ES2330540T3 - Parapoxvirus en combinacion con otros agentes antivirales para el tratamiento de vih/sida. - Google Patents
Parapoxvirus en combinacion con otros agentes antivirales para el tratamiento de vih/sida. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un parapoxvirus en combinación con al menos un agente antiviral adicional para la producción de un medicamento para tratar una enfermedad viral, en el que la enfermedad viral es una infección por VIH y/o SIDA, y en el que el componente activo del agente antiviral se selecciona del grupo constituido por un agente para terapia TARAA, AZT, 3TC y PMPA.
Description
Parapoxvirus en combinación con otros agentes
antivirales para el tratamiento de VIH/SIDA.
La presente invención se refiere al uso de
parapoxvirus en combinación con otros agentes para el tratamiento
de enfermedades virales, y en particular infecciones por VIH y SIDA.
La invención también se refiere a métodos para producir
medicamentos basados en combinaciones de parapoxvirus y otros
agentes antivirales. En particular, la invención se refiere al uso
de parapoxvirus en combinación con agentes del tipo usado para
terapia antirretroviral (TAR) y terapia antirretroviral altamente
activa (TARAA).
Se conoce el uso de PPVO para el tratamiento de
infecciones virales [1]. También se conoce el uso de PPVO para
potenciar el sistema inmunitario [2].
En el documento US 6.685.950 se describe la
administración de la cepa NZ-2 de PPVO para tratar
infecciones virales.
En el documento US 6.162.600 se propone el uso
de una preparación de compuestos basada en virus de la viruela y
parapoxvirus atenuados que se denomina "Conpind" para mejorar
el estado inmunológico de un paciente.
En el artículo de Internet
"Infektionskrankheiten der Katze" con fecha de diciembre de
2002, se propone el uso de la cepa D1701 de PPVO inactivado como
agente activo de una preparación denominada "Baypamun" para el
tratamiento de infecciones de gatos por el virus VIF.
La TARAA es un procedimiento terapéutico
conocido para reducir la carga viral de infecciones por VIH (carga
viral de IH). Se sabe también que la TARAA produce un aumento en las
células CD4+ de los pacientes [3]. Sin embargo, los expertos en la
técnica son conscientes de que la TARAA no da como resultado la
eliminación del virus y la infección persiste con una carga viral
reducida. Se sabe también que la TARAA no provoca la reconstitución
permanente del sistema inmunitario [4]. Si la terapia se termina o
se interrumpe, la carga viral aumenta de nuevo y el número de
células CD4+ disminuye [5].
Una combinación de TARAA y citocinas (tales como
IL-2) fortalece el sistema inmunitario en pacientes
de TARAA, aunque no se provoca la reconstitución permanente del
sistema inmunitario y se producen efectos secundarios [6].
Otros tipos de terapia (por ejemplo, la
reinfusión de clones de CTL ("cytotoxic
T-lymphocyte", linfocitos T citotóxicos)
específicos de VIH modificados o expandidos ex vivo,
autólogos) aumenta la respuesta de células CD8+. Sin embargo, este
aumento es sólo transitorio [7]. La causa precisa de la
inmunodeficiencia y las correlaciones de la protección inmunitaria
frente a VIH no se han aclarado hasta la fecha [8]. Si la carga de
virus de la IH se reduce mediante tratamiento antiviral en un
estadio temprano durante la infección primaria, puede establecerse
una inmunidad eficaz específicamente frente al virus de la
inmunodeficiencia [9]. En cambio, no se produce potenciación de la
respuesta inmunitaria específica de VIH en pacientes infectados de
manera crónica tratados con TARAA. Todo lo contrario, la respuesta
inmunitaria específica de VIH incluso se reduce [8]. Experimentos
de Lu et al. indican que el defecto en el control inmunitario
podría radicar en la fase de inducción de la respuesta inmunitaria,
es decir, en la iniciación de una respuesta específica de virus por
células dendríticas [10]. Estos autores consiguieron demostrar que
monos rhesus infectados con VIS presentaban una respuesta
inmunitaria humoral y celular específica tras la transferencia
adaptativa de células dendríticas autólogas cargadas con partículas
de VIH inactivadas.
