WO2011145808A2 - 클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 만성 ｂ형 간염 치료용 조성물 - Google Patents

클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 만성 ｂ형 간염 치료용 조성물 Download PDF

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virus
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adefovir difficile
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이영춘
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    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to a composition for treating chronic hepatitis B containing clevudine and adefovir difficile, wherein the combination of clevudine and adefovir difficile of the present invention maximizes the effect of treating hepatitis B virus infection and resistant to resistant viruses compared to a single component formulation. Show mutual inhibition.
  • Hepatitis refers to a condition in which liver cells are inflamed and liver cells are destroyed, and virus infection is the most frequent etiology.
  • Hepatitis B which is the highest frequency of viral hepatitis, is scientifically defined as the case of viral surface antigen (HBsAg) lasting more than six months.
  • Hepatitis B virus (HBV) causes replication after intracellular infection and then releases HbeAg, called surface and envelope antigens in the blood, and a virion that contains its DNA, so these antigens are hepatitis It is used as an indicator of diagnosis.
  • Acute hepatitis refers to a condition in which hepatitis persists for more than 6 months in chronic hepatitis, whereas clinical symptoms such as hepatic deterioration recover or heal within 3 to 4 months after hepatitis. About 25% of people will die from primary HCC or cirrhosis.
  • Nucleoside 1- (2'-deoxy-2'-fluoro-beta-L-arabinofuranosyl) thymine (hereinafter abbreviated as "clevudine”) is sold under the trade name Levovir, and clevudine is administered In the case of chronic hepatitis B patients, it is known that the virus suppression effect persists even after the end of the administration because cccDNA is reduced in hepatocytes.
  • Adefovir difficile an antiviral drug
  • HBV hepatitis virus
  • Adefovir difficile in natural state is known to have two forms, amorphism (crystal) and crystal (crystal), adefovir difficile has a problem of deterioration in stability because the decomposition product is generated by hydrolysis by water.
  • PCT patent application International Publication No. W00035460A proposes a more stable pharmaceutical composition of adefovir difficile, including anhydrous crystalline adefovir difficile and dihydrate crystalline adefovir difficile and alkaline excipients. have.
  • HBV antiviral agents Concomitant administration of antiviral agents is necessary for effective long-term treatment of chronic hepatitis B patients.
  • the biggest problem with these HBV antiviral agents is the emergence of drug resistant viruses after a period of administration.
  • the most well known drug resistant viruses are lamivudine resistant viruses, which include the rtL180M mutation of the HBV polymerase B domain portion and the rtM204I / V mutation of the C domain portion.
  • lamivudine resistant viruses include the rtL180M mutation of the HBV polymerase B domain portion and the rtM204I / V mutation of the C domain portion.
  • the emergence of these resistant viruses increases the concentration of virus in the blood and rapidly increases ALT / AST levels, which threatens the patient's condition, requiring the administration of other drugs sensitive to these resistant viruses.
  • the present inventors have attempted to develop a novel composition having an inhibitory action against drug-resistant mutant viruses while maximizing the treatment effect of hepatitis B virus infection through concurrent administration of an HBV antiviral agent.
  • a preparation of cleavine and adefovir difficile in a 3: 1 to 1: 1 weight ratio was prepared.
  • the composition of clevudine and adefovir difficile compound was significantly improved in treating hepatitis B virus infection compared to a single agent. It was found that this effect was further increased as the concentration of clebudine in the composition was increased.
  • the combination composition according to the present invention exhibits a synergistic effect on the mutant virus having lamivudine and adefovir resistance, supporting that the composition of the present invention has an excellent inhibitory effect against the mutant virus.
  • the dose of the pharmaceutical composition for treating chronic hepatitis B virus infection as a clevudine and adefovir difficile complex according to the present invention can be adjusted in various ways according to the age, symptoms, dosage form or type of drug of the patient, preferably It is 5-100 mg as clevudine, More preferably, it is 10-30 mg, Preferably it is 5-30 mg, More preferably, it is 5-10 mg as adefovir difficile.
  • composition according to the present invention can be prepared using conventional pharmaceutically acceptable excipients, etc., can be used a conventional manufacturing method to achieve high bioavailability.
  • Pharmaceutically acceptable carriers according to the invention are organic or inorganic carriers which can be administered with the active ingredient and include those for solid pharmaceutical formulations, eg, excipients, suspending agents, binders and disintegrating agents and the like.
  • Preferred excipients are lactose, sugar, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na), gum arabic, dextrin, amylopectin, hard anhydrous Light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, aluminum-magnesium silicate, etc. can be illustrated.
  • Preferred lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, talc and silica gel.
