BRPI0513321B1 - Vírus parapox em combinação com outros agentes antivirais para o tratamento de doenças virais - Google Patents
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Abstract
vírus parapox em combinação com outros agentes antivirais para o tratamento de doenças virais. a presente invenção refere-se ao uso de vírus parapox em combinação com outros agentes para o tratamento de doenças virais, e em particular infecções de hiv e aids. a invenção também refere-se a processos para produção de medicamentos baseados em combinações de vírus parapox e outros agentes antivirais. em particular, a invenção refere-se ao uso de vírus parapox em combinação com agentes do tipo usado para terapia anti-retroviral e terapia anti-retroviral altamente ativa (haart).
Description
A presente invenção refere-se ao uso de Vírus Parapox em combinação com outros agentes para o tratamento de doenças virais, e em particular infecções de HIV e AIDS. A invenção também refere-se a processos para produção de medicamentos baseados em combinações de Vírus Parapox e outros agentes antivirais. Em particular, a invenção refere-se ao uso de Vírus Parapox em combinação com agentes do tipo usado para terapia antiretroviral (ART) e terapia antiretroviral altamente ativa (HAART).
O uso de PPVO para o tratamento de infecções virais é conhecido [1], O uso de PPVO para aperfeiçoamento de sistema imune também é conhecido [2].
HAART é um procedimento terapêutico conhecido para redução de carga viral de infecções de HIV (carga viral HI). É também conhecido que HAART produz um aumento nas células CD4+ de pacientes [3]. Aqueles versados na técnica estão cientes de que HAART entretanto, não resulta na eliminação do vírus e a infecção persiste com uma reduzida carga virai. É também conhecido que HAART não elicita a reconstituição permanente do sistema imune [4]. Se a terapia é terminada ou interrompida a carga virai eleva-se novamente e o número de células CD4+ cai [5].
Uma combinação de HAART e citocinas (como IL-2) reforça o sistema imuno em pacientes HAART, embora reconstituição permanente do sistema imuno não seja elicitada e ocorram efeitos colaterais [6].
Outros tipos de terapia (por exemplo, a reinfusão de clones CTL específicos-HIV modificados ou expandidos ex vivo (linfócito-T citotóxico) aumentam a resposta de célula CD8+. Este aumento é entretanto também somente transiente [7]. A precisa causa de imunodeficiência e a correlação da proteção imune a partir de HIV ainda não foi elucidada [8]. Se a carga de vírus Hl é reduzida a través de tratamento antiviral em um estágio inicial durante a infecção primária, efetiva imunidade especificamente contra o vírus de deficiência imune pode ser estabelecida [9]. Em contraste, nenhum aper- feiçoamento da resposta imune específica-HIV ocorre em pacientes cronicamente infectados tratados com HAART. Bem ao contrário, a resposta imune específica-HIV é mesmo reduzida [8]. Experimentos por Lu et al. indicam que o defeito no controle imune pode estar na fase de indução da resposta imune, isto é, no início de uma resposta específica - vírus por células dendrí- ticas [10]. Estes autores foram bem-sucedidos na demonstração de que macacos Rhesus infectados com SIV mostram uma específica resposta imune humoral e celular após a transferência adaptativa de células dendríticas au- tólogas carregadas com partículas HIV inativadas.
Como é claro a partir da técnica anterior mencionada acima, nenhum processo terapêutico foi mostrado que não somente reduza a carga virai em pacientes infectados cronicamente mas também elicite simultaneamente a permanente reconstituição dos sistemas imunes de pacientes infectados.
A presente invenção é por isso baseada no problema técnico de provimento de um processo terapêutico que não somente reduza a carga viral de pacientes mas também proporcione a permanente reconstituição do sistema imune. Este processo terapêutico também deve ter poucos ou nenhum efeito colateral indesejável.
A presente invenção é além disso baseada no problema técnico de provimento de medicamentos para uso em um processo terapêutico de acordo com a invenção.
Figura 1: produção de TNF-alfa de monócitos CD14alt0 de doadores saudáveis ou imunocomprometidos após estimulação com PPVO. Sangue integral de dois doadores em cada caso foi analisado. Sangue de (A) doadores saudáveis, (B) doadores infectados com HIV (HIV+) ou (C) pacientes de transplantes (Tx) foi incubado por 6 horas com enterotoxina B de Staphylococcus (SEB; 2,5 μg/mL), PPVO (6x108 partículas virais), veículo como controle placebo para PPVO, ou lipopeptídeo (LP 1 μg / mL). Subseqüente- mente a quantidade relativa (em %) de monócitos CD14alt0 produzindo TNF- alfa foi determinada por análises FACS.