Tal como queda claro a partir de la técnica
anterior mencionada anteriormente, no se ha dado a conocer hasta la
fecha ningún procedimiento terapéutico que no sólo reduzca la carga
viral en pacientes infectados de manera crónica sino que también
provoque de manera simultánea la reconstitución permanente de los
sistemas inmunitarios de los pacientes infectados.
Por tanto, la presente invención se basa en el
problema técnico de proporcionar un procedimiento terapéutico que
no sólo reduzca la carga viral de los pacientes sino que también
proporcione la reconstitución permanente del sistema inmunitario.
Este procedimiento terapéutico también debe tener pocos o ningún
efecto secundario no deseable.
La presente invención se basa además en el
problema técnico de proporcionar medicamentos para su uso en un
procedimiento terapéutico según la invención.
Figura 1: Producción de
TNF-\alpha de monocitos CD14^{alto} de donantes
sanos o inmunocomprometidos tras estimulación con PPVO. Se analizó
en cada caso sangre completa de dos donantes. Se incubó sangre de
(A) donantes sanos, (B) donantes infectados con VIH (VIH+) o (C)
pacientes de trasplante (Tx) durante 6 horas con enterotoxina B de
Staphylococcus (SEB, Staphylococcus Enterotoxin B; 2,5
\mug/ml), PPVO (6 x 10^{8} partículas virales), vehículo como
control de placebo para PPVO, o lipopéptido (LP 1 \mug/ml).
Posteriormente, se determinó la cantidad relativa (en %) de
monocitos CD14^{alto} que producen TNF-\alpha
mediante análisis FACS.
Figura 2: El tratamiento con PPVO reduce la
carga viral de VIH en ratones
hu-PBL-SCID. Número de copias de
VIH (normalizado para ARN de GAPDH humano) en el bazo de ratones
hu-PBL-SCID infectados con
HIV_{Bal}. Se muestran las medias de cada grupo de tratamiento
\pm el error estándar. PBS (+ vehículo) n = 13, AZT (+ vehículo)
n = 17, PBS + PPVO n = 15, AZT + PPVO n = 19. ** La carga viral se
reduce significativamente en el grupo de tratamiento de AZT + PPVO
en comparación con PBS (+ vehículo) (p < 0,01). Datos derivados
de dos experimentos separados, sólo se usó vehículo en un
experimento.
Figura 3: PPVO en combinación con TAR conduce a
una supervivencia más larga de macacos infectados con VIS. Se
muestra el número de animales supervivientes en el transcurso del
experimento. PPVO + TAR conduce a una disminución de la mortalidad
y a una vida prolongada en comparación con todos los demás grupos.
Todos los animales fallecidos murieron de síndromes vinculados a la
inmunodeficiencia.
Figura 4: La TAR pero no PPVO conduce a una
reducción en la carga viral de VIS. Se muestra la carga viral unida
a células que se correlaciona con la carga viral plasmática de VIS.
Se facilitan las medias de cada grupo (n= 2 - 4). Pudo observarse
un rápido rebote viral en la TAR así como en el grupo de TAR +
PPVO.
Figura 5A: El tratamiento con PPVO conduce a una
recuperación de células CD4+ en monos infectados con VIS. Se
facilitan las medias de cada grupo para el número absoluto de
células CD3+CD4+/\mul de sangre en % del nivel inicial a los
puntos de tiempo indicados (n = de 2 a 4 animales). PPVO conduce a
una estabilización o incluso un aumento en el número de células
CD3+CD4+ mientras que los animales en el grupo de TAR solo
experimentan una pérdida de células CD3+CD4+.