  • Preferred binders include povidone, pregelatinized starch, corn starch, sucrose, glutin, gum arabic, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sugar, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) etc. are mentioned.
  • Clevudine and adefovir difficile complex composition of the present invention exhibits the effect of maximizing the treatment effect of hepatitis B virus infection and mutual inhibitory effect against resistant virus compared to a single agent.
  • 1 is a Southern Hybridization result showing the antiviral effect of clevudine, adefovir, and clevudine and adefovir difficile complex against HBV wild type virus.
  • Figure 2 is a Phosphor Imager result showing the antiviral effect of clevudine, adefovir, and clevudine and adefovir difficile complex against HBV wild type virus.
  • FIG. 4 is a Phosphor Imager result showing the antiviral effect of clevudine, adefovir, and clevudine and adefovir difficile combinations on patient derived rtM204I mutant virus.
  • Adefovir difficile, clevudine, sodium glyconate starch, povidone, and D-mannitol were mixed with apples using an 18 mesh sieve, granulated with water, and dried to not exceed 2% by water measurement (KF method). .
  • the dried product was apples in a 25 mesh sieve, followed by mixing talc and magnesium stearate to directly compress the mixture using an 8 mm diameter flat circular punch pin to prepare a 200 mg tablet.
  • Adefovir difficile, clevudine, sodium glyconate starch, povidone, and D-mannitol were mixed with apples using an 18 mesh sieve, granulated with water, and dried to not exceed 2% by water measurement (KF method). .
  • the dried product was apples in a 25 mesh sieve, followed by mixing talc and magnesium stearate to directly compress the mixture using an 8 mm diameter flat circular punch pin to prepare a 200 mg tablet.
  • Example 3 Tablets containing clevudine and adefovir difficile
  • Adefovir difficile, clevudine, sodium glyconate starch, povidone, and D-mannitol were mixed with apples using an 18 mesh sieve, granulated with water, and dried to not exceed 2% by water measurement (KF method). 200 mg tablets were prepared by apneaing the dried product with a 25 mesh sieve and then mixing talc and magnesium stearate and directly compressing the mixture using a flat circular punch pin of 8 mm diameter.
  • the Huh-7 cell line was incubated with 4 ⁇ 10 5 cells / well in 6-well plates for 70-80% confluence. Cultures were removed from stabilized cells 2 hours prior to transformation, and serum-free medium in which clevudine, adefovir difficile, or clevudine / adefovir difficile complex was diluted to each concentration was exchanged for 2 ml / well, followed by lipofectamine ( lipofectamine, Invitrogen) was used to transfect HBV wild-type DNA to 2 ⁇ g per well.
  • lipofectamine lipofectamine, Invitrogen
  • the drug treatment concentration was 0.9 ⁇ M of clevudine and 6.3 ⁇ M of adefovir difficile, and in the case of the combination, clevudine and adefovir difficile were treated together at 0.9 ⁇ M + 6.3 ⁇ M or 1.8 ⁇ M + 6.3 ⁇ M. About 5 hours after transfection, the drug was replaced with the treated culture and every 24 hours with the drug treated culture.
  • the isolated HBV DNA was electrophoresed on a 1% agarose gel to capillary transfer to the positively charged nylon membrane. 32 P-labeled gel-purified full-length HBV fragments were transferred to the transferred membranes, hybridized and washed with SSC buffer and then exposed to X-ray films. Phosphor Imager was used to determine the antiviral effects of clevudine and adefovir difficile complexes against clevudine alone or adefovir difficile treatment groups.
  • FIG. 1 is a Southern Hybridization result showing the antiviral effect of clevudine, adefovir, and clevudine and adefovir difficile complex against HBV wild type virus
  • FIG. 2 is a Phosphor Imager result.
  • the adefovir difficile and clevudine combination according to the present invention have an effective antiviral effect against HBV wild type virus compared to a single agent.
  • the HBV wild type virus replication rate of the control group not treated with the drug was 100%
  • the HBV wild type virus replication rate was 65.91% and 55.53% in the clevudine-treated group and adefovir difficile alone-treated group, respectively.
  • the relative replication rate of one combination was 37.44%.
  • the HBV wild-type virus replication inhibition rate of the combination treatment group was 62.56%, which was about 2 times the antiviral effect compared to 34.09% of the clevudine monotherapy group. Can be seen as much better.
  • the Huh-7 cell line was incubated at 4 ⁇ 10 5 cells / well in 6-well plates for 70-80% confluence. Cultures were removed from stabilized cells 2 hours prior to transformation, and serum-free medium in which clevudine, adefovir difficile, or clevudine / adefovir difficile complex was diluted to each concentration was exchanged for 2 ml / well, followed by lipofectamine ( lipofectamine, Invitrogen) was used to transfect the HBV mutant DNA to 2 ⁇ g per well.