Figura 2: Tratamento PPVO reduz carga viral de HIV em camundongos hu-PBL-SCID. Número de cópias de HIV (normalizado para ARN GAPDH humano) em baço de camundongos hu-PBL-SCID infectados com HIVBai- São mostradas as médias de cada grupo de tratamento +/- erro pa- 5 drão. PBS (+ veículo) n = 13, AZT (+ veículo) n = 17, PBS + PPVO n = 15, AZT + PPVO n = 15, AZT + PPVO n = 19. “ Carga viral é significantemente reduzida no grupo de tratamento AZT + PPVO comparado a PBS (+ veículo) (p<0,01). Dados derivados de dois experimentos separados, veículo foi usado somente em um experimento.
Figura 3: PPVO em combinação com ART conduz a sobrevivên cia mais longa de macacos infectados com SIV. É mostrado o número de animais sobreviventes no curso do experimento. PPVO + ART conduz a uma diminuição de mortalidade e uma extensão de vida maior comparado a todos os outros grupos. Todos os animais falecidos morreram de síndromes liga- 15 das a imunodeficiência.
Figura 4: ART mas não PPVO conduz a redução em carga viral SIV. É mostrada carga viral ligada a célula que correlaciona-se com carga viral em plasma de SIV. São dadas as médias de cada grupo (n = 2-4). Rápido rechaço virai pode ser observado no grupo ART assim como no ART + 20 PPVO.
Figura 5A: Tratamento PPVO conduz a novo ganho de células CD4+ em macacos infectados SIV. São dadas as médias de cada grupo para número absoluto de células CD3+CD4+ / μL de sangue em % de linha base em pontos de tempos indicados (n = 2 a 4 animais). PPVO conduz a 25 uma estabilização ou mesmo um aumento em número de células CD3+CD4+ enquanto animais no grupo ART sozinho experimentam perda de células CD3+CD4+.
Figura 5B: tratamento com PPVO conduz a novo ganho de células CD4+ em macacos infectados com SIV. É dado o número absoluto indi- 30 vidual de células CD3+CD4+ / μL de sangue em pontos de tempo indicados com a média por grupo. Números em caixas coloridas representam o número absoluto médio de células CD3+CD4+ / μL de sangue nde todos os gru- pos no momento de pré-infecção ou o número absoluto médio de células CD3+CD4+ / μL de sangue para cada grupo em semana 59 p.L, respectivamente; intervalo de tratamento; * ART: semana 53 p.L; ** PPVO: valor de um animal perdido. Tratamento com PPVO conduz a estabilização ou mesmo um aumento em número de células CD3+ CD4+ enquanto animais no grupo ART sozinho experimentam perda de células CD3+CD4+ (até brevemente após tratamento, por exemplo, semana 63).
Figura 6: tratamento com PPVO conduz a aumento em número de células CD3+CD8+ acima de linha base. É dado o número absoluto indi-vidual de células CD3+CD8+ / μL de sangue em % de linha base em pontos de tempo indicados (n = 2 a 4 animais). PPVO + ART está excedendo o va-lor de linha base e é mais efetivo em aumento de células CD3+CD8+ que PPVO sozinho.