Figura 5B: El tratamiento con PPVO conduce a una
recuperación de células CD4+ en monos infectados con VIS. Se
facilita el número absoluto individual de células CD3+CD4+/\mul de
sangre a los puntos de tiempo indicados con la media por grupo. Los
números en las casillas coloreadas representan el número absoluto
medio de células CD3+CD4+/\mul de sangre de todos los grupos en
el momento antes de la infección o el número absoluto medio de
células CD3+CD4+/\mul de sangre para cada grupo en la semana 59
tras la infección, respectivamente; \Box intervalo de tratamiento;
* TAR: semana 53 tras la infección; ** PPVO: valor de un animal que
falta. El tratamiento con PPVO conduce a una estabilización o
incluso un aumento en el número de células CD3+ CD4+ mientras que
los animales en el grupo de TAR solo experimentan una pérdida de
células CD3+CD4+ (hasta poco tiempo tras el tratamiento, por
ejemplo la semana 63).
Figura 6: El tratamiento con PPVO conduce a un
aumento en el número de células CD3+CD8+ por encima del nivel
inicial. Se facilita el número absoluto individual de células
CD3+CD8+/\mul de sangre en % del nivel inicial a los puntos de
tiempo indicados (n = de 2 a 4 animales). PPVO + TAR supera el valor
inicial y es más eficaz en el aumento de células CD3+CD8+ que PPVO
solo.
La presente invención se refiere a:
- 1.
- El uso de un parapoxvirus en combinación con al menos un agente antiviral adicional para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad viral, en el que la enfermedad viral es una infección por VIH y/o SIDA, y en el que el componente activo del agente antiviral se selecciona del grupo constituido por: un agente para terapia TARAA, AZT, 3TC y PMPA. Según la invención, se entiende que un parapoxvirus es un virus de la familia Parapoxvirus, por ejemplo Parapoxvirus ovis, cepa D1701 de Parapoxvirus ovis, cepa NZ-2 de Parapoxvirus ovis, cepa NZ-7 de Parapoxvirus ovis, cepa NZ-10 de Parapoxvirus ovis o un virus orf (por ejemplo orf-11).
- La invención también se refiere al uso de derivados de las cepas de Parapoxvirus mencionadas anteriormente obtenidas mediante la realización de pases o adaptación usando sistemas de células adecuados tales como por ejemplo células humanas tales como WI-38, MRC-5, células de mono, por ejemplo células Vero, células bovinas, tales como por ejemplo BK-K13A47/Reg o MDBK, y células bovinas tales como MDOK, en combinación con sustancias que son eficaces en TAR y/o TARAA, para la producción de medicamentos contra infecciones virales en seres humanos y animales.
- Además, la invención se refiere al uso de partes o fragmentos de las cepas mencionadas anteriormente y sus variantes de realización de pases y adaptación en combinación con sustancias que son eficaces en TAR y/o TARAA. Según la invención, se entiende que partes o fragmentos de un virus son fragmentos genómicos o subgenómicos del virus completo, o de su ácido nucleico genómico, u otros componentes del virus, que se expresan por medio de vectores adecuados tales como virus vaccinia en sistemas adecuados tales como cultivos de células fibroblásticas. En una variante preferida, las partes o los fragmentos de los parapoxvirus según la invención se purifican mediante procedimientos convencionales, tal como por ejemplo mediante filtración o cromatografía. En otra variante preferida, las partes o los fragmentos de los parapoxvirus según la invención se producen por recombinación mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica. Según la invención, las enfermedades virales son todas las enfermedades humanas y animales que se producen por infección con virus o que están asociadas a infecciones con virus.
- Según la invención, el agente antiviral es un agente antirretroviral.
- 2.
- Según la presente invención, la enfermedad viral es una infección por VIH y/o SIDA.
- 3.