  • lipofectamine lipofectamine, Invitrogen
  • the isolated HBV DNA was electrophoresed on a 1% agarose gel to capillary transfer to the positively charged nylon membrane. 32 P-labeled gel-purified full-length HBV fragments were transferred to the transferred membranes, hybridized and washed with SSC buffer and then exposed to X-ray films. Phosphor Imager was used to determine the antiviral effects of clevudine and adefovir difficile complexes against clevudine alone or adefovir difficile treatment groups.
  • Figure 3 is a Southern Hybridization result showing the antiviral effect of clevudine, adefovir, and clevudine and adefovir difficile complex against patient-derived rtM204I mutant virus
  • Figure 4 is a Phosphor Imager result.
  • the adefovir difficile and clevudine combination according to the present invention have an effective antiviral effect on the patient-derived rtM204I mutation compared to the single agent.
  • the mutant virus replication rate of the patient-free control group was 100%
  • the mutant virus replication rate was 87.43% and 31.17% in the clevudine-treated group and the adefovir difficile-only group, respectively.
  • the relative replication rate of the treated composite was 24.49%.
  • the mutant virus replication rate was significantly reduced to 13.69% in the combination of twice the concentration of clevudine.
  • the inhibitory rate of mutant virus replication in the combination treatment group was 75.51% or 86.31%, which is much better than 68.83% of the adefovir alone treatment group known to be effective against mutant viruses.
  • the combined therapeutic effect of the two drugs for the effective treatment of patients with chronic hepatitis B is a new therapeutic strategy that can be applied in the clinic, but the combination of clevudine and adefovir difficile has not been studied yet.
  • Clevudine and adefovir difficile complex according to the present invention was tested as follows to determine the antiviral effect on chronic hepatitis B patients.

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Abstract

본 발명은 클레부딘(Clevudine) 및 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil)을 포함하는 만성 B형 간염 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 복합제는 단일 성분 제제에 비하여 B형 간염 바이러스 감염증 치료 효과의 극대화 및 내성 바이러스에 대한 상호 억제작용 나타낸다.

Description

클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 만성 Ｂ형 간염 치료용 조성물
본 발명은 클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 만성 B형 간염 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 클레부딘 및 아데포비어 디피복실 복합제는 단일 성분 제제에 비하여 B형 간염 바이러스 감염증 치료 효과의 극대화 및 내성 바이러스에 대한 상호 억제작용을 나타낸다.
간염은 간에 염증이 생겨 간세포가 파괴되는 상태를 말하며, 가장 빈도가 높은 병인으로는 바이러스에 의한 감염이 꼽히고 있다. 바이러스성 간염 중 가장 높은 빈도를 차지하는 B형 간염은 학술적으로는 바이러스 표면 항원(HBsAg)이 6개월 이상 지속되는 경우로 정의된다. B형 간염 바이러스(HBV, Hepatitis B Virus)는 세포내 감염 후 복제를 일으킨 다음 혈액 내에 표면 항원과 envelope 항원으로 불리우는 HbeAg, 그리고 자신의 DNA를 보유한 비리온(virion)을 배출하므로, 이러한 항원들이 간염 진단의 지표로 활용되고 있다.
급성 간염은 간기능 저하 등 임상 증상이 간염 발생 후 3~4개월 내 회복 또는 완치되는 데 반해, 만성 간염의 경우 간기능 및 조직 검사 소견상 간염이 6개월 이상 지속되는 상태를 말하며, 만성 HBV 보균자의 약 25%가 원발성 HCC나 간경화로 사망하게 된다고 한다.
WHO(세계보건기구)의 보고에 의하면 B형 간염의 만성 보균자는 약 4억 명이고, 매년 약 백만 명 이상이 질병으로 사망한다고 한다. 특히 만성 간염 환자의 20%가 감염 후 10~20년 사이에 간암 또는 간경변으로 이행되어 사망하게 되고, 간암 환자의 70%가 B형 간염 바이러스의 감염과 연관성을 보이고 있어, B형 간염의 조기 치료를 위해 바이러스의 복제를 억제하는 효과적인 치료법의 개발이 절실히 필요하다.
현재까지 개발된 만성 B형 간염 치료제로는 HBV를 체내에서 완전히 박멸할 수 없다. 또한 이런 종류의 약제는 장기간 사용하면 약제에 내성이 있는 변이형 HBV가 반드시 출현한다는 문제가 있다.