1. O uso de um Vírus Parapox em combinação com pelo menos um adicional agente antiviral para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença virai. A invenção além disso refere-se ao uso de um Vírus Parapox para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença virai em combinação com pelo menos um adicional agente antiviral. Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de Vírus Parapox para tratamento de um paciente afligido com uma doença virai, onde pelo menos um adicional agente antiviral é dado ao dito paciente para tratar a dita doença virai. Além disso, a invenção refere-se a processos de tratamento de doenças virais, onde Vírus Parapox é administrado em combinação com outros agentes anti-vi rais. De acordo com a invenção um Parapoxivírus é entendido ser um vírus da família Vírus Parapox, por exemplo, Parapoxivírus ovis, Vírus Parapox ovis linhagem D1701, Vírus Parapox ovis linhagem NZ-2, Parapoxivírus ovis linhagem NZ-7, Parapoxivírus ovis linhagem NZ-10 ou um vírus orf (por exemplo, orf-11). A invenção também refere-se ao uso de derivados das linhagens Vírus Parapox mencionadas acima obtidos por passagem ou adaptação u- sando sistemas de células apropriados tais como, por exemplo, células humanas como WI-38, MRC-5, células de macaco, por exemplo, células Vero, células bovinas, tais como, porexmeplo, BK-K13A47/Reg ou MDBK, e células bovinas como MDOK, em combinação com substâncias que são efetivas em ART e/ou HAART, para a produção de medicamentos contra infecções virais em hu manos e animais. Em adição, a invenção refere-se ao uso de parte ou fragmentos das linhagens mencionadas acima ou suas variantes de passagem ou adaptação em combinação com substâncias que são efetivas em ART e/ou HAART. De acordo com a invenção, parte ou fragmentos de um vírus são entendidos a serem fragmentos genômicos ou subgenômicos do vírus inteiro, ou de seu ácido nucléico genômico, ou outros componentes do vírus, que são expressos por meios de apropriados vetores tais como vírus Vaccinia em apropriados sistemas tais como culturas de célula fibroblasto. Em uma variante preferida as partes ou fragmentos do Vírus Parapox de acordo com a invenção são purificados através de processos convencionais, tais como, por exemplo, através de filtração ou cromatografia. Em uma outra variante preferida as partes ou fragmentos do Vírus Parapox de acordo com a invenção são produzidos por recombinação através de processos conhecidos por aqueles versados na técnica. De acordo com a invenção, doenças virais são todas as doenças humanas e animais que são produzidas através de infecção com vírus ou que são associadas com infecções com vírus. Em uma preferida variante da invenção o agente antiviral é um agente anti-retroviral.
2. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com o item 1, onde a doença virai é uma infecção de HIV e/ou AIDS.
3. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com item 1 ou 2, onde o Vírus Parapox é um Vírus Parapox ovis, Vírus Parapox ovis linhagem D1701, Vírus Parapox ovis linhagem NZ2, Vírus Parapox ovis, Vírus Parapox ovis linhagem NZ-7, Vírus Parapox ovis linhagem NZ-10 ou Parapoxivírus ovis linhagem orf-11. Ainda em uma variante da invenção o Vírus Parapox é um Vírus Parapox obtido através de passagem destas linhagens.
4. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com um dos itens 1 a 3, onde o Vírus Parapox está presente em uma forma inati- vada. A inativação do Vírus Parapox é realizada através de processos de inativação de vírus conhecidos por aqueles versados na técnica. Em uma variante preferida o Vírus Parapox é inativado através do processo descrito na patente EP-B1-0 312 839.
5. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com um dos itens 1 a 4, onde o tratamento da doença virai produz uma redução na carga viral de pacientes. De acordo com a invenção, a redução na carga viral é entendida ser em particular uma redução no número de partículas de vírus em corpos de pacientes.
6. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com um dos itens 1 a 5, onde o tratamento da doença virai elicita a reconstituição do sistema imune. De acordo com a invenção, a reconstituição do sistema imune é caracterizada por um aumento na concentração das células CD3+ e CD4+ no sangue. Em um aspecto preferido da invenção, a reconstituição do sistema imune é caracterizado por um aumento na concentração de células CD4+ e CD8+ no sangue. Em um outro aspecto preferido da invenção, a reconstituição do sistema imune é caracterizada por um aumento na concen-tração das células CD4+ e CD8+ e CD3+ no sangue. Em um outro aspecto preferido da invenção o sistema imune é permanentemente, isto é, duravel- mente, reconstituído.
7. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com um dos itens mencionados acima 1 a 6, onde o tratamento da doença virai produz um aumento nas células CD4+ e/ou CD8+ no sangue do paciente. O simultâneo aumento na concentração de células CD4+ e CD8+ no sangue é particularmente preferido.
8. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com um dos itens mencionados acima 1 a 7, onde o agente antiviral é um agente para terapia HAART. A presente invenção também refere-se ao uso de a- cordo com um dos itens mencionados acima 1 a 7, onde o agente antiviral é um agente para terapia ART.
9. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com um dos itens mencionados acima 1 a 8, onde o agente antiviral compreende Viread® (tenofovir disproxil fumarato, TDF) de Gilead Sciences, Emtriva® (emtricitabine, FTC) de Gilead Sciences, Videx e Videx® EC (didanosina, ddl) de Bristol-Myers Squibb, Zerit® e Zerit® XR (estavudina, d4T) de Bristol- Myers Squibb, Epivir® (lamivudine, 3TC) de GlaxoSmithKline, Retrovir® (zidovudine, AZT) de GlaxoSmithKline, Ziagen® (abacavir, ABC) de GlaxoSmithKline, Combivir® (AZT e 3TC) de GlaxoSmithKline, Trizivir® (AZT, 3TC, e ABC) de GlaxoSmithKline, Hivid® (zalcitabine, ddC) de Roche Laboratories, Sustiva® (efavirenz, EFV) de Bristol-Myers Squibb, Viramune® (nevirapine, NVP) de Boehringer Ingelheim, Rescriptor® (delavirdine, DLV) de Agouron Parmaceuticals, Reyataz® (atazanavir, ATV) de Bristol-Myers Squibb, Norvir® (ritonavir, RTV) de Abbott Laboratories, Agenerase® (amprenavir, APV) de GlaxoSmithKline, Kaletra® (Lopinavir / ritonavir, LPV/RTV) de Abbott Laboratories, Viracept® (nelfinavir, NFV) de Agouron Pharmaceuticals, Crixivan® (indinavir, IDV) de Merck & Co., Fortovase® (saquinavir, SQV-SGC) de Roche Laboratories, Invirase® (saquinavir mesilato, SQV-HGC) de Roche Labo-ratories, Fuzeon® (enfuvirtide, T-20) de Roche Laboratories, Remune de The Immune Respons Corp., Etravirine (TMC-125, R-165335) de Janssen Research Foundation Worldwide, Capravirine de Shionogi & Co., Ltd., UK-427857 de Pfizer ou Tenofovir (PMPA) de Gilead Sciences ou um outro medicamento antiviral ou imuno-modulante como um componente ativo. A invenção também refere-se ao uso de acordo com os itens mencionados acima 1 a 8 particularmente preferidos, onde o agente antiviral compreende AZT, ou 3TC, ou PMPA como um componente ativo.
10. A presente invenção também refere-se ao uso de acordo com um dos itens mencionados acima 1 a 9, onde o tratamento da doença produz a maturação e/ou estimulação das células dendríticas ou outras células apresentando antígeno. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser ad- ministrada em formas orais, tais como, sem limitação comprimidos revesti-dos normais e entéricos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, solução, suspensões, xaropes, aerossóis sólidos e líquidos e emulsões. Eles também podem ser administrados em formas parenterais, tais como, sem limitação, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, e formas semelhantes, bem-conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada em forma intranasal via uso tópico de apropriados veículos intranasais, ou via rotas transdérmicas, usando sistemas de liberação transdérmicos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica.
O regime de dosagem com o uso das composições farmacêuticas da presente invenção é selecionado por aqueles versados na técnica, em vista de uma variedade de fatores, incluindo, sem limitação, idade, peso, sexo, e condição médica do receptor, a seriedade da condição a ser tratada, a rota de administração, o nível de função metabólica e excretora do receptor, a forma de dosagem empregada.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preferivelmente formuladas antes de administração e incluem um ou mais excipi- entes farmacêutica mente aceitáveis. Excipientes são substâncias inertes tais como, sem limitação veículos, diluentes, agentes aromatizantes, adoçantes, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, ligantes, agentes de desintegração de comprimido, e material de encapsulação.
Ainda em uma outra modalidade, a formulação farmacêutica da presente invenção compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para seu receptor. Na fabricação de composições da presente invenção, o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente, ou encerrado em um veículo, que pode estar na forma de uma cápsula, sachet, papel, ou outro recipiente. O veículo pode servir como um diluente, que pode ser material sólido, semi - sólido, ou líquido que atua como um veículo, ou pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, pomadas, contendo, por exemplo, até 10% em peso da composição farmacêutica ativa, cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
Para administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável, não-tóxico e oral, tal como, sem limitação, lactose, amido, sucrose, glucose, carbonato de sódio, mani- tol, sorbitol, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, metil celulose, e semelhantes; junto com, opcionalmente, agentes desintegrantes, tais como, sem limitação, amido, milho, metil celulose agar bentonita, goma de xantano, ácido algínico, e semelhantes; e opcionalmente, agentes ligan- tes, por exemplo, sem limitação, gelatina, poligelina, açúcares naturais, beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, acácia, tragacanto, alginato de sódio, carbóxi metil celulose, polietileno glicol, ceras, e seme-lhantes; e, opcionalmente, agentes lubrificantes, por exemplo, sem limitação, estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, talco, e semelhantes.