- La presente invención también se refiere al uso según el punto 1 ó 2, en el que el parapoxvirus es un Parapoxvirus ovis, cepa D1701 de Parapoxvirus ovis, cepa NZ2 de Parapoxvirus ovis, Parapoxvirus ovis, cepa NZ-7 de Parapoxvirus ovis, cepa NZ-10 de Parapoxvirus ovis o cepa orf-11 de Parapoxvirus ovis. En una variante adicional de la invención, el parapoxvirus es un parapoxvirus obtenido mediante la realización de pases de estas cepas.
- 4.
- La presente invención también se refiere al uso según uno de los puntos 1 a 3, en el que el parapoxvirus está presente en una forma inactivada. La inactivación del parapoxvirus se lleva a cabo mediante procedimientos de inactivación de virus conocidos por el experto en la técnica. En una variante preferida, el parapoxvirus se inactiva mediante el procedimiento descrito en la patente europea número EP-B1-0 312 839.
- 5.
- La presente invención también se refiere al uso según uno de los puntos 1 a 4, en el que el tratamiento de la enfermedad viral produce una reducción en la carga viral de los pacientes. Según la invención, se entiende que la reducción en la carga viral es en particular una reducción en el número de partículas virales en los organismos de los pacientes.
- 6.
- La presente invención también se refiere al uso según uno de los puntos 1 a 5, en el que el tratamiento de la enfermedad viral provoca la reconstitución del sistema inmunitario. Según la invención, la reconstitución del sistema inmunitario se caracteriza por un aumento en la concentración de las células CD3+ y CD4+ en la sangre. En un aspecto preferido de la invención, la reconstitución del sistema inmunitario se caracteriza por un aumento en la concentración de las células CD4+ y CD8+ en la sangre. En otro aspecto preferido de la invención, la reconstitución del sistema inmunitario se caracteriza por un aumento en la concentración de las células CD4+ y CD8+ y CD3+ en la sangre. En otro aspecto preferido de la invención, el sistema inmunitario se reconstituye de manera permanente, es decir, de manera duradera.
- 7.
- La presente invención también se refiere al uso según uno de los puntos 1 a 6 mencionados anteriormente, en el que el tratamiento de la enfermedad viral produce un aumento en las células CD4+ y/o CD8+ en la sangre del paciente. Se prefiere particularmente el aumento simultáneo en la concentración de las células CD4+ y CD8+ en la sangre.
- 8.
- La presente invención también se refiere al uso según uno de los puntos 1 a 7 mencionados anteriormente, en el que el compuesto activo del agente antiviral es un agente para terapia TARAA.
- 9.
- Los agentes antivirales conocidos en la técnica son Viread® (tenofovir disproxil fumarato, TDF) de Gilead Sciences, Emtriva^{TM} (emtricitabina, FTC) de Gilead Sciences, Videx® y Videx®EC (didanosina, ddI) de Bristol-Myers Squibb, Zerit® y Zerit®XR (estavudina, d4T) de Bristol-Myers Squibb, Epivir® (lamivudina, 3TC) de GlaxoSmithKline, Retrovir® (zidovudina, AZT) de GlaxoSmithKline, Ziagen® (abacavir, ABC) de GlaxoSmithKline, Combivir® (AZT y 3TC) de GlaxoSmithKline, Trizivir® (AZT, 3TC y ABC) de GlaxoSmithKline, Hivid® (zalcitabina, ddC) de Roche Laboratories, Sustiva® (efavirenz, EFV) de Bristol-Myers Squibb, Viramune® (nevirapina, NVP) de Boehringer Ingelheim, Rescriptor® (delavirdina, DLV) de Agouron Pharmaceuticals, Reyataz^{TM} (atazanavir, ATV) de Bristol-Myers Squibb, Norvir® (ritoriavir, RTV) de Abbott Laboratories, Agenerase® (amprenavir, APV) de GlaxoSmithKline, Kaletra® (lopinavir/ritonavir, LPV/RTV) de Abbott Laboratories, Viracept® (nelfinavir, NFV) de Agouron Pharmaceuticals, Crixivan® (indinavir, IDV) de Merck&Co., Fortovase® (saquinavir, SQV-SGC) de Roche Laboratories, Invirase® (saquinavir mesilato, SQV-HGC) de Roche Laboratories, Fuzeon^{TM} (enfuvirtida, T-20) de Roche Laboratories, Remune de The Immune Response Corp., etravirina (TMC-125, R-165335) de Janssen Research Foundation Worldwide, capravirina de Shionogi&Co. Ltd., UK-42785 de Pfizer o Tenofovir (PMPA) de Gilead Sciences u otro medicamento antiviral o inmunomodulador.
