adición a los productos más eficaces
disponibles para la enfermedad particular [por ejemplo
triterapia/cuadriterapia existente en el caso de SIDA (FORTIUS)]
además de la eficacia del sistema inmune si está aún activo.
La ingestión de fármaco se ha de mantener
estrictamente durante tanto tiempo como el examen clínico y
biológico del paciente muestre existencia continua de la etapa aguda
o crónica de la enfermedad.
Cualquier falta de ingestión de fármaco permitirá
a los péptidos de fusión de proteínas patológicas insertarse
oblicuamente en las membranas de las células no infectadas. Esto a
su vez conducirá al mantenimiento de la etapa clínica aguda de la
enfermedad, permitiendo finalmente el paso a la etapa crónica o el
mantenimiento de una etapa crónica preexistente, porque la síntesis
de péptidos de fusión por células infectadas, no parada por el
fármaco, continuará.
Para administración de acuerdo con la presente
invención, un compuesto de la fórmula I en forma racémica o isómera,
o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se puede preparar
en la forma de composiciones farmacéuticas que pueden administrarse
por medios convencionales cualesquiera.
Las composiciones farmacéuticas destinadas para
administración oral pueden ser sólidas o líquidas, por ejemplo en la
forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina,
formulaciones sublinguales, disoluciones, jarabes, y similares.
Con este fin, los compuestos activos se pueden
mezclar con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico aceptable
farmacéuticamente, tal como por ejemplo almidón o lactosa.
Opcionalmente estas composiciones farmacéuticas pueden contener
también un ligante tal como celulosa microcristalina, goma
tragacanto o gelatina, un agente disgregante tal como ácido
algínico, un lubricante tal como estearato magnésico, un deslizante
tal como dióxido de silicio coloidal, un agente edulcorante tal como
sacarosa o sacarina, un agente colorante o un agente aromatizante
tal como menta o salicilato de metilo. Estas composiciones incluyen
también composiciones que permiten liberación controlada de la
sustancia activa.
Otros modos de administración incluyen por
inyección, ya sea intravenosamente, subcutáneamente o
intramuscularmente.
La totalidad de tales formas farmacéuticas se
puede preparar de acuerdo con métodos convencionales usados por
farmacéuticos.
El porcentaje de compuesto activo en las
composiciones farmacéuticas puede variar dentro de límites de
concentración muy amplios y depende de una veriedad de factores
tales como el sexo, edad, peso y estado médico del paciente, así
como el modo de administración.
En las composiciones orales preferidas la unidad
de dosificación contiene entre 250 y 1500 mg de compuesto activo.
Por ejemplo, en el caso de dosificación de PIRACETAM son apropiadas
unidades que contienen 400, 800 o 1200 mg de ingrediente activo.
Con respecto a la dosificación diaria, ésta puede
variar dentro de un intervalo amplio de unidades de dosificación y
se debe entender que la dosis específica se adaptará a casos
particulares, dependiendo de la necesidad individual, a discreción
del médico responsable. Sin embargo, por razones farmacocinéticas
evidentes y debido al mecanismo de acción de los compuestos de la
presente invención que bloquean la fusión de péptidos inclinados
sobre las membranas de las células huésped, se recomienda que los
compuestos se administren en tres dosis divididas diariamente.
Se dan para piracetam las siguientes
dosificaciones ilustrativas, solamente con fines de ejemplificación
y de ningún modo limitan el alcance de la práctica de la
invención.
Como un ejemplo para piracetam, el plan de dosis
oral recomendado para tratamiento preventivo es de 2,4 g a 4,8 g
diariamente.
Para tratamiento en fase aguda, el plan de dosis
oral recomendado es de 4,8 g diariamente hasta 10,8 g diariamente
dependiendo de la enfermedad y de la gravedad del estado clínico
(por ejemplo, HBV, HCV, SIDA).
Para tratamiento, durante largo tiempo, de
enfermedades crónicas (por ejemplo HBV, HCV, SIDA) el plan de dosis
oral recomendado es de 4,8 diariamente hasta 10,8 g diariamente.