Em formas pulverizadas, o veículo pode ser um sólido finamente dividido que está em mistura com o ingrediente ativo finamente dividido. O ingrediente ativo pode ser misturado com um veículo tendo propriedades ligantes em apropriadas proporções e compactado na forma e tamanho desejados para produção de comprimidos. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de 1 a cerca de 99 por cento em peso, do ingrediente ativo que é a nova composição da presente invenção. Apropriados veículos são magnésio carbóxi metil celulose, ceras de baixo ponto de fusão e manteiga de cacau. Formulações líquidas estéreis incluem suspensões, e- mulsões, xaropes, e elixires. O ingrediente ativo pode estar dissolvido ou suspenso em um veículo farmaceuticamente aceitável, como água estéril, solvente orgânico estéril, ou uma mistura de ambos água estéril e solvente orgânico estéril.
O ingrediente ativo também pode ser dissolvido em um apropriado solvente orgânico, por exemplo, propileno glicol aquoso. Outras composições podem ser feitas através de dispersão de ingrediente ativo finamente dividido em amido aquoso ou solução de sódio carbóxi metil celulose ou em um óleo apropriado.
A formulação pode estar em forma de dosagem unitária, que é uma unidade fisicamente discreta contendo uma dose unitária, apropriada para administração em ser humano ou outros mamíferos. Uma forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula ou comprimidos, ou um número de cápsulas ou comprimidos. Uma ’’dose unitária” é uma quantidade pré-determinada da composição farmacêutica ativa da presente invenção, calculada para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com um ou mais excipientes. Dosagens variarão de cerca de 103 a cerca de 1012 número físico de partículas virais por aplicação ou serão baseadas no número físico de partículas/kg/dia.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em uma dose diária simples, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas, duas, três, ou mais vezes por dia. Onde a liberação é via formas transdérmicas, é claro, administração é preferivelmente contínua. Adicionais aspectos da invenção são ilustrados nos exemplos que se seguem.
Células dendríticas são células apresentando antígeno que de-sempenham um papel principal em iniciação de respostas imunes primárias. Suas características fenotípicas e funcionais estão intimamente ligadas a seu estágio de maturação [11]. Estimulação de células de sangue integrais com PPVO conduz a maturação de DCs pelo que convertendo as mesmas a um estado funcional onde elas são capazes de induzirem respostas imunes muito eficientemente: PPVO é capaz de estimular expressão de TNF-alfa em monócitos CD14alí0 (figura 1) assim como em DCs imaturas. Produção de TNF-alfa em monócitos CD14alt0 a partir de amostras de sangue integral não é restrita a doadores saudáveis mas PPVO estimula expressão de TNF-alfa também em monócitos CD14alto de pacientes de HIV imunossuprimidos assim como pacientes de transplante (figura 1). Em adição estimulação de sangue integral com PPVO por 24 horas conduz à ativação de células-T (CD4+ e CD8+) como visto pela expressão do marcador de ativação inicial
CD69 em sangue de doadores saudáveis e imunocomprometidos (dados não-mostrados). Por isso, em pacientes imunossuprimidos e em particular infectados com HIV as etapas iniciais de resposta imune parecem ser influenciáveis por PPVO.
Para testar a atividade de PPVO contra HIV o modulador imune foi investigado no modelo hu-PBL-SCID. Em resumo, camundongos SCID foram transplantados com PBMC’s humanas. Animais com reconstituição confirmada foram selecionados e infectados com HlVBai através de injeção intraperitoneal. Tratamento foi iniciado 30 minutos após injeção. AZT (100 mg;kg/dia) foi dado duas vezes por dia oralmente enquanto PPVO foi dado somente duas vezes por semana através de rota i.p. Uma dose de PPVO consistiu em 2x104 unidades de antígeno medidas por ELISA. Placebos (PBS livre de pirogênio e controle veículo) foram usados seguindo os respectivos esquemas de tratamento. Camundongos foram sacrificados na terceira semana após infecção com HIV. Carga viral foi monitorada em ARN extraído de tecido de baço. Comparado a placebo (PBS + veículo) tratamento com PPVO pode ser demonstrado reduzir a carga viral de HIV. Adição de PPVO a terapia anti-retroviral padrão (AZT) conduziu a mesmo melhor inibição de replicação de HIV - carga viral foi reduzida significantemente (p < 0,01, teste de Kruskal-Wallis) por aproximadamente 90% (figura 2).