뉴클레오사이드 계열의 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-베타-L-아라비노푸라노실)티민(이하 "클레부딘"으로 약칭)은 레보비르라는 상품명으로 판매되고 있으며, 클레부딘은 투여 시 만성 B형 간염 환자에서 간세포 내의 cccDNA를 감소시키기 때문에 투약 종료 후에도 바이러스 억제 효과가 장기간 지속되는 장점이 있는 것으로 알려져 있다.
항 바이러스성 약물인 아데포비어 디피복실은 화합물 명명법상 명칭이 9-[2-[비스(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌인 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, HIV 및 B형 간염 바이러스(HBV)에 대해 뛰어난 생체 내 항 바이러스 활성을 나타낸다. 상기 물질의 항 바이러스 활성에 대해서는 Barditch-Crovo P 등의 J. Infect. Dis., 176(2):406,1997 및 Starrett 등의 J. Med. Chem., 37:1857-1864(1994)을 참조할 수 있다.
자연 상태에서 아데포비어 디피복실은 무정형(amorphism)과 결정형(crystal)의 2가지 형태를 가지는 것으로 알려져 있으며, 아데포비어 디피복실은 수분에 의한 가수분해로 분해생성물질이 생성되어 안정성이 떨어지는 문제가 있다. 이러한 안정성 문제를 해결하기 위해서 PCT 특허출원(국제공개번호: W00035460A)에서는 무수 결정성 아데포비어 디피복실 및 이수화물 결정성 아데포비어 디피복실 및 알칼리성 부형제를 포함하는, 보다 안정한 아데포비어 디피복실의 약학적 조성물를 제시하고 있다.
만성 B형 간염 환자에 대한 장기적 치료를 효과적으로 진행하기 위해서는 항 바이러스 제제의 병용투여가 필요하다. 이들 HBV 항 바이러스 제제의 가장 큰 문제점은 일정 기간 투여 후 약물 내성 바이러스가 출현하는 데 있다. 일반적으로 가장 널리 알려진 약물 내성 바이러스는 라미부딘 내성 바이러스로서 HBV 폴리머라제 B 도메인 부분의 rtL180M 변이와 C 도메인 부분의 rtM204I/V 변이가 해당된다. 라미부딘 투여 환자의 경우 이러한 내성 바이러스가 나타나기 시작하면 혈중 바이러스의 농도가 증가하고 ALT/AST 수치가 급격히 상승하여 환자의 상태가 위험해지므로 이들 내성 바이러스에 민감한 다른 약제의 투여가 필요하다. 현재까지 만성 B형 간염 치료제로 허가되어 판매되고 있는 약물 중 라미부딘 내성 바이러스에 효력을 나타내는 약물이 아데포비어 디피복실이다. 그러나 아데포비어 디피복실은 항바이러스 효과 면에서 다소 만족스럽지 못하고 장기간 투여했을 때 아데포비어 디피복실에 내성을 보이는 바이러스가 나타나게 되는데 HBV 폴리머라제 부분의 rtA181V/T, rtN236T 변이가 이에 해당한다. 따라서 특정 약물에 대해 나타나는 내성 바이러스의 발현을 최대한 억제하고 만성 B형 간염을 효과적으로 치료하기 위해서는 한 종류의 약물 보다는 내성 바이러스에 대해 상호 억제작용을 나타내는 약물들의 병용투여가 필요하고, 이에 대한 처치가 매우 중요시되고 있다.
미국특허 제6,528,515호에서는 B형 간염 바이러스 감염증 치료 방법으로서 종래의 B형 간염 바이러스에 대한 항 바이러스 효과를 갖는 약제를 병용 투여하는 방법을 개시하고 있으며, 하나의 예시로서 아데포비어 디피복실과 클레부딘의 조합을 언급하고 있다. 이들 약물 조합의 효력은 클레부딘의 상대적 농도가 가장 높을 때(1:1 몰비) 가장 낮고, 가장 양호한 전체적 상호작용은 두 화합물의 몰비가 3:1일 때 얻어진다고 개시되어 있다. 그러나, 여기에서는 클레부딘과 아데포비어 디피복실의 병용 투여를 예시하기만 하였을 뿐, 이들 약물 조합의 효력이나 상호작용에 의해 얻어지는 효과를 뒷받침하는 실험결과는 제시하지 않았으며, 더욱이 내성 변이 바이러스에 대해서는 전혀 언급하지 않고 있다.
이에, 본 발명자들은 HBV 항 바이러스 제제의 병용 투여를 통하여 B형 간염 바이러스 감염증 치료 효과를 극대화하는 한편, 특히 약제 내성 변이 바이러스에 대한 억제 작용을 갖는 신규의 조성물을 개발하고자 하였다.
