ES2242024T3 - Uso de ciertas pirrolidonas sustituidas tales como piracetam en el tratamiento de enfermedades virales y otras enfermedades. - Google Patents

Uso de ciertas pirrolidonas sustituidas tales como piracetam en el tratamiento de enfermedades virales y otras enfermedades.

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ES2242024T3
ES2242024T3 ES02730033T ES02730033T ES2242024T3 ES 2242024 T3 ES2242024 T3 ES 2242024T3 ES 02730033 T ES02730033 T ES 02730033T ES 02730033 T ES02730033 T ES 02730033T ES 2242024 T3 ES2242024 T3 ES 2242024T3
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Michel Deleers
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Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula I, en forma racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente (I) en donde R representa hidrógeno o hidroxilo; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; y y R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono o o (-(CH2)nNR5R6 en donde n es 1, 2 ó 3 y R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar enfermedades virales.

Description

Uso de ciertas pirrolidonas sustituidas tales como piracetam en el tratamiento de enfermedades virales y otras enfermedades.
La presente invención se refiere al uso de ciertas pirrolidonas sustituidas, sus sales aceptables farmacéuticamente y sus isómeros en la prevención y tratamiento de enfermedades virales resultantes de la inserción inclinada de proteínas de fusión en las membranas de células y para la preparación de medicamentos destinados a la prevención y tratamiento de tales enfermedades.
La vida celular existe a causa de una segregación entre el interior de la célula y su medio externo. Esta separación se realiza por una membrana biológica que está formada fundamentalmente por lípidos y proteínas. La composición lipídica y la composición proteica varían considerablemente de un tipo celular a otro. Sin embargo, en todos los casos, la membrana de la célula es una barrera que evita contacto prolongado entre el dominio intracelular y el líquido extracelular.
Sin embargo, un número de fenómenos están implicados en la reorganización de la estructura de la membrana, por ejemplo para permitir la fusión y paso de proteínas a través de la membrana. Las reacciones de fusión de la membrana ocurren continuamente en todas las células eurcarióticas y están implicadas en diferentes procesos tales como endocitosis, exocitosis, e infecciones de virus envueltos que requieren una o más reacciones críticas de fusión de membrana.
En particular, la entrada de muchos agentes infecciosos en la célula tales como virus, parásitos y patógenos bacterianos transcurre por la vía de un mecanismo de fusión y paso de proteínas a través de la membrana.
Una característica clave en los fenómenos de fusión viral y celular es la implicación de proteínas de fusión específicas. Entre las pocas proteínas de fusión bien caracterizadas están las glicoproteínas de punta virales que son responsables de la penetración de virus envueltos en sus células huésped conducente a infección.
Estas proteínas poseen en su secuencia un "péptido de fusión", un segmento corto, típicamente de no más de 40 aminoácidos, especialmente hasta 20 aminoácidos de largo, de residuos relativamente hidrofóbicos, usualmente encontrado en una cadena polipeptídica fija a la membrana.
El análisis conformacional de la proteína de fusión del virus que causa la enfermedad de Newcastle ha hecho posible un conocimiento de su modo de acción (Le y col., 1988 Virus Genes 1 (4), 333-350). Los métodos clásicos de análisis de la secuencia han revelado que la porción N-terminal de la proteína de fusión es fuertemente hidrofóbica, y el modelado molecular ha demostrado que este péptido se inserta de manera oblicua o inclinada en los lípidos.
En años recientes se han identificado proteínas candidatas de fusión virus-célula implicadas en diferentes procesos de fusión, y se ha obtenido evidencia concerniente a la presencia de un péptido de fusión para algunas de estas proteínas (Muga y col., 1994 Biochemistry 33, 3201-3209; Hernández y col., 1996 Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 12, 627-661; Wolfsberg y White, 1996 Dev. Biol., 180, 389-40; Martin y Ruysschaert, 1997 FEBS Lett 405, 351-355; Schanck y col., 1998 J. Chim Phys. 95, 467-473).
Otros péptidos virales de fusión, que incluyen el de SIV, se han analizado por modelado molecular y se demostró que poseen la propiedad de insertarse oblicuamente como \alpha-hélices dentro de las capas lipídicas.