- Según la invención, el agente antiviral comprende AZT o 3TC o PMPA como componente activo.
- 10.
- La presente invención también se refiere al uso según uno de los puntos 1 a 9 mencionados anteriormente, en el que el tratamiento de la enfermedad produce la maduración y/o estimulación de las células dendríticas u otras células presentadoras de antígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica de la presente
invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin
limitación, comprimidos recubiertos normales y entéricos, cápsulas,
píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, disolución,
suspensiones, jarabes, emulsiones y aerosoles sólidos y líquidos.
También pueden administrarse en formas parenterales, tales como,
sin limitación, formas intravenosas, intraperitoneales, subcutáneas,
intramusculares y similares, bien conocidas por los expertos en la
técnica farmacéutica. La composición farmacéutica de la presente
invención puede administrarse en forma intranasal mediante uso
tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías
transdérmicas, usando sistemas de administración transdérmica bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Un experto en la técnica selecciona el régimen
de dosificación con el uso de las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, en vista de una variedad de factores,
incluyendo, sin limitación, la edad, el peso, el sexo y el estado
médico del receptor, la gravedad del estado que va a tratarse, la
vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora
del receptor, la forma de dosificación empleada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se formulan preferiblemente antes de su administración e
incluyen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación,
portadores, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
agentes disgregantes de comprimidos y material de encapsulación.
Aún en otra realización, la formulación
farmacéutica de la presente invención comprende uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con
los demás componentes de la formulación y no son perjudiciales para
el receptor de la misma. Al preparar las composiciones de la
presente invención, el principio activo puede mezclarse con un
diluyente, o encerrarse dentro de un portador, que puede estar en
forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. El portador
puede servir como diluyente, que puede ser material sólido,
semisólido o líquido que actúa como vehículo, o que puede estar en
forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires,
suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles, pomadas,
que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso de la composición
farmacéutica activa, cápsulas de gelatina dura y blanda,
supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados
estériles.
Para la administración oral, el principio activo
puede combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable oral y
no tóxico, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa,
glucosa, carbonato de sodio, manitol, sorbitol, carbonato de
calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, metilcelulosa y
similares; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes, tales
como, sin limitación, maíz, almidón, metilcelulosa, agar bentonita,
goma de xantano, ácido algínico y similares; y opcionalmente,
agentes de unión, por ejemplo, sin limitación, gelatina,
poligelina, azúcares naturales, beta-lactosa,
edulcorantes del maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga,
tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras y similares; y, opcionalmente, agentes de
lubricación, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio,
estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de
sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco y similares.
En formas de polvo, el portador puede ser un
sólido finamente dividido que está en mezcla con el principio
activo finamente dividido. El principio activo puede mezclarse con
un portador que tiene propiedades de unión en proporciones
adecuadas y compactarse en el tamaño y la forma deseados para
producir comprimidos. Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente desde aproximadamente el 1% en peso hasta
aproximadamente el 99% en peso del principio activo que es la
composición novedosa de la presente invención. Los portadores
sólidos adecuados son carboximetilcelulosa de magnesio, ceras de
bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las formulaciones líquidas
estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El
principio activo puede disolverse o suspenderse en un portador
farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente
orgánico estéril o una mezcla tanto de agua estéril como de
disolvente orgánico estéril.
El principio activo también puede disolverse en
un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol
acuoso. Pueden prepararse otras composiciones dispersando el
principio activo finamente dividido en disolución acuosa de
carboximetilcelulosa de sodio o almidón o en un aceite adecuado.