본 발명의 목적은 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료 효과의 극대화와 내성 바이러스에 대한 상호 억제작용을 갖는 약제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 클레부딘과 아데포비어 디피복실의 3:1~1:1 중량비인 제제를 제조하였으며, 이의 세포 효력 시험 결과 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제 조성물이 단일제에 비하여 B형 간염 바이러스 감염증 치료 효과를 월등하게 향상시킨다는 것과, 이 효과는 조성물 내 클레부딘의 농도를 높일수록 더욱 증대된다는 것을 알 수 있었다. 특히, 본 발명에 따른 복합제 조성물은 라미부딘 및 아데포비어 내성을 가지는 변이 바이러스에 상승적인 효과를 나타내어, 본 발명 조성물이 변이 바이러스에 대하여 우수한 억제 작용을 갖는다는 것을 뒷받침하였다.
본 발명에 따른 클레부딘 및 아데포비어 디피복실 복합제로서 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료를 위한 약제학적 조성물의 투여 용량은 환자의 연령, 증상, 투여 제형 또는 약물의 종류에 따라 다양하게 조절 가능하며, 바람직하게는 클레부딘으로서 5∼100 ㎎, 더욱 바람직하게는 10∼30 ㎎, 바람직하게는 아데포비어 디피복실로서 5∼30 ㎎, 더욱 바람직하게는 5∼10 ㎎이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제 등을 사용하여 제조할 수 있으며, 높은 생체이용률을 달성하기 위하여 통상의 제조방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 약학적으로 허용가능한 담체는 활성 성분과 함께 투여 가능한 유기 또는 무기 담체로서, 고형의 약학적 제제화를 위한 것, 예를 들어, 부형제, 활탁제, 결합제 및 붕해제 등을 포함한다.
바람직한 부형제로서는 유당, 슈가, D-만니톨, D-솔비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환성 히드록시프로필 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC-Na), 아라비아검, 덱스트린, 아밀로펙틴, 경질 무수규산(light anhydrous silicic acid), 합성 알루미늄 실리케이트, 알루미늄-마그네슘 실리케이트 등을 예시할 수 있다.
바람직한 활탁제로서는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 실리카겔을 들 수 있다. 바람직한 결합제로서는 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 슈크로즈, 글루틴, 아라비아 검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 슈가, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 등을 들 수 있다.
바람직한 붕해제로서는 글리콘산 전분 나트륨, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 경질 무수 실리카산 및 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스를 예시할 수 있다.
본 발명의 클레부딘 및 아데포비어 디피복실 복합제 조성물은 단일제에 비하여 B형 간염 바이러스 감염증 치료 효과의 극대화 및 내성 바이러스에 대한 상호 억제작용을 나타낸다.
도 1은 HBV 야생형 바이러스에 대한 클레부딘, 아데포비어, 그리고 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 보여주는 Southern Hybridization 결과이다.
도 2는 HBV 야생형 바이러스에 대한 클레부딘, 아데포비어, 그리고 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 보여주는 Phosphor Imager 결과이다.
도 3은 환자 유래 rtM204I 변이 바이러스에 대한 클레부딘, 아데포비어, 그리고 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 보여주는 Southern Hybridization 결과이다.
도 4는 환자 유래 rtM204I 변이 바이러스에 대한 클레부딘, 아데포비어, 그리고 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 보여주는 Phosphor Imager 결과이다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 정제
[성분 함량]
클레부딘 30 ㎎
아데포비어 디피복실 10 ㎎
글리콘산 전분 나트륨 10 ㎎
포비돈 1 ㎎
D-만니톨 142 ㎎
탈크 5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
아데포비어 디피복실, 클레부딘, 글리콘산 전분 나트륨, 포비돈, D-만니톨을 18 메쉬 체를 사용하여 사과 혼합하고 물을 이용하여 과립화한 후, 수분측정(KF법)으로 2%가 넘지 않도록 건조하였다. 건조물을 25 메쉬 체로 사과한 후 탈크, 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 8 ㎜ 직경의 플랫 원형 펀치 핀을 사용하여 혼합물을 직접 압축함으로써 200 ㎎ 정제를 제조하였다.
실시예 2: 클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 정제
[성분 함량]
클레부딘 20 ㎎
아데포비어 디피복실 10 ㎎
글리콘산 전분 나트륨 10 ㎎
포비돈 1 ㎎
D-만니톨 152 ㎎
탈크 5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
아데포비어 디피복실, 클레부딘, 글리콘산 전분 나트륨, 포비돈, D-만니톨을 18 메쉬 체를 사용하여 사과 혼합하고 물을 이용하여 과립화 한 후, 수분측정(KF법)으로 2%가 넘지 않도록 건조하였다. 건조물을 25 메쉬 체로 사과한 후 탈크, 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 8 ㎜ 직경의 플랫 원형 펀치 핀을 사용하여 혼합물을 직접 압축함으로써 200 ㎎ 정제를 제조하였다.