Se han puesto en evidencia proteínas candidatas de fusión por análisis conformacional de las proteínas de fusión de parásitos.
Para la malaria, que afecta a alrededor de 280 millones de personas en el mundo, se ha reconocido que la proteína CS (circunsporozoito) localizada en la superficie de la membrana de esporozoitos es responsable del enlace y la penetración del parásito de la malaria en hepatocitos (Cerami y col., 1992 Cell 70, 1021-1033; Ménard y col., 1997 Nature 385, 336-340).
El modelado molecular ha identificado un fragmento aminoacídico de esta proteína que exhibe las propiedades de un posible péptido de fusión que se inserta oblicuamente con un ángulo de inserción inclinada de 50º en las capas lipídicas (Peuvot y col., 1999, J. Theor. Biol. 198, 173-181).
Cuando se consideran infecciones bacterianas, una etapa importante en el conocimiento de mecanismos infectivos por el bacilo de la tuberculosis se realizó en 1993 (Arruda y col., 1993 Science 261, 1454-1457). El Mycobacterium tuberculosis infecta primero a los macrófagos. Se aisló un fragmento de DNA que le permite al bacilo entrar en el macrófago y sobrevivir en células humanas. Este fragmento se introdujo en el genoma de E. coli, que después fue capaz de penetrar en el interior de macrófagos y resistir a la destrucción. Este fragmento de DNA contiene dos subunidades responsables, respectivamente, de la penetración y supervivencia en la célula.
La presencia de péptidos inclinados se ha descubierto en dos enfermedades neurodegenerativas. El descubrimiento de estos fragmentos inclinados en proteínas implicó en estas enfermedades neurodegenerativas a investigadores originalmente sorprendidos, puesto que no se sabía que esos péptidos estaban implicados en la fusión de membranas (Brasseur y col., 1997 TIBS 22, 167-171).
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una demencia progresiva que afecta a alrededor de 5-10% de población por encima de la edad de 65 (Ebly y col., 1994; Neurology 44, 1593-1600). La AD está caracterizada patológicamente por el depósito de proteína amiloide extracelular, que contiene proteina \beta-amiloide (A\beta) que se deriva del precursor de la proteína \beta-amiloide (APP) (Kang y col., 1987 Nature 325, 733-736; Glenner y Whong, 1994 Biochem. Biophys. Res. Commun. 120, 885-890; Masters y col., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 4245-4249).
El modelado por ordenador del péptido \beta-amiloide mostró que el dominio C-terminal de A\beta (por ejemplo el péptido 29-40 o 29-42) tiene propiedades similares a las del péptido de fusión de proteínas virales (Horth y col., 1991 EMBO J. 10, 2747-2755).
El péptido inclinado 29-42 se inserta en la membrana con un ángulo de inserción de 50º y el péptido 29-40 con un ángulo de inserción de 40º. El péptido A\beta-(29-42) es el péptido fusogénico más potente, y sus propiedades fusogénicas son las más próximas a las del péptido de fusión SIV porque se puede insertar más profundamente en la bicapa lipídica que el péptido A\beta-(29-40) (Pillot y col., 1996 J. Biol. Chem. 271, 28757-28765).
Se analizaron también varias proteínas implicadas en otras enfermedades neurodegenerativas y todas tienen péptidos inclinados.
Por tanto, cualquiera que pueda ser el mecanismo particular, los péptidos inclinados podrían jugar un papel en enfermedades neurodegenerativas.
Brasseur, 1991 (J. Biol. Chem. 266, 16120-16127), Peuvot y col. 1999 (J. Theor. Biol. 198, 173-181) y Brasseur y col. 2000 (Mol. Membrane Biol. 17(1) 31-40) proporcionan una perspectiva general de los estudios mencionados anteriormente y otros e incluyen ejemplos de proteínas virales de fusión y métodos para su detección.
Así, se encuentran péptidos inclinados en muchos fragmentos de proteínas previamente descritos para inducir fusión experimentalmente y se pone de manifiesto que la inserción inclinada de péptidos de fusión juega un papel crucial en el desarrollo de muchas enfermedades diferentes que incluyen enfermedades víricas, parásitas, bacterianas, cancerosas y neurodegenerativas.