Os camundongos hu-PBL-SCID representaram a fase aguda de infecção de HIV. Usualmente tratamento de pessoas infectadas com HIV começa depois no curso de infecção. De modo a examinar a eficácia de PPVO em um conjunto clinicamente mais relevante o modelo de infecção SIV (vírus de imunodeficiência símio, homólogo símio a HIV) foi empregado. macacos rhesus foram infectados com SIV. O primeiro intervalo de tratamento foi iniciado após viremia no início da fase crônica em oito semanas pós-infecção (p.i.) por 9 semanas. 4 animais foram tratados com terapia anti-retroviral (ART), 4 foram tratados com PPVO e 4 foram tratados com ambos, ART e PPVO. 2 animais foram tratados com placebo e serviram como controles. Tratamento ART foi dado diariamente subcutaneamente enquanto tratamento PPVO foi dado somente duas vezes por semana através de injeção intramuscular. Um segundo e um terceiro intervalos de tratamento de 8-semanas foram iniciados em semana 22 e 51 p.i., respectivamente, com aplicação intravenosa de PPVO.
Nenhuma toxidez de PPVO foi observada durante o experimento inteiro. O número de animais sobreviventes é aumentado e sua extensão de vida é aumentada em tratados com PPVO plus ART comparado a animais tratados com ART ou PPVO sozinho (figura 3). Isto não é devido a ART na medida em que uma diminuição em carga virai foi observada em ambos os grupos tratados com ART mas extensão de duração de vida é somente vista no grupo PPVO + ART (figura 4). Como mostrado na figura 5A e 5B trata-mento com PPVO conduz a novo ganho de contagem de células CD4+, no grupo ART plus PPVO assim como no grupo PPVO sozinho (média na semana 59 p.i.: 452 ou 390 células CD3+CD4+ / μl_ de sangue, respectivamente) enquanto tratamento ART sozinho resulta em contínua perda de células CD4+ (média na semana 59 p.i.: 33 células CD3+CD4+ / μl_ de sangue) (fig 5A e 5B).
PPVO conduz a um aumento em células CD8+, mesmo mais efetivamente quando combinado com ART (figura 6). ART sozinho não conduz a maior contagem de células CD8+. A razão de CD4+/CD8+ está lentamente diminuindo em aproximadamente todos os animais (dados não-mostrados).
Mesmo se carga virai não pode ser reduzida neste modelo de difícil tratamento de doença SIV estes são resultados muito intrigantes. Como visto pelo aumento em células CD4+ e CD8+ PPVO aperfeiçoa a resposta de células T nestes animais infectados cronicamente. Defesa imune contra patógenos parece ser aperfeiçoada como extrapolado da extensão de vida aumentada e maior número de animais sobreviventes no grupo de tratamento ART + PPVO.
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Claims (7)
1. USO DE UM VÍRUS PARAPOX EM COMBINAÇÃO COM PELO MENOS UM AGENTE ANTIVIRAL ADICIONAL, caracterizado por ser para a produção de um medicamento para tratamento de uma doença viral, em que a doença viral é uma infecção de HIV e/ou AIDS, e em que o componente ativo do agente antiviral é selecionado do grupo consistido de um agente para terapia HAART, AZT,3TC e PMPA.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo vírus Parapox ser vírus Parapox ovis, vírus Parapox ovis linhagem D1701, vírus Parapox ovis linhagem NZ2, vírus Parapox ovis linhagem NZ-7, vírus Parapox NZ-10, vírus Parapox ovis orf-11 ou um vírus Parapox obtido através de passagem de qualquer uma das ditas linhagens de vírus Parapox.
3. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo vírus Parapox estar presente em uma forma inativada.
4. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo tratamento da doença viral produzir uma redução na carga viral de pacientes.
5. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo tratamento da doença viral elicitar a reconstituição do sistema imune.
6. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo tratamento da doença viral elicitar um aumento nas células CD4+ e/ou CD8+ em pacientes.
7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo tratamento da doença elicitar maturação e/ou estimulação das células dendríticas ou outras células apresentando antígeno.
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