실시예 3: 클레부딘 및 아데포비어 디피복실을 함유하는 정제
[성분 함량]
클레부딘 10 ㎎
아데포비어 디피복실 10 ㎎
글리콘산 전분 나트륨 10 ㎎
포비돈 1 ㎎
D-만니톨 162 ㎎
탈크 5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
아데포비어 디피복실, 클레부딘, 글리콘산 전분 나트륨, 포비돈, D-만니톨을 18 메쉬 체를 사용하여 사과 혼합하고 물을 이용하여 과립화 한 후 수분측정(KF법)으로 2%가 넘지 않도록 건조하였다. 건조물을 25 메쉬 체로 사과한 후 탈크, 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 8 ㎜ 직경의 플랫 원형 펀치 핀을 사용하여 혼합물을 직접 압축함으로써 200 ㎎ 정제를 제조하였다
효과시험예 1: 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 HBV 야생형 바이러스에 대한 항 바이러스 효력시험
만성 B형 간염 환자에 대한 치료 효과의 극대화를 위해서는 항 바이러스 제제의 병용투여가 필요하다. 본 발명에 따른 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 확인하기 위하여 다음과 같이 시험하였다.
(1) 바이러스 DNA 형질감염(Transfection)
형질감염 약 20∼24 시간 전에 Huh-7 세포주를 70~80% confluence가 되도록 6 웰 플레이트에 4×105 세포/웰로 두고 배양하였다. 형질전환 2시간 전에 안정화된 세포에서 배양액을 제거하고, 클레부딘, 아데포비어 디피복실 또는 클레부딘/아데포비어 디피복실 복합제가 각각의 농도로 희석된 무혈청 배지를 2 ㎖/웰로 교환해 준 다음, 리포펙타민(lipofectamine, Invitrogen)을 이용하여 HBV 야생형 DNA가 웰 당 2 ㎍가 되도록 하여 형질감염시켰다. 약물 처리 농도는 클레부딘 0.9 μM, 아데포비어 디피복실 6.3 μM로 하고, 복합제의 경우에는 클레부딘과 아데포비어 디피복실을 0.9 μM + 6.3 μM 또는 1.8 μM + 6.3 μM로 함께 처리하였다. 형질감염 약 5 시간 후 약물을 처리한 배양액으로 교체하고, 매 24 시간마다 약물을 처리한 배양액으로 교체하였다.
(2) 세포 수집 및 HBV DNA 분리
형질감염 후 4 일째에 세포를 차가운 PBS로 세척한 다음 수집하였다. 수집한 세포는 냉 Hepes Lysis 완충액(1% NP-40)을 이용하여 용해시키고 원심분리한 다음, 상등액에 뉴클레아제(nuclease)를 처리하여 형질감염시킨 세포의 DNA를 제거하였다. 26% PEG 용액을 이용하여 캡시드(capsid) 형태의 코어 단백질을 침전시켰다. 이후 0.5% SDS 용액 및 프로테이나제 K(Proteinase K)를 처리하여 캡시드 단백질을 제거하고 캡시드 내부의 HBV DNA를 분리하였다.
(3) Southern Hybridization
분리한 HBV DNA를 1% 아가로즈 젤에 전기영동하여 양성 하전된 나일론 멤브레인에 모세관 전송(capillary transfer)시켰다. 전송된 멤브레인에 32P-표지된 겔-정제된 전체-길이 HBV 단편을 하이브리드화(hybridization)시키고 SSC 완충액을 이용하여 세척한 후 X-레이 필름에 감광시켰다. Phosphor Imager를 이용하여 클레부딘 단독 또는 아데포비어 디피복실 단독처리군에 대한 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 측정하였다.
도 1은 HBV 야생형 바이러스에 대한 클레부딘, 아데포비어, 그리고 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 보여주는 Southern Hybridization 결과이고, 도 2는 Phosphor Imager 결과이다.
도 1 및 2에서 보듯이, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실과 클레부딘 복합제는 단일제와 비교하여 HBV 야생형 바이러스에 대해 효과적인 항 바이러스 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 구체적으로, 약물을 처리하지 않은 대조군의 HBV 야생형 바이러스 복제율을 100%라고 하였을 때 클레부딘 처리군, 아데포비어 디피복실 단독 처리군에서 HBV 야생형 바이러스 복제율은 각각 65.91%, 55.53%였으며, 이들 두 약물을 함께 처리한 복합제의 상대적 복제율은 37.44%였다. 즉, 복합제 처리군의 HBV 야생형 바이러스 복제 저해율은 62.56%로서, 클레부딘 단독처리군의 34.09%에 비해 약 2배의 항 바이러스 효과를 나타내는 것으로, 복합제의 HBV 야생형 바이러스에 대한 효과는 단독 제제에 비해 효과가 훨씬 좋은 것으로 볼 수 있다.