En casos graves, cuando los pacientes tienen ya
un acceso intravenoso, se pueden administrar grandes dosis de hasta
12 g diariamente de piracetam, también en tres dosis divididas
diariamente.
Las composiciones siguientes son ejemplos de
composiciones, que contienen compuestos para usar de acuerdo con la
invención, adecuadas para administración oral:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición 1 | Composición 2 |
XX mg de piracetam | XX mg de levetiracetam |
200 mg de lactosa | 400 mg de lactosa |
1 mg de estearato magnésico | 5 mg de estearato magnésico |
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, la invención concierne al uso de un
compuesto de la fórmula I, en forma racémica o isómera, o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente,
en
donde
- - R representa hidrógeno o
hidroxilo;
- - R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de
1-4 átomos de carbono; y
- - R^{3} y R^{4} representan
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de
1-4 átomos de carbono o
-(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6} en donde n
es 1, 2 ó 3 y R^{5} y R^{6} representan independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de
carbono; para la preparación de un medicamento para prevenir y
tratar enfermedades virales.
Las enfermedades virales particulares
susceptibles de tal prevención y tratamiento incluyen la enfermedad
de Newcastle, leucemia de bovino, HIV, SIDA, influenza, sarampión,
rubéola, hepatitis B, hepatitis C, fiebre ébola.
La invención se define además por referencia a
los ejemplos siguientes que describen la eficacia de métodos de
tratamiento y prevención de acuerdo con la presente invención.
Se incluyeron en el estudio 110 pacientes con
hepatitis aguda, hospitalizados desde la primera o segunda semana de
ictericia. A todos los pacientes se les indicó reposar, y recibieron
dieta y vitaminas.
Un primer grupo recibió piracetam con una dosis
diaria de 2,4 g (3 x 0,8 g/día), un segundo grupo no recibió
piracetam y actuó como un grupo control. Los parámetros principales
fueron bilirrubina y transaminasas de suero, medidos una vez por
semana durante el periodo global de ictericia.
Los criterios de inclusión fueron bilirrubina
(>3,0 mg/diariamente)(N<0,3) y transaminasas (>400 U)
(N<40).
Los criterios para una respuesta positiva fueron
bilirrubina <1,5 mg/dl ) y transaminasas <100 U.
La tolerancia clínica fue excelente.
La evolución en niveles de bilirrubina de suero
se redujo muy significativamente (p<0,0003) para el grupo de
piracetam en comparación con el grupo control. Se observó
específicamente la evolución positiva para pacientes que recibían
piracetam desde la primera semana de ictericia (efecto del tiempo),
mientras que los niveles de bilirrubina no se redujeron
significativamente en los pacientes que recibían piracetam desde la
segunda semana de ictericia.
La evolución en transaminasas de suero también
fue favorable, aunque no significativa en pacientes que recibían
piracetam. Nuevamente, este efecto parecía más pronunciado para
pacientes que recibían piracetam desde la primera semana de
ictericia, lo que sugería una relación
tiempo-efecto.
Excepto para 6 pacientes de entre 49, la fase de
ictericia para el grupo de piracetam se redujo en 50% cuando se
comparó con el grupo control.
Estos resultados indican un efecto terapéutico
potencial de piracetam en hepatitis aguda.
6 pacientes con virus de la hepatitis C (HCV)
crónica asociada a transfusiones recibieron terapia, durante 6
meses, con piracetam en una dosis diaria de 10,8 g (3 x 3,6 g/d)
con ningún otro tratamiento asociado. Esto fue seguido por un
periodo de 3 meses de ningún tratamiento.
Todos los pacientes, sin respuesta al interferon,
tenían hepatitis crónica desde 6 a 19 años. El criterio principal de
eficacia fue la carga viral en suero (HCV-RNA)
realizada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a 0, 3, 6 y
9 meses.
Estos pacientes habían manifestado un aumento
gradual en su HCV-RNA. Así, los criterios para
ninguna respuesta se definieron como ningún cambio en el aumento de
HCV-RNA, una respuesta positiva como un status
quo de HCV-RNA y una respuesta significativa
como una disminución de al menos la mitad de un log de
HCV-RNA.
La tolerancia clínica fue excelente.