Por tanto, un medio de interferir con estas funciones peptídicas que implican inserción inclinada de péptidos de fusión presentaría interés terapéutico considerable al crear por ejemplo agentes antivirales, antiparásitos, antibacterianos, anticancerosos o antineurodegenerativos.
Un estudio que usa la combinación complementaria de una herramienta experimental, la NMR de ^{31}P, y un método teórico, análisis conformacional, ha descrito el efecto molecular de la pirrolidona sustituida, piracetam (Peuvot y col., 1995 Biochem. Pharmacol. 50-8, 1129-1134). Una prueba in vitro ha mostrado también la capacidad de piracetam para parar la replicación del virus 1 del herpes simplex (HSV1) en cultivo de células Vero (Y.M. Centifanto, 1992 Antiviral Res. 17, suppl. 1, 114).
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que ciertas pirrolidonas sustituidas son capaces de prevenir o inhibir la desestabilización inducida por la inserción inclinada de péptidos de fusión en la membrana de las células.
Por tanto, la presente invención concierne al uso de un compuesto de la fórmula I, en forma racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
1
en donde
- - R representa hidrógeno o hidroxilo;
- - R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; y
- - R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6} en donde n es 1, 2 ó 3 y R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono;
para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar enfermedades resultantes de, o mediadas por, la inserción inclinada de péptidos de fusión en membranas celulares.
El compuesto de la fórmula I en donde R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, 2-oxo-pirrolidinacetamida, tiene el nombre genérico de PIRACETAM, ha sido descrito en las patentes de UK Nos. 1.039.113 y 1.309.692 y es útil en el tratamiento del mareo por movimiento, hiperquinesia y epilepsia.
La patente de UK No. 1.039.692 describe también el compuesto de la fórmula I en donde R^{1}es etilo, y R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, en forma racémica, \alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, también conocido como ETIRACETAM.
El compuesto de la fórmula I en donde R^{1} es etilo, y R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, en forma levorrotatoria, (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, también conocido como LEVETIRACETAM, ha sido descrito en el documento EP 0 162 036 B1 como un fármaco útil en prevenir hipoxia e isquemia.
LEVETIRACETAM es también un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de epilepsia (Gower y col., 1992 Eur. J. Pharmacol. 222, 2-3).
El compuesto de fórmula I en donde R^{1} es etilo y R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, en forma dextrorrotatoria, (R)-(-)alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, se ha descrito en el documento EP 0 165 919 B1 como un fármaco útil para tratar insuficiencias cerebrales y desórdenes de la memoria.
El compuesto de la fórmula I en donde R, R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno y R^{4} es diisopropilaminoetilo, N-[2-(diisopropilamino)etil]-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, también conocido como PRAMIRACETAM, ha sido descrito en la patente de US No 4.145.347 junto con su uso como un activador de la cognición y al tratar amnesia inducida e incapacidades del aprendizaje.
El compuesto de la fórmula I en donde R es hidroxilo y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, 4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, también conocido como OXIRACETAM, ha sido descrito en la patente de US No. 4.118.396 junto con su actividad sobre el SNC.
Los compuestos restantes de la fórmula I son nuevos y también forman parte de la invención.
Los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención son capaces de inhibir la inserción inclinada de péptidos de fusión en las membranas de las células. Esto les hace particularmente útiles para tratar o preferentemente prevenir enfermedades resultantes de, o mediadas por, la inserción inclinada de péptidos de fusión en membranas celulares.
Como se discute aquí, una amplia variedad de enfermedades parece estar mediada por la inserción inclinada de proteínas de fusión en las membranas de las células. Los ejemplos no limitantes incluyen enfermedades virales, tales como la enfermedad de Newcastle, leucemia de bovino, SIDA, influenza, sarampión, rubéola, hepatitis B, hepatitis C y fiebre Ebola, infestaciones parasitarias tales como malaria o la enfermedad provocada por Tripanosona cruzi; infecciones bacterianas tales como la provocada por Mycobacterium tuberculosis, por Yersinia pseudotuberculosis o por Listeria monocytogenes, enfermedades que conducen al desarrollo de células cancerosas o desarrollo de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (incluida la nueva variante).