효과시험예 2: 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 HBV 변이 바이러스에 대한 항 바이러스 효력시험
앞서 언급한 바와 같이, HBV 항 바이러스 치료제의 가장 큰 문제점은 일정 기간 투여 후 약물 내성 바이러스가 출현하는 데 있다. 일반적으로 가장 널리 알려진 약물 내성 바이러스는 라미부딘 내성 바이러스로서 HBV 폴리머라제 B 도메인 부분의 rtL180M 변이와 C 도메인 부분의 rtM204I, rtM204V 변이가 해당되고, 아데포비어 디피복실 내성 바이러스로서 HBV 폴리머라제 부분의 rtA181V, rtA181T, rtN236T 변이가 이에 해당한다. 본 발명에서는, 일반적으로 가장 널리 알려진 라미부딘 내성 바이러스에 대해 효과적인 아데포비어 디피복실과, 아데포비어 내성 바이러스에 대해 효과적인 클레부딘을 이용한 복합제를 제조하였으며, 본 발명에 따른 복합제의 내성 바이러스에 대한 항 바이러스 효력시험을 다음과 같이 시행하였다.
(1) 변이 바이러스 클로닝
라미부딘 내성 바이러스와 아데포비어 디피복실 내성 바이러스로서 HBV 폴리머라제 부분의 변이를 가진 천연의 약물-내성 HBV 바이러스 클로닝을 위해 환자의 혈청으로부터 HBV DNA를 분리(QIAmp MinElute Virus Spin Kit(QIAGEN))한 다음, HBV의 역전사효소 부분을 PCR 법으로 증폭하여 야생형 전체 유전자 발현 벡터에 서브클로닝 하였다. DNA는 키트(Axygen)를 이용하여 대량 분리하였다.
(2) 바이러스 DNA 형질감염
형질감염 약 20~24 시간 전에 Huh-7 세포주를 70~80% confluence가 되도록 6 웰 플레이트에 4×105 세포/웰로 두고 배양하였다. 형질전환 2시간 전에 안정화된 세포에서 배양액을 제거하고, 클레부딘, 아데포비어 디피복실 또는 클레부딘/아데포비어 디피복실 복합제가 각각의 농도로 희석된 무혈청 배지를 2 ㎖/웰로 교환해 준 다음, 리포펙타민(lipofectamine, Invitrogen)을 이용하여 HBV 변이 DNA가 웰 당 2 ㎍가 되도록 하여 형질감염시켰다. 약물 처리 농도는 클레부딘 0.9 μM, 아데포비어 디피복실 6.3 μM로 하고, 복합제의 경우에는 클레부딘과 아데포비어 디피복실을 0.9 μM + 6.3 μM 또는 1.8 μM + 6.3 μM로 함께 처리하였다. 형질감염 약 5 시간 후 약물을 처리한 배양액으로 교체하고, 매 24 시간마다 약물을 처리한 배양액으로 교체하였다.
(3) 세포 수집 및 HBV DNA 분리
형질감염 후 4 일째에 세포를 차가운 PBS로 세척한 다음 수집하였다. 수집한 세포는 냉 Hepes Lysis 완충액(1% NP-40)을 이용하여 용해시키고 원심분리한 다음, 상등액에 뉴클레아제(nuclease)를 처리하여 형질감염시킨 세포의 DNA를 제거하였다. 26% PEG 용액을 이용하여 캡시드(capsid) 형태의 코어 단백질을 침전시켰다. 이후 0.5% SDS 용액 및 프로테이나제 K(Proteinase K)를 처리하여 캡시드 단백질을 제거하고 캡시드 내부의 HBV DNA를 분리하였다.
(4) Southern Hybridization
분리한 HBV DNA를 1% 아가로즈 젤에 전기영동하여 양성 하전된 나일론 멤브레인에 모세관 전송(capillary transfer)시켰다. 전송된 멤브레인에 32P-표지된 겔-정제된 전체-길이 HBV 단편을 하이브리드화(hybridization)시키고 SSC 완충액을 이용하여 세척한 후 X-레이 필름에 감광시켰다. Phosphor Imager를 이용하여 클레부딘 단독 또는 아데포비어 디피복실 단독처리군에 대한 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 측정하였다.