Dos pacientes tuvieron un incremento inferior a
10%. Cuatro pacientes tuvieron una disminución, que fue
significativa (\searrow <0,6 log) en el paciente que fue el
infectado más recientemente (6 años) sugiriendo efecto terapéutico
potencial de piracetam en hepatitis C crónica.
El virus HIV tiene la propiedad de provocar en
células cultivadas la formación de sincitia por fusión de células
infectadas con células vecinas no infectadas, cuando el virus
termina su replicación.
El virus ha llegado a ser notablemente
oportunista al explorar formas complicadas cualesquiera que se
pueden encontrar sobre la superficie celular huésped como receptores
enlazantes (CD4, CXCR4, CCR5, CKR-5,
CKR-3).
Por tanto este estudio investigó la capacidad de
piracetam para inhibir la formación de sincitia mientras interfiere
con CD4, el receptor enlazante principal de HIV. Con este fin se
usaron dos cultivos de células, células A-201
desprovistas de receptores CD4 y células SUP-T1 que
presentan receptores CD4.
El piracetam, de acuerdo con las dosis usadas,
inhibió el proceso conducente a la formación de sincitia, presenten
o no las células el receptor enlazante CD4, confirmando su acción
inespecífica. Este efecto in vitro sobre la membrana es muy
claro.
Sobre la base de este resultado, se investigó la
capacidad de piracetam para inhibir la fusión de vesículas grandes
unilaminares (LUV), formadas por los 4 PL principales de la
envoltura del virus, y provocada por el péptido inclinado de
HIV-wt (tipo silvestre) (16 AA) y de
SIV-wt (12AA).
En las dosis probadas, el piracetam inhibe la
fusión de LUV en presencia de estos dos péptidos inclinados.
Se usó el mismo estudio in vitro que en el
Ejemplo 1 para investigar dos análogos (levetiracetam y
(R)-(-)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida)
en comparación con piracetam.
En todas las dosis usadas, estos dos análogos han
mostrado también un efecto inhibidor muy claro en el proceso de
fusión inducido sobre LUV por el péptido viral inclinado.
Referencia
Se realizaron cuatro estudios fundamentales
usando herramientas diferentes, tales como análisis conformacional,
métodos biofísicos, NMR y ensayo de dos híbridos.
Mostraron la eficacia de piracetam para inhibir
los procesos de fusión inducidos por los dos péptidos
\beta-amiloides inclinados de Alzheimer
(29-40 y 29-42) sobre modelos de
membrana.
Los resultados manifestaron que, cualquiera que
sea el péptido, la preincubación in vitro de piracetam antes
de la adición de cada péptido inclinado inhibe casi completamente el
proceso de fusión inducido por los dos péptidos amiloides.
Además, es interesante señalar que, cualquiera
que sea la dosis de piracetam, cuando se introduce piracetam tras
incubación del péptido amiloide con liposomas, el piracetam no es
capaz de inhibir el proceso de fusión ya en marcha.
El ensayo de dos híbridos mostró que este efecto
no está localizado ni en el citoplasma ni en el núcleo de la célula.
Este efecto inhibidor de piracetam sobre el proceso de fusión
inducido por los dos péptidos amiloides inclinados parece estar
localizado estrictamente a nivel de la membrana de la célula.
Claims (6)
1. El uso de un compuesto de la fórmula I, en
forma racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente,
en
donde
- - R representa hidrógeno o
hidroxilo;
- - R^{1} y R^{2} representan
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de
1-4 átomos de carbono; y
- - R^{3} y R^{4} representan
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de
1-4 átomos de carbono o
-(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6} en donde n
es 1, 2 ó 3 y R^{5} y R^{6} representan independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de
carbono;
para la preparación de un
medicamento para prevenir y tratar enfermedades
virales.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde la enfermedad viral se selecciona de la enfermedad de
Newcastle, leucemia de bovino, HIV, SIDA, influenza, sarampión,
rubéola, hepatitis B, hepatitis C, fiebre ébola.
3. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1
ó 2, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
4. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1
ó 2, en donde R^{1} es un etilo, y R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
en donde el compuesto está en la forma de su isómero (R).
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de la fórmula I está
en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
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