Los usos de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para el tratamiento y prevención de enfermedades virales, especialmente la enfermedad de Newcastle, leucemia de bovino, Sida, influenza, sarampión, rubéola, hepatitis B, hepatitis C y fiebre Ebola.
Como la naturaleza del efecto mostrado por los compuestos de la fórmula I se cree que es física y/o mecánica tiene la ventaja de que es probable que sea inespecífico con respecto a enfermedades particulares y también menos probable que sea propenso a resistencia común a fármacos y/o fenómenos de interacción con fármacos. Los compuestos preferidos de la fórmula I para usar de acuerdo con la presente invención son aquéllos en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{1} es hidrógeno o alquilo de cadena lineal de 1-4 átomos de carbono.
Compuestos particularmente preferidos para usar de acuerdo con la presente invención son piracetam, levetiracetam y (R)-(-)alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí significa sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, tales como los ácidos acético, cítrico, maleico, succínico, ascórbico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico y similares.
El término "isómero" como se usa aquí significa, cuando la molécula tiene un centro de asimetría, sus enantiómeros levorrotatorio y dextrorrotatorio, más precisamente significa que dicho compuesto comprende al menos 90%, preferentemente al menos 95%, en peso de dicho isómero óptico individual (dextro- o levorrotatorio) y a lo sumo 10%, preferentemente a lo sumo 5% en peso del otro isómero óptico individual (levo- o dextrorrotatorio respectivamente). Se puede obtener cada isómero óptico individual por medios convencionales, es decir, resolución a partir de la mezcla racémica correspondiente o síntesis asimétrica.
La expresión "péptido de fusión" como se usa aquí tiene el significado entendido en la técnica, a saber, un segmento corto de no más de 40 aminoácidos de longitud de residuos relativamente hidrofóbicos/hidrofílicos encontrado en una proteína, normalmente en una cadena polipeptídica que interactúa o está fija en una membrana e implicado en desestabilizar membranas celulares.
La expresión "inserción inclinada" significa inserción en la membrana de la célula a través de la interfase (hidrofílica/hidrofóbica) agua/lípido en un ángulo oblicuo usualmente entre 25º y 75º, en particular 45º y 65º, especialmente entre 50º y 60º respecto al plano de la membrana celular que contiene la interfase.
Determinar si una enfermedad o afección concreta está mediada por, o resulta de la invención inclinada de péptidos de fusión en membranas celulares se puede determinar por ejemplo usando las metodologías descritas y revisadas en Brasseur 1991 y Peuvot 1999 referidos anteriormente, el contenido de cada uno de ellos en este sentido se incorpora aquí por referencia. Una vez que esta determinación se ha hecho convencional, las pruebas in vivo e in vitro establecerán la eficacia de los compuestos. Además, la conveniencia probable de un compuesto particular para interacción con un péptido particular para afectar a la inserción inclinada del péptido de fusión se puede determinar, por ejemplo, de acuerdo con Peuvot 1995 referido anteriormente e incorporado aquí por referencia.
Para llevar a cabo el uso de acuerdo con la invención, se debe administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en forma racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Se puede determinar fácilmente una cantidad eficaz por el uso de técnicas convencionales y observando resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz, se consideran un número de factores que incluyen, pero no están limitados a: la especie de paciente; su peso corporal, edad, y salud general; la enfermedad específica a ser tratada o prevenida; el grado de complicación o gravedad de la enfermdad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada: el régimen de dosificación seleccionado; y el uso de medicación concomitante.
Como se ha descrito anteriormente, se pueden usar de acuerdo con la presente invención los compuestos de la fórmula I en forma racémica o isómera, o como sales de ellos aceptables farmacéuticamente para tratar enfermedades virales resultantes de la inserción inclinada de péptidos de fusión en membranas celulares. Esto se puede hacer previniendo la irrupción de la enfermedad o tratándola en su forma aguda o crónica.
Para el tratamiento preventivo, la dosis diaria puede ser baja, sin embargo la ingestión del fármaco ha de comenzar lo antes posible (CITIUS) para prevenir la aparición de la enfermedad.