도 3은 환자 유래 rtM204I 변이 바이러스에 대한 클레부딘, 아데포비어, 그리고 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 항 바이러스 효과를 보여주는 Southern Hybridization 결과이고, 도 4는 Phosphor Imager 결과이다.
도 3 및 4에서 보듯이, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실과 클레부딘 복합제는 단일제와 비교하여 환자 유래 rtM204I 변이에 대해 효과적인 항 바이러스 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 구체적으로, 약물을 처리하지 않은 대조군의 환자 유래 rtM204I 변이 바이러스 복제율을 100%라고 하였을 때 클레부딘 처리군, 아데포비어 디피복실 단독 처리군에서 변이 바이러스 복제율은 각각 87.43%, 31.17%였으며, 이들 두 약물을 함께 처리한 복합제의 상대적 복제율은 24.49%였다. 또한, 클레부딘의 농도를 두 배 증량한 복합제에서는 변이 바이러스 복제율이 13.69%로 현저히 감소하였다. 즉, 복합제 처리군의 변이 바이러스 복제 저해율은 75.51% 또는 86.31%로서, 변이 바이러스에 효과적이라고 알려져 있는 아데포비어 단독 처리군의 68.83%에 비해 효과가 훨씬 좋은 것으로 볼 수 있다.
효과시험예 3: 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 만성 B형 간염 환자에 대한 항바이러스 효력시험
만성 B형 간염 환자를 효과적으로 치료하기 위한 두 약제의 병합 치료 효과는 임상에서 적용될 수 있는 새로운 치료 전략이지만 클레부딘과 아데포비어 디피복실의 복합제에 대해서는 아직까지 연구된 바가 없다. 본 발명에 따른 클레부딘과 아데포비어 디피복실 복합제의 만성 B형 간염 환자에 대한 항바이러스 효과를 확인하기 위하여 다음과 같이 시험하였다.
만성 B형 간염 환자에 대한 항 바이러스 효력시험
총 40 명의 환자들에 대하여, 매일 클레부딘 30 ㎎ 단독으로 24 주 동안 투약하는 군(클레부딘 단독군; n=20)과, 매일 클레부딘 30 ㎎과 아데포비어 디피복실 10 ㎎을 병합하여 12 주간 투약 후 아데포비어는 투여 중단하고 매일 클레부딘 30 ㎎을 지속적으로 유지 투약하는 군(클레부딘+아데포비어 디피복실 병합군; n=20)인 두 군으로 나누어 투약하였다.
그 결과, 투약 12주째에 HBV DNA copy수는 클레부딘 단독군에서 -2.67 log10 copies/mL, 클레부딘+아데포비어 디피복실 병합군에서 -4.11 log10 copies/mL으로 통계적으로 유의적인 차이가 있었다(p=0.001). 투약 24주째에도 클레부딘 단독군에서 -4.15 log10 copies/mL, 클레부딘+아데포비어 디피복실 병합군에서 -4.97 log10 copies/mL로 통계적으로 유의적인 차이가 있었다(p=0.036).
이는 만성 B형 간염 환자들의 초치료시, 교차내성이 없는 클레부딘+아데포비어 디피복실 복합제 투여가 클레부딘 단독투여보다 강력하게 HBV 증식을 억제할 수 있음을 보여주는 것이다.
본 발명의 클레부딘 및 아데포비어 디피복실 복합제 조성물은 단일제에 비하여 B형 간염 바이러스 감염증 치료 효과의 극대화 및 내성 바이러스에 대한 상호 억제작용을 나타내므로, 특히 장기간 치료를 요하는 만성 B형 간염 치료에 유용하다.

Claims (9)

  1. 클레부딘(Clevudine) 및 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil)를 함유하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 클레부딘 5 ㎎ 내지 100 ㎎ 및 아데포비어 디피복실 5 ㎎ 내지 30 ㎎을 함유하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 클레부딘 10 ㎎ 내지 30 ㎎ 및 아데포비어 디피복실 5 ㎎ 내지 10 ㎎을 함유하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 B형 간염 바이러스가 약제 내성 바이러스인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 약제 내성 바이러스가 라미부딘 내성 바이러스인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 라미부딘 내성 바이러스가 rtL180M, rtM204I 또는 rtM204V 변이를 나타내는 바이러스인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 약제 내성 바이러스가 아데포비어 디피복실 내성 바이러스인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 아데포비어 디피복실 내성 바이러스가 rtA181V, rtA181T 또는 rtN236T 변이를 나타내는 바이러스인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 B형 간염 바이러스가 야생형 B형 간염 바이러스(wild type Hepatitis B virus)인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물.
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