La formulación puede estar en forma de
dosificación unitaria, que es una unidad físicamente diferenciada
que contiene una dosis unitaria, adecuada para su administración en
un ser humano u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria
puede ser una cápsula o comprimidos, o varias cápsulas o
comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad
predeterminada de la composición farmacéutica activa de la presente
invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado,
en asociación con uno o más excipientes. Las dosificaciones variarán
desde aproximadamente 10^{3} hasta aproximadamente 10^{12}
número físico de partículas virales por aplicación o se basarán en
el número físico de partículas/kg/día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la
dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres
o más veces al día. Cuando la administración es mediante formas
transdérmicas, la administración por supuesto es preferiblemente
continua.
Se ilustran aspectos adicionales de la invención
mediante los siguientes ejemplos.
Las células dendríticas son células
presentadoras de antígeno que desempeñan un papel principal en el
inicio de las respuestas inmunitarias primarias. Sus
características fenotípicas y funcionales están íntimamente
vinculadas a su estadio de maduración [11]. La estimulación de
células de sangre completa con PPVO conduce a la maduración de CD,
convirtiéndolas de ese modo a un estado funcional en el que pueden
inducir respuestas inmunitarias muy eficazmente: PPVO puede
estimular la expresión de TNF-\alpha en monocitos
CD14^{alto} (figura 1) así como en CD inmaduras. La producción de
TNF-\alpha en monocitos CD14^{alto} de muestras
de sangre completa no se limita a donantes sanos sino que PPVO
estimula la expresión de TNF-\alpha también en
monocitos CD14^{alto} de pacientes con VIH inmunosuprimidos así
como pacientes de trasplante (figura 1). Además, la estimulación de
sangre completa con PPVO durante 24 horas conduce a la activación de
células T (CD4+ y CD8+) tal como se observa mediante la expresión
del marcador de activación temprana CD69 en sangre de donantes
sanos e inmunocomprometidos (datos no mostrados). Por tanto, en
pacientes inmunosuprimidos y en particular en pacientes infectados
con VIH parece que puede influirse mediante PPVO en las etapas
tempranas de la respuesta inmunitaria.
Para someter a prueba la actividad de PPVO
contra VIH, se investigó el modulador inmunitario en el modelo de
hu-PBL-SCID. En resumen, se
trasplantó a ratones SCID CMSP humanas. Se seleccionaron los
animales con reconstitución confirmada y se infectaron con
VIH_{Bal} mediante inyección intraperitoneal. Se inició el
tratamiento 30 minutos tras la inyección. Se administró AZT (100
mg/kg/día) dos veces al día por vía oral mientras que se administró
PPVO sólo dos veces a la semana por vía i.p. Una dosis de PPVO
estaba constituida por 2 x 10^{4} unidades de antígeno medidas
mediante ELISA. Se usaron placebos (PBS libre de pirógenos y control
de vehículo) siguiendo los programas de tratamiento respectivos. Se
sacrificaron los ratones en la tercera semana tras la infección por
VIH. Se monitorizó la carga viral en ARN extraído de tejido del
bazo. En comparación con el placebo (PBS + vehículo), pudo
demostrarse que el tratamiento con PPVO reducía la carga viral de
VIH. La adición de PPVO a la terapia antirretroviral (AZT) condujo
a una inhibición incluso mejor de la replicación de VIH (la carga
viral se redujo significativamente (p < 0,01, prueba de
Kruskal-Wallis) en aproximadamente el 90% (figura
2)).
Los ratones
hu-PBL-SCID representaban la fase
aguda de la infección por VIH. Habitualmente, el tratamiento de
personas infectadas con VIH comienza más tarde en el transcurso de
la infección. Con el fin de examinar la eficacia de PPVO en un
entorno clínicamente más relevante, se empleó el modelo de infección
por VIS (virus de la inmunodeficiencia en simios, homólogo en
simios al VIH).