Se debe mantener docilidad estrictamente tanto tiempo como dure la amenaza de la enfermedad. Cualquier falta de ingestión de fármaco permitirá a los péptidos de fusión de proteínas patológicas insertarse oblicuamente en las membranas de las células no infectadas, conduciendo después a la aparición de la etapa clínica de la enfermedad, puesto que la síntesis de péptidos de fusión por células infectadas, no parada por el fármaco, continuará.
Para el tratamiento de las etapas aguda y crónica de la enfermedad, la dosificación diaria debe ser mayor (ALTIUS). La ingestión de fármaco ha de comenzar lo antes posible (CITIUS), una vez que se ha hecho el diagnóstico, para disminuir la evolución de la enfermedad, para pararla, y, si es posible, erradicarla como podría ser el caso para algunas enfermedades tales como las enfermedades virales.
Este efecto favorable se puede lograr por la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención, como monoterapia, o como terapia de adición a los productos más eficaces disponibles para la enfermedad particular [por ejemplo triterapia/cuadriterapia existente en el caso de SIDA (FORTIUS)] además de la eficacia del sistema inmune si está aún activo.
La ingestión de fármaco se ha de mantener estrictamente durante tanto tiempo como el examen clínico y biológico del paciente muestre existencia continua de la etapa aguda o crónica de la enfermedad.
Cualquier falta de ingestión de fármaco permitirá a los péptidos de fusión de proteínas patológicas insertarse oblicuamente en las membranas de las células no infectadas. Esto a su vez conducirá al mantenimiento de la etapa clínica aguda de la enfermedad, permitiendo finalmente el paso a la etapa crónica o el mantenimiento de una etapa crónica preexistente, porque la síntesis de péptidos de fusión por células infectadas, no parada por el fármaco, continuará.
Para administración de acuerdo con la presente invención, un compuesto de la fórmula I en forma racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se puede preparar en la forma de composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por medios convencionales cualesquiera.
Las composiciones farmacéuticas destinadas para administración oral pueden ser sólidas o líquidas, por ejemplo en la forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, formulaciones sublinguales, disoluciones, jarabes, y similares.
Con este fin, los compuestos activos se pueden mezclar con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico aceptable farmacéuticamente, tal como por ejemplo almidón o lactosa. Opcionalmente estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un ligante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un agente disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato magnésico, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina, un agente colorante o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo. Estas composiciones incluyen también composiciones que permiten liberación controlada de la sustancia activa.
Otros modos de administración incluyen por inyección, ya sea intravenosamente, subcutáneamente o intramuscularmente.
La totalidad de tales formas farmacéuticas se puede preparar de acuerdo con métodos convencionales usados por farmacéuticos.
El porcentaje de compuesto activo en las composiciones farmacéuticas puede variar dentro de límites de concentración muy amplios y depende de una veriedad de factores tales como el sexo, edad, peso y estado médico del paciente, así como el modo de administración.
En las composiciones orales preferidas la unidad de dosificación contiene entre 250 y 1500 mg de compuesto activo. Por ejemplo, en el caso de dosificación de PIRACETAM son apropiadas unidades que contienen 400, 800 o 1200 mg de ingrediente activo.
Con respecto a la dosificación diaria, ésta puede variar dentro de un intervalo amplio de unidades de dosificación y se debe entender que la dosis específica se adaptará a casos particulares, dependiendo de la necesidad individual, a discreción del médico responsable. Sin embargo, por razones farmacocinéticas evidentes y debido al mecanismo de acción de los compuestos de la presente invención que bloquean la fusión de péptidos inclinados sobre las membranas de las células huésped, se recomienda que los compuestos se administren en tres dosis divididas diariamente.
Se dan para piracetam las siguientes dosificaciones ilustrativas, solamente con fines de ejemplificación y de ningún modo limitan el alcance de la práctica de la invención.
Como un ejemplo para piracetam, el plan de dosis oral recomendado para tratamiento preventivo es de 2,4 g a 4,8 g diariamente.
Para tratamiento en fase aguda, el plan de dosis oral recomendado es de 4,8 g diariamente hasta 10,8 g diariamente dependiendo de la enfermedad y de la gravedad del estado clínico (por ejemplo, HBV, HCV, SIDA).