Se infectaros 14 monos rhesus con VIS. Se inició
el primer intervalo de tratamiento tras la viremia al comienzo de
la fase crónica a las ocho semanas tras la infección (p.i.,
"post infection") durante 9 semanas. Se trataron 4
animales con terapia antirretroviral (TAR), se trataron 4 con PPVO y
se trataron 4 con ambos, TAR y PPVO. Se trataron 2 animales con
placebo y sirvieron como controles. Se administró diariamente el
tratamiento de TAR por vía subcutánea mientras que se administró el
tratamiento con PPVO sólo dos veces a la semana mediante inyección
intramuscular. Se iniciaron un segundo y un tercer intervalo de
tratamiento de 8 semanas en la semana 22 y 51 tras la infección,
respectivamente, con aplicación intravenosa de PPVO.
No se observó toxicidad de PPVO durante todo el
experimento. El número de animales supervivientes aumenta y su vida
se prolonga en los animales tratados con PPVO más TAR en comparación
con animales tratados con TAR o PPVO solos (figura 3). Esto no se
debe a la TAR ya que se observó una disminución en la carga viral en
ambos grupos tratados con TAR, pero la extensión de la vida se
observó sólo en el grupo de PPVO + TAR (figura 4). Tal como se
muestra en las figuras 5A y 5B, el tratamiento con PPVO conduce a la
recuperación del recuento de células CD4+, en el grupo de TAR más
PPVO así como en el grupo de PPVO solo (media en la semana 59 tras
la infección: 452 ó 390 células CD3+CD4+/\mul de sangre,
respectivamente), mientras que el tratamiento con TAR solo da como
resultado la pérdida continua de células CD4+ (media en la semana 59
tras la infección: 33 células CD3+CD4+/\mul de sangre) (figuras
5A y 5B).
PPVO conduce a un aumento en las células CD8+,
incluso más eficazmente cuando se combina con la TAR (figura 6). La
TAR sola no conduce a un recuento de células CD8+ superior. La razón
CD4+/CD8+ disminuye lentamente en casi todos los animales (datos no
mostrados).
Incluso si no pudo reducirse la carga viral en
este modelo difícil de tratar de la enfermedad por VIS, éstos son
resultados muy interesantes. Tal como puede observarse mediante el
aumento en las células CD4+ y CD8+, PPVO potencia la respuesta de
células T en estos animales infectados de manera crónica. La defensa
inmunitaria frente a patógenos parece potenciarse tal como se
extrapola a partir de la vida prolongada y el número superior de
animales supervivientes en el grupo de tratamiento de TAR +
PPVO.
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Claims (7)
1. El uso de un parapoxvirus en combinación con
al menos un agente antiviral adicional para la producción de un
medicamento para tratar una enfermedad viral, en el que la
enfermedad viral es una infección por VIH y/o SIDA, y en el que el
componente activo del agente antiviral se selecciona del grupo
constituido por un agente para terapia TARAA, AZT, 3TC y PMPA.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el parapoxvirus es Parapoxvirus ovis, cepa D1701 de
Parapoxvirus ovis, cepa NZ2 de Parapoxvirus ovis,
cepa NZ-7 de Parapoxvirus ovis, cepa
NZ-10 de Parapoxvirus ovis, cepa
orf-11 de Parapoxvirus ovis o un parapoxvirus
obtenido mediante la realización de pases de dichas cepas de
Parapoxvirus.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que el parapoxvirus está presente en una forma inactivada.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el tratamiento de la enfermedad
viral produce una reducción en la carga viral de los pacientes.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el tratamiento de la enfermedad
viral provoca la reconstitución del sistema inmunitario.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento de la enfermedad
viral provoca un aumento en las células CD4+ y/o CD8+ en los
pacientes.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el tratamiento de la enfermedad
provoca la maduración y/o estimulación de las células dendríticas u
otras células presentadoras de antígeno.
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