Para tratamiento, durante largo tiempo, de enfermedades crónicas (por ejemplo HBV, HCV, SIDA) el plan de dosis oral recomendado es de 4,8 diariamente hasta 10,8 g diariamente.
En casos graves, cuando los pacientes tienen ya un acceso intravenoso, se pueden administrar grandes dosis de hasta 12 g diariamente de piracetam, también en tres dosis divididas diariamente.
Las composiciones siguientes son ejemplos de composiciones, que contienen compuestos para usar de acuerdo con la invención, adecuadas para administración oral:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición 1 Composición 2
XX mg de piracetam XX mg de levetiracetam
200 mg de lactosa 400 mg de lactosa
1 mg de estearato magnésico 5 mg de estearato magnésico 
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, la invención concierne al uso de un compuesto de la fórmula I, en forma racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
2
en donde
- - R representa hidrógeno o hidroxilo;
- - R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; y
- - R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6} en donde n es 1, 2 ó 3 y R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar enfermedades virales.
Las enfermedades virales particulares susceptibles de tal prevención y tratamiento incluyen la enfermedad de Newcastle, leucemia de bovino, HIV, SIDA, influenza, sarampión, rubéola, hepatitis B, hepatitis C, fiebre ébola.
La invención se define además por referencia a los ejemplos siguientes que describen la eficacia de métodos de tratamiento y prevención de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 1 Efecto de piracetam en pacientes que presentan hepatitis viral aguda Diseño de estudio
Se incluyeron en el estudio 110 pacientes con hepatitis aguda, hospitalizados desde la primera o segunda semana de ictericia. A todos los pacientes se les indicó reposar, y recibieron dieta y vitaminas.
Un primer grupo recibió piracetam con una dosis diaria de 2,4 g (3 x 0,8 g/día), un segundo grupo no recibió piracetam y actuó como un grupo control. Los parámetros principales fueron bilirrubina y transaminasas de suero, medidos una vez por semana durante el periodo global de ictericia.
Los criterios de inclusión fueron bilirrubina (>3,0 mg/diariamente)(N<0,3) y transaminasas (>400 U) (N<40).
Los criterios para una respuesta positiva fueron bilirrubina <1,5 mg/dl ) y transaminasas <100 U.
Resultados
La tolerancia clínica fue excelente.
La evolución en niveles de bilirrubina de suero se redujo muy significativamente (p<0,0003) para el grupo de piracetam en comparación con el grupo control. Se observó específicamente la evolución positiva para pacientes que recibían piracetam desde la primera semana de ictericia (efecto del tiempo), mientras que los niveles de bilirrubina no se redujeron significativamente en los pacientes que recibían piracetam desde la segunda semana de ictericia.
La evolución en transaminasas de suero también fue favorable, aunque no significativa en pacientes que recibían piracetam. Nuevamente, este efecto parecía más pronunciado para pacientes que recibían piracetam desde la primera semana de ictericia, lo que sugería una relación tiempo-efecto.
Excepto para 6 pacientes de entre 49, la fase de ictericia para el grupo de piracetam se redujo en 50% cuando se comparó con el grupo control.
Estos resultados indican un efecto terapéutico potencial de piracetam en hepatitis aguda.
Ejemplo 2 Efecto de piracetam en pacientes que presentan hepatitis viral C crónica Diseño de estudio
6 pacientes con virus de la hepatitis C (HCV) crónica asociada a transfusiones recibieron terapia, durante 6 meses, con piracetam en una dosis diaria de 10,8 g (3 x 3,6 g/d) con ningún otro tratamiento asociado. Esto fue seguido por un periodo de 3 meses de ningún tratamiento.
Todos los pacientes, sin respuesta al interferon, tenían hepatitis crónica desde 6 a 19 años. El criterio principal de eficacia fue la carga viral en suero (HCV-RNA) realizada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a 0, 3, 6 y 9 meses.
Estos pacientes habían manifestado un aumento gradual en su HCV-RNA. Así, los criterios para ninguna respuesta se definieron como ningún cambio en el aumento de HCV-RNA, una respuesta positiva como un status quo de HCV-RNA y una respuesta significativa como una disminución de al menos la mitad de un log de HCV-RNA.
Resultados
La tolerancia clínica fue excelente.
Dos pacientes tuvieron un incremento inferior a 10%. Cuatro pacientes tuvieron una disminución, que fue significativa (\searrow <0,6 log) en el paciente que fue el infectado más recientemente (6 años) sugiriendo efecto terapéutico potencial de piracetam en hepatitis C crónica.
Ejemplo 3 Efecto inhibidor in vitro de piracetam en la formación de sincitia inducida por fusión de células infectadas de HIV con células vecinas no infectadas
El virus HIV tiene la propiedad de provocar en células cultivadas la formación de sincitia por fusión de células infectadas con células vecinas no infectadas, cuando el virus termina su replicación.
El virus ha llegado a ser notablemente oportunista al explorar formas complicadas cualesquiera que se pueden encontrar sobre la superficie celular huésped como receptores enlazantes (CD4, CXCR4, CCR5, CKR-5, CKR-3).
Por tanto este estudio investigó la capacidad de piracetam para inhibir la formación de sincitia mientras interfiere con CD4, el receptor enlazante principal de HIV. Con este fin se usaron dos cultivos de células, células A-201 desprovistas de receptores CD4 y células SUP-T1 que presentan receptores CD4.
El piracetam, de acuerdo con las dosis usadas, inhibió el proceso conducente a la formación de sincitia, presenten o no las células el receptor enlazante CD4, confirmando su acción inespecífica. Este efecto in vitro sobre la membrana es muy claro.
Sobre la base de este resultado, se investigó la capacidad de piracetam para inhibir la fusión de vesículas grandes unilaminares (LUV), formadas por los 4 PL principales de la envoltura del virus, y provocada por el péptido inclinado de HIV-wt (tipo silvestre) (16 AA) y de SIV-wt (12AA).
En las dosis probadas, el piracetam inhibe la fusión de LUV en presencia de estos dos péptidos inclinados.
Ejemplo 4 Levetiracetam y (R)-(-)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
Se usó el mismo estudio in vitro que en el Ejemplo 1 para investigar dos análogos (levetiracetam y (R)-(-)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida) en comparación con piracetam.
En todas las dosis usadas, estos dos análogos han mostrado también un efecto inhibidor muy claro en el proceso de fusión inducido sobre LUV por el péptido viral inclinado.
Referencia
Ejemplo 5 Efecto inhibidor in vitro de piracetam sobre el proceso de fusión inducido por los dos péptidos beta-amiloides inclinados de Alzheimer en modelos de membrana
Se realizaron cuatro estudios fundamentales usando herramientas diferentes, tales como análisis conformacional, métodos biofísicos, NMR y ensayo de dos híbridos.
Mostraron la eficacia de piracetam para inhibir los procesos de fusión inducidos por los dos péptidos \beta-amiloides inclinados de Alzheimer (29-40 y 29-42) sobre modelos de membrana.
Los resultados manifestaron que, cualquiera que sea el péptido, la preincubación in vitro de piracetam antes de la adición de cada péptido inclinado inhibe casi completamente el proceso de fusión inducido por los dos péptidos amiloides.
Además, es interesante señalar que, cualquiera que sea la dosis de piracetam, cuando se introduce piracetam tras incubación del péptido amiloide con liposomas, el piracetam no es capaz de inhibir el proceso de fusión ya en marcha.
El ensayo de dos híbridos mostró que este efecto no está localizado ni en el citoplasma ni en el núcleo de la célula. Este efecto inhibidor de piracetam sobre el proceso de fusión inducido por los dos péptidos amiloides inclinados parece estar localizado estrictamente a nivel de la membrana de la célula.

Claims (6)

1. El uso de un compuesto de la fórmula I, en forma racémica o isómera, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
3
en donde
- - R representa hidrógeno o hidroxilo;
- - R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; y
- - R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}-NR^{5}R^{6} en donde n es 1, 2 ó 3 y R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono;
para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar enfermedades virales.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad viral se selecciona de la enfermedad de Newcastle, leucemia de bovino, HIV, SIDA, influenza, sarampión, rubéola, hepatitis B, hepatitis C, fiebre ébola.
3. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
4. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{1} es un etilo, y R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto está en la forma de su isómero (R).
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de la fórmula I está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
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